DIAMINOPIRIMIDINAS
Las diaminopirimidinas son fármacos que inhiben la síntesis de folato en la bacteria mediante la
interacción con la enzima dihidrofolato-reductasa. Son de absorción oral muy rápida y muy
hidrosolubles. Su distribución en el organismo es muy amplia y se quedan unidas a los tejidos.
Las enfermedades fúngicas y microbianas originan la mayor morbilidad en cualquier
especialidad médica y frecuentemente también la mortalidad en pacientes inmunosuprimidos.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 90% de las defunciones prematuras
especialmente en niños y adultos jóvenes son causadas por seis enfermedades infecciosas
mortales (neumonía, tuberculosis, enfermedades diarreicas, malaria, sarampión y VIH/SIDA). La
creciente incidencia de infecciones son causadas por el desarrollo rápido de resistencia a la
mayoría de los antibióticos conocidos por parte de los microorganismos patógenos y esto
realmente se ha convertido en un problema de salud muy serio. Las infecciones causadas por
microorganismos resistentes no responden al tratamiento ordinario, lo que trae como
consecuencia una enfermedad prolongada y el riesgo de morir. Cada año se producen unos
440.000 casos nuevos de tuberculosis multirresistente que causan al menos 150.000 muertes.
La resistencia a los antimaláricos disponibles es generalizada en la mayoría de los países donde
la malaria es endémica. Un alto porcentaje de infecciones hospitalarias se debe a bacterias muy
resistentes, como Staphylococcus aureus. Aunque muchos factores pueden ser los
responsables de las mutaciones del genoma microbiano, se ha demostrado ampliamente que el
mal uso de los antibióticos puede incrementar el desarrollo de genotipos resistentes. Esta
situación ha incentivado la búsqueda de nuevos compuestos con potencial empleo clínico que
sean más específicos y ofrezcan la menor cantidad de efectos adversos al [Link] una
amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de interés clínico, siendo la pirimidina
uno de los núcleos presentes en compuestos antimicrobianos. La pirimidina tiene tres derivados
que forman parte de los ácidos nucleicos que son timina, uracilo y citosina. Los compuestos que
contienen estos núcleos, exhiben propiedades farmacológicas variadas, siendo estos agentes
citostáticos, antivirales, anticonvulsivantes, antimaláricos, antituberculosos, analgésicos, anti-
HIV y antimicrobia-nos. El mecanismo de acción de las pirimidinas y análogos consiste en la
inhibición de la de la enzima dihidrofolatoreductasa (DHFR) del microorganismo invasor. La
DHFR está involucrada en la biosíntesis del ADN bacteriano, por lo que su inhibición impide la
supervivencia del microorganismo.
Fig. 1: Núcleos de pirimidinas presentes en los ácidos nucléicos.
Entre los derivados de pirimidinas inhibidores de DHFR se encuentran las diaminopirimidinas
como iclaprin, trimetoprin, pirimetamina y emtricitabina análoga de la citosina en el que se
incorporó un fluor y tetrahidrofuril en la posiciones C5 y C6 respectivamente. Estos antifolatos
son utilizados para la profilaxis y tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes con
sistemas inmunológicos debilitados como resultado de la infección con el virus de
inmunodeficiencia o con terapias inmunosupresoras.
Estructuras de diaminopirimidinas inhibidoras de DHFR.
SULFAMIDAS, DIAMINOPIRIMIDINAS
Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima
dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la formación de ácido dihidropteroico, precursor del ácido
fólico. Estos antibióticos no afectan a las células humanas, que obtienen ácido fólico de la dieta. De
este grupo se usa en clínica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina,
sulfacetamida, etc.
Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima
dihidrofolatoreductasa que cataliza la conversión de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico. El
trimetoprima tiene mucha menos afinidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo,
puede llegar a afectarse con dosis altas o en pacientes con alteraciones hemáticas preexistentes.
El cotrimoxazol es la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol en proporción, y por tanto,
actúa en dos etapas de la síntesis de ácido folínico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la
sinergia ente sus 2 componentes.
Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento
de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.
TRIMETOPRIM: La trimetoprima es un antibiótico bacteriostático derivado de la
trimetoxibenzilpirimidina y de uso casi exclusivo en el tratamiento de infecciones
[Link] trimetoprima pertenece a un grupo de agentes quimioterapéuticos
conocidos como inhibidores de la dihidrofolato reductasa.
RIFAMICINAS
Inhiben la síntesis de ARN ribosómico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la
ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codificada por el gen rpoB28. Impide el
inicio del proceso de transcripción, pero carece de efecto antimicrobiano si la
transcripción ya se ha iniciado.
La rifampicina, derivado semisintético de la rifamicina B, es el antibiótico representativo
de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos,
Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp.
RIFAMPICINA: La rifampicina (rifampina) es un agente bactericida de amplio espectro
que impide la síntesis de ácidos nucleicos en las bacterias al unirse con la polimerasa de
RNA dependiente del DNA. Es activa contra bacterias grampositivas, contra algunas
micobacterias, sobre todo Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, y contra
algunas bacterias gramnegativas, incluyendo N. gonorrhoeae y N. meningitidis. En
combinación con otros quimioterapéuticos se emplea en el tratamiento de la
tuberculosis. Cuando se administra sola, pronto se desarrolla resistencia a su efecto
bactericida. Se absorbe bien a través de la mucosa gastrointestinal y alcanza
concentraciones plasmáticas máximas (7 µg/ml) en 2 h. Cerca de 90% se une a las
proteínas del plasma y se distribuye en gran medida en tejidos y líquidos corporales,
incluyendo líquido cefalorraquídeo, en donde alcanza concentraciones altas si las
meninges están inflamadas. También cruza la barrera placentaria. Se metaboliza en
particular en el hígado, se elimina en la bilis, y en menor proporción en la orina y en la
leche materna.
QUINOLONAS
El cromosoma bacteriano está constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000
veces más largo que la propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre sí
mismo en una forma superenrollada. Esta configuración no es accesible para que pueda
realizarse la replicación y transcripción del ADN bacteriano, por lo que debe
desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y
desenrollamiento del ADN, así como del corte, unión y separación de las hebras de ADN,
necesarias para los procesos de síntesis de ADN y de partición del cromosoma a las
células hijas cuando la bacteria se divide. Las quinolonas ejercen su acción bloqueando
las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas tetraméricas compuestas
por dos subunidades A y 2 subunidades B, codificadas respectivamente por los genes
gyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV.
Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeño corte en las hebras de
ADN que posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las fluoroquinolonas,
se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-
ADN-topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de transcripción o
replicación continúen.
Su acción en las topoisomerasas no explica por sí sola su potente acción bactericida,
sino que se debe a fenómenos secundarios mal conocidos30, entre los que la activación
del sistema de reparación de mutaciones SOS parece desempeñar un papel importante.
Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los β-lactámicos, los antibióticos de
mayor uso. De forma semejante a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se
han clasificado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad y propiedades
farmacocinéticas. Las quinolonas de primera generación (ácido nalidíxico) tienen un
espectro limitado a bacilos gramnegativos y sólo se utilizan para infecciones de tracto
urinario. La introducción de un átomo de flúor ha permitido la síntesis de nuevas
generaciones (fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocinética. Las de segunda
generación (norfloxacino) son mucho más activas frente a gramnegativos, tienen alguna
actividad frente a grampositivos, pero no frente a anaerobios. Las de tercera generación
(ciprofloxacino, levofloxacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y
organismos fastidiosos y por sus propiedades farmacocinéticas permiten su empleo
sistémico. Finalmente, las de cuarta generación (moxifloxacino, gemifloxacino) son muy
activas frente a grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia.