CÁNCER DE TIROIDES

GENÉTICA MOLECULAR
El proto-oncogén RET tiene una participación significativa en la patogenia de los cánceres tiroideos.

GEN TUMOR
Oncogenes
RET Cáncer tiroideo medular esporádico y familiar, cáncer tiroideo papilar (recombinaciones RET/PTC)
MET Expresión excesiva en carcinoma papilar.
TRK1 Activado en algunos carcinomas foliculares.
TSH-R Adenoma hiperfuncional
Ras Adenoma y carcinoma foliculares, cáncer tiroideo papilar.
Supresores tumorales
p53 Carcinoma papilar indiferenciado, carcinoma folicular, cánceres anaplásicos.
p16 Líneas celulares de cáncer tiroideo
PTEN Adenoma y carcinoma policulares
Otros: alteraciones microARN.
CARCINOMA PAPILAR
- Representa 80% de todos los tumores malignos tiroideos y ocurren con frecuencia en áreas con yodo suficiente.
- Principal cáncer tiroideo en niños y personas expuestas a radiación externa.
- Es más común en mujeres y la edad promedio de presentación es entre los 30 y 40 años.
- La mayoría de los individuos se encuentra eutiroidea y se presenta con una masa cervical indolora de crecimiento lento.
- La disfagia, disnea y disfonía casi siempre se vinculan con la enfermedad invasiva local avanzada.
- Las metástasis ganglionares son frecuentes, sobre todo en niños y adultos jóvenes.
- Las metástasis distantes son infrecuentes al momento de la presentación inicial, pero es posible que al final aparezcan hasta en 20% de los casos.
Los sitios frecuentes son los pulmones, seguidos de hueso, hígado y cerebro.
- El diagnóstico se establece mediante PAAF de la masa tiroidea o el ganglio linfático.
- Una vez que el cáncer tiroideo se diagnostica con PAAF, es muy recomendable el estudio ecográfico completo del cuello para valorar el lóbulo
contralateral y buscar metástasis ganglionares en los compartimientos cervicales central y lateral.
 Patología
- La presencia de focos múltiples es frecuente en el carcinoma papilar y puede encontrarse en el examen microscópico hasta en 85% de los casos.
La presencia de focos múltiples se acompaña de un mayor riesgo de metástasis ganglionares cervicales; estos tumores rara vez pueden invadir
las estructuras adyacentes como la tráquea, esófago y nervios laríngeos recurrentes.
- Microscópicamente, las células son cuboides, con citoplasma pálido y abundante, con “ondulaciones”, núcleos aglomerados e inclusiones
citoplásmicas intranucleares (núcleos de “Anita la huerfanita”. También puede haber cuerpos de psamoma, que son depósitos calcificados
microscópicos.
 Indicadores pronósticos
- Tiene un pronóstico excelente, con una supervivencia después de 10 años > 95%.
- La presencia de mutaciones BRAF V600E se asocia con características tumorales agresivas.
a. SISTEMA DE CALIFICACIÓN AGES, que incorpora años de edad, grado histológico, invasión extratiroidea y metástasis; y tamaño del
tumor.
• Bajo riesgo: jóvenes, con tumores bien diferenciados, sin metástasis y con lesiones primarias pequeñas.
• Alto riesgo: mayores, con tumores indiferenciados, con invasión local, metástasis distantes y lesiones primarias grandes.
b. ESCALA MACIS: sistema posoperatorio que incorpora metástasis distantes, años de edad al momento de la presentación (<40 o >40
años), resección qx original completa, invasión extraglandular y tamaño de la lesión original.
c. SISTEMA SIMPLIFICADO DE DEGROOT ET AL:
• Clase I: intratiroidea.
• Clase II: metástasis ganglionares cervicales.
• Clase III: invasión intratiroidea.
• Clase IV: metástasis a distancia.
 Tratamiento quirúrgico
Los pacientes con tumores de alto riesgo o tumores bilaterales deben someterse a tiroidectomía total o subtotal.
Ventajas de la tiroidectomía total:
• Permite usar el yodo radiactivo de manera eficaz para detectar y tratar el tejido tiroideo residual o la enfermedad metastásica.
• Hace que el nivel sérico de tiroglobulina sea un marcador más sensible de la enfermedad recurrente o persistente.
• Elimina los cánceres contralaterales ocultos como sitios de recurrencia (porque hasta 85% de los tumores es bilateral).
• Disminuye el riesgo de recurrencia y mejora la supervivencia.
• Reduce el riesgo de 1% de progresión a un cáncer tiroideo indiferenciado o anaplásico,
• Atenúa la necesidad de una nueva operación con el riesgo que esto implica de mayores índices de complicaciones.
- Las guías actuales para tratamiento basado en evidencias de cáncer tiroideo recomiendan tiroidectomía total o subtotal para cánceres primarios >
1 cm, a menos que existan contraindicaciones para la intervención quirúrgica.
- La lobectomía tiroidea sola es un tratamiento suficiente para los carcinomas papilares intratiroideos, unifocales, de bajo riesgo descubiertos de
manera incidental, en ausencia de radiación previa de cabeza y cuello o sin evidencia radiológica o clínica de afectación de metástasis a los
ganglios linfáticos.
- Durante la tiroidectomía, deben extirparse los ganglios cervicales centrales crecidos o involucrados, junto con ganglios con metástasis cervical
lateral detectada.
CARCINOMA FOLICULAR
- Representan 10% de los cánceres tiroideos y ocurren más a menudo en las áreas con deficiencia de yodo.
- Las mujeres tienen mayor incidencia de cáncer folicular, con una proporción de 3:1 respecto de los varones y una edad promedio de 50 años al
momento de la presentación.
- Por lo general, se presentan como nódulos tiroideos solitarios, algunas veces con antecedente de aumento rápido de tamaño y bocio de larga
evolución.
- No es frecuente que haya dolor, salvo que se produzca una hemorragia hacia un ganglio.
- A diferencia de los cánceres papilares, la linfadenopatía cervical es infrecuente al momento de la presentación (cerca del 5%), aunque es posible
que haya metástasis distantes.
- En menos de 1% de los casos, los cánceres foliculares son hiperfuncionales.
- La PAAF no permite diferenciar las lesiones foliculares benignas de los carcinomas foliculares.
- Las mediciones de TSH-R mRNA en sangre periférica tienen la capacidad de predecir cáncer con sensibilidad de 90% y especificidad de 80%.
- En la mayor parte de los casos, los carcinomas foliculares son lesiones solitarias, en su mayoría rodeadas por una cápsula.
 Tratamiento quirúrgico
- Sujetos con diagnóstico de lesión folicular mediante PAAF deben someterse a lobectomía tiroidea porque por lo menos 80% de estos individuos
tiene adenomas benignos.
- Algunos recomiendan la tiroidectomía total en pacientes mayores con lesiones foliculares > 4 cm por el riesgo elevado de cáncer en estas
situaciones (50%) y debe realizarse en pacientes con atipia en la PAAF, antecedente familiar de cáncer tiroideo o antecedente de exposición a
radiación.
- Debe practicarse la tiroidectomía total cuando se diagnostica cáncer tiroideo.
- La disección ganglionar profiláctica no está indicada porque no es frecuente el compromiso ganglionar.
 Pronóstico
- La mortalidad se aproxima a 15% a los 10 años y 30% después de los 20 años.
- Los factores predictivos de mal pronóstico a largo plazo incluyen:
• Edad mayor de 50 años al momento de la presentación.
• Tumor > 4 cm.
• Invasión vascular marcada.
• Invasión fuera de la tiroides y metástasis distantes al momento del diagnóstico.
CARCINOMA DE CÉLULAS DE HÜRTHLE
- Representa casi 3% de todos los tumores tiroideos malignos.
- Según la clasificación de la OMS, estos carcinomas se consideran un subtipo del cáncer tiroideo folicular.
- Se caracterizan por invasión vascular o capsular, por lo que no pueden diagnosticarse mediante PAAF.
- Difieren de los carcinomas foliculares porque con mayor frecuencia son multifocales y bilaterales (cerca de 30%); no suelen captar el yodo
radiactivo (alrededor de 5%); tienen más probabilidad de producir metástasis a los ganglios locales (25%) y sitios distantes, lo cual conlleva un
mayor índice de mortalidad (cerca de 20% a 10 años).
- El tratamiento es similar al de las neoplasias foliculares; la lobectomía y resección del istmo es tratamiento quirúrgico suficiente para los
adenomas unilaterales de células de Hürthle.
- Cuando son invasivas, debe realizarse tiroidectomía total. Deben someterse a la extirpación de los ganglios cervicales centrales.
CARCINOMA MEDULAR
- Representan cerca de 5% de los tumores tiroideos malignos y se originan en las células parafoliculares o células C de la tiroides. Suelen
desarrollarse en la región lateral superior de los lóbulos tiroideos.
- Se presenta entre los 50 y 60 años de edad, aunque los pacientes con enfermedad familiar acuden a una menor edad.
- Casi todos los carcinomas medulares de la tiroides son neoplasias esporádicas. Sin embargo, cerca de 25% se desarrolla como parte de varios
síndromes hereditarios, como el cáncer tiroideo medular familiar, el MEN2A y MEN2B. Todas estas variantes se deben a mutaciones en la línea
germinal en el proto-oncogén RET.
• Síndrome MEN2A: carcinoma medular, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, liquen plano y amiloidosis.
• Síndrome MEN2B: carcinoma medular, feocromocitoma, hábito marfanoide, ganglioneuromatosis mucocutánea.
- El dolor o adolorimiento local es frecuente.
- La invasión local puede inducir síntomas de disfagia, disnea o disfonía.
- Las metástasis hematógenas distantes al hígado, hueso (con frecuencia osteoblásticas) y pulmones ocurren en etapas más avanzadas de la
enfermedad.
- No sólo secretan calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA), sino también otros péptidos como el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina, histaminidasas, prostaglandinas E2 y F2α y serotonina.
- Cerca de 2 a 4% de los pacientes desarrolla síndrome de Cushing a causa de la producción ectópica de ACTH.
 Patología
- Unilaterales (80%) en los pacientes con enfermedad esporádica y multicéntricos en los casos familiares, con tumores bilaterales hasta en 90% de
los individuos con la forma familiar de la neoplasia.

 Diagnóstico
- Anamnesis, exploración física, concentraciones altas de calcitonina sérica o de CEA y el estudio citológico de la masa tiroidea por aspiración
con aguja fina.
- La calcitonina es un marcador tumoral más sensible, pero el CEA es un mejor factor para establecer el pronóstico.
 Tratamiento
- La tiroidectomía total es el tratamiento de elección por la elevada incidencia de focos múltiples, por la evolución
- más agresiva y porque el tratamiento con 131I casi nunca es eficaz.
- Siempre se realiza una disección de cuello central bilateral.
- En caso de enfermedad local recurrente o metastásica, se recomienda la reducción del tumor, no sólo para disminuir los síntomas de eritema y
diarrea, sino también para abatir el riesgo de muerte por enfermedad recurrente
- La radioterapia con haz externo es motivo de debate, pero se recomienda para pacientes con enfermedad T4 extirpable y para tumores residuales
o recurrentes imposibles de extirpar.
 Seguimiento posoperatorio y pronóstico
- Los pacientes se vigilan con mediciones anuales de calcitonina y CEA, además de anamnesis y exploración física.
- El índice de supervivencia después de 10 años se aproxima a 80%, pero disminuye a 45% en sujetos con compromiso ganglionar.
- La supervivencia también depende del tipo de afección. Es mejor en pacientes con carcinoma tiroideo medular familiar sin MEN, seguido de los
individuos con MEN2A y luego por aquellos con enfermedad esporádica. El pronóstico es el peor (35% a los 10 años) en sujetos con MEN2B.
CARCINOMA ANAPLÁSICO
- Representa cerca de 1% de todos los tumores tiroideos malignos.
- Se presenta entre los 70 y 80 años.
- La paciente típica tiene una masa cervical de larga evolución que crece con rapidez y puede ser dolorosa.
- Son frecuentes los síntomas relacionados, como disfonía, disfagia y disnea.
- El tumor es grande y es probable que esté fijado a las estructuras circundantes o que se ulcere con áreas de necrosis.
- Casi siempre hay ganglios linfáticos palpables al momento de la presentación.
- El diagnóstico se confirma con PAAF, que revela las células gigantes y multinucleadas características.
- El diagnóstico diferencial en la PAAF puede incluir linfomas, carcinomas medulares, extensión directa de carcinomas faríngeos u otros
carcinomas metastásicos con melanoma.
 Tratamiento y pronóstico
- Es una de las neoplasias tiroideas malignas más agresivas y pocos pacientes sobreviven 6 meses después del diagnóstico.
- Deben obtenerse estudios de imagen (ecografía, TAC, RM o PET-CT) para valorar la posibilidad de resección. Todos los pacientes deben ser
sometidos a laringoscopia preoperatoria para valorar el estado de las cuerdas vocales.
- Se recomienda la tiroidectomía total o subtotal con disección de los ganglios linfáticos para pacientes con tumoraciones intratiroideas.
- Si hay extensión extratiroidea, debe considerarse la resección en bloque si puede extirparse toda la enfermedad macroscópica.
- Se proporciona radioterapia adyuvante a los pacientes con buen estado general y sin enfermedad metastásica que desean un tratamiento más
enérgico. La quimioterapia citotóxica suele administrarse de manera simultánea y se ha asociado con mejor supervivencia.
LINFOMA
- Representan menos de 1% de los tumores Tiroideos malignos y casi todos corresponden a la forma no Hodgkin con células tipo B.
- La mayor parte de los linfomas tiroideos se desarrolla en pacientes con tiroiditis linfocítica crónica.
- Los sujetos se presentan con síntomas similares a los del carcinoma anaplásico, aunque la masa cervical de recimiento rápido suele ser indolora.
- Es posible que los enfermos se presenten con dificultad respiratoria aguda.
- La ecografía puede ser de utilidad para el diagnóstico temprano y el linfoma se observa como una tumoración bien definida, hipoecoica.
- Casi siempre, los resultados de PAAF sugieren el diagnóstico, pero esta técnica podría ser no diagnóstica en casos de
- linfomas de baja malignidad.
 Tratamiento
- Responden con rapidez a la quimioterapia que también se relaciona con una mayor supervivencia.
- Muchas veces se recomienda la combinación de radiación y quimioterapia.
- La tiroidectomía y la resección ganglionar se emplean para aliviar los síntomas obstructivos de la vía respiratoria en individuos que no
responden con rapidez a los regímenes previos.
CARCINOMA METASTÁSICO
- La glándula tiroides es un sitio poco común de metástasis para otros cánceres, incluidas las tumoraciones renal, mamaria y pulmonar y el
melanoma.
- La biopsia por aspiración con aguja fina casi siempre establece el diagnóstico definitivo.
- La resección de la tiroides, las más de las veces una lobectomía, es útil en muchos casos, según sea el estado del tumor primario.
TRATAMIENTO POSOPERATORIO DEL CÁNCER TIROIDEO DIFERENCIADO
1. Tto con yodo radioactivo
- Las guías de la ATA recomiendan fuertemente la administración de RAI después de tiroidectomía total sólo para pacientes con metástasis
distantes conocidas. La administración de RAI también está indicada para pacientes con extensión extratiroidea macroscópica del tumor (sin
importar el tamaño del tumor) o de tumores > 4 cm, incluso en ausencia de otras características de alto riesgo.
- Por el contrario, no está indicada para pacientes con cánceres unifocales < 1 cm de diámetro o en pacientes con tumores multifocales (todos < 1
cm) sin características adicionales de riesgo.
2. Radioterapia y quimioterapia
- Algunas veces es necesaria la radioterapia con haz externo para controlar la enfermedad recurrente o con invasión local imposible de resección,
así como tratar las metástasis en huesos de soporte y reducir el riesgo de fracturas.
- La quimioterapia con un solo fármaco o combinada ha tenido poco éxito en el cáncer tiroideo diseminado.
3. Hormona tiroidea
- La tiroxina es necesaria, no sólo como tratamiento de sustitución después de la tiroidectomía total o casi total, sino por su efecto adicional de
suprimir la TSH y reducir el estímulo de crecimiento de cualquier célula cancerosa tiroidea residual. La supresión de la TSH disminuye las tasas
de recurrencia.
- Las guías actuales recomiendan conservar las concentraciones de TSH < 0.1 mU/ml en pacientes con enfermedad persistente y mantener la TSH
en el intervalo bajo normal (0.3 a 2 mU/ml) en pacientes que se encuentran sin enfermedad demostrada por clínica y pruebas químicas.
SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON CA TIROIDEO DIFERENCIADO
 Medición de tiroglobulina.
- Deben medirse al inicio y a intervalos de seis meses las concentraciones de Tg y los anticuerpos contra Tg.
- En pacientes con bajo riesgo con disminución de las concentraciones de Tg en el primer año deben medirse las concentraciones séricas de Tg
después de estimulación con TSH o de interrumpir la administración de T4 por casi 12 meses después de la ablación.
- Cada año puede realizarse la detección en pacientes con concentraciones indetectables de Tg después de la estimulación.
- Una concentración de Tg > 2 ng/ml después de estimulación con rTSH es muy sensible para la identificación de pacientes con tumor recurrente.
 Imágenes
- Después de la primera gammagrafía posterior al tratamiento, los pacientes con bajo riesgo, con Tg negativa luego de
- estimulación con TSH y ecografía cervical negativa no requieren gammagrafías corporales totales diagnósticas sistemáticas.
- La gammagrafía corporal total diagnóstica seis a 12 meses después de la ablación de remanente puede ser valiosa en el seguimiento de pacientes
con riesgo alto o intermedio de enfermedad persistente.
- Se recomienda la ecografía cervical para valorar el lecho tiroideo y los compartimientos ganglionares cervicales central y lateral seis y 12 meses
después de la tiroidectomía, y luego cada año durante al menos tres a cinco años, según el riesgo individual de recurrencia y del estado de Tg.
- PET-CT es útil para localizar cáncer tiroideo recurrente persistente en pacientes con Tg positivo, enfermedad negativa en la gammagrafía con
RAI.