ENDOCRINOLOGIAENDOCRINOLOGIA Fernando Flores Lozano Endocrinélogo Hospital “Dr. Angel Leafo"” Universidad Auténoma de Guadalajara Angela Cabeza Gémez Endocrindloga Socio Emérito de la Sociedad Mexicana de Nutricién y Endocrinologfa. Elena Calarco Zaccari Profesor Titular, Departamento de Endocrinologia Facultad de Medicina ' Universidad Auténoma de Guadalajara MENDEZ. | BERR “FRANGCO MENDEZ OTD Pani O MENGE CERT CIUDAD DE MEXICOilar PROLOGO propicia reflexiones significativas, Traduce la relevancia que esta obra tiene como instrumento. educativo. En ella se privilegia la transmisin de conocimientos, experiencias ¢ ideas de sus editores y colaboradores, Se propicia la informacion, la ‘comprensicn y el significado de los conceptos vertidos. Tiene como una de sus principales virtudes la integracién de la teoria y de la prictica como objetivo de aprendizaje. El texto permite entender la fisiopatologia tanto de la enfermedad como de Jos sintomas a que da lugar, propiciando el adiestramiento necesario para establecer un diagndstico ¥ tratamiento, El libro representaun gran esfuerzo de los autores en cada capitulo; ha ido adquiriendo con el transcurso del tiempo, cualidades docentes muy particulares que ayudan al lector a jerarquizar lo fundamental y distinguirto de lo accesorio, Responde ast al compromiso de continuar colaborando con la ensefanza de esta disciplina en muestro pais y regiones dde habla hispinica. Indudablemente esta obra es ya una tradicién de compromiso de sus autores con sus lectores. Esti escrita en lenguaje comprensible, con dedicacién y seriedad, Otra virtud de “ENDOCRINOLOGIA" es Ia integracion de su cuerpo de autores, hhecha en base a sus méritos clinicos y de investigacion, Todos ellos con un franco Propésito académico, subordinado a los distintos conocimientos que se generan a través de los afi. Podria sefalar que constituyen un acto de caricter profesional, que ayudard al lector en su prictica cotidiana. E: hhecho de que el libro “ENDOCRINOLOGIA”, alcance su Séptima edicién, ‘Ademés de abordar temas clinicos de gran relevancia como son entre otros la diabetes mellitus, obesidad, sindrome metabélico © padecimientos tiroideos, incorpora conocimientos generados a través de distintas épocas, al explorar temas novedosos como son el diagnéstico molecular, Ia descripcién de receptores hormonales, las urgencias endécrinas y la endocrinologia del envejecimiento, temas que nos permiten augurar la vigencia de esta obra en el quehacer de sus distintos lectores, desde el estudiante de ‘medicina, hasta el médico especialista, Dr. David Kershenobich S. Director GeneralCONTENIDO Introduecin Prdogo Receptores hormonales + Jose Elias Garcia Ortiz » Luis Eduardo Figuera Villanueva + Alfredo Ulloa-Aguirre Reesptores para hormonas polipeptidieas y proteinas ... E-tnuctira de los receptores en Ia superficie celular ‘Sistema de segundos mensajeros yal Sistema de segundo mensajero AMP cictico Sistema de segundo mensajero tirosina-cinasa = ‘Regulacion y desensibilizacién de los receptores de hormonas polipeptidicas mene Receptores para hormonas esteroi ern Mecanismo de accion general de los receptores de hormonas esteroides Estructura de los receptores intracelUulares . Aspectos genéticos de las enfermedades en humanos + Luis Edvardo Figuera Villanueva Estrategias en el diagnéstico motecular de las enfermedades ‘con una base genética - Genética y Medicina —- Enfermedades de origen genético: coneepto y elnsificacion Alteraciones del complemento cromos6mico ‘Analisis molecular de las alteraciemes del ADN El diagnéstico molecular directo... Estrategias en el diagnéstico molecular de las ccon una base genética ramet Ratones transgénicos y “knockouts” para el estudio de enfermedades genéticas . suns Implicaciones clinicas de la secuenciaciOn del genoma humano fermedades xv xI xaNeurvenidocrinologia + Juan Manel Malacara Hernéndes Aspectos generales, ‘Anatomia del hipotélamo Hormonas neurohipofisiarias sen Hormonas hipofsiotrépicas del hipotétaino Integracion reguladora de los sistemas hipotalamo-hipofisis-lindula meta Usos elinicos de las hormonas hipotalémicas Hipotilamo y respuesta inmune Neurocndocrinologia de la condueta Oreanizacién social Conducta sexual Control de la ingesta de alimentos Neurotransmisores que partcipan en la regulacion apetto-saciedad . Senales periféricas metabdlicas y hormonales Sensores de reservas de energia en el hipotélamo Seitales hormonales pesiférices Enfermedades del hipotélamo Disfuncién hipofisaria de origen hipotalimico .. ‘Cambios de la funcin hipotalémica en las alteraciones psiquidtricas Glindula pineal... Hormona antidiuréticn + Ana Maria Barragan Vigil Fernando Flores Lozano Biosintesis, transporte, liberacién y metabolismo Control de ia liberacién de ADH ‘Mecanismo de accién . Diabetes insipida Diabetes insipida nefrogénica ‘Secrecién inapropiada de hormona antidiurética Hipéfisis anterior + Juan Manuel Malacara Hernéndez ‘Anatomia... Embriologia Histologia Hormonas adenohipofisarias Enfermedades de la hip6tisis Tumores de la hipofsis Causas de hipopituitarismo ‘Traumas y eventos destructivos Sindrome de la sillaturea vacia . ‘ = ‘Tumores paraselares Panhipopituitarismo Hipopituitarismo funcional Deficiencia hormonal aisladaslanduta meta acieded sidtricas 47 49 49 3 34 60 6s istico de los tumores hipofisarios Tratamiento de los adenomas hipotisarins Tratamiento quirirgico Radioterapia ‘Tratamiento hormonal nn valuacién de la hipOfisis Eximenes de laboratorio Radiologia Prolactina + Angela Cabeza Gémez + Armida Valencia Ruvalcaba Regulacién de la secrecién de PRL. Efectos fsiologicos ‘Sindrome hiperprolactinémico ... Hiperprolactinemia fsiologica ‘Hiperprolactinemia patologica: prolact Hiperprotactinemia farmacologica Hiperprotactinemia idiopdtica Macroprolactinem . Manifestaciones Diagnéstico Tratamiento Hormona de crecimiento * Carlos Robles Valdés + Nelly Altamirano Bustamante Factores que modifican la secrecién de hGH Efectos de la hormona de crecimiento Genética Hipersees ‘Sfndromes asociados a tall alta Deeficiencia de hormona de erecimiento en nis . Dingnéstico Tratamiento Andogos de hGH Deficiencia de hormona Tirotdes + Fernando Bolatos Gil + Ernesto Gémez Vargas Anatomia y embriologia Fisiologia . Biosintesis de Mecanismo de accidn celular. ‘Acciones y efectos de las hormonastiroidess Regulacién de la funcién tiroidea Hormona hipotalémicaliberadora de trotropina Estudio de la funcién tiroidea JH: gigantismo y acromegalia. jnoideas xvi 83 83 84 2 14 14 1s 123 125 128 130 132 132 1 iat 142 144 148 49. 150 151 1529 10 Imagens . Bionsia por aspiracién con agnja fina Bocio Tiroidiis Hipotiroidismo .. Hipotiroetcm del sau Coma mixedematoso Hiperttoidismo ~ Crisis tirotéxica _ eee Nédulo Tiroideo - Cancer de tiroides Enfermedad tiroidea en el embarazo ‘Trastornos del metabolismo mineral + Rermarelo Pérez Enriquez + Lucia Patricia Robles Carranza + Esperanza Valemtin Reyes + Francisco J. Gomez Pérez Receptor sensible al calcio (RECA)... ‘Acciones del RSCa en las clas paraivoideas ‘Acciones del RSCa en la nefrona Hormona paratiroidea (PTH) ‘Acciones de PTH en intestno, hues yrfén ‘Acciones no tradcionales de la PTH yn. Péptide relacionado con le PTH (PT}iIP) Caleitonina. so - Péptido relacionado ¢on el gen de caicitonina (CGRP) . Receptor del CGRP... Fosfatoninas Vitamina D a Receptor del calcitriol Acciones no genémicas del caicitil 7 ‘Consenso actual en tatamiento con vitamina D Deficencia de vitamina D y uso de estatinas Hiperparatzoidismo a . Tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y terciario Carcinoma paratroideo Hipoperatiroidismo Pseudohipoparaticoidismo y pseudopseudohi (Osteomalaciay raquitismo ... Osteopor: + Angela Cabeza Gémez + Fernando Flores Lozano +Ana Maria Barragan Vigit Epidemiologia Fisiologia Factores de riesgo ‘Tipos de Cuadro elinico 237 238 240 242 249156 156 160 163 165 170 V7 181 182 184 192 197 21 24 237 238 240 242 249 u 2 13 Diagndstico . Tratamiento - Corteza suprarrenal * Daniel Cuevas Ramos + Francisea.J. Gimer Péves Fisiopate Glindoles suprarrenales 0. je hipotélamo-hipdisi-adrenal Ritmo circadiano Biosintesis de las hormonasesteroides Acciones de los slucocoricoides. Mecanismo de actin... ‘ransporte y metabolism Farmacologia Sindrome de Cushing Formas dependientes de ACTH Formas indeyesientes de ACTH Pseudo-Cushing Sindrome de Cushing en nis y adolescentes Sindrome de Cushing ciclco(hipercomtisolismo intermitente) Evaluacin de hipercorzolemia EF Prucbas dinami€8§ oun Estudios de localizacién Tratamiento Jncidentalomas : “ Insuficiencia suprarrenal primaria Enfermedad de Addison) Jnsuficienciasuprarrenal2gU08 oneness : Tratamiento crGnico con glucocorticoides Hiperplasia adrenal congénita * Mildred Macedo Tejeda * Sonia Mayagoitia + Juan Cos Welsh Epidemiologia oe Deficiencia de 21 hidroxilasa (21-1) Deficiencia de 118-hidroxilase. nn Deficiencia de 3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa (38 -DHS) Deficiencia de la 17-hidroxilasa /17-20 liasa Mipexplasia suprarrenal congénita lipoidea .. Sistema renina-angiotesina- aldosterona * Mariana Rosales Calderén + Francisco J. Gémes Pérez Control de la secrecion de mineralocorticoides Hiperaldosteronismo Primatio worm . ‘Adenome productor de aldosterona o aidosteronoma (APA) Hiperaldosteronismo Familiar tipo If — Hiperaldosteronismo familiar tipo 111 Hipertensién monogénica por mineralocorticoides XK 250 254 301 303 314 315 317 318 323 323, 326 327 328 328 329Otros estados de exceso real de mineraloconticaite Sindromne de resistencia a glucocorticoides Pruebas de disgnostico dilerencial Hiperaldosteronismo secundario Hipoaldosteronisme hiporeainémico 14 Méduta adrenal 341 + Paloma Almeda Valdés + Franciseo J. Gamez Pé ) | Sintesis de catecolaminas en la médula suprarrenal . 3a Peocromocitomas y paragangliomas.. - - 342 ) Manifestaciones cardiovasculares : 343 Allteraciones metabslicas, ae 343 , Feocromocitomas malignos 343 Sindromes familiares . — 344 Diagndtico ~ 44 Procedimientos de k 346 ‘Tratamiento 348 | 15 Pubertad 351 + Elena Calarco Zaccari Pubertad precoz (PP). “ 355 Dependiente de gonadotropinas o puberiad precoz central (PPC) 356 Independent de gondonopinas 0 pubetad peor piri (PP) 357 Pubertad precoz combinada . 358 Pubertad precoz incompleta.. 358 Pubertad retrasada (PR) oo 361 i 16 Testiculo 369 + Fernando Flores Lozano * Elena Calarco Zaccari Anatomia 369 | Eje hipotalamo-hipofisi ‘eelo (EHH) 371 | Espermatogénesis ... - - 375 ) | Hipogonadismo . o 38 | Laboratori 379 Pruebas dindmicas 379 Btiologta wa. 381 | Clasificaciin del hipogonadismo = 381 ) | Hipogonadisme de origen hipotalimico 382 | Hipogonadismo de origen hipofisiario js... 383 i Hipogonadismo de causa testicular... 383 Hipogonadismo de origen 389 Insuficiencia tubular seminifera del adulto com 390 Hipogonadismo consecutivo s . 39 ‘Tatami del hipogoadio 4 ss 392 Andropausia o S393rai PPC) rifica (PPP) 331 336 337 MI 3ai 342 343 343 343, 344 44 346 348 351 355 356 357 358 358 361 369 nv ‘Anormalidades testiculaies ea el sindrome de inmanodeficien adquirida (SIDA} Disfuncién eréetil (DE) Neoplasia testiculares Ovario + Angela Cabeza Gimez + Ana Maria Barragein Vigil Ontogénesis Desarolo folicular Fisiolog Ovaria Esteroidogénesis extragonadal, Prohormonat Ciclo menstrual Valoracién de ta funcién avari Pruebas indirectas de le funcién del eje ‘Trastomos funcionales.... Alteraciones de! eje hipotilamo-hipdfisis-ovarie Hipogonadismo personae hpozona ismo primario; fala gonadal)... ‘Tratamiento “Modiuladores selectivos de los receptores de Hipogonadismo hipogonadotr6pic0 Hiperandrogenism .. Glindula suprarrenal tras endocrinopatias que causan hirsutismio Firmacos . ‘Neoplasias ovaricas Estimalacién ovérica por neoplasias no activas . ipatalamo-hipdfisis-ovario ‘Anovulacién crénica asociada a otras endocrine y ‘enfermedades ‘rénicas ‘Trastornos de la diferenciacion sexual *Sonia Mayagoitia » Mildred Macedo Tejeda + Juan Cos Welsh Diferenciacién sexual Desarrollo masculino Desarrollo femenino ‘Trastomos de la diferenciacién sexual (TDS). ‘TDS por malformaciones genéticas del primortio urogenital Deféctos morfolgicos de los conductos gonadales indeed Sindrome de Rokitansky Diferenciacion gonadal anormal (TDS disgenético) Disgenesia gonadal completa, Sindrome de Swyer ‘Sindrome de Turner sus variantes (45X) Disgenesia gonadal parcial Diferenciacion gonadal asimétrica y TDS ovotesticular xxi 396 397 2 409 409 410 412 ala 470 an an 473 474 475 476 479 479 479 480 481 481+) TDS disgendtico en pacientes con eromosoma Y... 482 Trastorno de a diferenciaciGn genital dependieme de hormones sexuales (TDS no Disgenético 483 Exceso de hormonas sexuales masculinas en caroipo 46, XX 499 Deficiencia de 21-hidroxilasa 7 489 Deficioncia de 1 Bhidrosilass 490 Deiciencia de aromaasa placentaia 491 Produccin excesiva de andrégenos matemnos 491 Exposicién matema a andrégenos y progestines 491 Frac abot y haley igdsicos infants con DSD.. 493 Exdmenes de gabinete . 493, Pruebas de estimulacién hormonal an ; | Dinan deni yond ops (sospecha de fe predic j i femeninovirlizado) 495 i i Asignacin del sexo.” 460 | i Tratamiento. 47 Cirugiareeonsiuctiva 500 | “Mecanismos de cuidadointerdsciplinaro del paientey de la familia son i 19 Diabetes melitus sos | + Elena Calarco Zaccari « Carmen Ramos Valdés + José Luis de la Torre Lebn Epidemiologia 50s | Fisiologia 506 | Homeostasis dela glucosa en sujetos normales 510 | Generalidades sui | Clasificecién y diagndstica 313 os tips especiticos de DM - - ia Pruebas de diagnéstico en adultos asintomiticas sis Diabetes tipo 318 Diabetes tipo 2 32 Prevencin| 526 Tratamiento 526 ‘Tratamiento on firmacos hipoglvcemian 529 ‘Tratamiento con insulina 337 Bombas de infusion de insulina 344 Cita bari | Eximenes de laboratorio 545 Complicaciones agudas .. 548 Complicaciones crénicas 566 5 Diabetes y embarazo ....... 580 { 20, Hipogtucemia so + José de Jesis Rios Gonzdilez | Citerios bioquiticos que deinen a hipogemia su |“ ransporadores de lucona 595 Coat linc 96 my Biolog 597 foe & Evaluacién diagnéstica 599 a Protocol del ayuno de 72 hors . 599 ~ mien de una cvs de hipescemia an 491 600 Hipoglucemias mis frecuentes gr Hiposlucemins ene atamieno de a diabetes melis 600 ar § mDsd.. © 493 21 Sindrome metabico 60s 43 + Rafa! Campuzan Rodrigues» Paulina Estrada Naranjo : a4 ‘producto Ietoduccin oe 60s oo 495 Defncin : : 605 a 396 Prevalencia. oe : 607 497 Fisiopstologia co 608 = 300 Dislpideria woes : : il familia 501 Otrsateracines 2 oo il Tratamiento : it 50s Sindrome metabalico en pediatria : : 613 Epidemiotogia 613 Dingnéstco 613 os Tratamienio 3 505 Tatamientofarmacologico 506 i 30 22 Obesidad a7 an + Sogio Arturo Godinez Gutiérrez 513 514 Inteodvecin an ei 518 Definicién 7 618 518 Epidemiologia en Mico ye mundo IE eo sz Genetica : : : 623 526 Fisioptologia @s 526 Leptin nn 628 529 Adiponestina 629 537 Resistina «29 sta Evaluscin clinica del paciente con obesidad vce 630 545 Cormorbliades de a obesided : 632 545, Tratamiento no farnacologico 633 348 Tratamiento farmacolbgico : : 636 56 Nuevos desarolosfanmacoldgicos : Ser 580 23 Disipidemias 64s ss | + José de Jess Siordio Vézquee Introduccion ease 64s om Defic wan : 645 54 Lipoproteins 685 a4 Apoproteinas 647 ox eeo uM 25 conogratiaa color Palabras clave. de lipoproteinas Dislipidemins Diagndstico ~ Tratamiento . Terapia farmacologica Endocrinologia del envejecimiento * Israel Lermon Garber + Paola Roldén Sarmiento Alteraciones en el metabolsmo de los carbohidratos Diabetes mellitus 0 Complicaciones agudas Problems geritricos comunes asociedos ala DM Tratamiento Plan de alimentacién y eereicio Edueacién Tratamiento farmacoligico - Problemas troideos Hipertioidismo Hipotioidismo . Bocio multinodular Nédulotroideo : Sistema misculo-esqueltico : Metabolismo del caeio y osteoporosis. Hiperparatiroidismo - Problemas del balance de agua y electroitos Eje ipotélamo-hip6fisis-suprarenal = Deicide homone deseo iG) IGF-1 0 somatopausia ipotilamo-hipdfisis-zénadas - ide 8S on : Urgencias endocrinas + Francisco J. Gémez Pérez + Daniel Cuevas Ramos Cetoacidosis (CAD) ‘Sindrome hiperosmolar hiperglucémico no cet Hipoglucemia Insuficiencia suprarrenal aguda Hipocalcemia aguda . Hiperealcemia Coma mixedematoso Crisis tirotéxica (tormenta tiroides) Apoplejfa hipofisaria (SHENG) 650 6s 632 653 655 658 663pausia 650 651 682 653 655 658 663, 664 664 661 667 668. 668. 669 669 670 670 en on on on 673 674 675 676 on on 678 ost 681 685, 686 687 687 689 691 692 695 697 13 CarituLo Receptores hormonales @ José Elias Garcta Ortiz © Luis Eduardo Figuera Villanueva @ Alfredo Ulloa-Aguirre Una célula es eapaz de regular la produccién de proteinas, hormonas y otros sustratos, asi como sus actividades a través de diferentes modos de acci6n, + Locales:entreellos estan los parsirinos actuando en célutas adyacentes),| {actuando sobre ellas mismas y sus eélulas edyacentes) amplificando seiales, 0 los de contacto directo (célula sefial y célula blanco). + A distancia: como los endécrinos (actuando a través del torrente sanguineo) y los sindpticos (actuando a través de terminales nerviosts). E objetivo principal de este capitulo es analizar a grandes rasgos, Ins earact rrincipales de los mecanisios de accién de los distints tipos de recepiores hormonales. En Forma concreta se establece que todos los sistemas hormonales constan de tres componentes, bisicos, que son los siguientes: + Hormona: considerandola como un ligando agonista 0 una sofa Receptores: dentro o en la membrana plasmética de una determinada céluia, definen la selectividad para dicha hormona y actiian como transductores al convertir Ie seftal hormonal en una respuesta intracelular y eventuulmeute en un efecto biolbgiCo. + Efectores: son una gran variedad de enzimas y segundos mensajeres (intracelularcs); trabajan para iniciar una respuesta al estimulo del agonista Jos autécrinos jeas ‘A su vez, se considera que existen varios sistemas de transduccién de sefiales a nivel celular y se clasifican en: + Receptores de membrana en la superficie celular actuendo a través de proteinas G, que dan lugar a AMPe, 1P3, Ca, DAG, como efectores 0 segundos mensajeros. + Receptores de membrana que funcionan como oactivan a enzimas (cinasas de tirosina) que promuevan la fosforilacién de proteinas ¢ inician la cascada de transduecién de seflales intracelulares.+ Reveptores de esteraides en el citaplasma o el nicleo de células blanco para hormonas steroids y que aetiian a nivel trnseripeional Receptores para hormonas polipeptidicas y proteinas {pzostaslandinas) por ejemplo, regulan funciones celulares a través de la unidn a reeeplores cespecificas en le membrana celular. Todas ellas, tienen en comin sw caracter hidrofilico © Aniipitica. La unin de las horptonas a Su receptor inicia une serie de eventos que conducen a ln netivacion de efectores y fa generacién de segundos mensajeros. El descubrimiento de “segundos mensajcros", como el AMPe, por Sutherland y Rall (1960) condujo ata hipotesis del segundo mensajero” El primer mensajero es la hormona que interactin con el receptor ‘membranal en el Greano blanco. El segundo mensajero activa una cascada de interacciones moleculaves proteina-proteina que alteran el estado bioguimico de Ia céluls. Esto provoca el aumento o disinucién de sustrates activos que eventualmente concen a una respuesta biolbgien. Un término frecuentemente emplesdo para describir estas condiciones ¢s transduccidn de sefales (Fig. 1). Ejemplos de estas respuestas biolégicas son Ia sintesis yy seerecién de proteinas espectficamente reguladas por el primer mensajero, fa sintesis y Activacién de proteinas y enzimas involucradas en la transformacidn de hormonas esteroides y la induceién de la mitogenesis. Fig. 1. Esquema del mecanismo de accién de las hormonas proteicas. ara mayor elaridad se pone como ejemplo A, a las gonadotropinas o peptidicas y B ala hhormona liberadora de las gonadotropinas o GnRH). ‘Ax Una vez que la hormona (ligando u agonista) se une al receptor del drgano blanco, provoca su actvacién mediante la trasmisién de cambios conformacionales en las regiones transmembranales del receptor y a los dominios intracelulares del mismo. El receptor estimulado conlleva a la activacién de la subunidad alfa de Ia proteina Gs (Ge.), la que ‘su vez impulsa a la enzima efectora adenilil ciclasa promoviendo {a sintesis de AMPe. Este seyundo mensajero se tne a la cinasa A de proteinas (o PKA) activandola, mediante fa disociacién de sus subunidades cataliticas (C) de las regulatorias (R). Las protefnas 45 blanco para hormonas efiina) y eicosanoides la unidn a receptores 1 carécter hidrofilico 0 eventos que conducen El descubrimiento de condujo a la hipétesis ractia con el receptor seada de interacciones \ eélula. Esto provoca ducen a una respuesta eslas condiciones es Sgicas son la sintesis ajer0, la sintesis y ‘hormonas esteroides oteicas > peptidicas y Ba le del érgano blanco, les en las regiones hismo. El receptor 1 Gs (Gay), Ia que sintesis de AMPe. vindola, mediante ‘R). Las proteinas Ricsrrowss HosMonues blanco son Fosforiladas y activadas subsecuentemente, iniciando una cadena de eventos que ceulminan con la expresidn de genes blanco. B- La hormona estimula a su receptor, el cual a su vez activa ala subunidad alfa de Ta protein G acoplada (en el ejemplo es la proteina Gq). Esta proteina Gag hace que se estiniule la fosfolipasa C-beta, que promueve el recambio de asfatos de inositol incrementando las concentraciones intracelulares del ritostato de inositol (IP3); este a su vez provoca La liberacién de calcio intracelular y la répida sccrecién de las gonadotropinas. Otro segundo ‘miensajero es el diacilglicerol (DAG), el cual actia sobre la cinasa C de proteinas (PKC), que su vez fosforila proteinas blanco, continundose la cascada de transduccién de sefales que cculminaré con latranscripcidn de genes que sintetizan a las subunidades de las gonadotropinas. ATP: wifosfato de adenosina; GTP: trifosfato de gusnosina. Las dimeros beta y gammia son subunidades de las proteinas G unidas a la proteina Ga cuando el receptor se encuentra inactive y de la cual se disocian cuando la subunidad-c. se activa. NH, extremo amino terminal extracelular; COOH: extremo carboxilo terminal intracelular. AMPe: monofostato ciolico de adenosina; PIP2: difosfato de inositol; moléeula de fsforo. Estructura de los receptores en Ia superficie celular Los receptores de membrana son proteinas que atraviesan una o mis veves I membrana plasmética y que contienen tres regiones o dominios principales: + Dominios extracetulares (dominios de unién a ligandos): algunos de sus residuos interactitan y se unen a las hormonas: + Dominios transmembranales: segmentos hidrofbbicos ‘del receptor que atraviesan Ja bicapa lipidica y que modifican las interacciones intramoleculares entre sus aminodcidos por efecto del ligando, cambiando asi la conformacién de Ia proteina, lo que eventualmente la activa + Dominios intracelulares o citoplasmaticos: Extremos o “lazos” del receptor que se ‘encuentran dentro de citoplasma y reaccionan a la activacién de la proteina por el ligando imeractuando y activando a otras moléculas intracelulares asociadas a la membrana (ya sea proteinas G o efectores enzimaticos) generando segundos mensajeros; en otras palabras, el dorninio intracelular es la regidn efectora de la molécula del receptor. Ocurren variaciones muy paticulares en la estructura de los receptores. Algunos son relativamente sencillos, como aquellos para factores de crecimiento y atraviesan s6lo una vez la membrana celular. Otros como los receptores acoplados a proteinas G (por ejemplo, los receptores para catecolaminas), cruzan la membrana celular siete veces. Otra clase de receptores como el de la insulina tiene mas de una subunidad (Fig. 2). Sistema de segundos mensajeros. Actualmente se conocen cuatro sistemas de segundos mensajeros a nivel celular. (Cuadro 2). Observe que no solo miiltiples hormonas utilizan el mismo segundo mensajero, ya que ‘una hormona es capaz de utilizar mis de un sistema. En todos los casas, las pequefias sefiales iniciadas por e1 H-R son amplificadas en el interior de la célula en una cascada de acciones {que cambian su estado fsiol6gico,Receptor acoplado a proteinas Espacio extracelular nae eu aM Fig 2. Variaciones en la estructura de los receptores. Sistema de segundo mensajero AMP ciclico 1 adenosin-monofosfato ciclico (AMPe) es un nucleétida generado a partir de ATP por accién de la enzima adenilsto-ciclasa. La concentraciin inracelular de AMPe atumenta © disminuye por efecto de varias hormonas y tales cambios influyen en una variedad de ‘procesos celularés. El aumento de APMe active la proteina cinasa A (normalmente inactiva) {yal unirsefisicamente a ella fosforila varias proteinas, algunas de ellas enzimas, que a su vez ‘ctivan o inhiben a otras por medio de Ia fosforilacion. Un ejemplo de este mecanismo de ‘accién ese uilizado por el glucagon, Cuadro 1. Sistemas de efectores y segundos mensajeros en algunos receptores para ) aminas biogénicas y hormonas peptiicas. Ejemplo de hormonas o estimulos que utiizan este sistema Adenill ciclasa y AMP cictico Catecolaminas, gonadotropinas, hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona antidiueética (ADH), ‘Actividad intrinseea de tirosins _Insulia, hormona de erecimiento (hGH), prolactina ) cinast.o de JAK2 (Cinase 2 Janus) (PRL). eritropoietina. factores de crecimiento (IGFS) Calcio y otros fosfo-inositésidos _Catecolaminas, angiotensina 13, hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH), ) Fosfodiesterasa y GMP cictico La.tor acoplado 2 oteinas G ado a partir de ATP ar de AMPc aumenta 1 en una variedad de ‘ormalmente inactiva) snzimas, que a su vez tos receptores para los que utilizan hhormona hormona (GH), prolactin crecimiento (IGFs) cormona liberadora jstema de segundo mensajero Los receptores de algunas hormonas proteicas tien stivided intrin cinasa que se activa al unitse con su ligando especitio. La actividad de Ia cinasa asociada on ales receptors resulta en la fosfrilacion de residuos detrosina en otras proteins. Un ejemplo de ello es el receptor de insulina. La hormona Se une at dominio extracel 0 eval provoca un camnbio conformacional en el receptar; este cambio va seguid por la activacién ela funcidn trosina-cinasa en el dominio intracelula.E] receptor activado (autofostorlado) es eatonces capaz de fosforilar diferentes tipos de moléculas; algunas de ellas son enzimas aque se activan oinactivan al ser fosfriladas. Al igual queen et sistema de segundo mensajero del AMPe, la activacién del receptor trosina-cinasa desencadena una serie de interacciones proteina-proteina que eventualmente llevan a una respuesta biol6gica determinads, por ejemplo, a trnslocacin del tansportador de glucose a la membrana plasmatica de tos adipocitos y del miseuto. CCabe mencionar que la funcionaidad de las cascadas iniciadas por los segundos smensajers radica en la transtoriedad de los mismos. En la actualidad un mayor nimiero de ‘dnceres se haasociado con receptores que activan continuamente los sistemas de segundos smensajeos. asa Regulacién y desensibilizacién de los receptores de hormonas polipeptidicas Una alteracién en los mecanismos reguladores de a respuesta normal de los receptores asus ligandos podria traducirse en enfermedades. Estas alteraciones se pueden presentar ain ‘en ausencia de la unin de la hormona con sus receptores (estos es, cuando los receptores presentan actividad constitutiva, en ausencia de su Tigando) © cuando los receptores no pueden ser reconocidos por su ligando debido @ modificaciones en su estructura, Estos ‘itimos, generalmente conducen a estados de resistencia 0 disminucion de la actividad de una hhormona en particular, més que a un incremento de su actividad. La regulacién del receptor de insutina es el ejemplo clisico que ilustra estas relaciones. El niimero total de receptores de insutina disminuye después de la administracion de insulina ex6gena como resultado de la internalizacion de los complejos H-R y posterior degradacién de algunos de ellos. diferencia del cambio en el nimero de reeeptores, que parece derivar cle modificaciones con las vias normales de su sintesis y degradacién, algunos de los mecanismos moleculares ‘que causan resistencia de los receptores para con su ligando son pobremente comprendidos, Macho menos los mecanismos que alteran su regulacion después de que el receptor se une a Ja insulina, Actualmente se considera que la resistencia a insulina es frecuente en la obesidad y on otras enfermedades que pucden o no acompatiase de obesidad como cl sindrome de ovarios poliquisticos y parece ser el resultado de alteraciones en las vias que se activan después de la unién H-R. La resistencia a la insulina que se presenta en fa diabetes mellitus tipo 2 implica un némero mayor de alteraciones en las vias de accién hormonal Receptores para hormonas esteroides Son proteinas localizadas en el citoplasma o en el niicleo, que se unen a las hormonas ‘steroides y regulan la transcripcién del ADN. En otras palabras, funcionan como factores de transcripciGn dependientes de su activacién pore! ligando (al unirse el complejo H-R aFrenne snvenen regiones promotoras o reguladoras del promotor de los genes blanco, estimulan 0 inclusive iniben su ranscripeidn). En términos generales, el mecanismo de accién de estas hormonas consiste en modular ia expresién génica de las céulas blanco, Los receptores para diferentes hormonas tienen nimerosas similitudes funcionsles que orientan a pensar en Ia evolucién de un gen ancestral comiin y por lo tanto deben ser considerados como una superfamitia de Algunos de estos receptares son: receptor de estrégenos, como el estradiol (E2 receptor, ER), cortisol (CORT receptor, GR), andrégenos (ANDR receptor, AR), progesterona (PROG receptor, PR), aldosterona (ALDO receptor, MR), el receptor no esteroideo para triiodotironina (T3 receptor, T3R), el receptor no esteroideo para la dibidroxivitamina D3 (D3 receptor, VDR), dos clases de roceptores de retinoides:todo-trans Scio rotindico y 9-cis dcido retindico (RARs y RXRs respectivamente). Se han identificado mas de 32 genes que codifican al menos 75 protcinas (algunos receptores tienen isoformas) como parte de esta superfamilia. Como es de esperar, cada ‘vez se incrementa mas el nlimero de sus miembros. Con las nuevas téenicas de biologia ‘molecular se han identificado ahora algunas proteinas receptoras cuyos ligandos aiin no han sido descubiertos dando lugar a una mueva clase de “receptores huérfanos”. Esta superfamilia de genes se subdivide en tres subfamilias funcionalmente distntas: + Tipo. Son os de los esteroidesclisicos para glucocorticoides (GR y CORT), andrégenos (AR), mineralocorticaides (MR y ALDO) y progesterona (PR). + Tipo Il. Son aquellos de las hormonas tiroideas y similares, incluyen T3R, RAR RXR yVDR, + Tipo M11. Formado por el de estrégenos (ER) y algunos receptores huérfanos, Mecanismo de accién general de los receptores de hormonas esteroides Las hormonas esteroides son hidrofibicas y por lo tanto penetran ala cétula por difusién simple cruzando la membrana. Las tiroideas en cambio, entran por difusién facilitada. Los receptores se sitian en el citoplasma (por ejemplo, el receptor para ghucocorticoides) o en el ricleo (por ejemplo, los receptores para estrégenos y para progesterona). Al unirse con la hhormona receptor dan lugar a una serie de eventos: + Activacién det receptor, es el término usado para describir los cambios conformacionales inducidos por 1a unién de la hormona. + El receptor activado se une a los elementos de respuesta a hormonas (HRES), que soa Pequeflas secuencias especificas localizadas en los promotores de genes. + Frecuentemente, el receptor activado se asocia con coactivadores estimulando asi ta transeripcién y funcionando de esta manera el complejo H-R como factor de transcripcién. Algunas variaciones a este mecanismo general son, por ejemplo, ta unién de algunos receptores intracelulares 2 los elementos de respuesta ain en ausencia de hormona, siendo esta unién muy débil y frecuentemente inhibitoria de Ia actividad transcripcional del gen. Recientemente se ha descrito que los receptores para hormonas esteroides también tienen una estructura semejante ala de los receptores acoplads a proteinas G (por ejemplo, el receptor para estrdgenos conacido como GPR30). La activacién de este tipo de receptores- estimulan 0 inclusive sin de estas harmonas epiores para diferentes >ensar en Ia evalucién estradiol (E2 receptor, 11, AR), progesterona oF no esteroideo para siideoxivitamina D3 ‘ido retindico y 9-cis 15 protcinas (algunos > es de esperar, cada técnicas de biologia 3 ligandos ain no han os". Esta superfamilia yCORT), andrégenos yen T3R, RAR RXR hnuérfanos, ides la célula por difusién insién facilitada, Tos ocorticoides) 0 en el 1a). Al wnirse con la 2s conformacionales as (HREs), que son ones. estimulando torde transcripeién, ® unién de algunos {e hormona, siendo ipcional del gen, esteroides también 12s G (por ejemplo, = tipo de receptores — | Ruconrogts Honwonanes activa seiales de transdceiGn intracelulares resullando eventualmente en Jos llamados efectos no gendmicas de los estrigenos, Estructura de los receptores intracelulares Los receplores de esteroikes son proteinas que comparten regivnes Ge muy vetvana homologia estructural y/o funcional, reconocidas como dominios. Para los reveptores dé esteroides, estos dominios corresponden a la regién amino-terminal (dominio A/B), region de unién a ADN tipo dedos de zinc (dominio C), regidn bisagra (dominio D) y Ia region carboxilo-lerminal de unién a ligando (dominio E/F). La organizacién de cada dominio esta ‘conservada en todos los miembros de la superfamilia (Fig. 3). n-[ ABT [0 Er I-e — ee Region Bisagra variable: Unién a ADN ‘Unién a ligando Dedos de Zine, Fig. 3. Esquema de los dominios para los receptores de hormonas esteroides ELADN blanco para estos receptores contiene secuencias especificas que son Ilamadas elementos de respuesta a hozmonas (“hormone response elements”, HRES); estas estructuras se unea a dos rezeptores al mismo tiempo. Si es al mismo tipo de proteinas, se dice que se unen a homodimers. Si el Uimero es Furmad por dos diferentes receptoves (por ejemplo el ERa y el ERB), se conocen como heterodimeros. [Los receptores tipo I y Ill estin asociados con proteinas de choque térmico (“heat shock proteins", hsp's) y requieren de la hormone (ligando) para homodimerizar y unirse a Sus celementor de respuesta. 2 ADN (Fig. 4). En contraste los receptores tipo TI no se asocian ‘con hsp’s y se unen al AD alin en ausencia de la hormona, o bien como homodimeros 0 heterodimeros, en lo que parece ser una modalidad dependiente de elementos de respuesta (Fig, 5). Esto podria explicar Ia eficacia o efectos colaterales de algunas drogas que actiian como agonistas 0 antagonistas de estos receptors. En conclusion, el efecto de las hormonas esteroides no es mediado tinicamente por la unin a un solo tipo de receptor, sino que también es influenciado por la unig de ese receptor a otras proteinas y al ADN. Regulacn de los receptores de hormonas esteroides. Los receptores de hormonas esteroides, como otras proteinas y enzimas, existen tanto en forma activa como inactiva y los factores que modifican su estado influyen en la respuesta hormonal. Los mismos se encuentran en un estado fosforilado, y su defosforilacién es capaz de inhibi sus efectos funcionales. La adicién de ATP en presencia de cinasas revierte el efecto. Las hormonas por si mismas influencian los niveles de respuesta efectiva del receptor mediante tres mecanismos: 7 coeExpocwnouenirs Sater a ‘Ceuta banco Fig. 4. Funcién de los receptores de hormonas esteroides tipo ty il. 1. Disacacin del exteride dela potena de unién 2 Tansporte del esteroide al interior de a céulay formacin de la unin 2 ester 3. Union dl esteroie a su receptor ctaplésmico unde a su vex a una proteina de choque a pérdida de la protena de chaque trmico forma el receptor “aetvado”. El eceptor citoplssmico activado entra al nicleo se une al elemento de respuesta del ADN, como homodimero, 1 ADN se transerbe en ARN 1 ARN sale del acl y se waduce en protenas en ls lbosomas citoplismicos Las eas proteins llevan a cabo fa respuesta bioldgica La disminucién de los niveles de receptores en presencia de la hormona (generalmente ‘exégens,) tambien conocida como “regulacién decreciente”. E] incremento de los niveles de receptores. La alteracién del sitio de unién inducido por la misma hormona, Un ejemplo clisico de la regulacién de la expresién de estos receptores es el efecto que tiene la progesterona en la disminucin de su nimero de receptores en el itero de conejillos dde Indias, al bajar Ia tasa de transcripcién del gen del receptor (regulacion decreciente). Asi mismo, disminuye el niimero de receptores de estrdgenos, alterando su capacidad para estimular el crecimiento uterino, Finalmente, decrece el nivel de complejos nucleares del ER. cen el Utero del hamster, probablemente a causa de la induceidn de factores involucrados en los mecanismos de inactivacién por defosforilacién de este receptor. canals: n 86f oe . i=) i 7 T = ? i OQ Ferinnd oe i ©! wae nds ADN camo ‘Cala lenes tipo ty I ‘ina esteride Fig. 5. Funcidn de los receptores de esterois tipo I Disociaci dela hovmana desu peotena warsporadora 2 proteina de choque 1 2. Tanepote def hormana al ctoplasma 3. Transparte de la hormona al nce. 4. 1a nib dela hormona ay receptor nuclear lo “ative” 5. Bl receptor nuclear actvado se une alos elementos de espuesta al ADN como heterodimers 6 8 ELADN se transcribe en ARN. FLARNm abandona el icles, se waluce en protenas en fos ibosomsctoplssmicos. Las nuevas pratefas efecan Ia respuesta biolgica. citoplésmicos, mona (generalmente Bibliografia Bishop TC, Kosztin D, Schulten K, How hormone receptor-DNA binding affects micleosomal DNA: The sole of symmetry. Biophysical} 72: 2086, 1997, 2. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The biochemical basis of neuropharmacotogy. Sixth Edition Oxford University Press, New York, 1991, 3. Cox TM, Sinclair J. Biologia MolEGular en Medicina. ” Edicién, Editorial Médica Panamericane 1998, 4. p:/[Link]-edulbbooks/pathophyslendocrne html 5. Schwabe IWR, Chapman L, Finch JT, Rhodes D. The erystal structure of the estrogen receptor DNA-binding domain bound to DNA: Flow receptors dieriminate between ther response elem, Cell 75: $67, 1993, lores es el efecto que litero de conejillos ulacién deereciente). 40 su capacidad para os nucleares del ER Dres involucrados en filth i hi omeeenin icceocece Expocuixoun 46, Schwabe JWR: How nuclear receptors get tured on. Current Biology 6: 372.1996. 7. UllurAuuime A. Conn, PM: G protsn-coupled recepioss and G proteins. In: Principles of Mokxolar Rexsation (Conn PM. y Means ., eds). Hurmara Press In., Totowa, NI, USA; 2000, ppd-25. 8. Ulloa-Aguire A, Maya-Nuez G, TimassiC, Membrane receptor signaling in health and disease. En: Encyclopedia of Hormones & Related Cell Regulators. Membrane Signal Yranstuction ‘Academic Press. San Diego, CA USA. 2003, pp. 644-657. tit372, 1996. ‘eins. In: Principles of Totowa, NI, USA, 2000. te Signal Transduction. Capitulo Aspectos genéticos de las enfermedades en humanos @ Luis Eduardo Figuera Villanueva Estrategias en el diagndstico molecular de las enfermiedades con una base genética Elacelerado desarrollo de la genética la han hecho el punto de convergencia de miltiples, freas de la Biomedicina, De forma general se considera que sus objetivos principales son: + Blanélisis de Ia ransmisin de los varacteres de ua generavidn w la siguiente, El estudio del material hereditaro, + Elestudio de la variabilidad biolégica Bl estudio de la herencia de los caracteres nace de manera formal con los experimentos de Mendel, A partir de éstos se definen por primera vez unas “leyes” de la transmisién de ccaracteristicas de padres a hijos y se introducen tres ideas fundamentales: + La informacin genética tiene un caricter particulado (genes), + La transmisién de ésta a los descendientes, se produce mediante un mecanismo de segregacién independiente de cada “particula” y + La manifestacién final en la descendencia se produce como consecuencia de Ia Interacetin dc. lan “particular” de cada progenitor entre elle y can cl madi ambiente. Estas particulas se conocen hoy como los genes y su estudio es el cuerpo principal de la Genética Molecular. Los genes estin formados por una molécula de cido desoxirribo- rnucleico (ADN) que se organiza de forma precisa y definida en los cromosomas. Cada organisme, desde las bacterias al hombre, presentan una 0 més copias de su dotacién basica de ADN que denorinamos genoma (Fig. I) Bl genoma de una célula somstica humana est constituido por 22 pares de eromosomas autosémicos (1 al 22) y un par de cromosomas sexuales (X 0 Y). Cada eromosoma contiene ‘una molécula lineal de ADN de un tamaio medio de 50 mm, Ello equivale a une longitud aproximada de 1 m de ADN por nicleo somatico.Fig. 1. Célula, cromosoma y AON humanos, Las caracteristicas primordiales del ADN son: su capacidad de protucir copias de si ‘mismo mediante el proceso de la replicacién y el actuar como almacén de la informacién (aquello que se precisa para dar forma), El flujo de estainformacién “normalmente” va del ADN al ARN y de éste a las proteinas, definiendo el denominado “Dogma Central de la Biologia” (Fig. 2), ~ARN * aap MEDIO AMBIENTE Fig. 2. Dogma central de la Biologia }roducir copias de si 2 de Ja informa, »éste a las proteinas, at aa Asricins c1nencos Del geuotipo al fenotipo, Si bien los individuos de uns misma especie comparten ta misma informacién genética, o genotipo, cada tmo de ellos tiene ua apavieneia Fisica diferente 0 fenotipo, Estas diferencias son el fruto de la variabilidad del yenotipo dle cad ‘ujeto v desu interaccién con el ambiente. Podemos airmar que el leniotipo es ef progucto de Ia interaceién eeciproca entre genotipo y ambiente y Medicina estudio de la variabilidad biologica en la especie humana es el objetivo de la Genética Humana, Aquella parte que tiene relacidn con los estados de salud o enfermedad, forme el cuerpo de estudio de la Genética Médica, y la parte de esta ciencia que afecia al diagndstico n de las enfermedades genéticas en pacientes y sus familiares, define el cuerpo de estudio de la Genética Clinica. Laimplicacién de factores genéticos en el desarrollo de estados patoldgicos es reconocida ‘sctualmente en un amplio niimera de enfermedades. Todo individuo es el producto final de la integracion global de los diferentes sistemas biolégicos que lo componen y por lo tanto ‘es una expresién de las diferentes eapacidades y limitaciones codificadas en su genom. Por cello no es exagerado considerar que todo estado patolégico tiene un condictonante yenético ‘que sera determinante en los casos de patologias primariamente genéticas (cromosomopatias, ‘enzimopatis, etc.), pero no se podra despreciar en las inducidas originalmente por traumas ‘© infecciones, pues en estos casos la respuesta del individuo a la agresién externa tendré, sin ‘duda, un componente genético, Estas consideraciones nos permiten apreciar que la interaccién existente entre Genética y Medicina es muy estrecha y abarea précticamente a todas las disciplinas médicas. De los distintos aspectos que Ia Genética aporta a la Medicina destacaremos los siguientes: + La identificacién y caracterizscién @ nivel molecular de determinadas entidades ppatologicas a partir de las cuales se establecen estrategias teraputicas. + La prevencién de futuros estados patol6gicas, mediante el diagnéstico precoz o pre: sintomatico (medicina predictiva) y + La caracterizacién genética de las poblaciones con estudios epidemiolbgicos, que nos permitirin establocer grupos y factores de riesgo. Por otra parte, Ia identificacion y caracterizacién del componente genético de una enfermedad, no sélo tiene un interés cancreto para cl sujeto, sino que de su conocimiento se beneficiarén sus familiares, facilitando una medicina preventiva, Enfermedades de origen genétic -oncepto y clasiicacion Podriamos definir a la enfermedad genética como todo estado patolégico, producto directa o inditectamente, de una variacién en el material hereditario. Esta es una definicién muy general que intentaremos puntualizar a continuacién, Se identifican cuatso grandes ‘grupos de entidades genéticas Enfermedades monogénicas. Debidas # alteraciones en genes especificos que criginan cstados patoldgicas graves, Obedecen a un modelo de transmision mendeliano y son también conocidas como Enfermedades Mendelianas. También sabemos que ain en las enfermedades monogénicas su manifestacion puede estar modificada por uno o mas genes adicionales. 13Enpocaascnscne eval ordenamasen cuatro grupostas bases moleculares de las enfermedades 1). Detectos enzimaticus y suse 2) Delectos en receprores y sistemas de transporte, 3). Alteraciones en estnuctura, fined a cantdad dv proteinae ne 4) Reacciones adversas a medicamentos determinadas Cromosomopatias, Son el producto de pérdidas, ganancias o reorganizaciones de ‘cromosomas enteros, partes de cromosomas 0 de todo un complemento cromosémico: su incidencia es significativamente alta, Puesto que cada cromosoma o sw parte afectada contienen un nimero significative de genes, 1a manifestacién clinica es pleiotrépica. Los individuos afectados presentan dismorfias, deficiencias en el crecimiento, discapacidad intelectual y un niémero variable de alteraciones somticas. Enfermedades poligénicas. Estas son las mas comunes y aunque més complicadas de entender. Son consecuencia de la interaccién de multiples genes y cada una de ellas presenta un efecto particular a participacién de factores ambientales es determinante en su desarrollo. La mayoria de las que se manifiestan en adultes responden a un patrdn poligénico y entre ‘otras, cabe destacar la diabetes mellitus, las coronariopatia y determinadas formas de céncer, ‘asi como muchas de las malformaciones congénitas y las alteraciones del desarrollo. En el cuadro I se enumeran algunas de las enfermedades endocrinologicas relacionadas con alteraciones eromosémicas, néticamente. Cuadro 1. Algunas altera snes Cromosémicas con manifestaciones endocrinol6gicas.. Aniridia-tumor de Wilms Geniteles ambiguos, SindromeBeckwith- Wiedemann Hipoglucemia, tumor adrenal ‘Sindrome Prader- Willi Hiipogonadismo, diabetes mellitus, obesidad Sindrome Turner Gonadoblastoma Sindrome Klinefelter Hipogonadismo y diabetes mellitus Sindrome Wolf-Hirschorn (4p-) _Hipogonadismo Trisomia 13 Hipopituitarismo, hipogonadismo Trisomia 18 Hipoplasiatiroidea o adrenal Trisomia 21 Hipogonadismo, hipotioidismo, hipertiroidisoo Sindrome XXY “Hipoplasia adrenal Patologias somiticas, A diferencia de los otros tres tipos, en que todas las eéiulas del ‘organismo estin afectadas por una alteracién en su genoma, las somticas tienen lugar s6lo en un determinado tipo celular. EI paradigma de este grupo es el cincer, Enfermedades mitocondriales. Corresponden a mutaciones en ef ADN mitocondrial Y presenten una gran heterogeneidad fenotipica y un patrén de herencia particular. Lasno enzimticas, vamente, © reorganizaciones de dlemento cromesémico; a 0 su parte afectada a es pleiotrépiea. Los imiento, discapacidad We mas complicadas de 4 una de ellas presenta inante en su desarrollo, én poligénico y entre adas formas de céncer, 15 del desarrollo, En +ias relacionadas con 2 endocrinologicas, 's, obesidad ‘ipertiroidismo das las células del S tienen lugar s6lo ADN mitocondriat cia particular. Las ' | | ASHC1Os CenbnicOs OF WAS tustewtonors Ey MURANO mitocondrias se ceperten aleatoriamente durante la divisién mitética; en la formacién det Zigoto, la paricipacin de las mitocondrias de origen materno es superior a las pater. Alteraciones del complemento cromosémiico Después de la publicaciéa en 1956, de que el niimero correcta de cromosomas en la especie humana ert de 46, han sido moltiples los hallazgos atribuibles a una alteracion en cuanto al niimero o estructura de ellos. El primer cuadro patoldgico aseciado a este orizen fue el Sindrome Down, descrito por Lejeune en 1959. Posteriormente se encontré que eran imilltiples los sindcomes asociados a estas anormalidades; tal es el caso de tos sindromes ‘Turner, Klinefelter, Edwards, ete ‘Los cromosomas se identifican, cuando se observan al micrascopio éptico, ya sea por su tamaflo por un pateén particular caraeteristico de bandas claras y oscuras. Este patron ‘se emple6 por primera vez a principios de los afios 70 y después de varias modificaciones permiten en [a actualidad, apreciar distintos tipos de bandas segtin la metodologia empleada, tra incorporacién importante para la detecci6n de anomalias fue cl empleo de las técnicas de alta resolucién que descubren un mayor mimero de bandas y de ahi se pasé de un ‘nlimero convencional de 550 bandas en todo el cariotipo, hasta disponer de mis de 2000. Posteriormente el empleo de la téenica de hibridaci6n in stu fuorescente o FISH ha permitido luna mayor especifiidad al estudio de Tos cromosomas (Fig, 3). Las alteraciones cromosémicas representan un niimero no despreciable de 1a patologia humana, Son el origen de! $0% de las pérdidas fetales y aparecen en un 0.65% de los recién nacidos vivos. La mas frecuente os el Sindrome de Down enya incideneia es de 1/700 nacidos vvivos; esta enfermedad esta relacionada directamente con la edad de la madre. ‘También son imporiantes por su frecuencia les que se originan en los cromosomas sexuales. En la actualidad se dispone de mitiples técnicas clinicas para diagnosticar las alteraciones cromosémicas como las que se usan in ditero det tipo de Ia amniocentesis y la biopsia del coriony tas postnatales empleando linfocitos y fbroblastos. Anal is molecular de Ias alteractones del ADN Et diagnéstico basado en el estudio del ADN, frulo de la identificacion, earacterizacion ¥y cartografiado de un clevado nimero de genes implicados en estados patoldgicos humanos. En la actualidad el analisis es abordado en los Iaboratorios de genética molecular humana, tanto cur una inalidad clinica como de investigacién basica, Las estrategias para el diagndstico genético se clasfican como directas o indirectas segiin si se detecta ono el gen implicado, En el primero se hace por idemtficacién de las mutaciones del material en cuestién. Desafortunadamente, el nimero de enfermedades producidas por diversas mutaciones en uno o diferentes genes supera a aquellas debidas a una alteraciOn de lun solo gen; por ello, frecuentemente se presentan problemas en el asesoramiento genético. La estrategia indreeta es independiente del conocimiento del gen iemplicado, pues se fundamenta en el estudio de !a herencia conjunta de marcadores anénimos y del locus de la ‘enfermedad estudiada, Para este fin es preciso que el marcador utilizado presente un fuerte ligamiento con el locus de interés, ademas de otras earactersticas para el diagnéstico. 15ta el nimero, por iii cra icin {.as aproximacionesimetodldgicas uilizad ribios producidas en el ADN son diversas y ‘on as propicdades fisicoguimicas de In molicula y perdidas 0 ganancias de sen las patrons electrotoréticos. Asi as. Alleraciones de estructura primaria {secvencia), danas de restriceidn, se detectan por modificacione musing, las aorta le bsp templeando téenicas de hibridacién, Las herromientas de estudio se engloban en Tos siguientes apartados: + Enzimas de restriccion, + Matodos electroforéticos de separacion, + Técnicas de hibridacién (Southem y Northem blots), + Amplificacién enzimatica de regiones concretas de ADN (PCR) y + Secuenciacién gndstico molecular directo Cuando el gon responsable de wna determinada enfermedad monogénica ha sido identfcado, es posible estudiar sus mutaciones para realizar un diagnéstico y establecer su efiologia y fsiopatologia. Asimismo, en ciertos trastomnos es posible relacionar las imutaciones con determninadas earactersticas clinicas, lo que se conoce como correlacién genatipo-fenotip. En general, las distntas motaciones conocides se dividen en: + Grandes anomaliasestructurales (deleciones,inserciones, reordenamientos, inversiones, Fig. 4) Anomalassutiles en regiones critica del gen (lteraciones de uno 0 pocos nucleotides) + Mutaciones dindmicas(expansin de ipletes inestables) Las grandes anomalias estructurales de un gen son en general, técnicanvente sencillas de detectar y es relativamente fic iterpretar su repercusién en la expresion patogénica de In enfermedad. Las mutaciones que comprometen a uno 0 algunos micledtids, son capaces de aleetar la produccién final de la protena, intrfriendo tanto en la transcripeign como en la ‘maduracin y aducci6a del ARN. Finalmente, en las mutaciones dinémicas, a pesar de que existe una clara asociaci6n entre el nimero de tripetesy distintos fenotipos, el mecanisrno por l cual causan la enfermedad no est todavia bien establecido, Enel estudio de la patologia hereditaria monogénica, si se conoce Ia estructura del gen én vest y las mutaciones responsables del estado patol6gico, se define una estrategia de Aiagnéstico directo. Esta consstta en la identiicaciGn de la lesién molecular especifica, Fermitiendo con ello un conocimiento genotipico de certeza. También se realiza el andlisis molecular directo de distintas enfermedades monogénicas y sus mutaciones tradcionales como ocwe con I dstofiamiot6nica autosémica dominante), «ejemplo de mtacionescindmieas; las hernoiliss A.y B (ligadas al X), representantes tanto de anomalias groseras inversiones, deleciones) como sutiles (mutaciones en el dinucledtido CpG y otros cambios) y finalmente la atofia muscular espinal (antosémica recesiva) producto de genes repetidos en zanas,cuya inestablidad ocasions entrecnuzamientos desiguales, que contribuyen a fa aparici6n de deleciones y la formaciéa de genes quiméricos 7version 320 a Las ventajas de las pruebas del ADN som + Estabilidad fisica del ADN. + Miitiples fuentes para obtener la muestra = epe Objetividd. + studio de la heseneia mendetiana, + No son modificados por el ambiente, edad euadros patolégicos. Fondo genético y enfermedad. Durante los dltimos aios hemos asistido # una auténtica revolucién en la Genética Humana, Durante este tiempo se ha establecido el conocimiento de la base molecular de muchas patologias monogénicas y shan caracterizado algunos factores ‘genéticos implicados en la predisposicin a determinadas enfermedades. Estrategias en el diagndstico molecular de tas enfermedades con una base genética Los nuevos datos referentes a numerosas neuropatias hereditarias 0 sobre el carécter familiar det cancer, son ejemplos relevanies, del avance alcanzado en ei estudio y caracterizacin de enfermedades con base genética ‘Toda manifestacién fenotipica, desde cl color de los ojos hasta un resfriado, es desglosada 2 dos componentes fundamentales: uno genético (genotipo) y uno ambiental (ambiente). ‘Ambos tienen una mayor © menor incidencia segin el fenotipo en estudio. Ast el color de los ojos tiene un mareado factor genético, mientras que en el resfriado sera mayoritario el ambiental. Sin embargo en ninguno de los das easos se prescinde del minoritario. Estaes una consideracién que deberemos tener siempre presente para intentar comprender cual es el papel del fondo genético o del ambiente en una determinada manifestacién fenotipica Resulta evidente que un caricter monogénico tendré una importante influencia genética; sin embargo, vatiaciones de ells o del ambiente, alteran In manifestacién fenotipica de un individuo a otro. De forma similar un catdcter “no genético” podra ver alterado su fenotipo, tanto por cambios del ambiente como del fondo genético. Lox conocimientos generados en estos iiltimos afos, asi como Jas estrategias y ‘erramientas «lesarrolladas, como tener la secuencia completa de nuestro genome, permiten acometer confiablemente el estudio de estos problemas, que tan solo hace algunos afios nos parecian inabordables. El fondo genético, en el binomio salud-enfermedad, adquiere tna nueva dimensién, Ratones transgénicos y “knockouts” para dl estudio de enfermedades genéticas La metodologia de la ingenirie Genética permit transfer un DNA exdgeno a células bhuésped (transfeccién). El DNA exégeno se incorpora en una localizacién cromosémica determinada del genoma receptor y asi se mantiene en forma estabe y se transmite alas ‘4lulas deseendientes. La iransferencia se raliza a células germinales o somaticas. A partir de ‘#lulas huevo de ratén transfctadas se obtienen cepas transgénicas,orgenismos que en todas 19Expocimouners yy cada una de sts eétulas han incorporade la inlormacién genética alicional. Lo transterencia sobre eélulas somticas humans permite diseiar nuevas este los efectos debidos a deficiencias genétieas. Esto ¢s lo que hoy denominamos terapia wénica Los animales transgénicos son muy iiles para el estudio de enfermedades gensticas, ya que permiten analizar & nivel molecular los efectos fenotipicas asoeiados a una distuncion genicay,asu vez, sirven de banco de pruebas para ensavosterapéuticos..De este tipo de especie se han obtenido algunos que presentan alteraciones lisiolégicas y funcionales pareeidas a Ja fibrosis quistiea, la entermedad de Gaucher, la retinitis pigmentosa y Ia psoriasis, entre ‘otras. Enel caso de la psoriasis disponemas de un modslo raurino que presenta un fenotipo parecido al humano, gts erapeuticas pars soslayar Implicaciones clinicas de Ia secuenciacin del genoma humano El “Proyecto Genoma Humano” fue planteado como un esfuerzo internacional con los ‘bjetivos primarios de constuir mapas fisios y genétios del genoma humano (y de otros genomas modelo), y de secuenciar nuclestidos que 10 componen. La fecha de inicio det estudio fue el primero de octubre de 1990 y actualmente disfratamos de los frutos de este programa tanto en la informacion como en Ia tecnologia generadas. Los objetivos del proyecto se resumen dela s + Analizar io estructura del genoma humo. + Identificar los 20-25,000 genes humanos. + Determinar ls secuencia de las 3,200 millones de pares de bases. + Almacenar a informacién en base de datos y mejorar las herramientas para su andiss, jente manera + Secuencia los genomas de modelos animales, + Crear y transfers la tecnologia a aplicaciones prictica. + Abordar los problemas ético, sociales y legales que surjan det PGH. Fn cuanto 2 organismos modelo, se dispone ya de la seeueacis completa de mitiples corgnismos, desde la levadura (S. cerevisiae) hasta otros primates superiores. En estas especies resulta factible el estudio experimental de la funcién de los distintos genes. La informacion obtenida es de gran utlidad en ia dentificacin de la funcign de genes humanos. Asistimas a un cambio de perspectiva en investigacién del geaoma humano, de una _gendmiea estricurala una genémica funcional. y sus implicaciones pars la salud del humano, ue traeri aplicaciones précticas en la medicina (Cuadro 2). Seguimos teniendo algunas limitaciones para integrarlosavances en genética y genémica a la préctica médica tales como: + Fl acceso no siempre es consistent osatistactori. + Los servicios de genética no estan siempre ligados a otras especialidades médica. + Recursos limitadas para integrar las nuevas tecnologlas a los laboratorios de atencién general. El descubrimiento de mecanismos moleculares tales como la impronta genémica, las ‘modificaciones epigenéticas, las mutaciones dindmicas y tecnologias disponibles como ta i } i flietonal. La transterencia erapéuticas para sastayar ‘nvinamos terapia os fn sora, ene © internacional con los na humano (y de otros La fecha de inicio del 5 de tos fratos de este :mlas para su andl H completa de miitiples superiores, En estas, distintos genes, La nde genes humanos, ‘ma hummano, de una ja salud del hummano, genética y gensmica lades médicas ‘atorios de atencién conta genémica, las isponibles como a ASHES cdf es fy 149 LANES ME DUDES EAL HUMANOS Gaadro 2. Cambio de enfoque en la investigacién en la genética humana GENOMICA ESTRUCTURAL = —* — GENOMICA FUNCIONAL, Estudio del genioma > Estudio del proteoma ‘Conacimiento basado en el mapa > Conocimiento basado en secuencias de genético conocido genes conacidos y la bisqueda de nuevos ‘Trastornos monogénicos >» Trastornos multifactoriales Diagnéstico especifico porDNA —» _Identiicacién de susceptibilidad Analisis de miitiples genes en familias de ‘genes en vias 0 sistemas ‘Anilisis de un gen Funcionamiento génico > Regulacién génica Biologia (mutaciones especficas) > Patogénesis (mecanismas) Una especie Varias especies secuenciacién masiva, la secuenciaci6n exémica, los microarreglos y sistemas de expresién centre otros métodos, cada vez mas répidos y con costos que tienden a disminuir, nos ponen ante el umbral de una genética que nos promete una medicina personalizada y en terapias mas, cficientes para los problems genético. Bibliografia | Busoglia E, Tizzano E, Baiget M. 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Regula las funciones reproductivas y metabélicas indispensables para la sobrevida yy adaptacién del individuo y la especie. Sus funciones se Hevan a cabo por medio de dos {grandes avenidas: hormonales y neurales. El hipotélamo regula la seerecién de las hormonas, de Ia hip6fisis y las funciones neurales neurovegetativas, integradas al sistema simpatico, dems de la regulacién vasomotora y de la temperatura, En el hipotélamo residen también funciones conductales paralelas a las metabélicas y reproductivas como el apetito, la sed, las conductas materna y sexual, ai como las respuestas al estrés y otras emociones. ‘Anatomia del hipotilamo Niileos del hipotéiamo, En el hipotélamo destacan dos nicleos grandes, claramente observables al microscopio: supraéptico y paraventricular que producen las hormonas neurohipofsiarias. Otros nicleos menos definidos son: arqueado, ventromedial e hipotalémnico anterior, que no tienen funciones exclusivas o tnicas, pero que son los principales sitios de produccién de las hormonas hipofsiotropicas (Fi. 1). Conexién neural hipotitamo-hipofisaria. Las neuronas de gran tamatio localizadas en 105 ncleos preéptico y paraventricular de! hipotélamo proyectan axones que recorren el tallo bipofisario para temminar en conexiones vavewlares de a bip6fisis posterior donde vierten la ocitocina y Ia vasopresina, Conexiones vasculares entre el hipotilamo y la hip6tiss. La base anatémica de la funcién endocrina de! hipotélamo reside en su comunicacién vascular con Ia hipSfisis que se establece por tres sistemas:Fig. 1. Flementos funcionales de la velacién hipotilame-hipdtiss, 1. tea presptica.2Nocleo paraventricular 3. Are hipaalimica dorsal 4. Nicleo hipotalimico postr. [Link] antrioe. 6. Nécleo dorsomedial, 7. Nécleo supraquasmStico, 8, Nucleosupradptco. 9, Nicleo ventsomedial. 10. Nécleo manila. 17. USoulo posterior. 12: Labuloanteror. 13. Sistema porta Iipotaro, 14. Quiasma dptica. EI sistema de vasor portales fargos que conduce las hormones hipotakimicas de la eminencia media del hipotilamo hacia la hipSisis anterior. Se origina en el plexo capiar primario derivado de las artris hipofisaras anteriores (rams de la cartida inter) Este plexoreibe as erminaciones neurales de los niles productores dels hormonas y confluye en venas que corn pore allo hipfisrio yaleanzan la adenohipdfisis en donde se dividen en sinusoids que se distbuyen entre los espacio celulares dela glindula. EI sistema de varos portales cortos se origina en la neurohipisis y termine en ia hipéisis anterior; su papel no es bien conocido, pero hay evidencia de un col importante en especies inferior. El plexo rongencial del sistema infimdibula, se deriva de sinusoides adenohipofisiarios ¥ termina en las asas del plexo capil primario con un fyjoascendente. Este sistema expla la presencia de hormonas hipofsiaras en el hipodlamo y secree ques Ia base anatética de Ja retroalimentacin en asa conta Organos circunventriculares, La eminencia media del hipotlamo es una de varias estructuras situadas alrededor de los ventriculos cerebrales, en tos que no existe barrera hemato-eneefilica, Otros de este tipo son: el Organo vasculoso de la Idmina terminalis, y el drgano subfornical situados en ta pared anterior del terce venticulo y por Io tanto en cercanfa con la eminencia media del hipotilemo, el drgano subcomisural, situado éerca de Js conjuncién del tercer ventriculo y él acueducto cerebral y el dreapostrema,stuada en el extrem caudal del euarto ventricul. A estos drganosschan aibudo Funcionies muy diversas: conducir moléculas de gran tamafo con informacién aferente, como lipopolisickiidoships, leo hp oinico poser ico 8 Niles anterior, 13, Sena ports 5 hipotaléicas de a en el peso caplar carétida interna). “Este honmonasy cone sen donde se divider dul fisis y termina en la ‘un rol importante en ¢3 adenohipofisiarios Este sistema explica Ta base anatémmica de no es una de varias te no existe barrera * tamina terminals, Toy por lo tanto en a, situado cerca de ‘ema, situada en el fones muy diversas: > lipopolisacsridos ____Nuroempocumorosia Ginfonmacfn sobre infeciones), sobre elecralitesy osmolaridad sia ydversosaspectos de la homeostasis de los liquides. ‘a regulacin hormonal procede a través de dos dstinto sistemas seeretorios: ! sistema hipotilame-hip6fisis posterior que produce las ionmonas neurohipofisarias: oeitocina y la ‘unqpecina. Bl sistema hipotilamo-hip6fisis anterior produce las hormonas que regalan Ja tadenohipéfisis por lo que se llaman hipofisiotrépicas. Hormonas neurohips ‘Las hormonas neurohipofisiarias, vasopresina u hormona antidiurética (ADH) ocitocina (OX se sintetizan en los cuerpos neuronales de los nicleas paraventricular y supraéptico, soni Conducidas a través de los axones y alcanzan la neurohipéfisis, que se considera una extensin del diencéfalo, de donde se liberan ala circulacién general. La principal funcién de {a vasopresina es regular Ia conservacién del agua en el iftén y de la ocitocina la eyeccién de Ia leche y a instalacin del trabajo del part. Estructura, Ambas hormonas son péptidos de 9 aminodcidos que circulan unidas a proleinas transportadoras llamadas ncurofisinas 1 y 2, que ligan ocitocina y vasopresina respectivamente. Cada hortiona y su neurofisina proceden de un solo precursor y el gen que las codifica esta compuesto por 3 exones y dos intrones. Este complejo hormona-neurofisina se encuentra en los grémulos secretorios de la hip6fisis posterior y de igual manera se libera «la cireulacién sanguine, Regulacién de Ia vasopresina. Los estimulos mis importantes para la secreciOn de ‘vasopresina son la osmolaridad y el Volumen de la sangre. El primero tiene la mayor jerarquia yy actia sobre seceptoresintracraneanos. En cambio Ia disminucién del volumen y la presién ‘sanguineas en al menos el 10%, activa receptores de la auricula derecha y los grandes vasos. La secreci6n de vasopresina estéestrechamente relacionada a la sed. Acciones de la vasopresina. La vasopresina tiene tres acciones importantes: regula la concentracién de la orina y por tanto el mantenimiento del agua corporal; tiene efecto ‘vasopresor y facilita la iberacién de la corticotropina (ACTH). Estos efectos explican los siguientes procesos fisiolégicos: Efectos Fenates. Aumenta la permeabilidad de la membrana al agua en el tubo colector y la rama ascendente del asa de Henle. Pars cllo aumenta el AMPe intracelular que activa una cinasa proteica y permit la insercién de particulas agregadas en la membrana lo cual permite Ja difusién del agua al intersticio rena, lo que aumnenta la concentracién de la orina. Efectos cardiovasculares. La vasopresina es un-potente presor a dosis superiores a fas fisiologicas; sin embargo bajo condiciones normales modifica la circulacién regional, Efecto hipofisario, La vasopresina, junto con la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), estimula la liberacién de ACTH y por tanto se involucra en la respuesta al estrés (ver adelante. Regulacién de la ocitocina. La ocitocina esté relacionada con la lactancia y el part. Sc libera en respuesta a la succién del pezén (reffefo de eyecciéin de la leche) mediante wn arco reflejo neuroendécrino. Las aferentes periféricas inician un mecanismo complejo de reclutamiento de neuranas magnocelulares que liberan ocitocina, 25Enpocemorocia Durante el rabajo de parto la ocitocina estimula la contraceién del ttero; a su vez, la dilatacin del evel utering inicia el refiejo de Ferguson, con mayor aumento de su secrecién, ‘Su papel en la iniciacin del trabajo del parto no es claro, debido a Ia vida media corta de la hhormona en la cixeulacién y su poco clara interaccién con la ocitocinasa, enzima plasmatica que la destruye. tras fanciones reproductivas dela ociuucina, Se Wa des ilo su sintesis en el cuerpo liteo y hay evidencias de que tiene una accién Iuteoltica, al menos en los rumiantes. Aparentemente en el tsticulo facitita la motilidad del tabulo seminifero. Funciones conductuales de la acitocina. En los animales inferiores como los roedores, stimula la conducta materna. Tambign se ha propuesto que tiene un papel en el apego a Ia pareja, en el orgasmo en el var6n, el comportamiento monogimico y en lo general en Ia ccondueta social y afiliativa, ipotilamo Estas substancias son péptidos de cadena corta, a excepcién de PIF que es dopamina. Regulan la secrecién de las hormonas de la hipéfisis anterior. Se sintetizan como precursores (pre-prohormonas) y en el propio hipotilamo se fragmentan por via enzimética generando Jos compuestos actives, Algunas de estas hormonas tienen ademas funciones en el sistema nervioso como nevrotransmisores (Cuadro 1). Cuadro 1. Hormonas del hipotélamo, Nombre Peso Niimero de molecular aminofcidos Hormonas del eje hipotilamo — hipéfiss posterior Ccitocina 1007 ‘Vasopresina rosa Hormonas que regulan a la hip6fisis anterior Liberadora de gonadotropinas (GnRH, LHRH) 1g2 10 Liberadora de tiotropina (TRH) 362 3 Liberadora de corticotrapina (CRH) 4758 41 Liberadora de somatotropina (GHRH) 4050, 4544 40,44 Somatostatin 1638 4 Liberadora de prolactina (PRH) 2 2 Factor inhibidor de prolactina (PIF, dopamina) Hormona liberadora de tirotropina (TRH): estimuls la liberacién de la tirotropina (TSH) y forma parte de la regulacién de I gléndula tiroides. i |in del ttero; a su vez, la aumento de su secrecién, 4 Vida media corta de la nasa, enzima plasmatica sintesis en el cuerpo nos en los rumiantes, »res como los roedores, 4m papel en el apego a oy en lo general en la PIF que es dopamina, ‘an como precursores enzimatica generando Inciones en el sistema ‘Nuimero de aminoscides 2 de la tirotropina [Link] Eaructua y sntsis:e5 un tripeptide (Piro) Glu-His-Pro-NH, producido como un provursor de 242 amnodeidas que conten 6 copia de la hrmona «Func yregulaién:estimutala iberacin dela TSH 15 a 30 min después un bolo i Elefecio se Dloquea cone iberaprolactna (PRL) dossfarmacolbgicas Mecanismo de accin: los receptores para TRH en Ta hipdfsis aumentan con les tatrdgenosy dsminiyen con las hormonas todas. Al unrse'TRH con el receptor de {embranaestimula una fsfoipase C acoplada a proteinas G, que induce ia prodeién ‘dediacilaliceol yest, de na cinasa potsca C, Este proceso se acompara de fiujo de = + Anélogos: se han sintetizado andlogos de TRH con mayor actividad bioldgica que se utlizan para pruebas farmacolégicas ‘Hormona liberadora de las gonadotropinas (LH-RH, GnRH) libera principalmente LH, pero también FSH de manera preferente bajo condiciones especiales. + structuray sintess: es un decapéptio, con ambos extremos bloqueados. Los cuatro primeros aminodcidos son importants para su actividad biologic y ls éltimos para su tind al receptor. Se sintetiza en un precursor de 92 aminodcidos, asoviado al péptido GAP (Péptido asociado a Gn-RH) del que hasta el momento se desconoce una accion specifics. + uneiéa y regulacién, LIL-RILestimula la liberacién de LH y en menor evant de FSH. Tiene una vida media plasmitica corta y es inactivado por enzimas tisulares. Tanto LH- RH como gonadotropinas se secretan et pulsos con frecuencia cereana a una hora; en cambio, bajo infusin continua, se inhibe la liberacién. La estimulacién méxima de la sccrecién de LH se observa con pulsos cada 60 a 90 minutos. Bl estimulo de LH-RH sobre la hipéfisis es inhibido por los esteoides sexuales, a dosis altas o por tiempo prolongado (retroalimentacin negativa). En cambio la elevacién transitoria de los estrégenos, como ocurre en Ia fase preovulatoria, aumenta Ta respuesta de LH y FSH (retroalimentacin positva). La respuesta hipofisaria tambien depende de Ia exposici previa al propio péptido y otras situaciones, por ejemplo aumenta en In castracion y disminuye en el hipopitutarismo, Regulan su sectecion otras proteinas como Ia galanina, asociada a los niveles de estrégenos. Hi neuropéptido Y también imteractia con galanina y leptina (hormona producida en cl ej adiposo) para inducir este efecto, + Mecanismo de accién. La eélla hipofsaria que produce gonadotropinas tiene un receptor part LH-RH de 327 aminofeidos (uno de los més pequeios) que ya ha sido clonado y seeuenciado, El estilo hormonal induce la agregaciéne internalizacion de los receptores; como segundos mensajers actian e diacilgiceal ye inositol-tifostato, que condvcen a movilizaién de calcio. Anélogos. Se han producido anélogossuperacivos de Gn-RH, como la leuprolida y la buserelina, que producen un estimulo fugaz, seguido de inhibicidn prolongada, que es el efecto terapéutico vlzado en la préctca; también hay potentes antagonists. Kisspeptinas © metastinas con su receptor, GRP-54, forman un sistema acoplado a la seerecién de LH-RH en el hipotilamo a un nivel jerarquico superior. Son producidasEwvocsmoroc por el gen Kiss:/ y en eantidades muy pequefas estimataa ta tiberacién de LH-RH y ‘onadotropinas. Por su parte el bloqueo de las Ksspeptinas produce hipogonadisimo con hipogonadotropismo. Participan en la regulacién negativa de los estrégenos y en In descarga ovulatria de gonadotropinas. Se propone que la kisspeptina intereciona estrechamente con la dinofina y la neuroquinina B para étafuncién. Este complejo esti relacionsdo con el gen iil fa pulvsin ARRIGS (viakorin RING Anger protein-3) Somatostatina. La somatostatina inhibe la lberacion de la hormona del crecimiento ¥y otras hormonas como insulina y glucagon. Se distribuye extensamente en varios Orgenos endocrinos, tubo digestivo, células D del pancreas y varias regiones del sistema nervioso. Es tuna hormona y neurotransmnisor con miltiples efectos inhibidores. + Estructura quimica. Es una sustancia heterogénea con péptidos de 14, 24 y 28 aminodcidos. Entre las especies hay diferencias estructurales y su actividad siendo similar en lo general tiene diferencias particulares. ‘+ Funcién y regulaciOn, Inhibe ta liberacién de varias honnonas: en la hipOfisis, predominantemente hormona del crecimiento y TSH bajo el estimulo de TRH; en cl pincreas insulina y glucagon; en el tubo digestivo gastrina y otras hormonas ‘pastrointestinales. En el sistema nervioso acta como un neurotransmisor, con efectos tanto inhibidores como estimulantes. + Mecanismo de accién. La somatostatina tiene un efecto muy rapido y de corta duracién ¥y después de su infusidn ocurre un rebote. Tiene dos tipos de receptores de membrana Asociados a una protefna G, que dismiuyen el AMP ciclico y el Ca libre intraceluler. + Anilogos. Hay varios anilogos de accién prolongada, como el octreéetido, usado ampliamente con fines terapéuticos como se menciona en el capitulo correspondiente. Factor liberador de la hormona del crecimiento (GH-RH). E! GH-RH fue identificado en extractos de un tumor de pancreas causante de acromegalia + Estructura y sintesis. Forma parte de la familia de secretina y glucagén; existe en dos formas moleculares: 40 y 44 aminodcidos, con amidacién terminal, El gen se localiza en el eromosoma 20, contiene 5 exones y 10 kb; los RNAm codifican precursores de 107 y 108 aa, Se produce en el nicleo arqueado del hipotdtamo y en escasa cantidad en el tubo Aigestivo superior, pancreas y otros tejidos, donde su funcién es desconocida, + Funcién y regulacién, GH-RH estimula la secrecin de hormona de crecimiento por la hipéfisis. Su efecto se modifica con la exposicién a estrgenos y los niveles de cidos ‘grasos y de Tas hormonas del crecimiento, titoidea y glucocorticoides. Entre sus acciones cextrahipofisiarias auments la liberacién de gastrina, insulina, glucagor.y somatostatina, + Mecanismo de accién, El receptor para GH-RH ha sido identificado y clonado como una: proteina de 423 aminofcidos, con estructura similar a los receptores de VIP, secretina, calcitonina y hormona paratiroidea, Activa una cinasa proteica dependiente de AMP ciclico, aumentando el Ca” intracelular, acumulando fosfolipides y araquidonato. Grelina, Ladeseripeién de wn hexapéptido con potente actividad sectetagoga de hormona del crecimiento (GHRP-6) independiente de GHRH, y su receptor permitio identificar la retina péptido de 28 aa, octonilado, Inesperadamente se encontré que su mayor produccién es en el estémago y el tubo digestivo y que estimula el apetito, tiene acciones sobre suefio.liberacién de LH-RH y uce hipogonadismo con trégenos y en Ia descarga cciona estrechamente con 'é relacionado con el gen formona del crecimiento ‘mente en varios érganos del sistema nervioso. Es lidos de 14, 24 y 28 ¥ Su actividad siendo Jonas: en la hipéfisis, cestimulo de TRH; en ‘na y otras hormonas transmisor, con efectos Wo y de corta duracién ceptores de membrana 2a” libre intraceluler. el octreéctido, usado ‘lo comespondiente, H-RH fue identificado ucagén; existe en dos El gen se localiza en recursores de 107 y ss cantidad en el tubo sseonocida, 4e crecimiento por la los niveles de acids, s. Entre sus acciones 40h y somatostatina yelonado como una #8 de VIP, secretina, ‘pendiente de AMP araquidonato. ‘tagoga de hormona ‘iti identficar le 4 mayor produecién ciones sobre sueio - _ Neukouworsiworocn, Y comportamient©, s© asocia con el esr, inhibe el ejehipafisis gonadal y estimuta ta Jrovildad pistrica. El papel regulador de esta hormona del cj tubo digestivo ~ cerebro no ‘st bien definido, pero se propone integra funciones anabdlicas Hormona liberadora de cortcotropina (CRH). Es cl estimulo principal para ta tiberacién de a cortcottopina (ACTH) hipofisiari, que acta en sinergia con la vasopresina ylaepinefrna. + Estrvctura y sintesis. Es un péptido de 41 aminoscidos, producido en el miicieo paraventricular del hipotslamo y que se localiza tambin en el sistema limbico, cortza cerebral, tsticulos, suprarrenales, placenta, ovari, sistema inmune y coraz6n. Ea los primates Ia placenta produce CRH, que aumenta en el segundo trimestre y llega al ‘bximo antes del parc, después del cual disminuye répidamente + -Funcién y fegulacién. La funcién de CRH estérelacionada con el stress actuando a tres nivéles, endocrino sobre la liberacién de ACTH, neual parteipando en la respuesta'de ansiedad y estimulando la respuesta inne La liberacién de CRH se incrementa con diversas vias aferentes, principalmente del sistema limbico y vias noradrenérgicas ascendéntes. Los ghucocorticoies la inhiben a corto, rmediano y largo plazo de acuerdo a la dosis y tiempo de administracién. La activacién de Ja corticotropina por el stress y la hipoglucemia es muy variada ya que CRH y vasopresina tienen, dependiendo del estimulo, diferentes grado de partcipacién; por ejemplo, en la hipoglucemia aguda partcipan ambas, en el stress psicolégico crénico es més importante la primera en el ejercicio Ia segunda La respuesta de corticotropin al etimulo de CRH es mayor en la aoche que en la maiana. Se propone que el CRH placentario influ en el inicio del trabajo de parto. Tiene poco efecto en la secreci6n de ACTH materna ya que circula unida a une proteina transportadora ‘que bloguea su actividad bioldgica + Mecanismo de accidn. CRH acti en la hipSfisis por inteemedio de un receptor aeoplado a proteinas G. Factor inhibidor de prolactina (PIF). La infuencia del hipotslamo sobre fa prolactina «sinhibidor. ELPIF se identifica con Ie dopamina dela via tuberoinfundibular, cuyos euerpos neurones Se encuentran en el micleo arqueado. + Mecanismo de accidn, Las edulas de I hiphfsis anterior tienen receptores a dopamina, ‘que disminuyen la actividad ée adenilciclasay el nivel de AMP cicico. Los lactotropos tienen potenciales de accién asociados a cambios de calcio, que al disminuir, inhiben Ia exocitosis de prolactina, Factor Liberador de prolactina (PRF). Se piensa que el perfil fisilogico de la liberacién brusca de prolactina en le lactancia y el stress requiere de un factor liberador. Varios péptidos liberan prolactina como TRH a dosis farmacolégicas, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y a la sustancia P-Histdina-isolevcina (PHI). En 1998, Hinuma y cols. clonaron en la hipéfsis un “receptor huérfano”, cuyos ligandos hipotaldmicos son dos Péptidos de 31 y 20 aminodcidos, co actividad liberadora de PRL in vio los que lamaron “péptidos liberadores de prolactina”. Los estudios posteriores no apoyan un papel fisiol6gico de PRF para lberarprolactina, ms bien parece ser un péptido importante en la dferenciacién celular.Enoocamorocia Péptidos optoides. os opiodes son mensajeros que actian en ls receptors actvados Porla morfnay otras aealoides opiceos, de donde deriva su nombye. Tienen una importante ‘sccién intsgradoraadaptativa tanto neural como endocrina y un papel preponderante on la audaptacin al dolor ya ot0s tips de stress Los primeros opiides endogenos identifcados fueron los pentapéptidos met-encefalina Y leu-encefalina. Tienen varios precursors, algunos originados en la hipéfisis, como la 4inorina, que forma parte de otra molécula mayor, la proopiomelanocortina (PMOC), Les 3 precursres principales; a) POMC sintetzada en la hiéfsis anterior y el lobulo intermedio, Tiene un processmiento enzimético postradvesional extenso. Los principales products iniciales son corticotropin y Plipotropina, una metencefalinaextendida de 31 2a A partir de estos subprosiuctos se originan la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), 'a Prendorfina y ots péptidos.b) Otto precursor es pro-enesfalina, que contiene une copia de lewsancefalina y seis de met-encefalina, péptidos lcalizados en el cerebro y la miédula suprarenal.c)Finalnenteprodinorfina (0 proencefalina bes la fuente de leu-encefalina, ay b-neodinorfina, dinorfina,rimorfina y leumorfina; se localzan principalmente en el cerebro. + Funciones neurales: Participan en el sefalamiento del dolor, sue, apetito, sed y ‘conducta sexual, Otro efecto importante es atenuaéel dolor, lo que permite la adaptacion al trauma severo agudo y otros como el ejecicio extemuante. Por otra parte hay un epioide que estimula el dolor, nociceptina. Adems, las enceflinas se asocian con la regulacin de las catecolaminas y se localizan en sitios centrales adrenérgicos como el Jocus coeruleus y en la periferia en el cuerpo carotid y la médula suprarrenal + Funciones endocrinas: Son miitiples: iberan PRL. al inhibir el sistema dopaminérgico; estimulan la hormona del crecimiento por un mecanismo colinérgico © inhiben la liberacion de CRH y consol. Los opioides actian negativamente en las funciones reproductivas ocasionando hipogonadismo; se les atribuye ua papel en Ia amenorrea bipotakimica a galactorreay la amenorrea de las aletas. La administracién de naloxona, antagonist opioid, reinstala la funcién menstrual. Los opioides también facilitan la liberacién de vasopzesina en la hipéfisis posterior. + Receptores opoides: Se identiican al menos cinco receptores a os opioides: mu, delta, apa, épsilon y sigma. Los tres primeros son los més importantes y estin asociados a Proteinas G, con siete pasos transmembranales. Otros péptidos del hipotilamo, EI neuropéptido Y es un potente vasoconstrictor asociado a los procesos secretorios, que participa en laregulacin del apetito, interactuando on la leptina produca en el tejido adiposo. Otras hormonas localizadas en el hipotilamo con funcién descanocida son: insulina, que parece regular funciones metabélicas del hipotilamo y el procesamiento de Ia memoria; Ia Colecistocinina/pancreczimina (CCK/PZ) que interviene en el apetito; la angiotensina, que estimula la ingestén de liquidos y la sustancia P, neurotensina y motiina eon varios efectos en a regolacin hipotalamo-hipofisari Integracion regulagora de los sistemas hipotlamo-hipéfisis-glindula meta El hipotilamo regula ¢ integra este sistema neuro-endécrino, transmitiendo informacion entre distntas glindulas mediante: |los receptores activados Tienen una importante Del preponderante en la *Sptidos miet-oncefalina 1 la hip6fisis, como ta cortina (PMO), sis anterior y ef lébulo fenso. Los principales ina extendida de 31 aa, 9s melanocitos (MSH), ue contiene una copia 1 cerebro y la médula de lewencefalina, a- y nenteen el cerebro. io, apetito, sed y permite la adapracién ‘or otra parte hay un ss $e asocian con la adrenérgicos como el * suprarrenal tema dopaminérgico; rérgico e inhiben Ia ite ext las tuneiones pel cn la amenorrea stracién de naloxona, también facilitan la opioides: mu, delta, ¥ estin asociados a inte vasoconstrictor ‘etito, interactuando la son: insuina, que 1 angiotensina, que con varios efectos meta endo informacién Neurounpocanoiocis Retroalimentacin (feedback) hormonal: es e! mecanismo de auto control del sistema hhipotilamo ~hipofisrio a través de distinta vias de acc: + Via indirecta, que es el efecto de las hormonas de las gléndules meta (suprarrenal, tiroides, gonada) sobre el hipotilamo, + Vindlrect, accin de las hormonas de las glindulas mets directamente sobre la seerevin de la hormona de la hipéfisis que la regula + Asacorta, efecto de las hormonas producidas en a hip6fisis sobre el hipot6lamo. Bl efecto mis comin de estas asas reguladoras es de tipo negativo, pues la elevacion de ta hormona del tejidos blanco es una seial, que inbbe al sistema. También puede ser ppositivo, sia sefal conduce a mayor estimulacion de sistema, Ritmos biolégicos hormonales. Las hormonas producidas por el sistema hipotélamo hipofisaro varfan en el curso del tiempo, para cumplir la funcién de adaptacién: + Estaeional, como la activacién ovarica en los rumiantes una vez al afi, Su existencia en el hombre es controvertida. ' + Cireadiana, que se reieren ala variacién de te-produccién hormonal en el curso de un dia y que existe en todas las hormonas de a hip6fisis anterior. Requiere un pulsador central que se encuentra en todos los organisms vivos; en el humano se localiza en ef nicleo supraquiasmatico. Invotucra varios genes: clock, tim, Bmalt, ert y per cuyos productos interaccionan entre si. Estos genes son muy similares en distintas especies bioldgicas y se sincronizan por sensores de luz. Bl primer sensor es retiniano, que informa al hipotélamo por via directa retino-hipotalémica, siguiendo vias simpéticas, con relevo en el ganglio cervicel superior, hasta la glindula pineal, en donde sineroniza el ntmo noctumo de la secrecién de melatonina. ‘También se han desert fototreceptores extragculares. + Circoral(cereanos a una hora), que marcan un liberacién pulsada cada 20a 120 minutos en todas las hormonas que tienen un generador de pulsos comtin para varias hormonas. Otros, ritmos como el ovérico son diferentes de 4 a 5 dias en la rata y mensual en los ‘mamiferos superiores, apropiado para adecuar dela secrecién de gonadotropinas a la funcién gonadal Los rtmos hormonales tienen al menos tres contextos generales de regulacién: + _Anticipan cambios ambientales como los ritmos circadianos, que permiten la adaptacién hormonal con los cambios de luz y temperatura en 24 horas. Los ritmos estacionales en los rumiantes coordinan la reproduccién anticipando ls disponibilidad anual de alimentos. + Da mayor contenido al mensaje endocrino pues ademés det nivel circulante de la hormona, también hay informacién contenida en la frecuencia y la amplitud de los pulsos. + El mensaje intermitente ademés permite mantener la sensibilidad del érgano meta, porque de hacerlo de manera continua agoteria Ia respuesta de los receptores, por el fendmeno de regulacion deereciente ("down regulation”) Respuesta al estres: Esta respuesta es un fendmeno de adaptacién general, que involucra . 4