Informe especial
Indicaciones terapéuticas
del Meropenem
Bianca S. Romero Martínez1, Bettina Sommer2, Héctor Solís Chagoyán3,
Ruth Jaimez-Melgoza1, Luis M. Montaño1, Edgar Flores Soto1.
Resumen Palabras claves:
Meropenem es un agente antibacteriano Meropenem, carbapenems, gramnegativos,
de amplio espectro de la familia de los grampositivos y anaerobios.
carbapenémicos con actividad contra
microorganismos gramnegativos,
microorganismos grampositivos y
anaerobios. Está indicado como
tratamiento empírico previo a la
identificación de organismos causales, o
para la enfermedad generada por una o
múltiples bacterias en adultos y niños con
una amplia variedad de infecciones graves.
No está indicado su uso en pacientes
pediátricos menores de 3 meses. Este
antibiótico sólo debe utilizarse como
agente de reserva cuando falla la terapia
convencional o cuando se ha
documentado resistencia a otros
antibióticos y únicamente existen
presentaciones farmacéuticas para
aplicación parenteral.
1 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, CDMX,
México; biancasromero_@[Link] (B.S.R-M.); jaimezruth@[Link] (R.J-M.); lmmr@[Link] (L.M.M.);
edgarfloressoto@[Link] (E.F.S)
2 Departamento de Investigación en Hiperreactividad Bronquial, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
“Ismael Cosío Villegas”, CDMX, México; bsommerc@[Link]
3 Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, CDMX,
México; hecsolch@[Link].
22
Rev Farma Julio-Diciembre 2022 No. 2
Introducción
Meropenem (Merrem®, Meronem®,
MER), es un antibiótico carbapenémico
caracterizados por tener un anillo
β-lactámico que no corresponde a las
penicilinas o las cefalosporinas (Figura
1) (1,2). La familia de los carbapenems
derivada de la tienamicina, un compuesto
producido por el patógeno del suelo
denominado Streptomyces catleya (2,3). Los
β-lactámicos tienen una larga historia de
uso clínico por su eficacia y seguridad,
dentro de estos los carbapenems poseen
el espectro de actividad más amplio, con Figura 1. Meropenem
gran potencia contra los grampositivos, (C17H25N3O5S. Peso Molecular 383.463)
gramnegativos y enterobacterias (2).
Además, los carbapenems son relativamente
resistentes a la hidrolisis por la mayoría Clasificación
de β-lactamasas de espectro extendido
(BLEE) y a las enterobacterias productoras
de serina-betalactamasas (AmpC) (1,2,4). Los carbapenem son derivados de la
Desde el descubrimiento de la penicilina, los tienamicina. El imipenem como el primer
antibióticos han sido un aspecto esencial en carbapenem establecido se unio a un grupo
el tratamiento de enfermedades infecciosas, N-formimidoil para estabilizar la molécula.
pero el uso indiscriminado de los mismos Sin embargo, era rápidamente degradada
ha llevado al desarrollo de cepas de por la enzima dehidropeptidasa (DHP-1)
microorganismos multidrogorresistentes localizada en los túbulos renales proximales,
(MDR, por sus siglas en ingles), y se prevé y por ello su administración es acompañada
que para el 2055 serán causantes de más de por cilastatina, un inhibidor de la DHP-1 (6).
10 millones de muertes (5). Precisamente El segundo carbapenémico desarrollado fue
por el problema que representan a los MDR, el meropenem que difiere del imipenem en
los carbapenems, por su actividad frente que no es susceptible a la degradación de la
a bacterias drogorresistentes, asumen DHP-1 y no requiere de ser administrado en
un papel importante en el tratamiento de conjunto con la cilastatina (tabla 1) (7).
infecciones graves (4,5).
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3
Actividad limitada contra Activos contra bacilos
Además del espectro del
bacilos gramnegativos gramnegativos no
grupo 2, también es
no fermentadores, fermentadores,
activo frente al
adecuado para adecuado para
Staphylococcus aureus
infecciones adquiridas en infecciones
resistente a la meticilina.
la comunidad. nosocomiales.
MEROPENEM,
ertapenem y panipenem imipenem, biapenem y tomopenem
doripenem
Tabla 1. Clasificación de carbapenems
23
Indicaciones terapéuticas del Meropenem Informe especial
Mecanismo de acción
Meropenem y los carbapenems están como PBP1, PBP2 y PBP4 de Staphylococcus
dotados de amplio espectro y resistencia a aureus (9). La función catalítica de las PBPs
las β-lactamasas, Son muy potentes contra es la de entrecruzar los peptidoglicanos para
bacterias gramnegativas y grampositivas estabilizar las paredes celulares formadas
(8,9). Algunas bacterias tienen una durante los eventos de duplicación celular,
pared celular (PC) que las protege y los en los que se requiere sintetizar y ensamblar
carbapenémicos impiden que las bacterias los nuevos polímeros. El meropenem limita
la formen. Esta acción está mediada entonces la transpeptidación de los residuos
por el transporte del fármaco al espacio D-alanina y L-lisina o ácido diaminopimélico
periplásmico bacteriano en donde se une de los peptidoglicanos y a través de este
de modo covalente con las proteínas de mecanismo se inhibe la estabilización de
unión de penicilina (PBPs por las siglas en las paredes celulares bacterianas, lo que
inglés). Esta unión tiene mayor afinidad con resulta en el control de su proliferación por
las transpeptidasas PBP2, PBP3, PBP4 de lisis osmótica (Figura 2) (10).
Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa, así
Figura 2. Mecanismo de
acción del meropenem.
Abreviaciones. (PBP)
proteínas de unión de
penicilina
Los mecanismos bacterianos de carbapenem (Figura 3) (10,11). Debido a que
resistencia pueden ser tanto intrínsecos los carbapenémicos son estructuralmente
como adquiridos, como por ejemplo similares a las penicilinas, las personas que
enzimas β-lactamasas que hidrolizan el sufren reacciones alérgicas a éstas también
fármaco (carbapenemasas), la expulsión las presentarán contra los carbapenémicos
del fármaco mediante bombas de flujo, la (12). Poseen características que determinan
resistencia mediada por porinas mutadas las indicaciones de su uso clínico, aunque
que restringen su permeabilidad y la su espectro antimicrobial es muy parecido
modificación de los PBPs que disminuyen (12).
sensiblemente la eficacia de los
24
Rev Farma Julio-Diciembre 2022 No. 2
Figura 3. Mecanismos de
resistencia bacteriana.
Abreviaciones. (PBP)
proteínas de unión de
penicilina
Farmacocinética
El meropenem no se absorbe oralmente, una vida media (t ½) dentro de un rango
por lo que su administración es intravenosa de 0.94 a 1.11 horas (1,3). La distribución
(IV) (1,3,13). La actividad bactericida del del meropenem es rápida y penetra la
meropenem es tiempo-dependiente, por lo mayoría de los tejidos y fluidos inclusive
que se requiere exponer al agente bacteriano atraviesa la barrera hematoencefálica y al
a concentraciones efectivas durante espacio intersticial, y en pacientes sanos
suficiente tiempo. De manera que su relación tiene un volumen de distribución aparente
farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD) en un estado estable (Vdss) entre 12.5 y
para alcanzar la eficacia es el porcentaje 20.7 L (1). El metabolismo del meropenem
de la fracción de tiempo del intervalo es primordialmente hepático, con un sólo
entre dosis con el fármaco libre sobre la metabolito bacteriológicamente inactivo, el
concentración mínima inhibitoria de la sepa ICI 213,689, que resulta de la hidrolisis de
bacteriana en cuestión (%fT>MIC) (13). La la unión de β-lactámico. Hasta un 60-80%
concentración máxima (Cmax) alcanzada del meropenem se encuentra presente en
con meropenem es dosis dependiente, la orina de pacientes sanos después de
observándose en pacientes sanos que una 12 horas, con mínima excreción urinaria
infusión IV de 30 minutos con una dosis del fármaco después de este tiempo, y
de 500 mg y de 1 gr alcanza una Cmax de en el otro 15-25% restante se recupera al
≈23µg/mL y ≈49 µg/mL, respectivamente metabolito inactivo (3).
(1). En una administración rápida en un bolo
IV de 5 minutos la Cmax en dosis de 500 Cuando existe un declive en la filtración
mg y 1 gr es de ≈52 µg/mL y ≈112 µg/mL, renal, ya sea patológico o asociado a la
respectivamente (1). edad, se presentará una alteración en el
aclaramiento plasmático del fármaco,
La farmacocinética del meropenem reflejándose en una clara correlación entre
después de su administración muestra el aclaramiento de creatinina plasmática y
un comportamiento biexponencial, con el aclaramiento plasmático del meropenem.
una fase rápida de distribución y una En estudios realizados con pacientes con
fase terminal de eliminación, donde en un falla renal y sujetos sanos, los primeros
paciente con función renal normal tiene presentan un aumento significativo del t½
25
Indicaciones terapéuticas del Meropenem Informe especial
terminal, el área bajo la curva (AUC) y la En pacientes con obesidad mórbida,
Cmax en relación con el daño renal (3,14,15). aunque si presentan modificaciones en
Es recomendado ajustar la dosis del la farmacocinética incluyendo una menor
meropenem según la filtración glomerular Cmax y Vd aumentado, el aumento en el t½
del paciente y mantener un monitoreo compensa estos cambios, por lo que no hay
estricto. influencia en la T > MIC, y no es necesario
realizar modificaciones a la dosis (16).
Por el contrario, cuando ocurre circulación
hiperdinámica en pacientes con choque
séptico, existe un aumento en el Reacciones adversas
aclaramiento renal del meropenem. En esta
población de pacientes, existe el riesgo de
estar por debajo de las concentraciones El perfil de seguridad del meropenem
plasmáticas terapéuticas, no alcanzando la está bien establecido, teniendo una
meta del PK/PD con un régimen terapéutico buena tolerabilidad, con menores efectos
estándar, lo cual es de suma importancia en sobre el sistema nervioso central como
la actividad del meropenem. En un estudio gastrointestinales comparado con el
valoraron a 11 pacientes con sobrecarga imipenem (1,4). El tratamiento con
hídrica (FO) y 14 pacientes sin sobrecarga meropenem causa en alrededor del 20% de
hídrica (NoFO). Se compararon estos dos los pacientes efectos adversos leves como
grupos después de iniciar el tratamiento dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómito,
con 1g (n=3) ó 2 gr (n=22) de meropenem dolor de cabeza, prurito e inflamación
en una infusión IV de 3 horas cada 8 horas del sitio de inyección (10). Una menor
durante 3 días. Se tomaron en cuenta los proporción de pacientes (1.5%) pueden
valores del aclaramiento de meropenem presentar convulsiones, usualmente
(CLme), el volumen de distribución (V1) y relacionadas con dosis altas (10). Al igual
el t½. Los pacientes del grupo FO tenían un que otros β-lactámicos, el meropenem
CLme disminuido, un mayor V1 y t½ más puede producir un aumento transitorio en los
larga en comparación a los pacientes NoFO. parámetros de pruebas de laboratorio, tales
En pacientes con FO es necesario mantener como en enzimas hepáticas (transaminasas,
un estricto monitoreo terapéutico del la fosfatasa alcalina y la deshidrogenasa
fármaco y realizar ajustes de dosis basados láctica), un incremento en creatinina sérica
en la farmacocinética del meropenem para y de urea sérica (6,17). También se han
mantener concentraciones efectivas (13). reportado algunos cambios hematológicos
como la trombocitosis y eosinofilia (6). La
En la población pediátrica ≥2 años, la administración del meropenem debería ser
farmacocinética del meropenem es evitada en pacientes con un historial de
similar a aquella en pacientes adultos y hipersensibilidad a β-lactámicos (1,10).
se recomiendan dosis de 10-40 mg/kg.
En pacientes entre 3 meses y 2 años, el
t½ está incrementado a 1.5 horas, y en Lugar en la terapéutica
pacientes <3 meses no está indicado el uso
del meropenem (1). En aquellos pacientes
con enfermedad hepática no se observan El amplio espectro de actividad del
modificaciones en la farmacocinética del meropenem lo hace ideal para el
meropenem (1). tratamiento de infecciones nosocomiales
graves de etiología desconocida (10). El
uso de meropenem también está indicado
26
Rev Farma Julio-Diciembre 2022 No. 2
en casos de neumonía nosocomial y lograron respuestas clínicas (curación o
neumonía adquirida en la comunidad severa, mejoría) en 91 a 100 % de los pacientes
infecciones del tracto urinario complicadas, después del tratamiento con meropenem
infecciones intraabdominales complicadas, (5).
neutropenia febril, septicemia, infecciones
de piel y tejidos blandos, infecciones Septicemia
ginecológicas, y fibrosis quística (4).
En pacientes con septicemia secundaria,
el meropenem fue tan eficaz como la
Meningitis bacteriana ceftazidima con o sin amikacina, con tasas
de respuesta clínica al final del período
del 92 % y del 94 % para los tratamientos
Meropenem intravenoso 120 mg/kg/día respectivos (5).
(hasta 6 g/día en adultos y niños con un
peso ≥ 50 kg) ha mostrado una eficacia Neutropenia Febril
clínica y bacteriológica similar a la de las
cefalosporinas cefotaxima y ceftriaxona en Bacterias gran positivos como los
adultos y niños con meningitis bacteriana estafilococos y los estreptococos
causada predominantemente por S. representan el 50% de las infecciones en
pneumoniae, N. meningitidis o H. influenzae. pacientes con neutropenia, mientras que
Se lograron respuestas clínicas en el 98 % las enterobacterias también son frecuentes.
de los pacientes que recibieron meropenem Meropenem tiene actividad optima contra
y la tasa de erradicación bacteriológica estafilococos y estreptococos y muchas
fue del 100 %. No se dispone de estudios bacterias gramnegativos en comparación
comparativos con imipenem/cilastatina ya con ceftazidima, lo que sugiere el posible
que esta combinación de fármacos no está valor de meropenem en monoterapia
autorizada para la meningitis bacteriana empírica para infecciones en estos
debido a estar asociada con una mayor pacientes. En un estudio prospectivo
incidencia de convulsiones. Los estudios aleatorizado que comparó ceftazidima y
de casos han informado de la eficacia meropenem en niños neutropénicos febriles,
de meropenem en el tratamiento de el meropenem demostró ser más efectivo
infecciones por pseudomonas resistentes disminuyendo la duración de la fiebre (5).
a las cefalosporinas. Sin embargo, no se
dispone de datos sobre el valor clínico del
fármaco contra infecciones causadas por Infecciones del tracto
otros patógenos resistentes a los regímenes respiratorio
de tratamiento actuales (1,5,18).
Meropenem mostró mayor eficacia que
Infecciones gastrointestinales las combinaciones de ceftazidima más
amikacina o tobramicina en pacientes
con neumonía nosocomial, con tasas de
Meropenem intravenoso 0.5 ó 1 g cada respuesta clínica al final del tratamiento
8 horas mostró una eficacia clínica y (EOT) del 83% y 89% vs 66% y 72%.1 Mientras
bacteriológica similar a la de imipenem/ que en pacientes con fibrosis quística,
cilastatina, clindamicina más tobramicina y meropenem más tobramicina mejoraron
cefotaxima más metronidazol en pacientes la función pulmonar al EOT en pacientes
con infecciones gastrointestinales. Se con exacerbaciones agudas de la infección
27
Indicaciones terapéuticas del Meropenem Informe especial
en la misma medida que ceftazidima más Mecanismo de teratogénesis
tobramicina [cambio absoluto desde el
valor inicial en el porcentaje de volumen
espiratorio forzado al primer segundo de No existen datos suficientes ya que los
(5.1 a 13.8 %) y (6.1–11.1 %)] (1). estudios son limitados para saber con
exactitud los efectos del meropenem
En otro estudio, la eficacia clínica de 0.5 a sobre el feto. En un modelo ex vivo que
3 g/día de meropenem por vía intravenosa valoró sobre la perfusión en una placenta
o intramuscular fue similar a la de humana se demostró que existe un
imipenem/cilastatina y ceftazidima con o mínimo paso transplacentario de manera
sin un aminoglucósido en pacientes con concentración-dependiente, por lo que
infecciones del tracto respiratorio inferior. debería limitar su uso en el embarazo.
Asimismo, en un estudio reciente la tasa Aun así, las concentraciones del farmaco
de respuesta clínica en pacientes con son muy pequeñas y no sería efectivo
infecciones nosocomiales fue del 98 % y en el tratamiento de infecciones fetales
osciló entre el 93 y el 100 % en pacientes (19). En un reporte de caso, se administró
con infecciones adquiridas en la comunidad meropenem en una amnioinfusión continua
(1,5). Queda por establecer el valor clínico en el tratamiento de ruptura prematura de
de meropenem contra infecciones en membranas con colonización de bacterias
pacientes con fibrosis quística. Sin embargo, MDR (20). Mediante el tratamiento se logro
los estudios en un pequeño número de evitar el parto antes de las 28 semanas, sin
pacientes han demostrado eficacia en la signos de infección, y en el seguimiento
reducción de la sepsis pulmonar similar a la no se observaron datos de deficiencia
mostrada por la ceftazidima (1,5,18). neurológica ni d desarrollo (20). Chimura
y cols. también reporto que el tratamiento
de meropenem de 1-2 gr IV por día en 14
Infecciones del tracto urinario pacientes no gestantes, 13 gestantes y 11
durante el puerperio no presentó efectos
adversos o anomalías al finalizar el estudio
El meropenem intravenoso o intramuscular (21). Contrario a los reportes anteriores,
de 0.5 a 1.5 g/día también fue eficaz en Esposito y cols. reportan un caso en donde
el tratamiento de infecciones urinarias una lactante con osteomielitis fue tratada
complicadas y no complicadas, produciendo con meropenem y sufrió alteraciones
respuestas clínicas en el 79 al 97% de los lipídicas, las cuales se revirtieron al
pacientes. Los ensayos aleatorizados descontinuar el tratamiento (22). Se ha
indicaron una eficacia generalmente similar observado que durante la lactancia el
a la de imipenem/cilastatina o ceftazidima, meropenem es excretado en la leche, aunque
aunque un estudio señaló una tasa de no se han reportado efectos secundarios
respuesta clínica significativamente mayor durante su uso (23). La evidencia del perfil
para en meropenem en comparación a de seguridad del meropenem durante el
imipenem/cilastatina (97 versus 90 %; p < periodo de gestación y lactancia aun es
0,05) (1,5,18). limitada y se requieren más estudios para
corroborar su indicación, aunque podría ser
una opción viable para el tratamiento de
infecciones severas en la madre.
28
Rev Farma Julio-Diciembre 2022 No. 2
Contraindicaciones la función renal. Se recomienda seguir
de cerca las dosis recomendadas y
Reacción anafiláctica a los antibióticos continuar la terapia anticonvulsiva
betalactámicos e hipersensibilidad al existente (24).
meropenem o a cualquier componente del • Renal: Insuficiencia renal co CrCl 50
producto u otros fármacos de la misma mL/min o menos, en ancianos: Se
clase (es decir, carbapenems) (24). recomienda monitorización y ajustes de
dosis para todos los casos (24).
Precauciones Puede ser necesario reducir la dosis o
descontinuar el tratamiento con meropenem
si aparecen efectos adversos y considerar
Evitar el uso de probenecid, ácido valproico una alternativa (24).
o divalproex sódico.
Efectos adversos:
• Dermatológico: Se han observado
reacciones adversas cutáneas graves,
incluido el síndrome de Stevens-
Johnson, necrólisis epidérmica tóxica,
reacción al fármaco con eosinofilia
y síntomas sistémicos, eritema
multiforme y pustulosis exantemática
aguda generalizada (25).
• Gastrointestinal: Se ha informado
diarrea asociada a Clostridium difficile,
que incluye desde diarrea leve hasta
colitis fatal (24).
• Inmunológicos: Se han informado
reacciones de hipersensibilidad, incluida
la anafilaxia, con el uso de antibióticos
betalactámicos, especialmente en
pacientes con antecedentes de
sensibilidad a múltiples alérgenos u
otros antibióticos betalactámicos como Financiamiento.
penicilinas y cefalosporinas (24).
• Neurológicos: Se ha informado de PAPIIT-DGAPA UNAM (IN204319, IN200522).
convulsiones y otros efectos adversos L.M. Montaño
del SNC, especialmente en pacientes con CONACYT (137725) L.M. Montaño
trastornos preexistentes del SNC, como
lesiones cerebrales y antecedentes Conflicto de intereses.
de convulsiones, medicamentos
concomitantes con potencial convulsivo, Los autores declaran no tener conflictos de
meningitis bacteriana o compromiso de intereses
29
Indicaciones terapéuticas del Meropenem Informe especial
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