GENÓMICA

EVOLUTIVA VIH: La pandemia olvidada

22 de Junio - 2021

Daiana Mir
Unidad de Genómica y Bioinformática
Universidad de la República (UdelaR) - CENUR
Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
 Centro de Control y Prevención de Enfermedades

Pneumocystis
(infección en los pulmones)

• 1980-1981
• Hombres homosexuales previamente sanos
• Ciudad de Los Angeles
 Centro de Control y Prevención de Enfermedades

Sarcoma de Kaposi
(cáncer de piel)
 Centro de Control y Prevención de Enfermedades

Pneumocystis
(infección en los pulmones)

Sarcoma de Kaposi
(cáncer de piel)

SINDROME: Conjunto de síntomas o

afecciones que se presentan juntos y
sugieren la presencia de cierta enfermedad
 Centro de Control y Prevención de Enfermedades

Pneumocystis
(infección en los pulmones)

Sarcoma de Kaposi
(cáncer de piel)

GRIDD
Gay Related Immune Defense Disorder
Inmunodeficiencia Asociada a la Homosexualidad
 Grupos afectados
 Homosexuales masculinos
 Hemofílicos
 Usuarios de drogas inyectables
 Mujeres y hombres heterosexuales
 Niños
Bruce Voeller
1934-1994

1982
Vías de transmisión
SIDA  Sanguínea
Conjunto de síntomas característicos de  Sexual
una enfermedad  Vertical

Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

 1981: Alerta por casos de Neumocistosis y Sarcoma de Kaposi.

1982: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

1983: Primer caso de SIDA reportado en Uruguay.

1984: agente causal  Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Luc Montagnier y Françoise Barré-Sinoussi

Luc Montagnier del Instituto Pasteur de París
Robert Gallo del Instituto Nacional del Cáncer - US
Robert Gallo y colaboradores
1987: Fin de la controversia por la paternidad del descubrimiento

Ronald Reagan y Jacques Chirac

 Gallo y Montagnier son descritos como los 'co-descubridores' del VIH.

 Acuerdan dividir las ganancias por patentes de los análisis de sangre para detectar el VIH.
1987: Fin de la controversia por la paternidad del descubrimiento

1994: el gobierno de Estados Unidos reconoció que el virus había

sido aislado inicialmente en Francia.
2008: Françoise Barré-Sinoussi y Luc Montagnier ganan el premio
Nobel por el descubrimiento del VIH.

Harald zur Hausen Françoise Sinoussi Luc Montagnier

Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
 HIV género Lentivirus
familia Retroviridae

-RETRO - Genoma monocatenario de ARN de sentido positivo (2 copias), que se

retrotranscribe en una forma intermediaria de ADN bicatenario (transcriptasa inversa).

-LENTI: LENTO largo intervalo entre la infección inicial y la aparición de síntomas severos.
 VIH: género Lentivirus
Lagomorfos RELIK : lentivirus endógeno de conejo tipo K

Equinos VIE : virus de la inmunodeficiencia equina

Pequeños
VMV : virus maedi-visna
Rumiantes

Bovinos VIB : virus de la inmunodeficiencia bovina

Felinos VIF : virus de la inmunodeficiencia felina

Prosimios VIP : virus de la inmunodeficiencia de prosimios

Primates

monos
Antropoides simios VIS : virus de la inmunodeficiencia simia

humanos
Gifford – 2012 – Trends in Genetics VIH : virus de la inmunodeficiencia humana
VIH: morfología y genoma

-Estructurales

-Regulatorios
NC (nucleocapsid)
CA (capsid,p24)
-Accesorios
VIH: morfología y genoma

Estructurales
gag codifica las proteínas de la cápside , nucleocápside y
NC (nucleocapsid)
CA (capsid,p24)
matriz.
pol codifica la proteasa, retrotranscriptasa e integrasa.
env codifica las proteínas de la envoltura.
VIH: morfología y genoma

Regulatorios
rev - Factor de exportación nuclear de ARN viral.
NC (nucleocapsid)
CA (capsid,p24) tat - Activador transcripcional
VIH: morfología y genoma
Accesorios
Vif –aumenta la infectividad viral al suprimir y degradar
proteínas de la cél. huésped que inhiben la infección.
Vpr- transporta el genoma retrotranscripto al núcleo.
Vpu- promueve la liberación extracelular de las partículas
NC (nucleocapsid)
CA (capsid,p24) virales.
Nef-interrumpe la presentación de antígenos en la superficie
celular, lo cual provoca evasión inmune y previene la lisis de
las células infectadas.
 Ciclo viral

1 - Adsorción, fusión, desnudamiento

y transcripción inversa
2 - Integración, transcripción y traducción
de proteínas virales
3 - Montaje, brotación y maduración.
Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
 Mediterráneo oriental
360.000 [290.000-500.000]
Pacífico oeste
1.500.000 [1.200.000-2.000.000]
Europa
2.400.000 [2.300.000-2.600.000]
América
3.300.000 [2.900.000-3.800.000]
Sureste de Asia
3.500.000 [2.500.000-8.200.000]
África
25.600.000 [22.900.000-28.600.000]

2019: ~ 38 millones de personas viviendo con VIH en el mundo.

2019: ~ 14.000 personas viviendo con VIH en Uruguay.
 1 700 000
Nuevos adultos y niños infectados
[1 200 000 - 2 200 000]
Personas que viven con el VIH
38 000 000 [31 600 000 - 44 500 000]
2019 690 000
Muertes de adultos y niños x SIDA
[500 000 - 970 000]

4722 nuevos infectados/día  197 nuevos infectados/hora

Uruguay
~ 1000 nuevos infectados/año  ~ 3 por día

Fuente: UNAIDS Estimates 2020

 Nuevas infecciones por VIH (todas las edades) Personas que viven con VIH (todas las edades)
Nuevas infecciones por VIH (Millones)

Personas viviendo con VIH (Millones)

Fuente: UNAIDS Estimates 2020
Evolución de la terapia antirretroviral.
OBJETIVO: SUPRESIÓN DE LA CARGA VIRAL

Supresión
sostenida de la
carga viral hasta
niveles
indetectables

[Link]
TRATAMIENTO como PREVENCIÓN

I=I
carga viral INDETECTABLE = VIH INTRANSMISIBLE

#UequalsU
TRATAMIENTO como PREVENCIÓN

I=I
carga viral INDETECTABLE = VIH INTRANSMISIBLE

NIVEL INDIVIDUAL: Disminuye la morbimortalidad y aumenta la calidad

de vida de la persona infectada.

NIVEL POBLACIONAL: Previene la transmisión sexual.

#UequalsU
 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV)
Combinación de fármacos antirretrovirales

OBJETIVO: SUPRESIÓN DE LA CARGA VIRAL

- INHIBIDORES DE ENTRADA

- INHIBIDORES DE LA RETROTRANSCRIPTASA

- INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI)

- INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

 TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV)
Combinación de fármacos antirretrovirales

OBJETIVO: SUPRESIÓN DE LA CARGA VIRAL

- INHIBIDORES DE ENTRADA RESISTENCIA VIRAL

Cualquier cambio que mejore la replicación de un

- INHIBIDORES DE LA RETROTRANSCRIPTASA virus en presencia de un inhibidor

- INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI)

- INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

IMPORTANTE FACTOR DE FRACASO TERAPÉUTICO

• Todavía no hay cura «completa»
- No se puede eliminar el virus de una persona infectada
(reservorio latente de células infectadas: médula ósea, SNC y órganos linfoides).

• No hay vacuna
- No se puede bloquear la infección primaria

• No puede dejar de tomar los fármacos antiretrovirales

• Aparecen virus resistentes a los medicamentos

• Los medicamentos son costosos

Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
 Tasa de Mutación ≠ Tasa de Evolución

Tasa de mutación = Tasa de error de la polimerasa. Por lo general, se

representa como el número de mutaciones por sitio por ciclo de replicación.

Tasa de evolución = Tasa de fijación de mutaciones a lo largo del tiempo.

Por lo general, se representa como el número de reemplazos por sitio por año.
La tasa de evolución depende de varios factores, entre ellos:
- Tasa de mutación.
- Selección natural (sistema inmunológico) y deriva genética.
 Tasa de Mutación ≠ Tasa de Evolución

Tasa de mutación = Tasa de error de la polimerasa. Por lo general, se

representa como el número de mutaciones por sitio por ciclo de replicación.

Tasa de evolución = Tasa de fijación de mutaciones a lo largo del tiempo.

Por lo general, se representa como el número de reemplazos por sitio por año.
La tasa de evolución depende de varios factores, entre ellos:
- Tasa de mutación.
• Mutaciones sinónimas
• Mutaciones no sinónimas
• Mutaciones sin sentido
- Selección natural (sistema inmunológico) y deriva genética.
 Tasa de Mutación ≠ Tasa de Evolución

Tasa de mutación = Tasa de error de la polimerasa. Por lo general, se

representa como el número de mutaciones por sitio por ciclo de replicación.

Tasa de evolución = Tasa de fijación de mutaciones a lo largo del tiempo.

Por lo general, se representa como el número de reemplazos por sitio por año.
La tasa de evolución también depende de varios factores, entre ellos:
- Tasa de mutación.
- Selección natural (sistema inmunológico) y deriva genética.
- Tasa de recambio viral (número de ciclos de replicación / unidad de tiempo).
 Tasa de Evolución de VIH vs VLTH
Características del VIH:
Alta tasa de mutación y recombinación por ciclo de replicación.
Alta tasa de recambio viral (muchos ciclos de replicación por unidad de tiempo).
Alta diversidad genética y alta tasa de evolución.

Características de VLTH:
Alta tasa de mutación y recombinación por ciclo de replicación.
Baja tasa de recambio viral (pocos ciclos de replicación por unidad de tiempo).
Diversidad genética “baja” y tasa de evolución “baja”.

VLTH VIH

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1

Tasa de evolución = Tasa de fijación de mutaciones a lo largo del tiempo.
Por lo general, se representa como el número de reemplazos por sitio por año.
La tasa de evolución también depende de varios factores, entre ellos:
- Tasa de mutación.
- Selección natural (sistema inmunológico) y deriva genética.
- Tasa de recambio viral (número de ciclos de replicación / unidad de tiempo).
- Modo y características de la red de transmisión (horizontal/vertical/vector –
HET/HSH/UDI).

VLTH VLTH

10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1

Poblaciones Amerindias Poblaciones UDIs

 Evolución Viral – tasa de mutación vs tasa de evolución

Duffy et al, Nat Rev (2008)

Teoría del Reloj Molecular (1962)
La divergencia entre secuencias proteicas homólogas aumenta de forma lineal en el tiempo.

Es proporcional al tiempo de divergencia entre especies.

Linus Pauling

Emile Zuckerkandl
 Teoría del Reloj Molecular (1962)

Avarez-Valin - 2000
 Calibración del reloj
La relación de proporcionalidad entre cambio y tiempo puede usarse para estimar el tiempo de divergencia entre especies.

A B

Diferencias Tasa = núm. de diferencias genéticas

genéticas 2(tiempo de divergencia entre A y B)

Tiempo de divergencia

Ancestro común de A y B
(Fósil)
Calibración del reloj
¿Cómo calibrar el reloj molecular del virus?
A B

Diferencias Tasa? = núm. de diferencias genéticas

genéticas 2(tiempo de divergencia entre A y B)

Tiempo de divergencia

Ancestro común de A y B
(Fósil)
Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Tipos: VIH-1 VIH-2

 VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Tipos: VIH-1 VIH-2

Distribución geográfica GLOBAL AFRICA OCCIDENTAL

Transmisión Heterosexual 3 a 6 veces más bajo
Transmisión Vertical 15%-45% 0%-5%
Progreso a etapa SIDA 8-10 años 10-25 años

- Menos agresivo
- Menor probabilidad de transmisión
- Progreso a etapa SIDA más lento
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Tipos: VIH-1 VIH-2

Pandémico

Grupos: M N O P ABCDEFGHI
X9

chimpancé gorila sooty mangabey

VIScpz VISgor (Cercocebus atys)
VISsm
Transmisión
chimpancé-gorila
Transmisión
para humanos
13 eventos independentes de transmisión : VIS humanos

Tipos: VIH-1 VIH-2

Grupos: M N O P ABCDEFGHI
¿Cómo ocurrieron estos eventos de transmisión?
 ¿Dónde ocurrieron las transmisiones VIS  Humanos?

Tipos: VIH-1 VIH-2

Pandémico
VIH-2
Grupos: M N O P ABCDEFGHI Grupo M
VIH-1
¿Cuándo ocurrieron las transmisiones VIS  Humanos?

¿Cómo calibrar el reloj molecular del virus?

- Utilizando secuencias heterocronas de poblaciones con evolución mensurable (MEP’s)

tiempo
• altas tasas de mutación

• amplio rango temporal de muestreo

¿Cuándo ocurrieron las transmisiones VIS  Humanos?

¿Cómo calibrar el reloj molecular del virus?

- Utilizando secuencias heterocronas de poblaciones con evolución mensurable (MEP’s)

• altas tasas de mutación

Gran impacto en el área de evolución viral,

permitiendo la estimación de tiempos de
divergencia sin evidencia paleontológica.
¿Cómo calibrar el reloj molecular del virus?
Los virus de ARN evolucionan a tiempo real y el reloj molecular (tasa de evolución) se
calibra directamente a partir de las fechas de las muestras recolectadas en diferentes
momentos.
Regresión lineal de la raíz a las hojas

Divergencia
Tiempo

di = μ (ti - traíz)
Pendiente: μ tasa de sustitución
intercepción eje x: traíz
¿Cuándo ocurrieron las transmisiones VIS  Humanos?
¿Cuál es la fecha del ancestro común mas reciente del grupo M del VIH-1?
- La transmisión zoonótica es anterior al ancestro común del grupo M
- El Tmrca del grupo M será el limite temporal superior al momento en que ocurrió la transmisión zoonótica
VISHumanos que dio origen al grupo.

ZR59: muestra de HIV almacenada más antigua conocida.

¿Cuando ocurrió la transmisión zoonótica que dio origen al grupo M del VIH-1?

ZR59: control
1957 (95% CI 1934-62)
Origen del grupo M de VIH-1
1931 (CI: 1915-1941)
Origen del grupo M de VIH-1
1920 [(BCI): 1909–1930]
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Tipos: VIH-1 VIH-2

Pandémico

Grupos: M N O P ABCDEFGHI

Tmrca: 1920 1926 1940 1945

Faria et al., 2014 Science Lemey et al., 2003 PNAS

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Tipos: VIH-1 VIH-2

Pandémico

Grupos: M N O P ABCDEFGHI

A B C D F G H J K L Subtipos
A1-A6 F1-F2 Sub-subtipos

CRFs Formas Recombinantes Circulantes

Genoma de CRF

A F C
 Distribución global de subtipos y CRFs del VIH-1 grupo M

Adaptado de: Hemelaar et al. 2011; Taylor & Hammer 2008

Otros
G 11%
5% C
CRF01_AE 5%
CRF02_AG 8% 48%
11% B, F, BF B, CRF02_AG y otros CRFs
B
12% A, B, AB CRF02_AG, G, URFs y otros CRFs CRF01_AE, B y otros CRFs
A B A, C, D, G y CRFs CRF01_AE, A

C A, D, C, URFs sin datos suficientes

Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
VIS: virus de la inmunodeficiencia simia
El VIS es especie-específico
Solo los primates no humanos africanos son portadores naturales de VIS.

PNH del
Nuevo
Mundo Primates
PNH del
del Viejo
Viejo
Mundo
Mundo

chimpancé mandriles mono verde africano babuínos

VIScpz VISmnd VISagm VISbab

sooty mangabeys mono sykes mona gorila

VISsm VISsyk VISmon VISgor
 Distintos resultados de la infección por VIS
COEVOLUCIÓN

¿Cuál es el origen
temporal del VIS?
Keele et al. Nature - 2009 Sodora et al. Nature Medicine - 2009
¿Cómo calibrar el reloj molecular del virus?
- Mediante un evento histórico.

10.000 – 12.000 ybp

¿Cómo calibrar el reloj molecular del virus?
- Mediante un evento histórico.

VIS: 7.3 x 10–6 s/s/y

vs
VIH: 9.1 x 10–4 s/s/y
Si el VIScpz no coevolucionó con sus hospederos…

¿Cuál es el origen del VIScpz ?

Origen recombinate del VIScpz

Pinta en la nariz Bigotudo Mona

Mangabey de cabeza roja

Origen recombinate del VIScpz
 Origen del VISgor
Pinta en la nariz Bigotudo Mona

Chimpancé

Mangabey de cabeza roja

Gorila

VISgor
Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
 Subtipo A

CRF02_AG
Subtipo F
Subtipo G

Subtipo J 1930 1950 1970 1990

Grupo M
Kinshasa
~1920
Subtipo D
Subtipo C

Subtipo K Subtipo B
CRF45_cpx Subtipo H

• ¿Por que fue en ese momento y lugar el comienzo de la diseminación viral?

• ¿Qué sucedió en el mundo durante el [Link] que pudo haber influenciado el inicio de la epidemia a
principios del [Link]?
 El reparto de África
Conferencia de Berlín 1884-1885
Se inaugura oficialmente el colonialismo europeo en África Se reunieron en Berlín representantes de 12 países
europeos, más Estados Unidos y Turquía,
para concretar sus respectivos territorios en África.
No hubo representantes africanos.
 El reparto de África

Su Majestad el Rey Leopoldo II

Dueño del “Estado Libre del Congo” 1885-1908.
 África a principios del siglo XX

Eje Leopoldville (Kinshasa) / Brazzaville

Kinshasa

1896

1955

La población de Kinshasa y Brazzaville aumentó

aproximadamente 10 veces entre 1905 y 1940.
 Iatrogenia
Estado de enfermedad o efectos adversos resultantes de un tratamiento médico

• Campañas de vacunación y tratamiento masivo en África en las primeras

décadas del siglo XX (malaria, sífilis, pian, tuberculosis y lepra ).

• 1917 a 1919  5000 individuos fueron tratados por tripanosomiasis

en República Centroafricana solamente con 6 jeringas.

• 1910 a 1930  3.7 millones de inyecciones administradas en el

Congo Belga.

Inventada por Charles Pravaz (francés) y

Alexander Wood (escocés) en 1853.
 Iatrogenia
Estado de enfermedad o efectos adversos resultantes de un tratamiento médico

• Campañas de vacunación y tratamiento masivo en África en las primeras

décadas del siglo XX (malaria, sífilis, pian, tuberculosis y lepra ).

• 1917 a 1919  5000 individuos fueron tratados por tripanosomiasis

en República Centroafricana solamente con 6 jeringas.

• 1910 a 1930  3.7 millones de inyecciones administradas en el

Congo Belga.

Prácticas que pudieron contribuír significativamente al

inicio de la epidemia de VIH a principios del [Link]
Línea temporal del descubrimiento del SIDA y el VIH
Clasificación taxonómica, estructura y ciclo
Indicadores globales de la epidemia de VIH
Evolución viral y reloj molecular
Origen y clasificación del VIH
VIS y su origen
Factores históricos y sociales que impulsaron el inicio de la pandemia de VIH
Diseminación del VIH fuera de África
Diseminación espacial del Subtipo B del VIH-1.

Gilbert et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2007

República Democrática del Congo (RDC)
Estudiantes en la École Technique
con el Economista Agrícola Garvey
Laurent, de Haití (centro), octubre
de 1961, Leopoldville, RDC.

Primer contingente haitiano en la RDC. Febrero de 1961.

Diseminación del subtipo B del VIH-1 en USA.
 Pasaje del subtipo B del VIH-1 desde Haití a USA
• Destino frecuente de migrantes haitianos , principalmente hacia Miami durante los años 60 y 70.
 Pasaje del subtipo B del VIH-1 desde Haití a USA
• Destino frecuente de migrantes haitianos , principalmente hacia Miami durante los años 60 y 70.

• Popular destino de turismo sexual de hombres homosexuales

de USA y Europa .

"Los nativos no conocen ningún tabú sexual"

“…el erotismo en los negros se considera algo natural.”

 Pasaje del subtipo B del VIH-1 desde Haití a USA
• Destino frecuente de migrantes haitianos , principalmente hacia Miami durante los años 60 y 70.

• Popular destino de turismo sexual de hombres homosexuales de USA y Europa .

• Hemo-Caribbean: centro de plasma de Puerto Príncipe Luckner Cambronne (El Vampiro del Caribe)
1971-1972 6000 lts de plasma por mes a Estados Unidos
 Diseminación del subtipo B del VIH-1 en E.E.U.U.
N° de personas viviendo con VIH en el 2020

~1 millón de
personas
viviendo con
VIH
El Paciente 0

Estreno en 1993
Gaetan Dugas
(20 de febrero de 1953 – 30 de marzo de 1984) Y la banda siguió tocando.
Publicado en 1987
 Gaetan Dugas
(20 de febrero de 1953 – 30 de marzo de 1984) “El hombre que nos dio el SIDA”
People magazine
“Paciente 0, tb conocido como Gaetan Dugas,
cuyo feroz apetito sexual dio ímpetu a una
epidemia que se llevó su vida y la de miles mas. “
1984 – Reconstrucción de red de contactos sexuales

Entre los resultados obtenidos:

• El SIDA se había desarrollado en cuatro hombres del sur de

California (LA) después de que tuvieran contacto sexual con un
hombre no californiano, el Paciente O.

fuera (Outside)California  “O”

≠
Paciente cero

Ciudad: LA - Los Angeles, NY - New York City, SF - San Francisco

Estado: FL - Florida, GA - Georgia, NJ - New Jersey, PA - Pennsylvania, TX - Texas Auerbach et al-1984
Diseminación del subtipo B del VIH-1 en Estados Unidos

M Worobey et al. Nature 1–4 (2016) doi:10.1038/nature19827