CURSO

SÍNTESIS ORGÁNICA
Organic Synthesis: Methods and Strategies for the 21st
Century Chemist
1) The most important methods of synthetic organic chemistry in the
context of their applications to actual syntheses.
2) Basic concepts of strategy in designing syntheses of organic
compounds.
3) Recent developments in enantioselective synthesis.
4) Modern organometallic coupling reactions.
5) Current aspects of carbanion, carbocation, radical, and carbene
chemistry
6) Construction of carbocyclic systems.
7) Use of enzymes and other biological techniques in synthesis
 TEMARIO

1) Introducción
2) Estrategias convergentes
3) Complejidad molecular
4) Desconexiones basadas en un grupo funcional
5) Polaridad latente
6) Estrategias sintéticas básicas
7) Estrategias basadas en grupos funcionales
8) Importancia de los grupos protectores
9) Rearreglos (transposiciones)
10) Quirones (Sintones quirales)
11) Organocatalisis
12) Topologia
13) Síntesis Biomiméticas
Universidad Nacional Autónoma de México
Programa de Maestría y Doctorado en Ciencias Químicas
Materia 70198 Síntesis orgánica
TEMARIO
1) introducción
1.1 En que consiste la síntesis orgánica
1.2 Tipos de síntesis: a) Síntesis total. b) Síntesis parcial. b) Síntesis total formal.
1.3 Objetivos de la síntesis química.
1.4 Breve historia de la síntesis orgánica. a) Síntesis asociativas. b) La era Woodward. La
aplicación del análisis retrosintético. c) La era de Corey. Sinton: bloque de construcción o
ensamblado.
1.5 Análisis retrosintético. Definiciones.
a) Molécula objetivo (TGT).
b) Desconexión.
c) Transformada sintética.
d) Estrategias sintéticas.
d.1) Para las moléculas grandes, el criterio principal de simplificación puede ser la unión de
dos fragmentos de aproximadamente el mismo tamaño (criterio de convergencia).
d.2) Para estructuras policíclicas pequeñas, importancia de la topología.
d.4) Transformada de Intercambio de grupo funcional (IGF): Si es posible introducir una
funcionalidad en alguna etapa de la síntesis.
d.5) Para moléculas de cadena recta con muchos estereocentros, importancia de la
estereoquímica.
1.6 Sintón. Clasificación de Seebach. Sintones aceptores. Sintones donadores.
1.7 Retrón.
1.8 Análisis de casos descritos en la literatura.
2) Estrategias convergentes
2.1 Árbol sintético
2.2 Importancia de la convergencia.
2.2 Importancia de la selectividad: a) Regioselectividad. b) Quimioselectividad.
c) Estereoselectividad.
2.3 Estrategias para el ensamblaje de compuestos cíclicos: a) ciclización. b) anillación.
2.4 La importancia de la reacción de Diels-Alder.
a) Regioselectividad.
b) Quimioselectividad.
c) Esterereoselectiiividad. La regla del cubo.
2.5 Análisis de casos descritos en la literatura.
3) Complejidad molecular
3.1 Simplificación de una estructura compleja
a) Tamaño.
b) Tipos de grupos funcionales.
c) Conectividad cíclica
3.2 Topología.
a) Tamaño. Tensión anular.
b) Sistemas cíclicos fusionados, puenteados, espiro.
c) Estabilidad o inestabilidad de la estructura cíclica. Tensión de Baeyer.
3.3 Estereoquímica. Estereocentro
a) Número de estereocentros
b) Relación espacial: 1,2-, 1,3-, 1,4- o 1,8-.
c) Tipo de estructura: anillo o compuesto acíclico.
d) Tipos de estereoisómeros: mezcla racémica o enantiopuros.
e) Facilidad de epimerización.
3.4 Análisis de casos descritos en la literatura.
4) Desconexiones basadas en un grupo funcional.
4.1 Desconexiones de enonas.
a) Desconexiones de alquilación o acilación de aniones vinílicos.
b) Desconexiones de alquilación de enolatos.
c) Desconexiones de acilación de compuestos organometálicos.
4.2 Desconexiones de derivados de la decalina.
4.3 Identificación de fragmentos de moléculas dentro de la estructura.
4.4 Identificación de materias primas potenciales.
4.5 Identificación de subunidades distintivas.
4.6 Síntesis de alcanos
Formación de enlaces C-C. Acilación Friedel-Crafts. Alquilación iones enolato.
4.7 Síntesis de alquenos
Reacciones de olefinación. Reacción de Wittig (Iluros de fósforo). Reacción de Horner-
Wadsworth-Emmons (Fosfonatos). Olefinación de Peterson (Silanos). Olefinación Julia-
Lythgoe (Sulfonas). Acoplamiento de McMurry (Complejos de titanio). Olefinación de Takai
(Complejos de cromo). Olefinación de Petasis-Tebbe (Complejos de carbeno.
4.8 Compuestos aromáticos
a) Importancia del orden de los eventos.
b) Regioselectividad productos orto-sustituídos.
c) Importancia de las sales de diazonio en la regioselectividad.
4.9 Derivados de ácido carboxílico.
4.10 Ejemplos de síntesis basadas en transformadas tomando como base el grupo funcional.
5) Estrategias sintéticas básicas
5.1 Mapeo de átomos: aproximación hacia adelante
5.2 Mapeo de átomos: aproximación hacia atrás
5.3 Reconocimiento de simetría potencial.
5.4 Análisis de casos descritos en la literatura.

6) Importancia de los grupos protectores

6.1 Análisis de casos descritos en la literatura.
7) Rearreglos (transposiciones)
7.1 Rearreglo de Claisen.
a) Rearreglo aromático de Claisen.
7.2 Rearreglo de Cope.
a) Rearreglo de oxi-Cope.
b) Rearreglo de aza-Cope.
c) Reacciones sucesivas rearreglo de aza-Cope – reacción de Mannich.
7.3 Análisis: tipo de retrones.
7.4 Metatesis olefínica
a) Rearreglo de Claisen.
b) de Grubs.
c) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anillo.
d) Metatesis enino.
7.5 Análisis de casos descritos en la literatura.
8) Polaridad latente
1) Desconexiones con patron consonante
2) Desconexiones con patron disonante. Ejemplos de desconexiones disonantes: umpolong.
8.1 Desconexiones compuestos 1,3-difuncionales
a) Sistemas 1,3-difuncionales: Combinación a1 + d2
b) Ejemplos de desconexiones de compuestos 1,3-difuncionales
8.2 Desconexiones compuestos 1,4-difuncionales
a) Epóxidos. Síntesis. Efecto Henbest.
b) Oxidación de éteres de enol: formación de α-hidroxicetonas.
c) Oxidación de Baeyer-Villiger de cetonas a éster y lactonas.
d) Sintones nucleofílicos no naturales.
e) Ejemplos de desconexiones de compuestos 1,4-difuncionales.
8.3 Desconexiones compuestos 1,5-difuncionales.
a) Ejemplos de desconexiones de compuestos 1,5-difuncionales.
8.4 Desconexiones compuestos 1,6-difuncionales.
a) Ejemplos de desconexiones de compuestos 1,6-difuncionales.
8.5 Desconexiones de enlaces para anillación
9) Estrategias basadas en grupos funcionales
9.1 Definición de Corey en 3 niveles.
9.2 Estrategias basadas en combinaciones de sintones, basadas en:
a) Transformadas que involucran a un solo grupo funcional.
b) Transformadas que requieren dos FG.

10) Quirones. Sintones quirales.

10.1 Azúcares como materias primas quirales.
a) Ejemplos de síntesis empleando azúcares como quirones.
10.2 Aminoácidos como materias primas quirales.
b) Ejemplos de síntesis empleando aminoácidos como quirones.
10.3 Terpenos como materias primas quirales.
a) Ejemplos de síntesis empleando terpenos como quirones.
10.4 Síntesis de alcaloides con control de la estereoquímica.
b) Ejemplos de síntesis de alcaloides con control de la estereoquímica.
11) Organocatalisis.
11.1 Organocatalizadores para la síntesis asimétrica.
1) Biomoléculas.
2) Catalizadores sintéticos derivados de biomoléculas.
3) Catalizadores de enlace de hidrógeno.
11.2 Organocatalizadores aquirales.
1) Condensación de Knoevenagel.
2) DMAP empleada en esterificaciones.
3) DABCO utilizada en la reacción de Baylis-Hillman.
4) Sales de tiazolio (reactivos umpolong).
11.3 Organocatalizadores quirales
1) Organocatalisis empleando aminoácidos. Reacción Hajos–Parrish–Eder–Sauer–
Wiechert.
2) Hidrogenación organocatalítica.
3) Organocatálisis con ácidos de Lewis.
4) Organocatálisis en la adición de Michael.
5) Organocatálisis en las reacciones de hetero-Diels-Alder
12) Topologia
12.1 Estrategias basadas en la topología
a) Identificación de la estructura cíclica (anillos Directamente unidos), con un átomo
en común (sistema espiro), fusionados, puenteados. Nomenclatura.
12.2 Anillos aislados. Estrategias de desconexión.
12.3 Sistemas fusionados y sistemas con puente. Estrategias de desconexión.
12.4 Sistemas bicíclicos puenteados. Estrategias de desconexión.
12.5 Sistemas fusionados. Estrategias de desconexión.
12.6 Sistemas espiro. Estrategias de desconexión.
12.7 Reglas de Baldwin.

13) Síntesis Biomimética

14.1 Ciclizaciones biomiméticas de polienos
BIBLIOGRAFÍA
Organic Synthesis: The Disconnection
Organic Synthesis: Strategy and Control Approach
By Paul Wyatt, Stuart Warren By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781118681442 ISBN-13: 9781119965534
Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013 Wiley, 2011
Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach
By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781119965558
Wiley, 2011

Organic Synthesis: Concepts and Methods / Edition 3

By Jurgen-Hinrich Fuhrhop, Guangtao Li, E,J, Corey, Gustav Penzler
ISBN-13: 9783527302734
Wiley, 2003
Classics in total synthesis : targets, strategies, methods.
Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. (1996). VCH. ISBN 3-527-29284-5.

The Logic of Chemical Synthesis / Edition 1

By E. J. Corey, Xue-Min Cheng. ISBN:0471115940, Wiley, 1995
Modern Methods of Organic Synthesis / Edition 4
By W. Carruthers, Iain Coldham
ISBN-13; 9780521778305, 2010. Ed. Cambridge University Press
 EVALUACIÓN

3 EXÁMENES PARCIALES
Examen parcial + 1.5 puntos por tareas entregadas
LAS TAREAS SE ENTREGAN A LA SIGUIENTE CLASE

NO SE ACEPTAN TAREAS YA CALIFICADAS Y ENTREGADAS AL

GRUPO

4ª CALIFICACIÓN: ANÁLISIS DE UNA MOLÉCULA OBJETIVO,

DESCRIPCIÓN DE LA RUTA SINTÉTICA

5ª CALIFICACIÓN ENTREGA DE UN TRABAJO ESCRITO

SOBRE LA SÍNTESIS DE UNA MOLÉCULA OBJETIVO.
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Y CON REFERENCIAS QUE
AVALEN EL ANÁLISIS PROPUESTO.
BIBLIOGRAFÍA
Organic Synthesis: The Disconnection
Organic Synthesis: Strategy and Control Approach
By Paul Wyatt, Stuart Warren By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781118681442 ISBN-13: 9781119965534
Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013 Wiley, 2011
Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach
By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781119965558
Wiley, 2011

Organic Synthesis: Concepts and Methods / 3rd. Edition

By Jurgen-Hinrich Fuhrhop, Guangtao Li, E,J, Corey, Gustav Penzler
ISBN-13: 9783527302734
Wiley, 2003
Classics in total synthesis : targets, strategies, methods.
Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. (1996). VCH. ISBN 3-527-29284-5.

The Logic of Chemical Synthesis / Edition 1

By E. J. Corey, Xue-Min Cheng. ISBN:0471115940, Wiley, 1995
Modern Methods of Organic Synthesis / Edition 4
By W. Carruthers, Iain Coldham
ISBN-13; 9780521778305, 2010. Ed. Cambridge University Press
SÍNTESIS ORGÁNICA
INTRODUCCIÓN
La síntesis orgánica es la construcción planificada
de moléculas orgánicas mediante reacciones químicas.

Flutriazol
Fungicida

Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12

La síntesis de compuestos orgánicos se ha convertido en uno

de los ámbitos más importantes de la química orgánica.
 Deltametrina
piretroide insecticida y acaricida
De gran uso en el mercado de los insecticidas

(S)-L-(-)-DOPA
Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Se hace uso de una hidrogenación catalítica durante su síntesis comercial
Hay dos campos de investigación principales dentro del campo de
la síntesis orgánica:

• la síntesis total
• la síntesis parcial

Se diferencian por el origen y complejidad de los precursores

químicos utilizados.
SÍNTESIS TOTAL
En general, las materias primas son compuestos derivados del
petróleo, de estructura simple

SÍNTESIS PARCIAL
Las materias primas son productos naturales de estructura más
compleja.
Objetivos
1) Llevar a cabo la síntesis de productos naturales que presentan
un especial interés.

Taxol
Un antitumoral
 Objetivos
2) Llevar a cabo la síntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes
campos:
 Farmacéutico
 Industria alimentaria
 Colorantes
 Plaguicidas
 etc.

Fluoxetina (Prozac)
Un antidepresivo.
 Objetivos
3) La síntesis de compuestos para el estudio de propiedades físicas o
químicas (investigación básica)

Síntesis de moléculas interesantes

Las moléculas objetivo pueden ser compuestos con
propiedades artísticas o antropomorficas …

Nanoatleta Nanopilgrim
Nanogreenbeteret
(boina verde)

Nanoguasón Nanomonarca Nanotexano

NanoPutianos

Nanoescolar Nanobaker Nanochef

Dijo la morsa: …"ha llegado el momento para
hablar de muchas cosas : De los zapatos, y
barcos, y cera (lacra) para sellar…y de coles y
Reyes"
Lewis Carroll, A través del espejo (1872)
Las "muchas cosas" enumeradas por la morsa son en realidad
muy similares en composición química y estructura: polímeros.

Hidratos de carbono
(celulosa, almidón). Principalmente
proteínas
Principalmente (colágeno,
proteínas queratina)
(colágeno,
queratina)

Hidratos de carbono
(celulosa, almidón).

Cadenas
hidrocarbonadas
(ceras) Hidratos de carbono
(celulosa, almidón).
Desde 1872 se han identificado polímeros producidos por las
plantas y los animales

Proteínas (colágeno, queratina)

Hidratos de carbono (celulosa, almidón).

Síntesis de nuevos polímeros de productos químicos simples,

creando una gran variedad de plásticos y fibras sintéticas
Rafael Sanzio
Arquitecto y pintor del Alto Renacimiento. L

Las Estancias de Rafael (en italiano, Stanze di Raffaello)

son cuatro habitaciones o salas situadas en el segundo
piso del Palacio Apostólico (Ciudad del Vaticano). Fueron
decoradas con frescos de este pintor y sus discípulos en
el periodo entre 1508 y 1524.

Estancia de la Signatura
Escuela de Atenas.
Esta obra se encuentra en la habitación llamada la Estancia de la Signatura I
(Estancia del sello), la cual fue utilizada como biblioteca y fue el lugar en donde
el Papa Julio II firmó los decretos del tribunal eclesiástico.
El búsqueda del equilibrio y la armonía
La Escuela de Atenas, Rafael Sanzio
Estancias de Rafael, Vaticano
1: Zenón de Citio o Zenón de Elea – 2: Epicuro – 3: Federico II Gonzaga –
4: Boecio o Anaximandro o Empédocles – 5: Averroes – 6: Pitágoras – 7:Alcibíades o Alejandro
Magno – 8: Antístenes o Jenofonte – 9: Hipatia (pintada como Margherita o el joven Francesco
Maria della Rovere) – 10:Esquines o Jenofonte – 11: Parménides – 12: Sócrates –
13: Heráclito (pintado como Miguel Ángel) – 14: Platón sosteniendo el Timeo (pintado como
Leonardo da Vinci) – 15: Aristóteles sosteniendo la Ética – 16: Diógenes de Sinope –
17: Plotino – 18: Euclides o Arquímedes junto a un grupo de estudiantes (pintado como Bramante)
– 19: Estrabón o Zoroastro? – 20: Claudio Ptolomeo – R: Apeles como Rafael –
21: Protógenes como El Sodoma
 Platón Aristóteles

Timeo Etica
Dialogo de Platón
 TIPOS DE SÍNTESIS ORGÁNICA

SÍNTESIS ORGÁNICA

SÍNTESIS ORIENTADAS A LA DIVERSIDAD SÍNTESIS ORIENTADAS A MÉTODOS ORIENTADOS A

(QUÍMICA COMBINATORIA) MOLÉCULAS OBJETIVO (SÍNTESIS SÍNTESIS
TOTALES) (METODOLOGÍA SINTÉTICA)
LIBRERÍAS DE FARMOQUÍMICOS
PRODUCTOS NATURALES REACTIVOS
LIBRERÍAS DE CATALIZADORES
DISEÑO DE MOLÉCULAS ESTRATEGIAS

MOLECULAS PARA MOLECULAS CATALIZADORES

MATERIALES INTERESANTES
TÁCTICAS
CANDIDATOS PARA FARMOQUÍMICOS
 Síntesis orgánica actual

Materias primas
Comercialmente
accesibles

Síntesis ideal
More Dead Ends and Detours: En Route to
Successful Total Synthesis
Miguel A. Sierra, Maria C. de la Torre,
Fernando P. Cossio. Foreword by Roald Hoffmann

Wiley. ISBN: 978-3-527-32976-2

 Medio ambientalmente aceptable
Evitar la problemática de los residuos (ruta
sostenible). Evitar la generación de

Económicamente aceptable
QUÍMICA SOSTENIBLE
intermediarios tóxicos (la ruta menos tóxica)

Costo de materiales (la ruta más barata)

Novedosa (patentable) Segura
Evitar los procedimientos
de riesgo (ruta más segura)
Síntesis
ideal
Robusta
Eficiencia alta Que se pueda escalar con
Simple, con alto rendimiento, facilidad, procedimientos
convergente pocos papsos) reproducibles
 LA QUÍMICA ORGÁNICA SE DIRIGE E INTERACTUA CON OTRAS DISCIPLINAS

MEDICINA

CIENCIA DE BIOLOGÍA
MATERIALES

NUEVAS
MOLÉCULAS
ORGÁNICAS

FÍSICA NANOTECNOLOGÍA
Tipos de síntesis
Síntesis total
Una síntesis total es la síntesis química de moléculas orgánicas complejas partiendo de
moléculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petróleo.
En una síntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta
que se obtiene la molécula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura
simple. A los compuestos químicos producidos en cada paso se les denomina intermedios
sintéticos.
APLICACIONES INDUSTRIALES
Fungicida FLUTRIAFOL
AstraZeneca
molécula objetivo

Flutriazol
Fungicida

intermedios sintéticos

SÍNTESIS LINEAL
Para moléculas más complejas una síntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es así
cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a
continuación unidas, a menudo cerca del final del proceso de síntesis.

Rendimiento 78% Rendimiento 83%

síntesis convergente

Flexibileno
Rendimiento 76%
Rendimiento 52%

TAREA
Tipos de síntesis
Síntesis parcial o semisíntesis
Síntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente
sintetizado, sino extraído y purificado de organismos por métodos de separación de
mezclas, que sí es fácilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una
síntesis total. Un ejemplo sería la síntesis del LSD
 Síntesis parcial

Penicilinas Cefalosporina C
(Disponible por fermentación) Agente antibacterial
Síntesis formal

Serina Penicilinas

Cefalosporina C

Cisteína
Aproximación directa asociativa
El químico reconoce directamente dentro de la estructura de la molécula
objetivo un número de subunidades estructuras fácilmente accesibles, las
cuales se unen en forma apropiada usando reacciones estándar
En la síntesis de péptidos, se pueden reconocer con facilidad en forma
inmediata. Sin embargo, el llevar a cabo dicha síntesis en el laboratorio puede
llegar a ser uno de los temas más arduos con las cuales se enfrenta un químico
orgánico
Breve historia de la síntesis orgánica

Síntesis totales más significativas de productos naturales realizadas

en el siglo XIX

K. C. Nicolaou,* Dionisios Vourloumis, Nicolas

Winssinger, and Phil S. Baran
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 - 122
 Friedrich Wöhler
(1800-1882)

Friedrich Wöhler (1828). "Ueber künstliche Bildung des Harnstoffs". Annalen der Physik
und Chemie 88 (2): 253–256. doi:10.1002/andp.18280880206.
 CALOR
FeS2 + C CS2 LAMPADIUS, 1796
PIRITA CARBONO DISULFURO
DE CARBONO

CS2 + 2 Cl2 CCl4 + 2 S KOLBE, 1843

TETRA-
CLORURO DE
CARBONO

Cl Cl
CALOR FARADAY
Adolf Wilhelm 2 CCl4 C C KOLBE, 1844
Hermann Kolbe Cl Cl
(1818-1884) TETRACLOROETILENO

Cl Cl Cl O
LUZ DEL SOL
C C + H2O + Cl2 Cl C C KOLBE, 1844
Cl Cl Cl OH
ÁCIDO TRICLOROACÉTICO

Cl O H O
Cl C C + 3 H2 H C C MELSENS, 1842
KOLBE, 1844
Cl OH H OH
ÁCIDO ACÉTICO
 Adolf Wilhelm Hermann Kolbe
(1818-1884)

Kolbe en su publicación de 1845

Usó por primera vez la palabra

«síntesis»
para describir el proceso de ensamblado de un producto
químico compuesto a partir de otras sustancias.
Síntesis totales más significativas de productos naturales de 1901 a
1939
 Robert Burns Woodward Robert Burns Woodward
(1917 - 1979) y la clorofila
Premio Nobel de Química 1965
Algunas síntesis realizadas por el Grupo de investigación de Woodward
(1944-1981)
Algunas síntesis realizadas por
el Grupo de investigación de
Corey 1961-1999

Elias J. Corey
12 de julio de 1928
Premio Nobel de
Química 1990
 Era pre Segunda Guerra Mundial

Tropinona
Terpineol (Robinson, 1917)
(Perkin, 1904) Premio Nobel de Química Clorhidrato de
(1947) Haemina Piridoxina
(Fischer, 1929) (Folkers, 1939)
Premio Nobel de Química
(1929)

Las síntesis antiguas se basaban en la disponibilidad de las materias

primas que contenían una porción importante de la estructura final. Estas
síntesis del Siglo XX dependían del conocimiento adecuado de reacciones
para formar moléculas policíclicas y en la planificación detallada de
encontrar una manera aplicar estos métodos
Tropinona
(Willsatter, 1902)
19 pasos, Rendimiento 0.75 %

Tropinona
(Robinson, 1917)
Rendimiento 17 %
Flecha de
desconexión

Sir Robert Robinson

«Hidrólisis imaginaria»

Ahora se llama «desconexión»:

lo que significa trabajar hacia atras
Desconexiones de los enlaces estratégicos y Análisis Retrosintético de la tropinona

Síntesis total (Robinson, 1917)

 Era post Segunda Guerra Mundial. La era Woodard (1940- 1970)
Robert B. Woodward fue probablemente el primero en integrar la química orgánica
mecanicista en su planificación de la síntesis de una manera consistente
Logro real de Woodward:
intelectualizó la química orgánica sintética
Fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1965 por sus logros
sobresalientes en la materia de síntesis orgánica

Quinina
1944

Vitamina B12
1973

Reserpina
1958
La Era Corey (1960–1990)

Longifoleno
( 1961) Eritronólido B
( 1975)

(+)-Biotina
( 1988)

Prostaglandina
F2a
( 1969)

El logro del método de Corey en la síntesis total, fue marcado por dos
elementos distintivos: el análisis retrosintético y el desarrollo de nuevos
métodos de síntesis como parte integral de la aproximación, a pesar de
que Woodward (consciente o inconscientemente) debió hacer uso de
tales prácticas
Diseño de la síntesis
El diseño de una síntesis se basa en el análisis retrosintético, que es un enfoque del
diseño de síntesis aportado por el químico estadounidense Elías James Corey.
Diseño de la síntesis
El diseño de una síntesis se basa en el análisis retrosintético, que es un enfoque del
diseño de síntesis aportado por el químico estadounidense Elías James Corey.

Análisis retrosintético
Desconexiones
Fostriecina (Cl-920)

Con esta técnica el diseño de la síntesis se planifica hacia atrás partiendo desde el
producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una
secuencia de pasos lógicos donde cada vez las estructuras precursoras son más
sencillas.
 ANÁLISIS RETRO SINTÉTICO
Un sintón se define como una unidad estructural, sin ser una molécula pero que está
íntimamente relacionada con una reacción sintética.

Elias James Corey

1928 –
Premio Nobel de Química 1990

Propuso en 1967 que la palabra sintón fuese usada para denominar un bloque de
construcción en síntesis de una manera más sencilla que nombrarles "estructuras de
fragmentación retrosintética".
". . . the grand thing is to be able to
reason backwards. That is a very useful Una gran cosa es ser capaz de
accomplishment, and a very easy one, razonar hacia atrás. Esto es un
but people do not practice it much." logro muy útil, y uno muy fácil, pero
la gente no lo practica mucho
Sherlock Holmes, in "A Study in Scarlet"

"The end is where we start from...."

El final es de donde partimos ..
T. S. Eliot, in "The Four Quartets"
"...even in the earliest stages of the process of simplification of a synthetic
problem, the chemist must make use of a particular form of analysis which
depends on the interplay between structural features that exist in the target
molecule and the types of reactions or synthetic operations available from
organic chemistry for the modification or assemblage of structural units. The
synthetic chemist has learned by experience to recognize within a target
molecule certain units which can be synthesized, modified, or joined by
known or conceivable synthetic operations...it is convenient to have a term
for such units; the term "synthon" is suggested. These are defined as
structural units within a molecule which are related to possible synthetic
operations... a synthon may be almost as large as the molecule or as small
as a single hydrogen; the same atoms within a molecule may be constituents
of several overlapping synthons..."

from "General Methods for the Construction of Complex Molecules"

E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969,14,19
 "I for one will not conceal my hope, contrary though it may be to
the often too narrowly utilitarian spirit of the day, that synthesis
for its own sake will continue. There is excitement, adventure,
and challenge, and there can be great art, in organic synthesis.
These alone should be enough, and organic chemistry will be
sadder when none of its practitioners are
responsive to these stimuli."

R.B. Woodward in
"Perspectives in Organic Chemistry", 1956

" Por mi parte, no voy a ocultar mi esperanza, al contrario de lo que podría pensarse
aunque puede ser el espíritu práctico del día, que la síntesis por su propio bien
continuará. En la síntesis orgánica hay emoción, aventura, desafío y puede haber gran
arte. Esto por si mismo debería ser suficiente. La química orgánica será más triste
cuando ninguno de sus practicantes respondan a estos estímulos " .
¿Hay alguna estrategia estándar para analizar cualquier
molécula objetivo?

¿Hay alguna manera preferente para proceder?

No exactamente
La libertad, la imaginación y el riesgo son palabras comunes
en síntesis orgánica, es una actividad heurística (hallar,
inventar, el arte o la ciencia del descubrimiento) y de alguna
manera artística, en el que conceptos como la belleza o
elegancia a menudo aparece
 CEREBRO CEREBRO
PARTE IZQUIERDA PARTE DERECHA

Lógica Intuición

Análisis Emoción

Organización Espiritualidad

Conocimiento / Creencia
hechos
Panorama
Detalle Arte / música
Matemáticas &
ciencia

Táctica Estrategia
El objetivo final de la Síntesis Orgánica es ensamblar un
compuesto orgánico (molécula objetivo) a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles y reactivos de la manera más
eficiente.
Este proceso suele comenzar con el diseño de un plan
sintético (Estrategia)
Definiciones
Molécula objetivo (TGT, de target)
El compuesto final deseado.

Flutriazol
Fungicida

Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Definiciones
Desconexión
Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces
de una forma lógica dando lugar a fragmentos o sintones.
Una desconexión se puede considerar lógica si:

• Existe un mecanismo de "reconexión" razonable.

• Conduce a fragmentos relativamente estables.

• Representa la mayor simplificación posible.

Igualmente nada impide recurrir durante el análisis a

desconexiones aparentemente ilógicas si se consideran
útiles.
Definiciones
Transformada
Exactamente lo contrario de una reacción. Es una operación retrosintética
imaginaria a través de la cual se transforma la molécula objetivo en una molécula
precursora de una manera tal que los enlaces se reformen (o rompan) por
reacciones sintéticas razonables

Reacción: A B

Transformada: B A

La flecha equivaldría a la expresión: “proviene de".

Algoritmo de la Estrategia

Las instrucciones, paso a paso, para realizar una operación

retrosintética

Objetivo de este curso

Sintón
Fragmento, idealizado, de la molécula. El compuesto orgánico (o
reactivo) equivalente al sintón sería su equivalente sintético.

sintón

equivalente sintético
Corey definió al sintón en 1967 como: unidades estructurales
dentro de una molécula que se relacionan con posibles
operaciones sintéticas o unidades que se pueden formar y/o
ensamblar por medio de operaciones sintéticas concebibles
Corey, E. J. Pure & Appl. Chem. 1967, 14, 19.

.. Pero después, el mismo trata de evitar el uso este

término y utiliza precursor sintético en lugar del
anterior. Corey, E. J. The Logic ...; Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1990, 1320

Sin embargo, el concepto sintón se arraigo con facilidad en el

lenguaje sintético y hoy en día es de uso común
Los sintones polares se han clasificado teniendo en cuenta
que las reacciones sintéticas más comunes son del tipo
polar, las que pueden ser vistas como la combinación de:

1) Un sintón que posea un átomo de carbono (electronegativo)

polarizado negativamente, o donador de electrones, d.

2) Con otro sintón que posea un átomo de carbono

(electropositivo) polarizado positivamente, o aceptor electrones,
a.
Nomenclatura de Seebach para sintones: d2, a3, etc.
Cualquier átomo de carbono funcionalizado en la molécula
objetivo (es más común un grupo carbonilo) se numera como 1
y a partir de el se numeran el resto de los carbonos de la
cadena

Los sintones están numerados (d0 , d1 , d2 , ... o a0 , a1, a2

, .... ) con respecto a las posiciones relativas de un grupo
funcional (FG) y el sitio de reacción
 0
0

3 1 1
2 2
Sinton: a3 Sinton: d2

Reactivo = enona Reactivo = enolato

Sintón d2: 0
Representado por un enolato o su equivalente
1
2
Sintón a3:
Representado por un compuesto cabonílico a,b-insaturado
0

3 1
2

En general tienen polaridad natural los:

Sintones donadores con numeración par (d2, d4, etc.) y
Sintones aceptores con numeración impar (a1, a3, etc.)

En general tienen polaridad no natural ó umpolong (invertida) los:

Sintones donadores con numeración impar (d1, d3, etc.) y
Sintones aceptores con numeración par (a2, a4, etc.)
 Sintones donadores
0 0
0 0 3 2

1 2 1 1

Sintones aceptores
 Sintones " d "
Tipo Ejemplo Equiv. Sint. Grupo funcional
 Sintones " a "
Tipo Ejemplo Equiv. Sint. Grupo funcional
 Sintones donadores
Sintón Equivalente (s) sintético (s) Sintón Equivalente (s) sintético (s)

(C=O enmascarado)

Reformasky
(C=O
enmascarado)
 Sintones aceptores
Sintón Equivalente (s) sintético (s) Sintón Equivalente (s) sintético (s)

(C=O
enmascarado)
Sintones a1 Especies equivalentes

Las iminas están muy Las sales de iminio se prepararn

relacionadas con aldehídos, pero con facilidad (i.e. Mannich) y son
muestran una baja reactividad muy reactivas

X = Cl, Oac, SR’, OR’ Friedel-Crafts Vilsmeier-Haack

Sintones naturales Equivalente sintético
Br:- NaBr
N3- NaN3
RO:- RONa (ROH)
RS:- RSNa (RSH)

Alquilo, alílico o bencílico

ó Cuprato para
adición de Michael
Alquilo, alílico o bencílico

ó Cuprato para
Vinilo o arilo adición de Michael

Es frecuente el uso de acetoacetato

de metilo o malonato de dimetilo
como materias primas
Sintones no naturales Equivalente sintético

Anión acilo

Homoenolato

Homoenolato
Reacción de Mannich
Base de Mannich Sal de amonio Cetona
cuaternaria a,b-insaturada
Transition Metal Salt-Catalyzed Direct Three-Component Mannich Reactions of Aldehydes,
Ketones, and Carbamates: Efficient Synthesis of N-Protected β-Aryl-β-Amino Ketone
Compounds

L.-W. Xu, C.-G. Xia, L. Li, J. Org. Chem., 2004, 69, 8482-8484.
Direct-Type Catalytic Three-Component Mannich Reactions Leading to an Efficient
Synthesis of α,β-Diamino Acid Derivatives
M. M. Salter, J. Kobayashi, Y. Shimizu, S. Kobayashi, Org. Lett., 2006, 8, 3533-3536.
 Sal de Eschenmoser
Compuesto cristalino
Térmicamente estable (<350 oC)

Dioxano-etanol

25 oC, 100 h
89 % 81 %
Dimetilaminometilación (Mannich)
 Producto Mannich anti Producto Mannich sin

25 oC Dioxano, 25 oC

El producto de la reacción es diastereoselectivo con una preferencia a la adición sin: :

Diastereoisómero (S,S), 3:1 cuando R = CH3
Diastereoisómero (S,S), 19:1 cuando R = (CH2)4CH3

Córdova, A.; Watanabe, S.-I.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F.;
J. Am. Chem. Soc.. 2002,124,1866–1867
 Ataque SI facial

Grupos voluminosos
Controla la enantioselectividad Anti-periplanares

Glioxilato de etilo
PMP = parametoxIfenil ee > 99%
Mannich, aductos Anti

El enantiómero (S,R) se forma con un ee = 97%

"Sinton" se utiliza en el "método de desconexión " ó retrosíntesis , y se
refiere a los fragmentos imaginarios que resultan de romper un enlace
heterolíticamente .

Los sintones que resultan de desconectar acetoacetato de etilo en el enlace

entre el carbono 2 y 3 y dando ambos electrones carbono 2 son un catión de
acilio y un anión enolato . Estos sintones se sustituyen por "equivalentes
sintéticos " o "precursores" en la síntesis hacia adelante , es decir, dos
moléculas de acetato de etilo
"Retron", termino propuesto por E J Corey, se puede utilizar para referirse a
una porción particular de una molécula que indica lo que la transformada
retrosintética (lo contrario de una reacción sintética en sentido directo) se
puede utilizar para reducir la complejidad estructural. Así, por ejemplo,
acetoacetato de etilo presenta el Retron (es decir, el 1,3 -dicarbonilo) para
una transformada de una condensación de Claisen.

Molécula objetivo Retrón Transformada Materias primas

Compuesto 1,5-dicarbonílico
Retrón
Elemento subestructural el cual es necesario identificar dentro de la
estructura, para poder llevar a cabo una cierta transformada (o
desconexión).

" Retron: es el elemento subestructural mínimo en una estructura objetivo

que es clave para la aplicación directa de una transformada para generar
un precursor sintético "

E. J. Corey and X.-M. Cheng, "The Logic of Chemical Synthesis", 1989

Molécula
objetivo
(TGT)
 Retrón: CARBONILO a,b-INSATURADO

TRANSFORMADA:
CONDENSACIÓN ALDÓLICA

Molécula
objetivo Precursores
(TGT)
Retrón

Transformada
aldol

Reacción
aldol

Retrón
Deshidratación Aldol
retrón Elemento clave: alqueno
Transformada: operación inversa en el sentido retrosintético

Retrón

Flechas de retrosíntesis
Molécula objetivo Precursores
Retrón Transformada
(TGT) (materias primas)

Adición ionica
a C=O

Reacción
aldol

Reacción
Michael
Molécula objetivo Precursores
Retrón Transformada
(TGT) (materias primas)

Anillación
de
Robinson

Rearreglo de
Claisen
Molécula objetivo Retrón Transformada Precursores
(TGT) (materias primas)

Oxidación alílica

O-Metalación y
carboxilación
Molécula objetivo Retrón Transformada Precursores
(TGT) (materias primas)

cis-hidroxilación y
dihidroxilación de
Sharpless

Epoxidación de
Sharpless
Molécula objetivo Retrón Transformada Precursores sintéticos
Anillación de
Robinson

Aldol

Diels-Alder
TAREA
¿CUÁL SERÍA EL RETRÓN PARA LAS SIGUIENTES MOLÉCULAS?

Hidrogenación Reacción de
catalítica Simmons-Smith

Retrón
Árbol retrosintético
Representación gráfica en forma de árbol de varias de las
posibles rutas retrosintéticas.

Sintón

Sintón

O Equivalente sintético
Árbol retrosintético

Árbol TGT = extensión infinita de ramificaciones

 El primer principio de la planificación retrosintética:
estrategias convergentes
son las estrategias más eficientes para el ensamblado
(unión) de moléculas complejas
El poder de la
síntesis
convergente
Considere una secuencia de tres pasos:

Si el rendimiento promedio de cada uno es del 90 %,

¿Cuál será el rendimiento global?

Rendimiento global: 73 % Se pierde ¼ de material

Si consideramos 70 % (más realista) en cada paso,

Se obtendrán al final un rendimiento global de

Rendimiento global: 34 % Se pierde 2/3 de material

Si la secuencia constara de 15 pasos y si consideramos 70 % de
rendimiento para cada paso:

Rendimiento global: 47 % Se pierde 99.9/100 de material

Esto significaría que se necesita empezar con 1000 veces del

material que se necesita
CONSIDERAR LA SIGUIENTE SECUENCIA DE 5 PASOS (SÍNTESIS LINEAL)

5 PASOS, RENDIMIENTO 70 % CADA UNO, RENDIMIENTO GLOBAL

70 % X 0.7 = 49 % X 0.7 = 34.3 % X 0.7 = 24.01 % X 0.7 = 16.8 %

AHORA CONSIDERAR LA SIGUIENTE SECUENCIA DE 3 PASOS (SÍNTESIS CONVERGENTE)

Y AL FINAL

EN ESTE CASO F SE OBTIENE A TRAVÉS DE UNA SECUENCIA DE 3 PASOS

RENDIMIENTO 70 % CADA UNO, RENDIMIENTO GLOBAL
70 % X 0.7 = 49 % X 0.7 = 34.3 %
SE OBTIENE EL DOBLE DE MATERIAL
SELECTIVIDAD
Quimioselectividad :
Grupos funcionales del mismo tipo

Regioselectividad:
Posición en una molécula

Estereoisómeros: cis/trans, exo/endo, etc

Enantioselectividad:
Estereoisómeros – configuración absoluta

Especificidad:
Selectividad completa - quimio-, regio-, estereo
Quimioselectividad Regioselectividad Diastereoselectividad y Enantioslectividad
La reacción de un La formación de un La formación de un estereoisómero en
grupo funcional en regioisómero en preferencia a otros
preferencia a otros
preferencia a otros

2) Ácido
2) Ácido diluído
diluído

2) Ácido diluído
Quimioselectividad Regioselectividad Diastereoselectividad y Enantioslectividad
La reacción de un La formación de un La formación de un estereoisómero en
grupo funcional en regioisómero en preferencia a otros
preferencia a otros
preferencia a otros

POR IMPLICACIÓN
Quimioselectividad Regioselectividad Diastereoselectividad y Enantioslectividad
La reacción de un La formación de un La formación de un estereoisómero en
grupo funcional en regioisómero en preferencia a otros
preferencia a otros
preferencia a otros

Chiraphos: fosfina quiral

dppe :1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane
Quimioselectividad Regioselectividad Diastereoselectividad y Enantioslectividad
La reacción de un La formación de un La formación de un estereoisómero en
grupo funcional en regioisómero en preferencia a otros
preferencia a otros
preferencia a otros

Reactivo:

Reactivo: Trans:Cis
NaBH4 74:26
LiEt3BH 2:98

trietilborohyidruro de Litio , LiTEBH o Superhidruro

 Ejemplos de reacciones selectivas
Síntesis del Seyqueleno

80 %
Reacción
estereoselectiva y
regioselectiva (No hay O-alquilación)

70 %
Reacción regioselectiva y 85:15
quimioselectiva X = O, nor-seyquelona
X = CH2 seyqueleno
(No hay adición sobre el C=O)
John Warcup Cornforth Jr.
Químico australiano-
británico
1917 – 2013
Ganó el Premio Nobel de Química
en 1975 por su trabajo en
estereoquímica de las reacciones
catalizadas con enzimas
SELECTIVIDAD
Regioselectividad (en cual sitio de la molécula)

Favorecido
Regioisómeros
SELECTIVIDAD
Quimioselectividad (en cual grupo de la molécula)

Favorecido
TIENE 2 ENLACES p
SELECTIVIDAD
Diastereoselectividad (cual diastereoisómero)

Favorecido
Diasterómeros
SELECTIVIDAD
Enantioselectividad (cual enantiómero)

Enantiómeros
 ¿Qué esta descrito en la literatura?
¿Qué tan cercana es la analogía a la reacción que se quiere hacer?

1 hora en la biblioteca = 1 mes en el laboratorio

Exacto vs. Cercano

Si se acerca, considere:
• FG
• tamaño del anillo
• Sustituyentes
• estereoquímica
Todo puede afectar el resultado
• Residuo generados
• Costo
• Toxicidad
• Contaminantes
• Seguridad
• Escala
• Materiales de partida disponibles
• Cuestiones de propiedad intelectual
 Estrategia para el ensamblaje de compuestos cíclicos

Ciclización

Anillación

Cicloadiciones concertadas
Anillación no concertada «un sola operación»
Estrategias de anillación en varios pasos
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER
Our results will play a role not only in the discussion of theoretically interesting questions . .
. . but probably also will yield greater significance in a practical sense. Thus it appears to us
that the possibility of synthesis of complex compounds related to or identical with natural
products such as terpenes, sesquiterpenes, perhaps also alkaloids, has been moved to the
near prospect.
. . . . . We explicitly reserve for ourselves the application of the reaction discovered by us to
the solution of such problems.

Otto Diels and Kurt Alder Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1928, 460, 98

Nuestros resultados tendrán un papel no sólo en la discusión de cuestiones

teóricamente interesantes, pero probablemente también tendrá una mayor
importancia en el sentido práctico. Así nos parece que la posibilidad de una síntesis
de compuestos complejos relacionados con o bien idénticos a productos naturales
tales como terpenos, sesquiterpenos, quizás también alcaloides , se ha movido
hacia esta perspectiva. Nos reservamos explícitamente la aplicación de la reacción
descubierta por nosotros para la solución de tales problemas .
EL DESCUBRIMIENTO DE LA REACCIÓN DE
DIELS-ALDER

Benceno, 10 oC
MÉTODO CUBO
Es una buena manera de visualizar la estereoquímica relativa

Dibujar un Adicionar el Adicionar el dienofilo Tomar en cuenta otros

cubo dieno (el sustituyente endo tiene sustituyentes
sustituyentes directamente presentes
abajo del dieno)

Hacer la reacción Deberá ser capaz de ver la

(hacer los nuevos
enlaces)
estereoquímica relativa
Aquí la reacción de Diels-Alder es apropiada debido a que es una reacción
estereoespecífica

Dieno Dienófilo
conjugado Doble enlace-cis
Reacción
antitética

IGF IGF
(FGI) (FGI)

TRANSFORMADA
DIELS-ALDER

1-fenil- Anhídrido
1,3-butadieno maleíco
El alcohol pachulí (Patchouli) (C15H26O) es un alcohol sesquiterpénico que se
encuentra en el pachulí. El aceite de pachuli es un material importante en
perfumería. El (-) - isómero óptico es uno de los compuestos orgánicos
responsables del típico aroma de pachulí. El patchoulol también se usa en la
síntesis del medicamento de quimioterapia Taxol.

Ferdinand Näf and Günther Ohloff

A Short Stereoselective Total Synthesis of Racemic Patchouli Alcohol. Preliminary
communication.
Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 1868–1870
Alcohol Patchouli
Racémico
Para exponer el jueves 1o de marzo

Concise asymmetric total synthesis of (−)-patchouli alcohol.

Guang-Qiang Xu, Guo-Qiang Lin and Bing-Feng Sun
Organic Chemistry Frontiers, 2017, 10, 2031-2033

An enantiospecific total synthesis of (−)-patchouli alcohol

Srikrishna. A. and Satyanarayana, G.
Tetrahedron: Asymmetry, 2005,16,3992–3997
Otras directrices para retrosíntesis se dan a continuación:

1. Es mejor utilizar el enfoque convergente en lugar del divergente para

muchas moléculas complejas.

2. De preferencia utilice solamente desconexiones que correspondan a

desconectar enlaces C-C y C-X siempre que sea posible.

3. Desconectar para generar sintones fácilmente identificables mediante

el uso de reacciones conocidas (transformar).

4. La síntesis debe ser corta.

5. Es mejor utilizar reacciones que no forman mezclas.

6. La atención se centra en la eliminación de estereocentros bajo

estereocontrol. Se puede lograr el estereocontrol a través de un control
mecanistico o bien por el control de la estereoquímica del sustrato.
 ¿Qué desconectar y que mantener?
MANTENER
DESCONECTAR

1) Para obtener fragmentos simétricos 1) Grupos que forman parte de la

2) Enlaces C–X (C–heteroátomo, estructura carboxíclica (alquilo , arilo)
ésteres, amidas, etc), 2) Estereocentros alejados (más de 3 C es
Enlaces dobles (E o Z), alejado)
Enlaces (de 1 a 3) alejados del grupo 3) Enlaces de la cadena próximos a
funcional estereocentros
3) Enlaces que unan anillos con
cadenas (así se produce un
fragmento largo)
¿Dónde debería elegir para desconectar?
Las desconexiones muy a menudo tienen lugar en la
posición inmediata adyacente (o muy cerca) a grupos
funcionales presentes en la molécula objetivo

desconexión cercana al
grupo -OH
mala

buena
desconexión bastante
alejada del grupo -OH
¿Cómo reconocer una buena desconexión?

Una buena desconexión simplifica visiblemente la molécula objetivo.

De lo contrario, el reto de la síntesis no será nada fácil !.

buena
mala

Nivel similar de Los dos sintones son

complejidad a que considerablemente más
la molécula objetivo simples que la molécula
objetivo
¿Cómo decido que síntón lleva que carga?
¿Cómo decido que síntón lleva que carga?
Un buen truco aquí es considerar si usted puede dibujar una forma de resonancia
del sintón, la cual se parezca más a un verdadero intermedio ...
Si usted es capaz de hacerlo, es claro que ha hecho una buena elección de
polaridad

Equivalente
Sintón Sintón sintético
Desconexión

Reacción
Equivalente Este equivalente sintético
antitética
sintético esta muy relacionado con la
forma de resonancia del
sintón

Reacción antitética:
la opuesta a la reacción
sintética
¿Cómo se podría obtener el siguiente compuesto?
Estrategias para la desconexión de enonas

Desconexión aldol: sintones a1 y d2:

sinton a1 sinton d2 enolato

Acilación de un anión vinílico: sintón a1

sinton a1
Vinil metálicos
Agente acilante
(X = Cl ó –OR)
Aproximadamente
a la mitad de la
molécula
 Desconexiones que involucran alquilación de enolatos: sintones d2 y d4

sinton a1
sinton d2

sinton a1
sinton d2

sinton d4
sinton a1
 Mukaiyama Aldol Addition

Mechanism of the Mukaiyama Aldol Addition

Desconexiones que involucran la acilación de compuestos organometálicos:
sintones a1 y d1

sinton a1 sinton d1 sinton d1 sinton a1

X= grupo
saliente

Desconexiones que involucran adición de Michael sin perdida

del alqueno: sintones a3 insaturados

sinton d1 sinton a3 insaturado

Se prefiere el estado de transición abierto, pero el resultado de la reacción (sin /
anti) depende del tamaño de los sustituyentes y del ácido de Lewis empleado.
Nuevos protocolos modificados permiten transformaciones selectivas sin o anti e
incluso la preparación selectiva de enantiómeros.
 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

1) Maximice la convergencia

2) Minimice el número de pasos

a) Busque múltiples ruta
b) Evite la interconversión de grupos funcionales (FGI) y grupos protectores,
tanto como sea posible

3) Adiciones FG si estos pueden ayudar

4) Los enlaces C-X & C-CX es usual que sean buenas desconexiones

5) Desconecte estereocentros cuando sea posible (elimínelos)

6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes ( o tenga a la mano un buen

plan)
6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes (o tenga a la
mano un buen plan)

Cetona de Wieland-Miescher Desconexión pobre: anillo de 10 miembros

H2 ó Adición de grupo funcional

H:- (FGA)

Anillación de Robinson
6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes (o tenga a la mano
un buen plan)
 7) Desconecte los grupos inestables (lábiles) al principio

Indolizomicina
inestable a pH 7,
25 oC

Nota: la molécula requiere de una

desconexión de un anillo medio. Es
necesario tener un buen plan de
síntesis

N-TEOC = 2-trimetilsililetoxicarbonil
8) Reconozca la simetría interna

(±)carpanona

2 pasos
Otras directrices básicas:
1. Utilice desconexiones que correspondan a reacciones confiables conocidas.
Elija la desconexión correspondiente al mayor rendimiento en la reacción
(convergencia).
Sal de diazonio y reactivo de
Grignard (propargílico)
Grignard (fenilo) y halogenuro
propargílico

sintones Equivalentes sintéticos

Halogenuro de bencilo y Grignard

(propino)
Grignard (bencilo) y halogenuro
(haluro de propino)
2. Desconecte el enlace C-C de acuerdo con los FG (grupos
funcionales) presentes en la molécula:
Enlace C-C con un sustituyente O

Enlace C-C alílico

Enlace C-C con dos sustituyentes O en posiciones-1,3

3. Que su objetivo sea la simplificación :
desconectar en el centro de la molécula

Esta pequeña hormiga ( largo 2mm ) vive en todo el

mundo. En el Reino Unido, sólo puede sobrevivir en
lugares cálidos, como los edificios con calefacción . Es
un insecto difícil de controlar, en parte debido a su
tamaño y también en la forma en que se vive. Una
colonia se dividirá en varias colonias más pequeñas y
sobrevivir a los intentos de controlarla. La hormiga
faraón puede ser un problema importante en los
hospitales, ya que puede entrar en máquinas e
instrumentos estériles etc.

Faranal
Feromona de rastro de la hormiga faraón

(E,Z)-3,4,7,11-Tetramethyl-6,10-tridecadiena
 C9 C8
Faranal, Feromona de rastro de la Es necesario
hormiga faraón proteger

C8
3. Objetivo de la simplificación:
• Desconexión en un punto de ramificación
• El uso de la simetría
• El uso de la simetría

Tropinona
• El uso de la simetría

Nonactina
 9) Identifique fragmentos de moléculas dentro de la estructura

Ambiguina

(S)-carvona
LA (S)-carvona proviene de las semillas de alcaravea. La obtención de los centros quirales
ya existentes en materias primas fácilmente disponibles como en los productos naturales a
menudo se llama estrategia de "pool quiral"
10) Use la topología (forma) de la molécula para guiar desconexiones

(-)-morfina

reacción
tandem

Pd-p-alilo

Haga el modelo de la molécula

Estrategias sintéticas básicas
1) Compruebe si los sintones que usted sugiere, le permiten ver un paso obvio hacia
adelante

2) Trate de hacer un "mapeo" de los sintones en porciones de la molécula objetivo.

Si usted puede encontrar en que lugar encaja un sintón "en el rompecabezas",
entonces a continuación ya puede preocuparse adecuadamente la organización
de las reacciones apropiadas para establecer la conectividad

3) Si estos métodos no funcionan, lleve a su molécula objetivo para romper enlaces

yendo hacia atrás, una reacción a la vez. Con cada paso hacia atrás, para ver si
ahora es más evidente cómo ir hacia adelante desde los materiales de partida.
Intentar poner los pasos más complicados hacia el final de su síntesis
 APROXIMACIÓN ENTRENAMIENTO / REFLEJO

En algunos casos, no es difícil ver a una molécula objetivo e inmediatamente ver las
transformaciones funcionales clave . Usted encontrará que este enfoque "fácil" se
producirá con mayor frecuencia como lo hace la práctica continua de problemas, así
como lo será el estudio de transformaciones sintéticas
 2 Formalmente un grupo
carbonilo

1 Transformada para una

olefina terminal:
3 Transformada
Olefinación de Wittig
para un
carbonilo
funcionalizado
en b: adición de
Michael

5 Transformada para
una cetona
a,b-insaturada:
4 Formalmente una condensación
cetona a,b-insaturada aldólica
SÍNTESIS

PIRIDINA
MAPEO DE ÁTOMOS: APROXIMACIÓN HACIA ADELANTE

Siempre que se le indica que comience con una materia prima específica, usted
tendrá que encontrar, o hacer un "mapa", de este compuesto en el producto
checando cuales átomos o grupos funcionales coincidan.

La síntesis malónica es particularmente difícil, porque lo usual es descarboxilar

en alguna parte de la síntesis, lo que hace que el mapeo sea más difícil ya que
algunos átomos " desaparecen ".
Un enfoque común es añadir en el producto un grupo -COOR en la posición
a- al carbonilo, que es esencialmente una descarboxilación retrosintética .
Después de esto, se pueden aplicar libremente sus transformaciones y
después escribir la propuesta con todos los detalles sintéticos

1. Adicionar el grupo
-CO2Et en la posición a 2. Transformada 1,3-dicarbonilo:
al –C(O)- Condensación de Claisen
 4.- Transformada
3. Transformada cetona selectiva
b-alquilada: Adición de adición-1,2 de RLi
Michael-
SÍNTESIS

EtONa
(exceso)
APROXIMACIÓN HACIA ATRAS

La siguiente molécula claramente se puede obtener por una reacción de Diels -Alder
en algún punto de la síntesis.

Sin embargo, se debe trabajar hacia atrás para llegar a este punto. Cuando se
empieza trabajar en el problema, trate de no perder tiempo escribiendo cada
detalle específico
En el caso de que llegue a un callejón sin salida, simplemente regrese y analice
otras posibilidades
 1. Transformada alcohol: 2. Forma enólica de la
reducción grupo cetona: da el sinton de
carbonilo una transformada
Diels-Alder

3. Las amidas se
obtienen a partir de
3. Transformada Diels- los anhídridos de ácido
Alder
SÍNTESIS
Esterificación de Steglich
No hay una sola ruta correcta para la síntesis de una molécula

No obstante, algunas rutas, obviamente, serán mejores que otras

 Es claro que esta desconexión Materia prima con
no simplifica el problema, ya 2 carbonos
que una de las moléculas es tan
compleja como la molécula
objetivo

Materia prima con 6

No es fácil carbonos
diferenciar los
alcoholes
La desconexión B es estratégica
La funcionalidad hidroxicetona es
simplificada en dos moléculas
pequeñas, cada una las cuales
contiene un grupo funcional
No siempre son
faciles de preparar
los enolatos
termodinámicos

Materia prima con 8

carbonos
Materia prima con 8 carbonos
SÍNTESIS
 EQUIVALENTES
ANIÓN ACILO

DITIANO

COMERCIALMENTE
DISPONIBLE

CIANOHIDRINA

ÁCIDO DE LEWIS

i) Proteger OH

SULFONA iv) Desproteger OH

 Los grupos ditiano, cianohidrina, sulfona y nitro se describen a menudo como
grupos carbonilo latentes; la funcionalidad carbonilo está enmascarada en una
forma diferente y puede ser liberado en una etapa posterior cuando se requiera.

NITROCOMPUESTOS
Es usual no
aislarlo
pKa (nitrometano) = 10.2
Reacción de Henry
(semejante a la condensación de
Knoevenagel)

Los nitroalcanos son también equivalentes útiles de aniones acilo, aunque no sería
muy útil en la formación una α-hidroxicetona, ya que se produce invariablemente :
la deshidratación
El bajo valor de pKa de los protones en posición alfa al grupo nitro, permite el uso de
bases suaves, tales como aminas terciarias para formar las especies aniónicas.
Estos equivalentes de aniones acilo reaccionan con grupos carbonilo α,β-insaturados
a través de adiciones de Michael (reactividad complementaria a los ditianos), por lo
tanto proporcionan una buena aproximación para obtener compuestos
1,4-dicarbonilicos
reducción
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
 H2SO4

Deshidratación:
POCl3, Piridina
Ácido
Uso de funcionalidad enmascarada
Ocultar la funcionalidad reactiva en una forma no reactiva, es una práctica
muy extendida en síntesis orgánica.
La conversión de una olefina en un grupo carbonilo es uno de los más
utilizados.
Considere un análisis retrosintético de la siguiente molécula.
 Relación-1,6 entre los dos
ácidos carboxílicos

Reconexión

Desconexión de Reconocimiento
dos enlaces del patrón
¿Funcionalidad
latente?
 ó

b
c Las desconexiones a y b no
simplifican el problema

TAREA

La desconexión estratégica es c. Al romper el Análisis retrosintético y síntesis

enlace de la cabeza de puente el problema se
reduce a una cis-decalina mucho más simple
TAREA:
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Y SÍNTESIS QUÍMICA
Desconexión de moléculas de acuerdo con los GF
presentes en la molécula:

El gran potencial de la funcionalidad carbonilo

Polaridad normal: Polaridad invertida (umpolong):

(Adición-1,4 a enonas)

(Adición-1,2)
(via el enolato)
 Polaridad latente
es el patrón imaginario de alternancia de cargas positivas y negativas utilizadas para ayudar en
la elección de las desconexiones y sintones. Considerar la polaridad latente suele dar la mejor
opción de sintones.
Adición de un nucleófilo

o Así:

Sintones naturales
Desprotonación para dar un enolato

Así:
Sintones naturales
Aplicando esto a diferentes grupos funcionales

Polaridad latente de un grupo carbonilo Obtenga estos dos a partir de un grupo carbonilo
POLARIDADES LATENTES

La presencia de un heteroátomo en una molécula imparte un patrón de electrofilia y

nucleofilia al átomo de la molécula. El concepto de polaridades alternas o
polaridades latentes (cargas imaginarias) a menudo permite identificar las mejores
posiciones para hacer una desconexión dentro de una molécula compleja

Los grupos funcionales se pueden clasificar de la siguiente manera .

Clase E:
Grupos que confieren carácter electrofílico al carbono unido (+): -NH2 , -OH , -OR, = O, =
NR , -X ( halógenos)

Clase G:
Grupos que confieren carácter nucleófilo al carbono unido (-): -Li , -MgX , -AlR2 , -SiR3

Clase A:
Los grupos funcionales que presentan carácter ambivalente (+ o -) : -Br2 , C = CR2 , CCR3 ,
-NO2 , N , -SR , -S (O ) R, -SO2R
Patrón Consonante :
La carga positiva se colocan en el átomo de carbono unido a los grupos de la clase E .

Patrón Disonante
Una clase E está unido a un carbono con una carga positiva, mientras que el otro
grupo de clase E reside en un carbono con una carga negativa.

Síntesis simple
 De acuerdo con estas ideas, es posible identificar las relaciones
difuncionales (consonante o disonante) entre los grupos
funcionales en una TGT

Relación disonante 1,2-difuncional

Relación consonante 1,3-difuncional

Relación consonante 1,4-difuncional

Relación consonante 1,5-difuncional

En general las relaciones consonantes permiten elaborar desconexiones

fáciles. Sin embargo, las relaciones disonante a menudo requieren introducir
tácticas umpolung, reacciones por radicales o pericíclicas
 Relación
consonante
(concuerdan)
Arreglo polar por X Arreglo polar por Y

Relación
disonante
(no concuerdan)

Arreglo polar por X Arreglo polar por Y

EJEMPLOS DE DESCONEXIONES DISONANTES

Los compuestos difuncionalizados-1,2 no pueden ser

preparados por este tipo de desconexión, la cual si se usa para
compuestos difuncionalizados-1,3 y 1,5
Acilanión enmascarado: umpolung

Disponible
comercialmente
 Utilice: RCH=O

Sintón inusual (umpolung)

Problema: la reactividad poco usual requeriría un sintón nucleofílico umpolung

Solución: diseñar un reactivo para el sintón que se requiere, o bien, evite el problema
empleando una estrategia diferente
 Usar: Usar:
RCH=O anión acilo
apropiado
 Aniones acilo
A partir de aniones acetiluros

Oximercuración de
acetileno

A partir de tioacetales

Hidrólisis tioacetal
Equivalentes de aniones acilo
Compuestos Nitro

Ion cianuro
 Usar: RCH=O

SÍNTESIS
EJEMPLOS DE DESCONEXIONES CONSONANTES
COMPÚESTOS 1,3-DIFUNCIONALIZADOS
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

+ - + - +
 Reacción de
Reactivo de Michael
Reformatsky
(enolato de zinc
nucleofílico)
b-hidroxicetonas
Sintones

Reacción
antitética
Usar

Reacción sintética
Compuestos carbonílicos a,b-insaturados

Ácido o base
eliminación

Por lo tanto
Epóxidos

Usar

epóxido

Sintones

Usar
Reacción sintética

calor

El enolato ataca al epóxido

por al cara opuesta al átomo
de O (SN2)
Sintones nucleofílicos no naturales
En las dos aproximaciones anteriores se necesita un sinton invertido
(umpolung) que se adicione-1.4 (Michael)

Si se necesita: Se puede usar:

ó

Si se necesita:

Se puede usar:

Carbanión estabilizado por resonancia

pKa ≈ 10
Análisis
Reacción sintética

Reacción
de Nef

La reacción de ciclización da la
enona más estable
COMPÚESTOS 1,4-DIFUNCIONALIZADOS

DESCONEXIÓN A
LA MITAD

+ -
+ -
REACTIVIDAD USUAL SINTON CON
ENOLATO INVERSIÓN
(UMPOLUNG)
ALGUNOS ACEPTORES UMPOLUNG
a-HALOCARBONILOS
C=O ACIDO DURO SE NECESITA UN
C-Br ÁCIDO BLANDO EQUIVALENTE DE ENOLATO
QUE SEA BLANDO

Reacción
sintética

ENAMIMA
NUCLEOFILO
BLANDO
COMPÚESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Con frecuencia
de genera In situ

• Se requiere
enolato suave
• Se usa un grupo
activante para
asegurar la
enolización y la
adición de
Michael (éster)
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

Es necesario un grupo activante

Desconexión en el
(hidrógeno a más ácido)
punto de
ramificación
Usar
Malonato de dietilo
Reacción sintética

Hidrólisis del éster y descarboxilación

COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

Desconexión en el El enolato del aldehído es demasiado

punto de reactivo. Posible autocondensación
ramificación

Usar: enamina Usar:

Reacción sintética
TAREA:
Mecanismos de reacción razonables de todas las transformaciones efectuadas
 Formación de dienos conjugados a partir de sulfonas.
Se ha aplicado esta
estrategia para obtener
dienos conjugados. Se
llevan a cabo dos
reacciones: un rearreglo
sigmatrópico-[2.3] y una
eliminación sin-
periplanar. Primero se
forma el éster sulfenato
de arilo, sobre el cual se
lleva a cabo una reacción
que involucra a un
rearreglo sigmatrópico-
[2.3] y finalmente sobre
el sulfóxido se lleva a
cabo una eliminación
sin-pleriplanar
COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS

Sinton difícil si nos basamos

en la química del grupo Usar
carbonilo

Estrategia alterna:
Una reconexión de grupo funcional, más que una desconexión:
 Rearreglo
rápido

MOLOZÓNIDO OZÓNIDO
OZÓNIDO PRIMARIO OZÓNIDO SECUNDARIO
gem-diol
 Enlaces Enlaces
Paso 1: adición-1,2 del H:- que se que se
forman rompen

Ácido

n
Paso 2: reacción ácido-base
Tetralcoxiborato
IGF RECONECTAR

IGF
Reacción sintética
 Helmintosporal,
toxina del hongo
helminthosporium
savitum
Punto de referencia:
Síntesis de helmintosporal por Corey

Recpnexión
1,6-dicarbonílico
Condiciones experimentales y resultados obtenidos:

Este compuesto 1,5-difuncional puede reaccionar de dos maneras diferentes:

Catalisis ácida Catalisis básica

Síntesis de helmintosporal
Protocolo sintético
 ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES

Corey clasifica a los grupos funcionales (FG) en:

1er. nivel: los FG más importantes

alquenos arenos alquinos alcoholes aminas

nitro ciano
Ácidos, X = OH
Aldehídos, R = H
Ésteres, X = OR’
Cetonas, R ≠ H
Amidas, X = NR2
2º. nivel: los FG menos importantes

diazo disulfuro fosfina

3er. nivel: periféricos, los cuales están asociados con reactivos útiles
que proporcionan activación o control en procesos químicos, o una
combinación de más grupos fundamentales

haluros sulfonas boranos

fosfonio
enamina enona
Pueden estar asociados en grandes familias, dependiendo de su comportamiento electrónico
EWG (Electroatractores: CO, CN, -SOR. NO2) o EDG (Electrodonadores: OR, NR2)
ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES

Muchos retrones contienen un solo FG, mientras que otros consisten de

un par de FG, separados por una cadena de carbonos o conexiones

1) Transformadas que involucran a un solo grupo funcional

Eliminación de un grupo

FGI interconversión de
grupo funcional

Rearreglo o transposición
2) Transformadas que requieren dos FG

A través de una
desconexión C-C

Formación de una
nueva estructura

Modificación de
funcionalidad sin alterar la
cadena
Si se toma en cuenta que la mayoría de las reacciones sintéticas son polares, el proceso de
formación de un enlace (y su correspondiente transformada) se pueden visualizar como una
combinación de sintones donadores, d y aceptores a

Se pueden aplicar reglas obvias para ordenar la funcionalidad en el producto. Para una
molécula conteniendo n FG hay:

Alquilo a + Alquilo d
Producto no funcional
Alquilo a + d1 ó Alquilo d + a1 Producto monofuncional
a1 + d1 Producto 1,2-difuncional
a1 + d2 ó a2 + d1 Producto 1,3-difuncional
a1 + d3 ó a2 + d2 ó a3 + d1 Producto 1,4-difuncional

Relación consonante
Combinación de sintones

No funcional

Monofuncional

1,2-Difuncional
1,3-Difuncional

1,4-Difuncional
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinación a1 + d1
Síntesis de Strecker
 Formación de la imina

a1

Formación del a-aminonitrilo racémico

a1
d1
Formación del a-aminoácido racémico
Highly Enantioselective Titanium-Catalyzed Cyanation of Imines at Room Temperature
A. M. Seayad, B. Ramalingam, K. Yushinaga, T. Nagata, C. L. L. Chai, Org. Lett., 2010, 12, 264-267.
 Ejemplo de la síntesis de Strecker a escala de kilogramos. Obtención de un derivado de la
L-valina a partir de la 3-metil-2-butanona:

Jeffrey T. Kuethe, Donald R. Gauthier, Jr., Gregory L. Beutner, and Nobuyoshi Yasuda J. Org.
Chem., 72 (19), 7469 -7472, [Link].1021/jo7012862
Ácido ciclopentilaspártico
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinación a1 + d1
Sistemas 1,3-difuncionales:
Combinación a1 + d2

Reacción aldólica
Reacción Wittig

Reacción
retro-Claisen
Sintones d2: enol, enolato y equivalentes sintéticos

Sintones a1: aldehídos, cetonas y ésteres

Una molécula objetivo polifuncional: núcleo 18-epi-tricíclico de Garsubelina
A sintetizada por Shibasaki

Garsubelina A

Exposición 6 de marzo Valencia Steven Licenciatura

Studies toward the Total Synthesis of Garsubellin A: A Concise Synthesis of the 18-epi-
Tricyclic Core
Usuda, H.; Kanai, m.; Shibasaki, m.; Org. Lett. 2002, 4, 859-862
 Aplicando la relación

6 FG: 15 posibles pares de FG

Modelo de la Garsubelina A Las relaciones 1,3-difuncionales
Org. Lett. 2002, 859 juegan un papel importante (crucial)
El análisis retrosintético se basa en las siguientes desconexiones

Y todavía una tercera posición

a1
a3

d2 d2

Posición mas ácida

Posición menos ácida

 Acoplamiento de Stille

d 2 + a3 d 2 + a1

d 2 + a1

d 1 + a1
d 2 + a2
d 0 + a3
La estrategia marca el camino, pero la táctica explica el éxito: regiocontrol en la
formación de enolato

Control cinético del enolato resultante, evita los

problemas de regioselectividad
 Región más accesible para la
desprotonación con el
hexametildisilamiduro de
potasio (KHDMS) base
voluminosa

más estable pero no se

forma por impedimento
estérico
Pasos finales
 El enlace Si-Si en hexametildisilano se puede romper tanto
por nucleófilos fuertes como por electrófilos. Los compuestos
de alquil-litio reaccionan de la siguiente manera:
Si2Me6 + RLi → RSiMe3 + LiSiMe3
Con yodo se obtiene el yoduro de trimetilsilicio
Me3Si−SiMe3 + I2 → 2 SiMe3I

Oxidación Fleming-
Tamao

Oxidación Tamao-
Kumada

Oxidación de Tamao Oxidación de Fleming

 periodinano
Dess–Martin

J. Org. Chem., 1992, 57, 3994.

 Proceso Wacker
Intramolecular

Cerium (IV) ammonium nitrate ((NH4)2Ce(NO3)6) is a one-

electron oxidizing agent that is used for oxidative addition
reactions of electrophilic radicals to alkenes
 Proceso Wacker
Intramolecular

Adición nucleofílica

Eliminación de hidruro b (Eliminación de

tautomería hidruro de paladio)
ESTEREOSELECTIVIDAD
Diastereoselectividad y Enantioslectividad

La formación de un estereoisómero en preferencia a otro

 BH3 Ligando
1 equivalente

CBS: Catalizador de oxazaborilideno

Ligando = THF, Me2S, Dietilanilina y otros más. R’ = H, Alquilo
 Mecanismo de la reducción con inducción asimétrica
Estado de transición estable con
una conformación de silla

Aproximación El grupo con mayor

del reactivo volumen en posición
pseudoecuatorial

Reactivo CBS
Sustituyente Sustituyente Catalizador de oxazaborilideno
voluminoso menos
()grande) voluminoso
(pequeño)
Aproximación de Evans

David A. Evans
Químico norteamericano
1941 -
Unión del auxiliar quiral

Llevar a cabo la reacción

aldólica asimétrica

Remoción del
auxiliar quiral
Tetrahedron Letters, Volume 39, Number 5,
29 January 1998, pp.355-358(4)
Modelo Zimmerman–Traxler

Enolato Z
Enolato E genera producto Anti Enolato E

favorecido No favorecido producto Anti

Enolato Z genera producto Sin

favorecido No favorecido producto Sin

 Base fuerte

Äcidos de Lewis
Base débil

97 %, Enolato Z
99 %, Sin

>99 %, Enolato E >97 %, Anti

Química de la oxazolidinona de Evans
Se forman 2 nuevos estereocentros,
se deberían formar 4 estereoisómeros

Reacción aldólica
diastereoselectiva
estereocontrol
relativo

Reacción aldólica enantioselectiva

estereocontrol absoluto

Se genera solo el enolato Se remueve o

EoZ se transforma
el auxiliar
quiral

Reacción aldólica Reacción global:

diastereoselectiva Un isómero Reacción aldólica
Auxiliar quiral
enantioselectiva
Una oxazolidinona Oxazolidinonas comercialmente
disponibles

Imida

80 – 90 %
 Aldehído rd Rendimiento
Aldol de imida: con una alta diastereoselectividad (%)

- 78 a 23 oC

- 78 a 23 oC
rd
( sin principal : anti menor)
Enolato Z

Enolato Z
Bu2BOTf: A Powerful Tool in Stereoselective Synthesis

Synlett 2003(2): 0277-0278

DOI: 10.1055/s-2003-36808
Paquette, L. A.; Braun, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5119.
TPAP – Tetra-n-propil-perrrutenato de amonio
Crimmins, M. T.; DeBaillie, A. C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4936.
Síntesis del Ácido Zaragozico por David A. Evans

n-Bu2BOTf, Et3N

+
CH2Cl2
-78 to -40 °C, 2.5 h
96 %

Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8403

J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 12111
Diastereoselective aldol condensation using a chiral oxazolidinone
auxiliary: (2s ,3s )-3-hydroxy-3-phenyl-2-methylpropanoic acid
* *

James R. Gage and David A. Evans, Org. Synth. 1990, 68, 83

 Aldólica asimética

Alquilación Aldólica
asimétrica asimética

Aldólica
Aldólica asimética asimética
Para exponer el jueves 6 de marzo 2 alumnos:
Citovaricina
Evans hace uso de los auxiliares quirales para llevar a cabo una reacción de
alquilación asimétrica y 4 reacciones aldólicas asiméticas
Total synthesis of the macrolide antibiotic cytovaricin
David A. Evans, Stephen W. Kaldor, Todd K. Jones, Jon Clardy, and Thomas J. Stout
J. Am. Chem. Soc., 1990, 112 (19), 7001–7031
 LACTONA DE GRIECO

Lactona de Grieco

J.C.S. Chem. Comm., 1977, 716

Para exponer el 8 de marzo:

2 artículos
1) Jasmona, Angew. Chem. Int. Edit, 2002, 41, 4054

2) 12-metilprostaglandinas J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4111

Paul A. Grieco
SÍNTESIS LACTONA DE GRIECO

Regiocontrol total

Lactona de Grieco
Para exponer el martes 8 de marzo Vite Jesús
Total synthesis of dl-cedrene and dl-cedrol
Elias J. Corey, Narindar N. Girotra, C. Thomas Mathew
J. Am. Chem. Soc., 1969, 91 (6), 1557–1559
REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS
 Reacción de Prileschajew

Nikolaus Prileschajew (1909). "Oxydation ungesättigter Verbindungen mittels

organischer Superoxyde". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft
42 (4): 4811–4815.
Cuando hay un grupo hidroxilo estereogénico libre cerca de la olefina, el enlace de
hidrógeno entre el grupo OH y el reactivo conduce a la epoxidación
diastereoselectiva (regla de Henbest). Cuando el grupo OH está protegido, se
observa la diastereoselectividad opuesta.

1) Prilezhaev, N. Ber. 1909, 42, 4811. doi:10.1002/cber.190904204100

2) Swern, D. Org. React. 1953, 7, 378.
3) Henbest Rule: Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1307.
DOI: 10.1021/cr00020a002
 AcOOH, NaOAc
AcOH, H2O

RT to 80 °C, 16 h, 85% (2 steps)

AcOOH, Na2HPO4

DCE
4 °C, 15 h

AcOOH, Na2HPO4

DCE
RT

AcOOH, Na2HPO4

DCE
RT
 m-CPBA

CH2Cl2
RT, 2 h

M-CPBA

CHCl3
80% (2 steps)

mCPBA, Na2CO3

CH2Cl2
-78 to -15 °C, 14 h
Importancia de los grupos protectores
Grupos protectores para grupos hidroxilo
Algunas veces los grupos hidroxilo interfieren con una reacción que se quiere llevar a cabo
sobre un grupo funcional diferente (FG) que se encuentra dentro de la molécula

Reactivo
Reacción no deseada
con el -OH

Es posible enmascarar el grupo hidroxilo por la adición de un grupo protecto (PG) el

cual deberá ser inerte en las condiciones de reacción deseadas y posteriormente se
podrá remover selectivamente

Reacción deseada
del FG

Remoción

de PG
Los éteres de silicio como el trimetilsilicio (TMS) son grupos protectores útiles, los
cuales se pueden remover con el ion fluoruro:

Remoción del grupo

protector
Anión fluoruro F:-
 Inserción del
grupo protector

Remoción del grupo

protector
1) Development of an Advanced Synthetic Route to Macrosphelides and Its
Application to the Discovery of a More Potent Macrosphelide Derivative.
Yu Mi Heo, Hunseok Lee, Young Kee Shin, Seung-Mann Paek,
Molecules 2014, 19(10), 15572-15583; doi:10.3390/molecules191015572
Hidroxilo Metoximetil éter Tetrahidropiranil éter (THP-OR
(MOM-OR)

t--Butil éter
Alil éter Bencil éter (Bn-OR)

t-Butildimetilsilil éter
(TBDMS-OR) t-Butildifenilsilil éter
Éster del ácido acético
(TBDPS-OR)

Éster del ácido Piválico Éster del ácido Benzoíco

 Grupo Hidroxilo: ésteres como grupos protectores

- Acetoxi (Ac)

- Pivaloilo (Piv)
 Grupo Hidroxilo: éteres como grupos protectores

- Methyl (Me)

- Methoxymethyl (MOM)

- Tetrahydropyranyl (THP)
 Grupo Hidroxilo: éteres como grupos protectores

- Benzyl (Bn)

- p-Methoxybenzyl (PMB)

-Trityl or Triphenylmethane (Tr)

 Grupo Hidroxilo: éteres de silicio como grupos protectores
- Trimethylsilyl (TMS)

- Triisopropylsilyl (TIPS)

- tert-butyldimethylsilyl (TBS or TBDMS

 Grupo Hidroxilo: éteres de silicio como grupos protectores

- [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl (SEM)
Ácidos carboxílicos: Grupos protectores
 PROTECCION
• Los grupos protectores se utilizan en la síntesis para enmascarar
temporalmente la química característica de un grupo funcional
porque interfiere con otra reacción.

• Un buen grupo protector debe ser fácil de colocar, fácil de eliminar

y en reacciones de alto rendimiento, e inerte a las condiciones de
la reacción requerida.

• Se debe evitar el interferir con otra reacción

Universidad Nacional Autónoma de

México
Facultad de Química 355
Dr. Fernando León Cedeño
 UN EJEMPLO SIMPLE
REGIOSELECTIVIDAD

La transformación general requerida es convertir el éster en un alcohol primario. Esta

reducción al éster se puede lograr con LiAlH4, pero eso reducirá la cetona y también una
reacción no deseada.

Podemos evitar este problema si "cambiamos" la cetona a un grupo funcional diferente primero.

Conceptualmente, esto es como poder poner una cubierta (se muestra a continuación) sobre la
cetona mientras hacemos la reducción, luego retiramos la cubierta.

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Dr. Fernando León Cedeño
 Poner una cubierta Quitar la cubierta

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Facultad de Química 357
Dr. Fernando León Cedeño
 PROTECCIÓN

En realidad, la "cubierta de la molécula" es un grupo protector.

En este ejemplo, protegemos la cetona como un acetal (que es un éter y

no reacciona con LiAlH4). Hay muchas opciones para proteger al grupo.
Hay muchas bibliotecas para proteger a un grupo. Elegimos lo mejor o
más ecológico para proteger a un grupo

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México
Facultad de Química 358
Dr. Fernando León Cedeño
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition
Peter G. M. Wuts
ISBN: 978-1-118-90512-8 August 2014 1400 Pages

Theodora Whatmough Greene Peter G. M. Wuts

(1931- 2005)

Universidad Nacional Autónoma de

México
Facultad de Química 359
Dr. Fernando León Cedeño
[Link]

Grupos protectores
• Datos de estabilidad para los grupos protectores que se usan con mayor
frecuencia
• Métodos de protección y desprotección más utilizados
• Grupos funcionales:
• Amino
• Carbonilo
• Carboxilo
• Hidroxilo (1,2-; 1,3-dioles)

Universidad Nacional Autónoma de

México
Facultad de Química 360
Dr. Fernando León Cedeño
 pH < 1, pH > 12,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999, 372-381, 383-387, 728-731.
 pH < 1, pH > 12,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience,

New York, 1999, 372-381, 404-408, 728-731
 pH < 1, pH > 12,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New

York, 1999, 372-381, 415-419, 728-731
 pH < 1, pH > 12,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999, 431-
433, 728-731.
 pH < 1, pH > 12,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2

Theodora. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience,

New York, 1999, 433-435, 728-731
 Los Ortoésteres se pueden preparar
por la reacción de Pinner, en la cual
se hacen reaccionar nitrilos con
alcoholes con catalisis ácida:

Fórmula general de los RCN + 3 R′OH → RC(OR′)3 + NH3

ortoésteres.

Tanto el trimetilortoacetato como el trietilortoacetato son de uso común en

química orgánica. Otro ortoéster es e grupo protector bicíclico OBO, (4-metil-
2,6,7-trioxa-biciclo[2.2.2]octan-1-ilo) el cual se forma por la reacción del
(3-metiloxetan-3-ilo)metanol sobre ácidos carboxílicos activados en presencia de
ácidos de Lewis, el cual fue desarrollado por Elias James Corey.

(3-metiloxetan-3-ilo)metanol OBO: 4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-1-ilo

 Synthesis of large rings. The magic or routine work?
The synthesis of large rings is a challenging problem of the synthetic organic chemistry. On the contrary,
Nature solves this problem efficiently. Thus, various fungus produce macrolactone polyketides. One of
them, Macrosphelide A, attracts attention as potent, orally bioavailable inhibitor of the interaction
between cancer and endothelial cells. A number of syntheses of this molecule was reported. One of them
was based on the utilization of lactic (2-hydroxypropionic) acid derivative according to Scheme below.

1. Decipher this scheme. Write down the structural formulae of compounds A-L.
2. Write down the IUPAC name of compound E.
El Macrosferólido A consta de dos fragmentos de ácido 4,5-dihidroxi-2-hexenoico. La molécula
E participa dos veces durante la síntesis del producto final. Es posible concluir que E es algún
derivado protegido del ácido anterior. Por otra parte, podemos suponer que el ácido (p-
metoxibenciloxi)-2-propiónico (su fórmula molecular es C11H14O4) es la fuente de
CH3CH(OH)CH(OH) -fragmento en E; otro compuesto de partida - orto-éster con la fórmula
molecular C8H11IO3 - proporciona la CH=CHC(O)-X fragmento para la formación E. El análisis de
las fórmulas moleculares de los compuestos C y E muestra que la transformación de C a E
procede con la pérdida de 1 átomo de carbono, pero con la introducción de 1 átomo de oxígeno
adicional. Durante la alquilación de C con cloruro de alquilo introducimos sustituyente 2-
metoxietoximetilo en lugar de un átomo de H, es decir, añadimos C4H8O2. Por lo tanto, al-D-E
intensificar la molécula perdido C5H8O. Es un paso de la hidrólisis orto-éster. A su vez, C,
obtenido por la reducción del compuesto B, tiene 1 átomo de hidrógeno más, pero 1 átomo de
oxígeno y 1 átomo de yodo de menos de dos compuestos iniciales juntos. Contabilización de la
presencia del fragmento dihidroxialquenilo en E se puede concluir que la transformación B a C
es la reducción del fragmento de cetona en el correspondiente alcohol. Por lo tanto, B es un
producto de condensación de las moléculas de partida proporcionando orto-éster del protegida
5-hidroxi-4-oxo-hex-2-enoico. En otras palabras, se puede escribir la estructura de B sin el
conocimiento de las reacciones utilizadas para la síntesis B.
Estas reacciones son para la preparación de la amida de ácido láctico, protegido por la PMB
(a través formación anhídrido mixto como intermediario) y el ataque de alquenil-litio generada
a partir de yoduro de alquenilo por tratamiento con t-BuLi, en esta amida. Este método de
síntesis de cetonas fue propuesto por Weinreb y Nahm en 1981 (reacciones de ésteres con
RLi o RMgX no producen cetonas con buen rendimiento, ya que las cetonas son más
reactivas que los ésteres de partida; por el contrario las amidas de Weinreb forman quelatos
estables que se descomponen después de sólo un tratamiento acuoso). Finalmente, el
análisis de la estructura de Macrosferólido A permite concluir que la configuración absoluta
del átomo quiral a partir de ácido láctico no cambió durante estas reacciones. Se tiene
configuración (S). El segundo estereocentro tiene configuración (R)
Las condiciones de reacción para la alquilación de E con bromuro de alilo muestra que
es la formación de éster, pero no la alquilación de Friedel -Crafts del anillo de benceno
activado. Por lo tanto, F es el éster alílico del ácido E. La comparación de su fórmula
molecular (C21H30O7) con el de G (C13H22O6) muestra que la transformación F a G
procede con la pérdida de 8 átomos de carbono, 8 átomos de hidrógeno y 1 átomo de
oxígeno. Contabilizan do para la estructura de F, se puede concluir que este paso es la
eliminación de 4- metoxibencilo (su sustitución por un átomo de hidrógeno)
El siguiente paso es la reacción de G con E. La molécula de G tiene un grupo hidroxi; la molécula
de E tiene una función de ácido carboxílico sin protección. El Macrosferólido A tiene el
fragmento que corresponde al éster (sin la protección de los grupos). Incluso si uno no conoce el
acoplamiento mostrado, se puede concluir que este paso es la formación de éster. Por otra parte,
la comparación de las formulas moleculares confirma esta suposición. La formación del éster de
G y E produce el compuesto H con la fórmula molecular de C31H46O12. El tratamiento de H con
DDQ conduce a la eliminación del 4- grupo metoxibencilo proporcionando un grupo hidroxilo libre.
La condensación del alcohol I con ácido 3-(p-metoxibenciloxi)butírico produce el éter J con la
fórmula molecular de C35H52O14 (C23H38O11 + C12H16O4 - H2O). Esta fórmula coincide con la
fórmula dada en el problema
La transformación de J a K esta acompañada de la pérdida de 11 átomos de carbono, 12
átomos de hidrógeno y 1 átomo de oxígeno. El primer paso es la eliminación del grupo
4-metoxibencilo. Por lo tanto, el segundo paso es la eliminación de un fragmento de C3H4 . El
análisis de la estructura de J muestra que es la eliminación del grupo alilo (su sustitución por
un átomo de hidrógeno; una hidrólisis común es inapropiada en este caso debido a la
presencia de otros grupos éster). La síntesis de Macrosferólido A se llevó a cabo por la
eliminación de los grupos de protección de metoxietoximetilo en K para formar L, sobre el cual
se lleva a cabo la ciclación inducida por el reactivo de Yamaguchi.

reactivo de
Yamaguchi Macrosferólido A
Molecules 2014, 19, 15572
La transformación de J a K esta acompañada de la pérdida de 11 átomos de carbono, 12
átomos de hidrógeno y 1 átomo de oxígeno. El primer paso es la eliminación del grupo
4-metoxibencilo. Por lo tanto, el segundo paso es la eliminación de un fragmento de C3H4 . El
análisis de la estructura de J muestra que es la eliminación del grupo alilo (su sustitución por
un átomo de hidrógeno; una hidrólisis común es inapropiada en este caso debido a la
presencia de otros grupos éster). La síntesis de Macrosferólido A se llevó a cabo por la
eliminación de los grupos de protección de metoxietoximetilo en K para formar L, sobre el cual
se lleva a cabo la ciclación inducida por el reactivo de Yamaguchi.

Desprotección
éster alílico con Pd

reactivo de
Yamaguchi Macrosferólido A

Molecules 2014, 19, 15572

Transposición de Carroll
(modificación a la transposición de Claisen, con descarboxilación)
Esterificación de Yamaguchi

Reactivo de Yamaguchi

Anhidrido mixto
Grupo protector de ácidos
carboxílicos

OBO: 4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl
 Grupo protector de aminas

Fmoc-NR2

9-Fluorenylmethyl carbamate, FMOC amino, FMOC amine, FMOC amide

pH < 1, pH = 9, pH = 12, pH > 12,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT
100°C RT RT 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
NH3,
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NaOCH3
RNH2
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
I , Br , MnO2/C
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH 2 2
Cl2 H2Cl2
t-Butyl carbamate, BOC amine, BOC amino, BOC amide

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Benzyl carbamate

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Acetamide

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Trifluoroacetamide

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Phthalimide

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Benzylamine

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Triphenylmethylamine (Tritylamine)

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
 Benzylideneamine

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2
p-Toluenesulfonamide, Tosylamide

pH < 1, pH > 12,

H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C 100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
MnO2 /
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2
CH2Cl2

- Nosyl (Ns)
Grupo protector de aminas
Grupo protector de aldehídos
 Esqueleto Necina
Monocrotalina
Alcaloides pirrolizidina: Actividad biológica como agentes
Antitumorales
Hipotensivos
Antiinflamatorios
Carcinogénicos
Hepatotóxicos

Platinecina Retronecina Heliotridina

 Platinecina

Polaridades latentes
Liebigs Ann. Chem., 1990, 607
Retronecina
Patrón consonante de
polaridades latentes
 ¿Por qué solo
reacciona un
alcohol 2º.?

J. Org. Chem., 1962,27,139

Retronecina
Retronecina
Danishefsky and Reagan,
Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3919
 Transposición de Claisen
¿Por qué se obtiene
este diastereoisómero?

J. Org. Chem., 1983,48,3664

 Retronecina (+)-Heliotridina

Métodos para efectuar síntesis de una molécula homoquiral:

a) Materias primas homoquirales
b) Reactivos o auxiliares homoquirales
c) Métodos enzimáticos

Ácido (S)-Málico (+)-Heliotridina

Ácido L-(−)-Málico
(+)-Heliotridina
 X = CO2Et

Tetrahedron Lett., 1982, 23, 2619

J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3655
J. Org. Chem., 1985,50,4425
TRANSPOSICIONES
Wagner–Meerwein rearrangement
Los ácidos sulfónicos presentan una solubilidad apreciable en la mayoría de los
disolventes orgánicos, por lo que se usan como catalizadores ácidos en
disolventes apróticos

Ventajas: no son oxidantes y sus bases conjugadas no son nucleofílicas

OBTENCIÓN DEL ÁCIDO ALCANFORSULFÓNICO
Ciclohexanona Ciclohexanoxima -Caprolactama
METATESIS
TRANSPOSICIONES
SIGMATRÓPICAS
La teoría del estado de transición aromático supone que el estado de
transición con un mínimo de energía para un proceso pericíclico es
aromático.
Para las reacciones que implican sistemas de electrones
(4n + 2)
(2, 6, 10, ... electrones),
Se proponen estados de transición de topología Hückel, en los que la
porción reactiva de la molécula tiene orbitales que interactúan en un ciclo
continuo sin un nodo, donde la porción reactiva de la molécula presenta
una estructura geométrica plana
 En los sistemas de
4n-electrón
(4, 8, 12, ... electrones)
se proponen los estados de transición de topología de
Möbius, en los que la porción reactiva de la molécula
tiene orbitales que interactúan en un ciclo continuo
retorcido que contiene un nodo.

Esto implica un giro para ser aromáticos o requieren de un nodo.

La reacción pericíclica más 'grande' fue un cierre de anillo [14 pi] en
una corrina, llevada a cabo por Albert Eschenmoser
 Sistema de Hückel Sistema de Möbius
•4n+2 Electrones: aromático •4n Electrones: aromático
•4n Electrones: antiaromático •4n+2 Electrones: antiaromático
 Representación Orbital Representación en tira

1. Sistema
cíclico de
Hückel

2. Sistema
lineal
"Normal"

3. Sistema
doblado por
180°

4. Sistema
cíclico de
Möbius
 1,3-butanodieno

1,3-butanodieno

Conexión conrrotatoria Conexión disrrotatoria

Un nodo = Mobius No hay nodos = Hückel
 1,3,5-hexanotrieno

Conexión conrrotatoria Conexión disrrotatoria

Un nodo = Mobius No hay nodos = Hückel
 Reacciones sigmatrópicas [3.]

• Un tipo de reacciones pericíclicas, cuya estereoquímica esta

governada por los requerimentos geométricos del estado de
transición cíclico
• Estas reacciones proceden a través de un estado de transición tipo silla, a
través del cual se disminuyen las interacciones 1,3-diaxiales

• Hay muchas similaridades con la estereoquímica absoluta de la reacción

aldólica, la cual esta controlada por la geometría del alqueno/enolato
Transposición de Claisen

Rainer Ludwig Claisen

Químico alemán
(1851 – 1930)

Compuesto carbonílico
Éter alil-vinílico
a,b-insaturado
Transposición de Claisen

Transposición de Claisen aromática

Mecanismo Transposición de Claisen

Claisen Ciclización
aniónica

Timo V. Ovaska,* Sarah E. Reisman, and Meghan A. Flynn

Stereochemistry of Claisen: Facial Selectivity
The Claisen rearrangement is suprafacial on the allyl alcohol fragment

Quadrone: Burke, S. D.; Murtiashaw, C. W.; Saunders, J. O.; Dike, M. S. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,
872
Rearreglo Ireland-Claisen

Al igual que el rearreglo de Claisen, la modificación de Ireland también

procede con un alto grado de estereoselectividad:
Una ventaja del rearreglo de Ireland-Claisen es la opción de controlar la geometría
del enolato al elegir el disolvente apropiado
 1) LDA, THF, -78 °C
2) TMSCl

anti
Configuración E

1) LDA, HMPA, THF

-78 °C
2) TMSCl

sin
Configuración Z

[Link]
Face selectivity in a cyclohexane system:
Ireland, R. E.; Varney, M. D. J. Org. Chem. 1983, 48, 1829
Catalytic Diastereoselective Reductive Claisen Rearrangement
S. P. Miller, J. P. Morken, Org. Lett., 2002, 4, 2743-2745.
Rearreglo Johnson-Claisen (Rearreglo orto éster de Claisen)

Calor

(Ortoéster)
Éster , -insaturado
Mecanismo del rearreglo de Johnson–Claisen

Calor
Uso de microondas Desplazamiento
100 a 200 °C
10 a 120 horas de H
Los Ortoésteres se pueden preparar por la reacción de
Pinner, en la cual se hacen reaccionar nitrilos con
alcoholes con catalisis ácida:

RCN + 3 R′OH → RC(OR′)3 + NH3

Estereoquímica del rearreglo de Claisen: Selectividad E/Z
El rearreglo de Claisen muestra una alta selectividad hacia el diastereoisómero E, en
reacciones donde se forman enlaces di- o trisustituídos

El sustituyente alquilo se
encuentra en posición
seudo-ecuatorial

Estado de transición de silla

Los rearreglos de Claisen: basados en cetonas, también se pueden llevar a cabo en la síntesis de
la Progesterona: Johnson J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7800

2,4-dinitrofenol
Calor
 Rearreglo de Eschenmoser–Claisen

Mecanismo del rearreglo de Eschenmoser–Claisen

Desplazamiento
de H

Calor
Guillou, C, et. al., "Diastereoselective Total Synthesis of (±)-Codeine".
Chem. Eur. J. 2008, 14, 6606-6608. doi:10.1002/chem.200800744.

Abstract
The value of a tricyclic spirocyclohexadienone intermediate has been illustrated
again in the diastereoselective synthesis of (±)‐codeine. From this useful intermediate,
the formation of the B and D rings of codeine involved a Claisen–Eschenmoser
rearrangement as a key step.
 Catalytic Enantioselective Meerwein−Eschenmoser Claisen Rearrangement:
Asymmetric Synthesis of Allyl Oxindoles
Elizabeth C. Linton and Marisa C. Kozlowski
J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (48), 16162–16163

Se describe el primer método catalítico, enantioslectivo, del rearreglo

Meerwein−Eschenmoser. Se emplearon catalizadores de Paladio (II) con BINAP o
con fosfinooxazolina, para formar productos de oxindol, con conversiones del
100% y con ee por arriba del 92%.
Synthesis of Anti-β-Substituted γ,δ-Unsaturated Amino Acids via
Eschenmoser−Claisen Rearrangement
Hongchang Qu, Xuyuan Gu, Byoung J. Min, Zhihua Liu, and Victor J. Hruby
Org. Lett., 2006, 8 (19), pp 4215–4218
Paso A

Paso B

No se forma
Rearreglo aza-Claisen
Rearreglo aza-Claisen
 REACCIÓN DE ESCHENMOSER

Eschenmoser, A.; Felix, D.; and Ohloff, Helvetica Chimica Acta.,1967,50(2),708–713.

Schreiber, J.; Felix, D.; Eschenmoser, A.; Winter, M.; Gautschi, F.; Schulte-Elte, K.H.; Sundt, E.; Ohloff, G.;
Kalovoda, J.; Kaufmann, H.; Wieland, P.; and Anner, G.; Helvetica Chimica Acta, 1967,50(7),2101–2108.
Albert Eschenmoser
(1925 - )
Org. Synth. 1976, 55, 52. DOI: 10.15227/orgsyn.055.0052
EJEMPLO
The Total Synthesis of the Galbulimima Alkaloid GB 13

NsNHNH2, Pyr

THF
-78 °C  Temp. Amb., 9 h

76 %

Mander, L.N. and McLachlan, M.M., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125 (9), 2400–2401
Eschenmoser, A.; Felix, D.; Ohloff, G. HCA 1967, 50, 70

Foster, A. M.; Agosta, W. C. JOC 1972, 37, 61

Arthur Clay Cope
1909 - 1966
Cope

Oxi-Cope

CALOR

J. Am. Chem. Soc. 1964, 86(22); 5017 – 5018

J. Am. Chem. Soc. 1964; 86(22); 5019–5020
Dos estados de transición son posibles y el resultado de la reacción se puede
predecir sobre la base de la superposición más favorable de los orbitales del doble
enlace, la cuales influenciada por factores estereoelectrónicos :
Mecanismo de la transposición de Oxi-Cope
Oxi-Cope a
b





 b
Oxi-Cope
a
Corey logró la primera síntesis de prostaglandina F2a en 1969 en
17 pasos
Evolution of the Total Synthesis of (−)-Okilactomycin Exploiting a Tandem Oxy-Cope
Rearrangement/Oxidation, a Petasis−Ferrier Union/Rearrangement, and Ring-
Closing Metathesis
Amos B. Smith , III, Todd Bosanac, and Kallol Basu
J. Am. Chem. Soc., 2009, 131 (6), pp 2348–2358
DOI: 10.1021/ja8084669

CORONEL GARCÍA RUBEN

05-04-2018
Mecanismo

Evans, D.A.; Golob, A.M. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4765–4766
 90 %

Mecanismo

Paquette, L.A.;* Gao, Z.; Ni, Z.; Smith, G.F. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2543-2552.
Mecanismo
 Aza Cope

¿Mecanismo?
AZA-COPE MANNICH
Catalytic Asymmetric Umpolung Allylation of Imines
J. Liu, C.-G. Cao, H.-B. Sun, X. Zhang, D. Niu, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13103-13106.
2-aza-Cope
Aza-Cope Rearrangement−Mannich Cyclizations for the Formation of Complex
Tricyclic Amines: Stereocontrolled Total Synthesis of (±)-Gelsemine
William G. Earley, Jon E. Jacobsen, Andrew Madin, G. Patrick Meier, Christopher
J. O'Donnell, Taeboem Oh, David W. Old, Larry E. Overman, and Matthew J.
Sharp
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127 (51), pp 18046–18053
DOI: 10.1021/ja055710p
Ejemplo de una poderosa combinación táctica
 METATESIS TRANSPOSICIÓN DE CLAISEN

ALQUILACIÓN OXI-COPE
REACCIÓN DE METATESIS DE GRUBS

C6H6, 0 OC, 1 h

C6H6, 0 OC, 1 h
Metatesis con cierre de
anillo (RCM)

Metatesis cruzada (CM)

Metatesis con apertura de

anillo (ROM)

Metatesis de enino
(intramolecular)

Polimerización por metatesis

con apertura de anillo (ROMP)

Polimerización por
metatesis Dieno acíclica
(ADMET)
Catalizador de Schrock Catalizador de Grubs Catalizador de Grubs
1990 muy sensible 1996 muy usado, comercial 1999 muy usado, comercial
Más1ªestable
generación
y más 2ª generación
Catalizador de Schrock Tolerante frente a otros
Más reactivo que el grupos funcionales Uno de los más eficientes
catalizador de Grubs Menos reactivo

Cy = ciclohexilo
Mes = 2,4,6-trimetilfenilo
CATALIZADORES

1ª. generación 2ª. generación 1ª. generación 2ª. generación

Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid
Qiang Liu, Yu-An Zhang, Ping Xu, and Yanxing Jia*

Metatesis

Heck
Metatesis

Heck

Heck
METATESIS OLEFÍNICA
1. Es la reacción perfecta
2. El proceso es catalítico (1 5 % mol)
3. Altos rendimientos bajo condiciones suaves
4. Altos niveles de quimio, regio y estereoselectividad
5. La reacción es reversible
6. Materias primas fácilmente accesibles
7. Los productos olefínicos son apropiados para una posterior
elaboración en su estructura
 Hay 3 variaciones principales en el tema de metatesis:

a) Metatesis cruzada

b) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anillo (RCM & ROM)

c) Metatesis enino
INICIACIÓN

CiCLO CATALÍTICO
 (RCM = RING CLOSING METATHESIS)
Proceso catalítico Proceso catalítico
Procesos Inter o Intramoleculares Procesos Intramoleculares
Reversible Reversible
Se forman 4 nuevos estereocentros No se forman estereocentros
Son posibles reacciones Carbono y hetero-Diels-Alder Son posibles reacciones Carbonó y hetero-RCM
Metatesis olefínica
El potencial de la RCM: Síntesis de Laulimalida por Ghosh y Mulzer

Laulimalida
Transformación catalítica pionera: Síntesis de Sch38516 por Hoveyda

Dobles enlaces
Ciclización Domino mediada por metatesis: Grubbs

¿Mecanismo?
Indenylidene Ruthenium Complex Bearing a Sterically Demanding NHC Ligand: An Efficient
Catalyst for Olefin Metathesis at Room Temperature
H. Clavier, C. A. Urbino-Blanco, S. P. Nolan, Organometallics, 2009, 28, 2848-2854.
Supported Ruthenium-Carbene Catalyst on Ionic Magnetic Nanoparticles for Olefin
Metathesis
S.-W. Chen, Z.-C. Zhang, M. Ma, C.-M. Zhong, S.-g. Lee, Org. Lett., 2014, 16, 4969-4971
Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles via Ring-Closing Ene-Ene and Ene-Yne
Metathesis Reactions: An Easy Access to 1- and 2-Benzazepine Scaffolds and Five- and
Six-Membered Lactams
E. Benedetti, M. Lomazzi, F. Tibiletti, J.-P. Goddard, L. Fensterbank, M. Malacria, G.
Palmisano, A. Penoni,Synthesis, 2012, 44, 3523-3533.
RCM – RING CLOSING METATHESIS
Desconexión en un enlace C-X (R-C(=O)-X)

Cuadrona
sesquiterpeno
Desconecte anillos de cadenas

Análisis
4. Anillos carbocíclicos
Si uno o más unidades carbocíclicas de 6 miembros están presentes en la
molécula objetivo, considerar un conjunto de desconexiones disponibles
para la construcción de anillos de 6 miembros:

Reacción de

1. Diels -Alder,
2. Anillación de Robinson
3. Aldolica intramolecular
4. Dieckmann (Claisen intramolecular)
5. SN2 interna
6. Reducción de Birch, etc.
Algunos tipos de desconexiones de Diels -Alder :
5. Ejemplos de ruptura del enlace C-C como una reconexión sintética
Rearreglos
Reacción de Shapiro
Fragmentación de Eschenmoser
Procesos catalizados con metales de transición
Reacciones de entrecruzamiento
Metatesis: meta (cambio) & tesis (posición)
 Reacciones catalizadas con Pd (0)
(X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)
Heck Fuente de Pd (0) + Base

Suzuki Fuente de Pd (0) + Base

Stille Fuente de Pd (0)

Hiyama Fuente de Pd (0) + Bu4NF

Sonogashira Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base

(alquiniluro de cobre)

Buchwald-Hartwig Fuente de Pd (0) + Base

 Reacciones catalizadas con Pd (0)
(X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)

Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0) + Nu-H

LG grupo saliente

Wacker Fuente de Pd (0) + H2O

Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador (Tipo 1, 2) Ru:
Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo

Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2

Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
 Estas reacciones tienen los mismos pasos clave:
1) Adición oxidativa (O). 4) Eliminación reductiva (RE)
2) Inserción (I) 5) Transmetalación (T)
3) b-eliminación (BE)

Heck Fuente de Pd (0) + Base

Orden mecanístico:
1) O; 2) I; 3) Rotación Interna ; 4) sin-BE; 5) RE
Suzuki Fuente de Pd (0) + Base Orden mecanístico:
1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE

Stille Fuente de Pd (0) Orden mecanístico:

1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Hiyama Fuente de Pd (0) + Bu4NF Orden mecanístico:
1) O; 2) T (de Si «ato»); 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE

Sonogashira Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base

(alquiniluro de cobre) Orden mecanístico:
1) O; 2) T (con alquino-Cu); 3) Isomería trans-cis;
4) cis-RE
Buchwald-Hartwig Fuente de Pd (0) + Base
Orden mecanístico:
1) O; 2) Intercambio de ligando (cf I) 3) RE
Estas reacciones tienen los mismos pasos clave:
1) Adición oxidativa (O). 4) Eliminación reductiva (RE)
2) Inserción (I) 5) Transmetalación (T)
3) b-eliminación (BE)
Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0) + Nu-H
Orden mecanístico:
Doble desplazamiento a
LG grupo saliente
través de un
intermediario
h3-Pd
Wacker Fuente de Pd (0) + H 2O

Orden mecanístico:
1) I con ataque nucleofílico
concertado por H2O; 2) BE:
3) tautomería ceto-enólica
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R catalizador Grubs
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo Orden mecanístico:
1) [2 + 2]; 2) retro [2 + 2]
3) [2 + 2]; 4) retro [2 + 2]
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2
Orden mecanístico:
1) Retro [2 + 2]; 2) [2 + 2]
3) retro [2 + 2]
Estas reacciones tienen los mismos pasos clave:
1) Adición oxidativa (O). 4) Eliminación reductiva (RE)
2) Inserción (I) 5) Transmetalación (T)
3) b-eliminación (BE)

Reacciones Co-catalizadas Orden mecanístico:

1) Intercambio de ligando x 2
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO (coordinación alquino) ; 2) O
3) I (alqueno) ; 4) I (CO);
5) Migración; 6) RE
Eliminación reductiva Adición oxidativa

Reactivo borónico u otro reactivo organometálico

Fuhrhop y Li identifican al siguiente intermediario como un sintón a1:

i.e.
 Reacción de Heck

El haluro debe ser

arilico o vinilico
 Reacción de Stille

El haluro debe ser

arilico, vinílico o
bencílico
 Acoplamiento de Suzuki

El haluro debe ser:

arílico, vinílico o
bencílico
Acoplamiento de Stille

Garsubelina A
[1,1′-Bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio II)
METATESIS DE OLEFINAS

Garsubelina A
 El poder de las reacciones de metatesis:
Síntesis de Laulimalida realizada por Ghosh y Mulzer

Laulimalida
 ¿Cuál debe ser el análisis en el caso de las relaciones disonantes?

Recuerde considerar la posibilidad de:

Desconexiones por radicales

Procesos basados en reacciones redox

Reconectar anillos

Alternar la reactividad: umpolung o inversión de la reactividad reversible

Desde el punto de vista retrosintético, si una desconexión es considerada como estratégica,
pero no es permitida por el grupo funcional presente, la sustitución de dicho grupo por uno
equivalente que si permita dicha desconexión, se convierte en una submolecula objetivo.
Obviamente, esta operación requiere una etapa de síntesis (FGI) que permite invertir la
reactividad (umpolung): pasar de un aceptor a un donador o de un donador a un aceptor
UMPOLUNG CARBONILO: ACILANIÓN
ENOLATO UMPOLUNG: CATIÓN a-CARBONILO

Sintón formilmetilo

Con frecuencia
reacciones no
deseadas
Sintón formiletilo
Las espongistatinas:
Productos Naturales arquitectónicamente complejos.
 Las espongistatinas son macrólidos marinos
Productos Naturales arquitectónicamente complejos.
Análisis retrosintético por concepto umpolung

Wittig

Macrolactonización

Alquilación

Espongistatina 1

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, No. 1, 191-195

Organic Letters, 2002, 783
 Fragmento A-B

Relaciones 1,3 -consonante:

¿La reacción Aldol podría ser la respuesta?
Si podría ser, pero se puede imaginar otra desconexión
Fragmento C-D
 Fragmento A-B

1HMPA: hexametilfosforotriamida, se usa como un agente de coordinación de

litio y otras sales metálicas. Se utiliza para disociar reactivos organometálicos
de litio, mejorando la nucleofilicidad y basicidad del anión.
 Reacción de Simmons Smith
Obtención de ciclopropanos a partir de alquenos
• Esta es la reacción más importante que implica un
reactivo orgánico de zinc.

• Se conoce como la reacción de Simmons–Smith.

• El yoduro de yodometil zinc se prepara generalmente

con Zn activado y Cu.

• El yoduro de yodometil zinc reacciona con un alqueno

para dar un ciclopropano.

• La reacción es estereoespecífica con respecto a al

alqueno (mecanismo concertado)
Los sustituyentes que se encuentran trans en el alqueno se
encuentran trans en el ciclopropano (y lo mismo para el alqueno
cis)
 Carbenos:
:CH2
Preparación de carbenos simples

1.

carbeno

2.
diclorocarbeno

Mecanismo de la a-eliminación

diclorocarbeno
 Reacciones de Carbenos
:CH2
hn ó Calor

Adición a dobles
enlaces liquido

Inserción en un enlace
C-H

Formación del iluro

 Reacción de Simmons Smith (para síntesis,
adición a alquenos para formar ciclopropanos)

CH2I2 + Zn(Cu)  ICH2ZnI

Carbenoide,
propiedades similares a
los carbenos

Dietil éter

Metilénciclopentano Espiro[4.2]heptano
 Plantilla para reacciones
¿Por que razón es
estereoespecífica,
al estar el anillo del
mismo lado que el
grupo OH?

Reacción estereoespecífica
Interacción con el metal
ICH2ZnI mantiene al carbenoide
H OH en la parte superior

H
Reactivo Simmons-Smith
 Estructura Electrónica carbeno
Orbital p vacío:
semejante a un
carbocatión

Estructura del orbital de

CH2 (metileno)

Par de electrones libre en un orbital

sp2, semejante a un carbocatión

Electrones apareados, singulete

 Metileno Triplete y singulete
Forma dominante Forma dominante
en disolución en fase gaseosa

CH2N2

Carbeno
singletsingulete
carbene Carbeno triplete
triplet carbene La rotación puede
ocurrir alrededor
de este enlace

pi electrons
electrones p

CH2
+

stereospecific
Adición
addition
estereoespecífica diradical
diradical
Adición no estereoespecífica
non-stereospecific
Reactivo Simmons-Smith

Reactivo

Simmons Smith

Reactivo

Simmons Smith

[Link]
• En general, la transformación C=C a H-C-C-OH

• Este es un método alternativo para la hidratación de alquenos para dar

alcoholes

• Los reactivos típicos son el acetato de mercurio, Hg(OAc)2 en THF

acuoso

• Problema: la toxicidad tan alta de los compuestos de mercurio

• Regioselectividad de acuerdo a la regla de Markovnikov (el producto es

el alcohol más sustituido) .

• La reacción no es estereoselectiva
La reacción procede a traves de la
formacion del ion mercurinio
Azúcares como materiales de partida quirales: algunos ejemplos
de enfoque retrosíntesis

D-glucosa
TROMBOXANO B2

D-manosa
SWAINSONINA
Elaboración de la glucosa en la síntesis de tromboxano B2

Formación
Elongación enlace C-C
de la cadena
inversión

desoxigenación

Tromboxano B2 Elongación
de la cadena
D-glucosa
Síntesis de tromboxano B2
Retrosíntesis de cis-3-oxabiciclo[3.3.0]octan-7-ona

ozonólisis
Retrosíntesis de un intermediario para la Carbaprostaciclina
Swainsonina, síntesis descrita por Fleet

Swainsonina

Se requieren dos
inversiones

D-manosa

La swainsonina es un derivado de la indolizidina que actúa como alcaloide

Se puede encontrar en la naturaleza en varias plantas llamadas locoweed en Estados
Unidos
Retrosíntesis de Minaprina (antidepresivo)
 (+)-Meroquinona síntesis descrita por Hanessian

Tetrahedron, 1990, 231

D-glucosa
(+)-Meroquinona

Es evidente que todos los grupos hidroxilo en la D-glucosa deben ser

destruidos en ruta hacia la construcción del esqueleto de carbono de la
(+)-Meroquinona, que puede ser considerado como un procedimiento
estereoquímicamente de desperdicio. Sin embargo, la estructura de la
D-glucosa es utilizado en forma eficiente para instalar los dos
sustituyentes vecinales por una secuencia estereocontrolada de un solo
paso de adición conjugada y atrapando el enolato, en un protocolo en
un enona fácilmente disponible
Pure & Appl. Chem. 1993, 1189
 Otros materiales quirales de partida: aminoácidos, hidroxiácidos,
terpenos

Estructura Centros Sentido de la Funcionalidad

hidrocarbonada asimétricos quiralidad secuencial
Acíclica a-aminoácido
(excepto prolina) 1ó2 En general
Amino ácidos Ácido a-amino o
3 a 6 átomos de L
b-amino sustituído
carbono

Acíclica
1ó2 Combinaciones a-hidroxiácido
Hidroxiácidos 3 a 4 átomos de
RóS a,b-dihidroxiácido
carbono
Enona
Acíclica En general RóS
Terpenos cetona a-sustituída
Cíclica 1ó2
Algunos ejemplos de retrosíntesis con casos individuales de
aminoácidos, terpenos y los hidroxiácidos

AMINOÁCIDOS

CEFALOSPIRINA Cisteína

HIDROXIÁCIDOS

Leucina

TETRAHIDROLIPSTATINA Ácido L-málico

TERPENOS

d,l-sirenina Geraniol
Obtención de Cefalosporina C, sintetizada por Woodward

Cisteína
CEFALOSPIRINA
Esta posición requiere de una
posterior funcionalización