UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
FARMACOLOGÍA 1
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
CURVAS
DOSIS-RESPUESTA
UNIDAD 2.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
RESPUESTA
Cualitativa Cuantitativa
(respuesta nominal (respuesta continua o
binaria o de gradual)
“todo o nada”)
Cuando las respuestas son graficadas contra el logaritmo de la
dosis/concentración de un fármaco producen las
Curvas Dosis/Concentración-Respuesta
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVAS DOSIS-RESPUESTA
Curva dosis-respuesta Curva dosis-respuesta
CUANTAL GRADUAL
Cantidad de efecto
Frecuencia acumulada
log Dosis log Dosis
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS-RESPUESTA
Potencia
Cantidad de Efecto / Frecuencia acumulada
Efecto máximo
Efecto submáximo
Variabilidad
Intensidad del efecto
Variabilidad
Efecto mínimo detectable
log dosis / log concentración
Dosis umbral
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS-RESPUESTA
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
log Dosis
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVAS DOSIS-RESPUESTA
Curvas Dosis-Respuesta Cuantal:
•Grupos de individuos íntegros
•Grupos de tejidos u órganos
Se mide la Frecuencia del Efecto
Curvas Dosis-Respuesta Gradual:
•Único individuo
•Un tejido u órgano aislado
Se mide la Cantidad del Efecto
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS – RESPUESTA CUANTAL
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CONSTRUCCIÓN EXPERIMENTAL
1
Frecuencia del efecto
Individuos resistentes
log DE50 / log CE50
0.5
Individuos sensibles
0
Dosis Umbral log concentración / log dosis
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CONSTRUCCIÓN EXPERIMENTAL
Requerimientos:
• Material biológico:
•Vertebrados (ratas, ratones …)
•Invertebrados (insectos, crustáceos …)
•Microorganismos (bacterias, algas microscópicas …)
•Vegetales (semillas, algas, tallos, raíces …)
•Peces
•Órganos, etc.
• Se necesitan al menos 5 puntos para la gráfica, es decir, 5 concentraciones o dosis
y el control. Total 6 grupos mínimo.
• Se necesitan al menos 6 unidades experimentales por grupo.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CONSTRUCCIÓN EXPERIMENTAL
Requerimientos:
• Un total de 36 unidades experimentales para una repetición.
• Para experimentos en farmacología se necesitan al menos 6 repeticiones.
• Para un experimento de farmacología se necesitan al menos 216 unidades
experimentales.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CONSTRUCCIÓN EXPERIMENTAL
DOSIS CONCENTRACIÓN
Cada unidad experimental recibe Cada unidad experimental se pone
directamente un volumen a una en contacto con una disolución a
concentración establecida: una concentración dada:
recibe una cantidad dada de se expone a una cantidad dada de
fármaco fármaco
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
Información que proporciona:
• El porcentaje de individuos de una población que tendrán el efecto.
• La probabilidad de encontrar el efecto en un individuo de la población estudiada.
• Los efectos estudiados pueden ser:
•Terapéutico o efectivo
•Secundario
•Adverso (solo tipo A)
•Tóxico
•Letal
•Cálculo del índice terapéutico (IT)
•Cálculo del margen estándar de seguridad (MS)
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ÍNDICE TERAPEÚTICO (IT)
Efecto terapéutico Efecto letal
1
Frecuencia del efecto
¡ Las curvas DR
0.5
deben ser
paralelas !
0
log dosis / log concentración
Es una medida de la seguridad relativa (o factor de seguridad) de un
fármaco para una actividad particular.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS – RESPUESTA CUANTAL
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
MARGEN ESTÁNDAR DE SEGURIDAD (MS)
Efecto terapéutico Efecto letal
100%
Frecuencia del efecto
99%
50%
1%
0%
log dosis/ log concentración
Es una medida de la selectividad de la acción de un fármaco
(proporciona una idea de seguridad relativa).
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
MARGEN DE SEGURIDAD (MOS)
Efecto terapéutico Efecto letal
100%
Frecuencia del efecto
99%
50%
1%
0%
log dosis/ log concentración
Es una medida de la selectividad de la acción de un fármaco
(proporciona una idea de seguridad relativa).
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
VENTANA TERAPÉUTICA
Efecto terapéutico Efecto letal
100%
99%
Frecuencia del efecto
Ventana
terapéutica
50%
0%
Concentración del fármaco en plasma
Es el rango entre la concentración plasmática requerida para la eficacia y
a la cual la toxicidad ocurre en un individuo.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CÁLCULO DE LA DE50
Métodos más utilizados para calcular DE50 / DL50 y sus límites de confianza:
Basados en el análisis probit:
•Máxima verosimilitud.
•Miller-Tainter (gráfico)
No basados en el análisis probit:
•Litchfield-Wilcoxon (gráfico)
•Sperman-Kärber (no paramétrico)
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
1. Se tienen k dosis que se administran a ni individuos.
2. Se observa cuantos de esos individuos responden, ri.
3. Se calcula la proporción, pi de individuos que responden a una dosis, Di.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
pi= proporción de individuos que
Frecuencia
responden a una log dosis xi
Log Dosis
Dosis (Di) ni ri pi = ri/ni
(xi) pi
D1 x1 n1 r1 p1
D2 x2 n2 r2 p2
… … … … …
Dk xk nk rk pk xi μ x
pi
0 0.5 1
zi
-∞ 0 ∞
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
y = unidad probit
Cualquier proporción se puede transformarse a unidades probits,
con excepción de p = 0 y p = 1
De forma simplificada se puede usar una tabla de transformación de p a y.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
Log Dosis
Dosis (Di) ni ri pi = ri/ni yi
(xi)
D1 x1 n1 r1 p1 y1
D2 x2 n2 r2 p2 y2
… … … … … …
Dk xk nk rk pk yk
yi = unidades probit obtenidas de tablas
k
N = n1 + n2 + … + n k = n
j 1
j
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
Tabla de
transformación de
proporción (pi) a
unidades probit (yi)
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
4. Se realiza una regresión lineal de xi vs yi.
Donde: y
5. Se despeja σ y μ:
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
6. Se calcula la DE50 por medio de la formula:
7. Adicionalmente se pueden calcular otros valores de DE como DE10, DE60 ó DE90,
únicamente calculando la μ correspondiente a la proporción necesaria:
donde ypi es la unidad probit a la proporción necesaria.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
ANÁLISIS PROBIT
Corrección por efecto en el control
Cuando existen efecto (terapéutico o letal) en el control se utiliza la formula de Abbott
para corregir la pi de cada uno de los grupos:
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVAS DOSIS-RESPUESTA
Curvas Dosis-Respuesta Cuantal:
•Grupos de individuos íntegros
•Grupos de tejidos u órganos
Se mide la Frecuencia del Efecto
Curvas Dosis-Respuesta Gradual:
•Único individuo
•Un tejido u órgano aislado
Se mide la Cantidad del Efecto
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVAS DOSIS-RESPUESTA GRADUAL
•Se utilizan animales íntegros.
in vivo •Agrupados (control, problemas y/o testigos).
•Cada grupo recibe una dosis.
•Cada unidad experimental es una repetición.
•Se utilizan órganos o tejidos.
•Cada órgano/tejido recibe una serie de dosis.
in vitro
•Se obtiene una curva por cada órgano/tejido.
in situ •Cada grupo de tejidos si se obtuvieron de un sólo
animal, se considera como una sola repetición.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS-RESPUESTA GRADUAL
Exploración,
Comportamientos Levantamientos,
Ansiedad, etc.
Reflejos de dolor (estiramientos, lamidas, etc.),
Animales Reflejos Convulsiones,
Reflejos de excitación ,etc.
Presión arterial,
Parámetros fisiológicos Frecuencia cardiaca,
Niveles de sustancias, etc.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS-RESPUESTA GRADUAL
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CURVA DOSIS-RESPUESTA GRADUAL
Efecto independiente
Construcción
experimental
Efecto acumulativo
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
EFECTO INDEPENDIENTE
dosis 3
dosis 2
efecto 3
dosis 1 efecto 2
lavado
lavado
lavado
efecto 1
tiempo
El individuo u órgano o tejido recibe la primera dosis y se mide el efecto, posteriormente después de
un “periodo de lavado”, recibe la segunda dosis y se mide el efecto; y así sucesivamente.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
EFECTO ACUMULATIVO
dosis c
dosis b
efecto 3 Si la diferencia entre dos
dosis a dosis continuas es muy
efecto 2 grande (mayor o igual a 10
dosis 1 = dosis a
veces) no se suman.
dosis 2 = dosis a+b
efecto 1 dosis 3 = dosis a+b+c
tiempo
El individuo u órgano o tejido recibe la primera dosis y se mide el efecto, posteriormente recibe la
segunda dosis y se mide el efecto acumulado y así sucesivamente.
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
CÁLCULO DE LA DE50
Para el calculo de DE50 a partir de una curva dosis-respuesta se utilizan los modelos
de ajuste, a partir del porcentaje de efecto y dosis:
•Modelo lineal
•Modelo lineal-logarítmico
•Modelo del efecto máximo
•Modelo del efecto máximo sigmoide
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
DR. JOSÉ LUIS BALDERAS LÓPEZ
Departamento de Farmacia