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/ REVISAR

Diabetes mellitus y pancreatitis:

¿causa o efecto?
LJ Davison

Departamento de Medicina Veterinaria, Universidad de Cambridge, Cambridge CB3 0ES y Centro Wellcome Trust de Genética Humana,
Universidad de Oxford, Oxford OX3 7BN

La diabetes mellitus y la pancreatitis son dos enfermedades distintas que se encuentran comúnmente en la
práctica con animales pequeños. Aunque los signos clínicos de la diabetes mellitus suelen ser inconfundibles, un
diagnóstico firme de pancreatitis puede resultar más difícil, ya que los signos clínicos suelen ser variables. En los
últimos 10 a 15 años, a pesar de que los signos clínicos de la diabetes mellitus son notablemente consistentes, se
ha vuelto más evidente que la patología subyacente de la diabetes mellitus en perros y gatos es heterogénea,
con inflamación pancreática exocrina acompañando a la diabetes mellitus en un numero de casos. Sin embargo,
aún queda la pregunta de si la diabetes mellitus causa la pancreatitis o si, por el contrario, la pancreatitis
conduce a la diabetes mellitus, ya que existen pruebas que respaldan ambos escenarios. La concurrencia de
diabetes mellitus y pancreatitis tiene implicaciones clínicas para el manejo de casos, ya que estos casos pueden
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seguir un curso clínico más difícil, siendo su control glucémico "frágil" como resultado de la variación en el grado
de inflamación pancreática. También pueden surgir problemas si el dolor abdominal o los vómitos provocan
anorexia. Además, los casos de diabetes con pancreatitis corren el riesgo de desarrollar insuficiencia pancreática
exocrina en los siguientes meses o años, lo que puede complicar aún más su tratamiento.

Revista de práctica de pequeños animales(2015)56,50–

59 DOI: 10.1111/jsap.12295

Aceptado: 2 de agosto de 2014

Antes de intentar evaluar la causalidad en la relación entre

INTRODUCCIÓN
la DM y la pancreatitis, es necesario revisar lo que se sabe
sobre la patogénesis de las dos enfermedades.
Se ha informado que la pancreatitis y la diabetes mellitus (DM) ocurren
simultáneamente en muchas especies, desde humanos (Larsen 1993)
hasta perros y gatos (Hesset al. 2000, randet al. 2004), a una vaca PATOGENIA DE LA DM CANINA
(Dohertyet al. 1998), un caballo (Jeffrey 1968) y un león marino
(Meeganet al. 2008). Han pasado más de 100 años desde que se La DM canina suele ser el resultado de una deficiencia de insulina, y en la
describió por primera vez en la literatura científica la relación entre Tabla 1 se describe e ilustra un esquema de clasificación (Catchpoleet al.
DM y pancreatitis (Opie 1901), pero aún no está claro qué enfermedad 2005, poste de capturaet al.2008). Existen varios esquemas de clasificación
aparece primero, es decir, si la DM es una causa o una consecuencia para la DM humana, pero en términos generales, la DM tipo 1 y tipo 2 son
de la inflamación pancreática. (Cocinaret al. 1993, Zini et al. 2010b). El las afecciones más comúnmente reconocidas. La DM tipo 1, que representa
objetivo de esta revisión es examinar el conocimiento actual sobre la aproximadamente el 10% de los pacientes diabéticos humanos, se
patogénesis de la DM y la pancreatitis en perros y gatos, y examinar la caracteriza por autoinmunidad de las células β pancreáticas, deficiencia de
evidencia de que la DM conduce a pancreatitis oviceversa. Por insulina y aparición de la enfermedad en la infancia. Por el contrario, la
supuesto, existe una tercera opción, en la que las dos enfermedades enfermedad tipo 2 se asocia comúnmente con la obesidad y se caracteriza
simplemente coinciden por coincidencia, pero la estrecha relación por resistencia a la insulina y comienza durante la edad adulta. Como es
anatómica entre los tejidos exocrino y endocrino del páncreas y la una enfermedad de deficiencia de insulina, la DM canina históricamente se
mayor prevalencia de pancreatitis en perros diabéticos (Hesset al. ha considerado más similar a la DM humana tipo 1.
2000) y gatos (Goossenset al. 1998) en comparación con la población La prevalencia de DM canina en el Reino Unido se estima en 0,32% (Davisonet
canina y felina no diabética sugeriría que este no es el caso. al.2005). En algunos casos, la deficiencia de insulina puede estar precedida por
una fase de resistencia a la insulina, pero cuando llega el momento

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Tabla 1. Clasificación de la diabetes mellitus canina Tvarijonaviciuteet al. 2012), la evidencia de que la obesidad es un
(Catchpoleet al.2005) factor de riesgo en el desarrollo de DM canina es limitada (Klinkenberg
Diabetes por deficiencia de insulina (IDD) et al. 2006). Es interesante señalar, sin embargo, en el contexto de esta
revisión, que la obesidad también es un factor de riesgo de
La DDY primaria en perros se caracteriza por una pérdida progresiva de células β
pancreáticas. Actualmente se desconoce la etiología de la deficiencia/destrucción de células pancreatitis en perros, y que las concentraciones elevadas de
β en perros diabéticos, pero se cree que están implicados varios procesos patológicos: triglicéridos posprandiales se han asociado con mayores marcadores
de inflamación pancreática en perros obesos (Verkestet al. 2012) y
• Hipoplasia/abiotrofia congénita de células β
• β-Pérdida de células asociada con enfermedad pancreática exocrina
schnauzers miniatura (Xenouliset al. 2010).
• Destrucción de células β mediada por inmunidad Sin embargo, no todos los perros que experimentan resistencia a la insulina
• idiopático desarrollan hiperglucemia. Es posible que existan diferencias relacionadas con la
Diabetes con resistencia a la insulina (IRD) raza en la reserva pancreática de células β y también es posible que la

La IRD primaria generalmente resulta del antagonismo de la función de la insulina por parte de hiperglucemia solo se desarrolle en tales circunstancias en aquellos perros que
otras hormonas: han experimentado previamente una lesión primaria de células β.
• Diabetes diestro/gestacional La DM asociada a pancreatitis puede representar del 28 al 40% de
• Secundario a otros trastornos endocrinos.
los casos de DM canina (Alejandroet al. 1988, Hesseet al. 2000). Los
• Hiperadrenocorticismo
• Acromegalia signos clínicos pueden no diferir mucho de otras formas de DM,
• latrogénico aunque es posible que se observen signos clásicos de pancreatitis
• Glucocorticoides sintéticos aguda (PA) además de los signos diabéticos característicos de poliuria,
• Progestágenos sintéticos
polidipsia, glucosuria y pérdida de peso. Por ejemplo, algunos perros
• La intolerancia a la glucosa asociada con la obesidad podría contribuir a la
resistencia a la insulina, pero no es la causa principal de diabetes en los perros. diabéticos con pancreatitis concurrente pueden presentar dolor
abdominal, vómitos y anorexia, lo que contrasta especialmente con el
apetito generalmente voraz de los casos diabéticos. También es de
Después del diagnóstico, la mayoría de los perros son incapaces de destacar que un estudio reciente sugirió que el 41% de los perros con
sintetizar y secretar cantidades adecuadas de insulina endógena a partir de cetoacidosis diabética (CAD) tienen evidencia bioquímica y/o clínica de
las células beta pancreáticas en respuesta a la hiperglucemia (Hoenig 2002, AP (Humeet al. 2006), lo que implica que una enfermedad puede
Randet al. 2004). Ciertas razas, como el samoyedo, el terrier tibetano y el contribuir a la otra. Aunque la conciencia sobre la pancreatitis en la
Cairn terrier, están predispuestas a la enfermedad, mientras que otras, DM canina está aumentando, en algunos casos de DM la pancreatitis
como el bóxer, el pastor alemán y el golden retriever, tienen un riesgo aún puede pasar desapercibida, especialmente en aquellos con CAD
reducido (Davisonet al. 2005). Muchas variantes genéticas se han asociado concurrente. Esto se debe a que los signos clínicos de pancreatitis
con el riesgo de DM en el perro, principalmente dentro de genes que pueden ser sutiles e inespecíficos, especialmente en su forma crónica,
involucran respuestas inmunes innatas y adaptativas (Kennedyet al. 2006, y el médico puede atribuirlos a la propia CAD.
cortoet al. 2009, poste de capturaet al. 2013). El hecho de que muchas Se sospecha que los casos restantes de DM canina están asociados con
variantes genéticas asociadas a la diabetes sean específicas de la raza autoinmunidad de células β, similar a la DM tipo 1 en humanos (Elie y
resalta la posibilidad de que los mecanismos subyacentes para el desarrollo Hoenig 1995). Evidencia serológica de reactividad a autoantígenos
de la DM puedan diferir entre razas. pancreáticos (Haines y Penhale 1985, Hoenig y Dawe 1992) como GAD65,
Un pequeño número de casos de DM canina se diagnostican en animales IA-2 (Davisonet al. 2008b) y proinsulina (Davisonet al. 2011) se ha
jóvenes de menos de seis meses de edad (Atkinset al. 1979), y se consideran de documentado en varios casos de diabetes canina diagnosticados
origen congénito. Generalmente estos casos no padecen enfermedad recientemente, pero más del 50% de los perros diabéticos estudiados
pancreática exocrina por lo que es probable que la patología sea específica de las dieron resultados negativos para los autoanticuerpos, lo que refuerza la
células β. naturaleza heterogénea de la patogénesis subyacente de la DM canina. El
La resistencia a la insulina que precede al diagnóstico en aproximadamente el "desencadenante" de la autoinmunidad tanto en humanos como en perros
20 al 40% de los casos de DM en perros adultos puede ser causada por un no está claro, aunque se sabe que muchos factores genéticos y ambientales
tratamiento con corticosteroides o progestágenos exógenos o por contribuyen a las enfermedades autoinmunes. Aunque la inflamación
endocrinopatías como el hiperadrenocorticismo (Hesset al. 2000). Además, pancreática exocrina no es una característica común ni un desencadenante
mediante un proceso fisiológico exclusivo de la especie canina, la resistencia a la de la enfermedad tipo 1 en humanos, en los perros se ha propuesto que la
insulina lo suficientemente grave como para culminar en DM puede surgir en la pancreatitis puede provocar DM a través del daño de las células β
fase del diestro dominada por la progesterona en hembras enteras, durante la “espectadoras”, lo que resulta en la liberación de antígenos proteicos
cual la producción de hormona del crecimiento por parte de las glándulas generalmente “ocultos”. del sistema inmunológico y el inicio de la
mamarias también contribuye a la mala tolerancia a la glucosa. y diestro DM autorreactividad de las células β (Hoenig 2002).
(Selman et al. 1994, Popplet al. 2013). La DM autoinmune (tipo 1) en humanos se caracteriza por la infiltración
Se ha demostrado que la hiperglucemia crónica en perros produce daño linfocítica de los islotes pancreáticos (insulitis), que no es una característica
permanente a las células β (Imamuraet al. 1988), lo que probablemente común de la DM canina, aunque en un estudio se informó insulitis en
contribuya al hecho de que casi sin excepción los perros diabéticos sean biopsias pancreáticas de 6 de 18 perros diabéticos (Alejandroet al. 1988). Es
totalmente dependientes de la insulina desde el momento del diagnóstico. lamentable que falten estudios patológicos a gran escala del páncreas
Aunque algunos estudios implican que la obesidad también puede canino en el momento del diagnóstico, ya que dichos datos podrían ayudar
contribuir a la resistencia a la insulina en perros (Mattheeuwset al. 1984, a responder la pregunta de “causa o efecto”.

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sobre DM. Sin embargo, donde se han publicado datos, se observa un La remisión diabética, cuando ocurre, es el resultado de la recuperación de
cuadro inflamatorio mixto en las primeras etapas de la enfermedad (Gepts las células β, ya que la glucosa en sangre es controlada por insulina
y Toussaint 1967), seguido de una destrucción completa de los islotes a exógena (Rand y Marshall 2005). Estudios recientes sugieren que esto
medida que progresa la DM. En el contexto de esta revisión, es interesante puede verse facilitado por una dieta restringida en carbohidratos (Kirk
señalar que en un estudio, se informó que 5 de los 18 perros diabéticos en 2006, Coradiniet al. 2011) y terapia intensiva con insulina para mantener la
los que se examinó el páncreas tenían inflamación pancreática concentración de glucosa en sangre dentro de límites estrictos. La
generalizada, que afectaba tanto el tejido endocrino como el exocrino hiperglucemia experimental sostenida en gatos (pero no la hiperlipidemia)
(Alejandroet al. 1988). conduce a una disfunción temprana y grave de las células β y a su pérdida
por apoptosis (Ziniet al. 2009). Esto significa que si se ha producido un daño
irreversible de las células β antes o durante la fase hiperglucémica en un
PATOGENIA DE LA DM FELINA paciente, la muerte apoptótica de las células β provocará que el paciente no
entre en la remisión diabética. No está claro si es menos probable que se
La DM felina tiene una prevalencia estimada en el Reino Unido de 1 de cada logre la remisión diabética en gatos con pancreatitis concurrente (Ziniet al.
230 gatos (McCannet al. 2007) y, a diferencia de la DM canina, 2010a), pero ser consciente de la presencia de esta complicación adicional
generalmente se caracteriza por resistencia a la insulina en lugar de permitirá proporcionar alivio del dolor y otros tratamientos necesarios que
deficiencia absoluta de insulina (Randet al. 2004). La enfermedad tiene una probablemente mejoren el bienestar del paciente.
etiología multifactorial que incluye factores genéticos e influencias
ambientales como la obesidad y la inactividad física (McCannet al. 2007,
Slingerlandiaet al. 2009, Backuset al. 2010), pero la causa subyacente exacta FISIOPATOLOGÍA DEL AGUDO Y CRÓNICO
no está clara ya que no todos los gatos obesos se vuelven diabéticos. La DM PANCREATITIS EN PERROS
felina parece ser más común a medida que aumenta la edad, y ciertas razas
como el gato birmano están predispuestas, enfatizando el componente La pancreatitis describe específicamente la inflamación de los tejidos
genético al riesgo (McCannet al. 2007, cuero et al. 2009). Sin embargo, es exocrinos del páncreas, pero a diferencia de los humanos, en medicina
probable que el reciente aumento de la prevalencia esté relacionado con veterinaria no existe ningún sistema de clasificación universalmente
factores ambientales (Prahlet al. 2007). Otras enfermedades pueden aceptado (Ruaux & Atwell 1998, Newmanet al. 2006, Mansfield 2012a,
provocar DM en gatos no obesos, ya sea directamente a través del daño de Watson 2012). Clínicamente, la presentación puede ser aguda, sufriendo
las células β, como la neoplasia pancreática (Lindermanet al. 2013) y algunos casos episodios agudos recurrentes, o crónica, que puede provocar
pancreatitis (Mansfield y Jones 2001b), o mediante resistencia a la insulina, fibrosis pancreática. Por lo tanto, es posible que la PA pueda causar una
por ejemplo, acromegalia (Niessen 2010) o hiperadrenocorticismo (Neiger deficiencia transitoria de insulina, mientras que la pancreatitis crónica (PC)
et al. 2004). Además, la DM manifiesta puede desencadenarse por el podría provocar una pérdida permanente de células β.
tratamiento farmacológico con agentes farmacológicos que antagonizan la El tejido exocrino comprende el 95% del páncreas y rodea el tejido
insulina, por ejemplo, corticosteroides o progestágenos. endocrino, que está dispuesto en los islotes de Langerhans, compuesto por
La DM manifiesta en gatos suele ser el resultado de una combinación de células β secretoras de insulina, células α secretoras de glucagón y células δ
alteración de la secreción de insulina de las células β pancreáticas además secretoras de somatostatina. Aunque la pancreatitis es común, las lesiones
de resistencia periférica a la insulina (Randet al. 2004). La pancreatitis en el páncreas exocrino evidentes a nivel histológico son mucho más
puede contribuir a ambos aspectos, ya que el entorno local puede afectar frecuentes que las lesiones macroscópicas en perros (Newmanet al. 2006).
directamente la función de las células β y, además, se sabe que la También hay que recordar que gran parte del conocimiento actual sobre la
inflamación causa resistencia a la insulina en los tejidos periféricos fisiopatología de la pancreatitis en perros y gatos se extrapola de estudios
(Shoelsonet al. 2006). Se cree que la mayoría de los gatos pasan por una experimentales, por lo que se requiere cierto grado de cautela en su
fase prediabética de intolerancia a la glucosa antes de que los islotes sean interpretación.
incapaces de satisfacer la demanda adicional de insulina creada por la Existen varias "salvaguardias" para garantizar que las enzimas
resistencia a la insulina en los tejidos (Ostoet al. 2012). pancreáticas altamente dañinas sintetizadas y secretadas por las
Del ochenta al noventa y cinco por ciento de los casos de DM felina se células exocrinas no dañen los delicados tejidos pancreáticos en
han clasificado como similares a la DM humana tipo 2 (Rand 1999, O'Brien humanos y otras especies (Mansfield 2012b), como el almacenamiento
2002) basándose en hallazgos clínicos e histológicos. El término "toxicidad de enzimas como precursores inactivos de zimógeno ( Rinderknecht
por glucosa" se utiliza para describir el daño a los islotes pancreáticos como 1986), separación física de la enzima almacenada del resto de la célula
resultado de una hiperglucemia persistente (Rand 1999, Ostoet al. 2012) – y en gránulos, así como inhibidores de tripsina secretora derivados del
aunque esto puede resultar en daño permanente o muerte de la célula, páncreas y antiproteasas circulantes en la sangre para prevenir la
esto generalmente no conduce a una respuesta inflamatoria porque la conversión inapropiada de tripsinógeno en tripsina (Laskowski y Kato
muerte celular ocurre por apoptosis (muerte celular programada) en lugar 1980).
de necrosis (Majno & Joris 1995). Estas salvaguardias fallan en la pancreatitis, permitiendo la
El fenómeno de una fase de remisión o “luna de miel” una vez que un gato diabético activación de la tripsina y otras proteasas dentro del propio páncreas.
es tratado con insulina ocurre porque, a diferencia de los perros, a quienes es poco Se cree que este es un paso clave en el inicio de la enfermedad, que
probable que les queden islotes en el momento del diagnóstico, los casos de diabetes conduce a una cascada de daño local e inflamación (Mansfield 2012b).
felina generalmente tienen una función de los islotes deteriorada en lugar de Pérdida Como se mencionó anteriormente, cuando las células pancreáticas mueren
absoluta en el número de células β en el momento del diagnóstico. Por eso por apoptosis (muerte celular programada), hay poca respuesta inflamatoria.

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(Majno y Joris 1995). Sin embargo, en cambio, cuando se produce Los primeros estudios sugirieron una prevalencia de menos del 3%
necrosis pancreática después de la exposición a proteasas, puede (Steiner y Williams 1999),pero un trabajo histopatológico más reciente
producirse una “tormenta de citoquinas” mucho más significativa y implica que la prevalencia de inflamación pancreática en gatos es
dañina (Makhija y Kingsnorth 2002). En la AP, las citocinas interleucina mucho mayor: 67% en animales con signos clínicos y 45% en gatos
(IL)-1, IL-6 y TNF-α contribuyen a la respuesta inflamatoria, además de clínicamente sanos, y la mayoría de estos casos tienen infiltrados
fomentar el reclutamiento de glóbulos blancos, como los monocitos, inflamatorios crónicos en lugar de agudos (De Polla et al. 2007).
en la zona. Dentro de la población de gatos diabéticos, la prevalencia de
No es probable que un episodio inflamatorio pancreático agudo, único y inflamación pancreática puede ser aún mayor: se ha descrito evidencia
aislado cause DM (aunque esto se ha informado ocasionalmente en de pancreatitis en el examen post mortem en 19 de 27 gatos
humanos (Ramanet al. 2011)), pero es más probable que el tejido endocrino diabéticos examinados (Goossenset al. 1998). Las características
se afecte más gravemente si la inflamación y/o los signos clínicos persisten histopatológicas de la pancreatitis felina se han revisado
como parálisis cerebral. La prevalencia de parálisis cerebral en la población exhaustivamente (Mansfield y Jones 2001a) y varían en gravedad y
canina del Reino Unido se ha estimado en un 34% (Watsonet al. 2007), con cronicidad. La pancreatitis en gatos también puede estar asociada con
una alta proporción de casos con inflamación pancreática crónica colangiohepatitis y enfermedad inflamatoria intestinal (Caney 2013).
documentados en la necropsia que no muestran signos clínicos asociados Al igual que en los perros, la causa subyacente de la pancreatitis en los gatos
en vida. Un estudio reciente de 61 casos y 100 controles en los EE. UU. no está clara, pero la genética, las infecciones (por ejemplo, virales, parasitarias),
sugirió que los perros con parálisis cerebral clínica tienen puntuaciones los traumatismos y la presencia de otras afecciones inflamatorias comunes
histológicas significativamente más altas para la necrosis pancreática y la pueden contribuir al riesgo (Xenoulis y Steiner 2008). El diagnóstico puede ser
necrosis grasa peripancreática (generalmente más asociada con la especialmente difícil en gatos como ya se describió, pero se recomienda una
enfermedad aguda) que los perros con parálisis cerebral incidental, lo que combinación de historia clínica, examen clínico, diagnóstico por imágenes y
implica que pueden de hecho tienen pancreatitis aguda a crónica (Bostrom medición de la inmunorreactividad de la lipasa del páncreas felino (fPLI) (Forman
et al. 2013). Esto respalda la teoría de la necrosis-fibrosis de la parálisis et al. 2004, Xenoulis y Steiner 2008). Al igual que en los perros, la parálisis
cerebral, que sugiere que el daño irreversible es causado por agresiones cerebral en los gatos puede eventualmente resultar en insuficiencia pancreática
agudas repetidas al tejido pancreático. exocrina a medida que las células productoras de enzimas son reemplazadas
Ciertas razas parecen estar predispuestas a la AP, incluidos los perros de lentamente por tejido fibroso (Steiner y Williams 1999).
aguas, terriers, perros salchicha y caniches. Un trabajo reciente para examinar la
prevalencia de PC relacionada con la raza en el páncreas post mortem a partir de
la práctica de primera opinión en el Reino Unido sugirió que la evidencia LA RELACIÓN ENTRE EXOCRINO
histológica de PC en perros está presente en aproximadamente el 34% de los INFLAMACIÓN PANCREÁTICA Y DM EN
cadáveres, con Cavalier King Charles spaniels (CKCS), collies y boxers. estar MEDICINA HUMANA
sobrerrepresentado (Watsonet al. 2007). Curiosamente, los boxeadores están
subrepresentados en las cohortes de diabéticos caninos (otoñoet al. 2007). Como se ilustra anteriormente, la DM canina y felina tienen signos clínicos
similares pero una fisiopatología subyacente diferente. Por tanto, es posible
El diagnóstico definitivo y la clasificación de la pancreatitis se han que el papel de la pancreatitis en cada enfermedad sea diferente. En
discutido en otra parte (Cordneret al. 2010, Mansfieldet al. 2012, perros, el paralelo humano más cercano es la DM tipo 1 y en los gatos el
Watson 2012). Un diagnóstico presuntivo no invasivo generalmente se paralelo humano más cercano es la DM tipo 2, por lo que se debe
realiza mediante una combinación de antecedentes, examen físico y considerar la contribución de la pancreatitis a ambas enfermedades y, en
signos clínicos, en combinación con la medición de la contraste, la contribución potencial de ambas enfermedades a la
inmunorreactividad de la lipasa pancreática canina (cPLI) (Mansfieldet pancreatitis. Sin embargo, hay muy poca evidencia publicada de que la DM
al. 2012) y/o examen ecográfico del páncreas. tipo 1 y la pancreatitis aguda (o crónica) coexistan en la medicina humana.
Esto puede deberse a que la DM tipo 1 suele aparecer en niños pequeños
(Hummelet al. 2012), y en este grupo de edad la pancreatitis generalmente
FISIOPATOLOGÍA DEL AGUDO Y CRÓNICO se limita a causas genéticas o traumáticas, lo que significa que la mayoría
PANCREATITIS EN GATOS de los estudios sobre diabetes y pancreatitis en humanos se relacionan con
la DM tipo 2. Existe evidencia clara de que los pacientes con DM tipo 1 de
Al igual que la pancreatitis en perros, la etiología de la pancreatitis en larga duración desarrollan atrofia pancreática (Williams et al. 2012), pero
gatos también se comprende solo parcialmente (Xenoulis y Steiner hasta donde sabe el autor, no existen estudios claros en humanos que
2008), pero lo que se sabe sobre la fisiopatología ha sido bien revisado relacionen la DM tipo 1 con el riesgo de pancreatitis en el futuro.
(Bazelle y Watson 2014). Los mecanismos de protección básicos y la
anatomía del páncreas son similares a los descritos en el perro No es sorprendente que la pancreatitis humana tenga muchas causas
(Mansfield y Jones 2001a). Sin embargo, el diagnóstico de pancreatitis subyacentes, y la enfermedad aguda comúnmente se asocia con toxemia,
felina puede ser incluso más difícil que en perros porque los signos cálculos biliares, traumatismos, medicamentos o infecciones. Una diferencia
clínicos pueden ser muy leves, inespecíficos y pasar desapercibidos entre los seres humanos y las especies veterinarias es que la translocación
para el dueño (Xenoulis y Steiner 2008), como anorexia parcial o bacteriana desde el intestino es una fuente importante y bien reconocida de
letargo (Washabau 2001). Esto dificulta la evaluación de su prevalencia infección en la AP humana y puede provocar una absceso pancreática (Schmidet
en la población diabética y no diabética. al. 1999). En la AP humana, los signos clínicos incluyen

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dolor abdominal, fiebre, náuseas, vómitos o deshidratación y en aquellos Se ha demostrado que impide la función de las células β y, por lo tanto, puede
casos en los que se produce necrosis pancreática, la enfermedad puede ser desempeñar un papel en la DM asociada con la parálisis cerebral (Pavan Kumaret
mortal (Cruz-Santamariaet al. 2012). al. 2012). También es evidente que los pacientes con DM tipo 2 y parálisis cerebral
La causa más común de parálisis cerebral en humanos es el consumo concurrentes tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de páncreas
crónico de alcohol, pero la predisposición genética, las enfermedades (Brodovicz et al. 2012), aunque no se ha informado de una correlación similar en
autoinmunes u otras enfermedades como la fibrosis quística también perros o gatos.
pueden impedir crónicamente la función pancreática exocrina y provocar Una afección más rara en humanos, llamada pancreatitis autoinmune
inflamación pancreática. La PC muestra signos clínicos similares a los de la (PAI), se caracteriza radiológicamente por agrandamiento del páncreas,
enfermedad aguda, pero generalmente son menos graves y más estrechamiento del conducto pancreático, infiltrado pancreático
prolongados. Es de particular interés que en la DM humana tipo 2, el riesgo linfoplasmocítico y, clásicamente, una elevación de los niveles séricos de
de parálisis cerebral es de dos a tres veces mayor que en sujetos sanos IgG4 (Kamisawaet al. 2010). Esta enfermedad se asocia comúnmente con
(Girmanet al. 2010) y un metaanálisis reciente indicó que los pacientes con DM insulinodependiente en adultos (Itoet al. 2011) y tiende a responder
diabetes tipo 2 también tienen un mayor riesgo de PA (Yanget al. 2013). muy bien al tratamiento con esteroides. Estos pacientes rara vez tienen los
Esto plantea la pregunta de por qué los pacientes humanos con DM tipo autoanticuerpos contra los antígenos de los islotes que caracterizan la DM
2 son propensos a la pancreatitis: ¿contribuye el propio estado diabético a tipo 1 clásica, aunque la histología pancreática sugiere infiltrados celulares
la aparición de la inflamación pancreática? Esta posibilidad surge de un en los islotes y un número reducido de células β. Los autoantígenos clásicos
metanálisis en el que los individuos diabéticos tenían un riesgo 92% mayor en la AIP son las lactoferrinas y la anhidrasa carbónica II (Hardtet al. 2008).
de desarrollar parálisis cerebral, independientemente de otros factores de La fisiopatología de la DM observada en la AIP no se ha dilucidado
riesgo como el consumo de alcohol, cálculos biliares e hiperlipidemia (Xue completamente, pero no se cree que esté relacionada con un daño colateral
et al. 2012). De manera similar, en AP, un metanálisis informó que la no específico del proceso inflamatorio pancreático, sino más bien con un
resistencia a la insulina y la hiperglucemia son factores importantes en la efecto inmunológico específico, que se cree que es desencadenado por la
susceptibilidad de los individuos diabéticos a la AP (Solankiet al. 2012). pancreatitis (Miyamotoet al. 2012). Por lo tanto, esto volvería a hacer de la
También es de posible relevancia que los pacientes humanos con DM pancreatitis una causa más que un efecto de la DM y ofrece un mecanismo
tengan un mayor riesgo de sufrir PA particularmente grave, incluso si la DM alternativo para la destrucción de los islotes mediada por el sistema
no estaba originalmente asociada con pancreatitis en el momento del inmunológico. Sin embargo, en la actualidad, la medición de IgG4 no se
diagnóstico (Shenet al. 2012). Los modelos experimentales de pancreatitis y realiza de forma rutinaria en medicina veterinaria, por lo que no se ha
DM en roedores sugieren que la presencia de hiperglucemia puede identificado una contraparte de la AIP en animales de compañía, aunque se
exacerbar la PA y suprimir la regeneración del tejido exocrino (Zechneret al. están realizando estudios y es posible que ciertos tipos de DM relacionados
2012). Esto implica un punto clínico importante: un control glucémico con la raza puedan compartir características fisiopatológicas con la AIP.
deficiente puede contribuir a la gravedad de la PA y agravar la progresión
de la enfermedad.
Aunque los estudios mencionados anteriormente resaltan el mayor
riesgo de pancreatitis en pacientes diabéticos, la mayoría de la LA RELACIÓN ENTRE PANCREATITIS
evidencia publicada apunta a que la pancreatitis precede a la DM en Y DM EN PERROS
humanos, es decir, la DM es secundaria a la pancreatitis en lugar de
que la DM cause inflamación pancreática (Kazumiet al. 1983, japonéset En un estudio de 80 perros con PA grave, 29 perros tenían DM concurrente
al. 1992, Cavalliniet al. 1993, Larsen 1993). Un metaanálisis reciente (Papaet al. 2011), lo que hace que la prevalencia de DM sea mucho mayor
sugirió que después de un episodio de PA, un paciente tiene un riesgo en esta población que en perros sin AP. En un estudio retrospectivo
dos veces mayor de desarrollar DM en 5 años (Daset al. 2014). Este reciente en el Reino Unido sobre la DM en la práctica de primera opinión
tipo de DM no se clasifica ni como DM tipo 1 ni como DM tipo 2, sino (Mattin et al. 2014), los perros diabéticos diagnosticados con pancreatitis
como una categoría separada de “otros tipos específicos de DM”. también tenían un mayor riesgo de muerte. Habiendo revisado las causas
subyacentes de ambas enfermedades y la relación entre estas condiciones
Es más probable que la DM en pacientes humanos con parálisis cerebral se en humanos, la pregunta sigue siendo: ¿la pancreatitis canina causa DM o
encuentre más adelante en el curso de la enfermedad pancreática exocrina la DM canina puede provocar pancreatitis? La respuesta intuitiva es que es
(Singhet al. 2012), y de manera similar a los casos caninos y felinos, la parálisis probable que la pancreatitis ocurra primero, con las células β sucumbiendo
cerebral en humanos puede en última instancia resultar en malabsorción debido al daño externo, ya sea por una inflamación no específica o por el
a insuficiencia pancreática exocrina. Este curso temporal también es similar a un desencadenamiento de un proceso autoinmune y la propagación del
modelo de pancreatitis en roedores obesos, en el que la DM se desarrolla más epítopo. Sin embargo, el mayor riesgo de pancreatitis en pacientes
tarde durante el curso de la enfermedad. Es de particular interés en este modelo diabéticos humanos también sugiere que, en teoría, la pancreatitis podría
que la pancreatitis puede hacerse menos grave y la aparición de DM retrasada ser unaconsecuenciade DM, por lo que se puede dar el caso de que ambas
mediante la restricción dietética (Akimotoet al. 2010). enfermedades puedan tener un impacto negativo entre sí.
Como ya se ha comentado en el caso de perros y gatos, el mecanismo exacto por el También es posible que esté funcionando un mecanismo más amplio y
que la PC produce DM probablemente sea complejo en los seres humanos. Los estudios global. En otro estudio reciente, los casos caninos de parálisis cerebral
de concentraciones de citocinas en tejidos pancreáticos de pacientes con parálisis tenían significativamente más probabilidades de tener una enfermedad
cerebral mediante citometría de flujo demuestran un aumento de interferón-γ tanto en endocrina que los perros sin pancreatitis, específicamente DM o
pacientes diabéticos como no diabéticos, una citocina que tiene hipotiroidismo (Bostromet al. 2013). Por lo tanto, es posible que el

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 Diabetes mellitus y pancreatitis.

Los mecanismos para el desarrollo de pancreatitis tanto en el marcadores inflamatorios en todos los casos de diabetes canina recién
hipotiroidismo como en la DM son similares, lo que implica que la diagnosticados y, por supuesto, tampoco son rutinarias las biopsias pancreáticas
enfermedad endocrina puede estar contribuyendo al inicio de la en los casos de diabetes. Sin embargo, se han realizado algunos trabajos para
inflamación pancreática. Uno de esos factores de riesgo, compartido entre tratar de establecer la prevalencia de la función defectuosa de las células β entre
la DM y el hipotiroidismo, puede ser el colesterol alto resultante de la los casos de pancreatitis, lo que da una idea del orden en que pueden surgir las
endocrinopatía que actúa como desencadenante de la pancreatitis, ya que enfermedades.
se ha demostrado que la hiperlipidemia causa pancreatitis en humanos Watson y Herrtage (2004) utilizaron una prueba de estimulación con
(Tsuanget al. 2009) y perros (Hesset al. 1999). Sin embargo, también hay glucagón para evaluar la reserva pancreática endocrina en casos caninos
que recordar que en los perros, al igual que en los humanos, existen con pancreatitis clínica. Al medir la respuesta de insulina y glucosa después
factores genéticos compartidos para la DM y el hipotiroidismo por lo que de una dosis intravenosa de glucagón, se demostró un defecto funcional en
también es posible que estos se compartan con otros factores genéticos de la función pancreática endocrina en cinco de seis perros con pancreatitis, lo
riesgo para la pancreatitis. Compartir variantes de riesgo genético no que implica que la inflamación puede alterar la secreción de insulina de las
implica necesariamente que una enfermedad cause la otra. células β sin conducir necesariamente a una DM manifiesta. Esto sugiere
¿Existe alguna evidencia a nivel celular o molecular de que la DM pueda que en los casos en que las dos enfermedades son concurrentes, la
desencadenar pancreatitis en perros? Aunque el entorno de las citocinas en inflamación pancreática puede preceder a la DM en perros. Se observó una
la pancreatitis humana y canina se ha investigado hasta cierto punto línea de tiempo similar en una pequeña serie de casos de cuatro perros con
(discutido anteriormente), se sabe muy poco sobre el entorno local de las EPI secundaria a parálisis cerebral. Dos de estos perros desarrollaron DM, y
citocinas en los islotes pancreáticos en la DM canina. Sin embargo, a pesar esto ocurrió después del diagnóstico de PC pero antes del diagnóstico de
de la falta de mediciones locales, se han informado algunos perfiles de EPI (Watson 2003). Esto sugiere un orden de eventos que comienza con
citoquinas circulantes en un estudio de perros sanos, perros con DM y pancreatitis, continúa con DM y culmina en fibrosis pancreática y EPI, al
perros con CAD. Las citoquinas IL-18 y el factor estimulante de colonias de menos en algunos perros. Esto refleja los hallazgos de estudios recientes
granulocitos y macrófagos (GM-CSF) estaban elevados en perros con CAD en humanos que sugieren que en los casos en que la DM se desarrolla
antes del tratamiento en comparación con después del tratamiento exitoso, secundaria a PC, la disfunción de los islotes ocurre primero debido al medio
y los factores proinflamatorios CXCL8 y la proteína quimioatrayente de inflamatorio local, pero la DM clínica no se manifiesta hasta más tarde,
monocitos 1 (MCP-1) fueron significativamente más altos en perros con cuando la fibrosis causa la destrucción de los islotes (Sasikalaet al. 2012).
CAD. perros con DM en comparación con controles (O'Neill et al. 2012). Sin
embargo, siete de los nueve perros con CAD en este estudio también tenían
pancreatitis, y como la IL-18 es una citocina proinflamatoria asociada con la
pancreatitis en humanos, es difícil saber si la presencia de esta citocina es LA RELACIÓN ENTRE PANCREATITIS
causa o consecuencia de la pancreatitis. No obstante, CXCL8 y MCP-1 están Y DM EN GATOS
asociados con la inflamación, por lo que tienen el potencial de contribuir a
la pancreatitis. Un estudio más reciente sobre alteraciones en la inmunidad Un estudio reciente informó que se encontró que 26 de 40 gatos con DM
innata en perros asociados con DM también sugirió que los glóbulos natural tenían una actividad de lipasa elevada en el momento de la
blancos de los casos de diabetes producen más citoquinas proinflamatorias admisión a un centro clínico (Ziniet al. 2010b). Aunque la elevación de la
en respuesta a la estimulación y planteó la hipótesis de que esto puede lipasa sérica no es perfectamente sensible o específica para un diagnóstico
predisponer a los perros diabéticos a complicaciones infecciosas e de pancreatitis, este estudio parece coincidir con un estudio de 1998 en el
inflamatorias (DeClueet al. 2012). que se demostró que 19 de 37 gatos diabéticos tenían evidencia de
inflamación pancreática en el examen post mortem (Goossenset al. 1998).
Otro desencadenante teórico de la pancreatitis que puede estar Como la patología de la DM en gatos se relaciona con la resistencia a la
asociado con la DM en perros es la posible presencia de autoanticuerpos insulina, que puede ser causada por un foco de inflamación dentro del
circulantes contra proteínas pancreáticas o anticuerpos antiinsulina cuerpo, no es difícil proponer un papel causal para la pancreatitis en la DM
inducidos por el tratamiento (Davisonet al. 2003, Davison et al. 2008a) para felina. Si este es el caso, mecanismos similares para el daño de las células
formar complejos inmunes en el páncreas. Sin embargo, lo más probable es de los islotes a los discutidos para la pancreatitis canina pueden
que esto sea una preocupación académica, ya que no se ha demostrado en desempeñar un papel.
la práctica. Los gatos no parecen sufrir pancreatitis autoinmune y tampoco Sin embargo, para contrarrestar este argumento, se ha demostrado que
suelen producir anticuerpos contra la insulina exógena, por lo que este los estados bioquímicos de hiperglucemia e hiperlipidemia, como se
mecanismo parece incluso menos probable que ocurra en esta especie observa en la DM felina, contribuyen a las respuestas inflamatorias en
(Hoeniget al. 2000). humanos (Shoelsonet al. 2007), lo que implica que los cambios metabólicos
Otro desafío particular a la hora de establecer qué enfermedad ocurre primero se en la DM pueden contribuir al desarrollo posterior de pancreatitis. Como se
relaciona con el hecho de que una condición puede ser clínicamente silenciosa, por considera que la DM felina es similar a la DM humana tipo 2, es posible que
ejemplo, la parálisis cerebral. En un estudio de 14 casos caninos confirmados de los gatos diabéticos estén sujetos al mismo riesgo aumentado de
parálisis cerebral, el páncreas solo apareció "anormal" en el 56% de los exámenes de pancreatitis que ya se describió para los humanos con DM tipo 2. Un
ultrasonido y la sensibilidad de cPLI cuando se combinó con la medición de amilasa y estudio experimental, diseñado para investigar la relación entre
lipasa fue del 44 al 67% cuando se usó un valor de corte bajo. (Watsonet al. 2010). En la hiperglucemia, hiperlipidemia y pancreatitis en gatos, informó que 10 días
actualidad, no es rutinario evaluar la tolerancia a la glucosa de todos los casos con AP o de hiperglucemia aumentaron los neutrófilos pancreáticos, pero sin causar
CP ni realizar pruebas de tolerancia a la glucosa pancreática. daño pancreático, un

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 LJ Davison

hallazgo que no se observó en gatos con hiperlipidemia inducida contribución al manejo clínico y pronóstico, permitiendo al
experimentalmente (Ziniet al. 2010b). Esto sugiere que la hiperglucemia propietario y al veterinario tomar decisiones mejor informadas,
puede desempeñar un papel en la predisposición a la pancreatitis felina, mejorando la calidad de vida del animal.
pero también intervienen otros factores en las primeras etapas de la Sin embargo, en la actualidad no hay pruebas suficientes para recomendar
inflamación pancreática. una prueba de estimulación con glucagón para evaluar la función endocrina en
También es útil reconocer que trabajos recientes en DM humano tipo 2 y todos los animales con pancreatitis, pero sigue siendo importante que los casos
síndrome metabólico han demostrado que la obesidad y la inflamación en los que se sospeche que tienen pancreatitis sean examinados periódicamente
están directamente relacionadas (Shoelson y Goldfine 2009). El tejido y advertidos a los propietarios sobre la posible Riesgos de DM en el futuro.
adiposo puede tener una influencia significativa en el metabolismo y el
sistema inmunológico a través de la síntesis y secreción de mediadores Gatos:La relación entre obesidad/inactividad y DM en gatos es innegable, por
químicos como las adipocinas y las adipocitocinas (Whitehead et al. 2006). lo que independientemente de que coexista pancreatitis, la pérdida de peso y el
Este entorno proinflamatorio puede, a su vez, conducir al reclutamiento y aumento de actividad, además de una dieta adecuada, son los factores más
activación de células inflamatorias y también puede desempeñar un papel importantes para ayudar a prevenir muchos casos de DM en gatos. Sin embargo,
en el daño de las células β durante la hiperglucemia a través de citocinas como se ha comentado, también existe claramente una relación importante entre
como IL-6 e IL-1 β. Si este tipo de inflamación se produce en gatos obesos, la resistencia a la insulina y la pancreatitis en gatos, en los que la inflamación del
dentro del páncreas, entonces es muy posible que actúe como tejido exocrino pancreático puede incluso iniciarse o exacerbarse por
desencadenante de pancreatitis. hiperglucemia en algunos casos. Por lo tanto, es importante considerar la
Se encontró que el fPLI, un marcador bioquímico de AP, aunque no es posibilidad de inflamación pancreática en todos los gatos diabéticos, incluso si no
100% sensible, estaba elevado en una cohorte diferente de casos de tienen antecedentes de PA, porque la hiperglucemia resultante de la obesidad, la
diabetes felina (Forcadaet al. 2008), y se correlaciona con la concentración acromegalia, la inflamación o el tratamiento con medicamentos exógenos tiene
sérica de fructosamina, que también puede reflejar la relación entre la el potencial de contribuir al desarrollo de inflamación pancreática exocrina. .
inflamación y la resistencia a la insulina.
Cuando el diagnóstico de pancreatitis es anterior a la hiperglucemia
documentada, parece probable que la pancreatitis predisponga a la desaparición
IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA RELACIÓN de las células β y contribuya a la resistencia periférica a la insulina, precipitando
ENTRE PANCREATITIS Y DM la DM en gatos genéticamente susceptibles u obesos. Por lo tanto, los mismos
principios discutidos para los perros también se aplican a los gatos, es decir,
Perros:Con base en la evidencia presentada aquí, el equilibrio parece estar idealmente el médico debería ser consciente de ambas enfermedades y debería
ligeramente a favor de que la pancreatitis preceda a la DM y, por lo tanto, a considerar realizar pruebas de pancreatitis en gatos diabéticos recién
favor de que la enfermedad exocrina contribuya o desencadene la diagnosticados, especialmente porque los signos clínicos pueden ser muy sutiles
enfermedad endocrina. Sin embargo, también está claro que existen y la inflamación pancreática no regulada puede tener un efecto impacto
múltiples vías para la falta de función de las células β en perros y la dramático y negativo en el resultado clínico. Esto es especialmente cierto si se
pancreatitis es sólo un posible factor causal. Todavía es teóricamente está llevando a cabo un protocolo intensivo para lograr la remisión de la DM, ya
posible que, al menos en perros, la pancreatitis pueda desarrollarse en que la inflamación pancreática activa y sus signos clínicos asociados, por sutiles
respuesta a la hiperglucemia o hiperlipidemia asociada con la DM, un que sean, pueden comprometer la eficacia de este enfoque.
riesgo que puede verse aún más exacerbado por el mayor potencial de
infección bacteriana (DeClueet al. 2012) y toxemia en casos de diabetes, Conclusiones
pero esto es difícil de demostrar. Tanto la DM como la pancreatitis son enfermedades complejas que muestran
Una observación clínica importante es que cuando coexisten muchas características específicas de cada especie en perros, gatos y humanos.
pancreatitis y DM, el médico inicialmente puede estar cegado a la presencia Como los tejidos endocrino y exocrino del páncreas están tan interconectados, no
de una de estas afecciones. La prevalencia de las dos enfermedades es sorprendente que el daño a uno u otro tenga un impacto en los tejidos
simultáneamente en perros es notablemente alta y es importante circundantes. La principal conclusión que se puede extraer es que, si bien la
reconocer la AP o la CP, ya que aumentan la resistencia a la insulina y se dirección más común de progresión puede ser que la DM se produzca como
correlacionan significativamente con el riesgo de CAD. Además, existe el consecuencia de la pancreatitis, las dos enfermedades aún pueden observarse en
riesgo a largo plazo de "brotes" intermitentes de la enfermedad y la el "orden inverso" en determinadas circunstancias.
posibilidad de que el control de la glucemia se complique en el futuro por el Además, la DM y la pancreatitis pueden surgir por varios
desarrollo de insuficiencia pancreática exocrina. mecanismos, pero existen desencadenantes ambientales particulares
Aunque la pancreatitis puede ser un diagnóstico clínico difícil de hacer, y predisposiciones genéticas que hacen que esto sea más probable. La
por las razones descritas anteriormente, se debe considerar seriamente la Figura 1 ilustra el “argumento circular” de causa y efecto, incluidos
evaluación de cada perro diabético, particularmente aquellos recién factores putativos (pero no necesariamente probados) de cada una de
diagnosticados o inestables, para detectar enfermedad pancreática las dos enfermedades que podrían aumentar el riesgo de que se
exocrina, por ejemplo, mediante la medición de cPLI. Si bien el tratamiento desarrolle la segunda enfermedad. El mensaje más importante es que
de la pancreatitis puede parecer bastante inespecífico, ya que se basa en los médicos sigan siendo conscientes de la posibilidad de que ambas
apoyo nutricional, alimentos bajos en grasas, fluidoterapia intravenosa y enfermedades coexistan. Los beneficios para el paciente diabético
analgesia, el conocimiento de que un perro diabético padece inflamación cuando se reconoce y trata una complicación grave, a pesar de que
pancreática exocrina concomitante puede suponer un importante avance. potencialmente sólo tenga signos clínicos sutiles, serán igualmente

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 Diabetes mellitus y pancreatitis.

FIG 1. Las supuestas influencias de la diabetes sobre la pancreatitis y viceversa

- importante si la pancreatitis está presente o no como causa o Cruz-Santamaria, DM, Taxonera, C. & Giner, M. (2012) Actualización sobre patogénesis
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