Traducido del afrikáans al español - [Link].

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Virus oncogénicos
7 Christopher B. Buck, Lee Ratner y Giovanna Tosato

PRINCIPIOS DE LA VIROLOGÍA TUMORAL

Las infecciones virales juegan un papel causal en al menos el 10% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer en todo el mundo.1La gran mayoría de
los casos (> 85%) ocurren en países en desarrollo, donde el saneamiento deficiente, las altas tasas de factores cocarcinogénicos como el VIH / SIDA y la
falta de acceso a vacunas y pruebas de detección del cáncer contribuyen a aumentar las tasas de cánceres inducidos por virus. Incluso en los países
desarrollados, donde las contramedidas efectivas están ampliamente disponibles, los cánceres atribuibles a infecciones virales representan al menos el
4% de los casos nuevos.2
Los virus que se sabe que son cancerígenos en humanos provienen de seis familias virales distintas con una variedad de
características físicas (Tabla 7.1). Todos los virus del cáncer humano conocidos son capaces de establecer infecciones duraderas a
largo plazo y causan cáncer solo en una minoría de individuos persistentemente infectados. La baja penetrancia de la inducción del
cáncer es consistente con la idea de que un virus capaz de establecer una infección productiva duradera no se beneficiaría de
inducir una enfermedad que mata al huésped.3El curso lento de la inducción del cáncer (generalmente durante muchos años
después de la infección inicial) sugiere que la infección viral por sí sola rara vez es suficiente para causar malignidad en humanos y
que los cánceres inducidos por virus surgen solo después de que los "golpes" oncogénicos adicionales hayan tenido tiempo de
acumularse estocásticamente. .
En términos generales, los virus pueden causar cáncer a través de uno (o ambos) de dos mecanismos amplios: directo o indirecto. Los
mecanismos directos, en los que la célula infectada por el virus en última instancia se vuelve maligna, suelen estar impulsados por los
efectos de la expresión del oncogén viral o por los efectos genotóxicos directos de los productos genéticos virales. En la mayoría de los
ejemplos establecidos de oncogénesis viral directa, la célula cancerosa permanece "adicta" a la expresión del oncogén viral para el
crecimiento y la viabilidad continuos.
Una característica común de los virus de ADN que dependen de las polimerasas de ADN de la célula huésped para la replicación
(p. ej., papilomavirus y poliomavirus) es la expresión de productos génicos virales que promueven la progresión en el ciclo celular.
Un mecanismo típico de los efectos oncogénicos directos es a través de la inactivación de las proteínas supresoras de tumores,
como el "guardián del genoma", p53 y la proteína del retinoblastoma (pRB). Esto prepara efectivamente a la célula para que
exprese la maquinaria huésped necesaria para replicar el ADN viral. El estudio de los virus tumorales ha sido fundamental para
descubrir la existencia y la función de proteínas supresoras de tumores clave, así como protooncogenes celulares clave, como Src y
Myc.

TABLA 7.1
Virus oncogénicos

Enfermedades en
Viral Infección Sitio de Enfermedades en inmunocom
Virus Taxón genoma virión Calificar Persistencia Anfitriones normales Hospedadores

Alto riesgo alfapapilomavirus 8kb sin envolver > 70% ano-genital carcinomas de incremento incrementado

humano circular mucosas, orales el cuello uterino, misma enfermedad

virus del papiloma dsADN mucosa pene, ano,
tipos (por ejemplo, vagina, vulva,
VPH16) amígdalas, base de
lengua, vejiga
Hepatitis B Hepadnaviridae 3 KB envuelto 2% -8% hepatocitos Cirrosis, Mismas enfermedades

virus ss / dsADN hepatocelular incremento incrementado

carcinoma con SIDA

Hepatitis C Flaviviridae 10 KB envuelto <3% hepatocitos Cirrosis, Mismas enfermedades

virus + ARN hepatocelular incremento incrementado

carcinoma, con SIDA

Dr. AVR en TMH

 esplénico
zona marginal
linfoma
Epstein-barr Gammaherpesvirinae 170 KB envuelto 90% células B, Mononucleosis, incremento incrementado

virus (HHV-4) lineal fáringeo Burkitt misma enfermedad

ADN mucosa linfoma, linfoprolifera
otros no- enfermedad, otra
Hodgkin linfomas,
linfoma, leucoplasia,
nasofaríngeo leiomiosarco
carcinoma
Kaposi Gammaherpesvirinae 170 KB envuelto 2% -60% Mucosa oral, Kaposi Aumento de Ka
sarcoma lineal endotelio, B sarcoma, sarcoma, mu
virus del herpes ADN células multicéntrico Castleman di
(HHV-8) Castleman incidencia, pr
enfermedad derrame linfático

célula de Merkel virus alfapolioma 5kb sin envolver 75% Piel célula de Merkel Me aumentó
poliomavirus circular (¿linfocitos?) carcinoma carcinoma en
dsADN
Célula T humana Deltaretrovirus 9 KB envuelto 0,01% - Células T y B Célula T adulta Desconocido
virus de la leucemia + ARN 6% leucemia-
(RT) linfoma,
espástica tropical
paraparesia,
mielopatía,
uveítis,
dermatitis
BK virus del betapolioma 5kb sin envolver 90% Vejiga Ninguna Cistisitis, nep
poliomavirus circular epitelio establecido encefalopa
dsADN
Los rangos de las tasas de infección implican grandes variaciones en la prevalencia entre las poblaciones de diferentes regiones del mundo. “Cánceres asociados”
indica el número anual de nuevos casos claramente atribuibles a la infección viral. Actualmente no se dispone de una estimación de la incidencia mundial del
carcinoma de células de Merkel; en cambio, se proporciona una estimación de los casos nuevos anuales solo en los Estados Unidos.
kb, kilobases; ds, de doble cadena; ss, monocatenario; HHV, virus del herpes humano; RT, transcriptasa inversa.

En principio, los virus pueden causar cáncer a través de un mecanismo directo de ataque y fuga. En este escenario, los productos de
genes virales pueden preservar la viabilidad celular y promover el crecimiento celular frente al daño genético proapoptótico durante las
primeras etapas del desarrollo del tumor. Esto permite que la célula precancerosa acumule suficientes hits genéticos adicionales para
eventualmente permitir el crecimiento celular y la supervivencia independientemente de la expresión del oncogén viral. Esto, a su vez,
permite la pérdida estocástica de ácidos nucleicos virales del tumor naciente, lo que quizás brinda una ventaja en el crecimiento celular
debido a la pérdida de antígenos virales "extraños" que, de lo contrario, podrían servir como objetivos para la eliminación inmunomediada
del tumor naciente. Se ha documentado un mecanismo de golpe y fuga en los cánceres gastrointestinales inducidos por el virus del
papiloma bovino 4 en el ganado.4Los efectos de golpe y fuga se han informado más recientemente en un modelo de ratón multimamate
para el carcinoma de células escamosas (SCC) inducido por el virus del papiloma.5El efecto también se ha sugerido para los cánceres
humanos asociados con los virus de la hepatitis B y C (VHB y VHC, respectivamente), el virus de Epstein-Barr (EBV) y los virus del papiloma
humano (VPH), pero la documentación concluyente de atropello y fuga en humanos sigue siendo difícil.6-8

En los mecanismos oncogénicos indirectos, las células que dan lugar al tumor maligno nunca han sido infectadas por el
virus. En cambio, se cree que la infección viral conduce al cáncer al atraer respuestas inmunitarias inflamatorias que, a su
vez, conducen a ciclos acelerados de daño tisular y regeneración de células no infectadas. En algunos casos, las células
infectadas por virus pueden secretar señales paracrinas que impulsan la proliferación de células no infectadas. A nivel
teórico, puede ser difícil distinguir entre la carcinogénesis indirecta y la carcinogénesis directa de golpe y fuga porque, en
ambos casos, el tumor metastásico puede no contener ácidos nucleicos virales.
Se han utilizado una variedad de enfoques de caza para descubrir las funciones etiológicas de los virus en el cáncer humano.
Las primeras pistas de que los VPH de alto riesgo, el VEB, el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) y el poliomavirus de
células de Merkel (MCV) podrían ser cancerígenos se basaron en la detección de viriones, ADN viral o ARN viral en los tumores de
estos virus. causa9Una característica común de los cánceres inducidos por virus conocidos es que son más prevalentes en personas
inmunodeprimidas, como las personas que padecen VIH/SIDA o los pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un
trasplante de órganos. Se cree que esto refleja la falta de control inmunológico sobre el virus que causa el cáncer. Los estudios
centrados en los cánceres asociados con el SIDA proporcionaron la primera evidencia de la
potencial cancerígeno de KSHV y MCV. Una limitación teórica de este enfoque es que algunos cánceres inducidos por virus pueden
no ocurrir a tasas dramáticamente elevadas en todos los tipos de sujetos inmunodeprimidos, particularmente si el virus causa solo
una fracción de los casos (p. ej., cánceres de cabeza y cuello inducidos por VPH). Afortunadamente, el análisis imparcial de las
secuencias de ácidos nucleicos que se encuentran en los tumores se ha vuelto sustancialmente más manejable a medida que los
métodos de secuenciación profunda han seguido bajando de precio. En los próximos años, debería ser cada vez más posible
buscar secuencias virales sin hacer la suposición inicial de que todos los tumores inducidos por virus están asociados con
inmunosupresión.10
Una limitación de los enfoques de secuenciación de tumores es que podrían pasar por alto especies virales divergentes no descubiertas
dentro de familias virales que se sabe que tienen una gran diversidad de secuencias y podrían pasar por alto familias virales que aún no se
han descubierto. Los enfoques de secuenciación de tumores también pueden pasar por alto los virus que causan cáncer por mecanismos
indirectos o de golpe y fuga. Es concebible que esta advertencia pueda abordarse centrándose en la secuenciación de las lesiones
precancerosas tempranas que se cree que en última instancia dan lugar al cáncer metastásico o centrando los esfuerzos de secuenciación
en los tumores que afectan a los pacientes inmunodeprimidos, que pueden ejercer una menor presión inmunológica para que el virus
"huya" del tumor naciente.
Un enfoque exitoso adicional para cazar virus del cáncer consiste en demostrar que las personas que están infectadas
con un virus en particular tienen un mayor riesgo a largo plazo de desarrollar formas particulares de cáncer. Este enfoque
fue exitoso para identificar y validar las funciones cancerígenas de los tipos de VPH de alto riesgo, HBV, HCV, KSHV,
y virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1).9Aunque los virus que son extremadamente prevalentes, como el EBV, el MCV y el
poliomavirus BK (BKV), no son aptos para este enfoque per se, todavía es posible establecer conexiones entre el riesgo de
cáncer y títulos de anticuerpos séricos inusualmente altos contra antígenos virales o carga viral inusualmente alta.11Los
títulos serológicos relativamente altos reflejan un control comparativamente deficiente de la infección viral en individuos
en riesgo o la expresión de antígenos virales en tumores o células precursoras de tumores.12,13
El hallazgo de que un virus causa cáncer puede sugerir posibles caminos hacia la intervención clínica. Estos pueden incluir el
desarrollo de vacunas o agentes antivirales que previenen, atenúan o erradican la infección viral y por lo tanto previenen el cáncer;
el desarrollo de métodos para la detección temprana o el diagnóstico de cáncer basados en ensayos de ácidos nucleicos virales o
productos genéticos; o el desarrollo de fármacos o intervenciones inmunoterapéuticas que traten el cáncer dirigiéndose a
productos genéticos virales. Desafortunadamente, establecer la carcinogenicidad de una especie viral dada es un proceso arduo
que inevitablemente debe integrar múltiples líneas de evidencia. La demostración de que el virus puede transformar células en
cultivo y/o causar cáncer en modelos animales proporciona evidencia circunstancial del potencial oncogénico de un virus. Todos los
virus del cáncer humano conocidos, excepto el KSHV, cumplen este criterio. Sin embargo, es importante reconocer que, en teoría,
los virus pueden coevolucionar para no ser cancerígenos en su huésped nativo (p. ej., humanos) y causar cáncer solo en el entorno
desregulado de un animal huésped no nativo. Esta advertencia puede aplicarse a los adenovirus humanos.

Descubrir que el ADN viral se integra clonalmente en un tumor primario y sus lesiones metastásicas ayuda a abordar la advertencia de
que el virus podría ser simplemente un autoestopista que encuentra en la célula tumoral un entorno propicio para replicarse (en lugar de
desempeñar un papel cancerígeno causal). Esta advertencia también se aborda mediante la observación de que, en la mayoría de los casos,
los virus que se encuentran en los tumores han perdido la capacidad de salir de la latencia viral y son funcionalmente incapaces de producir
nuevos viriones de progenie. Una consecuencia desafortunada de esto es que las vacunas o los agentes antivirales que se dirigen a las
proteínas del virión (p. ej., vacunas contra los VPH de alto riesgo o el VHB) o los productos génicos que se expresan tarde en el ciclo de vida
viral (p. ej., la timidina quinasa del virus del herpes, que es el objetivo de los fármacos como el ganciclovir) rara vez son efectivos para tratar
tumores inducidos por virus existentes.
Demostrar que una vacuna o agente antiviral dirigido al virus previene o trata el cáncer humano es, con mucho, la forma más
sólida de evidencia de que un virus determinado causa cáncer humano. Este tipo de prueba ha validado completamente el papel
causal del VHB en el cáncer de hígado humano. Los datos convincentes de los ensayos clínicos también muestran que la terapia
antiherpesvirus puede prevenir los trastornos linfoproliferativos asociados con el KSHV o el EBV y que la vacunación contra el VPH
puede prevenir el desarrollo de lesiones precancerosas en el cuello uterino.

VIRUS DEL PAPILOMA

Historia
La familia viralpapilomaviridaerecibe su nombre de las verrugas cutáneas benignas (papilomas) que causan algunos miembros de
la familia. A principios de la década de 1930, Richard Edwin Shope y sus colegas demostraron la transmisión viral de papilomas en
un sistema modelo de conejo.14Utilizando este sistema, Peyton Rous y otros demostraron que el conejo de rabo blanco

Dr. AVR en TMH

Las lesiones inducidas por el virus del papiloma pueden progresar a cáncer de piel maligno. Esta fue la primera demostración de
un virus que causa cáncer en mamíferos, basándose en el trabajo anterior de Rous que demostró un virus capaz de causar cáncer
en pollos (el retrovirus del sarcoma de Rous).
La idea de que el cáncer de cuello uterino podría estar relacionado con el comportamiento sexual fue propuesta por primera vez a
mediados del siglo XIX por Dominico Rigoni-Stern, quien observó que las monjas rara vez contraían cáncer de cuello uterino, mientras que
las prostitutas sufrían de cáncer de cuello uterino con más frecuencia que la población en general. . Otro hito importante en la investigación
del cáncer de cuello uterino fue el desarrollo de Georgios Papanikolaou de la llamada prueba de Papanicolaou para el diagnóstico citológico
temprano de lesiones precancerosas de cuello uterino.15Esta forma de detección, que permite la intervención quirúrgica para extirpar
lesiones precancerosas, ha salvado millones de vidas en países desarrollados, donde las campañas de salud pública han hecho que las
pruebas estén ampliamente disponibles.
Aunque las observaciones a principios de la década de 1980 sugirieron la posibilidad de un papel carcinogénico de atropello y fuga de los
virus del herpes simple en el cáncer de cuello uterino, esta hipótesis se abandonó a la luz de los estudios dirigidos por Harald zur Hausen.
Los enfoques de hibridación de baja rigurosidad revelaron la presencia de dos tipos de papilomavirus previamente desconocidos, HPV16 y
HPV18, en varias líneas celulares de cáncer de cuello uterino, incluida la famosa línea celular HeLa. Ahora hay pruebas abrumadoras de que
un grupo de más de una docena de tipos de VPH de transmisión sexual, incluidos el VPH16 y el VPH18, desempeñan un papel causal en
prácticamente todos los casos de cáncer de cuello uterino. Los VPH asociados con un alto riesgo de cáncer también causan
aproximadamente la mitad de todos los cánceres de pene, el 88 % de los cánceres anales, el 43 % de los cánceres de vulva, el 70 % de los
cánceres de vagina y una fracción cada vez mayor de los cánceres de cabeza y cuello.2En 2008, zur Hausen recibió el Premio Nobel por su
innovador trabajo al establecer el vínculo entre los VPH y el cáncer humano.

Tropismo tisular y funciones génicas

Aunque los virus del papiloma pueden lograr la entrada infecciosa en una amplia variedad de tipos de células in vitro e in vivo, la
fase tardía del ciclo de vida viral, durante la cual el genoma viral experimenta la replicación vegetativa y se expresan las proteínas
de la cápside L1 y L2, depende estrictamente de factores de la célula huésped que se encuentran solo en los queratinocitos en
diferenciación cerca de la superficie de la piel o la mucosa. Curiosamente, la mayoría de los cánceres inducidos por el VPH parecen
surgir principalmente en las zonas de transición entre el epitelio escamoso estratificado y el epitelio de una sola capa (columnar)
del endocérvix, la superficie interna del ano y las criptas amigdalinas. Se cree que el ambiente fenotípico mixto en las células en las
zonas de transición escamocolumnar puede causar una desregulación del acoplamiento normal del ciclo de vida del VPH con la
diferenciación de los queratinocitos.
Hay más de 300 tipos de VPH conocidos ([Link] En general, cada tipo de virus del papiloma es un serotipo
funcionalmente distinto, lo que significa que los anticuerpos séricos que neutralizan un tipo de VPH no neutralizan de manera
sólida otros tipos de VPH. Varios tipos de VPH infectan preferentemente diferentes superficies cutáneas o mucosas y tienden a
establecer infecciones transitorias que pueden desaparecer en el transcurso de meses o infecciones estables en las que los viriones
se eliminan de forma crónica de la superficie de la piel infectada durante toda la vida del huésped. Las infecciones por VPH pueden
o no estar asociadas con la formación de verrugas visibles u otras lesiones. Los tipos de VPH de alto riesgo, con vínculos causales
claramente establecidos con el cáncer humano, son preferentemente trópicos para la mucosa anogenital y la mucosa oral,
generalmente se transmiten por contacto sexual, rara vez causan verrugas visibles,dieciséisSe ha estimado que el riesgo de por vida
de exposición sexual a un tipo de VPH de alto riesgo es > 70%. Las personas que no logran eliminar su infección con un tipo de VPH
de alto riesgo y permanecen persistentemente infectadas tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar cáncer. La prueba de
detección basada en la reacción en cadena de la polimerasa para detectar la presencia de tipos de VPH de alto riesgo sirve como
complemento útil, o incluso como reemplazo, de la prueba de Papanicolaou tradicional.17

Una consecuencia de la estricta especificidad de diferenciación tisular del ciclo de vida del virus del papiloma es que los VPH no se
replican en cultivos de células monocapa estándar. Los virus del papiloma también parecen tener una especie muy restringida, y no hay
ejemplos conocidos de un tipo de VPH capaz de infectar a los animales.18Por lo tanto, la investigación de detalles clave de la biología del
virus del papiloma se ha basado en modernos análisis de ADN recombinante y biología molecular.
Los genomas del virus del papiloma son moléculas de ADN circulares cerradas de doble cadena de aproximadamente 8 kb
(esencialmente recuerdan a un plásmido). Durante el ciclo de vida viral normal, el genoma no adopta una forma lineal, no se
integra en el cromosoma de la célula huésped y permanece como un episoma extracromosómico o minicromosoma. Todas las
secuencias codificantes de proteínas virales están dispuestas en una hebra del genoma. La expresión de varias proteínas está
regulada por la transcripción diferencial y la poliadenilación, así como por los efectos a nivel del corte y empalme del ARN, la
exportación desde el núcleo y la traducción. Además de la última mitad del genoma viral, que codifica las proteínas de la cápside L1
y L2, los VPH codifican seis genes clave de la región temprana: E1, E2, E4, E5, E6 y E7.
El regulador transcripcional maestro E2 sirve como represor transcripcional y la pérdida de expresión de E2
(típicamente a través de la integración del episoma viral en el ADN de la célula huésped) da como resultado la regulación positiva de la
expresión génica temprana. Las proteínas de la región temprana más estudiadas son los oncogenes E6 y E7 de HPV16 y HPV18. La proteína
E6 de los tipos de VPH de alto riesgo desencadena la destrucción de p53 al reclutar una proteína ligasa de ubiquitina de la célula huésped,
E6AP. Otra importante función oncogénica de E6 es la activación de la telomerasa celular. un amplio
Se ha identificado una variedad de actividades adicionales de E6 de alto riesgo que no involucran a p53.19,20
La mayoría de las proteínas E7, incluidas las de muchos tipos de VPH de bajo riesgo, contienen un motivo LXCXE conservado
que interviene en la interacción con pRB y las proteínas de "bolsillo" relacionadas p107 y p130. Curiosamente, el motivo LXCXE está
presente en una amplia variedad de otros oncogenes, sobre todo en los antígenos T de los poliomavirus y los oncogenes E1A de los
adenovirus. La interacción de E7 con pRB interrumpe la formación de un complejo entre los factores de transcripción pRB y E2F, lo
que bloquea la capacidad de pRB para desencadenar la detención del ciclo celular. Las proteínas E7 de los VPH de alto riesgo
también pueden contribuir a la mala segregación cromosómica y la aneuploidía, lo que a su vez puede contribuir a la progresión
maligna. Al igual que E6, E7 interactúa con una amplia variedad de objetivos celulares adicionales, cuyo espectro parece variar con
los diferentes tipos de VPH.20
Algunos tipos de virus del papiloma expresan un oncogén E5, que funciona como agonista de los receptores del factor de crecimiento de la
superficie celular, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas β (PDGF-β) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF).21
Aunque E5 juega un papel crítico en el desarrollo de tumores en algunos virus del papiloma animal y probablemente juega un
papel en la evasión inmune viral en lesiones precancerosas, la expresión de E5 es poco común en los tumores cervicales y aún no
se sabe si la proteína juega un papel clave en el cáncer humano.22

Vacunas contra el virus del papiloma humano

Actualmente, se comercializan en todo el mundo dos vacunas preventivas contra los VPH que causan cáncer, con el
nombre comercial de Gardasil 9 (Merck) y Cervarix (GSK), para la prevención del cáncer de cuello uterino. Ambas vacunas
contienen proteínas de la cápside L1 recombinantes basadas en HPV16 y HPV18 que se ensamblan in vitro en partículas
similares a virus (VLP). Juntos, HPV16 y HPV18 causan alrededor del 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino en
todo el mundo. Gardasil 9 también incluye VLP basados en cinco tipos de VPH adicionales asociados con el cáncer de
cuello uterino, así como los tipos de VPH 6 y 11, que rara vez causan cáncer de cuello uterino, pero juntos causan alrededor
del 90 % de todas las verrugas genitales. Las VLP contenidas en las vacunas son altamente inmunogénicas en humanos,
provocando respuestas de anticuerpos séricos de alto título contra L1 que son capaces de neutralizar la infectividad de los
tipos de VPH afines representados en la vacuna.23Las respuestas de anticuerpos provocadas por las vacunas son muy
duraderas y se espera que confieran inmunidad de por vida contra nuevas infecciones con los tipos de VPH representados
en la vacuna.24Las vacunas provocan respuestas de neutralización cruzada de títulos más bajos contra un subconjunto de
tipos de VPH causantes de cáncer que están estrechamente relacionados con los tipos representados en la vacuna.25

Múltiples estudios realizados en todo el mundo no han encontrado un mayor riesgo de eventos adversos entre los receptores de la
vacuna contra el VPH.26,27Sin embargo, la aceptación de las vacunas contra el VPH ha sido lenta en algunos países, en parte debido a la
controversia sociopolítica y la falsa percepción pública del riesgo. Una encuesta de 2016 indica que alrededor del 60 % de los adolescentes
estadounidenses de 13 a 17 años han recibido al menos una dosis de la vacuna.28A pesar de la aceptación limitada, Markowitz y colegas29
encontró una disminución del 61% en la prevalencia de HPV16 y HPV18 en los Estados Unidos de 2009 a 2012. Las disminuciones en la
prevalencia de HPV16/18 y en la incidencia de verrugas genitales han sido aún más pronunciadas en países, como Australia, que tenían
mejores tasas de aceptación de la vacuna contra el VPH.30
Debido a que L1 no se expresa en células madre de queratinocitos infectadas de forma latente que residen en la membrana basal epitelial, es poco
probable que las vacunas contra el VPH actuales erradiquen las infecciones existentes.31,32Al igual que las células madre de los queratinocitos, los
cánceres de cuello uterino y las lesiones precursoras rara vez o nunca expresan L1. Por lo tanto, parece poco probable que las vacunas basadas en L1
existentes sirvan como agentes terapéuticos para tratar el cáncer de cuello uterino.
Dos tipos de vacunas contra el VPH de próxima generación se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos. Un enfoque de
vacuna más nuevo se dirige a la proteína L2 de la cápside menor del virus del papiloma. Una porción N-terminal de L2 parece representar un
epítopo del "talón de Aquiles" altamente conservado que se requiere para los pasos clave del proceso de entrada infecciosa.33Los
anticuerpos contra esta porción de L2 pueden neutralizar una amplia gama de diferentes tipos de virus del papiloma humano y animal, y las
vacunas dirigidas a L2 podrían ofrecer protección contra todos los VPH que causan cáncer de cuello uterino, todos los tipos de VPH de bajo
riesgo que pueden causar resultados anormales en la prueba de Papanicolaou y la gama completa de tipos de VPH que causan verrugas en
la piel. Otra categoría de vacunas busca provocar respuestas inmunitarias mediadas por células T contra las oncoproteínas E6 y E7. Debido a
que la expresión de E6 y E7 es fundamental para el desarrollo y la supervivencia del tumor, dichas vacunas podrían proporcionar una
intervención terapéutica para la erradicación de lesiones precancerosas y el tratamiento del cáncer de cuello uterino.34
La continua dependencia de los carcinomas de cuello uterino en la expresión de E6 y E7 hace que este tipo de cáncer sea un

Dr. AVR en TMH

objetivo atractivo para nuevos enfoques inmunoterapéuticos.35

Cáncer orofaríngeo
Está bien establecido que los productos del tabaco y el alcohol causan cáncer de cabeza y cuello. A fines de la década de 1990, Maura Gillison
y sus colegas notaron una sorprendente cantidad de nuevos casos de cáncer de amígdalas en no fumadores.36Se encontró que muchos de
los tumores encontrados en no fumadores tenían genes p53 de tipo salvaje, lo que aumenta la posibilidad de que el tumor dependa de un
oncogén viral supresor de p53 (como se ve en el cáncer de cuello uterino). Gillison y colegas37continuó demostrando que casi la mitad de
todos los cánceres de amígdalas contienen ADN del VPH, más comúnmente el VPH16. Curiosamente, los cánceres de orofaringe positivos
para VPH tienden a ser menos letales que los tumores negativos para VPH asociados con el tabaco. Este hallazgo tiene implicaciones
importantes para el tratamiento de los cánceres de cabeza y cuello positivos para VPH.37
Aunque la incidencia de cáncer de cabeza y cuello asociado con el tabaco ha disminuido en las últimas décadas debido a la disminución
del consumo de tabaco, estudios recientes sugieren un aumento continuo en la incidencia de cánceres de amígdalas y base de la lengua
asociados con el VPH. Para 2025, se espera que la cantidad de casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello inducidos por el VPH en los Estados
Unidos sea aproximadamente igual a la cantidad de casos nuevos de cáncer de cuello uterino.36Con base en parte en estas observaciones,
los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que los niños, además de las niñas, se vacunen contra los VPH de
alto riesgo.
Al igual que con el carcinoma de cuello uterino, los cánceres de cabeza y cuello positivos para VPH han atraído una atención significativa
como posibles objetivos para enfoques inmunoterapéuticos.38

Cáncer de piel no melanoma

La epidermodisplasia verruciforme es una inmunodeficiencia rara que se caracteriza por la aparición de numerosas lesiones similares a
verrugas en amplias áreas de la piel. Las lesiones suelen contener virus del papiloma del géneroBeta, como HPV5 o HPV8. Los pacientes con
epidermodisplasia verruciforme frecuentemente desarrollan SCC en áreas de la piel expuestas al sol (lo que sugiere que la exposición a la luz
ultravioleta es un cofactor). También está bien establecido que otras personas inmunodeprimidas, como los receptores de trasplantes de
órganos y las personas infectadas por el VIH, tienen un mayor riesgo de desarrollar SCC.39,40Aunque las proteínas E6 y E7 de los virus del
papiloma beta parecen ejercer un espectro de efectos diferente al de las proteínas E6 y E7 de los tipos de VPH asociados con el cáncer de
cuello uterino, los oncogenes del virus del papiloma beta pueden transformar células in vitro.41Aunque estas líneas circunstanciales de
evidencia sugieren que los agentes infecciosos, como los betapapilomavirus, podrían desempeñar un papel causal en el SCC, los estudios de
secuenciación profunda han observado pocas o ninguna secuencia viral en los tumores SCC.42Aunque los resultados argumentan en contra
de los efectos oncogénicos directos duraderos de cualquier especie viral conocida en SCC, un sistema de modelo animal que utiliza el virus
del papiloma bovino tipo 4 sugiere fuertemente que los virus del papiloma pueden causar cáncer por mecanismos de golpe y fuga.4Estudios
más recientes en un sistema modelo de papilomavirus de ratón multimamate han documentado un mecanismo de ataque y fuga para el
desarrollo de SCC.5Parece probable que un mecanismo similar esté en juego en una fracción de los casos de SCC humanos.

Cáncer de vejiga
Aunque generalmente se piensa que los VPH exhiben un tropismo estricto por los tejidos epiteliales escamosos estratificados, se sabe que
algunos virus del papiloma animal, como el virus del papiloma bovino tipo 2, infectan el epitelio estratificado de la vejiga. En el ganado
expuesto a agentes cocarcinogénicos que se encuentran en el helecho, el virus del papiloma bovino tipo 2 causa carcinoma de vejiga. En los
seres humanos, un subconjunto de carcinomas de vejiga presenta un patrón histológico inducido por el VPH denominado coilocitosis y
dichas lesiones suelen ser positivas para el VPH16 o el VPH18.43Estudios de genómica del cáncer más recientes han confirmado que una
pequeña fracción de los carcinomas de vejiga portan secuencias del VPH integradas en el genoma del tumor y que dichos tumores, como los
cánceres de cuello uterino o de cabeza y cuello inducidos por el VPH, tienen menos probabilidades de portar mutaciones en genes
supresores de tumores clave. como p53.10Los resultados sugieren fuertemente que los VPH están involucrados en al menos una pequeña
fracción de los casos de cáncer de vejiga.

POLIOMAVIRUS
Historia
A principios de la década de 1950, Ludwik Gross demostró que un agente infeccioso filtrable podía provocar cáncer de las glándulas salivales
en ratones de laboratorio. El trabajo posterior de Bernice Eddy y Sarah Stewart mostró que el polioma murino (en griego,
El virus “Muchos tumores”) causó muchos tipos diferentes de cáncer en ratones infectados experimentalmente. El descubrimiento de que el
poliomavirus murino podía cultivarse en cultivos celulares ayudó a reavivar el interés de la investigación en la cuestión de si los virus podrían
causar cáncer en humanos.
Al igual que los virus del papiloma, los poliomavirus tienen una cápside sin envoltura ensamblada a partir de 72 pentámeros de
una sola proteína principal de la cápside (VP1). Ambas familias virales también portan genomas circulares de ADN de doble cadena.
Estas similitudes físicas llevaron inicialmente a la clasificación de ambos grupos en una sola familia,Papovaviridae. Cuando los
estudios de secuenciación finalmente revelaron que los poliomavirus tienen una organización genómica única (con genes
tempranos y tardíos dispuestos en hebras opuestas del genoma) y esencialmente ninguna similitud de secuencia de nucleótidos
con los papilomavirus, los dos grupos de virus se dividieron en familias separadas.
A principios de la década de 1960, Bernice Eddy, Maurice Hilleman y Benjamin Sweet informaron sobre el descubrimiento del virus
vacuolizante de simios 40 (SV40), un poliomavirus previamente desconocido que se encontró como contaminante en las vacunas.
contra el poliovirus. SV40 se derivó de células de riñón de mono rhesus utilizadas para amplificar poliovirus en cultivo.44
SV40 se convirtió rápidamente en un modelo importante de poliomavirus, y los estudios de sus antígenos tumorales principales y
secundarios (T grande [LT] y t pequeño [sT], respectivamente) han jugado un papel importante en la comprensión de varios aspectos de la
carcinogénesis. A pesar de la alarma significativa sobre el posible riesgo que el SV40 podría representar para las personas expuestas, una
serie exhaustiva de estudios de décadas no ha logrado descubrir evidencia convincente de que la exposición al SV40 esté causalmente
asociada con el cáncer humano.13
Los dos primeros poliomavirus con tropismo humano natural, el virus BK (BKV) y el virus JC (JCV), se informaron por primera vez
en publicaciones consecutivas en 1971. Se sabe que el BKV y el JCV (más tarde denominados HPyV1 y HPyV2, respectivamente)
causan enfermedad renal y una enfermedad cerebral letal llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva, respectivamente, en
individuos inmunodeprimidos. Al igual que su pariente cercano SV40, BKV y JCV pueden causar varias formas de cáncer en animales
expuestos experimentalmente.45,46

Poliomavirus BK
Las secuencias integradas de BKV se han documentado de manera concluyente en dos tumores de un panel de 412 carcinomas de vejiga
con invasión muscular.10,47,48El virus también se ha encontrado en varias docenas de casos de carcinomas urinarios que afectan a los
receptores de trasplantes.49-51Varios estudios epidemiológicos recientes han demostrado que los pacientes de trasplante de riñón con una
falla clínicamente documentada para controlar la replicación de BKV tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar carcinoma de
vejiga invasivo.11,52,53Tomados en conjunto, estos datos sugieren fuertemente que el BKV juega un papel carcinogénico directo y persistente
en un pequeño porcentaje de cáncer de vejiga.
Aunque la expresión de BKV LT se puede observar con frecuencia en las lesiones precursoras inflamatorias que se cree
que dan lugar al cáncer de próstata,54no hay pruebas de la persistencia del ADN de BKV en los tumores de próstata
malignos.10,55Sigue siendo posible que BKV desempeñe un papel de atropello y fuga en una fracción adicional de cánceres
del epitelio urinario.

Poliomavirus de células de Merkel

En 2008, Yuan Chang y Patrick Moore informaron sobre el descubrimiento en su laboratorio de la quinta especie conocida de poliomavirus
humano, a la que llamaron MCV (más tarde denominada HPyV5) en función de su presencia en el carcinoma de células de Merkel (MCC).56El
descubrimiento utilizó un enfoque de secuenciación profunda de ARN llamado sustracción del transcriptoma digital. Utilizando la
transferencia de Southern clásica, el informe inicial demostró la integración clonal de MCV en un tumor de MCC y sus metástasis distantes.
Muchos otros laboratorios en todo el mundo han confirmado de forma independiente la presencia de ADN de MCV en aproximadamente el
80 % de los tumores de MCC.9
El CCM es una forma de cáncer rara pero rápidamente letal que normalmente se presenta como una lesión violácea de rápido
crecimiento en las superficies de la piel expuestas al sol (HIGO. 7.1).57El riesgo de MCC es dramáticamente mayor en pacientes con VIH /
SIDA y pacientes con trasplante de órganos, lo que ofrece una pista inicial de que MCC podría ser un cáncer inducido por virus.9,58Aunque los
tumores MCC expresan marcadores neuroendocrinos asociados con las células sensoriales de Merkel de la epidermis, un informe ha
sugerido que algunos tumores MCC también expresan marcadores de células B, incluidos loci de anticuerpos reorganizados.59Actualmente,
no hay evidencia clara de la participación de MCV en otros tumores con características neuroendocrinas.
En 2012, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasificó al MCV como carcinógeno de clase 2A (probablemente
carcinógeno para los humanos).13Cabe señalar que las evaluaciones de la IARC se basan en gran medida en los estudios de carcinogenicidad
en animales, y la designación 2A se asignó antes de un informe más reciente que muestra que las líneas MCC positivas para MCV son
tumorigénicas en un sistema modelo de ratón.60
Una gran mayoría de adultos sanos tienen anticuerpos séricos específicos para la principal proteína VP1 de la cápside del MCV. A

Dr. AVR en TMH

la mayoría también eliminó viriones de MCV de superficies cutáneas aparentemente sanas, y existe una fuerte correlación entre el título
serológico de sujetos individuales contra VP1 y la cantidad de ADN de MCV que eliminaron.61Curiosamente, los pacientes con MCC tienden a
tener títulos serológicos excepcionalmente fuertes contra VP1. Los tumores de MCC no expresan cantidades detectables de VP1, por lo que
es poco probable que esto refleje una exposición directa al tumor y, en cambio, probablemente represente un historial de una alta carga de
MCV en pacientes con MCC. Un estudio de muestras de suero archivadas muestra que los títulos serológicos inusualmente altos contra MCV
VP1 a menudo preceden al desarrollo de MCC por muchos años.62
Al igual que otras proteínas LT de poliomavirus (y las proteínas E7 de los VPH de alto riesgo), una porción N-terminal de MCV LT
contiene un motivo LXCXE que media la inactivación de la función pRB. A diferencia de SV40 y BKV LT, que llevan un dominio de
inactivación de p53 que se superpone al dominio helicasa C-terminal, MCV LT no parece inactivar la función de p53.63En cambio, el
dominio helicasa MCV LT activa las respuestas al daño del ADN e induce la detención del ciclo celular en líneas celulares cultivadas.
64Esto puede explicar por qué los genes LT que se encuentran en los tumores MCC esencialmente siempre portan mutaciones que
truncan LT aguas arriba del dominio helicasa. Los experimentos con ARNsi indican que la mayoría (aunque posiblemente no todos)
los tumores MCC son "adictos" a la expresión de antígenos T [Link] y cinco,66Recientemente se ha logrado un rápido progreso
hacia la comprensión de las vías de señalización que interrumpe la expresión del gen MCV, y muchas de estas ideas se están
probando actualmente en ensayos clínicos de MCC. Estos rápidos esfuerzos orientados a la traducción han sido revisados
recientemente.67,68
Pacientes con niveles más altos de ADN MCV en sus tumores, expresión más fuerte del antígeno T y tumores que han sido infiltrados por
CD8+Las células T parecen tener mejores pronósticos.69Esto es consistente con la idea de que la inmunidad mediada por células puede
ayudar a eliminar los tumores MCC que expresan antígenos MCV. Las terapias inmunomoduladoras, como los enfoques de "inhibidores de
puntos de control", han mostrado respuestas clínicas en el 30 % al 50 % de los pacientes con CCM avanzado, y se están realizando estudios
de seguimiento.68

Figura 7.1Carcinoma de células de Merkel (MCC). El panel izquierdo muestra un tumor MCC en la pantorrilla. El
panel derecho muestra un tumor MCC en el dedo. (Fotografías proporcionadas con permiso del Dr. Paul
Nghiem, Universidad de Washington,[Link].)

Otros poliomavirus humanos

En los últimos años, el número de poliomavirus humanos conocidos se ha expandido dramáticamente. De las 12 especies de HPyV
actualmente conocidas, solo BKV y MCV se han relacionado claramente con el cáncer humano. Un nuevo VPH, el poliomavirus de la
tricodisplasia espinulosa, se ha encontrado en asociación con crecimientos espinosos anormales en la piel del rostro de un
pequeño número de personas inmunodeprimidas. Informes recientes han sugerido que HPyV6 y HPyV7 pueden desempeñar un
papel causal en las erupciones cutáneas pruriginosas con una histología distintiva de "cola de pavo real" en pacientes con diversas
formas de inmunosupresión.70-72Un informe indica que el ADN de HPyV7 y la expresión del antígeno T a menudo se pueden
detectar en tumores tímicos.73Esta observación aún no ha sido abordada por otros laboratorios y aún no está claro si HPyV7 juega
un papel causal en los tumores tímicos.

VIRUS DE EPSTEIN BARR

Historia
En 1958, Denis Burkitt describió un tumor derivado de células B inusual que surge con mayor frecuencia en los huesos maxilares de
los niños en África ecuatorial. La primera descripción de este tumor se remonta a 1896, cuando Albert Cook, un médico misionero
en Uganda, informó de un niño con una gran masa en la mandíbula.74Después de escuchar a Burkitt dar una conferencia en 1961
titulada "El cáncer infantil más común en África tropical: un síndrome hasta ahora no reconocido", Michael Epstein se interesó en la
idea de que una infección transmitida por insectos podría explicar la alta incidencia de linfoma de Burkitt en África tropical. Epstein,
junto con la entonces candidata a doctorado Yvonne Barr, comenzaron a examinar las muestras de tumores que les envió el Dr.
Burkitt. Las micrografías electrónicas de las células linfoides que crecieron a partir de los tumores en cultivo revelaron partículas
virales con una morfología sorprendentemente similar a los virus del herpes simple. Pronto se demostró que el herpesvirus de
Epstein-Barr (EBV; más tarde denominado herpesvirus humano 4) puede inmortalizar las células B humanas primarias, dando lugar
a líneas celulares linfoblastoides proliferantes a largo plazo in vitro. El virus es responsable de la mononucleosis infecciosa aguda,75
,76

Aunque la conjetura inicial de Epstein fue que el linfoma de Burkitt endémico tropical depende de un agente infeccioso restringido
geográficamente, rápidamente se estableció que más del 90 % de los adultos en todo el mundo están infectados asintomáticamente con EBV
y que las formas esporádicas de linfoma de Burkitt son positivas para EBV en <50 % de los casos. tumores Estas correlaciones imperfectas
inicialmente sugirieron que el EBV es simplemente un pasajero en el cáncer en lugar de un impulsor de la oncogénesis. Ahora existe un
consenso de que el EBV es un virus tumoral de buena fe; El EBV fue declarado carcinógeno de clase I por la IARC y la Organización Mundial
de la Salud a fines de la década de 1990. Se estima que el VEB es responsable de unos 200 000 cánceres en todo el mundo.77Sin embargo, los
mecanismos de la tumorigénesis del EBV continúan bajo investigación y parecen diversos. En el linfoma de Burkitt endémico, el parásito de
la malariaPlasmodium falciparumes probablemente un cocarcinógeno restringido geográficamente clave.13En áreas donde los niños sufren
repetidas infecciones de malaria, parece que el parásito debilita la inmunidad mediada por células T y promueve la proliferación de células B,
lo que lleva a una expresión aberrante de citidina desaminasa inducida por activación. Estos efectos de la infección palúdica recurrente
aumentan la probabilidad de una translocación c-myc oncogénica exitosa, un impulsor central de la patogénesis del tumor de Burkitt.78

Ciclo de vida del virus de Epstein-Barr

En la mayoría de los individuos, la infección inicial por EBV ocurre de forma asintomática en la primera infancia. La infección
generalmente se transmite a través de la saliva de individuos seropositivos para EBV que periódicamente replican el virus en el
epitelio orofaríngeo. La glicoproteína gp350 de la envoltura del EBV se une con alta afinidad al receptor del complemento CD21
específico de las células B, que media la unión del virus a los linfocitos B, seguida de la entrada del virus y el establecimiento de una
infección no productiva a largo plazo.79Los linfocitos B abundan en las criptas amigdalinas y median la diseminación sistémica de la
infección por EBV. Las personas que escapan a la infección durante la niñez y en cambio se infectan por primera vez durante la
adolescencia o la edad adulta a menudo desarrollan mononucleosis infecciosa, un síndrome asociado con fiebre, linfadenopatía,
faringitis y fatiga. Además de tener células B infectadas con EBV y ADN de EBV en la circulación, los pacientes con mononucleosis
infecciosa aguda suelen tener linfocitosis de células T, que suele disminuir en semanas. Curiosamente, las personas con infección
tardía que experimentan mononucleosis y una carga viral alta de EBV tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin
positivo para EBV.80
Después de la infección primaria, el EBV persiste en el huésped al establecer latencia en un pequeño número de células B restantes y
experimentar una replicación periódica, principalmente en el epitelio orofaríngeo. La latencia viral se define como una condición en la que
el virus expresa uno o unos pocos productos genéticos pero puede, bajo ciertas condiciones, "reactivar" para expresar una gama más
amplia de productos genéticos virales. Las células infectadas de forma latente son muy resistentes a la eliminación inmunitaria.
Aunque el patrón de expresión del gen latente de EBV puede ser heterogéneo, una clasificación simplificada reconoce
tres formas de latencia de EBV. En la latencia I, el antígeno nuclear 1 de EBV (EBNA1), que se requiere para el
mantenimiento de la tabla del minicromosoma de ADN viral circularizado, es la única proteína viral expresada. También se
pueden expresar microARN basados en EB (miR). En el otro extremo del espectro, la latencia III se caracteriza por la
expresión de EBNA1–6, varias proteínas de membrana latentes (LMP1, LMP2A y LMP2B), dos NA no codificantes (EBER1 y
2), el homólogo de BCL-2 BHRF1, RK -BARF0 y múltiples miR. Aunque el descubrimiento inicial de EBV involucró la
visualización de viriones, lo que indica que el virus había salido de la latencia y entró en la fase lítica productiva del ciclo
de vida, La expresión de genes virales en cánceres inducidos por EBV generalmente sigue uno de los tres patrones
latentes. Se han revisado las actividades oncogénicas de varios productos del gen EBV.75,76
La infección primaria y crónica por EBV está controlada por la inmunidad innata y por la inmunidad adaptativa dirigida a diversas
proteínas de latencia.81El EBV, al igual que otros herpesvirus, expresa una variedad de proteínas que interfieren con las respuestas
inmunitarias celulares, lo que, junto con su capacidad para establecer latencia, podría explicar por qué el virus no se erradica después de
la infección primaria. Curiosamente, los resultados de los sistemas modelo de ratón sugieren que los efectos inmunoestimuladores
crónicos de la emergencia persistente de gammaherpesvirus (o emergencia abortiva) a partir de la latencia en

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los huéspedes sanos pueden aumentar de forma no específica la inmunidad a otras infecciones.82

Linfomas
Casi todos los casos de linfoma de Burkitt endémico son EBV positivos. Por el contrario, el EBV está presente en solo alrededor del
20% de los casos esporádicos de linfoma de Burkitt que ocurren en personas inmunocompetentes fuera de las regiones propensas
a la malaria. Se sabe que las personas infectadas por el VIH tienen un riesgo 60 a 200 veces mayor de Burkitt y otros linfomas no
Hodgkin, y aproximadamente la mitad de los linfomas asociados con el VIH contienen EBV.83
Una característica distintiva de todos los tipos de linfomas de Burkitt es la desregulación del protooncogén celular Myc. Una mutación
clásica implica la translocación cromosómica del gen Myc al locus de la cadena pesada del anticuerpo. Los tumores de linfoma de Burkitt que
carecen de ADN EBV detectable tienden a portar múltiples mutaciones adicionales en los genes de la célula huésped. Esto es consistente con
un papel tumorigénico de EBV y ha planteado la posibilidad de un escenario de golpe y fuga en el que una célula precursora originalmente
positiva para EBV finalmente acumuló mutaciones que la independizaron de los genes virales.76,84Los derivados negativos para EBV de líneas
celulares de Burkitt positivas para EBV proporcionan evidencia de que EBV no juega un papel obligatorio en el crecimiento de células
tumorales de Burkitt positivas para EBV.85
Además del linfoma de Burkitt, el EBV se asocia, en grado variable, con una gama histológicamente diversa de otros
cánceres linfoides, incluida la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD), la celularidad mixta y los subconjuntos de
agotamiento de linfocitos de Hodgkin y otros linfomas y el asesino natural (NK ) / Linfoma de células T.76
El PTLD se desarrolla en el contexto de la inmunosupresión de células T después de un trasplante de médula ósea o de órganos
sólidos, particularmente cuando los pacientes no han recibido EBV antes del trasplante. PTLD es típicamente de origen de células B,
y las células B infectadas con EBV son frecuentemente policlonales. También se observan formas oligoclonales o monoclonales,
particularmente en casos que surgen mucho después del trasplante. En estos casos, a menudo se observan oncogenes y
alteraciones de genes supresores de tumores típicas de otros linfomas. Un EBV fulminante y a menudo fatal+La enfermedad
linfoproliferativa similar a la mononucleosis se observa en pacientes con enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X
(XLP), una inmunodeficiencia causada por mutaciones en elSH2D1Agen, que confiere una vulnerabilidad selectiva a la infección por
EBV. El EBV también se asocia con enfermedades linfoproliferativas raras de origen no linfocitario B, incluida la leucemia de células
NK y el linfoma de células NK/T de tipo nasal (angiocéntrico).
La infección por VIH confiere un mayor riesgo de desarrollar linfomas de células B agresivos y linfomas de Hodgkin.86El linfoma es una
afección definitoria clásica del SIDA, y el estado de infección por VIH debe evaluarse en la presentación. Los pacientes con SIDA también
desarrollan linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y, con poca frecuencia, linfoma plasmablástico; ambos casi siempre están
infectados con EBV.76Las herramientas de diagnóstico actuales para el diagnóstico y tratamiento tempranos han convertido al linfoma del
SNC asociado al SIDA en una enfermedad potencialmente curable. En general, la supervivencia a largo plazo para el linfoma asociado con el
VIH aumentó de <20 % antes de la terapia antirretroviral a >80 % para la mayoría de los tipos de linfoma, con resultados similares a los de la
población general para el linfoma de células B grandes, el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin. .

carcinomas
En el sur de China, el carcinoma nasofaríngeo (NPC) afecta a 25 de cada 100 000 personas, lo que representa el 18 % de todos los cánceres
en China.87La mayoría de las demás regiones del mundo tienen una tasa de NPC de 25 a 100 veces menor. El EBV está presente en casi todos
los casos de NPC, tanto en regiones endémicas como no endémicas. Aunque hay apoyo para la idea de que la ingesta dietética de pescado
salado y otros alimentos en conserva es un factor en la NPC endémica, sigue siendo posible que los rasgos genéticos o los factores
cocarcinogénicos ambientales aún no identificados también puedan desempeñar un papel. Las personas con respuestas de anticuerpos de
inmunoglobulina A en aumento o relativamente altas a EBNA1, EBV DNasa y/o antígenos de la cápside tienen un mayor riesgo de desarrollar
NPC, lo que ofrece un método de detección temprana para personas en riesgo.75
El EBV también está presente en un pequeño porcentaje (5% a 15%) de los adenocarcinomas gástricos y en más del 90% de los
carcinomas similares al linfoepitelioma gástrico. En contraste con NPC, la prevalencia de cáncer gástrico asociado con EBV es similar en
todas las regiones del mundo. Al igual que con los NPC, la respuesta elevada de los anticuerpos a los antígenos del EBV puede ofrecer un
método para identificar a las personas con mayor riesgo de cáncer gástrico.

Prevención y Tratamiento
La reducción de fármacos inmunosupresores en respuesta al aumento de las cargas de EBV ha demostrado ser eficaz para prevenir
enfermedades por EBV en algunos individuos inmunodeprimidos de células T. El mejor control de la infección por VIH ha resultado en una
disminución de la incidencia de ciertas enfermedades linfoproliferativas asociadas con el EBV, como el linfoma primario del SNC. El
ganciclovir (o fármacos antiherpesvirus relacionados) puede reducir significativamente la replicación del EBV al inhibir
polimerasa de ADN viral, y estudios pequeños han sugerido un papel para el tratamiento antiviral de PTLD y otras enfermedades
linfoproliferativas asociadas con EBV, pero actualmente faltan datos concluyentes.88,89
La mayoría de las formas de cánceres linfoides asociados con el EBV expresan el marcador de células B CD20, lo que convierte al
rituximab (un mAb anti-CD20) en una terapia complementaria potencialmente eficaz.90,91Además, las células T específicas de EBV generadas
ex vivo por estimulación con péptidos de EBV o células B autólogas infectadas con EBV se han mostrado prometedoras como profilaxis y
terapia para PTLD, lo que aumenta la posibilidad de que puedan convertirse en tratamientos efectivos contra tumores malignos positivos
para EBV.92
El desarrollo de una vacuna profiláctica contra el EBV ha sido difícil. La vacuna desarrollada más recientemente dirigida al
antígeno de superficie del virión EBV gp350 no proporcionó inmunidad esterilizante a la infección por EBV, pero los vacunados con
EBV negativo experimentaron una tasa reducida de mononucleosis infecciosa pero ningún cambio en la tasa de infección por EBV.
93

HERPESVIRUS DEL SARCOMA DE KAPOSI

Historia y Epidemiología
A fines del siglo XIX, el dermatólogo húngaro Moritz Kaposi describió un tipo relativamente raro de sarcoma cutáneo pigmentado
indolente que afectaba a hombres mayores. Más tarde se descubrió que el sarcoma de Kaposi (KS) era más frecuente en la región
mediterránea y en las partes orientales del África subsahariana.94Una pista temprana del surgimiento de la pandemia del VIH/SIDA
en la década de 1980 fue un aumento dramático en la incidencia de formas altamente agresivas de KS, particularmente entre
hombres homosexuales que eran mucho más jóvenes que los pacientes típicos de KS. La observación de que el KS era
significativamente más común en hombres que tienen sexo con hombres en comparación con otros grupos infectados por el VIH,
junto con otros factores epidemiológicos, sugirió que el KS se explicaba más fácilmente por la existencia de un cofactor de
transmisión sexual distinto del VIH.95
En 1994, utilizando un enfoque de hibridación de ADN sustractivo conocido como análisis de diferencia representacional,
Moore, Chang y sus colegas descubrieron la presencia de un herpesvirus previamente desconocido en los tumores de KS. El campo
de investigación recientemente fundado rápidamente estableció líneas clave de evidencia que respaldan la conclusión de que el
KSHV (más tarde denominado herpesvirus humano-8) es un factor causal para todos los tipos de KS, incluido el KS clásico en
hombres mayores, el KS asociado al SIDA (epidémico), el trasplante KS asociado y KS endémico en el África subsahariana.9
La tasa de infección por KSHV varía mucho en las diferentes regiones del mundo.9,96En América del Norte y Europa occidental, la
seroprevalencia de KSHV en la población general oscila entre el 1 % y el 7 %. La seroprevalencia entre los hombres homosexuales
en estas regiones es sustancialmente más alta (25% a 60%), lo que sugiere una posible transmisión sexual. La seroprevalencia en el
África subsahariana y los países del Mar Mediterráneo es igualmente alta (23% a 70%). En Uganda, hasta el 30,6% de los niños de 8
años son seropositivos,97lo que sugiere transmisión a través de contacto casual no sexual (presumiblemente a través de la saliva).
El KS rara vez afecta a personas inmunocompetentes en América del Norte. En personas infectadas por el VIH, el riesgo de
desarrollar KS está inversamente relacionado con CD4+conteo de células,98y el control de la infección por VIH con tratamiento
antirretroviral ha disminuido la incidencia de KS en los Estados Unidos.86KS sigue siendo el cáncer más común en algunas naciones
africanas ([Link]

Sarcoma de Kaposi - Herpesvirus asociado en el sarcoma de Kaposi

El KS es un tumor multicéntrico, que generalmente se presenta con múltiples lesiones que no reflejan enfermedad metastásica.86A
diferencia de la mayoría de las otras formas de cáncer, donde la población de células malignas suele ser dominante y está claramente
identificada, los tumores de KS contienen células de múltiples [Link]. 7.2). Las células malignas infectadas por KSHV a menudo tienen
una morfología en forma de huso y son de linaje endotelial, aunque los marcadores de células endoteliales no están siempre presentes.
Cuando se infectan con KSHV, las células endoteliales primarias experimentan un proceso de transformación endotelial-tomesenquimatosa,
durante el cual pierden marcadores de células endoteliales y adquieren expresión de marcadores mesenquimales.99explicando el fenotipo
complejo de las células fusiformes infectadas por KSHV en las lesiones de KS. Los tumores de KS también contienen linfocitos infiltrantes,
células plasmáticas, monocitos, células endoteliales y fibroblastos que no están infectados con KSHV, y se cree que estos tipos de células
adicionales proporcionan señales esenciales para la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales. La mayoría de las lesiones de KS
muestran espacios aberrantes con fugas en forma de hendidura repletos de glóbulos rojos y revestidos con células endoteliales infectadas y
no infectadas que se rompen fácilmente y filtran glóbulos rojos, dando a los tumores de KS su clásico color rojo oscuro, marrón o púrpura.

Dr. AVR en TMH

 Figura 7.2Sarcoma de Kaposi.A:Fotografía de la parte inferior de la pierna de una persona con sarcoma de Kaposi difuso
grave que afecta la parte inferior de la pierna.B:Histología de la piel.C:El pulmón muestra una mezcla de células
fusiformes a células epitelioides, con espacios vasculares en forma de hendidura entremezclados con glóbulos rojos y
fragmentos de glóbulos rojos.D:Detección inmunohistoquímica del antígeno nuclear asociado a la latencia del herpesvirus
asociado al sarcoma de Kaposi en el tumor cutáneo. (Fotografías proporcionadas con permiso
por los Dres. Odey Ukpo y Ethel Cesarman.)

El estado de latencia del KSHV en los tumores del KS es complejo, con la expresión de productos génicos típicos de la latencia (p.
ej., antígeno nuclear asociado a la latencia [LANA]), así como genes de fase lítica (p. ej., RTA/ORF50). Algunos de estos productos
génicos, como el homólogo de la interleucina viral (IL) -6 (vIL-6) y un producto del receptor de proteína acoplado a G de ORF74,
desencadenan la proliferación y la señalización secundaria de citocinas en células no infectadas dentro del tumor. Se han revisado
los efectos tumorigénicos de los productos génicos individuales de KSHV.76,96A diferencia del EBV, donde la tumorigénesis está
impulsada por la expresión génica asociada a la latencia, parece que el desarrollo del KS a menudo depende de la expresión génica
de la fase lítica. Esto puede explicar por qué el ganciclovir, que se dirige al gen de la timidina quinasa de fase tardía, puede prevenir
la formación de nuevas lesiones de KS en personas VIH positivas.100
Hay una variedad de posibles explicaciones para la necesidad de la expresión del gen KSHV en fase lítica durante el desarrollo del tumor.
Por ejemplo, las células fusiformes infectadas pueden perder el ADN viral durante la división celular y requieren reinfección para la
tumorigenicidad en curso. Alternativamente, los factores secretados por una pequeña fracción de células tumorales que entran en la fase
lítica pueden ser necesarios para la tumorigénesis. En la actualidad, el tratamiento del SK-SIDA comienza con una terapia antirretroviral
combinada, que puede inducir respuestas inmunitarias antitumorales significativas, especialmente en pacientes que nunca han recibido
terapia antirretroviral. Los pacientes que no responden a la terapia antirretroviral se tratan con mayor frecuencia con la administración
sistémica de doxorrubicina liposomal pegilada, con paclitaxel como terapia de segunda línea.86Muchos pacientes logran un control a largo
plazo.

Trastornos linfoproliferativos
El KSHV causa dos formas de trastornos proliferativos de células B: la enfermedad de Castleman multicéntrica
(MCD) y el linfoma de efusión primaria (PEL).86La MCD ocurre con mayor frecuencia en pacientes con SIDA; en
este grupo, MCD es casi invariablemente positivo para KSHV. La MCD también ocurre, aunque raramente, en
personas VIH negativas, y en este grupo, solo el 40% al 50% de los casos están infectados por KSHV. La MCD
es una enfermedad sistémica grave, caracterizada por brotes intermitentes de síntomas inflamatorios, que
incluyen fiebre, sudores nocturnos y emaciación atribuible a la liberación aguda de citocinas, en particular
IL-6 celular y viral, así como IL-10. Los pacientes a menudo tienen linfadenopatía, esplenomegalia, anemia,
trombocitopenia, hiponatremia, niveles elevados de proteína C reactiva, albúmina baja y carga viral de KSHV
aumentada que se atribuye a la activación de la replicación lítica.101Hasta hace poco, la mediana de
supervivencia de los pacientes con MCD era inferior a 2 años. Con el
advenimiento de nuevas terapias, incluido el rituximab solo o con doxorrubicina liposomal más dosis altas de zidovudina y
valganciclovir, el pronóstico mejora notablemente.102
PEL comprende aproximadamente el 4% de todos los linfomas no Hodgkin asociados con el VIH.103Por lo general, PEL se presenta como
una malignidad líquida en los derrames de la cavidad corporal.104Las células tumorales, generalmente clonales, se infectan uniformemente
con KSHV y en el 80% de los casos se coinfectan con EBV. Las células PEL muestran genes de Ig reordenados pero no expresan marcadores
de células B maduras. Más bien, se asemejan a los linfocitos "B1", una población de células B que secretan anticuerpos ampliamente
reactivos importantes para la defensa inmunitaria innata, y que se detectan con frecuencia en las cavidades corporales de los ratones.
Aunque la célula de origen de PEL ha sido incierta, los resultados recientes sugieren que las células mesoteliales infectadas con KSHV dan
lugar a células PEL a través de un proceso de transdiferenciación.105Además de los síntomas relacionados con la presencia de un derrame,
los pacientes con PEL a menudo tienen síntomas inflamatorios atribuibles a citocinas inflamatorias séricas elevadas. El tratamiento de PEL
con regímenes de quimioterapia usados para linfomas agresivos en combinación con terapia antirretroviral puede conducir a remisiones a
largo plazo en <40 % de los pacientes.

RETROVIRUS ANIMALES Y HUMANOS

Los primeros retrovirus oncogénicos fueron descubiertos por Ellerman y Bang en 1908 y por Rous en 1911, pero pasaron muchos
años antes de que se apreciara la importancia de estos hallazgos.106Una de las razones por las que el campo se vio obstaculizado
fue la imposibilidad de identificar las formas de ARN del genoma viral en las células infectadas. Esto condujo al descubrimiento de
la transcriptasa inversa de forma independiente por Baltimore y Temin en 1970. Otro avance importante fue el hallazgo, en 1976,
de oncogenes virales derivados de genes celulares, con la identificación por parte de Varmus y Bishop del primer oncogén
dominante,origen. Con el descubrimiento de IL-2 por Gallo en 1976, fue posible cultivar el primer retrovirus humano, HTLV-1, a
partir de una forma de leucemia/linfoma de células T adultas (ATLL) que fue reconocida por primera vez por Takatsuki y
colaboradores.107Estos avances abrieron la puerta para que Montagnier y sus colegas aislaran el VIH-1 en 1983, un descubrimiento
confirmado de forma independiente por Gallo y Levy. Este avance condujo a la primera prueba de VIH autorizada en 1985.

Los retrovirus son virus de ARN de cadena sencilla positivos que utilizan la transcripción de su genoma de ARN en un
intermediario de ADN durante la replicación del virus.106Esto explica su nombre, retrovirus, porque esto es opuesto al flujo normal
de información genética eucariótica. Infectan a una amplia gama de especies animales y están lejanamente relacionados con
elementos repetitivos en el genoma humano, conocidos como retrotransposones. Los retrovirus también están relacionados con
los hepadnavirus, virus de ADN de doble cadena, como el virus de la hepatitis B, que también experimentan un paso de
transcripción inversa en su replicación.
Los retrovirus pueden clasificarse comoendógenooexógenodependiendo de si aparecen en la línea germinal de la
especie huésped. Hay aproximadamente 100 000 elementos retrovirales endógenos en el genoma humano, que
constituyen casi el 8 % de la información genética, pero sus funciones potenciales en la enfermedad no están claras.108Los
retrovirus también pueden clasificarse comoecotrópico,xenotrópico, opolitropicodependiendo de si infectan células de la
misma especie animal de la que derivan, infectan células de una especie diferente o [Link]ópicolos retrovirus
infectan células de la especie de origen sin producir enfermedad, pero infectan células de otras especies y pueden producir
enfermedad.
Los retrovirus que producen enfermedad después de un largo período de incubación se denominanlentiviruse incluyen virus de
inmunodeficiencia humana, simia, felina, ovina, caprina y bovina. Otro grupo de retrovirus que no están claramente asociados con
la enfermedad se conocen comoespumaviruse incluyen virus espumosos humanos y simios. HTLV-1, que se clasifica en el género
Delta, es el único retrovirus que se sabe que es oncogénico en humanos. Se pensó que un miembro del género retroviral Gamma
identificado en 2008, denominado virus relacionado con el virus de la leucemia murina xenotrópica (XMRV), estaba asociado con el
cáncer de próstata humano; sin embargo, estudios posteriores demostraron que el XMRV es un artefacto derivado del laboratorio.
109Se ha sugerido que un retrovirus del género Beta relacionado con el virus del tumor mamario de ratón está asociado con la
cirrosis biliar y los cánceres de mama humanos, pero existe un debate sobre si estos hallazgos podrían representar una
contaminación de la muestra.110
Los retrovirus que producen tumores en animales o aves se denominan virus transformantes y pueden clasificarse como
retrovirus transformantes agudos o crónicos. Los retrovirus transformantes agudos han adquirido un gen celular mutado,
denominadooncogen, e inducir cáncer en un animal en unas pocas semanas. Muchos protooncogenes de acción dominante en
humanos ([Link],mi c, yerbB) fueron identificados por primera vez como oncogenes retrovirales transformantes agudos.
Los retrovirus de transformación crónica se integran casi al azar en el genoma y pueden interrumpir la regulación de genes
cercanos e inducir la proliferación celular o la resistencia a la apoptosis. Los retrovirus transformantes crónicos inducen malignidad
solo después de muchas semanas o meses de infección. El uso de un vector del virus de la leucemia murina para el gen

Dr. AVR en TMH

El tratamiento en niños con una forma de síndrome de inmunodeficiencia combinada grave caracterizado por una expresión
defectuosa de la cadena gamma común del receptor de IL-2 resultó en leucemia linfoblástica aguda de células T. Se descubrió que
esto era el resultado de la expresión persistente del gen LMO2 (dominio LIM solo 2) desencadenado por el
integración cercana del vector retroviral.111
Además de los mecanismos de transformación agudos o crónicos, los retrovirus pueden transformar células a través de efectos directos
mediados por proteínas virales estructurales o no estructurales. Los genes transformadores de HTLV-1 son proteínas virales no estructurales
que activan las vías de señalización de la célula huésped.112Debido a que los efectos oncogénicos de los genes transformadores de HTLV-1
generalmente tardan muchos años en causar cáncer, el virus no se ajusta a la definición precisa de tener un mecanismo oncogénico agudo o
crónico.
La infección por VIH-1 también se asocia con una variedad de neoplasias malignas, pero solo a través de los efectos indirectos
de la supresión de la inmunidad a las infecciones por virus oncogénicos, como los herpesvirus gamma, los virus del papiloma
humano de alto riesgo o los poliomavirus.

Epidemiología del virus de la leucemia de células T humanas

Se han identificado cuatro especies de virus de leucemia de células T humanas. El HTLV-1 se identificó en 1980 como el
primer retrovirus humano asociado con el cáncer y es el tema central del resto de esta sección. HTLV-2 se descubrió en
1982 y comparte aproximadamente un 64 % de similitud de secuencia genómica con HTLV-1. HTLV-3 y HTLV-4 se aislaron
esporádicamente de individuos que tuvieron contacto con monos.113No se sabe que HTLV-2, HTLV-3 y HTLV-4 estén
asociados con enfermedades en humanos.
HTLV-1 está presente en 15 a 20 millones de personas en todo el mundo, más comúnmente en las Islas del Caribe;
Sudamerica; sur de Japón; y partes de Australia, Melanesia, África e Irán.114En los Estados Unidos, Canadá y Europa, del
0,01 % al 0,03 % de los donantes de sangre están infectados con HTLV-1. Se encuentra más comúnmente en individuos que
emigraron de regiones endémicas o entre afroamericanos. El HTLV-1 se transmite sexualmente, por productos sanguíneos
asociados a células contaminadas o por la lactancia. Solo del 2% al 5% de los individuos infectados con HTLV-1 desarrollan
la enfermedad.

Biología molecular del virus de la leucemia de células T humanas

HTLV-1, al igual que otros retrovirus, codifica las proteínas Gag, Protease, Pol y Envelope.115Las proteínas gag componen el núcleo
interno de la nucleocápside del virus. Las proteínas Pol incluyen la transcriptasa inversa y la integrasa. La transcriptasa inversa
copia el ARN viral monocatenario en ADN de doble cadena y es inhibida por varios análogos de nucleósidos, pero no por los
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos aprobados para el VIH-1.116La integrasa es responsable de insertar el
producto de ADN lineal de doble cadena de la transcripción inversa en el ADN cromosómico del huésped. Al menos un inhibidor de
la integrasa, raltegravir, ahora aprobado para el VIH-1, es activo contra el HTLV-1.117La integración ocurre en todo el genoma
humano, pero hay preferencia por la integración en regiones genómicas transcripcionalmente activas.118La proteasa viral procesa
proteolíticamente las proteínas precursoras de Gag, Proteasa y Pol hasta las proteínas individuales maduras, pero no se ve
afectada por los inhibidores de la proteasa del VIH-1. La cubierta de HTLV-1 es escindida por una furina proteasa celular en una
transmembrana y un componente de superficie. La envoltura interviene en la unión y fusión celular al unirse a los receptores de la
superficie celular, que se cree que incluyen el transportador de glucosa 1, la neuropilina 1 y varios proteoglicanos de sulfato de
heparán.119
El genoma viral también codifica proteínas reguladoras, incluidas Tax y HTLV-1 bZIP factor (HBZ).120Tax es una proteína transactivadora
transcripcional que funciona como coactivador de los miembros de la familia de la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP/factor
de transcripción activador (CREB/ATF), el factor nuclear kappa B (NF-κB) y las vías del factor de respuesta sérica (SRF). La activación fiscal de la
proteína de unión al elemento de respuesta cAMP/la vía del factor de transcripción activador es responsable de la regulación al alza del
promotor viral. La inducción fiscal de NF-κB promueve la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis. Tax también se une y activa las
quinasas dependientes de ciclina e inhibe las proteínas del punto de control del ciclo celular. El impuesto es importante para la iniciación del
tumor, mientras que HBZ puede ser importante en el mantenimiento del tumor.121Una vez que se desarrolla ATLL, la expresión de Tax se
reprime como un mecanismo de evasión inmune.122
Las alteraciones genéticas en las células ATLL reemplazan la actividad de Tax a través de la activación constitutiva del receptor de células T y
las vías NF-κB.
HTLV-1 inmortaliza preferentemente CD4+linfocitos T e induce tumores en ratones.123Tax también promueve la
actividad iniciadora de leucemia de las células ATLL en modelos de ratón.124En ratones inmunodeficientes reconstituidos
con células hematopoyéticas humanas, HTLV-1 causa CD4+linfomas.125
Características clínicas y tratamiento del virus linfotrópico T humano 1–
Neoplasias malignas asociadas
El diagnóstico de la infección por HTLV-1 se basa en ensayos serológicos.126El HTLV-1 está asociado con varios
trastornos inflamatorios, que incluyen uveítis, polimiositis, neumonitis, síndrome de Sjögren y mielopatía. Los
pacientes infectados son susceptibles a ciertos trastornos infecciosos (p. ej., dermatitis estafilocócica) e infecciones
oportunistas como neumonía por pneumocystis, criptococosis diseminada, estrongiloidiasis o toxoplasmosis.127
No se han desarrollado vacunas para las infecciones por HTLV.
Los trastornos proliferativos de linfocitos T se desarrollan en 1% a 5% de las personas infectadas y generalmente son CD2+, CD3
+, CD4+, CD5+, CD25+, CD29+, CD45RO+, CD52+, HLA-DR+, receptor de células T αβ+, y variablemente CD30+y carecen de expresión de
CD7, CD8 y CD26.126El virus se integra clonalmente en las células malignas. A menudo se encuentran cariotipos complejos y el
análisis citogenético rara vez es útil. Las características histológicas de los ganglios linfáticos en la ATLL pueden ser indistinguibles
de las de otros linfomas de células T periféricas.128Las “células en flor” tumorales circulantes son útiles en el diagnóstico (HIGO. 7.3).

ATLL se clasifica en cuatro subtipos: (1) ATLL latente se define como tener 5% o más de linfocitos T anormales y niveles
de lactato deshidrogenasa (LDH) hasta 1.5 veces el límite superior de lo normal, con recuento de linfocitos y niveles de
calcio normales, y sin nódulo linfático o enfermedad visceral distinta de la piel o enfermedad pulmonar. (2) ATLL crónica se
caracteriza por linfocitosis; LDH hasta el doble del límite superior de lo normal; sin hipercalcemia; y sin compromiso del
SNC, hueso, pleura, peritoneo o gastrointestinal, aunque los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo, la piel o los pulmones
pueden estar involucrados. La supervivencia media de estas formas de ATLL es de 2 a 5 años.129No se ha definido ninguna
intervención en estos subtipos de ATLL que prevenga la progresión a las formas más agresivas de ATLL. Aunque la ATLL
crónica o latente puede responder a la zidovudina y al interferón, no se han realizado estudios aleatorizados.130(3) La ATLL
de tipo linfoma se caracteriza por ≤1 % de linfocitos T circulantes anormales y características del linfoma no Hodgkin. (4) La
ATLL de tipo agudo incluye al resto de pacientes. Incluso con una terapia óptima, la mediana de supervivencia del linfoma y
la ATLL de tipo agudo es <1 año.131El linfoma y los tipos agudos de ATLL son los subtipos de presentación más comunes.
Otros factores pronósticos importantes incluyen el estado funcional, la edad, la presencia de más de tres lesiones
involucradas y la hipercalcemia.132

Figura 7.3Manifestación clínica de leucemia/linfoma de células T del adulto.A, B:Infiltración de linfocitos

T malignos en la piel.C:Lesiones óseas líticas observadas en la radiografía lateral de cráneo.D:

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 “Células florales” en la sangre.

La quimioterapia combinada para el linfoma o la ATLL de tipo agudo con el régimen de infusión de etopósido,
prednisona, vincristina y doxorrubicina (EPOCH) o el régimen LSG-15 produce tasas de remisión completa de 15% a 40%.133
-135Sin embargo, las respuestas son de corta duración, con <10% de los pacientes libres de enfermedad a los 4 años. La
adición del anticuerpo anti-CCR4, mogamulizumab, mejora las tasas de respuesta.136La combinación de interferón y
zidovudina con o sin trióxido de arsénico puede resultar en la remisión de los subtipos de linfoma agudo pero no.137
La lenalidomida tiene actividad en la ATLL recidivante o recurrente.138El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede
resultar en una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo para pacientes con remisión completa o casi completa de la enfermedad,
aunque en estos estudios se han observado complicaciones infecciosas.139

VIRUS DE LA HEPATITIS
El registro más antiguo de una epidemia causada por un virus de la hepatitis data de 1885 y se produjo en individuos vacunados
contra la viruela con linfa de otras personas.140La causa de la epidemia, el VHB, no se identificó hasta 1966, cuando Blumberg
descubrió laantígeno australianoahora se sabe que es el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). A esto le siguió el
descubrimiento de la partícula viral por parte de Dane en 1970. A principios de la década de 1980, se secuenció el genoma del VHB
y se probaron las primeras vacunas. A mediados de la década de 1970, Alter describió casos de hepatitis que no se debían a los
virus de la hepatitis A o B, y el agente sospechoso se denominó virus de la hepatitis no A, no B, ahora conocido como VHC.141En
1987, Houghton utilizó la clonación molecular para identificar el genoma del VHC y desarrollar una prueba de diagnóstico, que
obtuvo la licencia en 1990. Ahora se sabe que, además de causar hepatitis y cirrosis, el VHB y el VHC causan carcinoma
hepatocelular (HCC), que constituye aproximadamente el 90% de todos los casos de cáncer primario de hígado.142

Según la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 257 millones de personas viven actualmente con la infección por
el VHB y 71 millones tienen una infección crónica por el VHC ([Link] Se estima que 880 000
muertes por año son atribuibles a la enfermedad hepática o CHC inducida por el VHB y entre 350 000 y 500 000 personas
adicionales mueren por enfermedad hepática o CHC relacionada con el VHC. El VHB y el VHC son la principal causa de cáncer de
hígado en el mundo y representan casi el 80 % de los casos. En los Estados Unidos, Europa, Egipto y Japón, más del 60 % de los
casos de HCC están asociados con el VHC y el 20 % están relacionados con el VHB y el alcoholismo crónico.143En África y Asia, el 60
% del HCC está asociado con el VHB, el 20 % está relacionado con el VHC y el resto está relacionado con otros factores de riesgo,
como el alcoholismo y la exposición dietética a la aflatoxina fúngica. El cáncer de hígado es el sexto cáncer más común en todo el
mundo y es la segunda causa más común de muerte por cáncer en los hombres.
En Asia y África, hasta el 70 % de los individuos tienen evidencia serológica de infección actual o previa por HBV, y entre el 8 % y
el 15 % de estos sujetos tienen una infección crónica activa. Las tasas de infección por VHC de > 3,5 % ocurren en Asia central y
oriental, el norte de África y Oriente Medio. En los Estados Unidos, entre 0,8 y 1,4 millones de personas están infectadas con el VHB
y 3,2 millones con el VHC. La incidencia de HCC en los Estados Unidos se triplicó entre 1975 y 2005, particularmente en hombres
afroamericanos e hispanos.144
El VHB se transmite principalmente a través de la exposición a sangre, semen y otros fluidos corporales infectados, mientras que el VHC
se transmite principalmente a través de la sangre o el contacto sexual. La infección aguda por VHC causa síntomas leves y vagos en
aproximadamente el 15 % de las personas y se resuelve espontáneamente en el 10 % al 50 % de los casos.145Las enzimas hepáticas son
normales en el 5% al 50% de las personas con infección crónica por VHC.146Después de 20 años de infección crónica por VHC, la
probabilidad de cirrosis es del 10 % al 15 % para los hombres y del 1,5 % para las mujeres.147Los cofactores que aumentan la probabilidad de
cirrosis son la coinfección por ambos virus de la hepatitis, niveles persistentemente altos de viremia por VHB o VHC, HBsAg, ciertos
genotipos virales, esquistosomiasis, VIH, alcoholismo, género masculino, edad avanzada en el momento de la infección, diabetes y
obesidad. .148,149

Virus de la hepatitis B
El VHB es un virus de ADN envuelto que es miembro de la familia viralHepadnaviridae. El VHB tiene una fuerte preferencia por
infectar hepatocitos. Aunque el VHB no está asociado con enfermedades extrahepáticas, se pueden encontrar pequeñas
cantidades de ADN viral en los riñones, el páncreas y las células mononucleares. El genoma viral es un ADN circular relajado
parcialmente bicatenario de 3,2 kb. El genoma existe como una molécula de ADN de doble cadena circular covalentemente cerrada
episomal en el núcleo de las células infectadas, aunque la integración cromosómica de secuencias genómicas virales puede ocurrir
durante los ciclos de regeneración y proliferación de hepatocitos. Además de los viriones de 40 a 42 nm,
Las células infectadas por VHB también producen partículas subvirales filamentosas y esféricas de 20 nm no infecciosas. El
genoma viral codifica cuatro marcos de lectura abiertos. La región anterior a la superficie (preS-S) codifica tres proteínas de
diferentes sitios de iniciación de la traducción; estos incluyen las proteínas S (HBsAg), M (o pre-S2) y L (o pre-S1). La
proteína L es responsable de la unión al receptor y del ensamblaje del virión. La región precore – core (preC-C) codifica el
HBcAg y el HBeAg. La región P codifica la polimerasa viral y la proteína X (HBx) modula la transducción de señales de la
célula huésped.
Después de la infección, la ARN polimerasa II del hospedador transcribe el genoma viral y se traducen las proteínas virales. Las
nucleocápsidas se ensamblan en el citosol, incorporando una molécula de ARN pregenómico en el núcleo viral, donde se produce la
transcripción inversa para producir el genoma viral de ADN de doble cadena. Los núcleos virales están envueltos con membranas
intracelulares y antígenos de superficie virales L, M y S, que se exportan desde las células.
La replicación del VHB no es citotóxica. En cambio, la lesión hepática se debe a la respuesta inmunitaria del huésped, principalmente a
las respuestas de células T y de citoquinas proinflamatorias. Los portadores crónicos de HBV exhiben una respuesta de células T específica
del virus atenuada, aunque típicamente es evidente una respuesta humoral vigorosa. Alrededor del 5 % de las infecciones en adultos y hasta
el 90 % de las infecciones en recién nacidos dan como resultado una infección persistente, que puede o no estar asociada con síntomas y
niveles elevados de aminotransferasa sérica. Las personas inmunodeprimidas tienen una mayor probabilidad de una infección persistente.
Alrededor del 20% de las personas persistentemente infectadas desarrollan cirrosis.
Con infección aguda, títulos virales de 109a 1010viriones por mililitro están presentes, mientras que los individuos
persistentemente infectados tienen niveles algo más bajos, que van desde 107a 109viriones por mililitro. La resolución de la
infección, que está asociada con la disminución de los títulos de ADN viral, se observa a una tasa del 5% al 10% por año en
individuos persistentemente infectados. Sin embargo, incluso los sujetos que han resuelto la infección siguen teniendo niveles muy
bajos de ADN viral (103a 105copias por mililitro) durante la mayor parte de sus vidas.
La infección crónica por VHB se puede controlar con interferón alfa, pero el tratamiento cura solo del 3% al 15% de las personas
infectadas y tiene efectos secundarios graves. Los análogos de nucleósidos/nucleótidos, como lamivudina, telbivudina, entecavir,
adefovir y tenofovir, inhiben la transcriptasa inversa del VHB y limitan la replicación del VHB en la mayoría de los pacientes.150
Entecavir y tenofovir son efectivos para inducir la supresión viral y pueden usarse en combinación en pacientes con alta carga de
ADN del VHB o resistencia a múltiples fármacos. Debido a que todos estos agentes están asociados con cierta toxicidad, las guías
actuales recomiendan la terapia solo cuando la enfermedad hepática es clínicamente evidente, con tratamiento continuo durante 6
a 12 meses después de la eliminación de HBeAg o HBsAg. Aunque estos medicamentos controlan eficazmente el VHB, por lo
general no logran curar la infección debido a la persistencia a largo plazo de la forma de ADN de doble cadena circular cerrada
covalentemente del genoma viral. Otros análogos de nucleósidos/nucleótidos se encuentran actualmente en ensayos clínicos, así
como una nueva forma de interferón (IFN) -λ y un inhibidor de la liberación de virus. Los resultados actuales sugieren que la terapia
anti-VHB a largo plazo puede reducir el riesgo de CHC en aproximadamente un 50 %.142
El virus de la hepatitis D (HDV) ocurre solo en personas coinfectadas con HBV. El HDV está compuesto por un genoma de ARN
viral circular monocatenario de 1.679 nucleótidos, un núcleo central de HDAg y una cubierta externa con las tres proteínas de la
envoltura del VHB. La infección por VHD produce complicaciones más graves que la infección por VHB solo, con una mayor
probabilidad y una progresión más rápida a cirrosis y CHC.142

Virus de la hepatitis C
El VHC es un virus de ARN monocatenario envuelto de sentido positivo delFlaviviridaefamilia.151Hay siete genotipos de VHC;
En los Estados Unidos, alrededor del 70% de las infecciones son causadas por el genotipo 1.152El VHC se replica en el
citoplasma y no se integra en el genoma de la célula huésped. El ARN viral tiene 9,6 kb y codifica una sola poliproteína de
3.010 aminoácidos que se procesa proteolíticamente en proteínas estructurales y no estructurales. Además de las
funciones estructurales de la proteína central (C), también se ha informado que afecta varias funciones de la célula
huésped. Las glicoproteínas E1 y E2 de la cubierta median la entrada infecciosa a través de la tetraspanina CD81 y otros
receptores en los hepatocitos y los linfocitos B.
Las proteínas no estructurales del VHC NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B y p7 son necesarias para la replicación y el
ensamblaje del virus. NS2 es una cisteína proteasa asociada a la membrana. NS3 es una helicasa y NTPasa que desenrolla sustratos
de ARN y ADN. El complejo de NS3 con NS4A forma una serina proteasa. NS4B induce la formación de una red membranosa
asociada con la replicasa de ARN viral. NS5A es una fosfoproteína de unión a ARN, mientras que NS5B es la ARN polimerasa
dependiente de ARN. La proteína p7 forma un canal catiónico en las células infectadas que tiene un papel en la maduración y
liberación de partículas.
Los tratamientos más antiguos para la infección por VHC utilizaban 24 a 48 semanas de IFN-α pegilado y ribavirina.153El tratamiento con
IFN y ribavirina solos produce una respuesta virológica sostenida (RVS) en el 70% al 80% de los sujetos con infecciones de genotipo 2 o 3.
Aunque los pacientes con RVS muestran un riesgo reducido de CHC, un seguimiento de 10 años encontró una

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2,5% de riesgo de HCC en tales pacientes.142Se ha estimado que los pacientes con cirrosis tienen un riesgo anual de CHC del 1 %
después de una RVS exitosa.154Los resultados ilustran la utilidad de detectar la infección por VHC antes del desarrollo de la cirrosis
y muestran la importancia del seguimiento continuo de los pacientes, incluso después de la RVS.
Las opciones de tratamiento para la infección por VHC han cambiado drásticamente con la llegada del inhibidor de la polimerasa NS5B
sofosbuvir y las nuevas terapias antivirales de acción directa. Los nuevos esquemas de tratamiento muestran tasas de RVS
> 90 % contra todos los genotipos del VHC después de 8 a 12 semanas y tienen efectos secundarios notablemente menores que los
tratamientos basados en IFN. El costo actual de un curso de 12 semanas de tratamiento con sofosbuvir es de $ 84,000, y en 2015, fue el
segundo farmacéutico más vendido en el mercado estadounidense. El alto costo del tratamiento del VHC ha limitado su aceptación,
particularmente en países de escasos recursos.

Patogenia del virus de la hepatitis

El VHB y el VHC deprimen las respuestas inmunitarias innatas al inhibir la señalización del receptor tipo Toll a través de los efectos
de HBx y NS3-4A.143Además, el VHC C inhibe la señalización del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) Janus
quinasa (JAK), y NS5A y E2 inhiben la señalización de IFN. A través de un mecanismo indefinido, el VHB también puede inhibir la
señalización de JAK-STAT.
El VHB y el VHC inducen CHC por mecanismos directos e indirectos.143Tanto el VHB como el VHC codifican proteínas que tienen
propiedades pro y antiapoptóticas. Los altos niveles de HBx bloquean la activación de la vía NF-κB, mientras que HCV C y NS5A
bloquean la apoptosis mediante la activación de AKT y NF-κB, respectivamente. Las proteínas C y NS5A también pueden inducir la
transición epitelial-mesenquimatosa, que es importante para la fibrosis hepática, a través de los efectos sobre el factor de
crecimiento transformante β y la señalización de Src. Los ratones transgénicos para NS5A desarrollan esteatosis y CHC.
HBx y HCV C están asociados con las mitocondrias, donde desencadenan estrés oxidativo que induce la apoptosis. Además, HBs
y HBx y NS3-4A alteran la señalización del calcio y aumentan las especies reactivas de oxígeno, lo que desencadena estrés en el
retículo endoplásmico (RE), una respuesta proteica desplegada y la producción de citocinas proinflamatorias que inducen la síntesis
de colágeno y la fibrosis. Ambos virus desencadenan la autofagia para restaurar la integridad del RE, lo que promueve la
supervivencia celular y la persistencia viral.
El VHB y el VHC también interrumpen las proteínas supresoras de tumores. HCV NS5B recluta una proteína ubiquitina ligasa para
modificar pRB e inducir su degradación, mientras que las proteínas HBx y HCV C inhiben los inhibidores del ciclo celular p16INK4a y p21, lo
que conduce a la inactivación de la fosforilación de pRB. Las proteínas HBx y HCV C, NS3 y NS5A desregulan la actividad supresora de
tumores p53 al comprometer la reparación del ADN mediada por p53. El VHB y el VHC también inducen alteraciones en los micro-ARN que
son parcialmente responsables de los efectos del ciclo celular.
Aunque no forma parte del ciclo normal de replicación del virus, la tendencia del ADN del VHB a integrarse en los cromosomas de la
célula huésped también contribuye a la patogenia del CHC asociado al VHB. En la mayoría de las células tumorales de HCC, la replicación del
VHB se extingue y la integración en ciertos sitios proporciona una ventaja de crecimiento o supervivencia, lo que da lugar a tumores que son
clonales con respecto a la integración viral. Los estudios de secuenciación del genoma completo han identificado una serie de loci celulares,
que incluyenTARTAyMLL, donde la integración de HBV está asociada con HCC.10,155,156
Tanto el VHB como el VHC promueven las características de las células madre cancerosas. HBx promueve la expresión de Nanog, factor 4
similar a Kruppel, factor 4 de transcripción de unión a octámero y Myc. Estos marcadores también son inducidos por hipoxia inducida por
VHB y VHC y factores inducidos por hipoxia.

Características Clínicas y Tratamiento del Virus de la Hepatitis – Neoplasias

Asociadas
Las infecciones por VHB y VHC se diagnostican mediante ensayos serológicos y/o ensayos de antígenos en el caso del VHB.148
Las reacciones cuantitativas en cadena de la polimerasa se utilizan para medir la carga viral. No se ha identificado ninguna vacuna que
proteja contra el VHC porque las infecciones consisten en un "enjambre" genéticamente heterogéneo de secuencias de virus, algunas de las
cuales escapan a la neutralización.
Recombivax HB, que utiliza un HBsAg recombinante producido en células de levadura, ha estado disponible para la prevención
del VHB durante más de 30 años. La vacuna tiene una eficacia superior al 90 % en personas menores de 40 años y la protección
dura al menos tres décadas.157La vacuna se recomienda para lactantes, adolescentes de 11 a 15 años y adultos con riesgo potencial
de exposición al VHB. Una vacuna combinada más nueva, Twinrix, ofrece protección contra el virus de la hepatitis A y el VHB. Los
factores asociados con el fracaso de la vacunación contra el VHB en adultos incluyen el aumento de la edad, la obesidad, el
tabaquismo, la diabetes, la enfermedad renal en etapa terminal, la infección por el VIH, el alcoholismo o los receptores de un
trasplante de hígado o riñón. En estos casos, el uso de una dosis más alta de la vacuna puede mejorar las respuestas. Ensayos
clínicos recientes han sugerido que los adyuvantes mejorados podrían permitir menos dosis y mejorar
tasas de seroprotección.158
Debido a que un diagnóstico temprano de CHC es clave para un tratamiento exitoso, se han realizado investigaciones extensas sobre
técnicas de vigilancia en individuos infectados por VHB y VHC.159Los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades recomiendan que todas las personas nacidas entre 1945 y 1965 se hagan la prueba de infección por VHC. La
American Association for the Study of Liver Diseases, así como las European and Asian Pacific Associations for the Study of
the Liver, respaldan la vigilancia en personas infectadas por el VHC con cirrosis mediante ultrasonido cada 6 meses. La
erradicación viral no elimina por completo el riesgo de CHC y todavía se recomienda la vigilancia continua en pacientes
cirróticos.
Las opciones terapéuticas para el CHC están determinadas no solo por el número y tamaño de los nódulos de CHC, así como
por la presencia o ausencia de invasión vascular y metástasis, sino también por la función hepática y la presencia o ausencia de
hipertensión portal.160El CHC susceptible de trasplante de hígado generalmente se define como un tumor que mide ≤50 mm de
diámetro o dos o tres tumores que miden ≤30 mm de diámetro sin extensión vascular o metástasis (criterios de Milán).161Hasta el
30 % de todos los casos de HCC se presentan con múltiples nódulos de HCC, lo que sugiere un efecto de carcinogénesis de campo
de HBV y HCV.162Los pacientes infectados por VHB y VHC pueden tener una supervivencia más baja que los pacientes no infectados
después de un trasplante de hígado.163La inmunoglobulina contra la hepatitis B y los NA se recomiendan para la profilaxis de la
reinfección en el período posterior al trasplante para las personas infectadas por el VHB.164Se recomienda la terapia antiviral para
los pacientes infectados por el VHC que se someten a un trasplante de hígado.
La reactivación del VHC puede ocurrir con quimioterapia o terapias inmunosupresoras basadas en anticuerpos monoclonales,
pero es menos frecuente que la reactivación del VHB.165Las personas que parecen haber eliminado una infección por VHB y que
tienen una carga viral indetectable pueden experimentar una reactivación del VHB con la terapia con rituximab. El control de la
función hepática y la carga viral está indicado durante la quimioinmunoterapia de pacientes VHB o VHC positivos.166
Aunque existe controversia con respecto al papel de la detección del virus en pacientes que reciben quimioterapia, se recomienda
la terapia antiviral para pacientes infectados por el VHB de alto riesgo que reciben quimioinmunoterapia, como los regímenes de
quimioterapia basados en rituximab.167
También se ha demostrado una asociación entre el VHC y el linfoma no Hodgkin de células B en áreas geográficas
altamente endémicas.168El linfoma difuso de células B grandes, los linfomas de la zona marginal, la crioglobulinemia mixta
y los linfomas linfoplasmocitarios son los subtipos histológicos más frecuentemente asociados con la infección por VHC. El
tratamiento antiviral con IFN-α con o sin ribavirina ha sido efectivo en el tratamiento de pacientes infectados por VHC con
linfoma indolente, pero rara vez en individuos con linfomas agresivos.

CONCLUSIÓN
Los virus oncogénicos son causas importantes de cáncer, especialmente en países menos industrializados y en personas
inmunodeprimidas. Son causas comunes de cánceres anogenitales, linfomas y carcinomas orales y hepatocelulares. La evidencia
emergente indica que los virus también son responsables de al menos un pequeño porcentaje de los cánceres más comunes. Las
vacunas y los agentes antivirales han comenzado a desempeñar un papel importante en la prevención de los cánceres inducidos
por virus. Los estudios de patogénesis viral continuarán para establecer paradigmas que son críticos para nuestra comprensión de
la regulación del crecimiento celular y la etiología del cáncer.

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