1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xeplion 25 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

Xeplion 50 mg suspensión inyectable de liberación prolongada
Xeplion 75 mg suspensión inyectable de liberación prolongada
Xeplion 100 mg suspensión inyectable de liberación prolongada
Xeplion 150 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

25 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 39 mg de palmitato de paliperidona equivalentes a 25 mg de

paliperidona.

50 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 78 mg de palmitato de paliperidona equivalentes a 50 mg de

paliperidona.

75 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 117 mg de palmitato de paliperidona equivalentes a 75 mg de

paliperidona.

100 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 156 mg de palmitato de paliperidona equivalentes a 100 mg de

paliperidona.

150 mg suspensión inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 234 mg de palmitato de paliperidona equivalentes a 150 mg de

paliperidona.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable de liberación prolongada.

La suspensión es de color blanco a blanquecino. La suspensión tiene un pH neutro (aproximadamente
7,0).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xeplion está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos

estabilizados con paliperidona o risperidona.

En determinados pacientes adultos con esquizofrenia y respuesta previa a paliperidona o risperidona

oral, Xeplion puede ser utilizado sin necesidad de estabilización previa con tratamiento oral si los
síntomas psicóticos son leves o moderados y es necesario un tratamiento con un inyectable de acción
prolongada.

2
4.2 Posología y forma de administración

Posología

Se recomienda iniciar Xeplion con una dosis de 150 mg en el día 1 de tratamiento y 100 mg una
semana después (día 8), ambos administrados en el músculo deltoides para alcanzar concentraciones
terapéuticas rápidamente (ver sección 5.2). La tercera dosis se debe administrar un mes después de la
segunda dosis de inicio. La dosis de mantenimiento mensual recomendada es de 75 mg; algunos
pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a
150 mg en función de la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente. Los pacientes con sobrepeso
u obesos pueden requerir dosis situadas en la parte superior del intervalo (ver sección 5.2). Después de
la segunda dosis de inicio, las dosis de mantenimiento mensuales se pueden administrar tanto en el
músculo deltoides como en el glúteo.

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensualmente. Al realizar ajustes de la dosis, se

deben tener en cuenta las características de liberación prolongada de Xeplion (ver sección 5.2), dado
que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses.

Cambio desde paliperidona oral de liberación prolongada o risperidona oral a Xeplion

El tratamiento con Xeplion se debe iniciar según se describe al comienzo de esta sección 4.2 . Durante
el tratamiento de mantenimiento mensual con Xeplion, los pacientes previamente estabilizados con
diferentes dosis de paliperidona comprimidos de liberación prolongada, pueden alcanzar una
exposición similar a paliperidona en estado estacionario por vía inyectable. La dosis de mantenimiento
de Xeplion necesaria para alcanzar una exposición similar en el estado estacionario se muestra a
continuación:

Dosis de paliperidona comprimidos de liberación prolongada y Xeplion necesaria para

alcanzar una exposición a paliperidona similar en estado estacionario durante el tratamiento
de mantenimiento
Dosis previa de paliperidona Inyección de
comprimido de liberación prolongada Xeplion
3 mg diarios 25-50 mg mensualmente
6 mg diarios 75 mg mensualmente
9 mg diarios 100 mg mensualmente
12 mg diarios 150 mg mensualmente

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperidona oral puede ser interrumpido en
el momento de iniciar el tratamiento con Xeplion. Algunos pacientes se pueden beneficiar de una
retirada gradual. Algunos pacientes que cambian de dosis orales más altas de paliperidona (p. ej., 9-
12 mg diarios) a inyecciones en el glúteo con Xeplion pueden tener una exposición plasmática menor
durante los primeros 6 meses después del cambio. Por lo tanto, alternativamente, se puede considerar
administrar inyecciones en el deltoides durante los primeros 6 meses.

Cambio desde Risperidona inyectable de acción prolongada a Xeplion

Al realizar el cambio de tratamiento de los pacientes desde risperidona inyectable de acción
prolongada, inicie el tratamiento con Xeplion en lugar de la siguiente inyección programada. A partir
de entonces, Xeplion se debe continuar en intervalos mensuales. No es necesario seguir el régimen de
dosificación inicial de una semana incluyendo las inyecciones intramusculares (día 1 y 8,
respectivamente) según se describe en la sección 4.2 anterior. Los pacientes previamente estabilizados
con diferentes dosis de risperidona inyectable de acción prolongada pueden alcanzar una exposición
similar a paliperidona en estado estacionario durante el tratamiento de mantenimiento con dosis
mensuales de Xeplion según se describe a continuación:

3
 Dosis de risperidona inyectable de acción prolongada y Xeplion necesaria para alcanzar una
exposición a paliperidona similar en estado estacionario
Dosis previa de risperidona inyectable de acción Inyección de Xeplion
prolongada
25 mg cada 2 semanas 50 mg mensualmente

37,5 mg cada 2 semanas 75 mg mensualmente

50 mg cada 2 semanas 100 mg mensualmente

La interrupción de los medicamentos antipsicóticos debe realizarse de acuerdo a una apropiada

información de prescripción. En caso de interrupción de Xeplion, se deben considerar sus
características de liberación prolongada. Se ha de reevaluar periódicamente la necesidad de continuar
con la administración de los medicamentos actuales para el tratamiento de los síntomas
extrapiramidales (SEP).

Dosis omitidas

Medidas para evitar la omisión de dosis

Se recomienda que la segunda dosis de iniciación de Xeplion se administre una semana después de la
primera dosis. Para evitar la omisión de esta dosis, los pacientes pueden recibir la segunda dosis 4 días
antes o después del momento de administración semanal (día 8). Del mismo modo, se recomienda
administrar mensualmente la tercera inyección y las siguientes después del régimen de iniciación. Para
evitar la omisión de la dosis mensual, los pacientes pueden recibir la inyección hasta 7 días antes o
después del momento de administración mensual.

Si se omite la fecha límite para la segunda inyección de Xeplion (día 8 ± 4 días), el momento de
reinicio recomendado depende del tiempo que haya transcurrido desde la primera inyección del
paciente.

Omisión de la segunda dosis de iniciación (<4 semanas desde la primera inyección)

Si han transcurrido menos de 4 semanas desde la primera inyección, se le debe administrar al paciente
la segunda inyección de 100 mg en el músculo deltoides tan pronto como sea posible. Se debe
administrar una tercera inyección de Xeplion de 75 mg en el músculo deltoides o en el glúteo
5 semanas después de la primera inyección (independientemente del momento en el que se haya
administrado la segunda inyección). A partir de entonces, se debe seguir el ciclo normal de
inyecciones mensuales, ya sea en el músculo deltoides o en el glúteo, de 25 mg a 150 mg en función
de la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente.

Omisión de la segunda dosis de iniciación (entre 4 y 7 semanas desde la primera inyección)

Si han transcurrido entre 4 y 7 semanas desde la primera inyección de Xeplion, reanude la
administración con dos inyecciones de 100 mg de la siguiente manera:
1. una inyección en el deltoides tan pronto como sea posible
2. otra inyección en el deltoides una semana más tarde
3. reanudación del ciclo normal de inyecciones mensuales, ya sea en el músculo deltoides o en el
glúteo, de 25 mg a 150 mg en función de la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente.

Omisión de la segunda dosis de iniciación (>7 semanas desde la primera inyección)

Si han transcurrido más de 7 semanas desde la primera inyección de Xeplion, inicie la administración
según las pautas recomendadas para la iniciación de Xeplion recogidas anteriormente.

Omisión de la dosis de mantenimiento mensual (1 mes a 6 semanas)

Tras la iniciación, el ciclo de inyección recomendado de Xeplion es mensual. Si han transcurrido
menos de 6 semanas desde la última inyección, entonces se debe administrar la dosis previamente
estabilizada tan pronto como sea posible, seguida de inyecciones a intervalos mensuales.

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Omisión de la dosis de mantenimiento mensual (> 6 semanas a 6 meses)
Si han transcurrido más de 6 semanas desde la última inyección de Xeplion, la recomendación es la
siguiente:

Para los pacientes estabilizados con dosis de 25 a 100 mg

1. una inyección en el deltoides tan pronto como sea posible, de la misma dosis en la que el
paciente se estabilizó previamente
2. otra inyección en el deltoides (misma dosis) una semana más tarde (día 8)
3. reanudación del ciclo normal de inyecciones mensuales, ya sea en el músculo deltoides o en el
glúteo, de 25 mg a 150 mg en función de la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente.

Para los pacientes estabilizados con 150 mg

1. una inyección en el deltoides tan pronto como sea posible, de una dosis de 100 mg
2. otra inyección en el deltoides una semana más tarde (día 8) de una dosis de 100 mg
3. reanudación del ciclo normal de inyecciones mensuales, ya sea en el músculo deltoides o en el
glúteo, de 25 mg a 150 mg en función de la tolerabilidad y/o eficacia individual del paciente.

Omisión de la dosis de mantenimiento mensual (> 6 meses)

Si han transcurrido más de 6 meses desde la última inyección de Xeplion, inicie la administración
según las pautas recomendadas para la iniciación de Xeplion recogidas anteriormente.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se ha establecido la eficacia y la seguridad en la población de edad avanzada > 65 años.

En general, la dosis recomendada de Xeplion en los pacientes de edad avanzada con función renal
normal es la misma que para los pacientes adultos más jóvenes con función renal normal. Sin
embargo, ya que los pacientes de edad avanzada pueden tener disminuida la función renal, puede ser
necesario ajustar la dosis (ver Insuficiencia renal más adelante para conocer las recomendaciones de
dosificación en pacientes con insuficiencia renal).

Insuficiencia renal
No se ha estudiado Xeplion sistemáticamente en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección
5.2). En los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥ 50 a < 80 ml/min), se
recomienda iniciar Xeplion con una dosis de 100 mg el día 1 del tratamiento y 75 mg una semana
después, ambos administrados en el músculo deltoides. La dosis de mantenimiento mensual
recomendada es de 50 mg con un rango de 25 a 100 mg, en función de la tolerabilidad y/o eficacia
individual del paciente.

Xeplion no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de
creatinina < 50 ml/min) (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática
Basándose en la experiencia con paliperidona oral, no es preciso ajustar las dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática leve o moderada. Dado que paliperidona no se ha estudiado en pacientes con
insuficiencia hepática grave, se recomienda precaución en estos pacientes (ver sección 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Xeplion en niños y adolescentes < 18 años de edad.
No hay datos disponibles.

Forma de administración

Xeplion se utiliza únicamente para uso intramuscular. No se debe administrar por ninguna otra vía. Se
debe inyectar lentamente, profundamente en el músculo deltoides o en el glúteo. Cada inyección debe

5
ser administrada por un profesional sanitario. La administración debe realizarse en una sola inyección.
La dosis no se debe administrar en inyecciones divididas.

Las dosis de iniciación del día 1 y del día 8 se deben administrar ambas en el músculo deltoides para
alcanzar concentraciones terapéuticas rápidamente (ver sección 5.2). Después de la segunda dosis de
inicio, las dosis de mantenimiento mensuales se pueden administrar tanto en el músculo deltoides
como en el glúteo. Se debe cambiar del glúteo al deltoides (y viceversa) en caso de dolor en el lugar de
inyección si no se tolera bien el malestar en el lugar de inyección (ver sección 4.8). También se
recomienda alternar entre los lados izquierdo y derecho (ver más adelante).

Para consultar las instrucciones de uso y manipulación de Xeplion, ver prospecto (información
destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario).

Administración en el músculo deltoides

El tamaño de la aguja recomendado para la administración inicial y de mantenimiento de Xeplion en el
músculo deltoides viene determinada por el peso del paciente. En los pacientes  90 kg, se recomienda
la aguja de calibre 22 de 1½ pulgadas (38,1 mm x 0,72 mm). En los pacientes < 90 kg, se recomienda
la aguja de calibre 23 de 1 pulgada (25,4 mm x 0,64 mm). Las inyecciones en el deltoides se deben
alternar entre los dos músculos deltoides.

Administración en el músculo glúteo

El tamaño de la aguja recomendado para la administración de mantenimiento de Xeplion en el
músculo glúteo es el de una aguja de calibre 22 de 1½ pulgadas (38,1 mm x 0,72 mm). La
administración se debe realizar en el cuadrante superior externo de la zona glútea. Las inyecciones en
el glúteo se deben alternar entre los dos músculos glúteos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a risperidona o a alguno de los excipientes incluidos en la

sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en pacientes que se encuentran en un estado sumamente agitado o psicótico grave

Xeplion no se debe utilizar para el tratamiento de estados agitados agudos o psicóticos graves cuando
esté justificado el control inmediato de los síntomas.

Intervalo QT

Se debe tener precaución al recetar paliperidona a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida
o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, y en caso de uso concomitante con otros
medicamentos que prolonguen el intervalo QT.

Síndrome neuroléptico maligno

Se han notificado casos del Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), que se caracteriza por
hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteración de la consciencia y elevación de
los niveles séricos de creatina fosfocinasa relacionados con paliperidona. Otros signos clínicos pueden
ser mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o
síntomas indicativos del SNM, se debe interrumpir la administración de paliperidona.

Discinesia tardía/síntomas extrapiramidales

Los medicamentos con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado con la
inducción de discinesia tardía, caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios,

6
predominantemente de la lengua y/o la cara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se
debe considerar la interrupción de la administración de todos los antipsicóticos, incluido paliperidona.

Se requiere precaución en pacientes que reciben tanto psicoestimulantes (p. ej., metilfenidato) como
paliperidona de forma concomitante, ya que pueden aparecer síntomas extrapiramidales al ajustar uno
o ambos medicamentos. Se recomienda la retirada gradual del tratamiento estimulante (ver
sección 4.5).

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Se han notificado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con Xeplion. La agranulocitosis

ha sido notificada en muy raras ocasiones (<1/10.000 pacientes) durante la experiencia post-
comercialización. Pacientes con un historial de un bajo recuento de glóbulos blancos clínicamente
significativo (GB) o una leucopenia/neutropenia inducida por el medicamento deben ser
monitorizados durante los primeros meses de tratamiento y se considerará discontinuar el tratamiento
con Xeplion si aparecen los primeros signos de disminución clínicamente significativa de GB, en
ausencia de otros factores causales. Pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser
cuidadosamente monitorizados por la fiebre u otros síntomas o signos de infección y se deben tratar
inmediatamente en caso de aparecer estos síntomas o signos. En pacientes con neutropenia grave
(recuento total de neutrófilos <1 x 109/l) se debe discontinuar el tratamiento con Xeplion y controlar
los niveles de GB hasta la recuperación.

Reacciones de hipersensibilidad

Durante la experiencia pos-comercialización se han notificado raramente reacciones anafilácticas en

pacientes que previamente han tolerado risperidona oral y paliperidona oral (ver las secciones 4.1 y
4.8).

Si ocurren reacciones de hipersensibilidad, interrumpir el tratamiento con Xeplion, iniciar medidas

generales de soporte clínicamente apropiadas y vigilar al paciente hasta que los signos y síntomas se
resuelvan (ver las secciones 4.3 y 4.8).

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha notificado hiperglucemia, diabetes mellitus y exacerbación de diabetes pre-existente que incluye

coma diabético y cetoacidosis, durante el tratamiento con paliperidona. Se recomienda una
monitorización clínica adecuada de acuerdo con las guías antispicóticas utilizadas. A los pacientes
tratados con Xeplion se les deben monitorizar los síntomas de la hiperglucemia (tales como polidipsia,
poliuria, polifagia y debilidad) y a los pacientes con diabetes mellitus se les debe monitorizar
regularmente el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso

Se ha notificado un aumento de peso significativo con el uso de Xeplion. El peso debe controlarse
regularmente.

Uso en pacientes con tumores dependientes de prolactina

Los estudios de cultivo de tejidos sugieren que la prolactina puede estimular el crecimiento de células
en los tumores de mama humanos. Aunque hasta ahora los estudios clínicos y epidemiológicos no han
demostrado la existencia de una asociación clara con la administración de antipsicóticos, se
recomienda precaución en pacientes con antecedentes patológicos de interés. Paliperidona se debe
utilizar con precaución en pacientes con un tumor preexistente que pueda ser dependiente de
prolactina.

Hipotensión ortostática

7
Paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes sobre la base de su actividad
alfa-bloqueante.
Según los datos agrupados de los tres ensayos controlados con placebo, de dosis fijas y 6 semanas de
duración con comprimidos orales de paliperidona de liberación prolongada (3, 6, 9 y 12 mg), el 2,5%
de los pacientes tratados con paliperidona oral comunicaron hipotensión ortostática, en comparación
con el 0,8% de los sujetos tratados con placebo. Xeplion debe utilizarse con precaución en pacientes
con enfermedad cardiovascular conocida (p. ej., insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o
isquemia, trastornos de la conducción), enfermedad cerebrovascular o afecciones que predispongan al
paciente a la hipotensión (p. ej. deshidratación e hipovolemia).

Convulsiones

Xeplion debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones u otros
trastornos que potencialmente puedan reducir el umbral convulsivo.

Insuficiencia renal

Las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan en pacientes con insuficiencia renal y por
tanto, se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Xeplion no está
recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina
< 50 ml/min) (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se

recomienda precaución si se utiliza paliperidona en dichos pacientes.

Pacientes de edad avanzada con demencia

No se ha estudiado Xeplion en pacientes de edad avanzada con demencia. Xeplion se debe utilizar con
precaución en pacientes de edad avanzada con demencia y con factores de riesgo de padecer ictus.

La experiencia con risperidona citada más adelante se considera válida también para paliperidona.

Mortalidad global
En un metanálisis de 17 ensayos clínicos controlados, los pacientes de edad avanzada con demencia
tratados con otros antipsicóticos atípicos, tales como risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina,
tenían un mayor riesgo de mortalidad en comparación con placebo. Entre los pacientes tratados con
risperidona, la mortalidad fue del 4% frente al 3,1% con placebo.

Reacciones adversas cerebrovasculares

Se ha observado un aumento de aproximadamente 3 veces del riesgo de reacciones adversas
cerebrovasculares en los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en la población con
demencia al utilizar algunos antipsicóticos atípicos, tales como risperidona, aripiprazol y olanzapina.
Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy

Los médicos deben sopesar los riesgos y los beneficios de prescribir Xeplion a los pacientes con
enfermedad de Parkinson o Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL), ya que ambos grupos pueden
tener mayor riesgo de padecer Síndrome Neuroléptico Maligno, así como tener una mayor sensibilidad
a los antipsicóticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden incluir confusión,
obnubilación, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales.

Priapismo

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Se ha notificado que los medicamentos antipsicóticos (incluida risperidona) con efectos de bloqueo
alfa adrenérgico inducen priapismo. Durante la vigilancia post-comercialización, también se han
notificado casos de priapismo con paliperidona oral, que es el metabolito activo de risperidona. Se ha
de informar a los pacientes de la necesidad de acudir al médico urgentemente en caso de que el
priapismo no haya sido resuelto en el transcurso de 4 horas.

Regulación de la temperatura del organismo

Se ha atribuido a los medicamentos antipsicóticos la interrupción de la capacidad del organismo para

reducir la temperatura corporal central. Se aconseja proceder con especial cautela cuando se prescriba
Xeplion a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación de
la temperatura corporal central, p. ej., ejercicio físico intenso, exposición a calor extremo, que reciban
medicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o que estén sujetos a deshidratación.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado
que los pacientes tratados con antipsicóticos suelen presentar factores de riesgo adquiridos de TEV, se
han de identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con
Xeplion y adoptar medidas preventivas.

Efecto antiemético

Se observó un efecto antiemético en los estudios preclínicos con paliperidona. Este efecto, si se
produce en humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados
medicamentos o de enfermedades como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y los tumores
cerebrales.

Administración

Se debe tener cuidado para evitar la inyección involuntaria de Xeplion en un vaso sanguíneo.

Síndrome del Iris Flácido Intraoperatorio

Se ha observado síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) durante la cirugía de cataratas en
pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa 1a-adrenérgico, como Xeplion (ver
sección 4.8).

El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la intervención. El

oftalmólogo debe ser informado del uso actual o pasado de medicamentos con efecto antagonista
alfa 1a-adrenérgico antes de la cirugía. El beneficio potencial de la interrupción del tratamiento con
bloqueantes alfa1 antes de la cirugía de cataratas no ha sido establecido y debe ser sopesado frente al
riesgo de interrumpir el tratamiento antipsicótico.

Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se recomienda precaución al prescribir Xeplion con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, p.
ej. antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) y antiarrítmicos de clase III (p. ej.
amiodarona, sotalol), algunos antihistamínicos, algunos otros antipsicóticos y algunos antipalúdicos
(p. ej. mefloquina). Esta lista es indicativa y no exhaustiva.

Posibilidad de que Xeplion afecte a otros medicamentos

9
No se espera que paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con
medicamentos que sean metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450.

Dado que los efectos principales de paliperidona se ejercen sobre el sistema nervioso central (SNC)
(ver sección 4.8), Xeplion debe utilizarse con precaución en combinación con otros medicamentos de
acción central, p. ej., ansiolíticos, la mayoría de los antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. o con el
alcohol.

Paliperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas de dopamina. Si se considera

necesario administrar esta combinación, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, se debe
recetar la dosis mínima eficaz de cada tratamiento.

Debido a la posibilidad de que induzca hipotensión ortostática (ver sección 4.4), se puede observar un
efecto aditivo si se administra Xeplion con otros tratamientos que también tengan esta posibilidad,
[Link]., otros antipsicóticos, tricíclicos.

Se recomienda precaución cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos que
disminuyan el umbral convulsivo (es decir, fenotiazinas o butirofenonas, tricíclicos o ISRS, tramadol,
mefloquina, etc.).

La administración concomitante de comprimidos orales de paliperidona de liberación prolongada en

estado estacionario (12 mg una vez al día) con comprimidos de divalproex sódico de liberación
prolongada (de 500 mg a 2.000 mg una vez al día) no afectó a la farmacocinética en estado
estacionario de valproato.

No se ha realizado ningún estudio de interacción entre Xeplion y el litio, sin embargo, no es probable
que se produzca una interacción farmacocinética.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Xeplion

Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden tener una intervención
mínima en el metabolismo de la paliperidona, pero no hay indicios in vitro ni in vivo de que esas
isoenzimas desempeñen un papel significativo en el metabolismo de paliperidona. La administración
conjunta de paliperidona oral con paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, no tuvo un efecto
clínicamente significativo sobre la farmacocinética de paliperidona.

La administración concomitante de paliperidona oral de liberación prolongada una vez al día y

carbamazepina 200 mg dos veces al día originó una disminución de aproximadamente un 37% de la
media de la Cmax y del AUC en el estado estacionario de paliperidona. Esta disminución se debe en
gran parte a un aumento de un 35% del aclaramiento renal de paliperidona, probablemente como
resultado de la inducción de la P-gp renal por carbamazepina. Una disminución menor de la cantidad
del principio activo inalterado excretado en la orina sugiere que durante la administración
concomitante con carbamazepina, hubo un efecto mínimo en el metabolismo del CYP o en la
biodisponibilidad de paliperidona. Con dosis más altas de carbamazepina, podrían aparecer
disminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de paliperidona. Al inicio del tratamiento
con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de Xeplion, si es necesario. Por el contrario,
en caso de interrupción del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y disminuir la dosis de
Xeplion, si es necesario.

La administración concomitante de una sola dosis de un comprimido de paliperidona oral de liberación

prolongada de 12 mg con comprimidos de divalproex sódico de liberación prolongada (dos
comprimidos de 500 mg una vez al día) tuvo como resultado un aumento de aproximadamente el 50%
en la Cmax y el AUC de paliperidona, probablemente como resultado de un aumento de la absorción
oral. Dado que no se observó ningún efecto sobre el aclaramiento sistémico, no se espera que se
produzca una interacción clínicamente significativa entre los comprimidos de divalproex sódico de
liberación prolongada y la inyección intramuscular de Xeplion. Esta interacción no se ha estudiado
con Xeplion.

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Uso concomitante de Xeplion y risperidona o paliperidona oral

Debido a que paliperidona es el principal metabolito activo de risperidona, se debe tener precaución
cuando Xeplion sea administrado de forma conjunta con risperidona o con paliperidona oral durante
períodos prolongados de tiempo. Los datos de seguridad relacionados con el uso concomitante de
Xeplion con otros antipsicóticos son limitados.

Uso concomitante de Xeplion y psicoestimulantes

El uso concomitante de psicoestimulantes (p. ej., metilfenidato) y paliperidona puede provocar

síntomas extrapiramidales conduciendo a cambios en uno o en ambos tratamientos (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de paliperidona durante el embarazo. El palmitato de

paliperidona inyectado por vía intramuscular y paliperidona administrada por vía oral no fueron
teratógenos en estudios en animales, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (ver
sección 5.3). Los recién nacidos expuestos a paliperidona durante el tercer trimestre de embarazo están
en peligro de sufrir reacciones adversas como síntomas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia
que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de
agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones
alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos. Xeplion no se debe
utilizar durante el embarazo salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Paliperidona se excreta por la leche materna en tal medida que es probable que se produzcan efectos
en el lactante si se administra en dosis terapéuticas a mujeres lactantes. Xeplion no debe utilizarse
durante la lactancia.

Fertilidad

No se observaron efectos relevantes en estudios no clínicos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de paliperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o

moderada debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso y la vista, tales como sedación,
somnolencia, síncope, visión borrosa (ver sección 4.8). Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que
no conduzcan ni utilicen máquinas hasta conocer su sensibilidad individual a Xeplion.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con más frecuencia en los ensayos
clínicos fueron insomnio, cefalea, ansiedad, infección de las vías respiratorias altas, reacción en el
lugar de la inyección, parkinsonismo, aumento de peso, acatisia, agitación, sedación/somnolencia,
náuseas, estreñimiento, mareos, dolor musculoesquelético, taquicardia, temblor, dolor abdominal,
vómitos, diarrea, fatiga y distonía. De estas, la acatisia y la sedación/somnolencia parecían estar
relacionadas con la dosis.

Tabla de reacciones adversas

11
A continuación se recogen todas las RAMs notificadas con paliperidona en función de la frecuencia
estimada de ensayos clínicos llevados a cabo con palmitato de paliperidona. Se aplican los siguientes
términos y frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes
(≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y frecuencia no
conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de Reacción adversa al medicamento

clasificación de Frecuencia
órganos Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocidasa
frecuentes
Infecciones e infección de las neumonía, infección de ojos,
infestaciones vías respiratorias bronquitis, acarodermatitis,
superiores, infección del tracto absceso
infección del respiratorio, subcutáneo
tracto urinario, sinusitis, cistitis,
gripe infección de oídos,
amigdalitis,
onicomicosis,
celulitis
Trastornos de disminución del neutropenia, agranulocitosis
la sangre y del recuento de recuento de
sistema glóbulos blancos, eosinófilos
linfático trombocitopenia, aumentado
anemia
Trastornos del hipersensibilidad reacción
sistema anafiláctica
inmunológico
Trastornos Hiperprolactinemi secreción
endocrinos ab inapropiada de la
hormona
antidiurética,
presencia de
glucosa en orina
Trastornos del hiperglucemia, diabetes mellitusd, cetoacidosis intoxicación por
metabolismo y aumento de peso, hiperinsulinemia, diabética, agua
de la nutrición disminución de aumento del hipoglucemia,
peso, apetito apetito, anorexia, polidipsia
disminuido aumento de los
triglicéridos en
sangre, aumento del
colesterol en sangre
Trastornos Insomnioe agitación, trastorno del sueño, catatonía, estado trastorno
psiquiátricos depresión, manía, disminución confusional, alimentario
ansiedad de la líbido, sonambulismo, relacionado con
nerviosismo, embotamiento el sueño
pesadillas afectivo,
anorgasmia
Trastornos del Parkinsonismoc, discinesia tardía, síndrome coma diabético,
sistema acatisiac, síncope, neuroléptico temblor cefálico
nervioso sedación/som- hiperactividad maligno, isquemia en reposo
nolencia, psicomotora, mareo cerebral, sin
distoniac, mareos, postural, alteración respuesta a
discinesiac, de la atención, estímulos, pérdida
temblor, cefalea disartria, disgeusia, de la consciencia,
hipoestesia, disminución del
parestesia nivel de
consciencia,
convulsióne,
trastorno del
equilibrio,
coordinación
anormal

12
Trastornos visión borrosa, glaucoma, síndrome del
oculares conjuntivitis, trastornos del iris flácido
sequedad de ojos movimiento del (intraoperatorio)
ojo, giros de los
ojos, fotofobia,
aumento del
lagrimeo,
hiperemia ocular
Trastornos del vértigo, acúfenos,
oído y del dolor de oído
laberinto
Trastornos taquicardia bloqueo fibrilación
cardiacos auriculoventricular, auricular, arritmia
trastorno de sinusal
conducción, QT
prolongado en el
electrocardiograma,
síndrome de
taquicardia postural
ortostática,
bradicardia,
anomalías del
electrocardiograma,
palpitaciones
Trastornos hipertensión hipotensión, trombosis venosa, embolismo
vasculares hipotensión rubor pulmonar,
ortostática isquemia
Trastornos tos, congestión disnea, congestión síndrome de apnea hiperventilación
respiratorios, nasal del tracto del sueño, , neumonía por
torácicos y respiratorio, congestión aspiración,
mediastínicos sibilancias, dolor pulmonar, disfonía
faringeolaríngeo, estertores
epistaxis
Trastornos dolor abdominal, malestar pancreatitis, obstrucción del
gastrointesti- vómitos, náuseas, abdominal, hinchazón de la intestino, íleo
nales estreñimiento, gastroenteritis, lengua,
diarrea, dispepsia, disfagia, sequedad incontinencia
dolor de muelas de boca, flatulencia fecal, fecaloma,
queilitis
Trastornos aumento de las aumento de la ictericia
hepatobiliares transaminasas gamma-
glutamiltransfe-
rasa, aumento de
las enzimas
hepáticas
Trastornos de urticaria, prurito, erupción debida al angioedema,
la piel y del erupción cutánea, medicamento, decoloración de
tejido alopecia, eccema, hiperqueratosis, la piel,
subcutáneo sequedad de la piel, caspa dermatitis
eritema, acné seborreica,
Trastornos dolor aumento de la rabdomiólisis, anomalía
musculoesque- musculoesque- creatina inflamación de las postural
léticos y del lético, dolor de fosfoquinasa en articulaciones
tejido espalda, artralgia sangre, espasmos
conjuntivo musculares, rigidez
en las
articulaciones,
debilidad muscular,
dolor de cuello

13
Trastornos incontinencia retención urinaria
renales y urinaria,
urinarios polaquiuria, disuria
Embarazo, síndrome de
puerperio y abstinencia
enfermedades neonatal (ver
perinatales sección 4.6)
Trastornos del amenorrea, disfunción eréctil, malestar de las priapismo
aparato galactorrea trastorno de la mamas,
reproductor y eyaculación, congestión de las
de la mama trastornos mamas, aumento
menstrualese, de las mamas,
ginecomastia, secreción vaginal
disfunción sexual,
dolor de mamas
Trastornos pirexia, astenia, edema facial, hipotermia, disminución de
generales y fatiga, reacción en edemae, aumento escalofríos, sed, la temperatura
alteraciones en el lugar de la de la temperatura síndrome de corporal,
el lugar de inyección corporal, alteración abstinencia a necrosis en el
administra- de la marcha, dolor medicamentos, lugar de la
ción de pecho, malestar absceso en el inyección,
de pecho, malestar, lugar de la úlcera en el
endurecimiento inyección, lugar de la
celulitis en el inyección
lugar de la
inyección, quiste
en el lugar de la
inyección,
hematoma en el
lugar de la
inyección
Lesiones caídas
traumáticas,
intoxicacio-
nes y
complicaciones
de
procedimien-
tos
terapéuticos
a
La frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como “no conocidas” porque no fueron observadas en
los ensayos clínicos con palmitato de paliperidona. Proceden de notificaciones espontáneas
poscomercialización y la frecuencia no se puede determinar, o proceden de datos de ensayos clínicos con
risperidona (cualquier formulación) o con paliperidona oral y/o de informes poscomercialización.
b
Referido a “Hiperprolactinemia” a continuación.
c
Referido a “Síntomas extrapiramidales” a continuación.
d
En ensayos controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en un 0,32% de los pacientes tratados con
Xeplion comparado con un 0,39% del grupo placebo. En general, la incidencia en todos los ensayos clínicos fue
de un 0,65% en todos los pacientes tratados con palmitato de paliperidona.
e
Insomnio incluye: insomnio inicial, insomnio medio; Convulsión incluye: convulsión del gran mal; Edema
incluye: edema generalizado, edema periférico, edema con fóvea. Trastornos menstruales incluyen: retraso
en la menstruación, menstruación irregular, oligomenorrea.

Reacciones adversas notificadas con las formulaciones de risperidona

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo tanto, los perfiles de las reacciones adversas
de estos compuestos (incluyendo ambas formulaciones la oral y la inyectable) son relevantes entre sí.

14
Descripción de algunas reacciones adversas

Reacción anafiláctica
Durante la experiencia post-comercialización, en raras ocasiones se han notificado casos de una
reacción anafiláctica después de la inyección de Xeplion en pacientes que previamente han tolerado
risperidona oral o paliperidona oral (ver sección 4.4).

Reacciones en el lugar de la inyección

La reacción adversa relacionada con el lugar de la inyección notificada con mayor frecuencia fue el
dolor. La mayoría de estas reacciones se notificaron con gravedad de leve a moderada. Las
evaluaciones del dolor en el sitio de la inyección en los sujetos, basada en una escala analógica visual,
indican que el dolor tiende a disminuir en frecuencia e intensidad con el tiempo en todos los estudios
de fase 2 y 3 con Xeplion. Las inyecciones en el músculo deltoides se perciben como un poco más
dolorosas que las correspondientes inyecciones en el glúteo. Otras reacciones en el lugar de la
inyección fueron en su mayoría de intensidad leve e incluyeron induración (frecuente), prurito (poco
frecuente) y nódulos (raro).

Síntomas extrapiramidales (SEP)

SEP incluye un análisis agrupado de los siguientes términos: parkinsonismo (incluye hipersecreción
salival, rigidez musculoesquelética, parkinsonismo, babeo, rigidez en rueda dentada, bradicinesia,
hipocinesia, facies en máscara, tensión muscular, acinesia, rigidez de la nuca, rigidez muscular, modo
de andar parkinsoniano, reflejo de la glabella anormal y temblor en reposo parkinsoniano), acatisia
(incluye acatisia, inquietud, hipercinesia y síndrome de las piernas inquietas), discinesia (discinesia,
calambres musculares, coreatetosis, atetosis y mioclonía), distonía (incluye distonía, hipertonía,
tortícolis, contracciones musculares involuntarias, contracturas musculares, blefarospasmo, giro
ocular, parálisis lingual, espasmo facial, laringoespasmo, miotonía, opistótonos, espasmo orofaríngeo,
pleurotótonos, espasmo lingual y trismo) y temblor. Hay que destacar que se incluye un espectro más
amplio de síntomas que no tienen forzosamente su origen en el trastorno extrapiramidal.

Aumento de peso
En el estudio de 13 semanas de duración que incluyó un régimen de dosificación inicial de 150 mg, la
proporción de sujetos con un aumento anormal de peso ≥ 7% mostró una tendencia relacionada con la
dosis, con una tasa de incidencia del 5% en el grupo placebo, en comparación con tasas del 6%, 8%, y
13% en los grupos tratados con 25 mg, 100 mg y 150 mg de Xeplion, respectivamente.

Durante el período abierto de transición/mantenimiento de 33 semanas de duración del ensayo de

prevención de recidivas a largo plazo, el 12% de los pacientes tratados con Xeplion cumplieron este
criterio (aumento de peso de  7% desde la fase doble ciego hasta el final del estudio); la media (DE)
del cambio de peso desde el nivel basal del periodo abierto fue de + 0,7 (4,79) kg.

Hiperprolactinemia
En ensayos clínicos, se observaron medianas de aumento de la prolactina sérica en sujetos de ambos
sexos que recibieron Xeplion. Las reacciones adversas que pueden sugerir un aumento de los niveles
de prolactina (p. ej., amenorrea, galactorrea, alteraciones de la menstruación, ginecomastia) se
notificaron en < 1% de los sujetos.

Efectos de clase

Con antipsicóticos puede aparecer prolongación del QT, arritmias ventriculares (fibrilación
ventricular, taquicardia ventricular), muerte súbita inexplicable, parada cardíaca y Torsades de pointes.

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso, incluidos casos de embolismo pulmonar y de

trombosis venosa profunda, con el uso de medicamentos antipsicóticos (frecuencia no conocida).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

15
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

En general, los signos y síntomas previstos son los resultantes de la exageración de los efectos
farmacológicos conocidos de paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e
hipotensión, prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. Se han notificado Torsades
de pointes y fibrilación ventricular en un paciente en relación con la sobredosis de paliperidona oral.
En caso de sobredosis aguda, se debe tener en cuenta la posibilidad de que estén implicados varios
medicamentos.

Administración

Al evaluar el tratamiento necesario y la recuperación hay que tener en cuenta la naturaleza de

liberación prolongada del medicamento y la prolongada vida media de eliminación de paliperidona.
No hay ningún antídoto específico para paliperidona. Se utilizarán medidas de apoyo generales. Hay
que establecer y mantener una vía respiratoria despejada y garantizar que la oxigenación y la
ventilación sean adecuadas.

El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un control electrocardiográfico

continuo para controlar posibles arritmias. La hipotensión y el fracaso circulatorio deben tratarse con
las medidas terapéuticas adecuadas, como administración de líquidos por vía intravenosa y/o de
simpaticomiméticos. En caso de síntomas extrapiramidales intensos, se administrará medicación
anticolinérgica. Se debe mantener una supervisión y un control estrictos hasta que el paciente se
recupere.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos. Código ATC: N05AX13

Xeplion contiene una mezcla racémica de paliperidona (+) y (-).

Mecanismo de acción

Paliperidona es un agente bloqueante selectivo de los efectos de las monoaminas, cuyas propiedades
farmacológicas son diferentes de las de los neurolépticos tradicionales. Paliperidona se une
firmemente a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. Paliperidona también
bloquea los receptores adrenérgicos alfa 1 y bloquea, en menor medida, los receptores histaminérgicos
H1 y los adrenérgicos alfa 2. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona
es similar desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo.

Paliperidona no se une a los receptores colinérgicos. Aunque paliperidona es un antagonista

D2 potente, motivo por el que se cree que alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce
menos catalepsia y reduce las funciones motrices en menor medida que los neurolépticos tradicionales.
La preponderancia del antagonismo central de la serotonina puede reducir la tendencia de paliperidona
a producir efectos secundarios extrapiramidales.

16
Eficacia clínica

Tratamiento agudo de la esquizofrenia

La eficacia de Xeplion en el tratamiento agudo de la esquizofrenia fue establecida en cuatro ensayos
doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de dosis fija, a corto plazo (uno de 9 semanas y
tres de 13 semanas de duración) en pacientes adultos ingresados con recidiva aguda que cumplían los
criterios para la esquizofrenia del DSM-IV. Las dosis fijas de Xeplion en estos estudios se
administraron en los días 1, 8, y 36 en el estudio de 9 semanas de duración, y, además, el día 64 en los
estudios de 13 semanas de duración. No fue necesario administrar suplementos antipsicóticos orales
adicionales durante el tratamiento agudo de la esquizofrenia con Xeplion. El criterio principal de
eficacia del estudio se definió como una reducción de las puntuaciones totales de la Escala de los
Síndromes Positivo y Negativo (PANSS), como se muestra en la siguiente tabla. La PANSS es un
inventario multi-elemento validado compuesto por cinco factores destinados a evaluar los síntomas
positivos, los síntomas negativos, el pensamiento desorganizado, la hostilidad/excitación incontrolada
y la ansiedad/depresión. La función se evaluó mediante la escala de Funcionamiento Personal y Social
(PSP). La PSP es una escala homologada que mide la capacidad del paciente para desempeñar sus
actividades personales y sociales en cuatro áreas del comportamiento: las actividades socialmente
útiles (incluidos el trabajo y el estudio), las relaciones personales y sociales, el cuidado personal y los
comportamientos disruptivos y agresivos.

En un estudio de 13 semanas de duración (n = 636) que comparó tres dosis fijas de Xeplion (inyección
inicial en el deltoides de 150 mg seguida por tres dosis en el glúteo o en el deltoides de cualquiera de
25 mg/4 semanas, 100 mg/4 semanas o 150 mg/4 semanas) con placebo, las tres dosis de Xeplion
fueron superiores a placebo en términos de la mejoría de la puntuación total de la PANSS. En este
estudio, tanto los grupos de tratamiento con 100 mg/4 semanas como con 150 mg/4 semanas, pero no
el 25 mg/4 semanas, demostraron una superioridad estadística respecto a placebo en cuanto a la
puntuación de PSP. Estos resultados respaldan la eficacia a lo largo de toda la duración del tratamiento
y la mejoría de la PANSS, que se observaron ya en el día 4, con una separación significativa respecto
a placebo en los grupos tratados con 25 mg y 150 mg de Xeplion en el día 8.

Los resultados de los otros estudios arrojaron resultados estadísticamente significativos a favor de
Xeplion, a excepción de la dosis de 50 mg en un estudio (ver tabla siguiente).

Puntuación total de la escala de los síndromes positivo y negativo de la esquizofrenia (PANSS). Variación entre el
momento basal y el final del estudio-LOCF para los estudios R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-
PSY-3004 y R092670-PSY-3007: Grupo de análisis del criterio principal de valoración de la eficacia
Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg
R092670-PSY-3007* n = 160 n = 155 n = 161 n = 160
Media basal (DE) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70)
Variación media (DE) -2,9 (19,26) -8,0 (19,90) -- -11,6 (17,63) -13,2 (18,48)
Valor p (frente a placebo) -- 0,034 < 0,001 < 0,001

R092670-PSY-3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30
Media basal (DE) 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72)
Variación media (DE) -4,1 (21,01) -- -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78)
Valor p (frente a placebo) -- 0,193 0,019 --

R092670-PSY-3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131

Media basal (DE) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70)
Variación media (DE) -7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) --
Valor p (frente a placebo) -- 0,015 0,017 < 0,001

R092670-SCH-201 n = 66 n = 63 n = 68
Media basal (DE) 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09)
Variación media (DE) 6,2 (18,25) -- -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) --
Valor p (frente a placebo) -- 0,001 < 0,0001

17
 *En el estudio R092670-PSY-3007, se administró una dosis de iniciación de 150 mg a todos los sujetos de los
grupos de tratamiento con Xeplion el día 1 y, a partir de entonces, la dosis asignada.
Nota: un cambio negativo de la puntuación denota mejoría.

Mantenimiento del control de los síntomas y retraso de la recidiva de la esquizofrenia

La eficacia de Xeplion en el mantenimiento del control de los síntomas y el retraso de la recidiva de la
esquizofrenia se determinó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de dosis flexible, con
un plazo más largo, en el que participaron 849 sujetos adultos no ancianos que cumplían los criterios
para la esquizofrenia del DSM-IV. Este estudio incluyó un tratamiento abierto agudo de 33 semanas
de duración y una fase de estabilización, una fase aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo
para observar la recidiva, y un período de extensión abierto de 52 semanas. En este estudio, las dosis
de Xeplion fueron 25, 50, 75 y 100 mg administrados mensualmente; la dosis de 75 mg solamente
estaba permitida en la extensión abierta de 52 semanas. Inicialmente, los sujetos recibieron dosis
flexibles (25-100 mg) de Xeplion durante un período de transición de 9 semanas de duración, seguido
de un período de mantenimiento de 24 semanas, en el que los sujetos debían tener una puntuación
PANSS ≤ 75. Los ajustes de la dosis solo se permitieron en las primeras 12 semanas del período de
mantenimiento. Se realizó la asignación aleatoria de un total de 410 pacientes estabilizados a Xeplion
(mediana de la duración de 171 días [intervalo de 1 día a 407 días]) o a placebo (mediana de la
duración de 105 días [intervalo de 8 días a 441 días]) hasta que experimentaran una recidiva de los
síntomas de la esquizofrenia en la fase doble ciego de duración variable. El ensayo se suspendió antes
de tiempo por motivos de eficacia, dado que se observó un tiempo significativamente más largo hasta
la recidiva (p < 0,0001, Figura 1) en los pacientes tratados con Xeplion en comparación con el placebo
(cociente de riesgos = 4,32; IC 95%: 2,4-7,7).

100
Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

80

60

40

20 Placebo N=156 (3) Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

XEPLION N=156 (4)

0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Days since Randomisation (2)

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta la recidiva. Análisis intermedio (grupo de
análisis intermedio por intención de tratar)
(1) Porcentaje estimado de sujetos sin recidiva
(2) Días desde la aleatorización
(3) Placebo N = 156
(4) Xeplion N = 156

18
(5) Test de rangos logarítmicos, valor p < 0,0001

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Xeplion en los diferentes grupos de la población pediátrica en
esquizofrenia. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Palmitato de paliperidona es el profármaco en forma de éster de palmitato de la paliperidona. Debido a

su hidrosolubilidad extremadamente baja, el palmitato de la paliperidona se disuelve lentamente
después de la inyección intramuscular antes de ser hidrolizado a paliperidona y se absorbe en la
circulación sistémica. Después de una dosis única por vía intramuscular, las concentraciones
plasmáticas de paliperidona se elevan gradualmente hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas
máximas a una mediana de Tmax de 13 días. La liberación de la sustancia activa se inicia desde el día 1
y tiene una duración de al menos 4 meses.

Después de la inyección intramuscular de dosis únicas (de 25 mg a 150 mg) en el músculo deltoides,
en promedio, se observó una Cmax un 28% superior en comparación con la inyección en el músculo
glúteo. Las dos inyecciones iniciales intramusculares en el deltoides de 150 mg el día 1 y 100 mg en el
día 8 contribuyen a alcanzar concentraciones terapéuticas rápidamente. El perfil de liberación y el
régimen de dosificación de Xeplion se traducen en concentraciones terapéuticas mantenidas. La
exposición total de paliperidona tras la administración de Xeplion fue proporcional a la dosis en un
rango de dosis de 25 mg a 150 mg, y menos que proporcional a la dosis en el caso de la Cmax para dosis
superiores a 50 mg. El promedio del pico en el estado estacionario: a través del ratio para una dosis de
100 mg de Xeplion fue de 1,8 después de la administración en el glúteo y de 2,2 después de la
administración en el deltoides. La mediana de la vida media aparente de paliperidona tras la
administración de Xeplion a lo largo del rango de dosis de 25 mg a 150 mg osciló entre 25 y 49 días.

La biodisponibilidad absoluta del palmitato de paliperidona tras la administración de Xeplion es del

100%.

Tras la administración de palmitato de paliperidona, los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona se

interconvierten, de modo que se alcanza un cociente de AUC (+) a (-) de aproximadamente 1,6-1,8.

La unión a proteínas plasmáticas de paliperidona racémica es del 74%.

Biotransformación y eliminación

Una semana después de la administración de una sola dosis oral de 1 mg de paliperidona de liberación
inmediata marcada con C14, el 59% de la dosis fue eliminada intacta por la orina, lo que indica que
paliperidona no experimenta un intenso metabolismo por el hígado. Se recuperó aproximadamente el
80% de la radiactividad administrada en la orina y el 11% en las heces. Se han identificado cuatro vías
metabólicas in vivo, ninguna de las cuales representó más del 6,5% de la dosis: desalquilación,
hidroxilación, deshidrogenación y escisión de benzisoxazol. Aunque en estudios in vitro se señaló que
las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir en el metabolismo de paliperidona, no hay datos in
vivo que demuestren que estas isoenzimas desempeñen un papel significativo en el metabolismo de
paliperidona. En los análisis de farmacocinética de la población no se observó ninguna diferencia
apreciable del aclaramiento aparente de paliperidona tras la administración de paliperidona oral entre
los metabolizadores rápidos y lentos de los sustratos de la CYP2D6. En estudios in vitro realizados
con microsomas hepáticos humanos se demostró que la paliperidona no inhibe sustancialmente el
metabolismo de los medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, como
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5.

19
En estudios in vitro se ha demostrado que paliperidona es un sustrato de la P-gp y un inhibidor débil
de la P-gp a altas concentraciones. No existen datos de estudios in vivo y se desconoce la importancia
clínica.

Inyección de palmitato de paliperidona de acción prolongada en comparación con paliperidona oral de

liberación prolongada

Xeplion está diseñado para liberar paliperidona a lo largo de un período mensual, mientras que la
paliperidona oral de liberación prolongada se administra a diario. El régimen de iniciación de Xeplion
(150 mg/100 mg en el músculo deltoides en el día 1/día 8) ha sido diseñado para alcanzar rápidamente
las concentraciones de estado estacionario de paliperidona al iniciar el tratamiento sin necesidad de
administrar suplementos orales.

En términos generales, los niveles plasmáticos globales de iniciación con Xeplion se encontraron
dentro del intervalo de exposición observado con entre 6 y 12 mg de paliperidona oral de liberación
prolongada. El uso del régimen de iniciación de Xeplion permitió a los pacientes permanecer dentro de
este margen de exposición de entre 6 y 12 mg de paliperidona oral de liberación prolongada incluso en
los días de concentración mínima previos a la dosis (día 8 y día 36). Debido a la diferencia en la
mediana de los perfiles farmacocinéticos entre los dos medicamentos, se debe tener precaución al
realizar una comparación directa de sus propiedades farmacocinéticas.

Insuficiencia hepática

Paliperidona no se metaboliza ampliamente en el hígado. Aunque Xeplion no se ha estudiado en

pacientes con insuficiencia hepática, no es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia
hepática leve o moderada. En un estudio con paliperidona oral en pacientes con insuficiencia hepática
moderada (Child-Pugh clase B), las concentraciones plasmáticas de paliperidona libre fueron similares
a las de individuos sanos. Paliperidona no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática
grave.

Insuficiencia renal

La eliminación de una sola dosis de un comprimido de 3 mg de paliperidona de liberación prolongada

se estudió en sujetos con diversos grados de función renal. La eliminación de la paliperidona
disminuye si lo hace el aclaramiento de creatinina estimado. El aclaramiento total de la paliperidona
disminuyó un promedio del 32% en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl = 50 a < 80 ml/min), un
64% en sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a <50 ml/min) y un 71% en sujetos con
insuficiencia renal grave (CrCl =10 a <30 ml/min), lo que corresponde con un aumento promedio de la
exposición (AUCinf) de 1,5; 2,6 y 4,8 veces, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos.
Sobre la base del número limitado de observaciones con Xeplion en sujetos con insuficiencia renal
leve y de los resultados de las simulaciones farmacocinéticas, se recomienda administrar una dosis
reducida (ver sección 4.2).

Población de edad avanzada

El análisis de la farmacocinética poblacional demostró que no había evidencia de diferencias en la

farmacocinética relacionada con la edad.

Índice de masa corporal (IMC)/Peso corporal

Los estudios farmacocinéticos con palmitato de paliperidona han demostrado unas concentraciones
plasmáticas de paliperidona algo menores (entre el 10% y el 20%) en pacientes con sobrepeso u
obesidad en comparación con los pacientes con un peso normal (ver sección 4.2).

20
Raza

En el análisis farmacocinético de los datos de la población procedentes de los ensayos con

paliperidona oral, no se observaron indicios de que existan diferencias relacionadas con la raza en la
farmacocinética de la paliperidona tras la administración de Xeplion.

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente significativas entre hombres y mujeres.

Tabaquismo

Según estudios in vitro realizados con enzimas hepáticas humanas, paliperidona no es sustrato de la
CYP1A2; por lo tanto, el consumo de tabaco no debería afectar a la farmacocinética de paliperidona.
No se ha estudiado con Xeplion el efecto del consumo de tabaco en la farmacocinética de
paliperidona. Un análisis farmacocinético de la población basado en los datos obtenidos con
comprimidos orales de paliperidona de liberación prolongada mostró una exposición ligeramente más
baja a paliperidona en fumadores en comparación con los no fumadores. No obstante, se cree que es
poco probable que la diferencia tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de palmitato de paliperidona (formulación mensual)

inyectado por vía intramuscular y paliperidona administrada por vía oral en ratas y perros mostraron
efectos principalmente farmacológicos, como sedación y efectos mediados por la prolactina, en las
glándulas mamarias y en los genitales. En los animales tratados con palmitato de paliperidona, se
observó una reacción inflamatoria en el lugar de la inyección intramuscular. Se produjo la formación
ocasional de abscesos.

En estudios sobre la reproducción de las ratas utilizando risperidona oral, que se convierte
masivamente a paliperidona en ratas y en seres humanos, se observaron efectos adversos en el peso al
nacer y de la supervivencia de las crías. No se observó embriotoxicidad ni malformaciones tras la
administración intramuscular de palmitato de paliperidona a ratas preñadas a la dosis más alta
(160 mg/kg/día), correspondiente a 4,1 veces el nivel de exposición en humanos a la dosis máxima
recomendada de 150 mg. Otros antagonistas de la dopamina han tenido efectos negativos en el
desarrollo motor y del aprendizaje en las crías cuando se administraron a animales preñados.

Palmitato de paliperidona y paliperidona no fueron genotóxicos. En estudios sobre el poder

carcinógeno de risperidona oral en ratas y ratones se observaron aumentos de los adenomas
hipofisarios (ratón), de los adenomas del páncreas endocrino (rata) y los de adenomas de las glándulas
mamarias (en ambas especies). Se evaluó el potencial carcinogénico de palmitato de paliperidona
inyectado por vía intramuscular en ratas. Se constató un aumento estadísticamente significativo en los
adenocarcinomas de las glándulas mamarias en las ratas hembras a dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/mes.
Las ratas macho mostraron un aumento estadísticamente significativo de los adenomas y carcinomas
de las glándulas mamarias a las dosis de 30 y 60 mg/kg/mes, que equivalen a 1,2 y 2,2 veces el nivel
de exposición en humanos a la dosis máxima recomendada de 150 mg. Estos tumores pueden estar
relacionados con el antagonismo prolongado de la dopamina D2 y con la hiperprolactinemia. Se
desconoce la trascendencia de estos hallazgos tumorales en roedores para el riesgo en seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 20
Polietilenglicol 4000
Ácido cítrico monohidrato

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Fosfato ácido disódico anhidro
Fosfato diácido de sodio monohidratado
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada (cíclico-olefina-copolímero) con un tapón de tipo émbolo, tope trasero y un

protector para la punta (goma de bromobutilo) con una aguja de seguridad del calibre 22 de 1½
pulgadas (0,72 mm x 38,1 mm) y una aguja de seguridad del calibre 23 de 1 pulgada (0,64 mm x
25,4 mm).

Tamaños de envase:
El envase contiene 1 jeringa precargada y 2 agujas

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)
EU/1/11/672/003 (75 mg)
EU/1/11/672/004 (100 mg)
EU/1/11/672/005 (150 mg)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04 de marzo de 2011

Fecha de la última revalidación: 16 de diciembre de 2015

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos [Link]

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