VIRUS DEL DENGUE (DENV)
Genero Flavivirus; Flia Flaviviridae; 4 serotipos DENV1-4 (Difieren de 25 -40% en aminoácidos los 4 serotipos).
Es icosaédrico, 50nm, envuelto, ARN ss+ para poliproteína pues tiene un solo marco abierto de lectura. Las
estructurales son: C, prM y E; las no estructurales son NS1, 2A, 2B, 3, 4A, 4B y 5.
PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Y NO ESTRUCTURALES
-Proteína C de la cápside o core; permite el anclaje a la membrana del RER. Además, tras anclarse al RER
interactúa con prM y E de envoltura para completar el ensamblaje de las particulas.
-prM es la proteína precursora de membrana: está en viriones inmaduros junto a la proteína M que ayuda en
la maduración. prM es procesada, y ese segmento M toma el nombre de ApoptoM que podría estar involucrado
en la muerte celular y daño tisular durante la infección. Induce Acs Imunopotenciadores
-Proteína E de envoltura y fusión: está en toda la superficie del virus; los dominio II y III son determinantes en
la interacción virus-receptor vulnerable y provocar la endocitosis. La glucoproteína E es el ppal inmunógeno del
virus que estimula la respuesta inmune del individuo e induce la producción de Acs neutralizadores y Acs
inmunopotenciadores
-NS1: puede estar en citoplasma o extracelular y estimular al SI. Hay Ig que se forman contra NS1 y llevar a lisis
por complemento y dependiente de Acs en infectadas como no infectadas; posiblemente explica los daños al
endotelio y el sangrado como en caso de dengue grave. También induce a Acs inmunopotenciadores, pues a
veces va unida a membrana
-NS2A y NS4B: importantes en la integralidad de la membrana y replicación, promueve ensamblaje y replicación.
Coordina si el ARN producido se va como plantilla o se va para nucleocápside.
NS2B:
-NS3 proteasa y helicasa: tiene dominios enzimáticos, como la tifosfatasa de nucleótidos estimulada por ARN
(NTPasa) y helicasa del ARN (NS3Hel) que son vitales para la replicación viral.
TRANSMISIÓN Y EPIDEMIOLOGIA
Transmitido por hembra Aedes Aegypti y albopictus; en países tropicales y subtropicales. Mosco ingiere sangre
infectada y las particulas virales usan como reservorio las glándulas salivares del mosco. Y pasan al humano
cuando pica, libera saliva y virus.
*Colombia: más afectados son menores de 15 años, y los DENV1 y 2 son los más frecuentes*
En 2008 fue la enfermedad viral transmitida por mosquitos más importantes que afecta a los humanos. Inician las
epidemias explosivas y afectan a varios, especialmente en temporada de lluvia cuando el Aedes es abundante al
tener receptáculos de agua o plantas cercanas que retengan agua y permitan proliferar. La hembra adquiere el
virus del humano viremico; tras 8 - 14 días los mosquitos son infecciosos hasta por 3 meses.
*Por culpa de la 2WW hizo que América tenga los 4 serotipos.
CICLO VIRAL
Ataca principalmente monocitos, macrófagos, DCs, mastocitos, hepatocitos y endoteliales. Usa
glucosaminoglicanos como heparán sulfato, lectinas C, receptor de manosa y proteínas inmunomoduladores para
ingresar. Quien dirige el ingreso es la proteína E de envoltura viral permitiendo la expresión de factores de fusión
para ser internalizado por endocitosis.
La endocitosis se hace dependiente de clatrina, tras internalizarse usa el endosoma tardía con un bajo pH para que
la proteína E permita la fusión membranal gracias a sus cambios conformacionales, la nucleocápside sale y el
ARN es expulsado al citoplasma.
El RNA ss+ va hasta el RER para ser traducido por un ribosoma, que a fin de cuentas produce una poliproteína
para obtener 3 proteínas estructurales y 7 no estructurales que serán clivadas por proteasa viral como NS3 o
proteasas celulares.
El RNA ss+ se usa de molde para fabricar un RNA ss- que será útil para fabricar muchos RNA ss+ a través de
varios ciclos replicativos y luego serán empaquetados. El ARN ss+ que se empaca, brota por el RER, pero
inmaduro al poseer la prM. Tras salir de Golgi, la proteasa de Furina moldea a prM y entonces la partícula viral
estará madura, sale por exocitosis de la célula con un patrón pseudoicosaedrico de apariencia suave.
EVASIÓN INMUNE INNATA
Receptor tipo TOLL TLR y RIG-1 detectan ARN viral y con ayuda de moléculas adaptadoras MyD88 o STING
usan la vía JAK - STAT para activar genes y producir bloqueos específicos en el ciclo del virus con el INF 1. Sin
embargo, DENV inhibe esa producción del INF 1 con el uso del complejo proteasa NS2B-NS3 que va a STING
para degradarle. Pues STING fosforila el factor de transcripción IRF-3 para activar el promotor del IFN-b.
Además, DENV puede reducir la expresión de ISG inhibidor; y NS4B previene la fosforilación a STAT1
inhibiendo la fosforilación de Tyk2. Por ultima, NS5 puede promover la disminuir la expresión de STAT2.
ENFERMEDAD DENGUE
Fiebre quebrantahuesos, por el mosquito Aedes, con flavivirus. El dengue clásico presenta fiebre, cefalea, dolor
musculo articular, náuseas, vomito, dolor ocular y erupción cutánea de 7-14 días. En graves casos fiebre
hemorragia, Sx de choque del dengue en niños con fugas capilares, trombocitopenia y lesión hepática.
CLÍNICA
3-14 días tras picadura de la mosquito infecciosa; fiebre repentina con o sin pródromo (malestar, escalofrío,
cefalea); luego dolor de espalda, articular, muscular y globo ocular.
La fiebre: 2 - 7 días tras picadura que corresponde a la Max carga viral
T°: baja al 3er día y sube tras 5 u 8 días después del inicio.
Mialgia y dolor óseo profundo: característico
Erupciones: aparecen al 3 o 4to día y duran 1 -
5 das.
Ganglios linfáticos: agrandados
*La fiebre del clásico es autolimitada, la
convalecencia lleva semanas y las
complicaciones o muerte son poco frecuentes.
FIEBRE HEMORRAGIA DEL
DENGUE O SX DE CHOQUE
DEL DENGUE
Ocurre en niños por los Acs
adquiridos de la madre o
heterólogos no neutralizantes ante
previa infección por dengue de
serotipo diferente. Aunque inicia
con dengue normal, empeora. Lo
característico es el aumento de la
permeabilidad vascular con fuga
plasmática asociado al aumento de
citocinas vasoactivas.
El dengue grave, o hemorrágico
puede presentar sangrado de piel y
gastrointestinal; lleva a
hemoconcentración e hipotensión.
La reinfección por otro serotipo es
factor de riesgo para enfermedad
grave y aun así es raro. El neonato
de madre inmune, puede sufrir de
dengue hemorrágico infantil.
LABORATORIO
RT-PCR para identificación rápida y serotipificacion
del virus en suero de fase aguda, durante periodo de
fiebre.
Dx serológico complicado por la reactividad cruzada
de Acs IgG a los flavivirus heterólogos.
ELISA IgM o IgG de captura especifica de proteínas
virales.
-Los Acs IgM aparecen a los pocos días de la
enfermedad.
-Los Acs neutralizantes e inhibidores de la
hemaglutinación tras 1 semana del inicio de la fiebre.
INMUNIDAD
4 serotipos; la protección cruzada entre serotipos es de
corta duración. La reinfección con otro serotipo tiene
mayor probabilidad de agravarse.
La patogenia del Sx grave es por culpa del Ac preexistente; así esos Acs potenciadores NO neutralizantes permiten
la infección a más células mononucleares, luego citocinas, vasoactivos, procoagulantes luego CID que ocurre en
el Sx de fiebre hemorrágica.
TTO Y CONTROL
No hay antivirales para eso; la Fiebre hemorrágica puede tratarse con reemplazo de líquidos; no hay vacunas,
pero están en desarrollo (Vacuna contra los 4 serotipos)
1) Estudio fase 3 CYD-TDV de sanofi pasteur, con 4 virus quiméricos que los genes estructurales del virus de la
fiebre amarilla fueron reemplazados por los 3 serotipos del DENV. Pero solo aumenta la inmunidad cruzada, es
decir, ya debió haberse infectado.
2 FASE 2: DENVax tetravalente, vivo atenuado, por Takeda Pharmaceuticals; derivada de clon infeccioso y 3
virus quiméricos
3) TV005 mezcla de DENV quiméricas completa modificada; capaz de provocar Acs neutralizantes contra los 4
serotipos en el 90% de los receptores.
Fármacos antivirales contra proteína de envoltura y fusión E; proteasa y helicasa NS3; integrales de membrana y
replicación NS2A y NS4B;
Mayoría son asintomáticos. Acetaminofén para tratar síntomas en caso de ser sintomático. Ninguno otro
antinflamatorio ni ASA, ni ibuprofeno, ni naproxeno; nada más acetaminofén. Donde usemos otro
antiinflamatorio, impedimos la coagulación de las plaquetas y eso va a llevar a hemorragias.
La dipirona puede tener efectos en la medula ósea (Ojo)
3 vómitos en 1 hora es signo de alarma y 4
vómitos en 2 horas es signo persistente.
Plaquetas se gastan o disminuyen por:
mantenerse unidas al endotelio por el daño
ocasionado por citocinas y NS1 del virus y por
fugas; también, disminuyen porque se infectan
los megacariocitos en la Médula Ósea; también
disminuyen por reacción cruzadas de Acs contra
Ag NS1 y se destruyen los megacariocitos;
también por CID o coagulopatía por consumo.
Factores de coagulación y fibrinógeno
producidos por hígado también disminuye porque
hay afección del hepatocito. Forma parte de las complicaciones, no todas la desarrollan. Algunas líneas
hepatociticas como Kupffer podría desarrollar problemas y aumentar las transaminasas y compromiso hepático.
Se debe administrar 10ml/Kg de peso en 1 hora, observación, monitoreo y exámenes para ver la respuesta.
Cristaloides como solución salina o Ringer y suministrar
bastante.
Al complicarse a dengue grave, se debe suministrar
15ml/Kg en 30 minutos obligatoriamente.
El choque hipovolémico prolongado lleva al aumento de
ácido láctico que obliga a respiración anabólica.
LABORATORIO
Presenta NS1 Ag positivo, NS1 importante en el virus y
en la replicación, es marcador de la replicación capaz de
revisar en sangre. Si es positivo el Ag NS1 es porque
tiene dengue, confirmando el Dx de dengue con prueba
rápida (Útil). Dengue es Infección transitoria sistémica,
Ag NS1 nos muestra la replicación, aparece en 5 días del
estado febril, luego cae y será indetectable.
Así que si es mas allá de 7 días ya no será detectable NS1.
IgM negativo con IgG positiva que indica una infección
secundaria pues IgG es de un serotipo previo que solo
acaba con ese serotipo; no hay inmunidad cruzada, no
neutraliza a los otros serotipos, podrá identificar el virus,
pero no los neutralizará. Ingresa con receptor Fc en mono-macrofagos, DCs etc. Incluso puede ayudar el ingreso
de inmaduras virales que se replican allí, y la célula inmune exacerba la respuesta inflamatoria con citocinas. A
esto se le conoce como Inmunopotenciacion mediada por anticuerpos y se asocia con dengue grave.
Dengue grave se asocia también con problemas genéticos del huésped, serotipos con subserotipos con mejores
capacidades replicativas y capaz de afectar mas al huésped.
*En caso de choque con 20ml/Kg en 30minutos a chorroooooo.