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Flavonoides Vegetales: Características Químicas y

Actividad Biológica

María Celeste Días1,2,* , Diana CGA Pinto2 y Artur MS Silva2

1 Centro de Ecología Funcional, Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad de Coimbra,

Calçada Martim de Freitas, 3000-456 Coimbra, Portugal
2 LAQV/REQUIMTE, Departamento de Química, Campus Universitarioarío de Santiago, Universidad de Aveiro,
3810-193 Aveiro, Portugal; diana@[Link] (DCGAP); [Link]@[Link] (AMSS)
* Correspondencia: [Link]@[Link] ; Teléfono: +351-239-240-752

Abstracto:En los últimos años, se ha prestado más atención a las fuentes naturales de antioxidantes. Los flavonoides
son sustancias naturales sintetizadas en varias partes de las plantas que presentan una alta capacidad antioxidante. Son
una gran familia, presentando varias clases en base a su estructura básica. Los flavonoides tienen la capacidad de
controlar la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de las ROS depuradoras cuando se forman.
Por lo tanto, estos compuestos antioxidantes tienen un papel importante en la tolerancia al estrés de las plantas y una
alta relevancia en la salud humana, principalmente debido a sus propiedades antiinflamatorias y antimicrobianas.
Además, los flavonoides tienen varias aplicaciones en la industria alimentaria como conservantes, pigmentos y
antioxidantes, así como en otras industrias como la cosmética y la farmacéutica. Sin embargo, La aplicación de
flavonoides con fines industriales implica procesos de extracción con alta pureza y calidad. Se han desarrollado varias
metodologías destinadas a aumentar el rendimiento de extracción de flavonoides y ser respetuosas con el medio
----
--- ambiente. Esta revisión presenta los flavonoides naturales más abundantes, su estructura y características químicas,

Citación:Días, MC; Pinto, DCGA; Silva, métodos de extracción y actividad biológica.

AMS Flavonoides vegetales:

características químicas y Palabras clave:antioxidantes; compuestos bioactivos; métodos de extracción; fuentes naturales; estructura
Actividad bioló[Link]éculas2021,26,
5377. [Link]
moleculas26175377

1. Introducción
Editores Académicos:
Los flavonoides son metabolitos secundarios muy abundantes en plantas, frutos y semillas,
Giovanna Giovinazzo,
responsables de las características de color, fragancia y sabor. En las plantas, los flavonoides realizan
Carmela Gerardi y Luciana Mosca
muchas funciones, como regular el crecimiento celular, atraer insectos polinizadores y proteger contra el
estrés biótico y abiótico.1]. Por ejemplo, los flavonoides de las plantas pueden operar como moléculas de
Recibido: 29 junio 2021
señal, filtros UV y eliminadores de especies reactivas de oxígeno (ROS) y tienen varios roles funcionales
Aceptado: 1 septiembre 2021
Publicado: 4 septiembre 2021
en la tolerancia a la sequía, el calor y la congelación.2–4]. En los seres humanos, estos compuestos están
asociados con una amplia gama de beneficios para la salud derivados de sus propiedades bioactivas,
como propiedades antiinflamatorias, anticancerígenas, antienvejecimiento, cardioprotectoras,
Nota del editor:MDPI se mantiene neutral

con respecto a reclamos jurisdiccionales en

neuroprotectoras, inmunomoduladoras, antidiabéticas, antibacterianas, antiparasitarias y antivirales.5–7
mapas publicados y afiliaciones
]. Sin embargo, la estructura química de los flavonoides, particularmente la presencia de grupos hidroxi,
institucionales. influye en la biodisponibilidad y actividad biológica de los humanos.8]. Los flavonoides poseen un
esqueleto básico de flavona de 15 carbonos, C6-C3-C6, con dos anillos de benceno (A y B) unidos por un
anillo de pirano de tres carbonos (C). La posición del anillo B de catecol en el anillo C de pirano y el
número y la posición de los grupos hidroxi en el grupo de catecol del anillo B influyen en la capacidad
antioxidante de los flavonoides.9]. Los grupos hidroxi funcionales en los flavonoides pueden donar
Derechos de autor:© 2021 por los
electrones a través de resonancia para estabilizar los radicales libres y mediar en la protección
autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
Suiza. Este artículo es un artículo de
antioxidante.10]. Según la estructura de los flavonoides, se pueden clasificar en seis clases principales,
acceso abierto distribuido bajo los flavan-3-oles, flavonas, flavonoles, flavanonas, isoflavonas y antocianinas.10]. Debido a sus notables
términos y condiciones de la licencia características antioxidantes, los flavonoides se utilizan en las industrias alimentaria, cosmética y
Creative Commons Attribution (CC BY) farmacéutica.11]. Sin embargo, el uso industrial de estos antioxidantes implica procesos de extracción
(https:// [Link]/ con alta pureza y calidad. Por lo tanto, se han explorado varios procedimientos para la extracción de
licenses/by/ 4.0/). flavonoides, y en los últimos años más

Lunar cules2021,26, 5377. [Link] [Link]

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Se han desarrollado métodos y estrategias de extracción amigables con el medio ambiente que logran
altos rendimientos.1].

2. Ocurrencia natural de flavonoides

2.1. Biosíntesis, estructura y clasificación de los flavonoides
Los flavonoides se incluyen en la gran familia de compuestos fenólicos o polifenoles y
comprenden más de 6000 estructuras diferentes [10]. En las plantas, los flavonoides se
derivan de dos vías biosintéticas, el fenilpropanoide, que produce el esqueleto
fenilpropanoide (C6-C3), y el policétido que produce bloques para unidades poliméricas C2.12
]. La enzima chalcona sintasa cataliza la formación de los 2′-andamio de hidroxicalcona,
nombre científico (mi)-1-(2-hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (Figura1), de pag-cumaroil CoA
y malonil CoA, que luego se utilizan en varios pasos enzimáticos para producir otros
flavonoides [13]. Varios factores, como las condiciones ambientales (p. ej., luz, disponibilidad
de agua y temperatura), hormonas (p. ej., ácido jasmónico) y lesiones físicas, influyen en la
expresión de los genes implicados en la biosíntesis de flavonoides, lo que provoca cambios
en su disponibilidad.14].

Figura [Link]íntesis de flavonoides.

Casi todos los flavonoides presentan una C6-C3-C6estructura que contiene dos anillos de benceno,
A y B, conectados por un anillo de heterociclo pireno (C) que contiene oxígeno. Los flavonoides se
pueden dividir en dos categorías principales según el grado de saturación del anillo heterocíclico central.
5]. Por ejemplo, las antocianidinas, flavonas, flavonoles e isoflavonas presentan una insaturación C2=C3,
mientras que las flavanonas, dihidroflavonoles y flavan-3-oles son ejemplos.
Moléculas2021,26, 5377 3 de 16

de flavonoides saturados (Figura1). Aunque esta clasificación es la más común, los flavonoides
también se pueden clasificar según el tamaño molecular, principalmente debido a la prevalencia
de biflavonilo en las gimnospermas. Otro punto importante con respecto a la estructura de los
flavonoides es el grado de sustituyentes en los anillos A y B, como hidroxi, alquilo y metoxi.
Además, en las plantas, los flavonoides se pueden encontrar en forma libre (agliconas) o ligados a
azúcares. En realidad, estos flavonoides glicosilados son los más comunes y, por ejemplo, las
antocianidinas glicosiladas se reconocen como una clase esencial de flavonoides, las antocianinas. De
hecho, las antocianidinas son sensibles a la luz y se encuentran vinculadas a los azúcares. La forma más
abundante de glucósidos flavonoides esO-glucósidos, peroC-glucósidos también se pueden encontrar [
10]. La glicosilación mejora la solubilidad, la distribución y el metabolismo al facilitar el transporte a
través de la membrana, y la metilación aumenta la entrada de flavonoides en las células y las protege.10
].

2.1.1. antocianinas
Las antocianinas son las responsables de los colores de las flores, desde el rosa hasta el azul, pero
también están presentes en las hojas, frutos y raíces. Son frecuentes en las angiospermas, aunque
también se ha informado su aparición en las gimnospermas.15]. Las antocianinas también son
reconocidas por sus propiedades biológicas que, junto con su color brillante, las convierten en
interesantes aditivos para las preparaciones alimentarias [dieciséis,17]. Desde un punto de vista químico,
y como se mencionó anteriormente, las antocianinas son las antocianidinasO-glucósidos. Antocianidinas
(Figura1), 2-aril-3-hidroxicromenilio altamente oxidado, también son pigmentos coloreados, aunque
menos estables, por lo que se encuentran pocos ejemplos en la naturaleza, siendo los derivados más
extendidos la cianidina, responsable de los colores rojo a magenta, la delfinidina, responsable de los
colores púrpura a colores azules y pelargonidina, responsable de los colores naranja a rosa (Figura2).
Esta diferenciación de colores puede estar asociada con una de las principales reglas de estos
flavonoides en las plantas, que es atraer animales para la polinización, y diferentes colores atraen
diferentes animales. Además, la presencia de un resto de azúcar promueve algunos cambios en el brillo
del color. El azúcar más común es la glucosa con un enlace β, pero también se encuentran la galactosa, la
ramnosa y la xilosa. Además, estos restos de azúcar pueden tener sustituyentes acilo, destacando
derivados de acilo cinámico, como cafeico, ferúlico ypag-ácidos cumáricos, debido a que estos ácidos
fenólicos gobiernan en la actividad antioxidante de las plantas.

OH OH OH
OH OH
HO O
HO O HO O
OH
OH
OH OH OH
pelargonidina
OH OH
cianidina delfinidina OH
OH
OH OH
HO O
OH
O
HO
HO O O HO
OH O OH
OH
OH O
HO
O OH
OH O
OH O HO
Seranina
OH O
jacintina

Figura [Link] de antocianidinas y antocianinas representativas.

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2.1.2. Flavanonas y Dihidroflavonoles

Flavanonas, 2-arilcroman-4-onas (Figura1), se obtienen por isomerización de 2′-hidroxicalconas por
un cierre de anillo, que produce un centro estereogénico en el carbono C-2. Por lo tanto, las flavanonas
naturales son ópticamente activas y principalmente con (2S) configuración estereogénica como en el
caso de la naringenina (Figura3), un andamio común entre las flavanonas naturales [15]. Muchas
flavanonas naturales también están vinculadas a azúcares, generalmente en forma de 7-O-glucósidos,
pero varios ejemplos presentan cadenas laterales de prenilo [18].

Figura [Link] de flavanonas y dihidroflavonoles representativos.

Dihidroflavonol, 2-aril-3-hidroxicroman-4-ona (Figura1), la biosíntesis implica la adición

de un grupo hidroxi oxidativo en la posición C-3 de las flavanonas, razón por la cual a
menudo se denominan 3-hidroxiflavanonas. Uno de los derivados más comunes que
también es el andamiaje principal para varios otros dihidroflavonoles naturales es la
taxifolina (Figura3). Estos flavonoides también se encuentran vinculados a los azúcares, un
ejemplo importante es la astilbina, que muestra una notable actividad antiinflamatoria [19] y
está unido a otros grupos, como los grupos prenilo y metoxi.

2.1.3. Isoflavonas
Isoflavonas, 3-aril-4H-chromen-4-ones (Figura1), se obtienen a partir de flavanonas a través de un
reordenamiento que promueve la migración de 2,3-arilo, seguido de una deshidrogenación. Aunque
comúnmente se dice en la literatura que la designación de isoflavonoides resulta del aislamiento de
otros compuestos, como las isoflavanonas o los isoflavans, las isoflavonas siguen siendo las más
comunes en la naturaleza. La aparición de isoflavonas todavía está restringida a unas pocas subfamilias
de la familia Leguminosae [20]; sin embargo, a estos metabolitos se les atribuye una importante
actividad estrogénica.21], y las propiedades antiinflamatorias de algunas plantas medicinales se deben a
su riqueza en isoflavonas [22]. El andamiaje más común es la daidzeína y la genisteína (Figura4), que
también se encuentran ligados a los azúcares, aunque solo hay unos pocos ejemplos [15].

Figura [Link] de isoflavonas representativas.

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2.1.4. Flavonas y Flavonoles

Flavonas, 2-aril-4H-cromen-4-onas y flavonoles, 2-aril-3-hidroxi-4H-cromen-4-unos
(Figura1), se obtienen por deshidrogenación de flavanonas y dihidroflavonoles,
respectivamente. Las flavonas están muy extendidas y son la clase más representativa de
flavonoides, más aún si se tiene en cuenta que los flavonoles son 3-hidroxiflavonas. Debido a
su prevalencia en la naturaleza, junto con sus reconocidas actividades biológicas, las flavonas
han despertado el interés de los científicos [23]. De acuerdo con su patrón de sustitución y su
gran distribución, las flavonas se subdividen en clases, comoO-metilado,C-metilados e
isoprenilados, entre otros [15]. Dentro de la familia de los flavonoides, las flavonas son las
que se presentan tanto comoO- yC-glucósidos, siendo las agluconas más difundidas la
apigenina y la luteolina (Figura5).

Figura [Link] de flavonas y flavonoles representativos.

El primero aisladoO-glucósido era apiina, una apigenina 7-apiosilglucósido (Figura5), y desde

su aislamiento se han descubierto varios derivados. Aunque se encuentran ejemplos con otros
restos de azúcar, la glucosa es la más común y se prefiere la flavona. OEl sitio de glicosilación es
C-7. Es interesante el hecho de que se puede adjuntar más de una unidad de azúcar, incluso en
casos deC-glucósidos, como puede verse en carlinósido, una luteolina 6-glucósido-8-arabinósido
(Figura5).
El flavonol más prevalente es la quercetina (Figura5), para el cual se han establecido
varias propiedades biológicas [24], y que ocurre tanto en la aglicona como enO- Formas de
glucósidos.O-la glicosilación ocurre en C-3, que es el caso de la rutina (Figura5),
probablemente el glucósido de flavonol más extendido en el reino vegetal [15].

2.2. Fuentes de flavonoides

Los flavonoides se pueden encontrar en varias bebidas y alimentos, como el vino, la cerveza y el té, pero
las frutas, las verduras, las flores y las semillas son las fuentes con la mayor cantidad de flavonoides naturales [
25]. Sin embargo, la cantidad de estos compuestos depende de varios factores, como el cultivo/genotipo de la
planta, las condiciones ambientales de crecimiento, las características del suelo, la cosecha y el
almacenamiento.
Los flavonoles que comprenden, por ejemplo, quercetina, kaempferol, fisetina, isorhamnetina y
miricetina son abundantes en hojas verdes, frutas y granos.26,27] (Cifra6). Por ejemplo, la lechuga, el
arándano, la manzana, los melocotones y el pimiento rojo son ricos en quercetina y kaempferol [3,28].
Las hojas de espinaca tienen altas cantidades de rutina, glucósidos de espinacetina y glucósidos de
patuletina, mientras que el brócoli, la col rizada, la escarola, las papas, las cebollas, las uvas y los tomates
contienen más kaempferol 3-O-glucósidos [3]. La miricetina se puede encontrar en nueces, bayas, té y
también en vino tinto [3,29].
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Figura [Link] de flavonoides y ejemplos de fuentes de alimentos naturales.

Las flavonas se encuentran entre los flavonoides más importantes y están representadas por
luteolina, apigenina, sinensetina, isosinensetina, nobiletina, tangeretina, galangina y crisina.26]
(Cifra6). Estos compuestos se pueden encontrar principalmente en hojas, flores y frutos como
glucósidos de apigenina, luteolina y diosmetina.27]. Por ejemplo, el apio es rico en apigenina 7-O
-glucósido, y los glucósidos de luteolina y apigenina son abundantes en varios cítricos, pimientos
verdes y rojos, lechuga, brócoli, aceite de oliva, cacao, orégano, tomillo, romero, menta y perejil [3
].
Los flavanoles, o flavan-3-oles, comprenden catequina, epicatequina, galato de epicatequina,
galocatequina, epigalocatequina y galato de epigalocatequina.30] (Cifra6). Los flavanoles se encuentran
en altas concentraciones enCamellia sinensis, planta de té, como (-)-galato de epigalocatequina, (-)-galato
de epicatequina, (-)-epigalocatequina y (-)-epicatequina, siendo el consumo de té una de las fuentes más
importantes de estos flavonoides [31]. Además, frutas como manzanas, uvas rojas, melocotones,
mangos, peras, ciruelas, nectarinas y frambuesas son muy ricas en
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(+)-catequina, (-)-epicatequina y (-)-epigalocatequina. El cacao y el vino tinto son buenas fuentes de

catequinas [3,28].
Las flavanonas, también conocidas como dihidroflavonas, son una clase importante de flavonoides
que se encuentran ampliamente en las frutas cítricas (Figura6). Por ejemplo, los glucósidos de flavanona,
como la naringina, la naringenina y la naringenina 7-O-neohesperidoside, se puede encontrar en
toronjas, hesperidina, hesperetina y hesperetina 7-O-rutinósido en naranjas, mandarinas, limas y
limones, y eriocitrina, eriodictiol y eriodictiol 7-O-rutinósido en limones [27,28].
Las isoflavonas tienen una distribución más estricta en las plantas, y se producen
predominantemente en las leguminosas [32]. Los glucósidos de genistina, glicitina y daidzina, y las
isoflavonas maloniladas se encuentran particularmente en la soja.3] (Cifra6). Las raíces de lupino, habas
y kudzu también contienen genistina. Pequeñas cantidades de isoflavonas están presentes en frijoles
comunes, maní y garbanzos.32].
Las antocianinas son los flavonoides responsables del color azul, morado, rojo y naranja
de varias flores, hojas y frutos. Esta clase de compuestos está comúnmente presente como
glucósidos de antocianidinas, como cianidina, pelargonidina, delfinidina, peonidina,
petunidina y malvidina.17,28] (Cifra6). Por ejemplo, los arándanos, arándanos, frambuesas,
fresas, moras, ciruelas, uvas, cerezas y batatas tienen altas cantidades de antocianinas [3].
Las verduras como las coles rojas, los nabos rojos y las batatas moradas son ricas en
antocianinas aciladas. Además, el frijol negro y el maíz morado tienen cianidina 3-O
-glucósido [27]. El color azul de algunas flores se debe a la delfinidina, mientras que el color
naranja se asocia con la pelargonidina.17].
Los flavonoides naturales se pueden extraer y utilizar en la industria alimentaria en lugar de compuestos
sintéticos para mejorar la calidad de los alimentos. En los últimos años, la restricción impuesta en el uso de
algunos antioxidantes sintéticos, como es el caso del hidroxianisol butilado (BHA), el hidroxitolueno butilado
(BHT) y el galato de propilo, incrementó el interés por los flavonoides naturales debido principalmente a su
capacidad para retardar la actividad oxidativa. degradación de los lípidos, mejorar la calidad y el valor
nutricional de los alimentos y reducir la toxicidad [33]. Los flavonoides se pueden usar como conservantes de
alimentos, previniendo la oxidación de lípidos y protegiendo vitaminas y enzimas, inhibidores del crecimiento
microbiano en alimentos, aditivos en suplementos dietéticos humanos y alimentos para animales, saborizantes
y colorantes (por ejemplo, antocianinas) [33]. Algunos flavonoides también inhiben la germinación de esporas
fúngicas y se ha propuesto su uso como agente de control de patógenos fúngicos en algunos alimentos.34]. Los
flavonoides son muy versátiles y muestran propiedades fotoquímicas que pueden usarse para proteger las
bebidas contra el deterioro del color inducido por la luz.35]. Dado que los flavonoides son compuestos
naturales de baja toxicidad, muy abundantes en las plantas y económicos, su mayor uso como aditivos
alimentarios en lugar de conservantes sintéticos contribuirá a la sostenibilidad de la industria alimentaria.

3. extracción, aislamiento y caracterización de flavonoides

El uso de antioxidantes de origen natural en la industria alimentaria, cosmética y
farmacéutica implica un conocimiento exhaustivo de los procesos de extracción adecuados para la
obtención de extractos de alta pureza y calidad. Por lo tanto, es crucial diseñar nuevas
metodologías de extracción o mejorar las antiguas.
La solubilidad de los flavonoides en diferentes disolventes varía, por lo que los disolventes se
eligen según la polaridad de los flavonoides. Por ejemplo, las agliconas altamente alquiladas se extraen
preferentemente con acetato de etilo. Se debe enfatizar que los solventes tóxicos, como el benceno y el
cloroformo, se usaron temprano [36], no son recomendables e incluso pueden estar prohibidos. Por otra
parte, las agliconas más polares como las hidroxiladas y los glucósidos se extraen preferentemente con
acetona, alcohol, agua o mezclas de estos disolventes.36,37].
Además de los solventes, las metodologías también son críticas. Los métodos convencionales,
aunque menos ecológicos, todavía se utilizan principalmente porque emplean equipos de bajo costo. De
estos, los más utilizados son la maceración y la extracción Soxhlet, ya que permiten el aislamiento de
flavonoides, pero también presentan varias desventajas, que incluyen el uso de una gran cantidad de
solventes, largos tiempos de extracción y un alto consumo de energía.1,38]. Además, estas técnicas
convencionales requieren varios pasos de purificación posteriores para
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obtener el compuesto puro, por lo que cada vez más científicos están desarrollando nuevos enfoques
para extraer de manera más eficiente los metabolitos secundarios. Las denominadas técnicas no
convencionales o métodos de extracción verde incluyen principalmente la extracción asistida por
ultrasonido (UAE), la extracción asistida por microondas (MAE), la extracción con fluido supercrítico (SFE)
y la extracción con líquido presurizado (PLE) [1,38–41], pero también se han desarrollado y se están
utilizando algunas otras técnicas, como la extracción asistida por enzimas (EAE), la dispersión de matriz
en fase sólida (MSPD) [38], campo eléctrico pulsado (PEF) [40], y fermentación en estado sólido (SSF) [42],
entre otros [38,40].
Las técnicas de extracción no convencionales presentan más ventajas (por ejemplo, menor
consumo de solventes orgánicos y tiempo de extracción) en comparación con las técnicas
convencionales y son muy efectivas en la extracción de flavonoides de varios tipos de matrices naturales
[43,44]. La técnica UAE se basa en la aplicación de ultrasonidos en el rango de kilohercios (20-100) que se
mueven a través del solvente, provocando burbujas de cavitación. Cuando las burbujas de cavitación
estallan en la superficie de las muestras, el daño a la pared celular conduce a la ruptura o desintegración
celular. Por tanto, potencia la penetración de disolventes en las células, mejorando la liberación de
compuestos [39–41]. En la técnica MAE, la aplicación de ondas electromagnéticas no ionizantes con
frecuencias entre 300 MHz y 300 GHz induce alteraciones o cambios en la estructura de las celdas de
muestra.41,44]. El solvente de extracción debe ser polar para absorber la energía de microondas. Este
método de extracción implica aumentar la temperatura y la presión, lo que da como resultado la
separación del soluto de la muestra, seguida de la liberación del soluto al solvente y la difusión del
solvente a través de la muestra.39–41].
Además de los métodos mencionados anteriormente, SFE atrae a varios científicos porque
utiliza un fluido por encima de su presión y temperatura críticas, lo que aumenta su poder de
disolución y, en consecuencia, la solubilidad de los compuestos. Además, la separación del
extracto del solvente suele ser sencilla, lo que implica disminuir la presión y liberar el solvente a la
atmósfera. Al mismo tiempo, el extracto se recoge en un recipiente. Dióxido de carbono
supercrítico (scCO2) es el fluido principalmente utilizado para la extracción de compuestos
fenólicos. Tiene una presión crítica suave (74 bares) y una temperatura crítica baja (31◦C), y se
considera seguro porque no es inflamable, no es corrosivo, no daña el medio ambiente y es
económico. scCO2se ha utilizado en la extracción de compuestos fenólicos [45], aunque su
combinación con etanol aumenta la extracción de flavonoides [46].
Finalmente, podemos destacar el PLE, un proceso que emplea alta presión para mantener el
solvente en estado líquido a temperaturas por encima de su punto de ebullición pero por debajo del
punto crítico, aumentando consecuentemente la extracción de los compuestos [47]. El análisis de la
literatura indica que los flavonoides se pueden extraer usando mezclas de agua y etanol a temperaturas
entre 40 y 80◦C y presiones alrededor de 100 bar [48].
Aunque esta revisión no proporciona un análisis detallado de estas metodologías, parece evidente
que se han aplicado con cierto éxito para extraer flavonoides; por lo general, se obtiene una mezcla de
flavonoides. Algunos experimentos sugieren que los EAU y MAE no mejoran la extracción de flavonoides
[49], lo que nos lleva a creer que el aspecto más crucial es el solvente utilizado en la extracción. En este
sentido, parece que hay consenso en que los disolventes eutécticos profundos (DES) son muy
recomendables para mejorar la extracción de flavonoides.50]. Además, estos solventes se pueden
emplear para apuntar a flavonoides específicos [51].
Hoy en día, la caracterización de flavonoides se logra principalmente mediante resonancia
magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas (EM), y la importancia de la EM se amplía con
el desarrollo de técnicas de cromatografía líquida junto con la EM. Sin embargo, también se puede
lograr una caracterización estructural crucial mediante espectroscopia infrarroja y espectroscopia
de absorción ultravioleta (UV).43], que también es importante en el análisis de cromatografía
líquida. Con respecto a la importancia del análisis de fragmentación de MS, varias publicaciones
detallaron la fragmentación de flavonoides [52,53] del que se pueden destacar algunos
fragmentos principales (Figura7A). La mayoría de ellos involucraron la escisión del anillo
heterocíclico, lo que permitió la identificación de los sustituyentes en el núcleo flavonoide. La
fragmentación típica junto con los datos UV es la base de varios estudios que implican el
establecimiento del perfil de flavonoides de varios extractos. Información importante sobre
Moléculas2021,26, 5377 9 de 16

flavonas y flavonoles se publicó recientemente [54]. Además, estos tipos de datos también se están
recopilando en las isoflavonas menos estudiadas [55,56].

1,3A+ 1,3A+ O

O
O O

O
0,3B+
O 1,4B+
O
O 1,3B+
0,4B+ 1,3B+

0,4B+

(A)

(B)
Figura 7.(A): Los fragmentos iónicos más importantes de flavonas e isoflavonas. (B): El núcleo de señal de RMN más importante.

La elucidación de la estructura de los flavonoides mediante RMN es la más común y permite la

identificación de los diferentes andamios debido principalmente a los cambios químicos típicos de los
protones del anillo heterocíclico y los carbonos.57]. Por ejemplo, las isoflavonas se pueden diferenciar
por los cambios químicos H-2 y C-2, que difieren de los cambios químicos H-3 y C-3 de las flavonas
(Figura7B). Además, el núcleo de flavanona sin el doble enlace carbono-carbono C2=C3 también presenta
desplazamientos químicos típicos que permiten su identificación (Figura7B) [43].

4. Metabolismo y actividad biológica de los flavonoides

4.1. Metabolismo y Biodisponibilidad
El conocimiento del contenido de flavonoides en los alimentos no es suficiente para brindar
información de su bioeficacia en la salud humana [7,58]. Esto se debe a que la biodisponibilidad de los
flavonoides es baja debido a restricciones en la absorción, modificaciones a lo largo del tracto
gastrointestinal causadas por microorganismos, efectos químicos y mecánicos y excreción rápida.58].
La mayoría de los flavonoides, excepto los flavanoles, se presentan como glucósidos en los
alimentos y la glicosilación influye en la absorción. Solo las agliconas flavonoides y algunos glucósidos
pueden absorberse fácilmente en el intestino delgado.58]. La mayoría de los glucósidos flavonoides
deben ser desglicosilados en el intestino delgado antes de la absorción, pero la tasa de desglicosilación
depende de la estructura y posición de la sustitución del azúcar.59]. Los flavonoides no desglicosilados
son hidrolizados por enzimas en el colon y reabsorbidos o eliminados en las heces.60,61]. Los
flavonoides absorbidos se conjugan en las células hepáticas por glucuronidación, sulfatación y
metilación.60]. Desde el hígado, algunos metabolitos se distribuyen en la sangre (entregados a los
tejidos y órganos diana donde ejercen su bioactividad). Por el contrario, otros se secretan en la bilis y se
someten a recirculación enterohepática, o pueden eliminarse por la orina.60,62].

La biodisponibilidad de los flavonoides depende de su clase pero, en general, es muy baja. Por
ejemplo, se informa que las isoflavonas son los flavonoides con mayor biodisponibilidad y se absorben
más en el intestino, mientras que otros flavonoides, como las catequinas galloiladas y las antocianinas,
se absorben poco.7,59,62].
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4.2. Actividades biológicas

La evidencia científica ha demostrado que los flavonoides inducen varios beneficios para la salud en los
humanos, y una dieta rica en estos compuestos puede ayudar a prevenir algunas enfermedades crónicas.6,7,25].
Los flavonoides presentan varias propiedades, pero la relacionada con la capacidad de
capturar radicales libres y actuar como antioxidantes es sin duda la más relevante. Dentro de las
clases de flavonoides, la capacidad antioxidante varía según el tipo de grupo funcional y su
disposición alrededor de la estructura nuclear.61]. El número y la posición de los grupos hidroxi en
el anillo B de catecol y su posición en el anillo C de pirano influyen en la capacidad de eliminación
de radicales libres.9]. El grupo hidroxi funcional de la estructura puede donar un electrón e
hidrógeno a un radical a través de resonancia, estabilizarlos y originar un radical flavonoide
relativamente estable.4].
Los mecanismos de acción antioxidante de los flavonoides pueden ser (a) la eliminación directa de
ROS, (b) la inhibición de la formación de ROS a través de la quelación de elementos traza (p. ej., la
quercetina tiene propiedades quelantes y estabilizadoras del hierro) o la inhibición de la enzimas que
participan en la generación de radicales libres (p. ej., glutatiónS-transferasa, monooxigenasa
microsomal, succinoxidasa mitocondrial, NADH oxidasa y xantina oxidasa), y (c) activación de las
defensas antioxidantes (p. ej., regulación al alza de enzimas antioxidantes con capacidad de eliminación
de radicales) [11,28,61]. También puede ocurrir una combinación de algunos de estos mecanismos, por
ejemplo, la acción de eliminación de radicales con la supresión de algunas funciones enzimáticas.11]. La
mayoría de los flavonoides aparecen como glucósidos, y el número y la posición de las conexiones con el
azúcar afectan las propiedades antioxidantes del flavonoide.60]. Sin embargo, las formas aglicónicas
tienen una mayor capacidad antioxidante, pero su disponibilidad es menor.
Además de las propiedades antioxidantes, se describen muchas otras acciones de los flavonoides,
como antiinflamatoria, anticancerígena, cardioprotectora, antimicrobiana y antiviral (Figura8).
La inflamación se produce en respuesta a varias causas, como una lesión física o trauma tisular,
exposición química e infección microbiana. Por lo general, el proceso de inflamación es rápido y
autolimitado, pero en algunos casos, los períodos prolongados de inflamación contribuyen al desarrollo
de varios trastornos crónicos o degenerativos como el cáncer, la diabetes, las enfermedades
cardiovasculares y neurodegenerativas y la obesidad.8]. En un proceso inflamatorio, los flavonoides
pueden actuar como: (a) antioxidantes eliminando ROS o reduciendo la acumulación de radicales libres,
(b) inhibidores de la actividad de enzimas reguladoras (p. ej., proteína quinasa y fosfodiesterasa) y
factores de transcripción relacionados con el control de los mediadores involucrados. en el proceso
inflamatorio, y (c) moduladores de la actividad de las células inmunitarias (p. ej., inhibición de la
activación celular, maduración, transducción de señales y procesos secretores) [8,11].
Tanto los factores genéticos como los ambientales ejercen un papel importante en el proceso
de inflamación. Varios estudios han demostrado que un estilo de vida activo junto con una dieta
saludable, rica en frutas y verduras, así como alimentos no procesados y bajos en azúcar,
previenen enfermedades inflamatorias [8]. Se han demostrado algunos flavonoides, como
flavonoles (p. ej., quercetina, rutina y morina), flavanonas (p. ej., hesperetina y hesperidina),
flavanoles (p. ej., catequina), isoflavonas (p. ej., genisten) y antocianinas (p. ej., cianidina). exhibir
funciones antiinflamatorias durante experimentos in vitro e in vivo y en estudios clínicos [6,63].
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Figura [Link] de flavonoides y algunos ejemplos de sus actividades biológicas.

4.2.1. Acción Antiinflamatoria

4.2.2. Acción contra el cáncer

Las propiedades antiinflamatorias de los flavonoides también tienen un impacto importante en el

desarrollo del cáncer. Estos compuestos ejercen su actividad al inactivar carcinógenos, inducir la
apoptosis, desencadenar la detención del ciclo celular e inhibir la angiogénesis.27]. Se ha informado que
los flavonoides inhiben la proliferación de células tumorales mediante la inhibición de la formación de
ROS y la represión de las enzimas xantina oxidasa, ciclooxigenasa-2 y 5-lipoxigenasa, implicadas en la
promoción y el desarrollo de tumores.63].
Los flavonoides ejercen una amplia gama de efectos anticancerígenos. Por ejemplo, los flavonoides
isorhamnetina y acacetina pueden inhibir la proliferación del cáncer de mama humano.8]. Kaempferol posee
actividad antiproliferativa y de apoptosis en osteosarcoma humano y células de carcinoma de mama (MCF-7),
estómago (SGC-7901) y pulmón (A549) [26]. La genisteína ha demostrado potencial para reducir diferentes tipos
de cáncer, como el de mama, próstata y ovario.64]. Este flavonoide induce la detención del ciclo celular del
cáncer de mama en la fase G2/M, seguida de apoptosis dependiente de ROS.64]. Otras isoflavonas, como la
daidzeína, también inducen la apoptosis en las células MCF-7 de cáncer de mama debido a la producción de
[Link] y cinco]. La naringenina puede reducir la producción de ROS y
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aumentar la actividad de la superóxido dismutasa, la catalasa y el glutatión en las células cancerosas [66
]. Esta flavanona tiene el potencial de suprimir la metástasis y la proliferación de células de osteosarcoma
MG-63.67]. La hesperidina puede reducir la progresión del ciclo celular en las células de osteosarcoma
MG-63 e inducir la apoptosis en varias células cancerosas como las células cancerosas de mama, ovario,
próstata y colon.67]. Además, la hesperidina muestra efectos antitumorales y hepatoprotectores contra
el desarrollo de carcinoma hepatocelular.67].
La epigalocatequina-3-galato, un componente flavonoide importante en el té verde, parece estar
involucrado en la detención del crecimiento celular y la muerte en el cáncer de próstata.26]. La quercetina
induce la detención del ciclo celular y la inhibición del crecimiento en varias líneas celulares de tumores
malignos in vitro, como las células de cáncer de leucemia, colon, mama y ovario.11]. La apigenina y la luteolina
cambian la señalización de ROS e inducen la apoptosis en varias líneas celulares de cáncer de ovario (A2780,
OVCAR-3 y SKOV-3) [68]. La cianidina inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células de
adenocarcinoma colorrectal epitelial humano (Caco-2) [69].

4.2.3. Protección cardiovascular

Los flavonoides pueden actuar como agentes cardioprotectores controlando el estrés oxidativo
(previniendo la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad) y la inflamación e induciendo la
vasodilatación y regulando los procesos apoptóticos en el endotelio.62]. Los flavonoides pueden
interactuar con el metabolismo de los lípidos y reducir la agregación plaquetaria, previniendo varias
enfermedades cardiovasculares.70]. Algunos estudios han demostrado que la quercetina, la naringenina
y la hesperetina tienen propiedades vasodilatadoras, y la naringenina reduce la presión arterial y la
relajación de los músculos lisos vasculares.6,62]. Las isoflavonas parecen proteger contra las
enfermedades vasculares inflamatorias, y la quercetina tiene propiedades cardioprotectoras contra las
lesiones cardíacas y una acción ateroprotectora asociada con la reducción del estrés oxidativo.8]. Se ha
informado que Baicalin mejora la disfunción cardíaca y reduce la apoptosis en el tejido cardíaco.71]. La
crisina induce la inhibición de la función plaquetaria y la genisteína tiene propiedades antihipertensivas.
62]. Las antocianinas mitigan el riesgo de infarto de miocardio en humanos, mejoran la presión arterial
sistólica y disminuyen los niveles de triglicéridos, así como el colesterol total y LDL.72]. Además, la
quercetina reduce la presión arterial sistólica y la concentración de LDL en sangre.7]. Varios estudios con
acacetina, una flavona, demostraron efectos positivos en el control de la arritmia humana [6].

4.2.4. Acción Antibacteriana

Los flavonoides pueden ejercer varios mecanismos de acción contra las bacterias. Pueden interferir
con las bicapas lipídicas al inducir la ruptura de la membrana bacteriana e inhibir varios procesos, como
la formación de biopelículas, la síntesis de la envoltura celular, la síntesis de ácidos nucleicos, la cadena
de transporte de electrones y la síntesis de ATP.73]. Por ejemplo, la catequina, la epicatequina y el galato
de epigalocatequina, y el flavonol quercetina parecen inducir un estallido oxidativo, aumentando la
producción de ROS que aumenta la permeabilidad y el daño de la membrana.74]. La apigenina puede
desestabilizar la estructura de las membranas al desordenar y desorientar los lípidos de la membrana, lo
que lleva a una fuga de la membrana.73]. Los flavonoides, apigenina, crisina, naringenina, kaempferol,
quercetina, daidzeína y genisteína interfieren con la formación de biopelículas, mientras que la
quercetina, luteolina, miricetina y baicaleína inhiben la replicación del ADN bacteriano.6,73]. La síntesis
de ATP de las bacterias puede ser inhibida por el galato de epigalocatequina y la baicaleína.75].

4.2.5. Acción Antifúngica

Hay varios mecanismos antifúngicos ejercidos por los flavonoides, como la ruptura de la membrana
plasmática, la inducción de varias disfunciones mitocondriales y la inhibición de la formación de la pared
celular, la división celular y la síntesis de ARN y proteínas.76]. La apigenina y la baicaleína pueden actuar como
antifúngicos al controlar las especies de ROS, reducir la peroxidación de lípidos y evitar la alteración de la
membrana.6,77]. Algunas isoflavonas, como la glabridina, pueden inhibir la síntesis de los principales
componentes de las paredes celulares de los hongos, los β-glucanos y la quitina.78]. La quercetina puede
modular varias funciones mitocondriales, como la inhibición de la fosforilación oxidativa y la modificación de la
producción de ROS.79]. La apigenina interfiere con el ciclo celular, mientras que
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La miricetina, el kaempferol, la quercetina, la luteolina, la naringenina y la genisteína inhiben la síntesis

de ADN, ARN y proteínas.80].

4.2.6. Acción Antiviral

Los flavonoides pueden bloquear la unión y penetración de virus en las células, interferir con la
replicación o traducción viral y evitar la liberación del virus.81]. Por ejemplo, se demostró que la
apigenina es activa contra varios virus de ADN y ARN, virus del herpes simple tipos 1 y 2, virus de la
hepatitis C y B, y el virus de la peste porcina africana al suprimir la síntesis de proteínas virales.82]. La
baicaleína puede afectar la replicación del virus de la influenza aviar H5N1 en humanos.83] y la luteolina
pueden tener un efecto antiviral en la reactivación del VIH-1 [83]. El galato de epigalocatequina ejerce un
efecto antiviral a lo largo de varios pasos del ciclo de vida del VIH-1.83]. La genisteína puede inhibir la
infección por VIH de las células T CD4 y los macrófagos al interferir con la dinámica de la actina mediada
por el VIH.84]. Kaempferol también puede inhibir la replicación del VIH en las células diana [85] y
bloquear los tipos 1 y 2 del virus del herpes simple adhiriéndose e ingresando a la célula huésped [84].
La actividad antiviral de la quercetina, el kaempferol y el galato de epigalocatequina contra varias cepas
del virus de la influenza fue demostrada por Wu et al. [86].

5. Conclusiones
En resumen, los flavonoides son importantes compuestos secundarios producidos por las plantas
con varias funciones relacionadas con el crecimiento y desarrollo y la protección contra el estrés. El
conocimiento de las propiedades beneficiosas de los flavonoides para la salud humana ha
desencadenado un mayor consumo e interés en los usos de los flavonoides en los procesos alimentarios
y para usos terapéuticos. Las verduras, las flores y las semillas son ricas en flavonoides, y se han
desarrollado metodologías para extraer estos compuestos de estas fuentes naturales para otros fines,
como aditivos alimentarios y conservantes. El reconocimiento de los flavonoides naturales como una
fuente buena y más segura de antioxidantes abre nuevas perspectivas para explorar más de estos
compuestos, centrándose en nuevas estructuras utilizando nuevas metodologías y tecnologías y
explotando otras nuevas fuentes naturales.

Contribuciones de autor:Conceptualización, validación, redacción—preparación del borrador original,

redacción, revisión y edición, visualización: MCD; Conceptualización, validación, redacción—preparación
del borrador original, redacción—revisión y edición, visualización: DCGAP; Validación, redacción—
revisión y edición, visualización: AMSS Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del
manuscrito.

Fondos:Esta investigación ha sido financiada por la Fundaçao para un cimincia a Tecnologia (FCT) y Ministeriomi
Río de la Educaciónaoe-cimincia a través de fondos nacionales y cofinanciación del FEDER, dentro del Acuerdo
de Asociación PT2020, y COMPETE 2010, dentro de los proyectos CEF UI0183-UID/BIA/04004/2020 y LAQV-
REQUIMTE UIDB/50006/2020. FCT fundó el contrato de investigación MCDias (SFRH/BPD/100865/2014).

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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