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Sistema Endocrino Robbins

Anatomía Patología Robbins Sistema Endocrino.

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\Véase TARGETED THERAPY (TRATAMIENTO DIRIGIDO),disponitle onfne en ‘[Link], HIPOFISIS 1074 Manifestaciones clinicas de los trastornos hipofisarios 1075 Adenomas hipofisarios ehiperpituitarismo 1075 Adenoma lat6tropo 1078 Adenomas somatétropas 1079 Adenomas corticétropos 1079 ‘Orr0s adenomas de fa hipofiis ‘anterior 1080 Hipopituitarisme 1080 Sindromes hipofisarios posteriores. 1081 Tumores supraselares hipotaldmices 1082 GLANDULA TIROIDES 1082 Hipertiroidisme 1083, Hipotiroidismo 1085 CCretinismo 1085, Mixedema 1086 Tiroidiis 1086 Tiroidis de Hashimoto 1086 Tiroidtslinfoctica subaguda (indoera) 1087 Tiroidtis granulomatosa 1088 Enfermedad de Graves 1089 Bocios difuso y multinodular 1090 Bocio no téxico eifuro (imple) 1090 Bocio multinodular 1091 Neoplasias del tiroides 1092 ‘Adenomas 1093 Carcinomas. 1094 Patogenia 1094 CCorcnoma popiar 1095 CCrcname foleuer 1097 El sistema endocrino esta formado por un grupo disperso pero muy integrado de Gzganos que regulan un estado de equilibrio metabolico entre os diferentes Grganos del cuerpo. La senalizacion por moléculas secretadas puede clasificarse (02015. Geer Era, SLU Recenter eset Sistema endocrino INDICE DEL CAPITULO Corcnena enopiseo (reference) 1098 Corcincma medar 1098 Malformaciones congénitas 1100 GLANDULAS PARATIROIDES 1100 Hiperparatiroidismo 1101 Hiperparasiidismo primario 1101 Hiperparasioidismo secundario. 1103, Hipoparatiroidismo 1104 Seudohpoporowroidsmo 1105 PANCREAS ENDOCRINO 1105 Diabeces mellitus 1105 Diagnéstico 1105 CCasifincién 1106 Homeostasia de ls glacosa 1107 ribo de ining 1107 nde ening y es de eileen elo rung 1108 Patogenia de la daberes mellitus deta | 1103 Preispastion ge Fecores ambiente. 110 Meccnesros de esti de ks eden 1110 Patogenia de fa dabeces mele éevipo2 IIT Feces genoa 111 Regul de oi to 1109 Fecores ambiente 111 Defecos metcbdleos ena debates 11) Formas monogenicas de daberes 1112 Diabeces y embarazo 1113, CCaracteristicaselnicas dela diabetes 1113, “Wado clésca ce lo debetes 11/3, Compicccones [Link] dela dobeter 1112 Compicciones cricas de fo obetes 1115 Moroega y concerti ‘campleacones cbs cos de ks ia dace 1116 Anirban Maitra Monestaores cries dela dobetes i119 Neoplasias endocrinas ppancredticas 1120 Hiperinsulinismo (insulinoma) 1121 Sindrome de ZollingerElison (Gasvinomas) 1121 (Otras naoplasias endocrinas pancredcias infrecuences 1122 GLANDULAS SUPRARRENALES Corteza suprarrenal 1122 Hiperfuncion corticosuprarrensl (hipersuprarrenatisme) 1122 Hiperceralamo (sua de Cushing) 1123 Hiperclosteransro praro 1125 Shitomes odreogentoles 1127 lnsuficonclacorcicosuprarrenal 1128 Inui cortcosypranend opus imac 112? 22 Sineme de Wee. Feercien 1120 (erred de Aor) 1130 Iacandocrkcouprarenl seas 13! Neoplsascordconuprarreales 1132 tras lesonessuprarranaes 1133 Médula suprarrenal 1133 Feceromoctra 1134 SINDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE 1136 [Neoplasia endocrina miliple detipo | 1136 Neoplasia endocrina miitiple de tipo 2 1137 GLANDULA PINEAL 1137 Pinealomas 1137 Cen tres tipos -autocrina, paracrina o endocrina- segun la dis- tancia a la que actia la sofa. En la sefalizacién endocrina las moléculas secretadas, también denominadas hormonas, actiian sobre eélulas diana distantes al Iugar de sintesis, Por 1073 CAPITULO 24 Sistema endocrine Jo general, una hormona endoctina es transportada por la sangre desde la zona de scerecicn hasta su objetivo, Como respuesta, tejdo diana serela a menudo factores que dis rminuyen la actividad de a glandula que produce Ia hormona estimulanie, un proceso denaminada iibicién relnégrad, Diversos trastoros puecen alterat a actividad normal de sistema endocrina como el deterioro de la sintesis o de la secrecién de hormones, inleracciones andmelas entre las hor moras ys tjidos diana, y respuestas anémalas de los Srga fos diana. Las enfermedades endoctinas en general pueden HIPOFISIS La hip6fisis esta formada por dos componentes diferentes ‘en ol aspect morfolégica y funcional: ef Isbulo anterior (adenchipofisis) y el Iéhulo posterior (newrohipstisis). La Iipojsis anterior representa alzeciedor del 50% de la glandu- Ia. Ta produccién de la mayoria de las hormanas hipofisa ras es controlada, en buena parte, por factores que actuan dle forma positiva y negativa desde el hipotalamo (fig. 24-1) transportados hasta la hipofisis anterior por un sistema vas- ‘cular portal En os cartes histoldgicos habituales dela hipdfisis anterior ‘existe un variado conjunto de eélulas con citoplasina eosind- fil (acidity, basifile 0 con escaca tincion (eroméfabo) (fig, 4-2). Hay seis tipos celulares diferenciados terminalmente en la hipdfisis anterios, que son los siguientes: + Somatctropas, productoras de hormona de crecimiento CH. + Mamosomatstropas, quo producon GH y prolactin (PRL). * -Lactotropas, productoras de GH y PRL. * Corticstropes, productoras de corticotropina (ACTH, ‘proopiomdandcortina (POMC) hoemona estialanie dol renee (MN) + Trotraps, proctoras de hormona estimulante del tiri- des (TSH). + Gonadétropas, productoras de hormona estimulante de foliculo (FSH) y Hormona luteinizante (LH), La FSH esti tmula la formadion de fliculos do Graaf en el ovario y la PIE cA (dopamina) Anterior TT] Hinétsis ciasficarse como: 1) enfermedades por infaproduccin o xbre- produce de hormones con las cortesponcientes consesuen- Gas bioquimicasy clincas.y 2) enfermedades vinculadasa la aparicion de lesions de tipo mse. Estas lesiones pueden per- Tanecer inactivas 6 pueden estar asociadas a una infrapro- Guccidn o sobreroduccién de hormonas, El estudio de las eniermedades endocrinas requiere Ia integracion de los huallezgos morfologicos con las determinaciones bioguimic elas concentraciones de hormonas, sus reguladores y otros, metabolites LH induce la ovulacién y la formacién del cuerpo Ioteo en bl ovario. Fatas das mismas hormonas regulan también la espermatogenia y la produccién de testosterona envel sexo) masculine, Se han identficado factores de transcripién especificos que regullan la diferenciacion de células madre pluripotenciales en Ja bolsa de Rathke para estos tipos celulares diferenciados terminalmente, Por ejemplo, las células somat6tzopas, mame- somatotropas y lactotropas derivan de celulas madze que expresan factor de transcripcion hipofisario, PIT-L. En cat blo, al factor esteroidageno I (SF-1) y el GATA-2 son factores requeridos para la dliferenciacion gonadotropa La Ihipofisis posterior esta formada por células gliales medificadas (denominadas pituicitos) y prolongaciones axo- rales procedentes del hipotalama a traves de! tallo hipoti- sario hasta el Idbulo posteriar (terminals exsnicos). Las dos hhormonas peptidicss sacretadas en 1a hipdfisis posterior, oxitocina y hormena antidiuréticn (ADE, 0 tambien vasopzesi- ig) se sintetizan en realidad en el hipotélamo v se almace- nan en los terminales axonales localizados en la hipofisis, posterior En respuesta « los estinulos apeupiads lis hur ‘monas prefabricadas son liberadas directamente en la cizeu- lacidn sistémica a través de los conductos venosos de la fisis. Por ejemplo, la dilatacién del cuello uterine al inal del embarazo provoca una secreeion masiva de oxito- ina que induce [a contraccién del musculo liso uterine y GHRH GH (comatostatina) + =—+ + ie Gar Fgura 24-1 Hormones ideas pia nposis ator. La aderohipstss pss atron bera cree horroras que estén reguadhs po dns facones ieleracion hbctaaioas estnuantes «inhires. ACTH, cricatopna; FSH, perore sstindante del falodo; GH, bor pina; LH, owwonauterizarte; PAL, plac; 154, hormonaestimuerte dl trodes otina. Los acres cb na Ge crecinisnto ar etsto- n esrulayes eon hormeralee facera ds werocna (TRH, norris lbaradsra de coreoYepra (OAM, hommana lnet2cora de nore ce een (GHAH]y hotrenaIbstadera ce 09. relotcpia nF, Los ectres Nocedmioos rhbideres son faor nbidr de picasso dorama ce cecrieno (OM, somalosetrao ace Pits oie ern 3 z q g & Fgura 24-2 A Virootogta e hips normal Lagerous esta consuls por dstrtas poclacones ceLiaree que contonan dots moras esti lores repeat) Casa ure des erm tie caractarsices de tncon foes, lo sue orga una mezcs Ge ips calras en as preparacenes isto glass. Inmunosincn da honona de cecert humana facilita el parto (parto vaginal), De mado similar, la oxitoci- na secretada tras la estimulaci6n del pezén durante el perto- do posnatal actua sobre los miiseulos lisos que rodean los conductos galacioforos de las glandulas mamarias y facilita Ia lactancia, Puede administearse oxitocina sintética a la ‘embarazada para la induecion del parto, La funcion mas importante de la ADH es conservar agua mediante restric cin de Ia diuresis durante los periodes de deshidratacion e hipovolemia. EI descenso de la presion arterial detectado por los berorreceptores (receptores seneibles a la presién) pre sentes en las auriculas cardiacas y en las cardtidas estimula Ia secrecion de ADH. Un aumento de Ia presion osmotica del plasma detectado por los osmorreceptores estimula tam- bign la secrecion de ADH. Por el contrario, los estados de hipervolemia y de aumento doa distension auricular inhi- ben la secrecién de ADH. Manifestaciones clinicas de los trastornos hipofisarios Las manifestaciones de los trastornos hipafisarios se relacio- ‘nan con exceso o deficiencia de hormonas hipofisarias [Link] ‘efectos de masa. Hiperpituitarismo: provocado por una socrecién excesiva de ‘hormonas troficas. Las causas son adenoma, hiperplasia y carcinoma de la hipéfisis anterior, secrecion de hormonas, [por ftmores ne hipofisarios y ciertos trastornos hipotals- micos. Los sintomas de hiporpituitarismo se explican en el contaxto de los tumores especificos mas adelante. Hipopituitarismo: provocado por Ia deficiencia de hormonas troficas. Puede estar causado por procesos destructives como lesion isquemica, cirugia o radiacion, reacciones inflamatorias y adenomas hipofisarios no funcionantes, Efectos de masa locales: entre los cambios mas tempranos por ‘efecto do masa estan las anomalias radiologicas dela illa, trea como expansién selar, orosion osea y rotura dol dia- fragma solar. Dada la estrocha proxirnidad del quiasma y dle los nervios opticos a la silla turca, las lesiones hipofisa- ras expansivas comprimen a menudo las fibras que se cruzan en el quiasma optico. Esto origina anaralias on cf canipo visual, habituaimente defectos en el campo visual lateral (temporal) denominados itenianopsia bitempo- ral. Ademés, el crecimiento asimétrico de diversos tumo- tes puede causar distintas anomalias del campo visual goal que cualquier masa intracraneal expansiva, los ade ‘nomas hipofisarios pueden producir signos y sintomas de hipertensicw intracrmeal, como cefalea, néuseas y vomitos Enocasiones la hemorragia agudaen el interior de unade- noma se asocia a signos clinicos ce expansion rapida dela lesién, un fenémeno bien llamacie spepleja hipefseri. La apopleia hipofisaria aguda es una emergencia neuroqui- rrargica porque puede causar una muerte subita (\. mas adelante). A menudo las enfermedades de la hipofisis posterior lla ‘man la atencisn por ol aumento o el descensa de la secrecisn, de ADH, ‘Adenomas hipofisarios e hiperpituitarismo La causa mas freeuente de hiperpituitarismo es un adenoma en el lobule anterior. Estos tumores benignos se clasifican segun las hormonas producitlas por las eélulas neoplésicas, gue se identifican con tinciones inmunohistoquimicas (tabla 21-1). Algunos adenomas hipofisarios pueden secretar dos hormonas (GH y prolactina es la combinacign mas fro- ‘cuenta) y de modo excepcional, son plurihormonales. Los adenomas hipofisarics pueden ser fwicionanies (es decir, aso- ciados a excese de hormonas con las correspondientes mani festaciones clinicas) 0 ne fanclonantes (es deci, sin manifesta ‘clones clinicas del exceso hormonal). Las causas menos frecuentes de hiperpituitariemo son los carcinomas hipofiea- ios ¥ algunos trastornos hipotalamicos. Los adenomas hipo- fisarios grandes y sobre todo los no funcionantes pueden causar hipopituitarismo porque invaden y destruyen ol parenguima hipofisario anterior adyacente. Los adenomas hipotisarios suelen aparecec en adultos, con tuna incidencia maxima entre los 35 y Los 60 anos de edad. Se denominan de mado algearbitrario como iicroadenonassi st. diametro es menor de I em y macroadentomas si miden 1 em, Los adenomas no funcionantes stelen llamar la atencion en luna clapa mas avanzada que los asociadios a anomalios endo- crinas, ¥ por tanto tienen ins probabilidad de ser macroade- rnomas, Segun los estudios de autopsia, se estima que la pre- valencia de les adenomas hipotisarios en Ia poblacion es del orden det 14%, aunque la gran mayoria de las lesiones son ‘microadenomas clinicamente silentes (sincidentalomas hipo- Fisarios»). CAPITULO 24 “Tabla 24-1 Clasiceio de os aderomes hipofsaros Lzcoepa Proseira ‘dao tecteog0 Gancorrenyamenoea ime ‘Adenoma lecttop sete Dunc sexu ieridad ‘Somatona| or ‘Adaoma somatitoco con arrues dnsts Gagan [nosy ‘doom somaitoce con grr depesaAcromega alos) ‘Adenoma soatitpo stele Nerrasomattone Proacra,cH ‘Adeomas mamnsomattonos Signs combinccs de exeso de Gy prokcne Conta ACTH os poateos ‘Adon eoricopo ean ornfos dons Sitrome ce Cushing ‘Cerwados ce POMC ——_—Adonoma coop cn ranaciondspersn Sine de Nelson ‘derma coiciopaslrle “0p 13 ‘oomaswitrons Npetreigsmo ‘Adeomas tos slentas Goneciropa Foi ‘Adoromasponadtapes pogonatsro, erode mesa hipoptutarimo ‘Adenomas roatpes siete (aden ‘cbs nls, oncackcos ‘CTH ae FS, emerson gol GH heer ob ernaND Lio ib ra, FONG propre, TH Nernst 6 OG. “Doss qo sates rans hr oe aa cag ees recess Bus Dees sg oa cra a ens eeci. gira ov ex nes Sera es adeonasra pure serone cco ast hese sear ehecs e oe aNpaes We Aero ps Sete ‘ruts Rovio mena Esterase sn aca cee: es dos eres Peas ohne oe ES The cao Dt La nse Fabs We Os 37: 203. Los avances recientes en las téenicas moleculares han per- ritido hacer descubrimientos considerables sobre las anoma- lies genétcas asocadas a os adenomas hipafsarios (tabla 24-2) + Las mutaciones de la proteina G son una de las anoma- lias mejor caracterizadas de los adenomas hipofisarios. Las proteinas G se describen en el capitulo 1; aqui solo repasamos su funcion en el contexto de las neaplasias endoerinas. Las proteinasG tienen un papel esencial on la “Tobia 262 Alleraciones genetics en os turoeshiotsros transduccién de la sefal, ransmitiende sefales desde rectores dela superficie coular especiicns (p. ¢), receptor GHRH) hasta los eféctoresintreceutares(p. , adeniiato cielasa), que a continuacién generan segunds mensjers (. ¢}- monofostato ciclico de adenosina [AMPe)). Estas, son proteinas heterotriméricas formadas por una subuni- dad « especifica que se une al nucleotide guanina e inte- raceiona tanto con los receptores de la superficie celular como con los efector intracelulares (fig. 243). Las sub- ows GUS coda la siburidad « da pone Gestuane, Matacic ‘dooms GH ‘Ga, Las mataclnesoncogenas do GS een consititvamerte a, nduieno regulon al ea ola actividad 6 AMP coo (ANP) incor Protea cnasa A ‘PRAIA costa un epl eye a prctena ciase A Mutacoes ena lnea germinal Adenomas ty proectine ‘ubaried (PKA, melo amerdrado dol seflacin de ANPe. actos de PRAIA ‘eats api dregs de PA cae oxide byesortes en el compejoce (PrKARIA Iapropiada del ANF Carey eins dominente ina D1 rota reguatoa ce ice cou, txorecalataricin _Satreerortn ‘dooms ageshos ors ms asrogaa mites as onc, como prlfocin, Mutacb actvadra Carcinsiptsaris ‘superavencis cer y meals ei Net cca mena, uta prtsina con fconas ‘esacaas en supe tumoral como arenes elfacto de trnscrpo6n oneogenn JunD ye ‘moda de istnes (CoB p27 La proera p27 es un epacer neato dlc ealar Proliadeintraccién Recep de ai-hirocarbus factor de tanscipcin ‘near ‘cra pr Bonds niheroearouo Retrobasoma RE) La poeta dl retaolast sun rego negatvo ‘ele euler capt 7) 21H ait CH here eivint. "Meabees greta ance wa pede ona nora: hotiaos \wiactows ania inea geminal Adomas GH, lata utr MEN? vyecti (Ceaplasia encnena male ope 1) \tacenes ena irea geminal Adsnomas CTH Tractors de COKINB (rum + too MEN») icone onl rea germinal Adavonas GH (espaciatnenta ‘AP sinrame de predscasen en pacts de menos ‘2adeoma hiposr PAP) de 35 fos) ean dl promotor del gen RB Aromas ares Peep 6s Boe Sk StaEMs CA NBCU Gets oh AUP devant pata) ode uty eres nM Gent 6580-207 teal etc en dot, Ligando (GHFH TSH, PTH) Rovoptor ea G8e@ == 9 ; 1 t { = Sintesis y sectecion de hormona Fgura 243 Sefatzacén a vavisdeprctsina Gen as reopesiasendocrres Las mutecioroo quo sonduoan ala hicercotved de fa prtaina G eatin pesos er Chersas neopases ardocinas, come ls aderomas pati. os roles y para oes. Las proteras compuesas pores subun es uy fy) desemoe/en ura funcén esencel ena tansctuccin de asa, ‘ranemsin de sofas deedo receptors de e supercis cour receptor (GHP, TSH PTH rasta ns otaterasinraseuares po, asenito cela, faa cantruacén generar seputdos menses (moncfosat cic ‘adencsina AMP) que estinuan las wespussas cores. GOP. quenasna ‘tostat; GT, quandana tose Pesto Pergerion Veneta 261 para ora abvevatras lunidades 6 yy forman gn enlace oo covalente com la subunidad « especifica. G, es una proteina G estimulante con un papal clave en la transcluccién della senalen diver= 80s Organos endocrinos como la hipofisis, La subunidad « eG, (Ga) esta codificada por el gen GNAS localizado en. el eramosoma 20413, En estado basal G, esta en estado inactive con el difos- {ato de guanosina (GPP) unido al sitio de union del nucies- tido guanina de Ga. Al interaccionar con el receptor de la superfici celular unido a ligand, el GDP se disocia y cl trifosfato de guanosina (GTP) se une a Gya para activar la proteina G. La activacion de Cx gonera AMPc, que acta como potente mitogeno para diverses tipos celulares endo- crinos (p. elas celulas hipofisarias somatotropas y corti cotropas, células foliculares tiroideas, células paratiroi- eas) promoviondo la prolifracion celular y la sintesis y secrecion hormonal, La activacion de Gacy laconsiguiente jgencracion de AMP son trensitorias debido a la actividad (G1Pasa intrinseca en la subunidad a que hidroliza el GTP en CDP. ‘Alrededor del 40% de Los adenomas de colulas soma- toteopas son portadares de mutaciones GNAS que anulan la actividad GTPasa de G.o, dando lugar a activacion constitutiva de G.a, generacion persistente de AMPc y proliferacion celular descontrolada (tabla 24-2). Ademas, Jag mutaciones GNAS también eatin presents en ana minoria de los adenomas corticotropo3; por el ontrario, las ‘mutaciones GNAS esti ausentes en los adenomas tir6tro- pos, lactotropos y gonaclotropos porque sus hormonas de Hoots liberacion hipotalamicas respectivas no ackéan a través de vias dependientes de AMPe + Lagran mayoria de los adenomas hipatisarios son de nate raleza esporacica, aunque aproximadamente ol 5% ce los casos se desarvollan por un defecto genético hereditari. asta el momento se han identificado cuatro genes causan- tes: MENI, CDKNTB, PREARIA y AIP (x. tabla 24-2 para consular Un resumen de estas aberraciones y de las subti- pos de tumores hipofisaries habitualmente asociados a tiles). Es destacable que las muaciones somaticas de estos Cuatro genes ara ver se encdentran en los adenomas hip fisarios exporddicon += Les onomalias meleculares esociadas a una conducta agre= siva son las anomaliasen las proteinasdel punto de cont Gel ciclo celular, come una sobreexpresién de ciclina DL, mutaciones de TP53 y silenciamiento epigenetico del gen Gel retinoblastoma (RB). Ademds, se obsetvan mutaciones activadoras del oncoggén HRAS en los infrecentes carcino. ‘nas hipofserio (tabla 24-2) £5 adenoma hipofisario tipico es une lestin bland ybien dai tada, Los adenemas requetis pueden quedbr certnades ala sila turoa, eunave. cuando se expanden, a menudo ersionan sta y las antfisis inoices. Los lesionas mas grandes 29 exienden por lo ge nstalen dreccién superior a raves de cfafiagma see linivie d= le regi supreseler donde comprinen a mena o aase Spioo| ¥ las estructures edyacentes como algunos narvios cranesles| (fig. 24-4) Hasta eno! 30% de os pacentasles aderorras ro tiene ia cps macioscpica «infra ios tides cojndenies como e ‘Serio Gevernasoy esfenoal a durertediey en ocasicnes ol pcp Catebio, Fstes sores se deniominan adenomas invasives. D> mado presse, los macroacenomas tenden a ser iwastics con mds frecuencia que bs tumors mas pscueics. En estos acromas | (rardes tambén son mas fecuentes Is fooss dehemoriagi y= Hstokgicamentelos adeno hipofisatiosticos contenen of lulss poigonaes uniormes dispuestas en rrinas 0 cordones, El tele Conjunto de sostén, 0 reticuna, es escas0 y de ahi la con- sistenci gobtnoss Handa de muchos de estos tures, La acy: ded mitoice suele ser ascasa El citoplesma celulr puede ser ac fle, baséiflo 0 croméfobo seqin tipo va cantidac de producto de secteciin en ntericr dels cules, ance por la greta == Lnilome alo laigo cel tumor Este monomorfismo celular y la ausencia de un entramado consistente de reticulina distin= guen ales adenomas hipofisarios del parénquima hipofisario anterior no neoplisico (ip. 24-5) La coreucta bislgica del a= naira ro siemore es previbleen fncin de su aspects ristoigico. Un subgrupo de adenamas Hoctsaics musta aurento dels 2c- ‘ida mtaiea y de is expresiin Ge p53 ruck, caracterstca QU se curdaciona con la presircia de [Link] en TPS3. Estos t= ‘mares tenen mayor propensin al comporamen agresvo, en Io ue respecta la invasvidad ylas recta, y se erominanadeno- mas atipicos. Evolucién clinica. Los signos y sintomas de los adenomas hipoficarios consisten en anomalias endocrinas y cn efectos dela masa, Los efectos de la secrecion excesiva de hormonas hipofisarias anteriores se explican mas adelante en los tipos cespecifices de acienoma hipofiaario. Los efectos locales prove: cados por la masa pueden estar presentes en cualquier tipo de adenoma hipofisaric. Como ya hemos mencionaco, estos efectos son anomalies rediolégices en la silla turer, anomalias en Fgura 24-4 Aceroma ipotoaro, 0 avenorna rectiono relonel he we ‘odo bastarta me als os confines daa al uca y ha Seirsenace tamafo en momento celdagroston a.e es na harnon ef carnpo visual, signos y sintomas de hipertesiim intracrameal yen ocasiones, Ipxpituilarismo, La hemorragia aguda en un adenoma produce en ocasiones una apapleiahipofisria, como hemos seralado, ‘A continuacion explicaremos los adenomas especifices Adenoma lactétropo Los adenomas secretores de prolactina (adenomas lactétro- pos) son el tipo mis frecuente de adenoma hipofisario hiperfuncionante y representan el 30% de todos los casos con diagndstico clinico. Estas lesiones puecen ser microact- nnomas pequenos o tumores expansivos grandes asociados a un efecto de masa pronunciado. La mayora delos adenomas lctstropos estén fermados por clas ‘ométobes con localzaccn yuxanurtear del actor de trenscripgon. FIT y 58 concoen como adenomas lactétropos con granulacién sispersa fa. 2464), Mucho menos recvontes son los adenomas fensos B. Nicobtogtaa slecttrica de un acenora sect deer Ce np ratouo arcenasricn ranusrsnacatw de vests activa 9 pokInaa|y U MUmere reaLI8O ds AIDS SCIONS CO Fgura 2-5 Adenoma hpoteato. ‘mucho can Is meacla ds oBlas obsarvada an & Nos CGhsérvase tamtin a aserca dl enarad de reculna Imerororfers do ot oS cor loetétropos densamente granuladas, sciistios, cwacterza ‘dos por focalzacon oitusa de ta expresion de PIT-1 croplasmco (ig, 24-6), Puede detecterse prolacta en bs arénuios secreores ‘con tincioes inmurohietoquimieas. Los adaromas lactropos ten. ‘don ala cacrcacon astOTca, que Puede Ir desce cuerpos Ge psa [Link] a una caeicacon pia do casi toda masa uno ral cdlede ripetsato, Laseerecon da prolactnaporlot sdenairss furcionartes Suse sor carina (reso los micrexdenumas secret sutciene prolactina para produclrripepreaciremialy poporcioral ‘0 of sontdo de quale conconiracén cerca co prolectna ton a ortlaciorsrae conlismaho ul aaeoma, Evolucion clinica, El aumento de ta concentracion sérica de prolactina, o prolactinemia, produce amenorrea, galactorrea, Gisminuicion the la bide y esteriidlad, Fl diayostico de ee noma es més sencillo en la mujer que en el hombre, sobre todo entze los 20 y los 40 alos, presumiblemente por la sen sibilidad de la menstruacién a la hiperprolactinemia, Casi el 25% de las pacientes con amenorrea tienen un prolactinoma, Por el contratio, en los hombres y en las mujeres mayores las roane gndos eecretire atndos ect odencas, Por cortoka ele Dr. Eva Howalh St. Michael's Hosoi, xan, On, Cara) (evr: ecpars nanisin een rmanifestaciones hormonales son menos aparentes, lo que permite que el tumor alcance un tamano considerable {macroadenoma) antes de product manifestacionesclinicas evidentes. La hiperprolactinemia puede estar provocada por otras cousns distintss de un adenoma hipofisario secretor de pro- Jactina, Durante el embaraz0 se produce una hiperprolactine- mia fsil6gica. La concentracion de prolactna sumenta tam bin al estimularel pezén, como sucede durante i lactancia yen respuesta a diversostipos de estés. La hiperprolactine- imia patolgica puede deberse a una hiperplasia lacttrpa cau sada por inhibicién de la secrecién de prolactina mediada por dopamina, Esto puede ocurrir con danos en las neuronas opaminérgicas del hipotdlamo, daios ene tallo cela ipo {iss (pj, traumatisme craneal) ofarmacos que blaquean los receptores de dopamina en las e¢lulaslactforas. Cualquier masa en el compartimento supraselar(p.e adenoma hipofi- sari) puede alter la regulacion inbbidora normal del hipo- {alamo de ia seerocion de prolactina y puede causar hiperp70- lactinemia. Por tanto, una elevacion leve de la prolactina sérica en una persona con un aclenoma hipofisario no indica necesariamente que sea un tumor secretor de prolactina (Ckras causas de hiperprolactinemia son la insuficlenca renal y el bipotiroicismo. El tratamiento de los prolactinomas es quirargico 0, con mas frecuencia, la bromocriptina, un ago- nista del receptor de dopamina que disminuye el tamano del adenoma Adenomas somatétropos Los adenomas somatétropas sceretores de hormona del ere- cimiento (GH) son el segundo tipo mas comuin de adenoma hipofisario funcionante, y provocan gigantismo en nitios y acromegalia en adultos. Los adenomas de células somattro- ppas pucdden ser bastante grandes en el momento del diagnés- [porque las manifestaciones del exceso de GH pueden ser poco llamativas. Histligicamente, ls adenomas somtorcpes puros se clasiican an los subtipos aranulacion abundante y granulacién eseasa, Los adenomas con gyanulacion abundante estén frrados por cules monomers y aiditls con una resenidad Gtoplésrica intensa a laGH on ol ani inmunonctoquimico. Foo contra ls variate ‘con ganulacin escasaestin formadas por cds croméfobas con pleemarfsmo nuciear y ctekgice pronunciade y tne db local ada pers GH, Los adenomas binormonsles mamesomatétropos (ue sinictizn GH y prolacti se dsgnosican ahors con més fall dled desde la perspecta modotgica le mayor de os adenomes, bincrmonalos reouerdan a os acenorras corartropes puros con sfandiacin aburdante, por so dstrguon por su reaiidad riru: nohistoqimica frente ala proiactnay le GH, Evolucion clinica. Una concentracion elevada persistente de GH estimula la secrecién hepatica de factor de crecimiento similar ala insulina 1 (IGF-1), que causa muchas de las mani- festaciones clinicas. «# Siel adenoma somatotropo aparece en Ia infancia antes del cierre de las epifisis, la concentracion elevada de GH (y de IGF-1) produce gigwtismo caracterizado por un aumento generalizado del tamafio corporal con brazos y piemnas desproporcionadamente largos. Hipsfisis * Sila clevacién de la concentracién de GH se produce tras el cierre de las epifisis, aparece acromegalia, En este tras toro, el crecimiento es mas pronunciado en la piel y en partes blandas; las visceras (glindula tiroides, corazon, higado y suprarrenales), asi como en los huesos de a cara, manos y pies. Puede aumentar Ia densidad sea (hiperostosis) en la columna y en las eaderas, El aumento dle tamafo de la mandibula puede causar prognatismo con ensanchamiento de la regién facial inferior. Las ‘manos y Ios pies aumentan de tamano, y los dedos se ‘engruesan y adoptan aspecto «de salchicha». En la mayo- ria de los pacientes el gigantismo se asocia tambien a signos de acromegalia. Estos cambios evolucionan lenta- ‘mente durante décadas antes de ser detectados, de ahi la posibilidad de que el adenoma aleance un tamafio consi- derable ‘* Elexceso de GH también se correlaciona con diversas alte- raciones como disfuncién gonadal, diabetes mellitus, debi- lidad muscular generalizada, hipertension, artrosis, insu- ficiencia cardiaca congestiva y aumento del riesgo de cncer digestivo, El diagnéstico de exceso de GH hipofisaria se basa en la iddentificacin de una concentracién sérica elevada de GH IGF-1, Ademas, la ausencia de supresion de la produccién de GH en respuesta a una sobrecarga oral de glucosa es uno de los hallazgos mas caracteristicos de la acromegalia. El ade noma hipofisario puede extirparse quirurgicamente o puede tratarse con farmacos como los anslogos de la somatostatina (recuerde que la somatostatina inhibe la secreciGn hipotisaria de GH) 0 antagonistas del receptor GH que impiden la union de la hormona a los. organos diana como el higado. Cuando se logra un control efective de la concentracién ele- vada de GH el crecimiento tisular excesivo caracteristico y los sintomas relacionados remiten de modo gradual y las altera- clones metabélieas mejoran. ‘Adenomas corticétropos Elexceso de produccign de ACTH por los adenomas corti otropos funcionantes genera hiperscerecion suprarrenal de cortisol y desarrollo de hipercortisolismo (también conocido ‘como sindrame de Cushing). ‘Los adencmas corictiopos suelen ser ricroadenomas en ol mo- ‘mento del iaanostoo. Sueten ser basefios aranulaeion abundan- te) y & ocasiones son clombiobes (granulacién escasa). ribas vans se ten con éido peryécico de Sch PAS) por le presen ‘bce hiratos de carbono en la procpiomitanocortna (POMC), I ‘moo prooursora Go la ACTH, Adorn, tionen una Famunomoac> tvidad variable frente a la POMC y sus detivados como ACTH y -ondorina Eoolucién clinica, Las manifestaciones clinicas del sindro- me de Cushing se exponen con mas detalle mas adelante con las enfermedades de la glandula suprarrenal. El sindro- ‘me puede tener otras causas ademas de los tumores hipofi- sarios productores de ACTH. Cuando el hipercortisolismo se debe a una produccion excesiva de ACTH por la hip6fi- sis se denomina enfermetiad de Cushing. Los pacientes con sindrome de Cushing pueden presentar un adenoma hipo- ficario grande destructivo tras la extirpacion de las glandulas CAPITULO 24 Sistema endocrino suprarrenales, Este trastorno, denominado sfindrome de Nel son, se debe con més frecuencia a una pérdida del efecto Inhibidor de los corticoesteraides suprarrenales sobre un ‘microadenoma corticotropo previo. Estos pacientes no pre- sentan hipercortisolismo porque ya no tienen glindulas suprarrenales. Por el contrario, los pacientes presentan un ‘efceto de masa por el tumor hipofisario. Ademas, puede haber hiperpigmentacién debida al efecto estimulante de otros productos de la molécula precursora de ACTH sobre los melanocitos. Otros adenomas de la hipéfisis anterior Los adenomas hipofisarios pueden producis mis de una hor ‘mona (p.e, acdenomas mamosomatotropos). Otros aclenomas. «plurihormonales» inusuales secretan numerosas hormonas; ‘estos tumores suelen ser agresivos. Exponemos algunos ‘comentarios sobre varies de los tumores funcionantes menos frecuentes. # Los adenomas gonadétropos (productores de LH y FSH) son dificiles de detectar porque secretan hormonas de modo ineficiente y variable, y los productos secretores no suelen producir un sindrome elinico reconocible (adenomas no furicionaries: v. mas adelante). Los adenomas gonadotro- ‘pos se diagnostican con mas frecuencia en hombres y ‘mujeres de mediana edad cuando alcanzan un tamano suficiente para provocar sintomas neurologicos, como deterioro de la visidn, cefalea, diplopia o apoplejia hipo- fisaria, También puede haber deficiencias de hormonas hipofisarias, con mas freewencia de LH. Esto disminuye la energia y Ia libido on el hombre (por reduccion de la testosterona) y produce amenorrea en la mujer premeno- ppiusica. Las células neoplésicas suelen ser inmunorreac- tivas a Ja subunidad « de gonadotropina y a las subuni- dades especificas 8-FSH y B-LH. La FSH suele ser la hormona predominante. Los adenomas gonadétropos. suelen expresar factor 1 esteroidégeno (SF-1) y GATA-2, factores de transcripcién asociados a la diferenciacién gonadatropa normal ‘© Los adenomas tirstropos (productores de TSH) son infrecuen- tes ya que representan el 1% aproximadamente de todos los adenomas hipofisarios. Son una causa infrecuente de hipertiroidismo, © Losiadenomas hipofisarios no funcionantes son un grupo hete- rogéneo que representa alrededor del 25 al 30% de todos los tumores hipofisarios. Es posible determinar su estirpe ‘mediante tincidn inmunohistoquimica para hormonas ‘o mediante demostracién bioquimica de factores de trans= cripcion celular especificos. En el pasado, muchos de estos tumores se denominaban variants inactfoas 0 adenomas de clulas nulas. Noes sorprendente que los adenomas no fun= cionantes suelan presentar sintomas inducidos por efectos de maca, Estas lesiones tambien pueden comprometer la hip6fisis anterior residual hasta producic hipopituitarismo, que puede aparecer lentamente como consecuencia de un crecimiento gradual del adenoma o de forma brusca debs- do a una hemorragia intratumoral aguda (apoplejia hipo- fisaria) Los carcinomas hipofisarios son bastante infrecuentes y supo- nen < I'% de los tumores hipofisaries, La presencia de metas tasis eraneovertebrales o sistémicas es una condicion impres- cindible del carcinoma hipofisario. La mayoria de los ‘carcinomas hipofisaries son neoplasias funcionantes que pro- dducen con mas frecuencia prolactina y ACTH. Las metastasis suelen aparecer al final de la evolucién después de multiples recidivas locales, Hiperpituitarismo 1 Lacausa mas habitual de hiperpititarsmo es el adenoma hipo- ‘teria dal ula anterior. + Los adenomas hipofisaris son macroadenomas (de més de ‘10m de dlémetto} 0 microadenomes. 1 Los adenomas funcionantes se asocian a signos y sintomas en- \doctinos aiferenciados, miertras que los adenomas no funcio~ nantes (lentes) se presentan caracteristicamente con efectos ‘de mass, como ioe trastornos visuals. 1 Los adenomas lactotropos secretan prolactin y pueden presen- tarse con amenorrea, galactorea, pérdida de la libido e infert- liad. 1 Los adenomas somatétopos secretan GH, y causan gigatismo ‘on nies y acromegatia en adultos, intoleranca ala glucosa y ‘labotos metus. + Los adenorras cortiestropes seoretan ACTH y se presentan con ‘indrome de Cushing e hioerigmentacin. 1 Los dos rasgos morfoldgicos cistintives de la mayoria de los adenomas son moromerfsme celuary ausencia dered de ret ouina. Hipopituitarismo Eltérmino hipopituitarismo se refiere a una disminucién de Ia secrecién de hormonas hipofisarias como consecuencia de enfermedades del hipotilamo o de la hipofisis. La hipo- fFuncidn de la hipofisis anterior aparece cuando se pierde 0 std ausente alrededor del 75% del parénquima, Puede tener tun origen congenito o puede deberse a diversas anomalias adquiridas inteinsecas de la hip6fisis. El hipopituitarismo lacompafiado de signos de disfunciGn hipofisaria posterior en forma de diabetes insipida (¥. mas adelante) tiene casi siem- pre un origen hipotalamico, ‘La mayoria de los casos de hipofuncidn se deben a proce: sos destructivos que afectan de modo directo a la hipofisis anterior. Entre las causas se encuentran las siguientes: ‘* Tumores y otras lesiones com efecto de masa: los adenomas, hipofisarios, otros tumores benignos en el interior de la silla turca, el carcinoma primario y las metistasis y los quistes pueden causar hipopituitarismo, Cualquier le- sign con efecto de masa en la silla turca puede causar dafos por presién sobre las células hipofisarias adyax centes, ‘© Lalesién cerebral treuméticay la hemorragia subaracnoidea son algunas de las causas mas frecuentes dle hipopituitarismo. '© La cirugiao a radacio hipoyisaria: la reseccion quiningica de tun adenoma hipofisario puede eliminar de modo aceiden- tal parte de a hipéfisis no adenomatosa. La radiacién hipofisaria empleada para evitar el crecimiento del tumor residual tras la cirugia puede dana la hip6iisis no adeno- matosa, ‘© Apoplejia hipofsarn: como hemos visto, esta producida por tuna hemorragia brusca en la hipéfisisa menudo en el seno de un adenoma hipofisario, En el caso mas extremo puede provocar una cefalea repentina y muy intensa, diplopia por ‘compresion de los nervios oculomotores ¢ hipopituitaris- ‘mo, En los casos graves puede provocar shock cardiovas- cular, pérdida cle conciencia e incluso muerte sGbita, La combinacion de los efectos de masa por la hemorragia y el hipopituitarismo agudo hace que |a apoplejia hipofisaria sea una urgencia neuroquirGrgica. Necrosis isqueinica de la hipofsis y sindrome de Sheehan: el sindrome de Sheehan, 0 necrosis posparto de la hipofisis anterior, es la forma més frecuente de necrosis isquémica de la hipofisis anterior con tepercusion clinica, Durante el cembarazo, la hipofisis anterior aumenta hasta casi el doble de su tamano normal. Esta expansion fisiolégica de la glandula no se acompaiia de un aumento del suministro Ssanguinco desde el sistema venoso de baja presion, por lo {que se produce una hipoxia relativa. Un descenso adicio- zal del suministro sanguineo por hemorragia obstetrica 0 shock circulatorio puede precipitar un infarto del lobulo anterior. La hipéfiss posterior es mucho menos propensa ala lesion isquémica porque recibe la sangre de modo directo a traves de ramas arteriales y, por tanto, no suele verse afectada. La necrosis hipofisaria puede estar presen- te en otros trastornos como la coagulacién intravascular diseminada y (con menos frecuencia) en la anemia fale: forme, la hipertensién intracraneal, la lesién traumatica y cen un shock de cualquier tipo, Sea cual sea la patogenia, Ta zona isquemica se reabsorbe y sustituye por un boton de tejido fibroso conectado a la pared de una silla turca (Quist de la hence de Rathe:estos quistes, tapizados por epitelio cubicociliaco con células calicformes ocasionales y células hipofisarias anteriores, pueden acumular un liquid proteinaceo y aumentan de tamaio comprometien- do la glandula normal. Sindrome de la sila turen wie: Cualguier trastorne 0 trata imiento que destruye parte o toda la hipafisis como la abla- cign de la hipofisis mediante cirugia o radiacién puede pproducir una sillawaeia y el sindvame de lsilla vaca, Hay dos {ipos. 1) En el primarien el que hay un defecto en el dia- fragma de la silla que permite la hernia de la aracnoides y del liquide cefalorraquideo en la silla con aumento de tamano de esta y compresién de la hipofisis. Clisicamente, los pacientes afectados son mujeres obesas multiparas. Los pacientes a menudo presentan defectos del campo visual y fen ocasiones anomalias endocrinas como iiperprolactnensia como consecuencia de la interrupcion del efecto inhibicior hipotalamico. A veces, la pértida de parénquima funcional es suliciente para causar hipopituitarismo, 2) En el sec dario, en el que una masa, modo de adenoma hipofisario, aumenta de tamatio la silla y después se extirpa mediante cirugia o sufre un infarto, con perdida de funcidn hipoti- saria. Lesiones hipotalémicas: como hemos visto, las lesiones hipo- talamicas pueden afectar también ala hip6fisis al interferir en la secrecion de factores liberadores de hormanas hipo- fisarias. A diferencia de las enfermedades que afectan a la hipofisis de modo directo, las anomalias hipotalamicas pphieden disminuir tambien Ia seereeidin de ADH y provo- can diabetes insipida (ce deseribe mas adelante). Las lesio- nes hipotalémicas que causan hipopituitarismo son fimo res, incluyendo lesiones benignas originadas en Ia region del hipotalamo (p.¢j,,craneofaringiomas) y lesiones malig- nas, que producen metastasis en esta localizacién, como el cancer de mama y de pulmén. La insuficiencia hipotalami- ca tambien puede registrarse tras radiacion del encéfalo 0 de tumores nasofaringeos, Los trastornos inflamatoros y as infecciones, como la sareoie dosis o la meningitis tuberculosa, pueden afeetar al hipo- Hipsfisis tilamo y producir alteraciones en las hormonas dela hipé- fisis anierior y diabetes insfpida, '* Defecios gonéticos: la deficiencia congénita de factores de tanscripeion necesarios para una funcion hipofisaria normal es una causa infrecuente de hipopituitarisme, Por ejemplo, la mutacion del gen especifico de la hip6i- sis PIT-1 provoca una deficiencia hormonal hipofisaria ‘combinada caracterizada por deficiencia de GH, prolactins y ISH. Las manifestaciones clinicas de la hipofuncién de la hipé- fisis varian segin las hormonas especificas alteradas. ‘* Los nifios puedien tener un fracaso del crecimiento (emanis- ‘mo hipofisario) por deficiencia de hormona de erecimiento, ‘* La deficiencia de gonadotropinas (LH y FSH) produce amenorrea y esterilidad en la mujer y disminucisn de la libico, impotencia y perdida de vello pabico y axilar en el hombre ‘= Las deficiencias de TSH y ACTH provocan sintomas de hipotiroidismo e hiposuprarrenalismo, respectivamente, y se exponen mas adelante en este capitulo, ‘* Ladeficiencia de prolactina determina un fracaso de la lac. tancia posparto. ‘* Lahipofisis anterior contiene también abundante MSH sin- tetizadla a partir de la misma molécula precursora que la ACTH. Por tanto, una de las manifestaciones del hipop'- tuitarismo es la palidez debida a la alteracian del efecto cestimulante de la MSH sobre los melanocitos. Sindromes-hipofisarigs posteriores Bsa SA Pelel ctesconrlevacia linia afectan a la ADH y comprenden la diabetes insipida y la secre- cin excesioa de ADH, ‘+ Diabetes insfpida. La deficiencla de ADH produce diabe- tes insipida, un trastorno earacterizado por un volumen ‘excesivo de orina (poliuria) por la incapacidad del rian. para reabsorber adecuadamente el agua de la orina. Las ‘causas son diversas: traumatismo craneal, tumores y ras- tomos inflamatories del hipotélamo y la hipGfisis, asi ‘como complicaciones quirurgicas. Tambien puede ser ‘esponténes en ausencia de un trastorno subyacente iden- lificable, La diabetes insipida por deficiencia de ADH se denomina central para distinguirla de la diabetes insipida nefrdgena, que es la consecuencia de una insensibilidad tubular renal a la ADH circulante. Las manifestaciones

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