Semana 1:

[Link]
3n%20en%20%5FGeneral%5F%2D20221108%5F134213%2DGrabaci%C3%B3n%20de%20la%20reuni%C3%B3n%2Emp4&ga=1

MOLECULAS DE ADHESION: CAMs

Las moléculas de adhesión hacen propicio que las células del sistema inmunitario pasen a través de las células endoteliales de las paredes de
los vasos sanguíneos y lleguen hacia un determinado tejido u órgano donde supuestamente está el antígeno (microorganismo que ingreso) para
poder allí generar una respuesta inmunitaria y poder eliminarlo.
¿Quienes sintetizan estas moléculas de adherencia celular? las células endoteliales, los leucocitos; que se expresan en sus membranas.
Estas moléculas son sintetizadas en las células endoteliales y leucocitos fundamentalmente y cuando lo hacen se expresan en sus membranas.
Pueden servir como ligandos (llave) o receptores (chapa de una puerta)

CLASIFICACIÓN
Las selectinas: Todos ellos actúan como receptores
La P-selectina se va a expresar en la membrana de la Plaquetas
SELECTINAS EXPRESIÓN LIGANDO
(receptores)
© constitutiva: va a estar presente siempre
(i) inducibles : determinado tipo de sustancias al actuar sobre ellas la L-selectina © leucocitos Glicam, CD34 (sustancia en común
van hacer producir de todos)
(sialocarbohidratada en [Link])
Las Selectinas tienen como marcador en común el CD62.
● La P-selectina tendrá como marcador el CD62P. P-selectina (i) plaquetas (sialocarbohidratada en [Link])
● La E-selectina tendrá como marcador el CD62E
● La L-selectina tendrá como marcador el CD62L E-selectina (i) C. endotelial (sialocarbohidratada en leucocitos)

LEUCOCITOS:
La L-selectina se va a expresar en la membrana de los leucocitos y este tiene que
tener su ligando que es el GLICAM-1, CD34 y SUSTANCIA SIALO -
CARBOHIDRATADA que se va expresar en la membrana de células endoteliales

[Link]:
Las Células endoteliales también expresan sus selectinas que son las E-selectina
(estas actúan de receptores) y se van a unir a sus ligandos (GLICAM-1, CD34 y
SUSTANCIA SIALO CARBOHIDRATADA ) .En los linfocitos t a nivel de la piel a su
ligando se le va a llamar [Link] cutáneo

PLAQUETAS:
La P-selectina que se expresa en las plaquetas CD62P cuyo ligando también va a ser
el CD34 que se expresa en una célula endotelial

Integrinas INTEGRINAS EXPRESIÓN LIGANDO

Las integrinas son de 3 grupos y suelen Integrina B-1:VLA4 Leucocitos VCAM-1 ([Link])
expresarse en la membrana de los (VLA-2-4sem) VLA 5 Leucocitos Fibronectina (matriz extracelular)
VLA 6 Leucocitos Laminina (matriz extracelular)
leucocitos y también las plaquetas. (Glicoproteína Ia-IIa) VLA 2 Plaquetas Colágeno ([Link])
Van a tener sus ligandos a nivel de las
células endoteliales y la matriz extracelular Integrina B2: LFA-1(CD11a/CD18 Leucocitos ICAM 1-2-3
MAC-1(CD11b/18 Leucocitos ([Link] ,macrófago)
INTEGRINAS B1 (CD29 – CD49) ICAM 1-3,C3b
([Link] ,bacterias, fibrinógeno)
También llamadas VLA: Antígeno
Leucocitario Vascular Integrina B3: R de vitronectina Leucocitos Vitronectina (matriz extracelular)
Las integrinas actúan como receptores que (citoadbes) Glicoproteína IIb-IIa Plaquetas Colágeno endotelial
se expresan en la membrana de los
leucocitos pero tambien en plaquetas

● VLA4 su ligando es el VCAM-1(Molécula de Adherencia Celular

Vascular 1 ) este es inducible por IL1-4 y FNT
● Una vez que el leucocito pasa la pared del vaso sanguíneo y va al
intersticio hacia la matriz extracelular allí se va unir con la
fibronectina (que es el ligando ) y allí se queda donde debe haber
algún antígeno
INTEGRINAS B2.
También llamadas LFA1 (Antigeno de Funcion Leucocitaria 1)
Se expresan en los
1. Leucocitos
2. Linfocitos T helper
3. Linfocitos T Citotóxicos

El LFA1 tiene que unirse a su ligando que sería el ICAM-1 que se expresa en
1. membrana de células epiteliales
2. macrofagos
3. célula blanco

Las integrinas b2 intervienen en la presentación antigénica

En el caso de los leucocitos permite la Adhesión y la Extravasación

INTEGRINAS B2(mac-1 o CD11b/CD18)

Son una subclase de las integrinas b2

● Permiten la adherencia de leucocitos a células endoteliales

● La bacteria se internaliza a través del ligando con el receptor al interior
del neutrófilo . Permitiendo asi su opsonizacion.
● Los leucocitos a través de su MAC1 se adhieren a estas proteínas que
propician la coagulación (Fibrinógeno o Factor V)
● Macrofago puede expresar Mac 1 que se va a unir a un ligando que se
expresa en un parásito X .Esta unión va a hacer posible que pueda
fagocitar parásitos.

INTEGRINAS B3 (CITOADHESINAS o CVD51-CD61)

Los leucocitos, las células endoteliales y las plaquetas expresan estas
integrinas b3 como es el receptor de Vitronectina. Cuando los leucocitos ya
pasaron las paredes vasculares llegan a la matriz extracelular y allí van a
encontrar a su ligando vitronectina.

R-vitronectina se una a vitronectina haciendo que los leucocitos

fundamentalmente se queden en el intersticio (en la matriz extracelular) → para
entablar una respuesta inmunitaria

Las plaquetas también expresan integrinas B-3 que es la glicoproteína-2b-3a

(GIIb/IIIa); y una vez que se unen a su ligando un colágeno expresado en una
célula endotelial hará que se active la plaqueta
→ Las plaquetas cuando se activan se van a unir en ellas y forman los trombos o
coágulos, que se quedan adheridos a las paredes vasculares con el fin de evitar
sangrado
- Cada vez que haya un proceso inflamatorio hay formación de
plaquetas y micro-trombos

Superfamilia de inmunoglobulinas -ligandos

Superfamilia de IGs Expresión Receptor

ICAM-1(i): son moléculas de adherencia c. endotelial Integrinas b2

intercelulares

ICAM-2 c. endotelial

ICAM-3 c. endotelial

VCAM-1(i): son moléculas de adherencia c. endotelial Integrinas b1

celular vascular

PCAM-1 c. endotelial

MAX-CAM-1 HVE: Vénulas integrinas

de endotelio
alto, que están
a nivel de los
ganglios
*VCAM-1(i) e ICAM-1(i) → la “i” es de inducibles
*HVE: actúan como células endoteliales y van a permitir el paso de leucocitos
Cada una de estas superfamilias actúan como ligandos (son ligandos) de los receptores de integrinas (estos receptores se encuentran a nivel de
los leucocitos)
Cadherinas:
● No intervienen en la respuesta inmunitaria
● E-cadherina se manifiesta en el epitelio
● N-cadherina se manifiesta en la neurona
● P-cadherina se manifiesta en la placenta

Adresinas: receptor Tipo homing de linfocitos

● Adresinas se expresan en la membrana de los linfocitos
● Tienen una función de homing, osea de permitir la llegada de los linfocitos hacia
una determinada casa
● Son proteínas con un alto grado de glicosilación.
● Las 3 proteínas más características de esta familia son:
❖ La GlyCAM-1 actúa como ligando para la E-selectina
❖ La CD44 actúa como ligando del ácido hialurónico
❖ La MadCAM-1 actúa como ligando de α4β7.5

Moléculas de adhesión: Fases de rodamiento

adhesión y extravasación leucocitaria
Un microorganismo al entrar en la epidermis
- Puede contactar con las células de Langerhans para que sea
llevado hacia el ganglio o bazo → en donde se generan linfocitos
T,B con TCR-BCR específicos → estos saldrán a la circulación
hacia donde estaba el antígeno
- El microorganismo puede llegar a la dermis

El antígeno inicialmente va a ser captado por las células dendriticas

interdigitantes y lo captan y lo procesan, lo van a presentar a los
Linfocitos-T (helper o citotóxicos)

Fase 1: rodamiento
Al principio los leucocitos o linfocitos-T deben tener moléculas de adherencia en su membrana, inicialmente expresan la L-selectinas → cuando
debe llegar a un determinado lugar donde este el antígeno: se expresa la L-selectina para unirse al CD34 (que está expresado en la membrana
de célula endoteliales)
- OJO: las L-selectinas permiten una unión lábil al CD34 (fácilmente se desprenden los leucocitos) → por lo que los leucocitos empiezan a
rodar, eso se llama el “rodamiento de los leucocitos”

Fase2: adhesión firme por medio de integrinas y la superfamilia de Ig

(CAM)
En un segundo momento el leucocito va a expresar las integrinas como el
VLA-4 y esta se va a unir a los ligandos- CAM de manera estable, para
que después el leucocito pueda atravesar esas células endoteliales,
atravesando la pared vascular (osea pasando de la luz de un vaso
sanguíneo hacia el intersticio o matriz extracelular)

*VLA 4,5,6 son integrinas (moléculas de adhesión) → dan adherencia

firme o estable
Para que el leucocito se quede en el lugar hay Laminina, fibronectina

Quimioquinas
Es el complemento de las moléculas de adherencia celular → Todos son
ligandos
Son lipoproteinas → Son familia de proteínas relacionadas estructuralmente.
● Se expresan mayormente en las membranas de las células inmunitarias de leucocitos
● Permiten movilizar a las células del sistema inmunitario, a todos los macrofagos, células dendríticas, Linfocitos T y B, neutrófilos todos
ellos necesitan movilizarse a través de la linfa o sangre. (QUIEN HACE MOVILIZARNOS VAN HACER LAS QUIMIOQUINAS)
● Dirigen la migración, quimiotaxis, activación de leucocitos hacia sitios de inflamación.
● Intervienen en angiogénesis, producción de colágeno, proliferación [Link]éticas
● 80 quimioquinas

Las quimioquinas también:

● Son producidas por todas las células del sistema inmunitario
● A) Constitutivas: se producen en condiciones fisiológicas, osea que siempre estan presentes en las membranas de los linfocitos
● B) Inducibles: por acción de determinadas sustancias como IL-1, FNT, IFNg, LPS, ect → que actuan sobre los linfocitos y inducen a la
producción de quimioquinas
Receptores de quimioquinas (RQ)
*Q:quimioquinas
*RQ: receptor de quimioquinas
❖ Q que actúan como ligando: deben actuar sobre la misma célula que la está
produciendo o sobre otras células blanco que portan receptores de
quimioquinas → para la movilización de esas células blanco del sistema
inmunitario
❖ Q. promiscuas: La mayoría de Q. se unen a más de un RQ, y la mayoría de
RQ interactúan con muchas Q
❖ Q redundantes: una quimioquina actúa sobre diferentes leucocitos con la
misma acción

La quimioquina al actuar sobre su receptor va a permitir que se activen vía de

señalización por reacciones de fosforilación (proteinas, fosfolipasa-2, inositol
trifosfato, intervención de calcio…)
- El último fin de estas reacciones de bio-señalización y fosforilación: es activar a
una fibras que se llaman Actina, que normalmente están inactivas, pero una vez
que son fosforildas → se polimerizan y se activan, para movilizar
a la célula.

RESUMEN: las quimioquinas en esencia nos van a servir para la

movilización de las células del sistema inmunitario, para ir hacia un
determinado tejido a través de la sangre
- OJO: Primero actúan las quimioquinas llevando a Los linfocitos
(movilización, a través de la polimerización de sus fibras de
actina) y después estos deben expresar sus moléculas de
adherencia celular (que funcionan como ligandos o receptores)
para que puedan pasar las paredes vasculares

QUIMIOQUINAS: CLASIFICACIÓN
hay 4 grandes grupos de quimioquinas

1) Alfa quimioquinas CXC (en su región amino-terminal siempre

tienen aminoácido de cisteína) cuando se juntas 2 cisteínas y
están separados por otro aminoácido X
❖ Son varias, entre ellas: IL8
❖ Van a tener sus receptores en una célula blanco (por
ejemplo, la IL-8 actúa sobre los neutrófilos y los hace movilizar, cuyo receptor es el CXCR1)
❖ IP-10 y PF-4 son factores angiostáticos, osea que van a generar nuevos vasos sanguíneos donde se encuentran los microorganismos
❖ SDF-1 (Factor derivado estromal) es importante para la movilización de las células dendriticas
2) BETA QUIMIOQUINA (CC):
❖ En su reacción va tener 2 aminoácidos de cisteína juntos
❖ Cuyos receptores se van a llamar CCR
❖ Los más característicos son los tipos RANTES

3) QUIMIOQUINA C (linfotoxina):
❖ El aminoácido cisteína está solito
❖ Van a expresar su receptor en LT y se van hacer llamados linfotoxina de movilización.

4) QUIMIOQUINA CXXXC (fractalkina): 3 aminoácidos están separando a los 2 aminoácidos de cisteína

❖ Su receptor se expresa en la membrana de las cNK y va ser CXXXCR

quimioquina (ligando) célula blanco Receptor

[Link] QUIMIOQUINA (CXC)

- IL-8, GCP-2 -neutrófilos CXCR1
- MIP-2, GCP-2 -neutrófilos CXCR2 (receptor u)
- IP-10 - factor angiostático
- PF-4 -factor angiostático
- SDF-1 -célula dendrítica? CXCR4

2. Beta quimioquina (CC)

- Eotaxina, RANTES eosinófilos CCR3
- MIP -1- alfa, RANTES eosinófilos CCR1
- MCP -1-2-3-4-5 monocitos CCR2
-TARC LT activados CCR4

3. Quimioquina C (LINFOTAXINA) LT reposo ¿

4. Quimioquina CXXXC (fractalkina) cNK CXXXCR1

LINFOTAXIL: tiene solo un aminoacido y permite la movilización de linfocitos T en descanso, no se conoce su receptor .
 Quimioquina Receptor Tipo de Celula

PARC, DC-CK1 ? Célula T de reposo

Linfotactina ?

SDF-1 CXCR4

MCP-3, -4; MIP-1α; RANTES CCR1 Células dendríticas

MCP-1, -2, -3, -4, -5 CCR2
MCP-3, -4; Eotaxina-1, -2; RANTES CCR3
TARC CCR4
MIP-1α, MIP-1β, RANTES CCR5
MIP-3α (LARC, Exodus-1) CCR6
MDC, TECK ?
SDF-1 CXCR4

IL-8, GCP-2 CXCR1 Neutrófilos

IL-8, GCP-2; GRO- α, β, γ, ENA-78; NAP-2; CXCR2
LIX

MCP-1, -2, -3, -4, -5 CCR2 Células Natural Killer cNK

MIP-1α, MIP-1β, RANTES CCR5

CX3CR1

Fractalkine

IP-10, MIG, I-TAC CXCR3

QUIMIOQUINAS Y ENFERMEDADES
● Las quimioquinas son elementales en la movilización al igual que las moléculas de adherencia para eliminar microorganismos o células
cancerígenas.
● Cuando no se expresan correctamente se presenta un estado de inmunodeficiencia.
● También puede haber una expresión exagerada de estas quimioquinas y moléculas de adherencia celular → enfermedades
autoinmunitarias (normalmente no se reconoce al antígeno)
INFILTRACIÓN QUIMIOQUINAS

● Síndrome respiratorio agudo Neutrófilos IL-8, GRO-α,-β,-γ ENA-7

● Asma Eosinófilos, LT, monocitos, basófilos MCP-1, -4, MIP-1α, exotaxina, RANTES
● Neumonía bacteriana Neutrófilos IL-8, ENA-78
● Sarcoidosis LT, Monocitos IP-10

● Glomerulonefritis Monocito, LT, neutrófilos MCP-1, RANTES, IP-10

● Artritis reumatoide Monocitos, neutrófilos MIP-1α, MCP-1, IL-8, ENA-78

● Osteoartritis Monocitos, neutrófilos MIP-1β

● Ateroesclerosis LT, monocitos MCP-1, -4; IP-10

● E. Inflamatoria intestinal Monocitos, neutrófilos, LT, eosinófilos MCP-1, MIP-1α, exotaxina, IP-10, IL-8

● Psoriasis LT, neutrófilos MCP-1, IP-10, MIG, GRO-β-10, IL-8

● Meningitis bacteriana Neutrófilos, monocitos IL-8, GRO-, MCP-1α, MIP-1α, -1β

● Meningitis viral LT, monocitos MCP-1, IP-10
 RECEPTOR DE QUIMIOCINAS (CCR5, CXCR4) e
infección por HIV
● El principal epítope del HIV que genera respuesta
autoinmunitaria es la gp120 y su receptor es el CD4 que
se empresa en los linfocitos Th CD4.
● Al virus con su gp120 se le denomina HIV LT trófico
● Para que el HIV pueda ingresar a los LTh se requiere de
un correceptor CXCR4 (del grupo de las alfa quimiocinas)
Se pensaba que si se empleaba SDF-1 (Factor derivado estromal)
para que se una al receptor CXCR4 y que de esta manera
bloqueara la entrada del virus a los linfocitos. Pero no dió
resultado porque el virus al estar dentro comenzará a
multiplicarse. Como profiláctico si podría funcionar para un
bloqueo temprano, sin embargo, uno no sabe quien o cuando se
va a infectar.

● Respecto al virus HIV M-trófico, su gp120 se une al

receptor CD4 de los macrófagos junto con el receptor CCR5 (grupo de beta
quimioquinas).
Al igual que el anterior, se pensaba que si se administraba su quimioquina ligando: MIP-
1α, MIP-1β o RANTES para que se unieran al correceptor CCR5 y así bloquear el
ingreso del virus, pero tampoco dio resultados. Como profiláctico si sería útil.

QUIMIOQUINAS Y NEOANGIOGÉNESIS
Las células estromales de médula ósea presentan al SDF 1 que tiene su receptor
CXCR4 (quimioquina del grupo alfa) en células de la médula ósea y hematopoyéticas
(células de los endotelios vasculares) permitiendo la neovascularización

Quimioquinas, receptores de quimioquinas y metástasis tumorales

Así como las quimioquinas movilizan a las células del sistema inmunitario, también pueden movilizar a las células tumorales. Cuando una
célula de un tejido degenera en cáncer, sus ácidos nucleicos mutan produciendo otras proteínas que no cumplen una función en ese órgano.
(Ejemplo: en el cáncer de mama, las células tumorales cumplen funciones aberrantes, ya no la producción de leche).
Estás células cancerígenas viajan a otros tejidos: METÁSTASIS, a través de las quimioquinas. Es por ello que comienzan a expresar sus
receptores de quimioquinas como el CXCR4.
➔ En primer lugar, para que la célula pueda viajar tiene que atravesar los endotelios vasculares por lo que requiere de moléculas de
adherencia celular y así poder movilizarse por las quimioquinas.
➔ Llegan a otros órganos en forma dirigida, no es a cualquiera. Ejemplo: En cáncer de mama la metástasis se da en pulmón, hígado y
huesos.
➔ Las células de aquellos tejidos deben expresar ligandos de quimioquinas
CXCL12 que interactúan con los receptores de quimioquinas para llegar ahí.
Hoy en día para el tratamiento de cánceres se busca utilizar estos bloqueadores de
quimioquinas.

En epidermis
Cuando ingresa un antígeno a la piel por la epidermis se van a encontrar con las
células de Langerhans (células dendríticas interdigitales) que tratan de eliminar al
antígeno por inmunidad innata, y si no pueden lo procesan y presentan por su receptor
de quimioquinas CCR7 permitiendo su movilización por la vía linfática hacia los
ganglios linfáticos o por los vasos sanguíneos. Finalmente se presenta el antígeno a
las áreas parafoliculares donde están los LTh

Semana 2:
[Link]
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 Regulación de la respuesta inmunitaria:
Mini índice:
● Eliminación del antígeno: emite la respuesta inmunitaria ● Linfocitos B regulatorios
★ RECORDAR: si el antígeno es eliminado la respuesta inmunitaria ● Red reguladora de idiotipos antiidiotipos
no termina ahí mismo, puede que las células del sistema ● Inhibición por retroalimentación
inmunitario queden activas y generen un estado proinflamatorio ● Citocinas
de autoinmunidad es para regular la respuesta inmunitaria ● Micro ARN
● Tolerancia inmunitaria ● BREGs
● Reguladores negativos de respuesta inmunitaria ● Péptidos antiinflamatorios
● Los linfocitos T supresores

2. Tolerancia Inmunológica de LT o LB: (más se va enfocar en los linfocitos T y en los linfocitos B)

Como regular ( generar la respuesta inmunitaria)
Se trata un mecanismo que trata de frenar la respuesta inmunitaria (es lo que más se da)
● Interacción del antígeno con el TCR o BCR, que conduce a una activación o una tolerancia del LT o LB
➔ OJO: el mismo antígeno es capaz de inactivar en lo que se llama Tolerancia
● Tolerancia implica:
❖ Anergia clonal: estado no funcional de linfocitos (linfocitos están vivos, pero no funcionan)
❖ Apoptosis: muerte celular programada (linfocitos mueren , ellos programan su muerte porque ya no sirven)

Depende de:
1. Del estado de maduración de linfocitos o también de las células presentadoras de antígenos profesionales (CPAp):
★ Los linfocitos maduros se van activar y son los que generan la respuesta inmunitaria
★ Los linfocitos inmaduros son más tolerantes (generan tolerancia)

2. Naturaleza de CPA:
★ Entre más inmadura sea la CPA será más tolerante
★ Células dendríticas interdigitantes (CDI) inmadura expresa poco B7(es una molécula co-estimulatoria) para que no haya coestimulación de LT → LT
tolerante

3. Tipo de antígeno y vía de administración:

★ Los Ag. proteicos, que son los que más presentan respuesta inmunitaria, si son administrados por vía oral, o en dosis pequeñas, y que la
administración repetida → generan LT tolerantes
★ Por ejemplo para corta la alergia la penicilina se puede dar en pequeñas dosis del antígeno vía mucosal (ya que la penicilina es del hongo
Penicillum) para cortar esa alergia , esta puede causar una enfermedad
autoinmunitaria como son las alergias

Tolerancia Inmunológica Central (CET)

- Se dá en el timo y en la médula ósea.
- Se dá en los linfocitos T y B inmaduros.
- Se dá frente a la exposición de antígenos propios.
- Dá normalmente autotolerancia (tolerancia a lo propio)

En Timo (LINCITOS T) y médula ósea (LINFOCITOS B) → donde maduran los

linfocitos y LB respectivamente
→ La tolerancia se da frente antígenos propios, nuestras propias proteínas (de las
membranas celulares, citosol y núcleo) de nuestras células deben ser
presentadas, generando así una auto tolerancia (tolerancia fisiológica) →van a
presentar antígenos antígenos propios.
• Linfocitos T y B inmaduros
★ En el timo se tiene la corteza que tiene macrófagos, células dendríticas
interdigitantes y células epiteliales químicas corticales → que son células presentadoras de antígenos propios por excelencia por medio del CMH

Selección positiva:
Van hacer seleccionados los linfocitos T positivamente por el TCR y no van a conocer las proteínas.
→ Estos antígenos propios son presentados a los LT y LB inmaduros y se forma un TCR que NO reconocen los antígenos propios, pero si los extraños

★ En la médula ósea: hay macrófagos células dendríticas interdigitantes y células epiteliales químicas Medulares → que tienen un factor de transcripción
AIRE, que pasan al núcleo de la célula y hacen expresar genes para producir proteínas → presentando todas las proteínas (antígenos propios) de nuestro
cuerpo en forma de péptidos

Selección negativa:
→ Recordar: cuando los LT maduran en el timo y expresan el CD4 y CD8, y que existen 1022 tipos
de receptores TCR y por tanto 1022 LT, pero en realidad 1012 producían TCR en exceso, que podrían
reconocer lo propio, osea que se generan en equivocadamente (hipermutación somal) → estos NO
pueden madurar ni salir de la periferia por lo que medio de:
❖ La CLTA4 que interaccionando con la B7, va a producir desfosforilación, por tanto inactivación→
anergia
❖ Se producen proteínas como el FasL-receptor (fast ligando de LT) → apoptosis (muerte de los
linfocitos T)
❖ El 90% de los LT inmaduros muere por apoptosis
❖ Timo es un órgano de tolerancia inmunologica
 Resumen de tolerancia:
❖ Se dá frente a antígenos propios
❖ Normalmente dá autotolerancia
❖ Se dá selección positiva y selección negativa

Las CET medulares (CETm)

Con su factor de transcripción regulador: es un regulador proteico de autoinmunidad (AIRE) en el proceso de selección negativa
● El AIRE índice activación de genes que sintetizan proteínas tisulares periféricos propios que son presentados por las CET
● Es el que presenta todas las proteínas de nuestro cuerpo como antígenos
propios

Tolerancia Inmunológica Central de LB

En médula ósea pasa lo mismo que con los LT
+ BCR en lugar de reconocer lo propio puede cambiar su secuencia de
aminoácidos para que no lo reconozca como propio, eso se llama “Receptor
editor” → ósea que edita otro BCRPCR (ya no va reconocer el otro)
BCR puede cambiar cuando encuentra a un autoantígeno proceso que ocurre
normalmente en LB, con alargamiento de la sobrevida de LB autoreactivo

Tolerancia Inmunológica Periférica

● Se da en el ganglio y bazo
● Linfocitos T y linfocitos B maduros, tienen BCR y TCR para reconocer lo
extraño.
● Se da frente a antígenos extraños.
● FUNCIÓN: Regula la Respuesta Inmunitaria en exceso.

Tolerancia Inmunológica Periférica Terminación activa:

Una vez que se activaron los linfocitos T y B generaron la respuesta inmunitaria, se liberó el antígeno y viene la inactivación de los linfocitos.
➔ Las células presentadoras de antígenos profesionales (Macrófagos, células
dendríticas) presentan un antígeno extraño a un TCR del LT.
➔ En un segundo momento este LT va a producir proteínas para inactivarse
como CLTA 4 que interacciona con el B7 de macrófagos o CD.
*CLTA4 es la principal molécula inactivadora de LT
➔ Este CLTA 4 tiene cola citoplasmática corta, activa fosfatasas que desactivan
la fosforilación del LT entrando en anergia (inactivación o anergia)

Anergia clonal: Inactivación de un grupo de LT específicos

➔ Seguidamente, este linfocito comienza a producir otro tipo de proteínas como
el FasR que interacciona con el FasL de macrófagos o CD y así producir la
apoptosis de estos LT (muerte de los linfocitos T)
➔ En este proceso interviene la IL-2 (la principal citocina proliferativa), que junto
con el IFN-g generan inmunidad celular, proliferación, pero también induce
apoptosis

En su mayoría terminan en apoptosis, algunos entran en anergia, pero la gran mayoría mueren.
Los linfocitos de memoria (10% de los linfocitos totales) son los únicos que no entran en
apoptosis → esto va a ser para generar respuesta rápida

Terminación pasiva: para generar tolerancia

Ocurre cuando el antígeno extraño ingresa en bajos niveles.
➔ Luego de la presentación antigénica los LT:
◆ Entran en anergia
◆ O en apoptosis
◆ No se activan

Tolerancia inmunológica
Explicación de la imagen:
1. En un primer momento el LTh debe tener las moléculas coestimuladoras: CD28 para
activarse.
2. Al eliminarse el antígeno, ya no se expresa el CD28, sino se expresa el CTLA4 y entra
en anergia
3. Terminación pasiva, cuando hay poco antígeno

No solo los linfocitos T y B pueden activarse y desactivarse, esa capacidad la tienen todas las
células.
Dato importante: todos los tratamientos tienen como base a los linfocitos
OJO: B7= CD80/86
4. Reguladores negativos de R. inmunitaria:
Las quimioquinas los van a movilizar para que pasen de una pared vascular al sistema inmunitario para generar un respuesta inmunitaria.
Existen sustancias que pueden regular la expresión de moléculas de adherencia celular, normalmente se da cuando hay un exceso de respuesta inmunitaria.
Para ello debe haber:
a. Expresión en las superficies vasculares de sialomucinas de superficie celular. El CD43, la P selectina glycoproteina ligando-1 (PSGL-1) son
sialomucinas que impiden la adherencia de leucocitos al endotelio vascular.
➔ Las moléculas de adherencia celular como selectina, integrina, superfamilia de moléculas de inmunoglobulinas se ven bloqueadas por
estas sustancias.
b. Superfamilia de los receptores inhibitorios: FcλIIB (LB, c mast)
c. Inhibidor vías de señalización Familia Dok: Dok1-2-4 son proteínas adaptadoras, actúan como r. negativos de los LT, LB.
d. Inhibidor vías de señalización y F transcripción: Glycogen synthase kinase-3 (GSK3)
e. Inhibidor de las vías de señalización de citocinas (SOCs)
f. Receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)

3b. Superfamilia de receptores inhibitorios cola citoplasmática corta

● La función inhibitoria depende de las propiedades de su cola citoplasmática
ITIM: mitad inhibitoria basado en tirosina, el ITIM recluta:
○ SHIP-1 /2 tirosina fosfatasa, que es el inhibidor de la fosforilación de
varios tirosinas dependiente de señales. Su función es desfosforilar vías
de señalización dependientes de tirosina.
○ SHIP-1 /2 inositol fosfatasa, que inhibe al inositol trifosfato dependiente de
señales. Su función es desfosforilar vías de señalización dependientes de
inositol.
● En la activación de los linfocitos T y B actúan estas vías
Ejemplo:
Mientras los receptores de inmunoglobulinas 1 y 3 son activadores, los tipo 2 son
inhibidores
● FcλRIIB (Receptores de Inmunoglobulina tipo II)
Tienen cola citoplasmática corta y cuando se unen a una inmunoglobulina que está unida a un antígeno, la cola citoplasmática corta va a atraer y activar a las
fosfatasas SHIP-1 /2 que van a desfosforilar a la señal positiva en Linfocitos B.
Las células mas presentan señales inhibitorias para que no se produzcan las alergias en los linfocitos B.

3c. Inh Vías de señalización JNK , Ras : proteínas Dok (LB)

Pero hay mas mecanismos de regulación para estimular la respuesta inmunitaria , cuando se
produce la replicación de los linfocitos.
- las proteínas llamas Dok interfeieren con las vías de señalización vias RAS o via JNK
- Las proteínas Dok 1 , Dok 3 tienen por función unirse alas fosfatasa (SHIP-1) e
inactivan las vías de señalización JNK y RAS ,
- estas Dok des fosforilan las vías de señalización de las péptidos sintetasas.

3d. Inhibición ZAP – 70: proteínas Dok en LT

• Dok ½ va intervenir en la fosforilación del ZAP – 70 era la vía que va activar a los
linfocitos B.

SEÑALES INHIBITORIAS (GSK3)

Es punto de convergencia y de muchas vías de señalización , que van inactivar a los factores de
transcriptor (factor nuclear kB)
● GSK3: inhibición por fosforilación más de 50 sustratos efecto mediado por varias kinasas
como PKB,PKC
● GSK regula la actividad de más de 50 factores de transcripción NF-Kb, CREB, AP-1, Smad.
● Regula muchas funciones de SI inmunitario
● GGSK3 activo: dañan la proliferación diferenciación, sobre la vida del LT
● CD28 estimulando inhibe al GSK3
SEÑALES INHIBITORIAS DE LAS INTERLEUCINAS:

● Las interleucinas por ejemplo IL-4R cuando actúa sobre su receptor igual va a
activar vías de señalización, factores de transcripción, expresión de proteínas
● Generalmente actúan sobre células del sistema disfoinmunitario
● Sus inhibidores serían los SOCS box
● Los SOCS no solo inhiben vías de de señalizacion de las citocinas tambien
pueden inhibir vias de señalizacion de los receptores TLR4 (independiente de
interlucinas)

[Link] activado por la proliferador de peroxisomas (PPAR)

● A nivel del núcleo también tenemos un regulador de activación de la respuesta

inmunitaria.
● Son reguladores transcripcionales y miembros de una familia de receptores
nucleares
● Juegan rol importante en la regulación de diferenciación de adipocitos sensibilidad
a insulina, respuesta antiinflamatoria y efecto antiproliferativo en ciertos tumores
● Los ligandos de PPARS inducen a la activación de genes blanco ,conducen a la
producción de proteínas represoras de factores de transcripción proinflamatorias como el NFkB,AP-1,STAT1,sp1 que inhiben la expresión de genes
proinflamatorios tal como IL-1b,Oni,COX-2 y varias quimioquinas

PPAR:

● Factor de transcripción que está en el núcleo de la célula.

● A nivel de los ácidos nucleicos va a hacer expresar determinados genes
que van a formar el ARN para formar proteínas
● En vez de producir proteínas activas va a producir proteínas que van a
inhibir factores de transcripción ( importante porque va regular los factores
de transcripción).
● En las personas Obesas, que tengan un estado de resistencia a la insulina
o personas que consumen una alta cantidad de ácidos grasos. Los ácidos
grasos tienen hartos adiposos y estos producen muchas citocinas y
hormonas proinflamatorias dentro de ellas como IL6 por eso es que los
gorditos tiene mayor grado de inflamación, de autoinmunidad. (PPAR no va
funcionar bien)
● IL6 que es proinflamatorio tiene receptores que pueden activar vías de
señalización CDK5 y este va a fosforilar para para producir proteínas
inhibitorias

Linfocitos T regulatorios (CD4 – CD25): mecanismos de regulación

Otro mecanismo para regular la respuesta inmunitaria es a través del linfocitos t
regulatorios los Treg que son CD4-CD25 que tienen un factor de transcripción que es
el FOXP3 el cual mayormente es causado o producido por el accionar de
• Estrógenos
• TGF-b
• IL-4-10
Función de regular negativamente a los LTh y a las Células dendríticas Interdigitantes
Entonces en las células Treg empiezan a bajar los CTLA-4 en su membrana
Estos linfocitos T regulatorios operan al mismo tiempo que la Interleucin 4 y el factor
crecimiento transformante beta
Los Tregs por el FOXP3 van a producir IL4 y el factor crecimiento transformante beta
que son citocinas antinflamatorias, citocinas y inmunodepresoras ya que deprimen o
inactivan a los
• LTH1
• LTC
• CNK
• [Link]
FOXP3 : es un factor de transcripción específico de los Treg, que codifica para la síntesis de una
proteína Scurfín que participa en regular la activación de los LT. Scurfín es un represor transcripsional
que actúa por competir con el factor nuclear de los LT activados (NF-AT) y de la proteina activadora 1
(AP-1). El gen FOXP3 es altamente conservado y mínimas mutaciones disparan varios síndromes
autoinmunes, como diabetes , anemia hemolítica, hipotiroidismo.

Tregs inducidos
Los Tregs pueden ser naturales como vimos en el timo o inducidos
A. IL-4, FbTC, IL10 sobre LTh0: induce la expresión Foxp3 (tregs regulatorios)
B. IL-12 inhibe la expresión de Foxp3; suprimiendo la actividad de Tregs
C. IL-27 promueve la producción de IL-10 por los Treg e inhibe la generación de LTh17

Tregs plasticidad
 • Un subset pequeño de Tregs(regulatorios) que expresan poco Foxp3 y TCR en respuesta ag específico, convierten en LT-efectores productores de
citocinas inflamatorias (Si los linfocitos Tregs no expresan Foxp3 dejan de ser Treg y se podrían volver LTh1 o 2 )
• LT-CD4 patogénicos, que son translúcidos con Foxp3 se convierte en a LT-CD4 Tregs-like (Foxp3es suficiente para causar inmunosupresión por los
factores de transcripción).

iNKT Cell : CELULAS NATURAL KILLER

• cNK invariante: células de inmunidad innata
• La tolerancia también se da en inmunidad innata
• Reconocen glicolípidos presentados por CD1
• Esta cNK variante presentan TCR pero tiene comportamiento de
natural killer
Prevención
• Puede generar una respuesta LTh1 o 2
Exacerbación
• Reducir la expresión de citocinas LTh1
• En el caso de LTh2 aumenta: esta produce IL4 e IL10 si bien estas
son citocinas de inmunidad humoral pero son situaciones de
tolerancia inmunológica de la respuesta LTh1. Al mismo tiempo son
citocinas inmunosupresoras de inmunidad celular.
• Van hacer células inmunosupresoras de inmunidad celular)

BREGS
los linfocitos BREGS tienen a los LT regulatorios, y va tener varias
poblaciones:
● casi todas las poblaciones de LB pueden incluir Breg
● Producen citocinas antinflamatorias o inmunosupresoras
IL10, IL35, y TGF-β (citocina antiinflamatoria).
● A diferencia los LB producen ILs proinflamatorias IL6, INF-γ y
GM CSF (los bregs no producen estas)
● A diferencia los LB producen ILs proinflamatorias IL-6 ,
tenemos a los bregs:
- los linfocitos T normalmente pueden producir IL-6( interlucin
6) , IFN - γ GM-CSF (IFNγ, macrófagos) son reguladores
positivos que ayudan a activar linfocitos T helper.
- Los INF-γ y GM-CSF ayudan a que los macrófagos se activen
y haya destrucciones, pero los linfocitos B pueden convertirse
en BREGS.
- los linfocitos BREGS pueden producir : IL-10 , IL-35 ( formar el crecimiento e inhibe a los Th1 y Th17) , TGF - β (inhibe las células dendríticas debilitantes
pero más bien puede potenciar a las células treg)
- hay una colaboración mutua entre los Treg (linfocitos T regulatorio ) y los BREGS

Función de las células B reguladoras y efectoras. Los linfocitos B efectores regulan positivamente las respuestas inmunitarias mediante la provisión de IL 6,
IFN γ y LCR, mientras que los linfocitos B reguladores regulan negativamente las respuestas inmunitarias mediante la provisión de IL 10, IL 35 y TGF β.

8. Red de anticuerpos antiidiotipo

RED DE IDIOTIPO:
Idiotopo: Determinantes de los receptores para el antígeno que distinguen los clones de linfocitos entre sí
Idiotipos: Conjunto de idiotopos de un receptor dado
Respuestas antiidiotípicas: Respuestas inmunitarias específicas frente a los idiotipos

Esta red tiene para regular el estilo de producción de anticuerpos, hay mucha producción
de anticuerpos que se reúnen a muchos antígenos, después forman inmunocomplejos que
generan autoinmunidad.
entonces esto tiene que ser regulado y tratados, por esta red de anticuerpos antiidiotipos
que consiste:
- Un linfocito B, se active y conozca un determinado anticuerpo que se une a un
determinado antígeno en la región super variable y esa región supervariable se llama
deglución tipo y se une a un antígeno.
- Entonces estos anticuerpos tienen receptores de LB, estos tienen receptores RFc que
pueden ser inactivadores 1 y 2 pero también pueden tener al 3.
- entonces los linfocitos B, se pueden deglutir anticuerpos unidos a su antígeno a
receptores activadores al 1 y 3 de los linfocitos T, se activan y producen todo el anticuerpo, le vamos llamar anticuerpo 2,se une al anticuerpo 1 pero se va
a unir a la parte antiidiotipo delante del cuerpo 1 formando un anticuerpo antiidiotipo, para neutralizar este anticuerpo 1 que se está produciendo en
exceso.
- El anticuerpo 2 también tiene activadores RFc que producen 2 anticuerpos o 3 anticuerpos que se unen al anticuerpo 2 que se unen para neutralizar la
excesiva producción de anticuerpos 2 en la parte idiotipo de este anticuerpo.
- Esto es lo que se llama la red de anticuerpos, todos estos anticuerpos el 1, 2 y 3 frente anticuerpos de idiotipo , con función de neutralizar la excesiva
producción de anticuerpos
 - según el doctor (no encaja ) pero va seguir formándose , debió aterrizar uno y quedar toda la cosa , pero se da todas estas secuelas previa a recuerdos
antiidiotipos drenales del exceso de producción de anticuerpos en el sistema inmunitario humoral.

[Link]ón de Citocinas:
otra forma de regular son las citocinas:
- Los linfocitos T helper (LTh 3): producen el factor B para transformante
del crecimiento, y es una citoquina inmunosupresora tiene todos los
linfocitos T y los linfocitos B
- también tenemos:

[Link] TIPO I: (LTh 1)

• Son producidas por tiempo: LTh 1, el gamma interferón (IL-2 , IFNg)
tienen receptores al nivel de la raíz de los linfocitos B, esto es para que
no se generen en exceso de la respuesta inmunitaria humoral.
• Los LTh1 (inhiben los LB e inhiben la respuesta inmunitaria humoral) ,
osea los LTh1 son inmunidad celular. Se da inmunidad celular tiene a
dirigir la respuesta inmunitaria humoral.

[Link] TIPO II (es al revés del 1)

Los LTh2 producen citocinas Th2, (IL4, IL5, IL6 e IL10) los cuales van a inhibir el accionar de los linfocitos (LTh 1 y de los linfocitos citotóxicos, los inhiben por
lo tanto va ver una inmunidad celular.
cada vez que hay inmunidad tumoral va eliminar organismos extracelulares, la tendencia es inhibir la inmunidad celular.

10. mRNA (miR): RNA microscopicos

Cientos de pares de nucleótidos
• Hay otra forma pero esta es a nivel biomolecular que se llaman los
RNA microscosporum (pequeñitos), estos pequeños micros RtA ,
tienen la función degradar los ARN mensajeros que impiden tener
con la codificación de sus grifas co-inflamatorias.
• Al final todos estos ARN permiten degradar a todos estos ARN
mensajeros que permiten degradar la codificación de las células
co-inflamatorias.

OTRO DATO: (RISCloading complex) formado por la ARNasa Dicer,

TRBP (proteína de unión a ARN en respuesta a transactivación),
PRKRA (proteína quinasa activadora dependiente de ARN) y Ago2

11. PÉPTIDOS ANTI INFLAMATORIOS

SISTEMA PROOPIOMELANOCORTINA (POMC): son sitios de

producción
• Gen POMC dá lugar a péptidos alfa MSH, ACTH, b-endorfinas:
acción ff: inmunosupresora.
• Gen POMC se expresa en SNC y tejidos periféricos.
• En linfocitos y macrófagos produce B-endorfina, ACTH
• dependiendo de los estímulos inductores

• Al nivel del SNC hay un gen que se llama el POMC del sistema
propio, entonces en las neuronas están codificando para producir
proteínas (alfa MSH “vestibulina”, la adrenocorticotropa, b-endorfinas
(son endorfinas que tienen que ver con el dolor, ACTH tiene que ver
con la producción del cortisol van a tener una acción
inmunosupresora
al nivel del sistema nervioso central hay un gen que se llama el POMC
del sistema propio, entonces en las neuronas están codificando para
producir proteínas (alfa MSH “vestibulina”,la adrenocorticótropa , b-
endorfinas (son endorfinas que tienen que ver con el dolor , ACTH tiene que ver con la producción del cortisol van a tener una acción inmunosupresora.
• Entonces esto se expresa en las neuronas, pero las células del sistema inmunitario van a incluir este gen y pueden expresarse como los linfocitos y
macrófagos de tal manera que estos pueden producir endorfinas acenterales (ACTH) los linfocitos macrofagos producen betatoxinas que calmen el dolor.

Este sistema de continuidad de ACTH en el hipotálamo también en las beta endorfinas.{Basicamente en las neuronas :
• MSH ( corteza)
• MSH (hipótalamo)
• Alfa MSH
• ACTH
• B – endorfina (hipófisis)
• Mucosa del intestino delgado = expresar alfa MSH ( b- endorfina)
• Los melanocitos , queratinocitos , C langerhnas = expresar POMC
Todo depende que células las producen para que estas se expresen como tal
RESOLVINAS
• todas las células tienen genes que dependen de esos genes para su conducta, es
mucho mejor comer carne que pescado, los que comen pescado viven más de los que
comen carne.
• En la membrana de sus células de las escamas de los pescados existen los lipidos
sintetizados a partir de loslípidos y ácidos grasos omega 3 de membranas celulares,
que van a producir RESOLVINAS, van a inhibir la función migración de las células
inflamatorias
• está el pescado sus membranas celulares la resolvina inhibe la migración de los
neutrófilos ya que estos generan inflamación y también producen precursor AAs
(ácidos antiinflamatorios).
• El componente bioactivo principal es llamado resolvina E1.
• Se ubica en el plasma.
• Inhibe la migración de las células inflamatorias.
• Precursor del ac. Acetilsalicílico (AAS)
• Enzima COX-2 participan en la producción de resolvina E1)
• AINES inhibidores de COX-2 podrían bloquear la síntesis de resolvina E1,
• lo que podría eliminar su acción antiinflamatoria.

Semana 3:
[Link]
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APOPTOSIS
• Una vez que ya se generó una respuesta inmunitaria, se eliminó un antígeno, se debe regular la respuesta inmunitaria y uno de los mecanismos
fundamentales es el de la apoptosis.
• Entonces el término de Apoptosis significa muerte celular programada, las células programan su muerte cuando ya no sirven, cuando ya están viejitas, o en
la etapa fetal, cuando las células del feto se están formando muchas de ellas no sirven y también se programa su muerte.
• Muerte celular programada en estado embrionario en estado de vejez (apoptosis).
• En inmunología la apoptosis también se emplea por ejemplo al final de la respuesta inmunitaria o cuando una célula ha degenerado en cáncer.
• Muerte celular programada, muerte de lo que ya no sirve, es un concepto netamente fisiológico.

• Proceso que implica una serie de fenómenos intracelulares bioquímicos, en donde intervienen ligandos y receptores transmembrana, enzimas
citoplasmáticas, que conllevan a la fragmentación de ácidos nucleicos, sobre todo fragmentación del DNA (sin DNA no hay quien sintetice las proteínas
constituyentes de las células, de los tejidos, de los órganos).
Se va llevar a cabo mediante 3 fases:
1. Fase Efectora
2. Fase degradativa
3. Fase de limpieza

1. Fase Efectora: 2 vías

1.1 Via externa o Via receptor: En estas van a ir implicados:
• Ligando de muerte: Puede ser soluble, estar suelto, pero lo usual es que esté
adosado a una célula inductora de muerte (célula va ser morir a otra célula).
• Receptor de muerte: Está en la membrana de una célula programada a morir
(célula que ya no sirve).
• Activación de señales: Van a llevar a la fragmentación del ADN.

Explicación del gráfico: Hay un FasLo CD95L se encuentra en una célula

efectora o inductora de muerte
Por ejemplo:
• Un LTc va matar a otras células que tienen antígeno simple celular (célula
blanca o célula programada para morir), que tiene que tener el CD95R o
fasR como receptor
• Una vez que se une al ligando, entonces ya van a venir todas esas
reacciones y activaciones de las vías de señalización
• Van a unir en su entorno una molécula llamada FADD (proteína
conteniendo el dominio de muerte), que está asociado al receptor
• Una vez que se une se asociacian (FADD + CAP 3) son proteínas de
muerte → se unen y activan a la pro-CASPASA 8  uniéndose y
activando a la CASPASA 8 → en casaca activa una serie de caspasas→
va activar a caspasa 3, la cual es una enzima que destruye a los ácidos
nucleicos, pero puede destruir a los sustratos.
-- actúan a la manera de DNasa
 RESUMEN: CASPASA 3 es la vía final común de activación del ligando receptor y de las mitocondrias

1.2 Vía interna o vía mitocondrial

• No dependen de un estímulo externo, sino dependen internamente de las células y
todo parte a raíz de la mitocondria
• Diversos hechos que pueden suceder en el interior de la célula afectados por el
exterior: Ejem:
❖ Radiación gama
❖ Acumulo de calcio en el interior de una célula.
❖ La presencia de los radicales libres de oxigeno
❖ Excesiva presencia de estas señales proapoptosicas Bcl2 (como Bax, Bak)
→ Van a hacer que la mitocondria, su membrana interna sobre todo se vuelva más
impermeable y libere una serie de proteínas. Por ejemplo, va a producir:
 El factor inductor de apoptosis
 Endonucleasa G
→ estas 2 van activar directamente la CASPASA 3, sin activar las vías de
señalización de caspasas, por eso se les llama caspasas independientes

 CITOCRIMO C y este se va unir con Apaf 1 y la procaspasa 9 → y Van a

conformar el APOPTOSOME → que va activar a la caspasa 9 → activar a la caspasa 3
 “Smac/Diablo” que inhibe a los inhibidores de caspasa, para que al final haya más caspasas → más activación de las caspasa 9 y 3.
al final común las caspasas 3 → MUERTE DE LAS CÉLULAS

Vía independiente de caspasas: Apoptosis inductor factor y endonucleasas G, en donde

SOLO se da en la vía interna

DATO IMPORTANTE:
• la vía interna también podría tocar la mitocondria, en donde libera más Citocromo C
y para formar el Apoptosome, pero no para las caspasas independientes.

INDUCCIÓN POSITIVA DE LA APOPTOSIS

Va a haber otros ligandos de muerte como el FNT (promueve la vida de una célula o
promover la muerte de una célula)
o Este va actuar sobre sus receptores de la membrana celular, pueden hacer que se
unan estos dominios de muerte (DD) en la cual están implicados la proteína
adaptadora TRADD, la proteínas citosólicas con dominios de muerte como (FADD) y
la pro-caspasa 8 → para activar la caspasa 8
o Esto va a estimular a que haya la apoptosis (la muerte celular al final hacer unir
todas estas proteínas de muerte) y hacer activar la caspasa 8, luego la caspasas 3 y
activar la muerte celular

2. Fase Degradativa
Una vez que han fragmentado los ácidos nucleicos va a haber:
• Reducción interacción celular
• Retracción celular y nuclear
• Aparición de proyecciones celulares → en sus membranas,
que serían los fosfolípidos
• Aparición de fosfatidilserina en la superficie celular
• Condensación de la cromatina → estas prolongaciones o
burbujas se sueltan
• Formación cuerpos apoptóticos (son como la basura osea
ya no sirve)
• Fagocitosis de restos celulares

3. Fase de Limpieza
Los restos son recogidos por los FAGOCILIOS que son los MACRÓFAGOS, que van a tener:
• los Receptores Scavenger: que van a reconocer que van a reconocer a los cuerpos apoptóticos
• R.CD14, que es marcador de membrana del macrófago: sirve para que los cuerpos entren a
los macrófagos (los internaliza)

Tambien hay un poco de neutrófilos, células interdigitantes

Si estos cuerpos apoptóticos (basura) no son recogidos va a ocasionar enfermedad

Fase de limpieza por necrosis

Es cuando una célula muere patológicamente (le hacen daño) cuando una célula muere por necrosis
en esas situaciones se va a generar los:
❖ DAMP (patrones moleculares asociados daños de la célula) → que son reconocidos por
receptores TLR que están en los macrófagos, células interdigitantes → va permitir que se
adquieran vias de señalización y al final se liberen CITOQUINAS PRO-INFAMATORIAS, como
(IL1, IL6 entre otros).
 Por otra parte, va a haber el procesamiento de estos ganglios del linfocito T Receptores de Muerte (DR) Ligando
donde va ver la respuesta inmunitaria que va ser una respuesta contra lo
propio apartir de la célula necrótica. 1.CD95R (Fas, FasR, Apo-1) CD95L
Entonces la muerte por necrosis celular es una muerte dañina puede generar
más daño más inflamación y genera respuesta inmunitaria equivocada. 2. FNTR 1 (P55 , CD 120 a ) FNTa y linfotoxina

DAMPs) que se forman son reconocidos por TLR en células dendríticas y 3. DR3 (Apo - 3) Apo3L
macrófagos activando estas células hacia un estado inflamatorio.
4. DR4 , DR5 (Apo 2) Apo2L
el 1 y el 2 son los más importantes .
*FNTR: factor de necrosis tumoral
[Link] de crecimiento neural P75

APOPTOSIS FISIOLÓGICA: porque ya no sigue generando daño

1. Eliminación de linfocitos al final de RI
2. Eliminación de células diana infectadas por virus o de células degeneradas en cáncer por los LTc y cNK.
3. En tejidos inmune privilegiados ojos, estículo: células abundantes Fas- L , eliminan células inmunes con Fas-R.

[Link] PERÍFERICA DE LT: Terminación activa

Cuando ya se eliminó al antígeno y los LT ya no tienen que seguir activados, y deben
morir por apoptosis
• cuando una célula presentadora de antígeno, presenta a un antígeno a un
CMH a un complejo de TCR de un LT este lo va activar, para tener una
respuesta inmunitaria, ya sea celular u humoral)
• Este LT no puede seguir activo porque si sigue activo va generar toda una
respuesta inflamatoria capaz de hacer daño, por lo tanto tiene que en entrar a
la activación al nervio y eso lo hace por el LTCA4
• El segundo mecanismo → es que el linfocito T entra en apoptosis, sucede por
acción de la IL2 → le va a hacer expresar FasR
• Y la CPA va tener el FasL

La mediadora para que se produzca la apoptosis es la IL-2 (célula proliferativa, que también induce a la apoptosis)

2. Apoptosis de células blanco por cNK o LTc

LISIS OSMÓTICA: Cuando las cNK y LTc se activaban producían perforinas →
producción de poros → ingreso de líquidos → muerte celular.

APOPTOSIS RÁPIDA: Las cNK y LTc producen Granenzima B → Ingresa a través de los
poros a la célula blanco → activa las caspasas (principalmente la 8, que después en
cascada llega a la 3) → Induce la fragmentación de ácidos nucleicos.

APOPTOSIS TARDÍA: Las cNK y LTc producen FasL → Se une al FasR de la célula
blanco → Muerte celular programada.

3. Apoptosis de células inmune en sitios inmune privilegiados

Los órganos inmunes privilegiados no pueden ser tocados por la respuesta inmunitaria, no
hay inflamación inmunológica, porque son órganos nobles como:
● Las células de la retina (ojos)
● Células del SNC
● Células de sertoli (testículo)
Estas células están provistas por un escudo: FasL, de tal forma que si algo sucede como
neoantígenos o hay algún microorganismo invasor se genera una respuesta inmunitaria.
La unión del FasL con el FasR produce apoptosis de estas células inmunitarias.

Apoptosis: Agentes inductores:

● Neurotransmisores: glutamato, dopamina
● Calcio
● Esteroides: prednisona
● Antineoplásicos: cisplatino, bleomicina, MTX, vincristina
● Tóxicos: etanol
● Radiaciones: UV
● Radicales libres de oxígeno

Apoptosis: Proteínas proapoptóticas

● Hay proteínas que pueden generar apoptosis como p53 o Bax
● Proteína p53 → activa Proteína Bax → actúa sobre la mitocondria →
Citocromo C → apoptosome → Apoptosis
● La proteína Myc inhibe al Factor supresor de fas → habrá más fas →
apoptosis
 Proteínas inhibitorias de Apoptosis:
Proteínas antiapoptósicas:
● C-FLIP: Inhiben el complejo dominio de muerte: FADD + Casp3 +
Procaspasa 8
● BTK: En los LB, inhiben la formación de DISC
● PKC
● Bcl-2, Bcl-XL: Inhibe la acción de la caspasa 8 en la mitocondria
● CD28
● IL-2,4,7,15

● ROR
● NF- kB, NFAT
● Proteína inhibidora de caspasas
● Factores de crecimiento

OJO:
Estructura de la familia Bcl-2: Antiapoptóticos y proapoptóticos
● Grupo I: Bcl-2, Bcl XL - antiapoptóticas, su dominio que le da la propiedad es el BH4
● Grupo II: Bax, Bak - proapoptóticas, gracias a su dominio BH3
● Grupo III: Bid - proapoptóticas, gracias a su dominio BH3

Apoptosis: Proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas

Hay señales de sobrevida → Activación de vías de señalización → Protein kinasa PI3K → AKT →
Tienen señales antagónicas con proteínas que promueven la muerte.
● El BAD es inhibida por AKT
Apoptosis: Promovida por BAX, BAK, BAD, en la mitocondria fundamentalmente se genera
Citocromo C para la formación del apoptosoma → Caspasa 9 → Caspasa -3, -6, -7 → Muerte por
apoptosis

Enfermedades asociadas con incremento de apoptosis (Apoptosis patológica)

En lugar de que la apoptosis sea un evento fisiológico, cuando es en exceso se convierte en
, patológico.
● Infecciones: SIDA cuando el virus HIV ingresa a los linfocitos CD4 y perduran por largo tiempo en
los ácidos nucléicos se produce un estado de inmunodeficiencia.
➔ Vienen los linfocitos T citotóxicos con el propósito de eliminar a los LT CD4 por apoptosis
➔ Sin embargo, el virus logra que los LT CD4 expresen FasL para que se una al FasR del
linfocito T citotóxico y así eliminar a este LT citotóxico.
● Trastornos neurológicos: Demencia de Alzheimer, E. de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad cerebrovascular, retinitis pigmentosa.
● Enfermedades cardiovasculares: infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica
● Alcoholismo

Enfermedades asociadas con deficiencia de apoptosis

Cuándo debe existir la apoptosis no se da y lo más clásico es hablar de:
• Enfermedades neoplásicas: Cáncer
• Enfermedades autoinmunes diarias
Si las células del sistema inmunitario se activaron para eliminar un
antígeno extraño, tienen que programar su muerte por apoptosis →
Si siguen activas van a generar enfermedades autoinmunitarias

Cáncer y apoptosis:
• Célula cancerosa debería: producir otras proteínas → más p53 (pro-
apoptosica), que va a activar al Bax (también pro-apoptósico) → este
va a ir a la mitocondria va a liberar citocromo C a forma el apostosome
y esto va a producir la muerte de la célula.

• En realidad la célula cancerosa, por medio de mutación de genes va a

producir proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 el cual va a inhibir a la
mitocondria y al p53
Autofagia comerse uno mismo
Se da cuando:
1. Las células procesan proteínas orgánicas o moléculas que son viejas o
están dañadas; son recicladas en pequeñas vesículas microscópicas
autofagosoma que se unen a los lisosomas: trituran estos residuos los
transforman en nuevos aminoácidos, del cual se producen nuevas
proteínas
• Es un mecanismo de supervivencia celular
• Intervienen chaperoninas hsp (proteínas damas de compañía, que
ayudan a trasladar proteínas)
2. En períodos largos de ayuno

2 tipos de autofagia
• La Macroautofagia es la cual se degradan organelas dañadas o
disfuncionales
• La Microautofagia en la cual se degradan moléculas como proteinas
dañadas truncas o mal procesadas que no adquiere la conformación
adecuada

En La Macroautofagia
Se van a formar los fagoforos que van a envolver a las organelas que están dañadas o viejas iba a formar el autofagosoma/ autofagoforo y luego se le une el
Lisosoma y va a formar el Autofagolisosoma entonces a partir de allí se van a formar nuevas proteínas

Autofagia: muerte celular programada tipo II

• Si la célula no consigue disminuir el daño de las organelas o moléculas, la autofagia se continúa hasta provocar la muerte y desaparición de las células sin
inducir inflamación

• El mecanismo de cómo pasa de supervivencia celular a muerte celular programada no se conoce bien. Se piensa que la activación de los lisosomas actúa
en paralelo con las caspasas conduciendo a la célula a su muerte.
• Conclusión se cree que la autofagia está ligada a las caspasas para que en ese segundo momento venga la muerte celular programada tipo IL
• La apoptosis es una muerte celular fisiológica que no sigue generando daños
• Al final si la autofagia no puede promover su sobrevida programará su muerte con tal de que no siga generando inflamación después

Interacciones entre citoquinas autofagia

IL1, TNFα, IL6, IL17, IFNy: promueven la autofagia (fisiológica)
• Pueden promover una excesiva autofagia, que sería patología de varias enfermedades
El polimorfismo genético de proteínas que intervienen en autofagia está implicados en el desarrollo de enf. Autoinmunes como LES (lupus), AR (artritis
reumatoide), psoriasis

Necrosis: Muerte celular accidental

● Es un proceso patológico que ocurre cuando las células se exponen a un medio
ambiente físico o químico desfavorable que causa lesión celular aguda y daño de la
membrana plasmática
● En la célula se daña su membrana plasmática, se llena de líquido, se hincha, explota
(lisis osmótica) y derrama su contenido que son los patrones moleculares asociados a
daño (DAMPs) → estos DAMPs generan inflamación
→ OJO: en apoptosis y autofagia hay integridad de la membrana celular hasta el final
del proceso, esto evita la liberación de desechos y la inflamación
★ Puede controlarse e iniciarse mediante vías de señalización específicas en las que
intervienen principalmente enzimas RIP1 serina/ treonina cinasas. Este tipo de necrosis
se denomina necrosis-like programmed cell death o necroptosis → pasa en células
tumorales, en células que han sufrido daños del ADN y células infectadas por ciertos
virus (como de la vaccinia)
→*muerte programada por necrosis = Necro-apoptosis

Necroptosis
● Activada por receptores de muerte
● Una de las vías que tiene el TNF para entrar en apoptosis es el Receptor de TNF, pero cuando no hay buen accionar de las caspasas no entra en
apoptosis, entonces esta célula va a activar a la enzimas RIP-1, que es una proteína que interactúa con el receptor de TNF, terminando de actuar en la
mitocondria para hacer entrar en necroptosis relacionado con el citocromo D
→ osea TNF también puede inducir necroptosis

➢ Cuando se bloquea la actividad de la caspasa: la activación del receptor de muerte puede impulsar la necroptosis a través de la regulación positiva
de la actividad PLA1 que, a su vez aumenta el estrés oxidativo
➢ La quinasa RIP-1 también se activa desencadenando necroptosis al actuar directamente sobre la función mitocondrial o, quizás, al afectar la utofagia
➢ *PLA2, fosfolipasa A2; *RIP-1, proteína 1 que interactúa con el receptor
● Lo mismo ocurre con Fas y FasL, cuando las caspasas no funcionan terminana activando al RIP-1

● Por lo tanto, comienza cuando no hay buena actividad de caspasas

● La membrana interna mitocondrial se permeabiliza, se liberan varias proteínas que contribuyen a la muerte celular vía independiente de caspasas
● Estos eventos contribuyen a la muerte independiente de caspasa (CICD)
FNT: INDUCE SOBREVIDA, APOPTOSIS, NECROPTOSIS

★ Dominio de muerte asociado al receptor de TNF (TRADD)

★ Proteína 1 que interactúa con el receptor (RIP1; también conocida como RIPK1)
★ Proteínas inhibidoras celulares de la apoptosis (cIAPs)
★ Factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2) y TRAF5.

En la ubiquitilación de Lys63 mediada por cIAP, RIP1 puede servir como andamio para el
reclutamiento de la quinasa 1 activada por el factor de crecimiento transformante β (TAK1), la
proteína de unión a TAK1 2 (TAB2) y TAB3, que inician el factor nuclear canónico-κB ( Vía de
activación de NF-κB) (Cuadro 2).

La riboflavina quinasa (RFK) une físicamente el dominio de muerte TNFR1 con p22phox
(también conocido como CYBA), la subunidad común de múltiples NADPH oxidasas, incluida la
NADPH oxidasa 1 (NOX1), que también contribuye a la necroptosis inducida por TNFα al
generar especies reactivas de oxígeno ( ROS). Por el contrario, en la desubiquitilación por
cilindromatosis (CYLD; y quizás también por A20 (también conocido como TNFAIP3), cezanne
(también conocido como OTUD7B) o peptidasa 21 específica de ubiquitina (USP21)), RIP1 ejerce funciones letales, que pueden ser ejecutadas por dos
distintos tipos de muerte celular.

B. La internalización de TNFR1 se acompaña de un cambio en sus socios de unión que conduce al ensamblaje citosólico del complejo II de TNFR, que a
menudo (pero no invariablemente) contiene TRADD, proteína asociada a FAS con un dominio de muerte (FADD), caspasa 8, RIP1 y RIP3 (también conocido
como RIPK3). Normalmente, la caspasa 8 desencadena la apoptosis al activar la cascada de caspasas clásica. También escinde, y por lo tanto inactiva, RIP1 y
RIP3.

C. Necroptosis:
❖ Si la caspasa 8 es bloqueada por intervenciones farmacológicas o genéticas → el
RIP1 y RIP3 se fosforilan (quizás por una cinasa no identificada) y activan los
mecanismos efectores de la necroptosis (mecanismo de caspasas
independientes)
❖ *FAD, nucleótido de flavina y adenina; *FMN; mononucleótido de flavina.
Semana 4:
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Autoinmunidad:
● Respuesta inmunitaria innata o adquirida celular o humoral va dirigida contra
nuestras propias células por fallo en los mecanismos de regular la RI (tolerancia
inmunológica)
● Afecta todos los tejidos y órganos

Enfermedad autoinmunitaria:
● Cuando ya hay síntomas y signos como consecuencia de la autoinmunidad en
su fase efectora (última fase) cuando es inflamatoria (cuando hay células
efectoras del S.I. para eliminar el antígeno)--> ahí ya no es contra el antígeno
extraño, sino contra nuestras propias proteínas
● Puede ser central o periférica

A nivel central: en el Timo y Médula ósea

● En timo: cuando el TCR del LT reconoce el antígeno propio debe morir, pero
en autoinmunidad no muere sino que sale a la periferia
● Osea fallo en selección negativa: Autoinmunidad central

A nivel periférico: a nivel del bazo y ganglios

● Un CPA que presentaba al TCR de LT, y que había moléculas co-
estimuladoras → si falla el gen del Fas va impedir del LT entre en apoptosis

Reactividad cruzada inmune entre antígenos propios y

extraños
● Ejem: si hay una bacteria y se producen anticuerpos anti-epítope tienen
reacción cruzada → como en el Sarcolema (en donde también reaccionan
contra las células del corazón= Fiebre reumática)

Predominio de citocinas Th1 vs Th2

● Th1-RI celular → autoinmunidad con predominio celular
● Th2-RI humoral → autoinmunidad con predominio humoral

Factores que interaccionan en el desarrollo de autoinmunidad

1. Factores genéticos (50% de los casos) → sobretodo en linfocitos que hacen que permanezcan autorreactivos
2. Factores infecciosos
3. Factores ambientales → estilo de vida
4. Factores hormonales → más en mujeres por estrógenos// los andrógenos en hombres tienden a controlar

Enfermedades auto inmunitarias clasificación según numero de órganos comprendidos

Sistémicas
• RI va contra Ag diseminados (en muchos tejidos )
• Activación policlonal de linfocitos (muchas clonas de linfocitos se activan y tienen que reaccionar contra muchos antígenos de diferentes tejidos)
• Se forman hice ICs circulante (se forman inmunocomplejos y estos no son más que el anticuerpo que se une a su antígeno)
Órganos específicos
• RI contra Ag tisulares específicos
• Ac anti-células o receptores específicos
• Activación monoclonal de linfocitos

Enfermedades auto inmunitarias clasificación según mecanismo patogénico

• tipo I: hipersensibilidad inmediata (ALERGIAS)
• tipo II: mediada por autoanticuerpos
• tipo III: mediada por inmunocomplejos
• tipo IV: de hipersensibilidad retardada
Tipo I: hipersensibilidad inmediata
• En el resto de enfermedades autoinmunitarias no se conoce el
antígeno que desencadena la enfermedad autoinmunitaria
• El antígeno que va a desencadenar este tipo de respuesta inmediata
se llama alérgeno
Respuesta de hipersensibilidad tipo I
1. Entra a nuestro organismo y es captada por una célula presentadora
de antígenos
2. Lo presenta a los LTh(es un tipo de auto inmunidad humoral)
3. El LTh2 es el domingo para la situación, interactúa con el linfocito b
esto se convierte en células plasmáticas y ambos producen
anticuerpos llamados Inmunoglobulina E que se va a depositar en los
basófilos
4. La primera vez no pasa nada pero en la segunda ves este alérgeno ya
es reconocido rápido por la región súper variable de esta
inmunoglobulina e . se activa el basófilo el cual se encarga de
producir proteínas que van a ocasionar una reacción inflamatoria-
alérgica la más conocida es la histamina
5. La inmunoglobulina E es producida por IL4, IL13 y IL33.
6. El eosinófilo también participa este es atraído por la IL5
7. En una reacción de hipersensibilidad inmediata la principal célula motor tiene que ser
LTh2 y las células secretoras fundamentales son basófilos, las células y eosinófilos.

Tipo II: mediada por autoanticuerpos

• También es de auto inmunidad humoral
• Mediada por autoanticuerpos contra antígenos tisulares
• Membrana basal glomerular y la membrana basal alveolar -> algo pasa en su
constitución en sus células en su membrana de proteínas esta alteración generada
provoca la formación de nuevos epi topes y entonces el sistema inmunitario los
detecta -> produce autoanticuerpos IgM o IgG dirigidos contra la membrana basal
del glomérulo renal y contra la membrana basal del alveolo pulmonar
• Que nos da como resultante:
1. la inflamación del glomérulo renal ->hematuria
2. membrana basal del alveolo pulmonar->hemoptisis (espectora sangre- orina
roja)
3. Enfermedad de Good Pasture

Tipo II: mediada por autoAc contra células

Ejemplo:
• Observamos al glóbulo rojo que por alguna situación también en su membrana se
convierte en antigénica codificaron algunos epitopes equivocados el sistema
inmunitario lo detecta esto no es propio entonces de forma anticuerpos que se
unen a esta membrana entonces el anticuerpo unido al antígeno tiene la
propiedad de activar el complemento C”5-9 que produce Lisis- un complejo de
ataque de membrana que produce poros en la membrana y posteriormente
explota esto se llamaría: anemia hemolítica autoinmunitaria intravascular

• Esto también puede ocurrir en las plaquetas y recibiría el nombre de:

Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria

• Los anticuerpos se unieron a la membrana de los glóbulos rojos y estos

anticuerpos van a tener receptores FC a nivel de los macrófagos o sea el
glóbulo rojo puede ser captado por este mecanismo
• El anticuerpo funcionó de intermedio para que el macrófago fagocite al glóbulos
rojo y lo mate en su interior

• el anticuerpo sirvio de intermedio para que el macrofago,cambie al foloculo rojo y este lo fagocita y después lo mata en su interior,y lo mata por un
mecanismo de fagocitosis, en realidad es un mecanismo de ozonización el anticuerpo fue intermediario para que el glóbulo rojo se internalice en el
macrófago y de allí se mueva.
• se mueve el glóbulo rojo va producir = ANEMIA
• su muerte produce hemolisis, en el macrofrago va producir anemia hemolítica autoinmunitaria extravascular,porque se sucede extravascular ( son
los macrofagos que están usualmente en el hígado y en el bazo).
• La anterior era la anemia hemolítica autoinmunitaria intravascular en la sangre.
Tipo II: mediada por auto Ac contra receptores
por ejemplo:
• el timo, el tiroides (glándula tiroides sus células tienen receptores TSH),
esta va ser la hormona estimulante actúa sobre los receptores TSH que
están en las hormonas tiroideas y producto de eso se van a producir las
hormonas tiroideas (T3 y T4), que tienen acciones fisiológicas sobre
todas nuestras células y intervien en el funcionamiento normal de
nuestras células.
• pero puede ser que algo pase en estos receptores en su secuencia de
aminoácidos epítopes y entonces se vuelven antigénicas para el sistema
inmunitario los detecta y forma anticuerpos contra receptores estos van
hacer funcionar más a las hormonas tiroideas haciéndolas producir más
cantidad de T3 y T4 de tal manera que el funcionamiento de nuestras
células en exceso.
• las neuronas son las que más rápido piensan y actúan, en cambio en el sistema digestivo en las mujeres va ver hipermenorrea , etc todo se vuelve mas y
mas.
• el hipertioirdismo va enviada por anticuerpos contra receptores, en las terminaciones nerviosas se ponen en contacto con estas células van hacer que
liberen la acetilcolina que se van a encargar del movimiento de los músculos por acción de este , entonces estos receptores de las células
neuromusculares se pueden volver antigénicas el sistema inmunitario los detecta y forma anticuerpos.
• Entonces el anticuerpo unido a este receptor va ser al revés no lo va activar sino más bien la va inactivar por eso las células musculares en vez de
activarse va ver más debilidad muscular no funcionan las células musculares y va ver la (Miastenia Gravis).

Tipo III: mediada por inmunocomplejos:

• Es la que más se va dar en las enfermedades autoinmunitarias,
enfermedades inmunocomplejas
• ¿Qué es un inmunocomplejo? es un anticuerpo unido a su antígeno, el
anticuerpo mata al antígeno bien sea por la unión de los receptores a
nivel de los neutrófilos, puede activar al complemento podría matarlo
• en las enfermedades de inmunocomplejos los anticuerpos tienen que
tener adecuada expresión de receptores a nivel de los macrófagos y
neutrófilos, tambien los macrófagos van a eliminar los complejos tienen
receptores ATP, pero si genéticamente estos receptores en algún
momento de la vida en un factor genético.
• al nivel de los neutrófilos, buscan un nivel del ATP no hay alguien que
elimine estos inmunocomplejos no hay quien los elimine.
• entonces ellos tambien tienen inmunoreceptores a nivel de los endotelios capilares en las células epiteliales de los vasos sanguíneos, tienen receptores y
una vez que se depositan allí igualito van activar el complemento producen sustancias que van atraer a los neutrófilos a otras células pueden ser los
eosinófilos, macrófagos una vez que están allí estas células se vuelven inflamatorio a nivel de los vasos sanguíneos donde se han depositado y eso no
es otra cosa que una vasculina
• pueden ocurrir en cualquier orden en la piel, en las vías respiratorias en los pulmones en el sistema digestivo en el riñón, desde cualquier órgano
• al final va dar información al vaso sanguíneo donde va a informar que un vaso sanguíneo sea destruido y va salir sangre pero hay todo un proceso
inflamatorio.
• Entonces va ver enfermedades por inmunocomplejos , y va ver grupos editematosos sistémicos es la enfermedad por inmunocompletos.
• y en segundo lugar estan los que se llaman “vasculitis sistemicas” hay como 15 enfermedades
va ver daño en sus receptores y puede afectar a cualquier órgano.
Lupus eritematoso sistémico

Tipo IV:por hipersensibilidad retardada

• Esta es de autoinmunidad celular, hablamos de celulas y macrófagos que

generaban hipersensibilidad retardada, cuando se eliminan los macrofagos
(granuloma tuberculoso) lo hacen por el mecanismo de hipersensibilidad retardada
.Ese mismo mecanismo de inmunidad retardada tambien está dada cuando hay
enfermedades autoinmunitarias que se llama→ (hipersensibilidad retardada ) osea
no tienen la hipersensibilidad inmediata en el antigeno 1 es decir van ha tener un
mecanismo de hipersensibilidad retardada , va formar un granuloma
• En el sistema inmunitario los macrófagos van activar los LTh y estos van actuar
haciéndose diferenciar en las células epitelioides → se van a convertir en células
de langerhans →van a haber macrófagos identificados con mayor capacidad de
producir su defensa→ el micobacterium tuberculoso se va eliminar a está en el
interior
• Importante las células de Langerhs no van ha proteger del micobacterium tuberculoso
• pero en la enfermedad autoinmunitaria no se conoce al antigeno no se sabe y va ver mas enfermedades autoinmunitarias donde se van a formar los
granulomas:
• granulomatosa de Gergerl: es autoinmunitaria del pulmón, riñón, piel , sistema digestivo y sistema nervioso , en este sitema no va ver anticuerpos.

AUTOINMUNIDAD
 RI dirigida contra nuestras propias células por fallo en los mecanismos de regular la RI (tolerancia inmunológica).

ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
• síntomas y signos como consecuencia de la autoinmunidad en su fase efectora inflamatoria.
• La enfermedad reumatoidea: es una enfermedad autoinmunitaria donde se pueden ver inflamaciones, y no se va conocer el mecanismo de los
linfocitos que comienzan activarse , pero va ver relación con los macrófagos.
• Además se va ver las citocinas 1 , 6 , 7 y los T helper 1 y 2 y la participación de los citotóxicos , también van haber anticuerpos que se forman en
antígenos ellos van a tener más que ver en lupus.

Video: FERROPTOSIS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Trampas de Neutrófilos (NET)
• Los neutrófilos van a eliminar microorganismos intracelulares en una
respuesta inmunitaria adquirida humoral, pero para poder eliminar mejor
a los microorganismos extracelulares se forman redes o trampas.
• En las enfermedades inmunitarias también se forman estas redes de
neutrófilos, pero llegan a verter su contenido “material de guerra” y
provocar más daño.

De acuerdo a la imagen:
• Por un transportador el glutamato sale permitiendo la entrada de
Cistina
• La Cistina se convierte en Cisteína
• Formación de GSH (glutation peroxidasa)
• Mayor Gpx4 que inhibe la ferroptosis
¿Cómo las IL proinflamatorias intervienen en la Ferroptosis?
La ferroptosis se puede dar en muchas células (del sistema inmunitario,
fibroblastos, endotelios, etc.)
Las IL tienen receptores y actúan promoviendo mayor ferroptosis.
• El IFN-alfa, IFN-gamma, IL-6, etc. ingresan a través de sus
respectivos receptores.
• Son captados por intermediarios como CaMKIV
• Ingresa al núcleo
• Se une al promotor de GpX4 produciendo CREMα cuya función
antagonista impide al glutatión peroxidasa 4 (Gpx4)
• Al inhibirla inducen la ferroptosis.

¿Qué es la ferroptosis?
Es un tipo de muerte celular no programada, finalmente termina produciendo más daño.
Las células se someten a este proceso no porque haya demasiado hierro, sino que hay alguna alteración genética a nivel del receptor 1 de transferrina
haciendo posible el ingreso de más fierro produciendo su acumulación.
El hierro es esencial para la formación de radicales libres de oxígeno (ROS),
• El hierro interviene en la reacción Fenton donde el peróxido se separa en HO y OH, que es el más peligroso de los ROS además de ser inestable e
hiperreactivo.
• Este radical hidroxilo ataca las membranas de las células, aquí hay 2 ácidos grasos poliinsaturados (PUFAS).
• Al atacarlos se producen los peróxidos lipídicos que lesionan las organelas, moléculas proteicas, etc.
• Muerte celular
Se forman los DAMPs (factores moleculares asociados a daño) que se unen con los receptores Toll like → se generan citocinas proinflamatorias → Respuesta
inflamatoria.

Estos radicales libres de oxígeno se producen en forma fisiológica en bajas cantidades interviniendo en las reacciones biomoleculares con el fin de generar
más vida, pero cuando se producen en exceso si son dañinas.
Las bacterias para su supervivencia necesitan de fierro al igual que nuestras células como los glóbulos rojos para el transporte de oxígeno.
Está implicada en diversas enfermedades como el cáncer, lupus eritematosos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria, neurodegenerativas como
esclerosis múltiple.