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Cinética de disolución de clonazepam

Este documento presenta un ejemplo de la cinética de disolución de un comprimido de 2 mg de clonazepam. Los datos de porcentaje de fármaco disuelto en función del tiempo se utilizan para calcular la constante de velocidad de disolución (kd) y el tiempo medio de disolución. Adicionalmente, se muestra cómo la disolución puede usarse como una herramienta de control de calidad para verificar que los productos farmacéuticos cumplan con los estándares de disolución especificados.

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Cinética de disolución de clonazepam

Este documento presenta un ejemplo de la cinética de disolución de un comprimido de 2 mg de clonazepam. Los datos de porcentaje de fármaco disuelto en función del tiempo se utilizan para calcular la constante de velocidad de disolución (kd) y el tiempo medio de disolución. Adicionalmente, se muestra cómo la disolución puede usarse como una herramienta de control de calidad para verificar que los productos farmacéuticos cumplan con los estándares de disolución especificados.

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EJEMPLO DE CINÉTICA DE DISOLUCIÓN DE PA DESDE UNA FF SÓLIDA ORAL

Los siguientes representan los porcentajes de fármaco disuelto en función del tiempo de un
comprimido de clonazepam de 2 mg. Para evaluar los parámetros de disolución es necesario
representar los datos como % de fármaco no disuelto o que queda por disolverse, tomar los
logaritmos de este valor y graficar dichos valores en función del tiempo:

Tiempo (min) % disuelto % no disuelto Ln(% no disuelto)


3 35 65,2 4,18
5 60 40,2 3,69
10 81 19,2 2,95
15 92 8,2 2,10
30 95 5
40 99 1,2
50 100,2 0
Q es la cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito, o sea, 100,2%. Luego calculo el % de
fármaco no disuelto como la diferencia entre Q y Q a los tiempos respectivos, en este caso hasta
los 15 min. Esto se hace para no emplear datos de disolución que estén cerca del plateau.

% de clonazepam disuel-
to versus tiempo
120
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60

Observar que solo se emplean los datos en la parte ascendente de una curva del % de fármaco
disuelto versus tiempo. Finalmente, grafico el ln % de fármaco que queda por disolverse y que
representa una línea recta con la siguiente forma: Ln(Q-Q)=LnQ - kdt en donde la pendiente
representa la constante de disolución y el intercepto el lnQ:

Ln(% fármaco no disuelto)


versus tiempo
4.50
4.00
f(x) = − 0.167870102801665 x
3.50 + 4.61752107257912
3.00 R² = 0.995347784416056
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
2 4 6 8 10 12 14 16
Del gráfico anterior se puede calcular a partir de la pendiente el valor de kd que es 0,168 min -1. El
tiempo medio de disolución es igual a 0,693/kd o sea 4,13 minutos. Si uno observa en la tabla el %
disuelto versus tiempo, a los 4,13 min se disuelve el 50% del fármaco, y efectivamente, éste se
encuentra entre 35 y 60% del fármaco disuelto. Observar que el intercepto es cercano a 100%
(antilog 4,62 = 101,49%).

Adicionalmente, la disolución se puede emplear como herramienta para el control de calidad de


productos farmacéuticos. En este caso, en lugar de construir un perfil de disolución, cuantifico la
disolución a un tiempo fijo que está especificado en la monografía del producto en la farmacopea.
Por ejemplo, supongamos que para un comprimido de un producto X, la monografía dice que Q =
80% a los 30 minutos. Los resultados obtenidos para el test son:

Q% a los 30 min USP


81 NC
85 c
91 c
76 NC
71 NC
67 NC

Según estos resultados, y considerando que la tabla de tolerancia de la USP dice que para pasar S1
la disolución en cada unidad debe ser  Q+5 (85%), se observa que 4 unidades no cumplen (NC).
Por lo que debo testear 6 unidades adicionales. Supongamos que se hace y los resultados son los
siguientes:

adicionales
81
86
82
91
89
88

En S2 el test cumple si el promedio de las 12 unidades es igual o mayor que Q y ninguna unidad es
menor que Q-15. Al calcular el promedio de las 12 unidades este es 82,33%. Como se puede
observar el promedio es efectivamente > Q (pasa raspando). Esto es probable porque las 6
unidades adicionales se acercan más a la especificación de farmacopea. Si el promedio hubiera
sido menor que 80%, entonces se debería haber pasado a S3.

Adicionalmente a este apunte, estudiar el otro documento de estudio que ya está publicado.

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