1

Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia

08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@[Link]

Revisión científica
Claudia Ramírez Rentería
Endocrinología, M. en C. Unidad de Investigación en Endocrinología Experimental
Hospital de Especialidades UMAE, Siglo XXI, IMSS, México

Traducción
Alejandro Cervantes Arellano
Maestro en Ciencias en Neurociencia Molecular, University of Bristol, Inglaterra

Joaquín Gabriel González Lozoya

Traductor y editor

Luz María Méndez Álvarez

Químico Farmacéutico Biólogo y Psicólogo por la Universidad Autónoma Metropolitana, México

Dirección editorial: Carlos Mendoza

Editora de desarrollo: Núria Llavina
Gerente de mercadotecnia: Simon Kears
Cuidado de la edición: Doctores de Palabras
Diseño de portada: Jesús Esteban Mendoza
Impresión: R.R. Donnelley Shenzhen / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica
más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del
texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía,
explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación
contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes
individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen
no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y
su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios
que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso
limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto
sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias
competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en
perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística
fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los
correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2020 Wolters Kluwer
ISBN de la edición en español: 978-84-17602-70-3
Depósito legal: M-24398-2019
Edición en español de la obra original en lengua inglesa Washington Manual Endocrinology Subspecialty Consult, 4.a
edición, editada por Thomas Baranski, Janet McGill y Julie Silverstein, publicada por Wolters Kluwer
Copyright © 2019 Wolters Kluwer

2
Two Commerce Square
2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
ISBN de la edición original: 978-19-75113-33-9

3
Ana Maria Arbelaez, MD
Associate Professor of Pediatrics
Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Thomas J. Baranski, MD, PhD

Associate Professor of Medicine and Developmental Biology
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Kevin T. Bauerle, MD, PhD

Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Carlos Bernal-Mizrachi, MD
Chief of Endocrinology, John Cochran Division, VA Medical Center
Philip E. and Carolyn E. Cryer Professor in Medicine, Cell Biology, and Physiology
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Conor J. Best, MD
Assistant Professor of Medicine
Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders

4
University of Texas MD Anderson Cancer Center
Houston, Texas

Paulina Cruz Bravo, MD

Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Kim Carmichael, MD, FACP

Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Jacqueline L. Cartier, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Roberto Civitelli, MD
Sydney M. and Stella H. Schoenberg Professor of Medicine
Professor of Orthopaedic Surgery and of Cell Biology and Physiology
Chief, Division of Bone and Mineral Diseases
Department of Medicine
Musculoskeletal Research Center
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

William E. Clutter, MD
Assistant Professor of Medicine
Department of Medicine
Division of Medical Education
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Philip E. Cryer, MD
Professor, Emeritus of Medicine

5
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Cecilia A. Davis, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Laura T. Dickens, MD
Clinical Instructor, Endocrinology Fellow
Section of Pediatric and Adult Endocrinology, Diabetes, and Metabolism
Kovler Diabetes Center
The University of Chicago Medicine
Chicago, Illinois

Kathryn Diemer, MD
Professor of Medicine
Division of Bone and Mineral Diseases
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Julia P. Dunn, MD
Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
Staff Physician
Division of Medicine, Endocrine Section
VA St. Louis Health Care System
St. Louis, Missouri

Anne C. Goldberg, MD, FACP, FAHA

Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

6
Andrea Granados, MD
Instructor in Pediatrics
Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Charles A. Harris, MD, PhD

Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Cynthia J. Herrick, MD, MPHS

Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Assistant Professor of Medicine
Division of Public Health Sciences
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Karin Hickey, MD
Instructor in Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Division of Medical Oncology
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Laura N. Hollar, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Jing W. Hughes, MD, PhD

Instructor in Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

7
Sina Jasim, MD, MPH
Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Emily S. Jungheim, MD
Associate Professor of Obstetrics and Gynecology
Division of Reproductive Endocrinology and Infertility
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Christopher Lewis, MD
Instructor in Pediatrics
Medical Director of Differences of Sexual Development Clinic
Co-Director of Pediatric Transgender Health
Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Marina Litvin, MD
Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Ningning Ma, MD
Instructor in Medicine
Division of Hospital Medicine
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Marjorie Ann Malbas, MD

Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

8
Janet B. McGill, MD, MA, FACE
Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Brian D. Muegge, MD, PhD

Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Johnathon S. Parham, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Louis H. Philipson, MD, PhD, FACP

James C. Tyree Professor
Departments of Medicine and Pediatrics
Section of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism
Director, Kovler Diabetes Center
The University of Chicago Medicine
Chicago, Illinois

Ritika Puri, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Susan R. Reeds, MD, FACP

Assistant Professor of Medicine
Division of Geriatrics and Nutritional Science
Medical Director, Washington University Weight Management Program
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

9
Lauren D. Reschke, MD
Chief Resident
Department of Obstetrics and Gynecology
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Amy E. Riek, MD, MSCI

Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Sobia Sadiq, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism,
and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Maamoun Salam, MD
Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Julie M. Silverstein, MD
Associate Professor of Medicine and Neurological Surgery
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Sudhir Singh, MD
Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Richard I. Stein, PhD

10
Research Assistant Professor
Center for Human Nutrition
Behavioral Director, Weight Management Program
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Garry S. Tobin, MD
Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Michael P. Whyte, MD
Professor of Medicine, Pediatrics, and Genetics
Division of Bone and Mineral Diseases
Washington University School of Medicine
Medical-Scientific Director, Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research
Shriners Hospitals for Children
St. Louis, Missouri

Naga Yalla, MD
Assistant Professor of Medicine
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Rong Mei Zhang, MD

Clinical Fellow
Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

11
 s un placer presentar la nueva edición del Manual Washington® de especialidades
clínicas. Endocrinología. Este libro de bolsillo sigue siendo un referente importante para
los estudiantes de medicina, internistas, residentes y otros profesionales que necesitan
acceso rápido a la información clínica práctica para diagnosticar y tratar a pacientes que
presentan una amplia variedad de enfermedades. El conocimiento médico avanza a un
ritmo asombroso, lo que representa un reto para los médicos que deben actualizarse de
forma permanente en torno a los descubrimientos biomédicos, la información genética y
genómica y los nuevos tratamientos para lograr mejores resultados en beneficio de los
pacientes. La serie Manual Washington® de especialidades clínicas afronta este desafío al
brindar información científica actualizada de manera concisa y práctica a los médicos,
para ayudarlos a diagnosticar, investigar y tratar las enfermedades más frecuentes.
Quiero agradecer personalmente a los autores, que incluyen médicos internistas,
médicos subespecialistas y médicos de base de la Washington University School of
Medicine y el Barnes Jewish Hospital. Su compromiso con la atención y la educación del
paciente es insuperable, y su esfuerzo y habilidad para crear este manual quedan
manifiestos en la calidad del producto final. En particular, quisiera agradecer a nuestros
editores, los doctores Thomas J. Baranski, Janet B. McGill y Julie Silverstein, y a los
editores de la serie, los doctores Tom De Fer y Thomas Ciesielski, quienes han trabajado
incansablemente para producir otra edición sobresaliente de este manual. También me
gustaría agradecer al Dr. Melvin Blanchard, jefe de la Division of Medical Education en
el Department of Medicine en la Washington University School of Medicine, por su
asesoramiento y orientación. Considero que este manual de especialidades clínicas
cumplirá con el objetivo deseado de proporcionar conocimientos prácticos que puedan
aplicarse directamente tanto en pacientes hospitalizados como en entornos ambulatorios
para mejorar la atención de cada caso.

Victoria J. Fraser, MD
Adolphus Busch Professor of Medicine

12
Chairman, Department of Medicine
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

13
 sta 4.a edición del Manual Washington® de especialidades clinicas. Endocrinología
fue escrita en gran parte por médicos internistas, médicos subespecialistas y profesores de
endocrinología de la Washington University. El manual está diseñado para servir como
una guía para estudiantes y médicos internistas y subespecialistas que participan en las
consultas de endocrinología de pacientes hospitalizados y ambulatorios. El manual no
pretende ser una revisión exhaustiva del campo de la endocrinología. Más bien, se centra
en temas prácticos para las alteraciones endocrinas que se presentan habitualmente en la
consulta, con énfasis en los componentes clave de la evaluación y el tratamiento.

Se han hecho varios cambios en el contenido para la 4.a edición. Todos los capítulos
se han actualizado para proporcionar la información más reciente sobre la fisiopatología y
el tratamiento de las alteraciones endocrinas. Se han agregado nuevos capítulos que
cubren la diabetes monogénica y la atención de las personas transgénero. La información
acerca de la dosificación de los medicamentos también se ha revisado y actualizado en
cada capítulo. Las viñetas resaltan las características más destacadas de cada capítulo. Las
perlas clínicas se resaltan como texto en negritas dentro de los capítulos.
Estamos en deuda con el gran esfuerzo de los médicos en formación y de base que
contribuyeron a la edición actual de este manual y trabajaron con entusiasmo para
proporcionar capítulos actualizados y concisos de alta calidad.

—TJB, JBM y JMS

14
Colaboradores
Nota de la directora
Prefacio

PARTE I. ALTERACIONES HIPOTALÁMICAS E

HIPOFISARIAS
1. Tumores selares y supraselares
Sobia Sadiq y Julie M. Silverstein

2. Prolactinoma
Sobia Sadiq y Julie M. Silverstein

3. Acromegalia
Karin Hickey y Julie M. Silverstein

4. Diabetes insípida
Laura N. Hollar y Julie M. Silverstein

5. Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética

Johnathon S. Parham y Julie M. Silverstein

6. Hipopituitarismo
Julia P. Dunn y Julie M. Silverstein

PARTE II. ALTERACIONES DE LA TIROIDES

15
7. Enfermedad tiroidea nodular y bocio
Sina Jasim y Amy E. Riek

8. Hipertiroidismo
Kevin T. Bauerle y William E. Clutter

9. Hipotiroidismo
Sudhir Singh y William E. Clutter

10. Cáncer de tiroides

Kevin T. Bauerle y Amy E. Riek

PARTE III. ALTERACIONES SUPRARRENALES

11. Incidentalomas suprarrenales
Ritika Puri y Charles A. Harris

12. Insuficiencia suprarrenal

Rong Mei Zhang y Kim Carmichael

13. Hiperplasia suprarrenal congénita del adulto

Laura N. Hollar y Kim Carmichael

14. Hiperaldosteronismo
Ningning Ma y Thomas J. Baranski

15. Síndrome de Cushing

Sobia Sadiq y Julie M. Silverstein

16. Feocromocitoma y paraganglioma

Sudhir Singh y Cynthia J. Herrick

PARTE IV. ALTERACIONES GONADALES

17. Amenorrea
Lauren D. Reschke y Emily S. Jungheim

18. Ginecomastia
Maamoun Salam y Marina Litvin

16
19. Hirsutismo y virilización
Ritika Puri y Kim Carmichael

20. Hipogonadismo masculino

Maamoun Salam y Charles A. Harris

21. Síndrome del ovario poliquístico

Rong Mei Zhang y Marina Litvin

22. Disforia de género y medicina transgénero

Brian D. Muegge, Christopher Lewis y Thomas J. Baranski

PARTE V. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO Y

MINERAL
23. Hipercalcemia e hiperparatiroidismo
Naga Yalla y Karin Hickey

24. Hipocalcemia
Marjorie Ann Malbas y Naga Yalla

25. Deficiencia de vitamina D

Amy E. Riek, Ana María Arbeláez y Carlos Bernal-Mizrachi

26. Osteoporosis
Marjorie Ann Malbas, Naga Yalla, Kathryn Diemer y Roberto Civitelli

27. Enfermedad de Paget y enfermedades osteocondensantes

Naga Yalla y Michael P. Whyte

PARTE VI. ALTERACIONES DEL METABOLISMO

ENERGÉTICO
28. Modelos de asistencia para la diabetes mellitus
Maamoun Salam y Janet B. McGill

29. Diabetes mellitus de tipo 1

Jing W. Hughes y Janet B. McGill

17
 30. Diabetes mellitus de tipo 2
Cynthia J. Herrick y Janet B. McGill

31. Abordaje hospitalario de la diabetes

Paulina Cruz Bravo y Garry S. Tobin

32. Diabetes monogénica

Laura T. Dickens y Louis H. Philipson

33. Hipoglucemia
Paulina Cruz Bravo y Philip E. Cryer

34. Obesidad
Julia P. Dunn, Susan R. Reeds y Richard I. Stein

35. Dislipidemia
Jacqueline L. Cartier y Anne C. Goldberg

36. Lipodistrofia
Jacqueline L. Cartier y Anne C. Goldberg

PARTE VII. NEOPLASIAS Y ALTERACIONES

MULTISISTÉMICAS
37. Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples
Cecilia A. Davis, Cynthia J. Herrick y Thomas J. Baranski

38. Tumores neuroendocrinos

Brian D. Muegge y Thomas J. Baranski

39. Síndromes poliendocrinos

Jing W. Hughes, Andrea Granados y Janet B. McGill

40. Efectos endocrinos de los fármacos antineoplásicos

Conor J. Best y Karin Hickey

Índice alfabético de materias

18
PRINCIPIOS GENERALES
• La hipófisis se localiza en la base del cerebro, en una oquedad del hueso esfenoides llamada silla turca. Está
rodeada por duramadre; el tallo hipofisario pasa por una abertura en la parte plana de la duramadre que se conoce
como diafragma de la silla o selar. El quiasma óptico se localiza por delante del tallo, 5-10 mm por arriba de la
silla turca.1
• El hipotálamo, que se encuentra por debajo del tercer ventrículo y por encima del quiasma óptico y la hipófisis,
regula las hormonas producidas por el lóbulo anterior de la hipófisis, que incluyen prolactina, hormona estimulante
de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone), hormona del crecimiento o somatotropina (GH,
growth hormone), hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone), hormona
luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone) y hormona foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-
stimulating hormone). El lóbulo posterior de la hipófisis produce oxitocina y hormona antidiurética o vasopresina
(ADH, antidiuretic hormone).
• Los adenomas hipofisarios son las neoplasias selares más frecuentes.2 Otros tumores incluyen lesiones benignas
como quistes de la bolsa de Rathke, craneofaringiomas, pituicitomas, meningiomas, tumores malignos como los de
células germinales, cordomas, linfoma primario y metástasis, al igual que lesiones no neoplásicas como hipofisitis
y sarcoidosis.
• Los tumores selares y supraselares pueden causar síntomas relacionados con el efecto de masa, como cefalea o
pérdida de la visión, síntomas secundarios a la hipersecreción de hormona en el caso de los tumores hipofisarios
funcionales y síntomas relacionados con insuficiencia hipofisaria.

Clasificación
• Por su tamaño, los adenomas hipofisarios se agrupan en microadenomas (< 10 mm en su diámetro mayor),
macroadenomas (≥ 10 mm en su diámetro mayor) o adenomas gigantes (≥ 4 cm en su diámetro mayor). Por la
célula de origen, pueden producir hormonas o carecer de actividad funcional (tabla 1-1).3,4
• La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los tumores hipofisarios con base en la estirpe celular
adenohipofisaria, los marcadores inmunitarios y los factores de transcripción. Desde la bolsa de Rathke, los
factores de transcripción homeodominio de tipo POU específico de hipófisis (PIT-1, pituitary-specific POU-class
homeodomain), factor esteroidogénico 1 (SF-1, steroidogenic factor 1) y TBX19 miembro de la familia T-box (T-
PIT, T-box family member TBX19) regulan la diferenciación de estirpes celulares acidófilas (somatótropas,
lactótropas y tirótropas), gonadótropas y corticótropas, respectivamente. Los factores de transcripción adicionales
incluyen receptor estrogénico α (REα, estrogen receptor α), GATA2 (familia de proteínas reguladoras
transcripcionales con dedo de zinc) y SF-1. En la tabla 1-2 se muestra un resumen de esta clasificación y se
identifican los tipos de tumor con un mayor riesgo de recidiva.5

19
Epidemiología
• La mayoría de los tumores de la región selar son adenomas hipofisarios (85%), seguidos de craneofaringiomas
(3%), quistes de la bolsa de Rathke (2%), meningiomas (1%) y metástasis (0.5%). Son infrecuentes otras lesiones
como la hipofisitis, el pituicitoma, el oncocitoma de células fusiformes y los tumores de células granulares de la
neurohipófisis.6

• Los hipofisarios representan el 15% de los tumores intracraneales2 y su margen de prevalencia es de 1 en 865 a 1
en 2 668 personas.4
• Con base en los estudios de necropsia y los datos de resonancia magnética (RM), los tumores hipofisarios se
presentan en el 10-20% de la población general. El mayor uso de la RM se ha asociado con una mayor incidencia
de incidentalomas hipofisarios.7 En una cohorte de adultos sometidos a RM por otras razones se encontraron
microincidentalomas en el 10-38% de los casos y macroincidentalomas en el 0.16%.8

Etiología
• La mayoría de los adenomas hipofisarios son esporádicos y no forman parte de alteraciones sindrómicas.9
• Las mutaciones en el gen que codifica la AIP (proteína de interacción con el receptor de hidrocarburo de arilo) son
las mutaciones de línea germinal de mayor frecuencia.9

20
• La neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) se caracteriza por tumores hipofisarios, paratiroideos y
pancreáticos.
• El complejo de Carney se caracteriza por adenomas hipofisarios, mixomas cardíacos, schwannomas, adenomas
de la tiroides y lesiones pigmentadas de la piel y de la mucosa.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
La presentación clínica de los tumores selares y supraselares depende de que sean hormonalmente funcionales o no
(adenomas hipofisarios) y de que exista efecto de masa o hemorragia.

Hipersecreción hormonal (adenomas funcionales)

• Prolactinomas (véase el cap. 2)
∘ La hiperprolactinemia causa hipogonadismo en hombres y mujeres premenopáusicas. Los hombres presentan
disminución de la libido e impotencia. Las mujeres a menudo muestran menstruación anómala o infertilidad y
galactorrea.
∘ A menudo existe un retraso en el diagnóstico en las mujeres posmenopáusicas debido a la ausencia de
manifestaciones clínicas.
• Adenomas somatótropos (véase el cap. 3)
∘ La acromegalia se caracteriza por crecimiento óseo excesivo y agrandamiento de tejidos blandos. La
acromegalia se debe a la producción elevada de GH en la etapa pospuberal. El gigantismo es resultado del
exceso de GH antes de la fusión de las placas de crecimiento epifisario en niños o adolescentes.
∘ Los pacientes con acromegalia tienen un aumento en la mortalidad relacionada con alteraciones
cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales y metabólicas.
∘ El inicio de la acromegalia es insidioso, por lo que a menudo se retrasa el diagnóstico.
• Adenomas corticótropos (véase el cap.15)

21
 ∘ Los tumores secretores de ACTH causan enfermedad de Cushing.
∘ Son frecuentes la obesidad (distribución de grasa con predominio central), la hipertensión, la intolerancia a la
glucosa o diabetes, el hirsutismo y la disfunción gonadal.
∘ El hipercortisolismo produce adelgazamiento de la piel, hematomas, estrías abdominales y debilidad muscular
proximal (incapacidad para subir escaleras o levantarse de una silla sin recibir ayuda).
∘ También se producen trastornos psiquiátricos como depresión, letargia, paranoia y psicosis.
∘ La enfermedad de Cushing crónica puede producir osteoporosis y necrosis aséptica de las cabezas femorales y
humerales.
∘ Los pacientes pueden mostrar mala cicatrización de heridas y con frecuencia infecciones micóticas superficiales.
∘ Los signos y síntomas típicos de hipercortisolismo no siempre están presentes y a menudo no son específicos.
• Adenomas tirótropos
∘ Los adenomas hipofisarios secretores de TSH son raros; representan el 0.5-3% de todos los tumores
hipofisarios.10
∘ La mayoría de los pacientes se presentan con tumores grandes e invasores con signos y síntomas de efecto de
masa, como defectos del campo visual temporal.
∘ Por lo general hay bocio, pero la gravedad de los síntomas relacionados con el hipertiroidismo suele ser menor
de lo que se esperaría con base en las concentraciones elevadas de hormona tiroidea.10
• Adenomas gonadótropos
∘ La gran mayoría de los adenomas gonadótropos confirmados por métodos inmunohistoquímicos no son
funcionales; presentan únicamente efectos de masa.11
∘ Los adenomas gonadótropos clínicamente funcionales asociados con concentraciones elevadas de
gonadotropinas circulantes son raros; causan irregularidades menstruales y síndrome de hiperestimulación
ovárica en las mujeres premenopáusicas, agrandamiento testicular en los hombres y pubertad precoz en los
niños.11

Hiposecreción hormonal
• La insuficiencia hipofisaria puede ser el resultado de cualquier lesión hipotalámica o hipofisaria (véase el cap. 6).
• Los adenomas gonadótropos presentan esta alteración con mayor frecuencia. Los pacientes acuden con
hipogonadismo y concentraciones bajas o normales inapropiadas de FSH, LH o ambas (hipogonadismo
secundario).
• Los corticótropos y tirótropos son más resistentes a los efectos de masa. La deficiencia de TSH o ACTH suele
indicar paninsuficiencia hipofisaria.
• A menudo hay deficiencia de GH al haber concentraciones deficientes de dos o más hormonas.
• La deficiencia de prolactina es rara; se produce cuando el lóbulo anterior de la hipófisis está destruido por
completo, como en el accidente cerebral vascular (ACV).

Efecto de masa
• Todo tumor selar o supraselar, de tamaño lo suficiente grande y según la ubicación, puede causar signos y
síntomas de efecto de masa.
• Las cefaleas son frecuentes; pueden no correlacionarse con el tamaño de la lesión.
• Los defectos visuales también son frecuentes:
∘ La compresión y la presión hacia arriba en el quiasma óptico pueden causar hemianopsia bitemporal, pérdida de
percepción del color rojo, escotomas y ceguera.
∘ La invasión lateral en los senos cavernosos puede producir parálisis de los nervios craneales III, IV, V y VI, que
conduce a diplopia, ptosis, oftalmoplejía y entumecimiento facial.
• La afectación hipotalámica directa puede causar diabetes insípida (DI) (véase el cap. 4), trastornos del
apetito/comportamiento (obesidad, hiperfagia, anorexia, adipsia y beber de manera compulsiva), así como
alteraciones en la regulación del sueño y la temperatura.
• La rinorrea de líquido cefalorraquídeo (LCR), causada por la extensión inferior de un adenoma, es un signo muy
raro.

22
• Cuando un tumor paraselar en expansión invade los lóbulos cerebrales temporal y frontal, pueden presentarse
crisis convulsivas, trastornos de la personalidad y anosmia.
• Los tumores que causan la desviación del tallo hipofisario pueden producir hiperprolactinemia por “efecto del
tallo” (véase el cap. 2).

Accidente cerebral vascular hipofisario

• El ACV se presenta en el 2-12% de los pacientes con adenomas hipofisarios y es un síndrome clínico
caracterizado por síntomas y signos relacionados con hemorragia, infarto, o ambos, de un tumor hipofisario.12
• Los pacientes en general acuden con inicio repentino de cefalea intensa, vómitos, parálisis ocular por daño
progresivo de nervios craneales, pérdida del campo visual y, con menor frecuencia, cambios en el estado de
consciencia, fallo cardiovascular y coma.
• Las imágenes hipofisarias revelan hemorragia intraadenomatosa y desviación del tallo.
• Puede haber insuficiencia suprarrenal aguda, de manera que en estos pacientes debe comenzarse el tratamiento con
glucocorticoides. Además, en el largo plazo puede desarrollarse insuficiencia hipofisaria.

Diagnóstico diferencial
• En la tabla 1-3 se enumeran los tumores selares y supraselares más frecuentes. Como ya se mencionó, los
adenomas hipofisarios son el tipo más frecuente. A continuación se describen algunas de las otras lesiones en la
silla turca.
• Los craneofaringiomas son tumores supraselares calcificados, quísticos, derivados de restos de la bolsa de
Rathke; incluyen dos variantes histológicas principales.1

TABLA 1-3 TUMORES SELARES Y SUPRASELARES

Adenomas hipofisarios Tumores de células germinales
Adenoma somatótropo Germinoma
Adenoma lactótropo Tumor del saco vitelino
Adenoma tirótropo Carcinoma embrionario
Adenoma corticótropo Coriocarcinoma
Adenoma gonadótropo Teratoma
Adenoma de célula nulas Tumor mixto de células germinales
Adenomas multihormonales y dobles Lesiones diversas
Quistes Aneurismas
Quistes de la bolsa de Rathke (porción intermedia) Hipofisitis
Quistes epidermoides Infecciones
Quistes dermoides Granulomas de células gigantes
Quistes aracnoides Sarcoidosis
Tumores hematolinfáticos Otras
Linfoma Tumores del lóbulo posterior de la hipófisis
Tumores neuronales/paraneuronales Pituicitoma
Gangliocitoma Tumor de células granulares
Neurocitoma Oncocitoma de células fusiformes
Paraganglioma Ependimoma
Neuroblastoma Carcinoma hipofisario
Craneofaringioma Tumores mesenquimatosos/del estroma
Craneofaringioma adamantinomatoso Meningioma
Craneofaringioma papilar Schwannoma
Blastoma hipofisario Cordoma
Tumor fibroso solitario/hemangiopericitoma
Tumores secundarios
Tumores malignos metastásicos (mamario, pulmonar, digestivo,
genitourinario)
_____
Adaptado de: Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol
2017;134:521–535.

23
• El tipo más frecuente es el craneofaringioma adamantinomatoso, que se caracteriza por tumores con
componentes sólidos, quísticos, o ambos, y calcificaciones. Se observa con mayor frecuencia en las etapas
pediátricas.
∘ Los craneofaringiomas papilares son más raros pero tienen mayor frecuencia en adultos; son tumores sólidos o
mixtos sólidos/quísticos con menores probabilidades de estar asociados con calcificaciones. El descubrimiento
de mutaciones en BRAF (V600E), un protooncogén que participa en la vía de señalización MAPK/ERK
(proteínas-cinasas activadas por mitógeno/cinasas reguladas por señal extracelular), es prometedor para los
inhibidores BRAF en el tratamiento de estos tumores.13
∘ Los craneofaringiomas tienen un pico de incidencia bimodal que se presenta sobre todo en niños de 5-14 años y
tiene lugar un segundo pico en la edad mediana tardía entre los 50 y 74 años.14
∘ Los craneofaringiomas grandes pueden obstruir el flujo de LCR y causar mayor presión intracraneal.14 Los
adultos pueden presentarse con síntomas neurológicos, deficiencia de hormonas hipofisarias del lóbulo anterior y
DI.
• Quistes. Los quistes de la bolsa de Rathke, también conocidos como quistes de la pars intermedia, son lesiones
benignas no calcificadas con parecido hormonal a los adenomas inactivos o craneofaringiomas. Son el tipo más
frecuente de tumores quísticos. Otros quistes son los epidermoides, los dermoides y los aracnoides.
• El blastoma hipofisario es un tumor maligno raro de la glándula hipófisis que ocurre más frecuentemente en niños
menores de 2 años como parte del síndrome DICER1, causado por mutaciones en el gen DICER1 y también
conocido como síndrome de tumor familiar por blastoma pleuropulmonar y displasia.5
• Granulomas hipofisarios
∘ La neurosarcoidosis en la región selar es rara; representa el 1% de los tumores selares. La sarcoidosis tiene
predilección por los nervios craneales, el hipotálamo, la hipófisis y su tallo.12 Las anomalías hormonales más
frecuentes son el hipogonadismo hipogonadotrópico (89%), la DI (65%) y la hiperprolactinemia (49%).15
∘ La histiocitosis de las células de Langerhans (HCL) se caracteriza por la infiltración de células dendríticas
anómalas (células de Langerhans).16 Puede ser unifocal o multifocal; afecta varios sitios, por ejemplo, hueso,
piel, pulmón, hipófisis, hipotálamo, hígado y bazo. La HCL se presenta con mayor frecuencia en los niños, casi
siempre asociada con DI. También puede causar disfunción del lóbulo anterior de la hipófisis; en la RM, el tallo
hipofisario se muestra engrosado.
∘ La enfermedad de Hand-Schüller-Christian es un tipo de HCL que presenta la tríada de DI central, exoftalmia
y enfermedad osteolítica.17 Otras características de la enfermedad incluyen el exantema cutáneo axilar y los
antecedentes de neumotórax recurrentes. Los niños pueden mostrar retraso del crecimiento y deficiencias
hormonales del lóbulo anterior de la hipófisis.
∘ La enfermedad de Hand-Erdheim-Chester, que no es HCL, se manifiesta más a menudo en adultos de
mediana edad; se caracteriza por la infiltración de células gigantes y macrófagos cargados de lípidos.17 La
presentación clínica es difícil de distinguir de la de HCL.
• La hipofisitis se caracteriza por la infiltración localizada o difusa de la hipófisis por células inflamatorias; tiene
una incidencia anual estimada de 1 en 7-9 millones.18 En la RM, las lesiones se confunden con adenomas
hipofisarios.
∘ La hipofisitis linfocítica, caracterizada por infiltración linfocítica difusa, es la variante más frecuente y tiene un
predominio en mujeres de 3:1.18 Se presenta sobre todo en mujeres en la última etapa del embarazo o en el
puerperio y puede asociarse con otras enfermedades autoinmunitarias, como la tiroiditis autoinmunitaria. El
diagnóstico se confirma por histología o la resolución de la masa con el tiempo. La recuperación parcial de la
función hipofisaria y resolución de la masa selar pueden producirse de manera espontánea con el uso de
corticoesteroides y la restitución hormonal.
∘ La hipofisitis granulomatosa es más frecuente en las mujeres, pero no está asociada con el embarazo; se
caracteriza por la infiltración de células gigantes multinucleadas e histiocitos que forman granulomas.18
∘ La hipofisitis relacionada con la inmunoglobulina (Ig) G4 es más frecuente en hombres; más a menudo se
presenta con paninsuficiencia hipofisaria y DI.19 La enfermedad relacionada con la IgG4 es un padecimiento
sistémico caracterizado por infiltración de plasmocitos que pueden afectar a cualquier órgano.
∘ La hipofisitis asociada con inmunoterapia (véanse los caps. 6 y 40) se produce hasta en el 10-15% de los
pacientes que reciben inhibidores del control inmunitario, por ejemplo, antígeno 4 anticitotóxico asociado con

24
 linfocitos T (CTLA-4, anticytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) y muerte celular programada 1 (PD-1,
programed cell death), así como receptor de ligando de PD-1 (PD-L1) monoclonal; se presenta en promedio 2-3
meses después de comenzar el tratamiento.18
• La hiperplasia hipofisaria suele presentarse como agrandamiento generalizado de la glándula hipófisis. Los
ejemplos incluyen hiperplasia lactótropa durante el embarazo, hiperplasia tirótropa secundaria a hipotiroidismo
primario prolongado, hiperplasia gonadótropa en pacientes con hipogonadismo primario prolongado y, muy rara
vez, hiperplasia somatótropa en caso de secreción ectópica de hormona liberadora de GH.20
• La metástasis hipofisaria es rara; comprende menos del 1% de las metástasis intracraneales. Los tipos más
frecuentes de tumores malignos que envían metástasis a la glándula hipófisis incluyen los cánceres de mama y
pulmón. Otros tipos incluyen el digestivo, prostático, melanoma, faríngeo, pancreático, tiroideo, laríngeo, renal,
hepático y ovárico, pero no se limitan a ellos. La mayoría de los pacientes se presentan con DI, parálisis del nervio
oculomotor, o ambas.21
• El carcinoma hipofisario es raro. La mayoría de los tumores son funcionalmente activos (con predominio de
adenomas lactótropos), pero también pueden ser no funcionales en términos clínicos. El diagnóstico de carcinoma
solo puede establecerse cuando la lesión metastatiza.

Pruebas diagnósticas
• Todos los pacientes, cualquiera que sean sus síntomas, deben someterse a una evaluación de laboratorio básica
para determinar si su tumor es funcionante (un adenoma hipofisario), es causa de insuficiencia hipofisaria, o ambas
cosas a la vez.8
• La prueba debe incluir la determinación de prolactina, factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1, insulin-
like growth factor 1) para detectar acromegalia, curva de GH, cortisol de las 8:00 horas, ACTH, FSH, LH, TSH,
tiroxina libre (T4), ayuno total a las 8:00 horas y testosterona libre (hombres) o estradiol (mujeres premenopáusicas
con histerectomía). Los pacientes con sospecha de enfermedad de Cushing, incluida la variante subclínica, deben
someterse a la prueba como se describe a continuación y en el capítulo 15, Síndrome de Cushing.

Hipersecreción hormonal
• Prolactinoma
∘ Las concentraciones de prolactina sérica son en general proporcionales al tamaño de la masa tumoral. En los
macroprolactinomas, los valores suelen ser mayores de 200 ng/mL.
∘ Puede ser que la hiperprolactinemia entre 20 y 200 ng/mL se deba a microprolactinomas, compresión del tallo
por un tumor selar, medicamentos o el “efecto de gancho” (véase el cap. 2).
• Acromegalia
∘ La secreción normal de GH es pulsátil, diurna y se ve afectada por varios factores.
∘ Puesto que la acromegalia puede ser leve o subclínica, todos los pacientes con un adenoma hipofisario deben ser
evaluados al principio tomando una concentración de IGF-1. En los pacientes en quienes se sospecha
acromegalia también debe solicitarse cuantificación de GH, aunque no siempre está elevada. Las directrices
actuales recomiendan un IGF-1 alto y ausencia de inhibición de la GH durante una prueba de tolerancia a la
glucosa oral (PTGO) para confirmar el diagnóstico.22,23 Sin embargo, la PTGO puede ser innecesaria en aquellos
pacientes con concentraciones claramente elevadas de IGF-1 y GH y características clínicas de acromegalia
(véase el cap. 3).
• Enfermedad de Cushing
∘ Los pacientes con signos o síntomas clínicos de síndrome de Cushing o sospecha de enfermedad subclínica de
Cushing deben estudiarse mediante una prueba de cortisol libre en orina de 24 h, una prueba de supresión con
una dosis baja de dexametasona o concentraciones de cortisol salival a última hora de la noche.
∘ Una concentración de ACTH no suprimida en el marco del síndrome de Cushing bioquímicamente confirmado
indica una fuente hipofisaria (enfermedad de Cushing) o síndrome de ACTH ectópica. Puede usarse una RM
hipofisaria, una prueba de supresión con dosis alta de dexametasona o un muestreo del seno petroso inferior
(MSPI) para diferenciarlos (véase el cap. 15).
• Adenomas secretores de TSH

25
 ∘ Las concentraciones elevadas de hormona tiroidea en el marco de una TSH elevada o inapropiadamente normal
indican el diagnóstico de un adenoma tirótropo. Puede haber un aumento de la subunidad α de la hormona
glucoproteica hipofisaria.
∘ Las concentraciones facticiamente elevadas de TSH pueden ser causadas por anticuerpos circulantes contra TSH
o interferencia de anticuerpos heterófilos, y pueden descartarse por dilución seriada.
∘ Las pruebas dinámicas, como la supresión de triyodotironina (T3) y la estimulación de hormona liberadora de
tirotropina o tiroliberina (TRH, thyroid-releasing hormone), pueden servir para distinguir un adenoma secretor
de TSH de síndromes de resistencia a hormona tiroidea.
• Adenomas gonadótropos
∘ La mayoría de los adenomas hipofisarios no funcionales surgen de las células gonadótropas. Aunque las
concentraciones de LH y FSH circulantes pueden ser elevadas en una minoría de pacientes, rara vez tienen
importancia clínica. En casos raros pueden estar aumentadas las concentraciones de testosterona en los hombres
y de estradiol en las mujeres premenopáusicas.

Hiposecreción hormonal (insuficiencia hipofisaria)

• Deficiencia de corticotropina (insuficiencia suprarrenal secundaria)
∘ La deficiencia de ACTH produce hipotensión, choque, náuseas, vómitos, fatiga e hiponatremia (véase el cap.
12).
∘ Una concentración matutina menor de la normal de cortisol, en el marco de una ACTH normal o baja, indica
insuficiencia suprarrenal secundaria.
∘ La prueba dinámica para evaluar el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) se puede hacer con la prueba
de estimulación con tetracosactida o hipoglucemia inducida por insulina. La prueba de estimulación con
tetracosactida puede ser normal en la deficiencia de corticotropina de inicio reciente porque las glándulas
suprarrenales tardan en atrofiarse después de la detención aguda en la secreción de ACTH.
• Deficiencia de tirotropina (hipotiroidismo secundario)
∘ Una T4 sérica baja y una TSH inapropiadamente baja/normal indican hipotiroidismo secundario.
∘ Debe utilizarse la concentración de T4 libre para vigilar la reposición de hormona tiroidea en caso de
hipotiroidismo secundario.
• Deficiencia de GH
∘ La medición de la GH basal no distingue de manera fiable entre secreciones normales y deficientes de GH.
∘ Los pacientes con deficiencias múltiples (tres o cuatro) de hormona hipofisaria y un IGF-1 bajo probablemente
tienen deficiencia de GH; un IGF-1 sérico bajo en un paciente con enfermedad hipofisaria puede sugerir el
diagnóstico de deficiencia de GH.
∘ Las pruebas de estimulación para apoyar el diagnóstico se describen en el capítulo 6.
• Deficiencia de gonadotropinas (hipogonadismo secundario)
∘ El hipogonadismo secundario puede producirlo una hiperprolactinemia o daño a células gonadótropas por un
tumor selar.
∘ La menstruación normal en las mujeres premenopáusicas no expuestas a control de natalidad sugiere un eje
hipofisario-gonadal intacto. En las mujeres con menstruación anómala deben revisarse las concentraciones
séricas de LH/FSH, prolactina y estradiol.
∘ La testosterona sérica baja en el marco de una LH inapropiadamente baja o normal en hombres indica el
diagnóstico.

Estudios de imagen
• Resonancia magnética hipofisaria
∘ La RM con precontraste de cortes delgados coronales y sagitales intensificados en T1 y T2, junto con imágenes
sagitales y coronales contrastadas con gadolinio intensificadas en T1, son el método más recomendado para
visualizar los tumores hipofisarios.24 Con las imágenes dinámicas, las secuencias coronales se obtienen cada 30 s
durante 3 min después de la inyección intravenosa del medio de contraste (gadolinio).25

26
 ∘ En las secciones ponderadas en T1, la mayoría de los adenomas hacen contraste más lentamente que el tejido
hipofisario normal después de la administración de medio de contraste, así que aparecen con muy poca
resolución.
∘ La RM también detecta efectos del tumor en las estructuras vecinas como los senos cavernosos, el aparato
óptico, el seno esfenoidal y el hipotálamo.
∘ Las imágenes intensificadas en T2 son importantes para diagnosticar hemorragias hiperintensas.
∘ Un tallo engrosado puede indicar la presencia de hipofisitis, granuloma, metástasis o cordoma anómalo.
∘ Las masas quísticas, como las de la bolsa de Rathke, por lo general tienen aspecto hiperintenso en las imágenes
ponderadas en T1.
• La tomografía computarizada (TC) hipofisaria permite visualizar mejor las estructuras óseas, incluidos el piso
selar y los huesos clinoides. En la TC pueden verse las calcificaciones asociadas con los craneofaringiomas que no
siempre son visibles en la RM.

Procedimientos diagnósticos
Todos los pacientes, incluidos aquellos sin síntomas visuales, con tumores contiguos o que comprimen el quiasma
óptico, deben someterse a una valoración formal del campo visual. En los pacientes con pruebas anómalas, síntomas
visuales, o ambos, debe considerarse la derivación a un oftalmólogo.

TRATAMIENTO
• El fundamento del tratamiento de los tumores hipofisarios es la resección quirúrgica transesfenoidal.
• Las indicaciones de cirugía incluyen:8
∘ Deficiencia del campo visual u otras anomalías visuales, por ejemplo, oftalmoplejía o daño neurológico por
compresión.
∘ Lesión contigua o compresión de los nervios ópticos o del quiasma en la RM.
∘ ACV hipofisario con alteraciones visuales.
∘ Tumores hipersecretores que no sean prolactinomas (véanse los capítulos correspondientes).
∘ La cirugía puede considerarse en las siguientes situaciones adicionales:
▪ Crecimiento clínicamente importante de un incidentaloma hipofisario
▪ Pérdida de la función endocrina
▪ Lesión cerca del quiasma óptico en una mujer que planea embarazarse
▪ Cefalea continua
∘ Las complicaciones transitorias más frecuentes incluyen filtración de LCR, DI, síndrome de secreción
inadecuada de vasopresina (SIADH) y retraso de la hiponatremia. Otras complicaciones incluyen insuficiencia
hipofisaria iatrógena, ACV y DI permanente.
• La radioterapia hipofisaria en general se reserva para tumores grandes con resección incompleta, para pacientes
que tienen una contraindicación para la cirugía, algunos pacientes con tumores hiperfuncionales no curados por
cirugía y para pacientes intolerantes al tratamiento médico.
∘ La radioterapia estereotáctica, en comparación con la radiación convencional, suministra altas dosis de radiación
al tumor, pero no al tejido circundante. Tienen eficacia similar en el largo plazo.
∘ Las principales complicaciones incluyen insuficiencia hipofisaria retardada que se produce en hasta el 20% de
los casos a los 5 años y el 80% a los 10-15 años,4 daño al nervio óptico y necrosis encefálica.
• El tratamiento médico para el tratamiento de los tumores hipofisarios productores de hormonas se explica en los
capítulos 2, 3 y 15.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Las recomendaciones de vigilancia hormonal y seguimiento por estudios de imagen para pacientes con tumores
productores de hormona se describen en los capítulos 2, 3 y 15.

27
• El seguimiento de pacientes con tumores selares no hipofisarios depende del tipo, el tamaño, la invasividad y la
ubicación del tumor.

Incidentalomas hipofisarios
• Todos los pacientes con macroadenomas hipofisarios asintomáticos deben tener evaluaciones periódicas de su
función endocrina. En un metaanálisis de personas con macroincidentalomas se desarrolló deficiencia hormonal en
el 2.4% de los pacientes al año.8
• Los pacientes con microadenomas hipofisarios asintomáticos o casuales no necesitan reevaluación por
insuficiencia hipofisaria, a menos que haya crecimiento tumoral.8
• El crecimiento del tumor sin tratamiento se produce en alrededor del 10% de los microadenomas y en el 24% de
los macroadenomas.8 El crecimiento es lento, según mostró un metaanálisis que registró que el crecimiento del
tumor en macroadenomas, microadenomas y lesiones quísticas fue de 12.5, 3.3 y 0.05 por cada 100 años-persona,
respectivamente.26
• Los pacientes con microadenomas hipofisarios asintomáticos deben repetir la RM en 1 año, anualmente durante
3 años y luego con menor frecuencia. Los pacientes con macroadenomas asintomáticos deben realizarse una RM
de seguimiento a los 6 meses, anualmente durante 3 años y luego periódicamente.8
• Las pruebas de campo visual deben realizarse en pacientes con un incidentaloma hipofisario que se agranda y hace
contacto o comprime los nervios ópticos o el quiasma.
• Los pacientes que desarrollan signos o síntomas relacionados con el adenoma, o muestran un aumento del tamaño,
deben someterse a las pruebas con mayor frecuencia.

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29
PRINCIPIOS GENERALES
Clasificación
• Los prolactinomas son tumores hipofisarios secretores de prolactina.
• La clasificación se basa en el tamaño, la invasión local y la diseminación metastásica:
∘ Los microprolactinomas son tumores de más de 10 mm de diámetro mayor que se
limitan a la silla turca.
∘ Los macroprolactinomas son tumores de 10 mm o más de diámetro mayor; pueden
invadir estructuras locales como los senos cavernosos y esfenoidales y comprimir el
quiasma óptico.
∘ Los prolactinomas malignos son en extremo infrecuentes y se definen por la presencia
de metástasis (p. ej., hueso, ganglios linfáticos, pulmón, hígado o médula espinal).

Epidemiología
• Los prolactinomas representan cerca del 50% de los adenomas hipofisarios1 y el 50-60%
de los tumores hipofisarios funcionales,2 y se presentan con mayor frecuencia en las
mujeres en edades de 20-50 años.1
• Los microprolactinomas son más frecuentes en las mujeres, con una relación
mujer:hombre de 20:1.3 Los macroprolactinomas tienen frecuencia similar en hombres y
mujeres,3 pero el 80% de los prolactinomas en los hombres son macroadenomas.4

Fisiopatología
La prolactina se libera del lóbulo anterior de la hipófisis en respuesta a la estimulación de
los pezones, el estrógeno, la hormona liberadora de tirotropina o tiroliberina (TRH,

30
thyrotropin-releasing hormone) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive
intestinal peptide). La dopamina producida por el hipotálamo inhibe la liberación de
prolactina, así que regula su concentración. La prolactina estimula la producción de leche
e inhibe la liberación gonadotropinas y de la hormona liberadora de gonadotropina o
gonadoliberina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone).

Anomalías asociadas
• El prolactinoma es el tumor hipofisario más frecuente en el síndrome de neoplasia
endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1).
• Los prolactinomas pueden secretar otras hormonas. Los tumores mixtos más frecuentes
son adenomas secretores de la hormona del crecimiento o somatotropina (GH, growth
hormone)/prolactina.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
Los prolactinomas causan síntomas que se deben a la secreción hormonal y al efecto de
masa.
• Síntomas debidos a la hiperprolactinemia:
∘ La hiperprolactinemia interrumpe la producción hipotalámica de la GnRH e inhibe la
liberación de la hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone) y de la
hormona foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone), lo que
conduce a hipogonadismo e infertilidad.2 La compresión directa de los gonadótropos
también puede causar hipogonadismo y en ocasiones se presenta con tumores de
cualquier tamaño. El hipogonadismo puede ser reversible con la normalización de la
prolactina.
∘ Las mujeres premenopáusicas a menudo se presentan con galactorrea, amenorrea e
infertilidad. La galactorrea se produce mediante la acción directa de la prolactina en la
mama estrogenizada.
∘ Las mujeres posmenopáusicas rara vez se presentan al comienzo de la enfermedad
puesto que ya no menstrúan y no suele presentarse la galactorrea, pues las
concentraciones de estrógenos son bajas. La hiperprolactinemia con frecuencia se
reconoce en mujeres posmenopáusicas solo cuando un prolactinoma ha crecido lo
suficiente como para causar síntomas de efecto de masa, como cefalea o defectos del
campo visual.
∘ Los hombres presentan signos y síntomas de hipogonadismo secundario, incluyendo
disminución de la libido, impotencia, infertilidad, pérdida de vello corporal y
ginecomastia. Entre las manifestaciones más sutiles se encuentran la disminución de la

31
 función cognitiva y de la energía, así como pérdidas de masa muscular y ósea. Los
hombres casi nunca tienen galactorrea.
• Síntomas por el efecto de masa:
∘ Incluyen cefalea por expansión del tumor y defectos del campo visual por compresión
del quiasma óptico. Es raro que los pacientes se presenten con accidente cerebral
vascular por tumor hipofisario.2
∘ La oftalmoplejía y la rinorrea son signos de enfermedad más avanzada. La primera
puede suceder cuando los tumores se expanden en sentido lateral e invaden el seno
cavernoso; la segunda lo hace cuando el tumor invade los senos esfenoidales,
etmoidales o después de la disminución rápida del tamaño inducida por fármacos.
∘ El hipotiroidismo secundario y la insuficiencia suprarrenal pueden tener lugar como
consecuencia de la compresión directa de los tirótropos o corticótropos de un
macroprolactinoma. A diferencia del hipogonadismo, si estas deficiencias hormonales
se derivan de un macroprolactinoma, en general no son reversibles.

Anamnesis
El interrogatorio debe centrarse en los síntomas de hiperproducción hormonal y el efecto
de masa. También debe incluir una investigación exhaustiva de las causas alternativas de
la hiperprolactinemia. Deben buscarse síntomas o antecedentes de hipotiroidismo,
insuficiencia suprarrenal, enfermedad renal o cirrosis. Deben revisarse con mucha
atención los medicamentos que se consumen. De igual manera hay que indagar en los
antecedentes familiares de tumores hipofisarios o síndromes de neoplasia endocrina.

Exploración física
Se deben detectar los defectos del campo visual bitemporal y los signos de la insuficiencia
hipofisaria. Puesto que la estimulación de los pezones puede elevar las concentraciones de
prolactina, casi nunca está indicada la evaluación en busca de galactorrea.

Criterios diagnósticos
• El primer requisito para un diagnóstico de prolactinoma es una concentración
elevada continua de prolactina. En los estudios típicos, las concentraciones normales
de prolactina son menores de 25 ng/mL en mujeres y menores de 20 ng/mL en
hombres.2
• La probabilidad de tener un prolactinoma se calcula de manera aproximada a partir del
grado de elevación de la prolactina:5
∘ Concentraciones superiores a lo normal pero menores de 100 ng/mL: posible
prolactinoma.
∘ Concentraciones de 100-200 ng/mL: probable prolactinoma.
∘ Concentraciones mayores de 200 ng/mL: suelen ser diagnósticas de un prolactinoma.

32
• Deben considerarse y, si es posible descartarse, las causas alternativas de elevaciones
leves o moderadas de prolactina (véase la sección Diagnóstico diferencial).
• Una vez que se establezca la hiperprolactinemia persistente y se descarten causas
alternativas, debe realizarse una resonancia magnética (RM) encefálica con gadolinio y
con protocolo hipofisario para definir el tamaño y la anatomía del tumor. Los
microprolactinomas pueden ser demasiado pequeños para visualizarse en la RM.

TABLA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA HIPERPROLACTINEMIA:

2-1 REGLA MNEMOTÉCNICA HIGH PROLACTINS
Hipotiroidismo
Idiopática
Glucocorticoides insuficientes
Hiperplasia de células lactótropas
Fisiológica (physiologic) (estimulación del pezón)
Renopatía (insuficiencia renal)
Opiáceos/otros fármacos
Insuficiencia hepática (liver failure)
Adenoma
Crisis convulsivas
Traumatismos (pared torácica)
Irradiación
Ninguna anomalía (macroprolactinemia)
Efecto del tallo (stalk)

Diagnóstico diferencial
• El diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia puede recordarse mediante la regla
mnemotécnica HIGH PROLACTINS (tabla 2-1).
• El hipotiroidismo primario está asociado con concentraciones de prolactina mayores
de 25 ng/mL en el 10% de los pacientes con hipotiroidismo a causa de estimulación por
TRH de lactótropos.6 Las concentraciones de prolactina suelen volver a la normalidad
con el reemplazo de hormona tiroidea.
• La hiperprolactinemia idiopática se caracteriza por concentraciones de prolactina de
20-100 ng/mL en los pacientes en quienes no se puede encontrar ninguna causa. Algunos
de estos pacientes tienen microadenomas lactótropos indetectables. El seguimiento a
largo plazo ha mostrado que en el 33% de estos pacientes las concentraciones de
prolactina vuelven a la normalidad y en el 50% permanecen estables.7
• Los glucocorticoides tienen un efecto inhibidor sobre la transcripción y la liberación del
gen de la prolactina. Aunque sea rara, la hiperprolactinemia puede presentarse en
pacientes con insuficiencia suprarrenal. Las concentraciones vuelven a la normalidad
con el reemplazo de glucocorticoides.4

33
• La hiperplasia lactótropa por estimulación de estrógenos durante el embarazo se asocia
con aumento gradual de las concentraciones de prolactina hasta 10 veces por arriba del
límite superior normal hacia el tercer trimestre.8
• Las causas fisiológicas incluyen embarazos previos, estimulación de los pezones y
estrés físico, por ejemplo, ejercicio e hipoglucemia.
• Las insuficiencias renal o hepática pueden asociarse con hiperprolactinemia debido a
la depuración deficiente de prolactina.
• Consumo de opiáceos/otros fármacos (tabla 2-2).2,9
• Presencia de adenomas (prolactinomas).
• Las concentraciones de prolactina a menudo están elevadas después de las crisis
epilépticas (crisis convulsivas).
• Las lesiones de la pared torácica y las lesiones irritativas (p. ej., herpes zóster) y de la
médula espinal pueden activar reflejos neurales similares a la estimulación de los
pezones y aumentar la concentración de prolactina.
• La radiación hacia hipotálamo e hipófisis, como en los pacientes tratados por tumores
de cabeza y cuello, puede causar hiperprolactinemia debido al daño de las neuronas
secretoras de dopamina y, por lo tanto, pérdida de la inhibición tónica de la secreción de
prolactina.10
• La prolactina puede circular como un monómero o en agregados (por lo general, unidos
a inmunoglobulina G). La macroprolactinemia se caracteriza por concentraciones
elevadas de prolactina debidas a los agregados prolactinémicos circulantes, y se
considera una variante benigna. En el seguimiento a largo plazo de estos pacientes,
pocos tuvieron síntomas iniciales y en ninguno progresaron.11 La macroprolactinemia
puede distinguirse de la hiperprolactinemia monomérica mediante precipitación de
polietilenglicol. Algunas de las pruebas de laboratorio de rutina, mas no todas, evalúan
la macroprolactinemia.

TABLA MEDICAMENTOS QUE CAUSAN HIPERPROLACTINEMIA

2-2
Antipsicóticos Antidepresivos Antieméticos
Antipsicóticos típicos Antidepresivos tricíclicos Metoclopramida
Fenotiazinas
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) Domperidona
Algunos antipsicóticos atípicos Fluoxetina (pero no otros inhibidores Otros
Risperidona
selectivos de la recaptación de serotonina)a Estrógenos
Molindona Cocaína
Quetiapina Antihipertensivos
Heroína
Olanzapina Verapamilo
Alcohol
Metildopa
Opiáceos Anestésicos
Reserpina
Morfina Marihuana
Metadona Bloqueadores de receptores de H2a
Cimetidina
Ranitidina

34
 _____
aExisten informes de casos pero los datos no están bien establecidos.
De: Wong A, Eloy JA, Couldwell WT, Liu JK. Update on prolactinomas. Part 1: Clinical manifestations and
diagnostic challenges. J Clin Neurosci 2015;22:1564.; Molitch ME. Drugs and prolactin. Pituitary 2008;11:210.

• Los tumores selares y supraselares, así como las alteraciones infiltrativas y

granulomatosas, pueden causar compresión del tallo hipofisario (efecto de tallo) y daño a
las neuronas dopaminérgicas, o ambas cosas, que provocan hiperprolactinemia por el
mismo mecanismo que la irradiación.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• Después de realizar el diagnóstico de hiperprolactinemia, los estudios de laboratorio
iniciales deben incluir:
∘ Determinación de TSH y un perfil metabólico completo para excluir anomalías renales
y hepáticas.
∘ Una prueba de embarazo en las mujeres premenopáusicas.
∘ También deben determinarse las concentraciones séricas de factor de crecimiento
insulínico de tipo 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1), cortisol de las 8:00 h,
hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone),
LH, FSH, testosterona (solo en hombres) y tiroxina libre para evaluar la función
hipofisaria.
• Los incrementos de prolactina leves o moderados (< 200 ng/mL) en el contexto de un
macroadenoma hipofisario pueden ser consecuencia del efecto de gancho. Cuando se
utiliza un análisis inmunorradiométrico para determinar la prolactina, el efecto de
gancho puede presentarse si los anticuerpos son saturados con grandes cantidades de
prolactina, que conduce a una hipoprolactinemia facticia. Puede descartarse este artificio
mediante la realización de una determinación adicional de la prolactina en suero diluido.
Si la muestra diluida indica una concentración mayor, se establece el diagnóstico de
macroprolactinoma. Aunque el efecto de gancho ya no es un problema en algunos
laboratorios, es importante estar al tanto de los análisis que se realizan en los laboratorio
locales.

Estudios de imagen
• La RM contrastada con gadolinio proporciona mejores detalles anatómicos de la región
hipotalámica e hipofisaria.
• Es necesario realizar la valoración del campo visual si el tumor se encuentra cerca o
comprime el quiasma óptico.

TRATAMIENTO

35
• Todos los macroprolactinomas requieren tratamiento, ya sea que muestren o no
síntomas de compresión.
• No todos los microprolactinomas requieren tratamiento; deben tratarse solo ante
síntomas causados por hiperprolactinemia o aumento rápido de las concentraciones de
prolactina indicativas de un tumor en crecimiento. Los microprolactinomas en mujeres
posmenopáusicas no suelen requerir tratamiento.
• Los prolactinomas son únicos entre los tumores hipofisarios, pues el tratamiento de
primera elección es médico, no quirúrgico.
• Desde la mitad de la década de 1980, los agonistas de la dopamina han constituido el
pilar del tratamiento.8
• La mayoría de los pacientes responderán al tratamiento en semanas desde su inicio, lo
que queda claro por la disminución de los síntomas y de las concentraciones de
prolactina. En el 60-70% de los pacientes con macroadenomas se normalizan las
concentraciones de prolactina y disminuye el tamaño del tumor.5
• Los objetivos del tratamiento son restaurar la función gonadal y la fecundidad normales,
detener la galactorrea y reducir el tamaño del tumor. En los pacientes asintomáticos con
microadenomas, la observación con vigilancia seriada cada 6-12 meses es un abordaje
razonable.1 La elevación de las concentraciones de prolactina o el surgimiento de
síntomas de hiperprolactinemia son motivo para repetir la RM e iniciar el tratamiento.
• En las mujeres con microprolactinomas y oligomenorrea o amenorrea sin galactorrea
que cause molestias y que no desean embarazarse, las opciones de tratamiento son los
esquemas de anticonceptivos orales u otros estrógenos con progestágenos.7

Tratamiento farmacológico
• La cabergolina, un agonista del receptor de D2 no ergotamínico, es el agonista de la
dopamina preferido debido a su mayor eficacia y mejor tolerabilidad, en comparación
con la bromocriptina.11,12 Tiene una vida media prolongada y se administra en dosis de
0.25-1 mg, dos veces por semana. En comparación, la bromocriptina se administra
diario. Alrededor del 15-20% de los pacientes, en especial aquellos con macroadenomas,
pueden requerir dosis más grades que las convencionales (≥ 2 mg/semana y hasta 11
mg/semana) para lograr su control.1
∘ La cabergolina normaliza la prolactina en el 95% de los pacientes con
microprolactinomas y en alrededor del 80% de los que padecen macroprolactinomas.
Además, algunos estudios muestran que en casi el 66% de los pacientes con
macroprolactinomas, el tamaño del tumor disminuye en un 90%.10
∘ En los pacientes con microprolactinomas se puede iniciar cabergolina 0.25 mg dos
veces por semana y ajustarse con base en las concentraciones subsecuentes de
prolactina 4 semanas después de cada ajuste de dosis. Puesto que el objetivo del
tratamiento consiste en revertir los síntomas relacionados con la hiperprolactinemia,

36
 puede no ser necesario alcanzar una concentración normal de prolactina. En los
pacientes con macroprolactinomas es razonable iniciar con 0.25 mg dos veces por
semana y aumentar otros 0.25 mg, también dos veces por semana, hasta que el
paciente alcance dosis de 1 mg dos veces por semana. Después de 4 semanas puede
ajustarse la dosis de 0.25 a 0.5 mg a la semana hasta que se normalicen las
concentraciones de prolactina.
∘ Los efectos secundarios, que incluyen cefalea, mareos, náuseas, estreñimiento y dolor
abdominal, suelen desaparecer con el tiempo. Se debe recomendar a los pacientes
tomar la cabergolina antes de acostarse. Son efectos conocidos de los agonistas
dopamínicos los comportamientos compulsivos como las apuestas excesivas y la
hipersexualidad, así como los síntomas de psicosis o la exacerbación de psicosis
preexistente, mas no suelen ser frecuentes.1 Después de iniciar el tratamiento médico
puede haber rinorrea de líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta anomalía se presenta más
a menudo en el contexto de prolactinomas invasores que se contraen con rapidez en
respuesta al tratamiento con agonistas de la dopamina.13
∘ En los pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben dosis muy altas de
cabergolina (3-5 mg/día) durante más de 6 meses, se ha observado una multiplicación
de tres a seis veces del riesgo de sufrir anomalías valvulares cardíacas; este efecto
adverso no ocurre en los pacientes con prolactinomas tratados con dosis
convencionales.1,14 En un estudio de 192 pacientes, realizado en el Reino Unido, no se
observaron asociaciones entre las dosis acumulativas de cabergolina utilizadas y la
prevalencia corregida para la edad de cualquier anomalía valvular.14
∘ En los pacientes cuyas dosis semanales superen los 2 mg, deben realizarse
ecocardiogramas anuales porque se desconoce el umbral posológico para desarrollar
anomalías valvulares.1
• La bromocriptina es un agonista ergotamínico del receptor de D2. La gama de dosis
terapéutica oscila entre 2.5 y 15 mg/día (promedio de 7.5 mg/día), pero en alrededor
del 30% de los pacientes puede requerirse una dosis de hasta 20-30 mg/día.14 Debido a
la vida media relativamente corta de la bromocriptina, se indica dos o tres veces al día.
∘ La bromocriptina normaliza las concentraciones de prolactina, restaura la función
gonadal y reduce la masa tumoral en cerca del 80-90% de los microprolactinomas y el
70% de los macroprolactinomas.14
∘ Los efectos secundarios son similares a los de la cabergolina, pero tienden a ser más
frecuentes y más graves; incluyen náuseas, vómitos, cefalea y mareos. Alrededor del
25% de los pacientes desarrollan hipotensión postural después de comenzar el
tratamiento, que puede causar mareos o incluso síncope.15 Los efectos adversos en
general se presentan después de la primera dosis o al aumentarla.

Tratamiento quirúrgico

37
• La cirugía transesfenoidal es una opción terapéutica; normaliza la prolactina en el 65-
85% de los pacientes con microadenomas y en el 30-40% de los pacientes con
macroadenomas con tasas de recurrencia del 20% durante 10 años.1
• Las indicaciones para la cirugía incluyen aumento del tamaño de tumor a pesar del
tratamiento médico óptimo, accidente cerebral vascular hipofisario, intolerancia,
resistencia o contraindicación de agonistas de la dopamina, compresión continua del
quiasma óptico y filtración de LCR durante la administración de agonistas
dopaminérgicos.8 Además, la cirugía puede indicarse en pacientes con macroadenomas
hipofisarios quísticos porque tienden a responder menos al tratamiento con agonistas de
la dopamina.
• La cirugía hipofisaria dirigida a reducir el volumen del tumor, para disminuir el riesgo
de una posible expansión durante el embarazo, está indicada en las mujeres con
macroprolactinomas que desean embarazarse.

Radioterapia
Su empleo por lo general se limita a los pacientes con hiperprolactinemia; cuando el
tumor no se puede controlar con agonistas de la dopamina o con cirugía.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Prolactinoma resistente y maligno
• La resistencia a los agonistas de la dopamina, cuyo mecanismo no está claro, se define
como el fracaso en la normalización de la prolactina tras el uso de las dosis máximas
toleradas de agonistas de la dopamina, y la incapacidad de lograr una reducción del
tamaño del tumor de por lo menos el 50%. Es probable que los hombres tengan mayor
propensión que las mujeres a la resistencia a los agonistas de la dopamina y que esta
propensión sea más probable en los macroadenomas.
• Se les puede cambiar el medicamento a cabergolina a los pacientes que toman
bromocriptina, pues el 80% de las personas con resistencia a bromocriptina logran la
normalización de la prolactina con cabergolina. En las mujeres que no toleran los efectos
adversos de la bromocriptina oral, puede intentarse la vía intravaginal.10
• Puede tratarse la resistencia con incrementos de la dosis de cabergolina de hasta 11
mg/semana. La cirugía transesfenoidal debe ofrecerse a los pacientes sintomáticos
intolerantes o resistentes a las dosis altas de cabergolina.
• El tumor maligno se define por la diseminación metastásica fuera de la glándula
hipofisaria; puede ocurrir tanto dentro como fuera del sistema nervioso central. El
antineoplásico alquilante temozolomida se ha utilizado con poco éxito en el tratamiento
de prolactinomas agresivos y carcinomas hipofisarios.1

38
Embarazo
• Durante el embarazo, la hipófisis normal aumenta de tamaño debido a la marcada
hiperplasia lactótropa por el efecto de los estrógenos sobre la síntesis de prolactina. El
riesgo de expansión del tumor es menor (< 3%) para los microprolactinomas pero
significativo (30%) para los macroprolactinomas.16
• Las pacientes con prolactinomas que deseen embarazarse deben ser derivadas a
especialistas en endocrinología y obstetricia de alto riesgo.
• La bromocriptina y la cabergolina se han estudiado en 6 000 y más de 900 embarazos,
respectivamente, y se ha mostrado que son seguras cuando se toman en las primeras
semanas de gestación.4 Como la experiencia con la cabergolina durante el embarazo es
más limitada que con la bromocriptina, esta última es la primera opción de tratamiento
para inducir el embarazo.
• En las mujeres con microprolactinomas que deseen ser fértiles, debe ajustarse la
bromocriptina para normalizar las concentraciones de prolactina y restaurar las
menstruaciones regulares. Debe recomendarse la anticoncepción de barrera hasta que los
ciclos menstruales se regularicen, de manera que la prueba de embarazo pueda hacerse
de inmediato si falta un ciclo. Una vez confirmado el embarazo, la bromocriptina debe
suspenderse para limitar la exposición fetal al fármaco.
• En las mujeres con macroprolactinomas, el control del tamaño del tumor debe realizarse
de manera ideal antes de la concepción debido a su potencial de crecimiento durante el
embarazo. Estas pacientes deben tratarse con un agonista de la dopamina durante un
lapso suficiente para provocar una reducción sustancial del volumen tumoral, además de
las menstruaciones regulares. Solo entonces se deben suspender los anticonceptivos. Si
el tamaño del tumor no disminuye lo suficiente, puede considerarse la reducción
volumétrica con cirugía transesfenoidal antes del embarazo. Una vez logrado el
embarazo, se debe suspender el tratamiento con el agonista dopaminérgico e,
inmediatamente, vigilar de manera minuciosa los síntomas del aumento del tamaño del
tumor.
• El crecimiento sintomático del tumor, probablemente por estimulación estrogénica de
lactótropos e interrupción de agonistas de la dopamina, se observa en el 2.4% de los
microprolactinomas, en el 21% de los macroprolactinomas no tratados con radiación o
cirugía y en el 4.7% de los macroprolactinomas tratados con radiación o cirugía.4 Si se
produce crecimiento sintomático del tumor, se recomienda restablecer el tratamiento con
agonistas dopaminérgicos en lugar de la cirugía transesfenoidal debido al aumento del
riesgo de pérdida fetal durante el primer y segundo trimestres con cualquier tipo de
cirugía.
• Las guías desaconsejan las mediciones seriadas de prolactina y la RM de rutina durante
el embarazo en mujeres asintomáticas. Las mujeres embarazadas con cefaleas graves,
cambios del campo visual, o las dos cosas, deben someterse a evaluación formal del
campo visual seguida de una RM sin gadolinio.12

39
VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• En los pacientes bajo tratamiento con agonistas de la dopamina, las concentraciones de
prolactina deben revisarse 4 semanas después de cada ajuste de dosis y, una vez
estabilizadas, pueden revisarse cada año. La RM debe repetirse a los 3 meses de iniciar
el tratamiento en los pacientes con macroadenomas o cuyas concentraciones de
prolactina aumenten a pesar del tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Para todos
los demás, las guías recomiendan repetir una RM después del año de tratamiento.10 No
existen guías claras sobre la frecuencia subsecuente de obtención de imágenes, y pueden
ser innecesarias imágenes adicionales en aquellos pacientes con microprolactinomas
debido a que se ha mostrado que las concentraciones de prolactina se correlacionan con
el tamaño del tumor.
• Las pruebas del campo visual deben repetirse a intervalos regulares si en el diagnóstico
se establece un defecto de campo visual o existe riesgo de pinzamiento, por el tumor, del
quiasma óptico.
• En los hombres y las mujeres con hipogonadismo secundario, debe realizarse
reevaluación del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal después de la normalización de la
prolactina. Si el hipogonadismo secundario persiste después de los 6 meses, los
pacientes que no deseen la fertilidad deben considerarse para reemplazo de la hormonas
sexuales.
• Según las guías de endocrinología, las dosis del tratamiento con agonistas de la
dopamina pueden disminuirse e interrumpirse en los pacientes que han sido tratados con
estos fármacos durante al menos 2 años, tienen concentración de prolactina normal y no
muestran tumor en la RM.12 Los estudios prospectivos muestran que hasta en el 50% de
los pacientes con macroprolactinomas, con concentraciones normales de prolactina y
reducción del tumor igual o mayor al 50%, no habrá reincidencia después de interrumpir
la cabergolina,4 lo que sugiere que en los casos con tumor visible pero reducción
significativa del tamaño las dosis del tratamiento médico también pueden disminuirse y,
tal vez, retirarse.

REFERENCIAS
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41
PRINCIPIOS GENERALES
• La acromegalia es un trastorno caracterizado por la producción excesiva de hormona del crecimiento o
somatotropina (GH, growth hormone) y de factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1, insulin-like growth
factor 1), la mayoría de las veces a causa de un adenoma hipofisario.
• Si no se trata, la producción excesiva de GH e IGF-1 da lugar a crecimiento esquelético, cutáneo y orgánico
progresivo, y a desajustes metabólicos que se asocian con morbilidad significativa y mortalidad prematura.

Definición
• La acromegalia es la secreción excesiva de GH en la fase pospuberal de la vida.
• Cuando la secreción excesiva de GH ocurre antes de la pubertad, puede causar crecimiento rápido e
hipogonadismo con omisión del cierre de la placa de crecimiento, lo que provoca gigantismo.

Epidemiología
• La prevalencia es de 2.8-13.7 casos por cada 100 000 personas y el intervalo de tasas de incidencia anual es de
0.2-1.1 casos por cada 100 000 personas.1
• La edad promedio del diagnóstico es la quinta década de la vida, con un retraso del diagnóstico promedio de 4.5-5
años.1 La incidencia es similar en hombres y mujeres.

Fisiopatología
• Con frecuencia la acromegalia se debe a un adenoma hipofisario somatótropo puro (60%). Los adenomas que
secretan una combinación de GH y prolactina son menos frecuentes (25%), mientras que los secretores de GH y de
hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) son raros.2
• Están en curso estudios moleculares de la patogenia de los adenomas somatótropos. Se ha observado una mutación
en la proteína Gsα en hasta el 40% de los adenomas somatótropos.2
• La secreción de GH, estimulada por la hormona liberadora de somatotropina (GHRH, growth hormone-releasing
hormone) procedente del hipotálamo, causa la secreción de IGF-1 en el hígado. En condiciones normales, la
somatostatina del hipotálamo y el IGF-1 del tejido periférico inhiben la secreción de GH.
• La secreción autónoma de GH por adenomas somatótropos aumenta la secreción de IGF-1, lo cual propicia
crecimiento óseo y de los cartílagos, alteraciones en la tolerancia a la glucosa y cambios en el metabolismo de las
proteínas y de las grasas.

DIAGNÓSTICO

42
El diagnóstico de acromegalia consiste primero en reconocer el fenotipo y luego realizar el estudio hormonal
adecuado; por último, se realizan estudios de imagen de la glándula hipofisaria.

Presentación clínica
Los pacientes con acromegalia se presentan con crecimiento esquelético excesivo y aumento de tamaño de las partes
blandas. Los cambios a lo largo del tiempo pueden ser sutiles y pueden reconocerse mejor mediante la comparación
de fotografías previas del paciente. Los síntomas relacionados con deficiencias hormonales pueden surgir como
consecuencia de la compresión del resto de la glándula hipofisaria por el tumor en crecimiento.

Anamnesis
• Los pacientes pueden informar aumento en sus tallas del sombrero, el anillo o el calzado.
• La cefalea es el segundo síntoma en frecuencia, incluso cuando el adenoma es pequeño.
• La voz tiende a ser más grave, un fenómeno relacionado con la hipertrofia sinusal y laríngea.
• Puede haber sudoración fétida, sobre todo por la noche.
• Se producen parestesias relacionadas con el síndrome del túnel carpiano y otras neuropatías periféricas, así como
alteraciones visuales relacionadas con el aumento del crecimiento esquelético del cráneo o la compresión del
quiasma óptico por el adenoma hipofisario.
• Las artralgias y las mialgias ocurren en el 30-70% de los pacientes; afectan sobre todo las grandes articulaciones.
También puede haber artrosis vertebral con dolor de espalda, en general en la zona lumbar. Rara vez la afectación
vertebral produce compresiones nerviosas que den lugar a estenosis del conducto raquídeo lumbar o ciática.3
• Puede haber disnea en reposo o al esfuerzo cuando la enfermedad avanza debido a la reestructuración del
miocardio.
• Los síntomas endocrinos relacionados con la compresión del resto de la glándula hipofisaria pueden incluir
hipotiroidismo (intolerancia al frío, fatiga, aumento de peso), hipogonadismo (disminución de la libido,
infertilidad, menstruación irregular) e hiperprolactinemia (menstruaciones irregulares, galactorrea).

Exploración física
• Hay hipertensión en alrededor del 50% de los pacientes.4
• Las manos y los pies son amplios, con dedos anchos, gruesos y regordetes.
• La nariz se ensancha y se dilata, la frente y los pómulos se tornan prominentes y las líneas de la expresión facial se
hacen más visibles. El crecimiento excesivo de la mandíbula conduce a prognatismo, separación de los dientes y
mala oclusión de la mandíbula.
• La piel puede ser oleosa y sudorosa (70%), así como áspera y gruesa. Los acrocordones pueden ser más numerosos
y aumentar de tamaño.
• Aunque las artropatías son frecuentes, los hallazgos objetivos no son evidentes. Es posible ver disminución de la
movilidad articular al final de la enfermedad, aunque son raros los derrames y los signos de inflamación.

Diagnóstico diferencial
• Deben descartarse otras causas de aumento de la GH. Debe considerarse el uso exógeno en pacientes adolescentes
y fisicoculturistas.
• El carcinoma hipofisario somatótropo es extremadamente infrecuente.
• La secreción extrahipofisaria excesiva de GH es rara, pero puede presentarse en los adenomas hipofisarios
ectópicos del seno esfenoidal, de la cavidad nasofaríngea o, con mucha menor frecuencia, en un tumor periférico,
como el neuroendocrino pancreático. En los tumores bronquiales y pancreáticos se ha observado que, por la
hipersecreción de la GHRH, las células somatotróficas hipofisarias secretan GH en exceso.
• Los síndromes genéticos asociados con acromegalia incluyen el adenoma hipofisario familiar aislado, causado por
mutaciones en el gen de la proteína que interactúa con el receptor de hidrocarburo de arilo (AIP) en el 20% de los
casos, el síndrome de McCune-Albright, el complejo de Carney y la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1
(NEM1).5

43
Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• Las pruebas de laboratorio iniciales en un paciente con sospecha de acromegalia deben ser las concentraciones de
IGF-1 y GH. Para confirmar el diagnóstico, las guías actuales recomiendan un IGF-1 elevado y falta de supresión
de la GH durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO).6,7 Sin embargo, no es necesaria la PTGO si la
GH y el IGF-1 están elevados en un paciente con signos y síntomas claros de acromegalia.
• Durante una PTGO, la sangre se extrae en el momento basal para determinar las concentraciones de glucosa y GH,
se administran 75 g de glucosa oral y luego se extrae sangre para determinar la GH y la glucosa cada 30 min
durante 2 h. Aunque las guías recomiendan usar un umbral diametralmente opuesto de GH menor de 0.4 ng/mL
mediante análisis de alta sensibilidad para confirmar el diagnóstico de acromegalia,6,7 los estudios muestran que si
la concentración de GH desciende a menos de 0.3 ng/mL durante la PTGO, se descarta la acromegalia.4 Pueden
presentarse falsos positivos en los pacientes con diabetes, hepatitis crónica, insuficiencia renal y anorexia. Además,
en los pacientes con acromegalia leve se pudieron haber suprimido las concentraciones de GH (< 0.3 ng/mL)
durante la PTGO.8
• También deben evaluarse el resto de las hormonas hipofisarias, incluyendo prolactina, TSH, tiroxina libre (T4),
cortisol de las 8:00 h, hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone), hormona foliculoestimulante o
folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone) y testosterona (solo en hombres). Si se indica por los síntomas o
porque el cortisol de las 8:00 h es menor de 15 µg/dL (o por las dos circunstancias a la vez), puede ser necesaria
una prueba de estimulación de tetracosactida para diagnosticar insuficiencia suprarrenal.

Estudios de imagen
• El estudio de imagen inicial debe ser una resonancia magnética (RM) del encéfalo, con y sin contraste de
gadolinio, para evaluar el adenoma hipofisario.
• Las radiografías de los miembros y cráneo mostrarán anomalías relacionadas con el crecimiento excesivo de los
huesos y los cartílagos.
• La ecocardiografía puede mostrar hipertrofia del tabique interventricular y de la pared ventricular posterior
izquierda, así como disfunción diastólica y, con menor frecuencia, sistólica.

TRATAMIENTO
• Los objetivos del tratamiento incluyen aliviar los síntomas, reducir el volumen del tumor y disminuir la morbilidad
y la mortalidad a largo plazo. La meta del tratamiento es que la concentración de la GH sea de menos de 1 ng/mL y
que la del IGF-1 esté dentro de los límites normales.6,9
• En la figura 3-1 se muestra un algoritmo con las tres modalidades principales de tratamiento.6

Tratamiento quirúrgico
• La cirugía da lugar a la reducción más rápida de las concentraciones de GH, y es el tratamiento de primera línea
para los microadenomas y los macroadenomas. Su eficacia depende del tamaño del adenoma, la invasión tumoral y
la experiencia del cirujano.
• Se logran alcanzar las tasas de control que se indican en los estudios de investigación si la cirugía la realiza un
neurocirujano experimentado, es decir, que realice al menos 50 operaciones hipofisarias cada año.10
• La cirugía transesfenoidal es apropiada para microadenomas intraselares, para macroadenomas no invasores,
cuando el tumor causa síntomas de compresión y para la citorreducción quirúrgica de tumores invasores. Rara vez
se requiere craneotomía. Las tasas de control para macroadenomas son menores (45-68%) que para
microadenomas (81-100%).5 Los tumores con afectación del seno cavernoso o invasión transcapsular
intraaracnoidea tienen tasas de curación aún más bajas.

Tratamiento farmacológico

44
• El tratamiento farmacológico se utiliza cuando la cirugía sola no ha reducido las concentraciones de GH e IGF-1 a
la normalidad. Los fármacos para la reducción de la GH también se utilizan como tratamiento primario cuando la
cirugía está contraindicada o en el caso de macroadenomas grandes secretores de GH con la probabilidad de no
haber sido extirpados del todo por la cirugía. El medicamento puede usarse como transición hasta que la
radioterapia tenga su efecto completo.
• En general, debido a la falta de información sobre su seguridad, todo tratamiento farmacológico para la
acromegalia debe interrumpirse si una mujer se embaraza.
• Consulte la tabla 3-1 para conocer la información sobre los medicamentos utilizados en el tratamiento de la
acromegalia.11-14

FIGURA 3-1 Algoritmo para para tratar la acromegalia. AD, agonista de la dopamina;
AS, análogo de la somatostatina; GH, somatotropina; IGF-1, factor de crecimiento
insulínico de tipo 1; PTGO, prueba de tolerancia a la glucosa oral.
*La influencia del tamaño del tumor en el resultado quirúrgico es incierta; en general, los tumores menores de 2 cm tienen una mayor probabilidad de éxito
quirúrgico.
**La radiocirugía estereotáctica (RCE) se prefiere sobre la radioterapia convencional (RTC).
‡ En pacientes sin síntomas de compresión en los que no se espera cura quirúrgica, puede considerarse tratamiento médico primario o citorreducción
quirúrgica seguida de tratamiento médico. Adaptado de: Katznelson L, Laws E, Sholomo M, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice
guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):3933–3951.

45
• Ligandos de receptor de somatostatina (LRS). El subtipo de receptor de somatostatina (SSTR, somatostatin
receptor subtype) 2 se expresa en más del 95% de los adenomas productores de GH, el SSTR5 se encuentra en más
del 85%, mientras que el SSTR1 y el SSTR3 se presentan en el 40% de los tumores.11 Los LRS, incluyendo la

46
 octreotida, la lanreotida y la pasireotida, actúan como agonistas del SSTR en el tumor para disminuir la secreción
de GH.
• LRS de primera generación. La octreotida y la lanreotida tienen alta afinidad para unirse a SSTR2 y débil a
moderada para unirse a SSTR3 y SSTR5.11 Se recomiendan como tratamiento de primera línea en los pacientes sin
probabilidad de curación por cirugía o que son malos candidatos a esta.6 También pueden utilizarse como una
medida temporal antes de la cirugía para aliviar enfermedades acompañantes, para controlar los síntomas antes de
que el tratamiento radioactivo alcance los efectos completos o después de la cirugía cuando no se logra el control
bioquímico completo.
∘ El control bioquímico se alcanza en el 20-54% de los pacientes.15 Las tasas de eficacia tan variables informadas
en los estudios son probablemente consecuencia de las diferencias en los antecedentes del tratamiento y de las
definiciones de control bioquímico durante los estudios. Según los estudios que incluyen a pacientes que
responden a los análogos de la somatostatina, las tasas de respuesta son más elevadas, en comparación con las de
los estudios que incluyen solo a pacientes sin tratamiento previo.
∘ Se observa reducción del tamaño tumoral, de 10 a más del 45%, en el 36.6% de los pacientes tratados con LRS
de primera generación.7
∘ La dosis inicial de octreotida de liberación prolongada es de 20 mg intramusculares (i.m.) una vez al mes. La
dosis se incrementa en intervalos de 3 meses hasta que las concentraciones plasmáticas de IGF-1 se normalicen o
hasta que se alcance una dosis máxima de 40 mg.
∘ La dosis inicial de lanreotida de absorción lenta es de 90 mg por inyección subcutánea (s.c.) profunda una vez al
mes. Se ajusta en intervalos de 3 meses hasta que las concentraciones de IGF-1 se normalicen o se alcance una
dosis máxima de 120 mg. A los pacientes controlados con 60 o 90 mg s.c. se les puede cambiar a 120 mg s.c.
cada 6-8 semanas.
∘ Se deben verificar las concentraciones de IGF-1 justo antes de una dosis de octreotida o lanreotida y ajustar la
dosis cada 3 meses.
∘ Los efectos secundarios son leves, en general transitorios; incluyen náuseas, diarrea, distensión abdominal y
cólicos. Estos efectos ocurren al inicio y suelen remitir en los primeros meses de tratamiento. Más a menudo se
desarrollan cálculos biliares, pero en general no causan colecistitis aguda. Rara vez se observa pancreatitis.
También puede ocurrir o agravarse la hiperglucemia.
• LRS de segunda generación. La pasireotida, en contraste con los LRS de primera generación, se dirige a
subtipos múltiples de SSTR con máxima afinidad por SSTR5, seguido por SSTR2, SSTR3 y SSTR1.16 Debido a
su afinidad de unión de subtipo, se utiliza para el tratamiento de la acromegalia y de la enfermedad de Cushing.
∘ En los estudios clínicos, la pasireotida de liberación prolongada ha mostrado ser más eficaz que la octreotida de
liberación prolongada como tratamiento de primera elección y eficaz en pacientes resistentes a los medicamentos
de liberación prolongada de primera generación.11 Se requieren estudios adicionales para determinar qué
pacientes podrían beneficiarse más del tratamiento con pasireotida de liberación prolongada.
∘ La dosis inicial de pasireotida es de 40 mg i.m. cada 28 días; puede ajustarse en 20 mg a partir de las
concentraciones del IGF-1 y de los síntomas a una dosis máxima de 60 mg si la concentración del IGF-1 no se
han normalizado después de 3 meses. Como se hace con la octreotida y lanreotida, las concentraciones de IGF-1
deben comprobarse antes de la dosis y ajustarla cada 3 meses.
∘ El perfil de seguridad de la pasireotida es similar al de los LRS de primera generación, excepto que provoca
hiperglucemia con mayor frecuencia debido a su perfil único de unión a LRS.16
• Antagonista del receptor de GH. El pegvisomant bloquea la acción de la GH en los tejidos periféricos por
antagonismo del receptor. Este fármaco puede usarse cuando no se logra un control bioquímico adecuado con otras
modalidades de tratamiento, como el de primera línea en pacientes no controlados por cirugía o en el combinado
con un análogo de la somatostatina.
∘ Aunque los estudios iniciales informaron la normalización de las concentraciones de IGF-1 en más del 90% de
los pacientes, en la práctica clínica alrededor del 62% de las personas logran el control bioquímico.14 El
pegvisomant no se dirige al tumor hipofisario secretor de GH, así que las concentraciones de la hormona se
elevan y no deben vigilarse. El pegvisomant no se considera causa de crecimiento llamativo del tumor.17,18 Sin
embargo, no está de más evaluar el tamaño tumoral con imágenes seriadas de RM.6

47
 ∘ La dosis inicial es de 40 mg s.c. como dosis de carga y luego 10 mg s.c. cada 24 h. La dosis se incrementa en 5
mg cada 4 semanas hasta que el IGF-1 plasmático se normalice o se alcance una dosis máxima de 30 mg.
∘ Deben vigilarse las enzimas hepáticas una vez al mes durante los primeros 6 meses de tratamiento y después
cada 4-6 meses. En el 2.5% de los casos pueden presentarse concentraciones de aspartato-aminotransferasa o
alanino-aminotransferasa tres veces por arriba del límite superior normal.17
• Los agonistas de la dopamina inhiben la secreción de GH mediante la estimulación de receptores dopaminérgicos
expresados en los somatotropinomas y pueden utilizarse como tratamiento médico de primera línea en los
pacientes con elevaciones leves de GH e IGF-1 (< 1.5 veces el límite superior normal) con o sin
hiperprolactinemia.6 La cabergolina es más eficaz y se tolera mejor que la bromocriptina. Alrededor del 30% de
los pacientes logran el control bioquímico solo con cabergolina:13
∘ La dosis inicial es de 0.25 mg dos veces por semana.
∘ Pueden necesitarse dosis de 7 mg por semana. Los efectos secundarios incluyen náuseas e hipotensión
ortostática, por lo que la administración debe iniciarse en dosis bajas y luego ajustarla al alza de manera gradual.
Con el tratamiento de largo plazo en dosis altas puede haber un riesgo creciente de anomalías valvulares
cardíacas.
• Tratamiento combinado. En los casos en los que la monoterapia no produce control bioquímico, puede
considerarse el tratamiento combinado. En los pacientes no controlados con monoterapia de análogos de la
somatostatina, la adición de cabergolina conduce a la normalización del IGF-1 en el 30-60%16 de los pacientes y el
pegvisomant lo hace en el 58-100%19 de los pacientes. A veces también se utiliza la combinación de pegvisomant
y cabergolina.
• Tratamientos potenciales. Los tratamientos en desarrollo incluyen octreotida oral, una forma inyectable
subcutánea de acción prolongada de octreotida, un LRS altamente selectivo para supresión de la GH y un
bloqueador del receptor de GH.20

Otros tratamientos no farmacológicos

• La radioterapia se considera de segunda o tercera línea en los pacientes que no han respondido por completo a la
cirugía o al tratamiento médico.7
• Se han utilizado la radioterapia convencional (RTC) y la radioterapia estereotáctica (p. ej., bisturí de rayos gamma,
bisturí robótico, acelerador lineal y haz de protones) para tratar los adenomas somatótropos. El tratamiento con
radiocirugía estereotáctica (RCE), que suministra una dosis alta de radiación a un objetivo definido, conduce al
control tumoral en el 93-100% de los pacientes y al control bioquímico en el 44-52% de los casos a los 5 años. La
RCE produce menos daño al tejido cerebral circundante y, por lo tanto, tiene menos consecuencias adversas, en
comparación con la RTC, pero está limitada por el tamaño del tumor y la proximidad a los nervios ópticos. La RTC
conduce al control del tumor en el 80-100% de los pacientes y a control bioquímico en el 60-80%, pero tiene un
inicio de acción más lento y la respuesta completa al tratamiento no puede verse sino hasta después de 15 años.21
• La insuficiencia hipofisaria ocurre en más del 50% de los pacientes tratados con RTC y RCE dentro de los 5-10
años posteriores.6 Con el tiempo, puede haber un riesgo mayor de tumores secundarios y de accidente cerebral
vascular con ambas formas de radioterapia.21

COMPLICACIONES
• El cociente de mortalidad estandarizado para pacientes con acromegalia es de 1.7 en comparación con la población
general. La mayoría de las muertes son de origen cardiovascular, respiratorio y por enfermedad cerebrovascular.22
• La morbilidad cardiovascular es elevada y se relaciona con hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda,
disfunciones diastólica y sistólica y arritmias. También es frecuente la valvulopatía cardíaca. Los pacientes deben
someterse a una evaluación del riesgo cardiovascular con determinacioes de la presión arterial y el perfil lipídico.
En los pacientes con cardiopatía conocida antes de la cirugía, deben considerarse un electrocardiograma, un
ecocardiograma, o ambos, y la derivación a un cardiólogo.7
• Las complicaciones respiratorias de la acromegalia incluyen apnea del sueño (> 50% de pacientes) e
insuficiencia respiratoria.4 Aunque pueden disminuir con el tratamiento de la acromegalia, algunos pacientes

48
 continuarán necesitando presión positiva teleespiratoria nocturna.
• La resistencia a la insulina se desarrolla como consecuencia de la disfunción de las células pancreáticas β y la
resistencia a la insulina en el tejido hepático, el músculo esquelético y el tejido adiposo. La diabetes mellitus de
tipo 2 se produce en el 19-56% de los pacientes y, por lo tanto, debe realizarse la detección de diabetes en todos
los pacientes.23
• Puede presentarse disfunción hipofisaria, incluyendo hipotiroidismo secundario, hipogonadismo, insuficiencia
suprarrenal e hipoprolactinemia debido a los efectos locales del tumor, y deben evaluarse de manera adecuada para
su detección, como se describe en los capítulos 1 y 6.
• En los pacientes con acromegalia aumenta el riesgo de pólipos colónicos, que pueden estar asociados con un
mayor riesgo de cáncer colorrectal, aunque los pacientes con acromegalia no tienen un mayor riesgo de muerte por
cáncer. Según las guías clínicas para la población general, es recomendable la colonoscopia en el momento del
diagnóstico y la vigilancia.7,24
• El riesgo de presentar nódulos tiroideos y cáncer de tiroides es mayor en los pacientes con acromegalia. En los
pacientes con nódulos palpables de la tiroides se recomienda ecografía, pero no como método de detección
generalizada.6
• Se ha mostrado que la acromegalia se asocia con una densidad ósea del cuello femoral más elevada y un mayor
riesgo de fracturas vertebrales, probablemente por los efectos de la GH y el IGF-1 en el recambio óseo.25 La
densitometría ósea debe realizarse en pacientes con antecedentes de fractura y se considera en pacientes con alto
riesgo de fracturas, como aquellos con hipogonadismo.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Pruebas bioquímicas
∘ En los pacientes sometidos a cirugía se ha mostrado que una concentración de GH menor de 2 ng/mL en el
primer día postoperatorio se correlaciona con remisión en el largo plazo. Las concentraciones del IGF-1 deben
medirse 12 semanas después de la cirugía y luego otra vez 9-12 semanas más tarde si todavía están altas, puesto
que puede haber un retraso de su normalización.7
∘ Una concentración de IGF-1 dentro de los límites normales y una GH aleatoria menor de 1 ng/mL mediante un
estudio de ultrasensibilidad definen el control.9
∘ También puede utilizarse una PTGO para evaluar los resultados. Aunque muchos autores recomiendan emplear
un nadir de GH menor de 0.3 ng/mL para definir el control, las guías actuales recomiendan una concentración
menor de 0.4 ng/mL.6
∘ Durante el tratamiento con antagonistas del receptor de la GH, solo se vigilan las concentraciones de IGF-1; la
PTGO no debe utilizarse en pacientes que reciben análogos de la somatostatina.
∘ Debe realizarse una evaluación completa de la función hipofisaria 4-6 semanas después de la cirugía.
∘ Después de la radioterapia, es necesaria una evaluación continua de la disfunción hipofisaria.
• Seguimiento por imágenes
∘ Puede realizarse una RM 3-4 meses después de la cirugía para establecer un valor de referencia7
∘ y programar RM subsecuentes de acuerdo con el control de la enfermedad. Si la enfermedad se controla
mediante cirugía, la RM puede ser necesaria solamente cada 2-3 años. En los pacientes que no tienen un control
adecuado, es probable que la RM deba realizarse una vez al año.
∘ Con el tratamiento mediante antagonistas del receptor de GH debe realizarse una RM 6 meses después de
iniciado el tratamiento y luego una vez al año debido al riesgo potencial de aumento del tamaño tumoral.

RESULTADOS/PRONÓSTICO
• Si no se tratan, los pacientes con acromegalia viven en promedio 10 años menos que los controles. La muerte es
resultado, con mayor frecuencia, de una enfermedad cardiovascular.
• La cirugía realizada por un cirujano experimentado da resultados más favorables.

49
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50
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
• La diabetes insípida (DI) es una alteración del equilibrio de líquidos causada por la
pérdida hídrica renal no osmótica que conduce a la excreción de grandes volúmenes de
orina diluida.
• En los adultos, la poliuria se define como la salida de orina de 24 h mayor de 40-50
mL/kg/día.1,2

Clasificación
• La DI central es causada por la deficiencia total o parcial de la secreción de la hormona
antidiurética o vasopresina (ADH, antidiuretic hormone) por el lóbulo posterior de la
hipófisis.
• La DI nefrogénica se debe a la resistencia renal completa o parcial a la ADH.
• La polidipsia primaria es efecto de la supresión de la secreción de ADH causada por la
ingesta excesiva de líquidos propiciada por un defecto en el mecanismo de la sed
(dipsogénico) o anomalías cognitivas (poligénico).2,3

Epidemiología
• Todas las formas de DI son raras, con una prevalencia estimada de 1:25 000 en el caso
de la DI central.4,5 No se ha documentado ninguna predilección por sexo. La mayoría de
los casos se presentan en la edad adulta, aunque las variantes familiar central y
nefrogénica en general ocurren en la infancia.
• La DI central transitoria ocurre en el 10-30% de los pacientes después de la cirugía
hipofisaria transesfenoidal, mientras que solo el 2-7% de los casos desarrollan

51
 disfunción permanente.6 Alrededor del 67.5-80% de los pacientes con indicios clínicos
de DI postoperatoria necesitan tratamiento con desmopresina (1-deamino-8-arginina
vasopresina [DDAVP®], un análogo de la ADH) al menos una vez después de la
cirugía.7,8

Etiología
• En la tabla 4-1 se muestra una lista de causas de la DI.9
• La DI central tiene como causa la destrucción de células productoras de ADH en el
hipotálamo y en el lóbulo posterior de la hipófisis. La destrucción puede tener un origen
traumático, infeccioso, neoplásico o infiltrativo, lo que produce la falta total o parcial de
la secreción de ADH.
• La diabetes insípida nefrogénica es causada por una respuesta renal deteriorada a la
ADH, sea congénita o adquirida.

Fisiopatología
• La ADH se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y se
transporta al lóbulo posterior de la hipófisis para su almacenamiento y secreción. Los
osmorreceptores en el hipotálamo son muy sensibles a los cambios en la osmolalidad del
plasma, determinada sobre todo por la concentración de sodio. Los barorreceptores
también provocan la liberación de ADH con una disminución del volumen sanguíneo del
5-10%.5
• La liberación de ADH se inhibe hasta que la osmolalidad se eleva por arriba de un
umbral, después del cual la secreción de ADH aumenta con rapidez en proporción con la
osmolalidad plasmática.

TABLA CAUSAS DE LA DIABETES INSÍPIDA

4-1
DI central Traumatismo craneoencefálico (puede entrar en remisión después de 6 meses)
Posquirúrgica (se desarrolla 1-6 días después de la cirugía, y a menudo desaparece, recurre
o se convierte en crónica)
Tumores: craneofaringioma, pinealoma, meningioma, germinoma, glioma, quistes benignos,
leucemia, linfoma, metastásicos de mama o pulmón
Infecciones: tuberculosis, sífilis, micosis, toxoplasmosis, encefalitis, meningitis
Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, histiocitosis X, granulomatosis de Wegener
Enfermedad cerebral vascular: aneurismas, trombosis, síndrome de Sheehan, accidente
cerebral vascular
Idiopática: esporádica o familiar (rasgo autosómico dominante raro)
DI nefrogénica Congénita: anomalía hereditaria rara causada por mutaciones en los receptores de AVP
(recesiva ligada al sexo) o en el canal de acuaporina del túbulo renal (recesiva
autosómica)
Adquirida: mucho más frecuente y menos grave

52
 Medicamentos: litio, anfotericina B, demeclociclina, cisplatino, aminoglucósidos,
rifampicina, foscarnet, metoxiflurano, vincristina
Alteraciones de los electrólitos: hipercalcemia, hipocalemia
Enfermedades tubulointersticiales crónicas: nefropatía poliquística, médula de riñón en
esponja, uropatía obstructiva, necrosis papilar
Drepanocitosis o rasgos drepanocíticos
Mieloma múltiple, amiloidosis
Sarcoidosis
______
AVP, arginina vasopresina; DI, diabetes insípida; TB, tuberculosis.
Reimpreso de: Fried LF, Palevsky PM. Hyponatremia and hypernatremia. Med Clin North Am 1997; 81:585–609,
con autorización de Elsevier.

• La ADH actúa sobre todo en los túbulos distales y los conductos colectores de los
riñones para aumentar la reabsorción de agua.
• Los efectos de la ADH son mediados por un receptor V2 acoplado a la proteína G, que
genera señales para la transposición de los canales de acuaporina 2 en la membrana
apical de las células principales del conducto colector. Junto con los canales de las
acuaporinas 3 y 4 en la superficie basolateral de estas células, permiten que el agua fluya
sin dificultad, siguiendo el gradiente osmótico desde el líquido tubular relativamente
diluido hasta el de la médula renal altamente concentrado. Por lo tanto, la producción o
la actividad disminuidas de la ADH causan deterioro de la reabsorción de agua en la
nefrona, lo que da lugar a una orina diluida y pérdida de agua libre.10
• Un mecanismo intacto de la sed es muy eficaz en la prevención de la hipernatremia
(deshidratación hipertónica). Un aumento de la osmolalidad plasmática basal de apenas
el 1-2% es suficiente para inducir la sed. Una vez que se alcanza este umbral, incluso un
pequeño aumento de la hipertonicidad estimula un aumento muy notable del consumo de
agua.2

DIAGNÓSTICO
Los pacientes con DI presentan aumento de la sed y poliuria, con volumen de orina por lo
general mayor de 3 L/día. Pueden desarrollar síntomas de hipernatremia (p. ej., debilidad,
estado mental alterado, coma o crisis convulsivas) con deshidratación significativa o
rápida.

Presentación clínica
Anamnesis
• Es esencial para el diagnóstico y para diferenciar la DI de otras causas de poliuria un
interrogatorio exhaustivo que incluya edad del paciente, velocidad de inicio, duración y
gravedad de la poliuria o la nicturia, antecedentes familiares, antecedentes de

53
 traumatismos o cirugía craneoencefálicos, hábitos dietéticos, ingesta de líquidos,
presencia o ausencia de sed, presencia de cefalea o cambios de la visión, antecedentes
patológicos, enfermedad psiquiátrica y antecedentes de diabetes mellitus o insuficiencia
renal.
• Los pacientes con DI a menudo apetecen líquidos fríos.

Exploración física
La hipotensión ortostática y el signo del paño húmedo pueden indicar la pérdida de
volumen.

Criterios diagnósticos
• El diagnóstico de DI se realiza en presencia de poliuria bajo condiciones de osmolalidad
urinaria inapropiadamente baja (< 300 mOsm/kg) para una osmolalidad plasmática dada.
La densidad de la orina suele ser menor de 1.001-1.010.11
• El sodio plasmático puede ser normal o alto (en pacientes que no tienen el mecanismo
de la sed intacto).

Diagnóstico diferencial
• Varias alteraciones pueden presentar poliuria. La determinación simultánea de la
osmolalidad de la orina y el plasma es esencial para distinguir las diversas causas.
• La poliuria hipotónica (OsmU < 300 mOsm/kg) puede ser fisiológica (debida al
consumo de agua que lleva a la supresión apropiada de ADH, diuresis de agua libre y
una osmolalidad sérica normal) o patológica (debida a merma de la producción o de la
actividad de la ADH).
• Una orina bien concentrada (osmolalidad urinaria de 800-1 200 mOsm/kg) en
condiciones de hipernatremia prácticamente descarta la DI, y hay que considerar
otras causas (p. ej., pérdidas insensibles de agua por la piel, pulmones y tubo digestivo o
consumo de sal en alimentos, medicamentos o líquidos administrados por vía
intravenosa).
• La poliuria no hipotónica (OsmU > 300 mOsm/kg) se debe a la diuresis de solutos y,
más a menudo, al uso de diuréticos y a la hiperglucemia. La glucosuria en condiciones
de una densidad urinaria mayor de 1.010 es característica de la poliuria por
hiperglucemia. Si no hay glucosuria, deben considerarse otros tipos menos frecuentes de
diuresis de solutos (p. ej., alivio de la obstrucción urinaria, alivio de la insuficiencia
renal o administración de grandes cantidades de sodio, manitol o medio de contraste
radiológico).
• En presencia de hiponatremia es muy probable que la poliuria se deba a polidipsia
primaria.

54
• La hipercalcemia y la hipocalemia crónicas pueden causar DI nefrogénica parcial. Por
otro lado, la hipocalemia también puede ser una consecuencia de la DI y la
hipercalcemia puede causar la pérdida de volumen. Los pacientes con enfermedad renal
crónica también pueden desarrollar DI parcial como consecuencia de defectos de la
capacidad de concentración del riñón.

Pruebas diagnósticas
• La prueba de privación de agua es el método estándar para diferenciar la poliuria
causada por polidipsia primaria o DI central o nefrogénica.
∘ Esta prueba es innecesaria y puede llegar a ser peligrosa en condiciones de
hipernatremia hipertónica, en las que no se considera la polidipsia primaria.
Asimismo, la DI queda esencialmente descartada si el paciente tiene hiponatremia
hipotónica. Por lo tanto, la prueba de privación de agua debe realizarse solo en
pacientes con poliuria hipotónica, con sodio y osmolalidad plasmáticos normales.
∘ Procedimiento de la prueba de privación de agua:
▪ Suspender los medicamentos que influyen en la secreción o la acción de la ADH.
Evitar la cafeína, el alcohol y el tabaco durante al menos 24 h.
▪ Limitar el consumo de agua después de la cena, a menos que el paciente produzca
más de 10 L de orina al día, en cuyo caso la prueba de privación solo se realiza
durante el día bajo supervisión estrecha. Deben revisarse cada hora el peso corporal,
la osmolalidad plasmática, el sodio sérico, la osmolaridad urinaria y el volumen de
orina.
▪ Suspender la ingesta de líquidos hasta que se presente una de las siguientes
condiciones:
1. La osmolalidad urinaria alcanza una cifra normal que descarta DI (> 600-800
mOsm/kg) o
2. El peso corporal disminuye un 5% y el sodio y la osmolalidad plasmáticos
alcanzan los límites superiores normales (sodio > 145 mEq/L y osmolalidad > 295
mOsm/kg) o
3. Presencia de una osmolalidad urinaria horaria estable (variación < 5% en 3 h) a
pesar del aumento de la osmolalidad plasmática.
▪ Administrar desmopresina, 4 µg por vía subcutánea o intravenosa, y medir la
osmolalidad urinaria a los 30, 60 y 120 min si ocurren los casos 2 o 3.
∘ Interpretación de la prueba:
▪ En los individuos sanos, la privación de agua aumenta la osmolalidad del plasma, lo
que estimula la secreción de ADH y la retención de agua por el riñón (por lo tanto,
aumenta la osmolalidad de la orina).2
▪ En la DI completa, con ausencia o ineficacia de la ADH, la osmolalidad de la orina
sigue siendo menor que la osmolalidad del plasma (en general < 300 mOsm/kg).

55
 ▪ En la DI parcial y la polidipsia primaria, la osmolaridad de la orina será mayor que
la osmolalidad del plasma, aunque la orina permanecerá concentrada en cifras por
debajo de las máximas (> 300 a < 800 mOsm/kg).
▪ Si aumenta la osmolaridad de la orina en más del 50% de la concentración alcanzada
durante la privación de agua después de la administración de desmopresina, se
establece el diagnóstico de DI central.
▪ La ADH plasmática puede medirse antes y después de la privación de agua, pero la
prueba no está disponible en todos los laboratorios.2 Todas las concentraciones
deben analizarse en función de las osmolalidades plasmática y urinaria concurrentes.
Los pacientes con DI central y polidipsia primaria tienen concentraciones basales de
ADH plasmática subnormales. Los pacientes con DI nefrogénica tienen
concentraciones basales normales o elevadas. Durante la privación de agua, las
concentraciones de ADH aumentan en la polidipsia primaria y la DI nefrogénica,
pero siguen siendo subnormales en la DI central.4
∘ Inconvenientes de la prueba de privación de agua:
▪ Es posible que se dificulte el diagnóstico de DI parcial, pues puede haber suficiente
secreción de ADH para concentrar la orina parcialmente.
▪ La secreción o la acción de la ADH debe ser normal en pacientes con polidipsia
primaria, aunque la poliuria crónica asociada puede propiciar un “lavado” del
intersticio medular. Ello conduce a la pérdida del gradiente osmolar transtubular
necesario para mantener la capacidad de concentración urinaria máxima de los
riñones, lo que dificulta distinguirla de la DI parcial.3
• La prueba de solución salina hipertónica puede ser útil si la prueba de restricción de
agua no es concluyente o no puede realizarse.2
∘ La solución salina hipertónica (3%) se infunde a una velocidad de 0.05-0.1 mL/kg/min
durante 1-2 h y la osmolalidad y el sodio plasmáticos se miden cada 30 min.
∘ La ADH se mide una vez que el sodio y la osmolalidad séricos rebasen los límites
superiores de lo normal (sodio > 145 mEq/L y osmolalidad > 295 mOsm/kg).
∘ Se han establecido normogramas para diferenciar entre polidipsia primaria, DI central
parcial y DI nefrogénica parcial. Sin embargo, esta prueba puede estar
contraindicada en pacientes con riesgo de complicaciones por sobrecarga de
volumen (p. ej., aquellos con cardiopatía subyacente).

TRATAMIENTO
• Reposición del déficit de líquidos
∘ Debe calcularse el déficit de líquidos y reponerse por vía oral con agua siempre que
sea posible. La solución salina hipotónica puede administrarse por vía intravenosa en
un paciente que no tolere la vía oral.

56
 ∘ Si la hipernatremia se ha desarrollado con rapidez durante un lapso de horas, puede
corregirse el déficit de líquidos para reducir el sodio plasmático en 1 mEq/L/h. Si la
hipernatremia se desarrolla lentamente, la tasa debe ser no más de 0.5 mEq/L/h, hasta
un máximo de 8-10 mEq/L/día, con el menor volumen de líquido posible para evitar el
edema cerebral.12
∘ El déficit de líquidos puede calcularse a partir del sodio sérico mediante la siguiente
fórmula:
Déficit de líquidos (L) = agua corporal total* × ([Na+] suero − 140) ÷ 140
Por ejemplo, si un hombre de 70 kg tiene sodio sérico de 150 mEq/L, el déficit de
líquidos calculado es de 3 L = ([70 × 0.6] [150 − 140] ÷ 140). Para disminuir el sodio
a razón de 0.5 mEq/L/h, pueden administrarse 3 L de solución glucosada al 5%
durante 20 h ([150 − 140 mEq/L] ÷ 0.5 mEq/L/h) a una velocidad de 150 mL/h (3 L ÷
20 h).
∘ De manera alternativa, el cambio de sodio sérico por cada litro de líquido administrado
puede calcularse con la siguiente ecuación:
Cambio del Na+ sérico = ([Na+] infusión − [Na+] suero) ÷ (agua corporal total* + 1)
Para la misma persona, la disminución calculada de sodio por litro de solución
glucosada al 5% sería (0 − 150) ÷ (0.6 × 70 + 1) = −3.5 mEq/L. Para disminuir el
sodio a un ritmo inicial de 0.5 mEq/L/h, la solución glucosada al 5% debe infundirse
a una velocidad aproximada de 143 mL/h (0.5 mEq/L/h ÷ 3.5 mEq/L × 1 000 mL).
Esta fórmula es especialmente útil al elegir un líquido hipotónico que no sea solución
glucosada al 5%.
*Agua corporal total = peso corporal total en kg × 0.6 en hombres/0.5 en mujeres
∘ Ambas estrategias son solo aproximaciones del cambio esperado del sodio y la
velocidad de infusión debe ajustarse para tener en cuenta otras pérdidas de agua libre
en curso.
∘ La tasa de infusión de líquido puede necesitar disminuirse si se utiliza desmopresina
para tratar la DI; y el sodio plasmático y el estado volémico deben evaluarse cada 2-4
h.
• Tratamiento de la DI central
∘ La desmopresina, un análogo de la ADH, es un potente antidiurético sin actividad
vasopresora; tiene una duración de acción mayor que la de la ADH. Es el fármaco más
frecuentemente utilizado para tratar la DI central. Está disponible en presentaciones
parenteral, oral, intranasal y, solo en Canadá, sublingual.
∘ La desmopresina por vía intravenosa o subcutánea tiene un inicio de acción rápido y
suele administrarse en dosis de 1-2 µg una o dos veces al día.

57
 ∘ La desmopresina intranasal también tiene un inicio de acción rápido y puede
administrarse en dosis de 1-4 aplicaciones/día (1 aplicación = 10 µg) en una a tres
dosis/día.
∘ La desmopresina oral tiene un inicio de acción de 30-60 min y puede administrarse en
una dosis de 0.1-0.4 mg una a cuatro veces al día.
∘ El uso de desmopresina oral ha mostrado ser muy eficaz, pero puede estar limitado en
algunos pacientes por la absorción intestinal variable y la biodisponibilidad reducida.
∘ La conversión del preparado intranasal a parenteral se logra con facilidad mediante la
reducción de la dosis por un factor de 10; la conversión de intranasal a oral requiere un
ajuste de la dosis, pues la biodisponibilidad con las preparaciones orales es variable.
• Tratamiento de la diabetes insípida central posquirúrgica aguda
∘ Los pacientes que están alertas y tienen el mecanismo de la sed intacto deben ser
capaces de mantener la ingesta de líquidos adecuada para evitar la hipernatremia.
Aunque estos pacientes pueden no necesitar tratamiento farmacológico, deben ser
vigilados de cerca y debe considerarse el tratamiento en quienes desarrollan poliuria
molesta.
∘ Si se indica desmopresina, comenzar con 0.05-0.1 mg por vía oral y evaluar la
respuesta (disminución del gasto urinario, aumento de la osmolalidad de la orina y
disminución de la sed) es un método de dosificación simple y seguro para un paciente
con mecanismo de la sed intacto y tolerancia de la ingesta oral. Si la respuesta no es
adecuada en pocas horas, la dosis debe aumentarse en 0.1 mg en lapsos de pocas horas
hasta conseguir una respuesta adecuada (diuresis < 300 mL/h). El paciente debe
continuar recibiendo desmopresina según la necesidad hasta que se determine un
esquema estable.
∘ A lo largo del ajuste de la dosis, los pacientes deben tener acceso libre al agua y debe
indicarse que solo beban cuando tengan sed para evitar la intoxicación por agua y la
hiponatremia.
∘ Si el consumo oral es insuficiente, debe utilizarse la administración intravenosa de
líquidos hipotónicos (solución glucosada al 5%, NaCl al 0.45% o NaCl al 0.2%). En
los pacientes con DI debe evitarse la solución salina normal, a menos que sea necesaria
para reanimación con volumen inicial o hipovolemia (la carga de soluto en los riñones
empeora la pérdida de agua renal).
• Tratamiento de la diabetes insípida central crónica
∘ La DI crónica en los pacientes con mecanismo de la sed intacto debe tratarse con un
régimen posológico fijo de desmopresina. Debe utilizarse la dosis más baja posible a
partir de los síntomas para disminuir el riesgo de hiponatremia. Los pacientes suelen
ser capaces de corregir las pérdidas de agua libre con el aumento del consumo de
líquidos, como lo indica el mecanismo de la sed. La dosificación de desmopresina a la
hora de acostarse ayuda a reducir la nicturia incapacitante. El tratamiento es
extremadamente complejo en los pacientes adípsicos con DI. En general, se les trata
con una dosis fija de desmopresina e hidratación adecuada. Se les instruye para ajustar

58
 su consumo de líquidos a partir de indicadores indirectos del equilibrio hídrico (p. ej.,
mediciones de peso diarias) o sodio sérico cuando sea posible.
• Tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica
∘ En la DI nefrogénica adquirida, la corrección de las alteraciones electrolíticas
asociadas o la suspensión de los fármacos causales puede aliviar la DI. Sin embargo,
en la mayoría de los pacientes no se puede corregir la causa subyacente y debe
recurrirse al tratamiento.2,5
∘ Para controlar la DI nefrogénica puede seguirse una dieta con poco sodio y utilizarse
un diurético tiazídico (p. ej., hidroclorotiazida, 25 mg una o dos veces al día). Las
tiazidas causan una reducción general en la excreción de agua libre de electrólitos por
estimulación de la reabsorción tubular proximal de sodio y agua; por lo tanto, se
reduce la llegada de sodio y agua a los sitios sensibles a la ADH en los túbulos
colectores.
∘ La amilorida, un diurético ahorrador de potasio, puede aumentar el efecto de los
diuréticos tiazídicos mediante el incremento de la respuesta antipoliúrica resultante de
la pérdida de volumen. Puede utilizarse en la DI inducida por litio debido a que actúa
mediante antagonismo de los canales del sodio en los conductos colectores, a través de
los cuales entra el litio para interferir con la respuesta tubular a la ADH.
∘ La indometacina, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con acción antidiurética,
ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la DI nefrogénica inducida por litio.1
∘ La desmopresina en dosis altas puede ser eficaz en la DI nefrogénica parcial.5

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Diabetes insípida después de la cirugía hipofisaria
∘ La DI central, la complicación más frecuente de la cirugía hipofisaria, suele
desarrollarse en los días 1-3 postoperatorios y, muy a menudo, tiene una duración de 1-
7 días.8
∘ Aunque rara, la DI después de la cirugía transesfenoidal puede asociarse con un tipo
trifásico que se caracteriza por una DI temprana, seguida de diuresis normal (o
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) por la liberación de la
hormona almacenada (dura 24 h a varios días), para presentarse luego DI permanente
(una vez que se agotan las reservas de la hormona).6
∘ Se ha mostrado que el microadenoma (secundario a la manipulación y la exploración
del tallo hipofisario), la fístula intraoperatoria de líquido cefalorraquídeo, las lesiones
selares no hipofisarias (p. ej., craneofaringiomas o quistes de la bolsa de Rathke), la
edad joven, el sexo masculino, la extensión supraselar y la enfermedad de Cushing son
factores predictivos de la DI después de una cirugía hipofisaria.7
∘ Los pacientes con cirugía hipofisaria reciente requieren vigilancia estrecha del
consumo de líquidos y la diuresis, los electrólitos y la densidad de la orina.

59
 ∘ Para el tratamiento, véase antes la sección sobre diabetes insípida central
posquirúrgica aguda.

COMPLICACIONES
• El tratamiento excesivo o insuficiente puede ser causa de hiponatremia e hipernatremia,
respectivamente.
• Es esencial que un paciente con DI tenga acceso al agua. En caso contrario, como puede
ocurrir durante una urgencia médica o una cirugía, el paciente está en alto riesgo de
deshidratación e hipernatremia. En estas circunstancias, la diuresis y la concentración
sérica de sodio deben vigilarse de manera minuciosa y administrar líquidos hipotónicos
y desmopresina según la necesidad.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• A los pacientes con DI central tratada con desmopresina en un esquema de dosis fija se
les debe vigilar en busca de hiponatremia.
• En los pacientes adípsicos puede vigilarse el peso para estimar la retención y la pérdida
de agua.
• La supresión ocasional de la desmopresina es razonable para confirmar la recurrencia de
la poliuria.

EDUCACIÓN DEL PACIENTE

Todos los pacientes con DI deben recibir capacitación acerca de los signos y síntomas de
hipernatremia e hiponatremia, así como la recomendación de portar una etiqueta o tarjeta
de alerta médica.

REFERENCIAS
1. Kalra S, Zargar AH, Jain SM, et al. Diabetes insipidus: the other diabetes. Indian J Endocrinol Metab
2016;20(1):9–21.
2. Roberston GL. Diabetes insipidus: differential diagnosis and management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2016;30:205–218.
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review. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3426–3437.
4. Zerbe RL, Robertson GL. A comparison of plasma vasopressin measurements with a standard indirect test in the
differential diagnosis of polyuria. N Engl J Med 1981;305:1539–1546.
5. Moeller HB, Rittig S, Fenton RA. Nephrogenic diabetes insipidus: essential insights into the molecular
background and potential therapies for treatment. Endocr Rev 2013;34(2):278–301.
6. Prete A, Corsello SM, Salvatori R. Current best practice in the management of patients after pituitary surgery.
Ther Adv Endocrinol Metab 2017;8(3):33–48.
7. Nemergut EC, Zuo Z, Jane JA Jr, Laws ER Jr. Predictors of diabetes insipidus after transsphenoidal surgery: a
review of 881 patients. J Neurosurg 2005;103:448–454.

60
 8. Ausiello JC, Bruce JN, Freda PU. Postoperative assessment of the patient after transsphenoidal pituitary surgery.
Pituitary 2008;11:391–401.
9. Fried LF, Palevsky PM. Hyponatremia and hypernatremia. Med Clin North Am 1997;81:585– 609.
10. Bichet DG. Chapter 8: the posterior pituitary. In: Melmed S, ed. The Pituitary. 4th ed. Cambridge, MA:
Academic Press; 2017.
11. Robertson GL. Differential diagnosis of polyuria. Annu Rev Med 1988;39:425–442.
12. Adrogue HJ, Madias NE. Hypernatremia. N Engl J Med 2000;342:1493–1499.

61
PRINCIPIOS GENERALES
Definiciones
El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH, syndrome of
inappropriate antidiuretic hormone) es una alteración en la cual se deteriora la excreción
de agua por la secreción no regulada de la hormona antidiurética o vasopresina (ADH,
antidiuretic hormone), por parte del lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis), que
conduce a la retención de agua y a diversos grados de hiponatremia por dilución.1

Epidemiología
La hiponatremia es la anomalía electrolítica más frecuente en los pacientes hospitalizados,
con una prevalencia que se estima en hasta el 38% en algunos informes.2

Etiología
• Las causas del SIADH se resumen en la tabla 5-1.2
• El pronóstico depende de la etiología subyacente, así como de la gravedad de la
hiponatremia y de los síntomas asociados. El SIADH suele resolverse mediante el
tratamiento de la etiología subyacente.

Fisiopatología
• La ADH, también conocida como vasopresina o arginina vasopresina, es un
componente clave de los mecanismos homeostáticos que regulan el equilibrio hídrico.
• En los individuos normales, la ADH es liberada por las células de la neurohipófisis en
respuesta a un aumento de la osmolalidad sérica o a un descenso del volumen

62
 intravascular. La ADH ejerce su actividad en los riñones a través del receptor de
vasopresina V2 para aumentar la permeabilidad del agua en el túbulo distal y en el
conducto colector de la nefrona, lo que mejora la reabsorción del agua en ambas
estructuras.2
• El exceso de ADH produce hiponatremia porque el agua no puede excretarse con
normalidad. Por lo tanto, la característica principal del SIADH es una osmolalidad
urinaria inapropiadamente elevada junto con una osmolalidad plasmática baja.2

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Como sucede con otras causas de hiponatremia, la velocidad de disminución del sodio
sérico a menudo se relaciona más estrechamente con la morbilidad y la mortalidad que
con la magnitud real de la disminución.
• Es infrecuente tener síntomas con concentraciones séricas de sodio mayores o iguales a
125 mEq/L, pero con hiponatremia aguda (< 48 h) los pacientes tienen malestar general
y náuseas.3
• Ante concentraciones séricas de sodio menores de 125 mEq/L, los pacientes pueden
presentarse con signos y síntomas neuropsiquiátricos que van desde dificultad para
concentrarse, debilidad muscular, cefalea, náuseas, letargia, ataxia y estado de ánimo
alterado, hasta edema cerebral, aumento de la presión intracraneal (PIC), confusión,
crisis epiléptica y coma. Lo anterior se denomina encefalopatía hiponatrémica y es el
reflejo de cambios osmóticos del agua en el interior del cerebro.2,3

TABLA CAUSAS FRECUENTES DEL SÍNDROME DE SECRECIÓN

5-1 INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA (SIADH)
Sistema nervioso central
Lesiones tumorales (tumores, abscesos cerebrales, hematomas)
Enfermedad inflamatoria o infecciosa (encefalitis, meningitis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple)
Enfermedad degenerativa o desmielinizante (síndrome de Guillain-Barré, lesiones de médula espinal)
Hemorragia subaracnoidea
Accidente cerebral vascular
Hidrocefalia
Traumatismo craneoencefálico
Delirium tremens
Psicosis aguda
Por fármacos
Antidepresivos tricíclicos (ATC)
Bromocriptina
Carbamazepina
Clorpropamida
Clofibrato
Ciclofosfamida

63
 Desmopresina (DDAVP®)
Éxtasis
Fenotiazinas
Haloperidol
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Nicotina
Opiáceos
Vinblastina
Vincristina
Pulmonar
Infecciones (tuberculosis, neumonía aguda bacteriana y vírica, aspergilosis, empiema, neumonía por Pneumocystis
jirovecii)
Causa mecánica o ventilatoria (insuficiencia respiratoria aguda, EPOC, ventilación por presión positiva)
Bronquiectasias
Fibrosis quística
Neoplasias (secreción ectópica de ADH)
Carcinoma duodenal
Linfoma
Mesotelioma
euroblastoma olfativo
Carcinoma pancreático
Carcinoma prostático
Carcinoma microcítico de pulmón
Timoma
Otros
VIH o sida
Idiopático
Náuseas
Dolor
______
ADH, vasopresina; DDAVP, 1-deamino-8-D-arginina vasopresina; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
Adaptado de: Robinson AG, Verbalis JG. Posterior pituitary. En: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg
HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:313–324.

• Los factores de riesgo para desarrollar edema cerebral por hiponatremia incluyen edad
menor de 16 años, ser mujer y el consumo de algunas anfetaminas (“éxtasis”).
• Los signos de pérdida o sobrecarga volémicas no son compatibles con el SIADH, así
que debe agilizarse la evaluación de otras causas de la hiponatremia.4

Criterios diagnósticos
• El SIADH es un diagnóstico de exclusión y, por lo tanto, se deben descartar otras causas
de hiponatremia.
• Los criterios diagnósticos esenciales incluyen:1,2,5

64
 ∘ Osmolalidad plasmática baja: una osmolalidad plasmática menor de 275 mOsm/kg es
compatible con SIADH y descarta causas hipertónicas o isotónicas de hiponatremia.
∘ Osmolalidad urinaria y natriuria inapropiadamente elevadas: una osmolalidad urinaria
mayor de 100 mOsm/kg y natriuria mayor de 30 mEq/L son compatibles con el
SIADH.
∘ Euvolemia: la pérdida o la sobrecarga volémicas deben agilizar la evaluación de un
diagnóstico alternativo. Deberá considerarse el SIADH si la hiponatremia hipoosmolar
persiste una vez que se restaura la euvolemia clínica.
∘ Pruebas de función suprarrenal y tiroidea normales.
∘ No hay indicios de enfermedad renal avanzada.
∘ Ausencia de uso reciente de diuréticos.
• Entre los criterios complementarios no indispensables para hacer un diagnóstico de
SIADH, pero que pueden ser útiles en situaciones de incertidumbre, se incluyen:
∘ Prueba de carga con agua anómala, que se define como la incapacidad para excretar
al menos el 80% de una carga con agua (20 mL/kg de agua ingerida en 10-20 min)
después de 4 h o no se diluye la osmolalidad urinaria a menos de 100 mOsm/kg. Esta
prueba debe administrarse después de que la concentración de sodio sérico sea menor
de 125 mEq/L por medio de restricción de agua, administración de solución salina, o
ambas.
∘ Ausencia de corrección significativa de sodio plasmático con expansión volémica,
pero mejora después de la restricción de líquidos.
∘ En el SIADH son frecuentes las concentraciones séricas de ácido úrico menores de
4 mg/dL, dado que la expansión volémica y la ADH, que actúan sobre los receptores
V1, aumentan la eliminación del ácido úrico.2

Diagnóstico diferencial
• El SIADH es un diagnóstico de exclusión que debe diferenciarse de otras causas
conocidas de hiponatremia hipotónica euvolémica. Esta última se caracteriza por sodio
total de bajo a normal y agua corporal total de normal a elevada.1
• La causa más frecuente de hiponatremia hipotónica euvolémica es el SIADH, pero
deben excluirse otras causas, a saber:2
∘ El hipotiroidismo, una causa infrecuente de hiponatremia, conduce a concentraciones
bajas de sodio por mecanismos no del todo claros. Las hipótesis sugeridas incluyen
una anomalía de la liberación, de la eliminación, o ambas cosas, de la ADH, así como
efectos sobre el tono vascular, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo renal.
∘ La insuficiencia suprarrenal también es una causa inusual de hiponatremia. La ADH
es un secretagogo de la corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone) y está
sometida a retroalimentación negativa por los glucocorticoides. Se considera que la

65
 hiponatremia por insuficiencia suprarrenal es la causa de la pérdida de
retroalimentación negativa sobre la secreción de ADH.
∘ La polidipsia primaria puede conducir a hiponatremia si el consumo de agua libre
supera la capacidad de los riñones de excretarla.
∘ La potomanía era descrita de manera clásica en bebedores de cerveza compulsivos,
pero ahora se encuentra más a menudo en personas con hábitos dietéticos atípicos o
trastornos de la alimentación (p. ej., anorexia nerviosa). Estos pacientes desarrollan
hiponatremia hipotónica en el contexto de orina diluida debido al bajo consumo y la
excreción de solutos. La eliminación de agua libre depende de la excreción de solutos
por los riñones. Si el consumo de solutos disminuye debido a una dieta restringida,
también disminuye la excreción de solutos y los riñones no son capaces de eliminar
suficiente agua libre.
∘ Los diuréticos tiazídicos suelen causar hiponatremia hipotónica asociada con
hipovolemia, pero los pacientes pueden estar euvolémicos si el consumo de agua libre
aumenta para compensar la sed y la pérdida de volumen.
∘ El reajuste del osmostato es una variante del SIADH en la que hay un cambio en el
punto de ajuste para la liberación de ADH a una osmolalidad plasmática menor. Por lo
tanto, el paciente puede tener una orina inapropiadamente concentrada en condiciones
de hiponatremia hipotónica, pero es capaz de diluir la orina de manera normal en
respuesta a una carga de agua y concentrarla en respuesta a la deshidratación.
∘ El síndrome nefrogénico de antidiuresis inadecuada es un padecimiento genético
raro ligado al sexo en el que se cumplen todos los criterios del SIADH, pero en el cual
las concentraciones de ADH son indetectables. Es consecuencia de mutaciones con
ganancia de función en el receptor V2 renal de la vasopresina, que causan aumento de
la reabsorción de agua.6
∘ Una causa de hiponatremia que es motivo de discusión y que no tiene aceptación
general es el síndrome cerebral de pérdida de sal (SCPS), que se considera que
causa hiponatremia como consecuencia de la natriuria debida a enfermedad
intracraneal. Esta natriuresis lleva a hiponatremia, disminución del volumen e
hipovolemia con síntomas clínicos. Hasta el momento, solo algunos casos han
cumplido los criterios históricamente aceptados para SCPS y aún es una causa muy
infrecuente de hiponatremia.7

TRATAMIENTO
• El SIADH en general se autolimita y la estrategia de tratamiento primario es corregir la
causa subyacente. Sin embargo, las estrategias de tratamiento inmediato se basan en la
gravedad de la hiponatremia y de cualquier síntoma acompañante.
• Los pacientes con hiponatremia crónica o asintomática pueden tener síntomas
neurológicos leves y sutiles cuyo tratamiento debe considerarse.2

66
• Índice de corrección
∘ Una corrección demasiado intensa de la hiponatremia puede conducir al desarrollo de
síndrome de desmielinización osmótica (SDO), un estado neurológico
potencialmente devastador; por lo tanto, la corrección de la hiponatremia siempre debe
hacerse con precaución. Si la velocidad de desarrollo de hiponatremia es rápida (< 48
h), se considera que una velocidad de corrección igualmente rápida es segura. Sin
embargo, la resolución de los síntomas debe ser el objetivo primario, en tanto que la
corrección de la normonatremia debe realizarse de manera más juiciosa.8 En los casos
en los que se desconocen la agudeza o la cronicidad de la hiponatremia, la velocidad
de corrección debe limitarse a 1-2 mEq/L/h durante las primeras 3-4 h, y a no más de
0.5 mEq/L/h después, con una corrección máxima de 10 mEq/L/24 h.8

TABLA RECOMENDACIONES GENERALES PARA LA RESTRICCIÓN DE

5-2 LÍQUIDOS
Recomendaciones generales
Limitar el consumo de líquidos, excepto el agua
El objetivo es una restricción de líquidos de 500 mL/día por debajo del volumen de orina de 24 h
No restringir el consumo de sodio o proteínas, a menos que se indique
Vigilancia
Vigilar el Na+ cada 8-12 h inicialmente
Continuar la restricción de líquidos hasta que el Na+ esté en los límites normales En el SIADH transitorio pueden
permitirse líquidos a libre demanda cada 2-3 días con base en el Na+
Los pacientes con SIADH crónico deben mantenerse bajo restricción de líquidos, vigilancia de los síntomas y
determinaciones periódicas del Na+
Factores pronósticos de probable fallo en la restricción de líquidos
Osmolalidad urinaria elevada (≥ 500 mOsm/kg de H2O)
Suma de las concentraciones de Na+ y K+ urinarios por arriba de la concentración sérica de Na+
Volumen de orina de 24 h menor de 1 500 mL/día

______
Na+, concentración sérica de sodio.
Adaptado de: Robinson AG, Verbalis JG. Posterior pituitary. En: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg
HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016: 313–324.

∘ Los factores de riesgo de SDO incluyen Na+ sérico menor o igual a 105 mEq/L,
hipocalemia, hepatopatía avanzada, desnutrición o alcoholismo.2 En estos pacientes, la
corrección debe vigilarse de manera estrecha y debe considerarse volver a disminuir el
sodio con desmopresina, agua a libre demanda, o ambas cosas, si se presenta la
corrección demasiado rápido en pacientes con riesgo elevado de SDO.9
• Ante cualquier estrategia terapéutica elegida, el sodio plasmático y el estado volémico
deben evaluarse frecuentemente (primero cada 1-2 h y luego cada 4 h cuando la
velocidad de corrección sea estable) para vigilar y hacer ajustes al tratamiento.

67
Tratamiento no farmacológico
La restricción de líquidos es el pilar del tratamiento en la mayoría de los pacientes con
SIADH, de manera que la excreción de agua libre en la orina supere el consumo en la
dieta. En la tabla 5-2 se muestra un resumen de la restricción de líquidos.2 El inicio del
efecto puede requerir 3-4 días y llega a ser difícil utilizarla en el contexto hospitalario,
donde los líquidos suelen administrarse como parte de los tratamientos en curso. No debe
utilizarse en pacientes hipovolémicos.

Tratamiento farmacológico
Primera línea
• La solución salina intravenosa puede contrarrestar la hiponatremia inducida por el
SIADH si la osmolalidad del líquido intravenoso es mayor que la de la orina. Ello suele
requerir el uso de solución salina hipertónica. La solución salina hipertónica debe
considerarse SOLO en el tratamiento de hiponatremia aguda o sintomática grave.10 Se
han utilizado diversos métodos para calcular la tasa inicial de solución salina
hipertónica. A continuación se muestra una fórmula sencilla para calcular el aumento de
sodio plasmático para 1 L de líquido.

Donde [Na +]infusión = mEq/L de sodio en la infusión (p. ej., solución salina al 3%
equivale a 513 mEq/L), y el agua corporal total = peso corporal (kg) × (0.6 en hombres o
0.5 en mujeres).
Por ejemplo, si un hombre de 70 kg sufre crisis convulsivas y tiene un sodio
plasmático de 110 mEq/L, el incremento calculado de sodio por litro de solución salina al
3% es (513 − 110) ÷ (0.6 × 71) = 9.4 mEq/L. Para aumentar el sodio a una velocidad
inicial de 2 mEq/L/h, la solución salina al 3% debe infundirse a una velocidad de 213
mL/h (2 mEq/L/h ÷ 9.4 mEq/L × 1 000 mL). Si puede calcularse el cambio esperado de
sodio en 1 L de líquido intravenoso, puede calcularse una velocidad de esa infusión que
impida una corrección demasiado rápida. Interrumpa la solución salina al 3% de
inmediato una vez que se alivien los signos y síntomas de edema cerebral.
• Los comprimidos orales de sal aumentan el sodio sérico con igual mecanismo que la
solución salina hipertónica. Se reservan en general para el tratamiento de la hiponatremia
crónica o asintomática.8

Segunda línea
• Los diuréticos de asa pueden aumentar el efecto de la carga de soluto con sal oral o con
solución salina intravenosa al aumentar la excreción de agua libre y disminuir la
respuesta renal a la ADH.8

68
• La demeclociclina actúa sobre los túbulos colectores renales al disminuir la respuesta a
la ADH, lo que conduce a un aumento de la excreción de agua libre. La dosis de 300-600
mg dos veces al día suele reservarse para la hiponatremia inducida por SIADH crónico o
asintomático.8 El efecto secundario principal es la nefrotoxicidad, por lo que la función
renal debe vigilarse muy de cerca.
• Los antagonistas del receptor de vasopresina ejercen su actividad sobre los receptores
V1a y V2 renales, lo que origina una diuresis selectiva de agua sin afectar la excreción de
sodio.8,10,11 Son ejemplos el conivaptán intravenoso y el tolvaptán oral. Múltiples
estudios han mostrado que estos fármacos aumentan con eficacia la concentración de
sodio sérico en comparación con el placebo. El conivaptán intravenoso puede ejercer su
efecto en apenas 1-2 h, lo que permite una elevación inicial del sodio sérico más rápida;
se ha observado que su empleo es seguro en pacientes neuroquirúrgicos con SIADH.12
Aunque ello puede ser una ventaja inicial en los pacientes asintomáticos, deben
mantenerse bajo vigilancia cuidadosa para evitar la corrección demasiado rápida de la
hiponatremia. Son efectos secundarios frecuentes la sed, la hipocalemia y las cefaleas. El
empleo de estos fármacos debe iniciar en el hospital para vigilar allí la fase activa de la
corrección. En la hiponatremia hipovolémica están contraindicados los vaptanos. En
algunos estudios recientes, la administración prolongada de tolvaptán mantuvo el
aumento del sodio sérico con un margen de seguridad aceptable.13

REFERENCIAS
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69
PRINCIPIOS GENERALES

Definición
El hipopituitarismo es la hiposecreción hormonal periférica debida a la producción
ineficaz o insuficiente de hormonas hipofisarias; incluye la insuficiencia suprarrenal (IS)
secundaria, el hipotiroidismo secundario, el hipogonadismo secundario, la insuficiencia
de hormona del crecimiento o somatotropina (IGH [GH, growth hormone]) y la diabetes
insípida (DI) (véase el cap. 4).

Epidemiología
• Las alteraciones congénitas y genéticas que causan hipopituitarismo a menudo ocurren
al comienzo de la infancia o en casos de pubertad tardía o ausente.
• Las alteraciones adquiridas pueden presentarse en cualquier etapa de la vida. La
prevalencia en los adultos es de alrededor de 45:100 000.1
• Los microadenomas hipofisarios rara vez causan deficiencia hormonal del lóbulo
anterior de la hipófisis (adenohipófisis). La deficiencia de al menos una hormona
hipofisaria ocurre en alrededor del 60-85% de los pacientes con macroadenomas
hipofisarios.2
• Puede desarrollarse insuficiencia de hormonas de la adenohipófisis en el 5-7% de los
pacientes después de la cirugía transesfenoidal por adenomas hipofisarios.3

Etiología
• El hipopituitarismo puede derivarse de cualquier lesión hipotalámica o hipofisaria.4

70
• Cualquier tumor selar o paraselar puede causar hipopituitarismo (véase el cap. 1). Las
causas adicionales se resumen en la tabla 6-1.5
• Las frecuencias informadas de causas específicas varían con la población en estudio,1,6,7
pero en general la mayoría de los hipopituitarismos en los adultos pueden atribuirse a las
siguientes causas:
∘ Adenomas hipofisarios (55%)
∘ Craneofaringiomas (4-12%)
∘ Tumores no hipofisarios del sistema nervio central (SNC) (3-4%) Radiación no
hipofisaria (1%)
∘ Traumatismo craneoencefálico (2-4%)
∘ Silla turca vacía (1-7%)
∘ Síndrome de Sheehan (1-6%)
∘ Alteraciones inflamatorias o infiltrativas (1-2%)
∘ Hipofisitis (2%)
∘ Causa desconocida (8-10%)
• Los pacientes tratados con radiación por alteraciones hipofisarias y no hipofisarias
tienen mayor riesgo de sufrir hipopituitarismo que puede desarrollarse hasta 20 años
después del tratamiento. El riesgo aumenta con dosis de radiación más altas y
seguimiento más prolongado.8
∘ La IGH se presenta en casi el 100% de los pacientes tras 5 años del tratamiento,
aunque la incidencia depende de los criterios utilizados para el diagnóstico.

TABLA CAUSAS NO NEOPLÁSICAS DE INSUFICIENCIA HIPOFISARIA

6-1
Tratamiento de la enfermedad selar o paraselar Infecciones
Cirugía Bacteriana, vírica o micótica
Radioterapia Tuberculosis
Radiocirugía Sífilis
Enfermedades infiltrativas Fármacos
Hipofisitis Inhibidores de los puntos de control
Hemocromatosis inmunitarios
Sarcoidosis o alteraciones granulomatosas Opiáceos
Histiocitosis de células de Langerhans Glucocorticoides o acetato de megestrol
Vasculares Tratamiento inhibidor de la tiroxina
Accidente cerebral vascular por tumor hipofisario Tratamiento con esteroides sexuales
Síndrome de Sheehan Agonistas de la GnRH
Aneurisma de la arteria carótida Anticonvulsivos
Hemorragia subaracnoidea Dopamina
Genéticas Enfermedades sistémicas
Deficiencias hormonales hipofisarias combinadas Obesidad
Deficiencias hormonales hipofisarias aisladas Anorexia nerviosa
Enfermedad crónica

71
 Del desarrollo Ejercicio intenso crónico
Malformaciones craneales y cerebrales de la línea media Silla turca vacía o parcialmente vacía
Hipoplasia o aplasia hipofisaria
Hipófisis ectópica Idiopática

Traumáticas
Traumatismo craneoencefálico
Traumatismo perinatal

______
GnRH, hormona liberadora de gonadotropina.
Datos de: Carmichael JD. Anterior pituitary failure. En: Melmed S, ed. The Pituitary. 4th ed. London: Academic
Press; 2017:329–364.

∘ El hipogonadismo secundario ocurre en el 60% de los casos, el hipotiroidismo

secundario en el 30% y la insuficiencia suprarrenal secundaria en el 60% después de
10 años. La hiperprolactinemia se produce sobre todo en las mujeres que recibieron
dosis mayores de 40 Gy.
• En la radiocirugía estereotáctica, la incidencia de hipopituitarismo de inicio reciente es
mayor en los pacientes con adenomas hipofisarios funcionales en comparación con
aquellos no funcionales debido a que se utilizan dosis de radiación más altas.
∘ Se ha informado que la tasa de hipopituitarismo es del 0-40% (promedio del 8.8%),
del 0-69% (promedio del 24.3%) y del 0-40% (promedio del 16.4%) en los pacientes
con adenomas hipofisarios no funcionantes, enfermedad de Cushing y acromegalia,
respectivamente.9
∘ La IGH sucede en el 85-100% de los pacientes que reciben radiación craneal por
tumores cerebrales no hipofisarios en la infancia tras 5 años de tratamiento, con inicio
más rápido si se utilizan dosis más altas.10
∘ El 41% de los adultos que reciben radioterapia craneal por tumores cerebrales
desarrollan hipopituitarismo después de un período promedio de 3.2 años.11 Los
pacientes con carcinoma nasofaríngeo reciben dosis altas de radiación en la base del
cráneo y el 62% desarrolla hipopituitarismo después de 5 años.12
• La prevalencia informada de hipopituitarismo debida a traumatismo craneoencefálico
varía del 15 al 68%.13
∘ El riesgo es mayor en el traumatismo craneoencefálico grave (35%), comparado con el
leve o moderado (11-17%), y es más probable que ocurra con traumatismos repetitivos
(p. ej., boxeo, fútbol americano); puede ocurrir años después del traumatismo.14
∘ Las alteraciones a largo plazo se observan en el 23-32% de los pacientes con
traumatismo craneoencefálico moderado o grave.
∘ Hay IGH en el 20% de los casos, hipogonadismo secundario en el 11%, IS en el 7%,
hipotiroidismo secundario en el 6% y DI en el 3%.13,15
∘ La incidencia de deficiencias hipofisarias es más alta (> 60% y el hipogonadismo es el
más frecuente) durante los 3 meses siguientes al traumatismo craneoencefálico.

72
• La hemorragia subaracnoidea causa hipopituitarismo crónico en el 38% de los
pacientes. En este subgrupo hay deficiencia de GH en más del 20%, hipogonadismo
secundario en el 6%, IS secundaria en el 6%, hipotiroidismo secundario en el 9% y DI
en el 3%.15
• Después del traumatismo craneoencefálico y la hemorragia subaracnoidea, pueden
presentarse recuperación o nuevas deficiencias hipofisarias en un plazo de entre 3 y más
de 12 meses.15,16
• Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (véase el cap. 40) pueden
causar hipopituitarismo.
∘ Los anticuerpos monoclonales (mAb, monoclonal antibodies) para el receptor del
antígeno anticitotóxico asociado con los linfocitos T 4 (CTLA-4, anti cytotoxic T -
lymphocyte-associated antigen 4) y muerte celular programada 1 (PD-1, programmed
cell death 1), así como el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1, PD-1
ligand), se utilizan en el tratamiento del melanoma y de otros tumores malignos; están
asociados con diversas intoxicaciones endocrinas que incluyen la hipofisitis. La
incidencia de la hipofisitis es más alta con ipilimumab (mAb de CTLA-4) en
comparación con otros mAb anti CTLA-4, como tremelimumab y mAb anti-PD-1/PD-
L1 (p. ej., nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab y durvalumab).
∘ El ipilimumab, que se utiliza para tratar el melanoma en etapa tardía y los carcinomas
de células renales, próstata y pulmón, causa hipofisitis autoinmunitaria en el 5-17% de
los casos.17
∘ Los pacientes se presentan con cefalea, debilidad y otros síntomas de deficiencia
hormonal.
∘ El aumento volumétrico de la hipófisis, la presencia de un tumor, o ambos, se
observan en la resonancia magnética.
∘ La secreción de la GH con frecuencia se conserva en la IS secundaria, el
hipotiroidismo y el hipogonadismo, a diferencia de los casos con otras causas de
hipopituitarismo.
∘ El hipogonadismo y el hipotiroidismo secundarios pueden desaparecer, pero la IS
persiste en la mayoría de los pacientes. Las altas dosis de glucocorticoides pueden
disminuir los síntomas, pero no se ha identificado que reviertan la IS, como sucede con
las dosis de reemplazo fisiológico.18
• La fiebre hemorrágica con síndrome renal es una enfermedad sistémica grave causada
por un hantavirus y puede ser transmitida por roedores. En los Estados Unidos, este virus
es más frecuente al oeste del río Misisipi, sobre todo en el suroeste. El síndrome conduce
al hipopituitarismo en el 18% de los pacientes durante el seguimiento a 2 años.19

DIAGNÓSTICO

73
El diagnóstico y el tratamiento del hipogonadismo secundario, de la IS y del
hipotiroidismo se comentan con detalle en sus respectivos capítulos. El diagnóstico y el
tratamiento de la insuficiencia de somatotropina en adultos (IGHA) se abordan después
por separado.

Presentación clínica
• Dependiendo de la causa, la presentación puede ser repentina, como en el caso del
accidente cerebral vascular o después de una cirugía, o insidiosa, es decir, que se
desarrolla durante años con síntomas inespecíficos (p. ej., fatiga, deterioro cognitivo,
disminución de la capacidad física) como sucede después de la radioterapia.
• Se afectan con mayor frecuencia las células gonadótropas; suelen dañarse de manera
aislada cuando no existe un tumor (p. ej., enfermedad crónica).
• Las células corticótropas y tirótropas son más resistentes a los efectos de masa y son las
últimas en perder su función. El hipotiroidismo secundario o la IS suelen indicar
hipopituitarismo global (panhipopituitarismo).
• A menudo hay deficiencia de somatotropina cuando existe deficiencia de dos o más
hormonas.
• La deficiencia de prolactina es rara; se produce cuando se destruye el lóbulo anterior de
la hipófisis, como en el accidente cerebral vascular.

Criterios diagnósticos
• En general, el diagnóstico de una deficiencia central se realiza por las concentraciones
bajas de hormonas periféricas junto con concentraciones bajas o inapropiadamente
normales de hormonas hipofisarias.4
• Cuando se dispone de las pruebas adecuadas y no están contraindicadas, la deficiencia
central puede confirmarse por la falta de aumento de hormonas hipofisarias con la
estimulación.
• Los estudios de imagen predilectos para descartar un tumor selar son la resonancia
magnética de hipófisis, con y sin gadolinio; se recomiendan incluso si es posible una
causa no tumoral.

TRATAMIENTO
• Los enfermos graves con IS secundaria deben tratarse con glucocorticoides con dosis de
estrés.
• Los pacientes que se presentan con accidente cerebral vascular hipofisario se deben
tratar inicialmente con reemplazo de glucocorticoides mientras se realiza la prueba de
insuficiencia suprarrenal.

74
• La insuficiencia suprarrenal puede ocultar la DI parcial, y la aparición de los síntomas
de DI puede tornarse evidente después del comienzo del reemplazo de
glucocorticoides.20

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Las pacientes con hipopituitarismo requieren vigilancia minuciosa durante el embarazo
dado que se necesitan ajustes de la dosis del medicamento.
• La hidrocortisona o la prednisona pueden utilizarse durante el embarazo. La
dexametasona no es inactivada por la placenta, así que no debe emplearse. Puede ser
necesario aumentar las dosis de glucocorticoides durante el tercer trimestre del
embarazo.
• Las pacientes con hipotiroidismo primario y secundario requieren, por lo general, un
aumento del 30% de la dosis de levotiroxina. Las concentraciones de tiroxina libre deben
vigilarse cada 4-6 semanas durante el embarazo y debe ajustarse las dosis para
mantenerla dentro del límite superior normal.
• No se recomienda el reemplazo de la GH durante el embarazo.

INSUFICIENCIA DE SOMATOTROPINA EN
ADULTOS
Presentación clínica
• Los síntomas de la IGHA no son específicos, pero pueden incluir debilidad muscular,
capacidad física reducida, fatiga y disminución de la calidad de vida.
• La IGHA también se asocia con dislipidemia, resistencia a la insulina, aumento de
marcadores inflamatorios, disminución de la fuerza muscular, de la masa corporal magra
y de la masa ósea, así como riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares.21,22

Diagnóstico
• Las pruebas para la IGHA pueden considerarse en las situaciones descritas a
continuación:
∘ Pacientes con antecedentes de inicio de IGH en la infancia que han alcanzado estatura
de adulto.
∘ Pacientes con antecedentes de enfermedad hipotalámica o hipofisaria; cirugía,
radiación, o ambas cosas, de la hipófisis o del hipotálamo.
∘ Pacientes con antecedentes de traumatismos craneoencefálicos (p. ej., lesión encefálica
traumática o hemorragia subaracnoidea).
∘ Pacientes con antecedentes de otras deficiencias de hormonas hipofisarias.

75
• El factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1) dentro de límites normales no
permite descartar IGH y una determinación aleatoria de GH no es diagnóstica de IGHA
debido a que su secreción es pulsátil.
• Pruebas de estimulación de GH en adultos
∘ Varios fármacos que estimulan la secreción de GH en individuos normales pueden
utilizarse para establecer el diagnóstico de IGH.
∘ La prueba de tolerancia a insulina (PTI) se considera el estándar de referencia para
la evaluación de IGHA,3 pero rara vez se realiza debido a que existen dudas sobre su
seguridad. Para disminuir las concentraciones de glucosa por debajo de 40 mg/dL, se
administra insulina regular en dosis de 0.05-0.15 UI/kg por vía intravenosa. La
muestra de sangre para cuantificar las concentraciones de GH se hace en ayuno y 20,
30, 40 y 60 min después de que se presente la hipoglucemia. Una GH menor de 3-5
µg/L después de la hipoglucemia tiene una sensibilidad del 96% y una especificidad
del 92% para diagnosticar IGHA.23
∘ La prueba de arginina con hormona liberadora de somatotropina o somatoliberina
(GHRH, growth hormone-releasing hormone) se utiliza frecuentemente fuera de los
Estados Unidos (al momento de la publicación de esta obra, la GHRH no está
disponible en aquel país). La GHRH estimula directamente la secreción de GH en la
hipófisis y la arginina potencia la respuesta de la hipófisis ante la GHRH por
inhibición de la somatostatina. Se administra un bolo intravenoso de 1 µg/kg de
GHRH seguido de una infusión de arginina (30 g) durante 30 min. Se obtienen las
concentraciones de GH en la sangre al inicio y cada 30 min durante 2 h. Puesto que la
respuesta a la GH se atenúa en individuos con obesidad, los umbrales de la hormona
dependen del índice de masa corporal (IMC) (< 11.0 µg/L para IMC ≥ 30 kg/m2, < 8.0
µg/L para IMC de 25-30 kg/m2 y < 4.0 µg/L para IMC < 25 kg/m2).24
∘ La prueba de estimulación con glucagón puede utilizarse cuando no se dispone de
GHRH y la PTI está contraindicada o no puede realizarse.21 El mecanismo exacto de
estimulación de la GH se desconoce, pero puede deberse a la liberación endógena de
insulina como respuesta a la hiperglucemia. Se administra glucagón, 1 mg
intramuscular (1.5 mg si el paciente pesa más de 90 kg) y se obtienen las
concentraciones de GH y glucosa séricas al inicio y cada 30 min durante 4 h. Se
considera que una concentración máxima de GH menor de 3 µg/L en los pacientes
delgados (IMC ≤ 25 kg/m2) es compatible con IGH. Se ha propuesto un umbral de GH
de menos de 1 µg/L en los pacientes con IMC mayor de 25 kg/m2, para disminuir el
sobrediagnóstico de IGHA.24
∘ Para diagnosticar la IGHA, la Endocrine Society recomienda utilizar los criterios
siguientes:21
▪ En los pacientes en condiciones clínicas que sugieran la IGH (p. ej., antecedentes de
radiación hipofisaria), no es necesaria la prueba de estimulación si hay deficiencia de

76
 tres hormonas o más y un IGF-1 bajo, ajustados para la edad y el sexo, pues la
probabilidad de IGH concomitante es elevada.
▪ Se recomienda una prueba de estimulación para establecer el diagnóstico en los
pacientes con deficiencia de menos de tres hormonas.
▪ Puesto que la IGH idiopática de inicio es infrecuente en la edad adulta, deben
efectuarse dos pruebas de estimulación para realizar el diagnóstico.

Tratamiento
• Debido a las controversias sobre el tratamiento de la IGH en los adultos, la decisión de
iniciar el reemplazo de la GH en un paciente requiere consideración reflexiva e
individualizada de los riesgos y beneficios.
• La dosis de inicio de GH recomendada depende de la edad de los pacientes (0.4-0.5
mg/día para menores de 30 años; 0.2-0.3 mg/día para 30-60 años y 0.1-0.2 mg/día para
mayores de 60 años), pues los de mayor edad son más susceptibles a los efectos adversos
relacionados con la hormona. La dosis puede ajustarse al alza o a la baja a partir de la
respuesta clínica y bioquímica de cada paciente en específico.25 Las mujeres bajo
tratamiento con estrógenos orales pueden requerir dosis más altas debido a la supresión
de la producción del IGF-1 por el hígado.
• Los efectos secundarios incluyen parestesias, rigidez articular, edema periférico,
artralgias, mialgias, síndrome del túnel carpiano, hiperglucemia y retinopatía (rara).
• Se ha mostrado que el reemplazo de GH aumenta la masa corporal magra26 y la
densidad mineral ósea (DMO),27 disminuye el riesgo de fracturas28 y mejora la calidad
de vida.29,30
• Algunos estudios describen un aumento de la fuerza, de la resistencia física, o ambas,
asociado con un incremento de la masa muscular.31
• A pesar del aumento de las lipoproteínas de baja densidad25,26 y de la disminución de
los marcadores inflamatorios,22 no está claro si la GH mejora los marcadores indirectos
de enfermedad cardiovascular, disminuye el riesgo de desarrollar síndrome metabólico, o
ambas cosas.32,33
• El reemplazo de GH puede aumentar de manera transitoria las concentraciones de
glucosa,34 pero no se ha identificado que incremente el riesgo de diabetes.35
• A pesar de la preocupación teórica de que el reemplazo de GH pueda aumentar el riesgo
de desarrollo o recurrencia de un cáncer o tumores hipofisarios, diversos estudios han
identificado que el tratamiento con GH a largo plazo en adultos no aumenta el riesgo de
que aparezcan tumores cancerosos nuevos o la recurrencia de tumores hipofisarios.25 Sin
embargo, el tratamiento con GH está contraindicado en los pacientes con cáncer activo.
• Aunque algunos estudios sugieren que el aumento de la mortalidad en los pacientes con
hipopituitarismo se relaciona con la IGHA,36,37 no existen estudios prospectivos

77
aleatorizados de largo plazo que comparen los resultados cardiovasculares y la
mortalidad entre el tratamiento con GH y el placebo.

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79
PRINCIPIOS GENERALES
• Hay dos causas de bocio o agrandamiento de la tiroides. El bocio puede resultar del agrandamiento
generalizado de la tiroides en ausencia de nódulos o por enfermedad tiroidea nodular, que incluye bocio
multinodular (BMN) o un nódulo tiroideo solitario. También pueden presentarse nódulos tiroideos pequeños sin
agrandamiento global de la tiroides.
• La principal preocupación con el bocio difuso es la función tiroidea y que existan síntomas de obstrucción a causa
de la compresión de las estructuras cercanas (p. ej., esófago, tráquea).
• La principal preocupación con los nódulos tiroideos es la posibilidad de una enfermedad maligna.

Epidemiología
• El bocio es más frecuente en las mujeres; también lo es en regiones donde el yodo es escaso. En los Estados
Unidos, el bocio esporádico afecta a más del 5% de la población adulta.1
• Los nódulos tiroideos son muy frecuentes en la práctica clínica. La prevalencia de nódulos tiroideos palpables en
regiones sin carencia de yodo es de alrededor del 5% en las mujeres y del 1% en los hombres,2,3 aunque la
mayoría no son palpables. En quienes tienen un nódulo solitario en la exploración de la tiroides, la ecografía del
cuello puede identificar nódulos adicionales en hasta la mitad de los casos.4 Con el aumento de la disponibilidad
de imágenes para evaluar lesiones no tiroideas del cuello, los hallazgos incidentales de nódulos tiroideos se han
multiplicado drásticamente. La ecografía de alta resolución detecta nódulos de la tiroides en el 19-68% de los
casos, con mayor frecuencia en las mujeres y los adultos mayores.5
• Una gran mayoría de los nódulos tiroideos son benignos, pero el 5-10% son probablemente malignos, lo que
destaca la importancia clínica de considerar esta posibilidad al evaluarlos. Los nódulos de la tiroides conllevan un
riesgo similar de cáncer, ya sea que el paciente tenga un nódulo solitario o múltiples nódulos.6

Etiología
• El bocio difuso puede presentarse en la enfermedad de Graves (véase el cap. 8) o en la tiroiditis linfocítica crónica
(de Hashimoto). En las regiones con deficiencia de yodo es frecuente el bocio difuso, ya que la tiroides crece como
reacción al exceso de hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid stimulating hormone) debido
al escaso suministro de yodo para producir hormona tiroidea.
• Los nódulos tiroideos se deben a quistes benignos o adenomas, o bien, a enfermedad maligna, por lo general de
origen tiroideo primario. De manera ocasional también se deben a un linfoma tiroideo primario o cáncer
metastásico de otros sitios. En el desarrollo y la patogenia de los nódulos tiroideos interactúan múltiples factores
como los genéticos, los ambientales y los demográficos.

80
DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• La evaluación clínica incluye síntomas, antecedentes familiares de alteraciones o cáncer de la tiroides, así
como antecedentes de radiación en cabeza y cuello.
• El bocio puede ser asintomático o, a veces, manifestarse con síntomas de compresión del cuello, por ejemplo tos o
dificultad para respirar y deglutir. La extensión retroesternal puede causar desviación de la tráquea o compresión y
obstrucción de la abertura torácica.
• La mayoría de los nódulos tiroideos no son funcionales, pero algunos de ellos pueden producir de manera
autónoma un exceso de hormona tiroidea, lo que causa hipertiroidismo clínico (véase el cap. 8).
• Los nódulos tiroideos suelen presentarse como un abultamiento indoloro en el cuello en la exploración de
rutina. Si hay dolor, es probable que se deba a una hemorragia en un quiste tiroideo. Los nódulos tiroideos se
encuentran cada vez más durante la obtención de imágenes para evaluación de lesiones no tiroideas del cuello o
del tórax. Debe destacarse que la captación focal, mediante tomografía por emisión de positrones con 18F-
fluorodesoxiglucosa (18FDG-PET, 18F- fluorodeoxyglucose positron emission tomography), dentro de un nódulo
tiroideo confirmado por ecografía, incrementa el riesgo de enfermedad maligna en ese nódulo a cerca del 35%.7
• Los antecedentes de interés en el cáncer de tiroides incluyen edad en los extremos de la vida (menor de 14 o
mayor de 70 años), crecimiento nodular rápido, ronquera, antecedentes de radiación de cabeza y cuello en la
infancia y antecedentes familiares de cáncer de tiroides o síndromes asociados con cáncer de tiroides, como la
enfermedad de Cowden, el complejo de Carney, la poliposis adenomatosa familiar (PAF), el síndrome de Werner o
progeria, o bien, la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2).8
• Respecto a los hallazgos en la exploración física, se incluyen el nódulo fijo a tejidos circundantes, la
linfadenopatía cervical o la parálisis de las cuerdas vocales.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• La TSH se debe medir en todos los pacientes. La supresión de la TSH sugiere un diagnóstico de enfermedad de
Graves o uno o más nódulos tóxicos (que producen hormona tiroidea), los cuales no requieren biopsia. El
hipertiroidismo debido a un nódulo tiroideo debe confirmarse con gamma grafía de la tiroides antes de tomar
decisiones respecto a la biopsia (véase la sección Estudios de imagen).
• No está indicada la determinación de tiroglobulina (Tg) sérica de rutina en un paciente con nódulos tiroideos.
• La calcitonina sérica no se determina rutinariamente, pero se puede considerar en escenarios clínicos con
posibilidad de cambiar el tratamiento, como cuando existe citología sospechosa no compatible con carcinoma
papilar tiroideo o en casos de antecedentes de carcinoma tiroideo medular familiar.

Estudios de imagen
• Ecografía tiroidea
∘ La ecografía de alta resolución es un método de amplio uso, económico y sensible (cerca del 95%) en la
detección de nódulos tiroideos pequeños no palpables.
∘ En los pacientes con nódulos tiroideos descubiertos de manera clínica o incidental debe realizarse ecografía
diagnóstica de tiroides o cuello para evaluar el parénquima tiroideo; el tamaño y la ubicación glandulares y
nodulares; y las características ecográficas de los nódulos y de los ganglios linfáticos cervicales. Hasta el 50% de
los pacientes con nódulos únicos en la exploración física muestran nódulos adicionales.5
∘ Las características ecográficas de los nódulos tiroideos permiten clasificar el riesgo de enfermedad maligna para
ayudar a dirigir la toma de decisión de realizar una biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) y tratamiento
adicional.
∘ Las características ecográficas de los nódulos que se asocian con mayor riesgo de cáncer de tiroides
incluyen microcalcificaciones, ecogenicidad hipoecoica, bordes irregulares y dimensión anteroposterior mayor
que la transversal (tabla 7-1).9,10

81
 ∘ Los compartimentos de los ganglios linfáticos cervicales anteriores (centrales y laterales) deben incluirse
en la evaluación ecográfica de los nódulos tiroideos. Si se perciben ganglios linfáticos cervicales
ecográficamente sospechosos, debe realizarse BAAF del ganglio linfático sospechoso para citología y enviarse el
lavado para que la determinación de Tg confirme el origen tiroideo de las células.9

TABLA 7-1 COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS ECOGRÁFICAS DE LOS NÓDULOS

TIROIDEOS QUE INDICAN BIOPSIA POR ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA

Guía de 2015 de la American Thyroid

Guía de 2016 de la AACE/ACE
Association (riesgo de enfermedad Indicaciones para la BAAF
(riesgo de enfermedad maligna)
maligna)
A. Benigno (< 1%) Lesión de riesgo bajo (1%)* A. Sin biopsia
Nódulos quísticos puros • Quistes (componente líquido > 80%) B. ≥ 2 cm (AACE*)
B. Sospecha muy baja (< 3%)
• Nódulos principalmente quísticos (> 50%) y C. ≥ 1.5 cm
Nódulos espongiformes o parcialmente quísticos sin
no asociados con signos ecográficos
características descritas en las categorías de alto riesgo
sospechosos
C. Sospecha baja (5-10%) • Nódulos espongiformes isoecoicos
Nódulo sólido isoecoico o hiperecoico o nódulo confluentes o con halo regular
parcialmente quístico con componente sólido
excéntrico sin:
• Microcalcificaciones
• Borde irregular
• Extensión extratiroidea
• Forma más alta que ancha (en vista transversal)
Sospecha intermedia (10-20%) Lesión tiroidea de riesgo intermedio (5-15%) ≥ 2 cm (AACE)
ódulo sólido hipoecoico con bordes lisos sin: ódulos ligeramente hipoecoicos/isoecoicos, ≥ 1 cm (ATA)
• Microcalcificaciones ovoides a redondeados, bordes lisos o mal
definidos
• EET
Pueden estar presentes:
• Forma más alta que ancha
• Vascularización intranodular
• Rigidez elevada en elastografía
• Macrocalcificaciones o calcificaciones
contiuas en el borde
• Manchas hiperecoicas indefinidas
Sospecha elevada (> 70-90%) Lesión tiroidea de riesgo alto (50-90%) ≥ 1 cm
Nódulo hipoecoico sólido o componente hipoecoico Nódulos con al menos una de las siguientes
sólido de nódulo parcialmente quístico con una o más características:
de las siguientes características: • Hipoecogenicidad acentuada
• Bordes irregulares (infiltrativos, microlobulados) • Márgenes con espículas o lobulados
• Microcalcificaciones • Microcalcificaciones
• De forma más alta que ancha • De forma más alta que ancha (AP > TR)
• Calcificaciones en el borde • Crecimiento extratiroideo
• Indicios de EET • Adenopatía anómala

_____
AACE/ACE, American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology; AP, anteroposterior; ATA, American Thyroid
Association; BAAF, biposia por aspiración con aguja fina; EET, extensión extratiroidea; TR, transversal.
Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and
differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.
Thyroid 2016;26(1):1–133; y Gharib H, Papini E, Garber JR, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of
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2016 update. Endocr Pract 2016;22(5):622–639.

• Tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética

∘ Estas modalidades de imágenes no se utilizan habitualmente, pero son útiles en la evaluación de pacientes con
síntomas de compresión y bocio de gran tamaño, así como con extensión retroesternal sospechosa.
∘ Para evitar la posibilidad de tirotoxicosis inducida por yodo en presencia de un bocio multinodular, debe darse
preferencia a la TC sin medio de contraste.11

82
• Gammagrafía de la tiroides (radionúclidos)
∘ La gammagrafía de la tiroides solo es útil en los casos de uno o más nódulos tiroideos asociados con TSH baja.
∘ Los nódulos con mayor absorción (nódulos críticos), en comparación con el tejido tiroideo, tienen un menor
riesgo de enfermedad maligna, por lo que no se indica la biopsia o el estudio citológico.

Procedimientos diagnósticos
• Para los nódulos tiroideos que cumplen criterios de biopsia, la BAAF con estudio citológico es el
procedimiento de elección. La BAAF debe realizarse con base en el patrón ecográfico del nódulo y el tamaño
respectivo que se describe en la tabla 7-1. La BAAF se realiza por lo general mediante cuatro a seis incisiones
con una aguja de calibre 25-27, a menudo con guía ecográfica.
• Los pacientes con múltiples nódulos tiroideos tienen el mismo riesgo de enfermedad maligna que aquellos con
nódulos solitarios.6 En estos pacientes, cada nódulo igual o mayor a 1 cm debe evaluarse de manera
independiente. Si existen múltiples nódulos ecográficamente similares con tipología de sospecha muy baja o baja,
debe realizarse BAAF en los más grandes (≥ 2 cm).
• La adecuación citológica requiere la presencia de al menos seis grupos de células foliculares bien diferenciadas;
cada grupo debe contener al menos 10 células epiteliales en buen estado de conservación, de preferencia en un solo
portaobjetos.12
• Los informes de la citología de BAAF de nódulos tiroideos deben basarse en los grupos diagnósticos referidos por
el Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Estas categorías y su riesgo asociado de enfermedad
maligna son:13
I. No diagnóstico o con diagnóstico insatisfactorio.
II. Benigno. Malignidad únicamente en el 0-3% de los casos.
III. Atipia de significado indeterminado o lesión folicular de significado indeterminado (ASI/LFSI). Solo el
5-15% son malignos.
IV. Neoplasia folicular o sospechosa de neoplasia folicular (NF/SNF), una categoría que abarca también el
diagnóstico de neoplasia de células de Hürthle o sospechosa de neoplasia de células de Hürthle. El 15-30% son
malignos.
V. Sospecha de enfermedad maligna. El 60-75% son malignos.
VI. Cáncer. El 97-99% son malignos.
• Las pruebas diagnósticas moleculares de los nódulos tiroideos se incorporan más y de manera progresiva a la
práctica clínica con BAAF y evolucionan con rapidez. Estas series de pruebas genéticas se combinan con los
resultados de la citología indeterminada (ASI/LFSI y NF/SNF) con la finalidad de aumentar o disminuir la
probabilidad de saber si se trata de una enfermedad maligna y facilitar la toma de decisiones quirúrgicas. En la
tabla 7-2 se muestra una descripción de las pruebas más frecuentemente disponibles y sus características
diagnósticas.14-19 Debe destacarse que las pruebas diagnósticas moleculares requieren material celular obtenido
específicamente para este fin, el cual se recolecta durante la BAAF, pero que solo produce resultados de citología
indeterminados (véase a continuación Tratamiento quirúrgico).

TRATAMIENTO
Tratamiento quirúrgico
• Bocio
∘ Se debe realizar tiroidectomía total o cuasitotal en los bocios grandes o retroesternales con síntomas
obstructivos. La lobectomía puede considerarse para extirpar un nódulo benigno grande (> 4 cm) o que
causa síntomas de compresión.
∘ La cirugía es el tratamiento preferido en los pacientes con bocio no tóxico y no obstructivo que presenta
crecimiento y es capaz de causar síntomas de obstrucción o problemas estéticos.

83
 ∘ Un paciente asintomático y eutiroideo con bocio no obstructivo puede no requerir intervención alguna;
puede vigilarse para detectar crecimiento adicional, obstrucción o autonomía.
• Los nódulos tiroideos se extirpan por cirugía, si está indicada, según los resultados de la citología, de la
manera siguiente:
∘ No diagnóstico. Debe repetirse la BAAF. Esta permite obtener una muestra diagnóstica en el 60-80% de los
casos. El tratamiento y el seguimiento de BAAF no diagnósticas recurrentes dependen de la velocidad de
crecimiento, las características radiológicas y los factores de riesgo individuales. No obstante, cualquier
característica particularmente preocupante debe ser indicación de resección quirúrgica.
∘ Benigno. No es necesario ningún tratamiento adicional y no está indicado el tratamiento rutinario de
supresión de la TSH. La extirpación quirúrgica o la inyección percutánea de etanol (IPE) pueden considerarse
una alternativa en los nódulos tiroideos quísticos recurrentes con citología benigna.
∘ ASI/LFSI. Esta categoría se considera indeterminada. La preferencia del paciente y la viabilidad, así como los
factores de riesgo y el aspecto ecográfico deben tenerse en cuenta al evaluar las opciones de tratamiento, que
incluyen:
▪ Repetición de la BAAF (lleva a un diagnóstico citológico definitivo en el 70-90% de los casos)
▪ Pruebas moleculares (véase la tabla 7-2 para las pruebas más frecuentemente disponibles)
▪ Vigilancia continua
▪ Escisión quirúrgica diagnóstica (la lobectomía es en general el procedimiento quirúrgico inicial preferido en
los nódulos indeterminados, aunque la tiroidectomía total puede considerarse en los nódulos citológica o
ecográficamente sospechosos de enfermedad maligna que tienen diagnóstico molecular anómalo o tamaño
grande [> 4 cm], y en pacientes con exposición a radiación o antecedentes familiares de carcinoma tiroideo)7
∘ NF/SNF. Esta categoría también se considera indeterminada, con consideraciones similares a las de ASI/LFSI,
aunque el riesgo de enfermedad maligna es mayor. Las opciones de tratamiento incluyen:
▪ Escisión quirúrgica diagnóstica
▪ Pruebas moleculares
∘ Maligno o sospechoso. En general se recomienda la extirpación quirúrgica. Véase el capítulo 10 para los
detalles adicionales y para el seguimiento.

Tratamiento farmacológico
• El tratamiento supresor se utilizó ampliamente en el pasado para tratar el bocio benigno, más en el difuso que en
los tipos nodulares. Su uso sigue siendo motivo de controversia; no lo recomiendan ni la AACE10 ni la ATA.9

84
Otros tratamientos no farmacológicos
• El yodo radioactivo no suele utilizarse en el tratamiento del bocio no tóxico, sobre todo en los Estados Unidos.
• En centros experimentados y pacientes específicos se realizan diversas intervenciones por nódulos tiroideos
cuando la cirugía no representa una opción:
∘ IPE
∘ Extirpación quirúrgica con láser, criocirugía o ablación con radiofrecuencia

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Debido a la baja tasa de falsos negativos de los resultados de la BAAF (1.1%), el seguimiento de los nódulos con
citología benigna está determinado por la estratificación del riesgo basada en características ecográficas:
∘ Sospecha alta. Repetir ecografía y BAAF antes de 12 meses.
∘ Sospecha baja-intermedia. Repetir ecografía en 12-24 meses. Si hay indicios ecográficos de crecimiento,
definidos por un aumento de tamaño del 20% en dos o más de las dimensiones y de por lo menos 2 mm o un
aumento volumétrico del 50%, o nuevas características ecográficas sospechosas, puede considerarse la repetición
de la BAAF.
∘ Sospecha muy baja. Considerar la vigilancia con ecografía durante al menos 2 años.
∘ Nódulos con dos resultados de BAAF benignos. No es necesario el seguimiento adicional por malignidad.
• El seguimiento de los nódulos tiroideos que inicialmente no cumplían con criterios para la BAAF se basa
también en las características ecográficas:
∘ Sospecha elevada. Repetir ecografía a los 6-12 meses.
∘ Sospecha baja-intermedia. Considerar repetir la ecografía a los 12-24 meses.
∘ Nódulos sólidos o quistes puros mayores de 1 cm con sospecha muy baja. Considerar el seguimiento con
ecografía durante al menos 2 años más.
∘ Nódulos sólidos o quistes puros de 1 cm o menos con muy baja sospecha. No se necesita seguimiento de
rutina con estudios de imagen.

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86
PRINCIPIOS GENERALES

Epidemiología
El hipertiroidismo, o tirotoxicosis, es cinco veces más frecuente en mujeres y tiene una
prevalencia del 1.2%.

Etiología
• La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo; es mediada por
inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (IET) que se unen al receptor de la
hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) y
simulan los efectos de la esta hormona. La enfermedad de Graves es mucho más
frecuente en las mujeres. Los pacientes tienen un bocio difuso, no palpable. El aumento
del flujo sanguíneo provoca a veces un soplo tiroideo. La evolución natural de la
enfermedad de Graves puede caracterizarse por agravamientos y remisiones de
hipertiroidismo. Esta enfermedad incluye dos signos extratiroideos únicos causados por
la enfermedad autoinmunitaria subyacente, no por el exceso de hormona tiroidea:
∘ La oftalmopatía de Graves (OG), caracterizada por inflamación y edema de los
tejidos retroorbitarios (músculos y grasa extraoculares), causa protrusión del globo
ocular (proptosis o exoftalmía).
∘ El mixedema pretibial, un engrosamiento de la piel de aparición infrecuente con
forma de placas y que se localiza en las regiones tibiales, se debe a la acumulación de
glucosaminoglucanos en la dermis.
• El bocio multinodular (BMN) tóxico es la causa más frecuente de hipertiroidismo en
pacientes de edad avanzada; su prevalencia aumenta en entornos con deficiencia de
yodo. Se caracteriza por zonas de función autónoma dentro de un BMN que se

87
 desarrollan como consecuencia de mutaciones somáticas en genes que regulan la
secreción y la síntesis de la hormona tiroidea.
• Otras causas menos frecuentes de hipertiroidismo incluyen:
∘ Hipertiroidismo inducido por yodo. Precipitado por medicamentos, como la
amiodarona, o medios de contraste radiográficos. Se presenta en hasta el 3% de los
pacientes tratados con amiodarona en los Estados Unidos y ante una enfermedad
subyacente de la tiroides, como el BMN.
∘ Adenomas tóxicos. Como sucede con el BMN tóxico, el hipertiroidismo se desarrolla
debido a la función autónoma de un nódulo único.
∘ Tiroiditis. El hipertiroidismo transitorio es consecuencia de la liberación de hormona
tiroidea preformada por el tejido tiroideo inflamado.
• Tiroiditis subaguda. Es causada por la inflamación granulomatosa en presencia de un
síndrome vírico, lo que conduce a un bocio doloroso a la palpación.
• Tiroiditis indolora. Es provocada por un proceso autoinmunitario que deriva en un
bocio indoloro a la palpación. Es más frecuente en el período posparto.
• Hipertiroidismo facticio. Se registra de vez en cuando tras la ingesta subrepticia de
hormona tiroidea para perder peso.
• Hipersecreción de gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic
gonadotropin) (la cual reacciona de manera débil con el receptor de TSH). Las
concentraciones altas secretadas por los tumores trofoblásticos pueden causar
hipertiroidismo.
• Adenoma hipofisario secretor de TSH. Véase el capítulo 1 para un análisis más
detallado del tema (tabla 8-1).

TABLA CAUSAS DE HIPERTIROIDISMO

8-1
Enfermedad de Graves
Bocio multinodular tóxico
Adenoma tóxico
Yodo y medicamentos que lo contengan (p. ej., amiodarona, medios de contraste yodados)
Tiroiditis indolora
Tiroiditis subaguda
Hipertiroidismo facticio
Tejido tiroideo ectópico (bocio ovárico)
Inducido por gonadotropina coriónica (coriocarcinoma, mola hidatiforme)
Adenoma hipofisario secretor de TSH
_____
TSH, tirotropina.

DIAGNÓSTICO

88
Presentación clínica
• Los síntomas incluyen intolerancia al calor, pérdida de peso, debilidad, palpitaciones,
oligomenorrea y ansiedad (tabla 8-2). Los signos incluyen reflejos tendinosos enérgicos,
temblor fino, debilidad proximal, mirada fija y asinergia oculopalpebral. Las anomalías
cardíacas incluyen taquicardia sinusal, fibrilación auricular y exacerbación de la
enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca. En los adultos mayores, el
hipertiroidismo puede presentarse solo con fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca,
debilidad o pérdida de peso.

TABLA MANIFESTACIONES DEL HIPERTIROIDISMO

8-2
Síntomas
Intolerancia al calor, aumento de la sudoración
Pérdida de peso (a menudo con aumento del apetito)
Ansiedad, irritabilidad
Palpitaciones
Oligomenorrea
Evacuaciones más frecuentes
Disnea
Fatiga, debilidad
Signos
Reflejos incrementados, temblor fino
Asinergia oculopalpebral, mirada fija
Taquicardia sinusal
Fibrilación auricular
Piel caliente y húmeda
Eritema palmar, onicólisis
Caída del cabello
Debilidad y atrofia musculares
Agravamiento de la insuficiencia cardíaca o la arteriopatía coronaria
Parálisis periódica (sobre todo en hombres asiáticos)

TABLA MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES

8-3
Bocio difuso
Oftalmopatía
Dolor o presión retroocular
Edema periorbitario, eritema en la esclera
Exoftalmía (proptosis)
Disfunción de los músculos extraoculares
Queratitis por exposición
Neuropatía óptica (rara)
Mixedema pretibial (dermopatía localizada)

89
• La enfermedad de Graves puede revelar hallazgos adicionales no debidos a
hipertiroidismo (tabla 8-3). Los síntomas de la oftalmopatía incluyen aumento del
lagrimeo, sensación de cuerpo extraño, eritema de la conjuntiva y edema periorbitario.
La fibrosis de los músculos extraoculares puede causar diplopia. En raras ocasiones, la
exoftalmía amenaza la visión por exposición de la córnea (debido al cierre incompleto
del párpado) o por compresión del nervio óptico.

Diagnóstico diferencial
La causa del hipertiroidismo debe determinarse porque esta condiciona la elección del
tratamiento (tabla 8-4). El diagnóstico diferencial se basa en:
• La presencia de oftalmopatía o mixedema pretibial, con o sin una tiroides
agrandada simétricamente, es muy indicativa de enfermedad de Graves y no es
necesaria ninguna prueba adicional.
• La presencia de uno o más nódulos sugiere adenoma o BMN tóxico, respectivamente.
Este diagnóstico debe confirmarse mediante una gammagrafía de tiroides con tecnecio o
123I, capaz de mostrar una o múltiples áreas de captación radioisotópica.

• La tiroides con dolor a la palpación indica tiroiditis subaguda y se confirma con la

velocidad de sedimentación globular y concentraciones de tiroglobulina elevadas.
• La ausencia de agrandamiento tiroideo palpable casi siempre sugiere enfermedad de
Graves, pero en un paciente en el que es complicado evaluar la tiroides debe
considerarse la posibilidad de hipertiroidismo facticio, tiroiditis indolora, hipertiroidismo
inducido por yodo o extensión subesternal del bocio. En la tirotoxicosis franca, la
determinación de los anticuerpos receptores o las IET puede ser particularmente útil,
pues las pruebas tienen una sensibilidad y especificidad que superan el 95%. Sea por la
presencia de IET o de anticuerpos receptores de tirotropina (AcRT), se confirma un
diagnóstico de enfermedad de Graves. Si la prueba de anticuerpos es negativa, se pueden
utilizar pruebas adicionales, incluida la determinación de la captación de yodo
radioactivo de 24 h (CYRA) (tabla 8-5) para distinguir diversas causas del
hipertiroidismo:

TABLA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL HIPERTIROIDISMO

8-4

Tipo de bocio Diagnóstico

Bocio difuso, indoloro a la Enfermedad de Graves o tiroiditis indolora
palpación Bocio multinodular tóxico
Numerosos nódulos tiroideos Adenoma tiroideo
ódulo tiroideo único Tiroiditis subaguda
Bocio doloroso a la palpación Enfermedad de Graves, tiroiditis indolora o hipertiroidismo facticio
Glándula tiroides normal

90
 TABLA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL HIPERTIROIDISMO BASADO
8-5 EN LA CAPTACIÓN DE YODO RADIOACTIVO

CYRA aumentada CYRA disminuida

Enfermedad de Graves Tiroiditis subaguda
Bocio multinodular tóxico Tiroiditis indolora
Adenoma tiroideo Hipertiroidismo inducido por yodo
Hipertiroidismo facticio
_____
CYRA, captación de yodo radioactivo.

∘ El embarazo en el último año y las concentraciones de tiroglobulina elevadas

apoyan un diagnóstico de tiroiditis indolora posparto. Si la paciente no está
amamantando, la determinación de la CYRA puede apoyar el diagnóstico al mostrar
una absorción reducida. Los anticuerpos contra peroxidasa tiroidea también a menudo
son positivos.
∘ Asimismo, es importante considerar la administración reciente de medio de contraste o
el tratamiento con amiodarona, en especial en individuos con afección de la glándula
tiroides. En estos casos es probable que la CYRA esté disminuida.
∘ La CYRA también se reducirá en individuos que toman hormona tiroidea exógena.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• El hipertiroidismo debe sospecharse en cualquier paciente con síntomas compatibles, ya
que es una enfermedad fácilmente tratable que puede llegar a ser muy debilitante.
• La TSH plasmática es la mejor prueba diagnóstica inicial, dado que una
concentración de TSH mayor de 0.4 μU/mL excluye un diagnóstico de hipertiroidismo,
excepto en el caso de un adenoma hipofisario secretor de TSH.
∘ Una TSH subnormal debe vigilarse mediante determinación de triyodotironina (T3) y
tiroxina libre (T4). En la mayoría de los pacientes con hipertiroidismo manifiesto, las
concentraciones de T3 y T4 libre estarán elevadas. Un pequeño subgrupo de individuos
pueden tener aumento aislado de T3 (tirotoxicosis por T3).
∘ El hipertiroidismo subclínico se define como una TSH subnormal ante
concentraciones normales de hormona tiroidea. A menudo están ausentes los síntomas
de hipertiroidismo.
∘ Otras causas de supresión de TSH:
▪ Enfermedad crítica que provoca enfermedad no tiroidea grave. Los pacientes
tienen T4 libre plasmática normal o baja y T3 plasmática baja.

91
 ▪ Hipotiroidismo central. Las concentraciones de T4 libre son bajas (o entre bajas y
normales) y están ausentes los signos clínicos de hipertiroidismo.
▪ Cuando la etiología del hipertiroidismo no es clara con base en la evaluación clínica,
pueden ser de utilidad estudios de medicina nuclear y pruebas de anticuerpos. Estas
pruebas se comentan posteriormente.

TRATAMIENTO
• El tratamiento del hipertiroidismo incluye el manejo de síntomas relacionados con el
aumento del tono adrenérgico, así como de la tirotoxicosis con yodo radioactivo (YRA),
tionamidas o tiroidectomía subtotal o total.
• Algunas formas de hipertiroidismo (tiroiditis subaguda, posparto o indolora) son
transitorias y requieren solo tratamiento sintomático. Estas formas de hipertiroidismo
pueden ir seguidas de un lapso de hipotiroidismo antes de volver al estado eutorioideo.1

Tratamiento farmacológico
• Los β-bloqueadores (como el atenolol, 25-100 mg diarios) pueden ser útiles para
aliviar los síntomas, por ejemplo, palpitaciones, temblores y ansiedad, hasta que el
hipertiroidismo esté controlado por tionamidas, por el tratamiento definitivo, o hasta que
el hipertiroidismo transitorio desaparezca. La dosis se ajusta para aliviar los síntomas y
la taquicardia, y luego se reduce gradualmente conforme se controla el hipertiroidismo.
• Tionamidas
∘ El metimazol y el propiltiouracilo (PTU) inhiben la síntesis de hormona tiroidea
mediante el bloqueo de la peroxidasa tiroidea.2 El PTU también inhibe la conversión
extratiroidea de T4 a T3 mediante la deyodinasa de tipo 1.
∘ El metimazol se prefiere sobre el PTU, excepto en el primer trimestre del embarazo o
en el tratamiento de la crisis hipertiroidea (véase más adelante).3
∘ A diferencia del YRA y de la cirugía, que representan el tratamiento definitivo del
hipertiroidismo, estos fármacos no tienen ningún efecto permanente sobre la función
tiroidea.
∘ Una prueba terapéutica de 12-18 meses con metimazol es un abordaje razonable en
cualquier paciente, en especial si se rechaza la terapia definitiva. Si no se logra un
estado eutiroideo, se debe realizar el tratamiento definitivo.
∘ Las siguientes situaciones favorecen el uso de tionamidas sobre el tratamiento
definitivo:
▪ Los pacientes adultos mayores o con síntomas graves asociados con hipertiroidismo
o enfermedad cardíaca requieren un rápido control bioquímico antes de utilizar el
tratamiento definitivo.

92
 ▪ Presencia de OG activa de moderada a grave que puede empeorar por el tratamiento
con YRA.
▪ Embarazo.
▪ Alta probabilidad de inducir remisión de la enfermedad con un curso de tratamiento
corto. La remisión puede ocurrir en hasta un tercio de los pacientes en
tratamiento con tionamida y es más frecuente en mujeres jóvenes con enfermedad
leve, hipertiroidismo de inicio reciente, bocio pequeño y cantidades bajas del
anticuerpo del receptor de tirotropina (TRAb, thyrotropin receptor antibody).
∘ Inicio del tratamiento. Antes de comenzar el tratamiento, debe advertirse a los
pacientes los posibles efectos adversos. Las dosis iniciales habituales son de 100-200
mg de PTU tres veces al día o de 10-40 mg diarios de metimazol.
∘ Los efectos adversos son más probables dentro de los primeros meses de tratamiento:
▪ Los efectos secundarios menores incluyen erupción cutánea, urticaria, fiebre,
artralgias y leucopenia transitoria.
▪ La agranulocitosis se presenta en cerca del 0.3% de los pacientes tratados con
tionamidas.
▪ Otros efectos secundarios que ponen en riesgo la vida incluyen hepatitis (más
frecuente con PTU), vasculitis y lupus eritematoso inducido por fármacos. Estas
complicaciones suelen desaparecer si el medicamento se interrumpe lo antes posible.
▪ A los pacientes se les debe advertir que suspendan el medicamento de inmediato
y consulten a su médico si presentan ictericia o síntomas que sugieran
agranulocitosis (p. ej., fiebre, escalofríos, dolor de garganta).
∘ Seguimiento. Las concentraciones de T4 libre se evalúan inicialmente en intervalos de
4 semanas; de no normalizarse, las dosis deben aumentarse. La TSH puede permanecer
inhibida por un tiempo después de la normalización de la T4 libre. Después, se ajusta
la dosis para mantener la T4 libre plasmática dentro de los límites normales.
∘ La interrupción del tratamiento con tionamida debe considerarse al final de los 12-18
meses si el paciente está bioquímicamente eutiroideo y en tratamiento con dosis bajas.
La determinación de los TRAb es útil para predecir la probabilidad de recurrencia del
hipertiroidismo. Las concentraciones altas de TRAb predicen una tasa de recurrencia
que supera el 80%; debe comentarse el tratamiento definitivo con el paciente. Por el
contrario, las concentraciones bajas tienen una tasa de recaída de cerca del 30%, y las
tionamidas pueden interrumpirse con seguridad en este grupo.4

Otros tratamientos no farmacológicos

• Una sola dosis de yodo-131 controla de manera permanente el hipertiroidismo en el 80-
90% de los pacientes; si es necesario, pueden darse dosis adicionales. En mujeres en
edad reproductiva debe realizarse una prueba de embarazo antes del tratamiento. Para
calcular la dosis, suele medirse y utilizarse la CYRA.

93
• La mayoría de los pacientes con enfermedad de Graves se tratan con cerca de 10-15
mCi, mientras que el tratamiento del BMN tóxico requiere dosis más altas.
• Las tionamidas interfieren con el tratamiento con YRA y deberán suspenderse 3-4 días
antes de este. En los individuos con cardiopatías o síntomas graves de hipertiroidismo,
las tionamidas pueden reanudarse 3-7 días después del tratamiento con YRA.
• El YRA está contraindicado en las mujeres embarazadas o en lactancia.
• El YRA es la modalidad de tratamiento definitivo que se prefiere en:
∘ Malos candidatos a cirugía
∘ Pacientes con cirugía o radiación del cuello previas
• Los pacientes se evalúan en intervalos de 4-6 semanas con determinación de la T4 libre.
En general se presenta una transición al hipotiroidismo (que se refleja por una libre T4
subnormal) entre 2 y 6 meses postratamiento. Si la función tiroidea se estabiliza
dentro de los límites normales, este intervalo puede incrementarse gradualmente hasta
optar por el seguimiento anual. Si se presenta hipotiroidismo, el tratamiento con
tiroxina se comienza y ajusta para restablecer el eutiroidismo bioquímico.
• Si el hipertiroidismo clínico persiste después de 6 meses, se repite el tratamiento
con YRA.
• Efectos adversos:
∘ El hipotiroidismo permanente en los pacientes tratados por enfermedad de Graves se
observa en más de la mitad de los casos dentro del primer año y sigue su desarrollo
con una tasa de alrededor del 3% cada año en lo sucesivo.
∘ En los pacientes con cardiopatía grave es importante, desde el punto de vista clínico,
un agravamiento leve del hipertiroidismo después del tratamiento (debido a la
liberación de la hormona tiroidea almacenada); estos pacientes deben ser tratados
inicialmente con tionamidas para restablecer el eutiroidismo.
∘ Empeoramiento de la OG (véase más adelante para mayor información).4,5

Tratamiento quirúrgico
La tiroidectomía subtotal o total proporciona un control a largo plazo del hipertiroidismo
en la mayoría de los pacientes, pero puede desencadenar un agravamiento perioperatorio.
• Para el tratamiento de la enfermedad de Graves debe alcanzarse el eutiroidismo con
tionamida antes de la cirugía, como se ha descrito, y con yoduro de potasio
supersaturado (YPSS); se administran 80 mg (2 gotas) por vía oral 1-2 semanas antes
de la cirugía. Ambos fármacos se suspenden después de la operación. También puede
utilizarse un β-bloqueador durante la preparación para la cirugía si la taquicardia es
significativa. Para el tratamiento de un nódulo tóxico o BMN tóxico, no es necesario el
YPSS.
• Para tratar tanto el BMN tóxico como la enfermedad de Graves, se prefieren al
tiroidectomía total o casi total, en tanto que en los pacientes con un adenoma tóxico

94
 único puede ser suficiente la lobectomía.
• Después de la tiroidectomía total se comienza el reemplazo de la tiroxina en dosis de 1.6
μg/kg. Para la tiroidectomía subtotal o lobectomía, el reemplazo de tiroxina puede
demorarse hasta que se observe una elevación persistente de la TSH.
• Es la modalidad preferida de tratamiento definitivo en:
∘ Pacientes con OG grave activa que buscan tratamiento definitivo
∘ Enfermedad maligna coexistente demostrada o sospechada
∘ Compresión sintomática por bocios grandes o nódulos mayores de 4 cm
• Las complicaciones de la tiroidectomía incluyen hipoparatiroidismo, lesión del nervio
laríngeo recurrente y muerte durante la operación.4,6

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• La tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA) se produce a través de dos
mecanismos. Mientras que la TIA1 ocurre por exceso de yodo, que conduce a un
aumento de la síntesis de hormona tiroidea y se trata más apropiadamente con dosis altas
de metimazol (40 mg diarios), la TIA2 es una tiroiditis destructiva y se trata con eficacia
mediante dosis moderadas de glucocorticoides orales (prednisona 40-60 mg diarios). El
metimazol ha demostrado eficacia como tratamiento inicial sin distinción entre TIA1 y
TIA2 en un área con buen suministro de yodo. Sin embargo, debe considerarse el uso
simultáneo de glucocorticoides y metimazol en individuos con tirotoxicosis grave en
riesgo alto de complicaciones relacionadas. Como opción alternativa, si el tratamiento
con metimazol solo no demuestra ninguna mejoría, pueden agregarse glucocorticoides
más tarde como tratamiento adyuvante. Dada la vida media prolongada de la
amiodarona, no existe indicación de interrumpir el tratamiento durante un período de
tirotoxicosis.7
• El hipertiroidismo subclínico aumenta el riesgo de fibrilación auricular en la edad
avanzada, sobre todo en mayores de 65, y el riesgo de osteoporosis en las mujeres
posmenopáusicas.
∘ El abordaje de tratamiento definitivo o tionamidas está indicado en las personas con
TSH menor de 0.1 y factores de riesgo adicionales para complicaciones de
hipertiroidismo subclínico (edad mayor de 65 años, enfermedad cardiovascular u
osteoporosis).
∘ El tratamiento también puede considerarse en los pacientes más jóvenes con una TSH
menor de 0.1 y síntomas de hipertiroidismo y en quienes tengan un grado más leve de
supresión de la TSH y osteoporosis coexistente o enfermedad cardiovascular.4,8
• Será necesario el tratamiento urgente cuando el hipertiroidismo agrave la insuficiencia
cardíaca o la arteriopatía coronaria, y de forma infrecuente en aquellos pacientes con
hipertiroidismo grave complicado por fiebre y delírium (crisis hipertiroidea). El

95
 tratamiento se encamina a bloquear los síntomas adrenérgicos de hipertiroidismo e
inhibir la síntesis, la liberación y la conversión periférica de T4 a T3; incluye:
∘ PTU. 200 mg por vía oral cada 6 h.
∘ YPSS. 5 gotas por vía oral cada 6 h; debe comenzar después de la primera dosis de
PTU para inhibir la secreción de la hormona tiroidea.
∘ Propranolol. 60-80 mg por vía oral cada 6 h (o una dosis equivalente de un β-
bloqueador parenteral); debe suministrarse para controlar la taquicardia.
∘ Hidrocortisona. 100 mg i.v. cada 8 h pueden ser útiles en aquellos pacientes con
hipertiroidismo que pone en riesgo la vida.
∘ La T4 libre plasmática se determina cada 3-7 días, y las dosis de PTU y yodo se
disminuyen gradualmente cuando la T4 libre se acerque a las concentraciones
normales.
∘ Si el paciente es intolerante a las tionamidas, la cirugía es el tratamiento de elección.4,9
• Hipertiroidismo en el embarazo. El hipertiroidismo aumenta los riesgos de aborto
espontáneo, preeclampsia, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer. Si se
sospecha hipertiroidismo, debe medirse la TSH plasmática. La TSH plasmática
disminuye al comienzo del embarazo debido a los efectos de la hCG, que estimula a la
tiroides, pero rara vez es menor de 0.1 μU/mL. Si la TSH es menor de esta cifra, deberá
confirmarse el diagnóstico por determinación de la T4 libre plasmática.
∘ El PTU es la tionamida de elección durante el primer trimestre debido a su menor
riesgo de producir anomalías congénitas. Después del primer trimestre se da
preferencia al metimazol, por su menor riesgo de insuficiencia hepática y menor riesgo
global de anomalías congénitas después de la semana 10 de gestación. La dosis se debe
ajustar en intervalos de 4 semanas para mantener la T4 libre plasmática cerca del límite
superior de las concentraciones normales. Debe evitarse un tratamiento excesivo para
prevenir hipotiroidismo en el feto.
∘ Las IET pueden provocar hipertiroidismo fetal o neonatal. En las mujeres embarazadas
que ya recibieron tratamiento con YRA o tiroidectomía, la determinación de IET
plasmáticas en el tercer trimestre ayuda a evaluar el riesgo de hipertiroidismo neonatal.
∘ Los recién nacidos deben supervisarse con mucho cuidado para detectar
hipertiroidismo.
∘ Las mujeres tratadas con metimazol pueden practicar la lactancia con seguridad.10
• Tratamiento de la OG. La oftalmopatía leve o moderada a menudo remite de manera
espontánea y puede no requerir tratamiento. Los síntomas de irritación de la conjutiva
responden a gotas oftálmicas lubricantes y ungüento antes de dormir, los cuales también
protegen contra la queratitis por exposición. Las oftalmopatías más graves, que
representan riesgo de pérdida visual, deben tratarse con glucocorticoides prescritos por
un oftalmólogo experimentado. Es importante distinguir entre la OG inactiva y la activa,
que se caracteriza por dolor, eritema, inflamación, quemosis y progresión de la

96
exoftalmía, así como por limitación del movimiento ocular. Cabe destacar que el YRA
ha mostrado agravar la OG y está contraindicada en los pacientes con OG de moderada a
grave. El YRA puede utilizarse en los pacientes con OG activa leve, aunque debe
considerarse el tratamiento con glucocorticoides orales en quienes tengan factores de
riesgo para el agravamiento (edad avanzada, hábito tabáquico, cuantificación elevada de
TRAb). Debe evitarse el hipotiroidismo prolongado después del tratamiento con YRA,
dado que este también puede agravar la OG.4,11

REFERENCIAS
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1882.
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management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016;26(10):1343–1421.
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389.
11. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 2010;362(8):726–738.

97
PRINCIPIOS GENERALES
El hipotiroidismo es frecuente sobre todo en las mujeres, con una prevalencia de
alrededor del 2% (en comparación con el 0.1% en los hombres). La prevalencia del
hipotiroidismo subclínico es del 4-8.5% en quienes no tienen enfermedad tiroidea
conocida, y aumenta con la edad y en las mujeres.1 El hipotiroidismo congénito es una de
las causas prevenibles más habituales de retraso mental.

Etiología
• El hipotiroidismo primario (debido a enfermedad de la propia tiroides) representa más
del 95% de los casos (tabla 9-1):
∘ La tiroiditis linfocítica crónica (enfermedad de Hashimoto) es, por mucho, la causa
más frecuente de hipotiroidismo primario.
∘ El hipotiroidismo iatrógeno, debido a una tiroidectomía o al uso de yodo radioactivo
(YRA, yodo-131), también es frecuente.
∘ El hipotiroidismo transitorio se presenta en la tiroiditis indolora (o después del
parto) y en la tiroiditis subaguda, por lo general después de un período de
hipertiroidismo.
∘ Los medicamentos que pueden causar hipotiroidismo2 (generalmente en pacientes
con tiroiditis autoinmunitaria subyacente) incluyen a los que contienen yodo, por
ejemplo, la amiodarona, el litio, los interferones α y β, la interleucina 2, la talidomida,
el tratamiento inhibidor de los puntos de control inmunitarios (p. ej., ipilimumab,
pembrolizumab y nivolumab)3, el bexaroteno y el sunitinib.4 Los medicamentos con
tionamida utilizados para tratar el hipertiroidismo pueden causar hipotiroidismo.

98
 ∘ Las enfermedades infiltrativas, como la tiroiditis de Riedel, la hemocromatosis, la
esclerodermia, la leucemia y la amiloidosis pocas veces causan hipotiroidismo.
• El hipotiroidismo secundario debido a deficiencia de hormona estimulante de la
tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) es infrecuente, pero puede
ocurrir ante cualquier alteración de la hipófisis o del hipotálamo. Es muy raro que ocurra
sin otro indicio de enfermedad hipofisaria.
• Los raros hemangiomas que expresan la hormona tiroidea desyodasa de tipo 3 (que
convierte a la tiroxina [T4] en triyodotironina inversa inactiva [rT3]) pueden causar
hipotiroidismo, un síndrome llamado hipotiroidismo consuntivo.

Fisiopatología
• La tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis linfocítica crónica) es mucho más frecuente en las
mujeres y aumenta su prevalencia con la edad. La infiltración linfocítica de la tiroides
destruye poco a poco los folículos tiroideos y deteriora la producción de la hormona
tiroidea, lo que provoca un aumento compensador de la secreción de TSH. Según el
grado de daño folicular y la infiltración linfocítica, puede encontrarse una tiroides
atrófica no detectable a la palpación o un bocio difuso firme no doloroso. La
enfermedad de Hashimoto es la causa más frecuente de bocio eutiroideo en los Estados
Unidos. El hipotiroidismo puede ser precedido por un período de hipotiroidismo
subclínico, con aumento gradual de las concentraciones de TSH y disminución de la
levotiroxina. Suelen estar presentes los anticuerpos antitiroideos (peroxidasa
antitiroidea [anti-TPO, antithyroid peroxidase] y antitiroglobulina) y ayudan a
distinguir la enfermedad de Hashimoto de otras causas de hipotiroidismo, pero la
disfunción tiroidea es causada por la inmunidad celular. Los pacientes con tiroiditis de
Hashimoto pueden presentar enfermedad autoinmunitaria de otras glándulas endocrinas
(p. ej., diabetes de tipo 1, enfermedad de Addison o enfermedades autoinmunitarias
sistémicas), y a menudo tienen antecedentes familiares de enfermedad de Hashimoto o
de Graves.

TABLA CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO

9-1
Hipotiroidismo primario
Tiroiditis linfocítica crónica (de Hashimoto)
Tratamiento con yodo radioactivo o radiación externa del cuello
Tiroidectomía
Transitorio (durante la recuperación de una tiroiditis indolora o tiroiditis subaguda)
Fármacos
Deficiencia grave de yodo (no se observa en los Estados Unidos) Hipotiroidismo congénito (disgenesia de la
tiroides o defectos genéticos en la síntesis de la hormona tiroidea)
Hipotiroidismo secundario (central)
Cualquier enfermedad hipofisaria o hipotalámica
Otras

99
 Hipotiroidismo consuntivo debido a hemangiomas que expresan a la desyodasa

• El hipotiroidismo iatrógeno es una complicación frecuente después del tratamiento con

YRA y después de la tiroidectomía total. De vez en cuando los pacientes desarrollan
hipotiroidismo después de la hemitiroidectomía.
• La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito se deben a displasia o aplasia de
la tiroides, con poco o nada de tejido tiroideo detectable. Pocas veces los defectos
genéticos de las enzimas que sintetizan hormonas o el tratamiento materno con
antitiroideos o yodo causan hipotiroidismo congénito con bocio.

DIAGNÓSTICO

Presentación clínica
• El hipotiroidismo causa diversos síntomas, muchos de estos inespecíficos (tabla 9-2).
Suele desarrollarse de manera insidiosa; el inicio de los síntomas es gradual.

TABLA SÍNTOMAS Y SIGNOS DEL HIPOTIROIDISMO

9-2

Síntomas Signos
Intolerancia al frío Relajación tardía del reflejo tendinoso
Letargia, fatiga Edema facial y periorbitario
Aumento de peso (moderado) Bradicardia
Piel seca, pérdida de pelo Memoria deficiente, demencia
Estreñimiento Edema sin fóvea (mixedema)
Mialgias, artralgias Derrames pleural y pericárdico
Hipermenorrea Síndrome del túnel carpiano
Ronquera Sordera
Hipoventilación
Hipotermia

• Los hallazgos más específicos son intolerancia al frío (sensación de tenerlo mientras
los demás están cómodos) y relajación tardía de los reflejos tendinosos. Otros
síntomas incluyen aumento de peso leve (debido al descenso del índice metabólico),
fatiga, somnolencia, estreñimiento, hipermenorrea y deterioro de la fertilidad, mialgias y
ronquera. Otros signos incluyen bradicardia, edema facial y periorbitario, piel seca y
edema sin fóvea (mixedema). El hipotiroidismo no es causa de obesidad franca.
• Entre las manifestaciones menos frecuentes se incluyen hipoventilación, hipotermia,
derrame pericárdico o pleural, sordera y síndrome del túnel carpiano.

100
• Los resultados del laboratorio incluyen hiponatremia y concentraciones plasmáticas
elevadas de colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein),
triglicéridos y creatina-cinasa. El hipotiroidismo primario puede causar
hiperprolactinemia. El electrocardiograma (ECG) puede mostrar anomalías de la onda T
y bajo voltaje.

Pruebas diagnósticas
El hipotiroidismo es frecuente, de tratamiento fácil y se debe sospechar en cualquier
paciente con síntomas compatibles, sobre todo en presencia de bocio difuso o
antecedentes de tratamiento con YRA o cirugía tiroidea.
• En caso de sospechar hipotiroidismo primario, la mejor prueba diagnóstica inicial
es la TSH plasmática. Una concentración normal descarta el hipotiroidismo
primario y una francamente elevada (> 20 μU/mL) confirma el diagnóstico.
• El incremento leve de la TSH plasmática (< 20 μU/mL) puede ser consecuencia de una
enfermedad no tiroidea, pero suele ser indicio de hipotiroidismo primario leve (o
subclínico).
∘ Estos pacientes pueden tener síntomas inespecíficos compatibles con hipotiroidismo y
un leve aumento del colesterol sérico y de las LDL. Desarrollan hipotiroidismo clínico
a una tasa de 2-5% por año.1
∘ En los pacientes con TSH plasmática ligeramente elevada debe repetirse la prueba con
medición de la T4 libre plasmática para confirmar el diagnóstico.
• Si se sospecha hipotiroidismo secundario por la evidencia de una enfermedad
hipofisaria (p. ej., un tumor selar o hipotalámico conocido), debe determinarse la T4
libre plasmática. En estas condiciones, una concentración baja confirma el diagnóstico
de hipotiroidismo secundario.
∘ Las concentraciones plasmáticas suelen estar dentro de los límites de referencia
en el hipotiroidismo secundario, y no pueden utilizarse de manera aislada para
establecer este diagnóstico.
∘ Los pacientes con hipotiroidismo secundario deben ser evaluados en busca de otras
deficiencias de hormona hipofisaria y la glándula debe visualizarse con resonancia
magnética (RM).

TRATAMIENTO
• La levotiroxina es el fármaco de elección. La dosis de reemplazo promedio es de 1.6-
1.8 μg/kg por vía oral diariamente; la mayoría de los pacientes requieren dosis de 75-150
μg diarios. En los adultos mayores, la dosis de reemplazo promedio es menor. Se debe
enfatizar la necesidad de recibir tratamiento para toda la vida.

101
 ∘ La levotiroxina debe tomarse 30-60 min antes de comer. No debe tomarse junto con
medicamentos que inhiban su absorción, como el carbonato de calcio, los
inhibidores de la bomba de protones, los suplementos de hierro, la colestiramina, el
sucralfato y el hidróxido de aluminio.
∘ Otras interacciones farmacológicas que aumentan la eliminación de la tiroxina y
la dosis necesaria incluyen estrógenos, rifampicina, algunos antiepilépticos
(carbamazepina, fenitoína y fenobarbital), así como algunos antineoplásicos (imatinib
y bexaroteno). La amiodarona inhibe la conversión de la T4 en triyodotironina (T3) y
aumenta las dosis necesarias de levotiroxina.
• Inicio del tratamiento. Los adultos jóvenes, por lo demás sanos, deben comenzar el
tratamiento con 1.6-1.8 μg/kg diarios. Los síntomas comienzan a aliviarse en semanas.
En los adultos mayores sanos la dosis inicial debe ser de 50 μg diarios. En los pacientes
con cardiopatías debe comenzarse con 25-50 μg diarios y llevar a cabo una vigilancia
cuidadosa por posible agravamiento de los síntomas cardíacos.
• Ajuste de dosis y seguimiento
∘ En el hipotiroidismo primario, el objetivo del tratamiento es mantener la TSH
plasmática dentro de los límites normales. La TSH plasmática debe determinarse 6-
8 semanas después de iniciar el tratamiento. La dosis de levotiroxina debe ajustarse
con incrementos de 12.5-25 μg en intervalos de 6-8 semanas hasta que se normalice la
concentración de la TSH plasmática. Después, si la TSH se encuentra estable, la
determinación anual es lo adecuado para vigilar el tratamiento. La TSH debe medirse
con frecuencia en las siguientes condiciones:
▪ En el primer trimestre del embarazo, pues en este período aumentan los
requerimientos de tiroxina (véase la sección Consideraciones especiales):
° Si se comienza la administración de un medicamento nuevo que interfiera con la
absorción y el metabolismo de la hormona tiroidea.
° Cambios de peso.
° Diagnóstico de nuevas enfermedades, como la enfermedad celíaca y el síndrome
nefrótico.5
∘ En el hipotiroidismo secundario no puede utilizarse la TSH plasmática como base
para ajustar el tratamiento. El objetivo del tratamiento es mantener la T4 libre
plasmática cerca de la mitad de los límites de referencia. La dosis de levotiroxina debe
ajustarse en intervalos de 6-8 semanas hasta que se logre este objetivo. Después, para
vigilar el tratamiento, lo adecuado es determinar la T4 libre plasmática anualmente.
∘ Efectos adversos. El tratamiento excesivo produce hipertiroidismo iatrógeno,
indicado por una concentración baja de TSH; debe evitarse porque aumenta el riesgo
de osteoporosis y de fibrilación auricular.
▪ La coronariopatía puede agravarse en el tratamiento del hipotiroidismo. La dosis de
levotiroxina debe aumentarse con lentitud, con especial atención al agravamiento de
la angina, la insuficiencia cardíaca o las arritmias.

102
 ▪ La insuficiencia suprarrenal, de estar presente, debe atenderse antes de iniciar el
tratamiento con levotiroxina.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Hipotiroidismo leve (o subclínico)
∘ Los pacientes con hipotiroidismo leve deben tratarse con levotiroxina en las
situaciones descritas a continuación:6
▪ Embarazo
▪ TSH plasmática mayor de 10 μU/mL
∘ No hay ninguna guía aceptada para tratar el hipotiroidismo leve (o subclínico) en los
pacientes cuyas concentraciones de TSH sean de 4.5-10 μU/mL. El tratamiento puede
considerarse en las condiciones enunciadas enseguida:7
▪ Síntomas compatibles con hipotiroidismo
▪ Bocio
▪ Hipercolesterolemia que amerite tratamiento
∘ Los pacientes no tratados deben vigilarse anualmente; debe comenzarse la levotiroxina
si se desarrollan síntomas o si la TSH sérica es mayor de 10 μU/mL.
• Embarazo8
∘ La dosis requerida de tiroxina aumenta 50%, en promedio, en la primera mitad
del embarazo, esto debido a la conversión acelerada de T4 a T3 por la desyodasa
placentaria de tipo 3.
∘ En las mujeres con hipotiroidismo primario, la concentración de TSH plasmática
debe medirse tan pronto como se confirme el embarazo; después, cada mes hasta la
mitad de la gestación y, por último, al menos una vez cerca de la semana 30 de
gestación. La dosis de levotiroxina debe aumentarse en 20-30% para mantener la
concentración de TSH plasmática dentro de la mitad inferior del rango específico para
el trimestre, cuando esté disponible. En caso contrario, es razonable alcanzar una
concentración objetivo de TSH menor de 2.5 mU/L. Otro de los métodos consiste en
indicar a las pacientes que aumenten su dosis de levotiroxina en uno o dos
comprimidos cada semana tan pronto como se confirme el embarazo; vigilar y ajustar
la dosis como ya se ha descrito.
∘ En las pacientes embarazadas con hipotiroidismo subclínico en quienes la
concentración de TSH sea mayor de 25 mU/L deben revisarse los anticuerpos TPO. Si
se descubre seropositividad, debe considerarse el tratamiento con levotiroxina.
∘ Después del parto se debe reanudar la dosis previa al embarazo.
• Problemas con el tratamiento. El tratamiento de la mayoría de los casos de
hipotiroidismo es sencillo. En ocasiones es difícil alcanzar una dosis de levotiroxina que
normalice la concentración de TSH, o que una dosis adecuada se mantenga dentro de la
normalidad durante todo el embarazo. Las razones más frecuentes incluyen:

103
 ∘ Cumplimiento deficiente o errático del tratamiento. En algunos casos puede ser
necesario el tratamiento supervisado de manera directa cada semana.
∘ Interacciones medicamentosas (véase la sección Tratamiento).
∘ Embarazo, en el que la dosis requerida aumenta en el primer trimestre.
∘ Deterioro gradual de la función tiroidea residual después del tratamiento con YRA
para el hipertiroidismo.
∘ Cambios significativos de peso.
• Diagnóstico de hipotiroidismo en los pacientes con enfermedad grave. En caso de
enfermedad grave no tiroidea puede ser difícil el diagnóstico de hipotiroidismo.9 La T4
libre plasmática determinada por estudios de rutina puede ser baja.
∘ La TSH plasmática es la mejor prueba diagnóstica inicial. Una concentración
normal de TSH es un indicio sólido del eutiroidismo del paciente, excepto cuando
haya pruebas de enfermedad hipofisaria o hipotalámica en los pacientes tratados con
dopamina o dosis altas de glucocorticoides.
∘ El aumento franco de la TSH plasmática (> 20 μU/mL) establece el diagnóstico de
hipotiroidismo primario.
∘ En los pacientes eutiroideos con enfermedad no tiroidea pueden presentarse
aumentos moderados de la TSH plasmática (< 20 μU/mL) y no son específicos de
hipotiroidismo. La T4 libre plasmática deberá medirse si la TSH se encuentra
moderadamente elevada o si se sospecha hipotiroidismo secundario; los pacientes
deben ser tratados por hipotiroidismo si la T4 libre plasmática es baja. La función
tiroidea en estos pacientes debe revalorarse después de que se recuperen de la
enfermedad.
• No suele ser necesario el tratamiento de urgencia para el hipotiroidismo. La
mayoría de los pacientes con hipotiroidismo y enfermedades acompañantes pueden
tratarse de la manera habitual. Sin embargo, el hipotiroidismo puede reducir la
supervivencia en las enfermedades críticas al contribuir a la hipoventilación, la
hipotensión, la hipotermia, la bradicardia o la hiponatremia. No hay suficiente
evidencia para sustentar la teoría de que el hipotiroidismo grave causa coma o choque
por sí solo; la mayoría de los informes de coma mixedematoso se realizaron en una
época previa a que se reconociera que las enfermedades no tiroideas por sí solas reducen
las concentraciones de hormona tiroidea:
∘ La hipoventilación y la hipotensión deben tratarse de manera intensiva, junto con
cualquier enfermedad concomitante. Las pruebas de confirmación (TSH y T4 libre
plasmáticas) deben obtenerse antes de iniciar el tratamiento con hormona tiroidea.
∘ Puede administrarse levotiroxina, 50-100 μg por vía intravenosa cada 6-8 h
durante 24 h, seguida de 75-100 μg intravenosos diarios hasta que sea posible
cambiar a la vía oral. Debe continuarse el tratamiento de reemplazo de la manera
habitual si se confirma el diagnóstico de hipotiroidismo. Este método alivia con

104
 rapidez la deficiencia de tiroxina, al tiempo que reduce al mínimo el riesgo de
agravamiento de la coronariopatía o de la insuficiencia cardíaca subyacentes.
∘ Esta corrección rápida se aconseja solo en los pacientes muy graves. Deben
vigilarse con mucho cuidado los signos vitales y el ritmo cardíaco para detectar
los signos tempranos de agravamiento de la enfermedad cardíaca.
∘ Suele recomendarse hidrocortisona, 50 mg por vía intravenosa cada 8 h durante el
reemplazo rápido de la hormona tiroidea, ya que este tratamiento puede precipitar una
crisis suprarrenal en los pacientes con insuficiencia suprarrenal.

TIROIDITIS
Existen varios tipos de tiroiditis que pueden causar hipertiroidismo, hipotiroidismo o
bocio eutiroideo:10
• Tiroiditis autoinmunitaria o de Hashimoto (véase la sección Fisiopatología).
• La tiroiditis indolora (también conocida como tiroiditis puerperal o silente) es una
alteración autoinmunitaria que es más frecuente en los primeros 6 meses del período
puerperal.
∘ Se caracteriza por un bocio difuso pequeño, indoloro a la palpación, e hipertiroidismo
transitorio seguido por hipotiroidismo.
∘ El hipotiroidismo, en general, es transitorio, pero puede ser permanente.
∘ El hipertiroidismo es consecuencia del daño folicular y de la liberación de la hormona
almacenada por un infiltrado linfocítico. En consecuencia, la captación de yodo
radioactivo (CYRA) es muy baja. Pueden estar presentes anticuerpos anti-TPO.
∘ Se debe sospechar el diagnóstico en las mujeres con síntomas de hipertiroidismo o
hipotiroidismo dentro de los 6 meses después del parto. Deben determinarse la TSH y
la T4 libre plasmáticas para confirmar el estado funcional. La fase hipotiroidea puede
distinguirse de la enfermedad de Graves por la determinación de la CYRA (si la
paciente no está amamantando) y la repetición de las pruebas de función tiroidea
después de varias semanas para valorar la mejoría espontánea.
∘ Los síntomas de hipertiroidismo deben ser tratados con un β-bloqueador. Las
tionamidas no son útiles puesto que la síntesis de hormona tiroidea ya se ha inhibido.
• El hipotiroidismo sintomático se trata mediante reemplazo con levotiroxina durante 2-3
meses, seguido de interrupción durante 4-6 semanas y determinación de la concentración
de TSH plasmática.
• La tiroiditis subaguda se caracteriza por un bocio doloroso a la palpación e
hipertiroidismo transitorio que deriva de la liberación de la hormona tiroidea
almacenada, seguido de hipotiroidismo transitorio. Es la causa más frecuente de dolor
tiroideo. A menudo ocurre después de una infección de vías respiratorias superiores y se
considera que tiene una etiología vírica.

105
 ∘ Los síntomas del hipertiroidismo se presentan en el 50% de los pacientes y pueden ser
tratados con un β-bloqueador.
∘ El dolor debe tratarse con antiinflamatorios no esteroideos (AINE); en casos graves,
puede ser necesario el tratamiento con corticoesteroides.
∘ Las tionamidas o el YRA no son de utilidad.
∘ El hipotiroidismo transitorio puede tratarse con levotiroxina durante 3-6 meses.
• La tiroiditis de Riedel es una tiroiditis fibrosante muy rara que puede ser parte de un
proceso fibrosante sistémico. Los pacientes presentan bocio indoloro, duro y fijo. En un
principio son eutiroideos, pero desarrollan hipotiroidismo al final. El tratamiento es
sobre todo quirúrgico, aunque en estadios tempranos de la enfermedad puede intentarse
con glucocorticoides y metotrexato.
• Enfermedad tiroidea relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RTD,
immunoglobulin G4-related thyroid disease). Las enfermedades relacionadas con la
IgG4 afectan a diversos órganos, incluidos los endocrinos, en especial la tiroides. Se han
identificado cuatro subcategorías de IgG4-RTD: tiroiditis de Riedel, variante fibrosante
de la tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Hashi moto relacionada con la IgG4 y
enfermedad de Graves con concentraciones altas de IgG4. Se ha postulado que algunos
factores genéticos, reacciones antígeno-anticuerpo y fenómenos alérgicos causan la
enfermedad, aunque se desconoce la etiología exacta. La IgG4-RTD se diagnostica a
partir de las características clínicas, los indicios serológicos y las características
histológicas. El tratamiento comprende opciones médicas y quirúrgicas. Los esteroides
son el tratamiento de primera línea. El tamoxifeno y el rituximab pueden considerarse en
casos resistentes a los esteroides. El tratamiento quirúrgico se reserva, en general, para
aliviar la obstrucción en la tiroiditis de Riedel.11

REFERENCIAS
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and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291(2):228–238.
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inhibitor, sunitinib, induces transient hypothyroidism by blocking iodine uptake. J
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hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical

106
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1235.
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thyroid dysfunction: A joint statement on management from the American
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587.
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11. Kottahachchi D, Topliss DJ. Immunoglobulin G4-related thyroid diseases. Eur
Thyroid J 2016;5(4):231–239.

107
PRINCIPIOS GENERALES
Alrededor del 95% de los tumores malignos de la glándula tiroides son carcinomas
tiroideos diferenciados (CTD) derivados de células foliculares (carcinomas papilares o
foliculares). Estos cánceres conservan muchas características de las células tiroideas
normales, pues captan el yodo y sintetizan tiroglobulina (Tg), aunque menos
eficientemente que el tejido tiroideo normal. Su crecimiento y función son estimulados
por la hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating
hormone). Estas tres propiedades se utilizan en el tratamiento y la vigilancia del
carcinoma tiroideo.1-3 En este capítulo se comenta primero la clasificación, el tratamiento
y el seguimiento del CTD. Después se presenta una exposición breve sobre los tipos de
cáncer tiroideo mucho menos frecuentes, el anaplásico y el medular (véase la sección
Consideraciones especiales).

Clasificación
• El carcinoma tiroideo papilar (CTP) (84%) es el tipo más frecuente de CTD. El CTP
es un tumor de crecimiento lento que puede permanecer localizado durante años. Tiene
como característica enviar metástasis primero a los ganglios linfáticos cervicales. En la
necropsia son frecuentes los focos microscópicos de carcinoma papilar y se considera
que se presentan en hasta el 30% de los adultos.
• El carcinoma tiroideo folicular (CTF) (y el subconjunto de células de Hürthle)
(12%) puede ser más agresivo; en estadios tempranos puede metastatizar a pulmón y
hueso. Muchos cánceres de tiroides han mezclado la morfología papilar y la folicular;
estos se comportan como carcinomas papilares.1-3
• El carcinoma tiroideo mal diferenciado (CTMD) (< 3%) tiene una agresividad mucho
mayor por su actividad metastásica más alta que la enfermedad bien diferenciada;

108
 patológicamente se caracteriza por una estructura particular y atributos de gran
malignidad (núcleos cerebriformes, actividad mitótica intensa y necrosis tumoral, o
todos a la vez). Estas lesiones tienen menos probabilidad de secretar Tg y captar yodo
radioactivo (YRA). Desde el punto de vista clínico, el CTMD cae en el espectro ubicado
entre el CTP y el cáncer tiroideo anaplásico, de manera que exige intervenciones
iniciales y seguimiento más intensos.3-5

Epidemiología
• El cáncer de la tiroides representa el 3.4% de los casos nuevos de cáncer, pero solo el
0.3% de las muertes por cáncer en los Estados Unidos. El riesgo vitalicio es del 1.2%.
• La incidencia se ha triplicado en los últimos 40 años, pero gran parte de este fenómeno
se debe al sesgo de detección, dado que los estudios de imagen han tenido amplia
difusión.
• Las mujeres tienen tres veces más probabilidades de padecer cáncer de tiroides; la edad
promedio del diagnóstico es de 51 años.
• El pronóstico global es excelente, pues la supervivencia a los 5 años es del 98.2%.1-3

Factores de riesgo
• Ser mujer.
• Edad (incidencia máxima: 5.a y 6.a décadas de la vida en mujeres; 7.a y 8.a décadas en
hombres).
• Antecedentes familiares de cáncer de tiroides.
• Dieta con bajo contenido de yodo.
• La exposición a la radiación incluye los tratamientos médicos (en particular durante la
infancia y la radioterapia de cabeza y cuello) y secuelas de la radiación por accidentes en
plantas de energía o con armas nucleares.
• La poliposis adenomatosa familiar, la enfermedad de Cowden y el complejo de Carney
de tipo 1 aumentan el riesgo de CTD. El CTP aislado también puede presentarse en
familias, aunque los patrones genéticos no están bien definidos.1-3

DIAGNÓSTICO

Presentación clínica
El CTD suele presentarse como un nódulo único asintomático. Es indoloro o no se
percibe a la palpación y no causa hipertiroidismo o hipotiroidismo. Los hallazgos clínicos
que aumentan la probabilidad de cáncer en un nódulo se mencionan en el capítulo 7.

Pruebas diagnósticas

109
El procedimiento diagnóstico de elección es la biopsia mediante aspiración con aguja
fina (BAAF) que incluya evaluación citológica. Para guiar la biopsia a menudo se
utiliza la ecografía.3 En el capítulo 7 se describen los criterios ecográficos que orientan la
elección de la BAAF y los criterios citológicos y moleculares que guían la extirpación
quirúrgica.

TRATAMIENTO

Tratamiento quirúrgico
• Debe realizarse una ecografía preoperatoria en busca de resultados de la BAAF de
células cancerosas en todos los pacientes con un tumor maligno o con sospecha de
cáncer, dado que tal procedimiento permite identificar el 20-31% de los ganglios
linfáticos afectados (se presentan en el 20-25% de los pacientes). La BAAF de los
ganglios linfáticos deberá realizarse si la afectación ganglionar no es clara. Si la
ecografía revela un abultamiento o enfermedad ganglionar extensa, puede considerarse
la tomografía computarizada (TC).
• Planificación quirúrgica inicial
∘ Deberá realizarse la tiroidectomía total o casi total si el tumor es mayor de 4 cm o
si hay extensión extratiroidea macroscópica, afectación de ganglios linfáticos o
metástasis a distancia.
∘ La lobectomía tiroidea o la tiroidectomía total o cuasitotal pueden considerarse si
el tumor es de 1-4 cm y si no hay extensión extratiroidea o metástasis a distancia o en
ganglios linfáticos. Deben tomarse en cuenta los factores de riesgo (edad, ganglios
contralaterales, antecedentes de radiación, antecedentes familiares, etc.) y la
preferencia del paciente.
∘ La lobectomía tiroidea es el abordaje quirúrgico indicado si el tumor es menor de 1
cm y carece de extensión extratiroidea o metástasis a distancia o a ganglios linfáticos.3
Sin embargo, la información reciente sugiere que la vigilancia activa continua es una
opción razonable en pacientes de bajo riesgo con un microcarcinoma papilar (que
se define por un tamaño menor de 1 cm y cuya citología no presenta características
cancerosas, extensión extratiroidea o indicios de metástasis a distancia o ganglios
linfáticos). En un estudio realizado en Japón con más de 2 000 pacientes con estas
características y que escogieron por cuenta propia la vigilancia activa o la cirugía, no
se identificó diferencia alguna en los resultados oncológicos durante el seguimiento
con duración promedio de 47 meses, pues ningún participante desarrolló metástasis a
distancia o murió por cáncer de tiroides. Sin embargo, los pacientes del grupo de
cirugía inmediata tuvieron una mayor tasa de resultados desfavorables, que se
relacionó con complicaciones quirúrgicas. Debido a ello se recomienda la vigilancia
activa en las personas con estas características.6
∘ Linfadenectomía

110
 ▪ La disección ganglionar no está indicada si el tumor es menor de 4 cm, benigno o
no tiene afectación ganglionar. Tampoco se recomienda en la mayoría de los
cánceres foliculares.
▪ Se deberá realizar la disección del compartimento central si hay ganglios centrales
clínicamente afectados.
▪ Si el tumor es mayor de 4 cm, los ganglios laterales tienen afectación clínica o si se
pretende utilizar los resultados de patología para planificar el tratamiento adicional,
puede considerarse la disección profiláctica del compartimento central.
▪ Si existen metástasis en los ganglios laterales, confirmadas por biopsia, debe
realizarse la disección del compartimento lateral.
• Debe ofrecerse completar la tiroidectomía a los pacientes con lobectomía, a quienes se
hubiera recomendado la tiroidectomía total, si al momento de la cirugía se hubiera
contado con un resultado de patología concluyente. Debe incluirse la disección del
compartimento central si los ganglios linfáticos tienen afectación clínica. Cabe destacar
que puede no ser necesario completar la tiroidectomía en las lesiones de bajo riesgo.
• Deben indicarse los siguientes datos en el informe de patología quirúrgica para
estratificar el riesgo y determinar el tratamiento adicional:
∘ Tamaño del tumor
∘ Márgenes de la resección
∘ Invasión capsular
∘ Invasión vascular y el número de vasos afectados
∘ Número de ganglios linfáticos explorados y afectados
∘ Tamaño del grupo más grande de metástasis a ganglios linfáticos
∘ Presencia de extensión metastásica extraganglionar
∘ Variantes patológicas con pronóstico desfavorable (células altas, células cilíndricas,
CTP con células en tachuela y CTF insular y muy invasivo)
∘ Variantes patológicas con pronóstico favorable (variantes folicular no invasora y
mínimamente invasora del CTF papilar)
• La necesidad de mayor tratamiento está determinada sobre todo por el riesgo de
recurrencia del cáncer a partir de los estudios de imagen y de patología. Si bien la
estadificación TNM de la Union for International Cancer Control (UICC) y del
American Joint Committee on Cancer (AJCC) se basa en la edad, el tamaño tumoral, la
histología y la propagación extratiroidea del CTD, este sistema de estadificación explica
solo el 5-30% de la mortalidad relacionada con el cáncer de tiroides. Por lo tanto, los
autores prefieren el uso de la estadificación de riesgo de las guías de la American
Thyroid Association (ATA) de 2015, que incorpora rasgos adicionales (p. ej., las
características histológicas de mayor especificidad, el perfil molecular, el grado de
invasión vascular, el tamaño de las metástasis). Este sistema divide a los pacientes en
tres categorías de riesgo de recurren cia, a saber: bajo, intermedio y alto (tabla 10-1), y
tiene mayor correlación con los resultados. Según múltiples estudios de validación, la

111
 probabilidad de que los pacientes no tengan indicios de enfermedad después de la
tiroidectomía total y la ablación residual con YRA para estos grupos de riesgo es del 78-
91%, el 52-64% y el 31-32%, respectivamente.3 Cabe destacar que recientemente se
hizo una distinción del resultado patológico de riesgo particularmente bajo de la
neoplasia tiroidea folicular no invasora con características nucleares papiloides
(NTFNIP), la cual debe informarse a los pacientes como benigna. Esta clasificación
patológica puede utilizarse en una lesión de cualquier tamaño, pero requiere
encapsulamiento completo (estudio exhaustivo por anatomía patológica) de un CTP de
variante folicular. Aunque debe resecarse por lobectomía, no requiere completar la
tiroidectomía o administrar YRA.7

Otros tratamientos no farmacológicos

• Después de la tiroidectomía completa o cuasicompleta, suele retrasarse el reemplazo de
hormona tiroidea hasta obtener los resultados de patología, pues el tratamiento adicional
potencial con YRA requiere de una concentración de TSH elevada para optimizar la
captación de yodo y la eficacia del tratamiento.
• Aunque la decisión de implementar el tratamiento subsecuente con YRA después del
tratamiento quirúrgico se basa en gran medida en el riesgo de recurrencia (se comenta
después), también debe considerarse el estado postoperatorio de la enfermedad.

112
• La evaluación del estado postoperatorio de la enfermedad se basa sobre todo en la
evaluación bioquímica de la enfermedad. La Tg es una proteína detectable en el suero
producida por las células foliculares de la tiroides normal; la mayoría de los CTD
conservan la capacidad de producirla, por lo que es un marcador tumoral útil después de
la tiroidectomía. La Tg estimulada por la TSH, ya sea endógena o recombinante, por lo
que se espera que sea 5-10 veces mayor tras la estimulación con dicha hormona.
• La Tg sérica debe medirse por lo menos 3-4 semanas después de la cirugía, lapso en
el que alcanza su mínimo, aunque todavía puede ser detectable en los pacientes con
tejido tiroideo residual benigno o maligno. La concentración postoperatoria es útil sobre
todo para establecer un valor de referencia después del tratamiento quirúrgico y servir
como guía para el tratamiento con YRA. El riesgo de enfermedad recurrente o
persistente se correlaciona directamente con la concentración postoperatoria de Tg. Por
lo tanto, las concentraciones de Tg se deben considerar en el contexto de la
estratificación del riesgo para guiar la decisión de utilizar YRA. En general, una Tg

113
 mayor de 10 ng/ mL (estimulada o no) sugiere enfermedad persistente o recurrente y
aumenta la probabilidad de fracaso del tratamiento inicial con YRA, presencia de
metástasis a distancia y muerte por cáncer de tiroides. Por esta razón, pueden
considerarse otros métodos de tratamiento en los individuos con un riesgo de la ATA
bajo o intermedio cuya Tg postoperatoria sea de 5-10 ng/mL. Por el contrario, una Tg
estimulada por TSH menor de 1-2 ng/mL es un potente factor predictivo de remisión.
• Diversos factores pueden afectar los resultados de la Tg. Gran cantidad de laboratorios
utilizan análisis inmunométricos que deben ser calibrados bajo normas internacionales,
pero todavía existen variaciones considerables. Por lo tanto, las concentraciones de Tg
deben vigilarse de manera seriada en el mismo laboratorio. Los inmunoanálisis
también son propensos a la interferencia por anticuerpos anti-Tg, que pueden ser causa
de concentraciones facticiamente bajas de la globulina. Todos los inmunoanálisis de Tg
suelen acompañarse de la concentración de anticuerpos y, cuando existan dichos
anticuerpos, las concentraciones de Tg no deben utilizarse para tomar decisiones
terapéuticas. Como alternativa, algunos laboratorios están adoptando análisis más
novedosos como la espectrometría de masas acoplada en tándem a la cromatografía
líquida (LC-MS/MS, liquid chromatography-tandem mass spectrometry), que no
tienen el problema de interferencia por anticuerpos para Tg, aunque tienen un límite
de cuantificación más alto (por lo general 0.5 ng/mL).3, 8
• El yodo radioactivo es un tratamiento cuyo objetivo específico es el cáncer de tiroides,
pues el tejido tiroideo es uno de los pocos capaces de captar yodo. Por lo general, se
administra en dosis ablativas para el tejido residual (que suelen ser de 30 mCi) con la
intención de facilitar la detección de la enfermedad recurrente, o en dosis terapéuticas
(que suelen ser de 100-150 mCi) para mejorar la supervivencia libre de enfermedad
mediante la destrucción de la enfermedad persistente. A pesar de que el YRA es
relativamente seguro, las dosis acumulativas mayores de 500-600 mCi provocan un
aumento significativo del riesgo de padecer enfermedades malignas secundarias, de
manera que deben evitarse. El YRA debe evitarse en mujeres embarazadas, y también
debe evitarse el embarazo hasta por un año después de su administración. A los hombres
que reciben dosis acumulativas mayores de 400 mCi de YRA se les debe advertir sobre
el riesgo potencial de infertilidad con las dosis altas. La levotiroxina debe suspenderse
durante 3-4 semanas antes del tratamiento con YRA; hay que verificar que la TSH
sea de más de 30 mUI/L antes del tratamiento. La estimulación con tirotropina
recombinante humana (TSHrh) es una alternativa para aquellos con enfermedad de
riesgo bajo o intermedio, sin afectación significativa de los ganglios linfáticos, antes de
la ablación del tejido residual. Los pacientes también deben seguir una dieta con escaso
contenido de yodo durante 1-2 semanas antes del tratamiento; ello aumenta las
probabilidades de éxito de la ablación del tejido residual. Para tomar decisiones sobre el
YRA, deben considerarse los factores que afectan el riesgo de recurrencia y las
implicaciones del seguimiento de la enfermedad. Las guías generales son las siguientes:
∘ Pacientes de riesgo bajo después de la tiroidectomía o la lobectomía sola. No se
recomienda el YRA pero, en caso de usarse, lo recomendable es utilizar la dosis

114
 ablativa.
∘ Pacientes de riesgo intermedio después de la tiroidectomía total. Debe considerarse
el YRA en dosis ablativas en los casos con características de riesgo bajo y en dosis
terapéuticas para los casos con características de riesgo alto.
∘ Pacientes de riesgo alto después de la tiroidectomía total. Se recomienda YRA en
dosis terapéuticas.
• Debe realizarse una gammagrafía (o rastreo) de cuerpo completo (GCC) después de
3-7 días del tratamiento con YRA para confirmar enfermedad estructural con afinidad
por el YRA. Cabe destacar que no es raro que la GCC posterior al tratamiento muestre
captación en el lecho tiroideo, pues la tiroidectomía completa es una técnica compleja e
innecesaria, en particular si se administra YRA.
• Tratamiento inicial de la enfermedad metastásica con afinidad por el YRA.
∘ Enfermedad aerodigestiva (traqueomalacia) y afectación locorregional. Es
preferible tratarla mediante escisión quirúrgica. El YRA puede utilizarse como
tratamiento complementario.
∘ Micrometástasis pulmonares (tamaño < 2 mm). El YRA se suministra en dosis de
100-200 mCi cada 6-12 meses siempre que se observe una respuesta clínica y la lesión
capte el YRA. Las metástasis macronodulares de pulmón pueden tratarse con resección
quirúrgica (en el caso de un nódulo único) o YRA, aunque no suelen ser curativos.
∘ Metástasis óseas. Pueden ser tratadas con YRA, dosis de 100-200 mCi, pero no suele
ser curativo. Deben considerarse la radiación con haz externo, la cirugía y los
antirresortivos (véase más adelante).
∘ Metástasis encefálicas. Se tratan principalmente con cirugía y radioterapia
estereotáctica. Puede utilizarse el YRA, pero antes del tratamiento con radiación, y
deben considerarse los glucocorticoides para anular los efectos inflamatorios del YRA
y el aumento del tamaño tumoral por la TSH.
∘ El tratamiento sistémico con un inhibidor de la cinasa a menudo se reserva para
individuos con enfermedad diseminada progresiva resistente al tratamiento con YRA.3
• Tratamiento de la enfermedad metastásica resistente al YRA.
∘ El cáncer resistente al YRA puede no mostrar captación al momento del
diagnóstico o perder la capacidad de hacerlo con el tiempo. También es importante
reconocer que solo algunas lesiones pueden captar YRA y que la enfermedad resistente
al tratamiento con el isótopo también puede definirse como “aquella en la que las
lesiones captan YRA pero progresan con el tiempo a pesar del tratamiento con yodo”.
En estos pacientes no se requiere de tratamiento adicional con YRA.
∘ Los pacientes con enfermedad estable, asintomática y mínimamente progresiva pueden
vigilarse con estudios de imagen seriados cada 3-12 meses y con inhibición continua
de la TSH (véase más adelante).
∘ Antes de considerar los tratamientos sistémicos, es posible tratar las lesiones
metastásicas en el cerebro, los pulmones, el hígado o el hueso que producen síntomas o

115
 con riesgo alto de complicaciones locales, mediante cirugía, radiación estereotáctica o
ablación térmica.
∘ Los tratamientos sistémicos con inhibidores de la cinasa deberán considerarse en
aquellos con progresión de la enfermedad difusa no susceptible al tratamiento local,
enfermedad sintomática como adenopatía diseminada o disnea, o enfermedad con
riesgo inminente que se espera que requiera cirugía o cause morbilidad o mortalidad en
un plazo menor de 6 meses. Más adelante se describen de manera breve.3, 9, 10

Tratamiento farmacológico
• Todos los pacientes sometidos a tiroidectomía total, y algunos sometidos a lobectomía,
requieren reemplazo de la hormona tiroidea, normalmente con levotiroxina. Para
aquellos con riesgo más alto de metástasis a distancia se utiliza levotiroxina en una
dosis que suprime la TSH plasmática por debajo de los límites normales. Los rangos
objetivo de TSH recomendados son los siguientes:
∘ Pacientes con riesgo alto: menos de 0.1 mU/L.
∘ Pacientes con riesgo intermedio: 0.1-0.5 mU/L.
∘ Pacientes con riesgo bajo: 0.5-2.0 mU/L para aquellos tratados con lobectomía o
tiroidectomía. En este último grupo, la Tg debe ser indetectable. Si la Tg es detectable
después de la tiroidectomía (con o sin ablación residual), se debe considerar la
supresión moderada de TSH (0.1-0.5 mU/L).
• Dos inhibidores de la cinasa, sorafenib y lenvatinib, se han aprobado para su
empleo en el CTD resistente al tratamiento con YRA. Estos inhibidores están
asociados con varios efectos secundarios que incluyen hepatotoxicidad, hipertensión,
cardiotoxicidad, prolongación del segmento QTc, así como aumento de las
concentraciones de TSH que requieren ajustes del tratamiento con tiroxina para
mantener dichas concentraciones dentro del objetivo. En el caso de los pacientes que
progresan a inhibidores de la cinasa de primera línea, también pueden considerarse
análisis clínicos terapéuticos, inhibidores de la cinasa de segunda línea o quimioterapia
citotóxica.
• Los antirresortivos dirigidos al hueso, como el denosumab y el ácido zoledrónico,
deberán considerarse en los pacientes con metástasis óseas difusas resistentes al
tratamiento con YRA, puesto que se ha demostrado que retrasan los efectos adversos
en pacientes con otros tipos de tumor. Asimismo, se sabe que las metástasis óseas
tienden a no responder bien al tratamiento con YRA y cinasas. En caso de enfermedad
ósea localizada o con escasas lesiones, la cirugía, la ablación térmica o la radiación
continúan siendo tratamientos recomendados.3, 9, 10

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO

116
• Deben vigilarse la Tg sérica y los anticuerpos anti-Tg cada 6-12 meses después del
tratamiento inicial, posiblemente más a menudo en los pacientes de riesgo alto. Si no
hay enfermedad estructural y la Tg sérica sin estímulo es menor de 0.2 ng/mL, los lapsos
de las determinaciones de Tg pueden ampliarse a cada 1-2 años en los pacientes de
riesgo bajo o intermedio. No se han establecido los límites en individuos no tratados con
ablación residual o tiroidectomía total. Sin embargo, un aumento de la Tg a lo largo del
tiempo debe despertar la sospecha de un cáncer activo.
• Debe obtenerse una ecografía de cuello 6-12 meses después del tratamiento inicial
para evaluar el lecho tiroideo y los ganglios cervicales. Las ecografías de seguimiento
deben basarse en el riesgo de enfermedad recurrente y en el estado de la Tg. Los
ganglios linfáticos sospechosos, mayores de 8-10 mm, pueden someterse a biopsia para
citología con determinación de la Tg en lavado con aguja. Los ganglios más pequeños se
pueden seguir a lo largo del tiempo.
• En los pacientes de riesgo alto (o con riesgo intermedio con características de alto)
debe realizarse GCC con 123I o 131I de actividad baja entre 6 y 12 meses después del
tratamiento complementario con YRA. No se requiere la GCC diagnóstica en los
pacientes con riesgo bajo (o con riesgo intermedio con características de bajo riesgo) si
la ecografía de cuello no muestra enfermedad estructural y la Tg sérica es indetectable.
• En los pacientes con Tg elevada y GCC negativa, así como en aquellos con
diagnóstico de cánceres tiroideos mal diferenciados, debe realizarse un
gammagrama a través de tomografía por emisión de positrones con
fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, fluorodeoxyglucose-positron emission tomography)
porque pueden captar YRA de manera ineficaz o tener deteriorada la capacidad para
producir o secretar Tg.
• Los objetivos de la supresión de la TSH deben modificarse en el transcurso del
tiempo a partir de los indicios estructurales o funcionales (imágenes de ecografía o
de YRA) y bioquímicos (Tg), así como del riesgo de hipertiroidismo en el largo plazo,
incluido el agravamiento de la enfermedad cardiovascular en hombres seniles y pérdida
de masa ósea en mujeres posmenopáusicas.
∘ Si la ecografía de cuello o las imágenes de YRA indican persistencia de la enfermedad
estructural, la TSH debe ser menor de 0.1 mU/L.
∘ Si hay indicios de enfermedad bioquímica (Tg > 1-2 ng/mL), se debe considerar la
supresión moderada de la TSH (0.1-0.5 mU/L), tomando en cuenta la clasificación de
riesgo original de la ATA, así como la concentración y la tendencia de la Tg.
∘ En los pacientes de riesgo bajo o intermedio, sin indicios de enfermedad estructural o
bioquímica, la TSH puede orientarse hacia la mitad inferior de los límites normales.
∘ En los pacientes de riesgo alto, sin indicios de enfermedad estructural o bioquímica,
deberá mantenerse la supresión de la TSH en 0.1-0.5 mU/L hasta 5 años.
• Tratamiento de las recurrencias
∘ En los pacientes con recurrencia de ganglios linfáticos confirmada por biopsia o
enfermedad persistente con dimensiones de los ganglios afectados mayores de 8-10

117
 mm en el diámetro menor, se prefiere la disección del compartimento cervical.
∘ El tratamiento con YRA puede suministrarse a individuos en quienes los ganglios
linfáticos se identifican durante la GCC diagnóstica. Puede utilizarse como tratamiento
alternativo en los pacientes con una masa tumoral mínima, cuando la enfermedad no es
susceptible a la intervención quirúrgica o como complemento de la cirugía.
∘ En los individuos que son malos candidatos a cirugía y tienen ganglios más chicos,
puede considerarse la ablación con etanol.3

RESULTADOS/PRONÓSTICO
• El CTP tiene un pronóstico excelente con supervivencia a 10 años que supera el 95%.
Las tasas de recurrencia varían de manera significativa a partir de la estadificación de
riesgo inicial de la ATA.
• El CTF tiene un pronóstico muy variable que depende del tamaño del tumor, de la edad
del paciente y de la extensión de la angioinvasión, la cual es un pronóstico del riesgo de
metástasis. En específico, el CTF con o sin invasión capsular y solo invasión vascular
menor tiene una tasa de recurrencia menor del 7%, mientras que el CTF con invasión
vascular mayor aumenta el riesgo de metástasis a distancia al 30-55%.
• El CTMD tiene un pronóstico intermedio entre el CTD y el carcinoma tiroideo
anaplásico (CTA); se asocia con una supervivencia a 5 años del 72% y a 10 años del
46%. Los tumores no suelen ser menos sensibles al YRA; a menudo son necesarios los
tratamientos sistémicos.1-5

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Cáncer tiroideo anaplásico
∘ El CTA es raro (1% de los casos de cáncer de tiroides) y de progresión rápida; tiene un
pronóstico malo (supervivencia media de cerca de 6 meses). Los tumores tienden a
tener una respuesta limitada al YRA, así como a la quimioterapia y a la radioterapia
tradicionales.
∘ El CTA es significativamente más agresivo y en el momento del diagnóstico:
▪ Alrededor del 40% de los pacientes se presentan con extensión extratiroidea de la
enfermedad, metástasis de ganglios linfáticos, o ambas.
▪ Alrededor del 50% de los pacientes se presentan con enfermedad metastásica
extendida.
∘ Para el diagnóstico se requiere biopsia con aguja gruesa o abierta más que BAAF.
Debido a que el CTA surge a menudo en los pacientes con antecedentes de CTP, o con
CTP concomitante, se puede distinguir del CTD mal diferenciado a partir de la
ausencia de Tg y la tinción del factor de transcripción tiroideo 1. Alrededor del 40-

118
 50% de los pacientes tienen antecedentes de CTD o CTD concomitante observado en
los resultados de patología.
∘ Los estudios de imagen preoperatorios que deben obtenerse después del diagnóstico
han de encaminarse a la identificación de la enfermedad metastásica y a determinar la
extensión de la masa tumoral en el cuello, que incluye:
▪ Ecografía de cuello
▪ TC de cuello y tórax
▪ FDG-PET/TC
▪ Evaluación con espéculo o fibroendoscopia de las cuerdas vocales
▪ Resonancia magnética del encéfalo
∘ Si se pueden lograr márgenes francamente negativos, debe intentarse la resección
quirúrgica. En los pacientes con enfermedad intratiroidea +/− ganglios linfáticos,
debe realizarse lobectomía o tiroidectomía cuasicompleta y disección de ganglios
linfáticos. Si hay extensión extratiroidea, debe realizarse una resección en bloque.
∘ En quienes tengan un estado funcional bueno y enfermedad no extirpable o
macroscópica residual después de la resección, se debe considerar la radioterapia
con o sin quimioterapia acompañante. La resección quirúrgica deberá
reconsiderarse si la respuesta al tratamiento mejora la probabilidad de que la
resección quirúrgica de la enfermedad locorregional sea exitosa.
∘ La traqueostomía puede ser necesaria para prevenir la asfixia relacionada con la masa
tumoral y se puede requerir una gastrostomía como apoyo nutricional.
∘ Debe ofrecerse la radioterapia definitiva, con o sin quimioterapia acompañante, a los
pacientes con buen estado funcional después de la resección quirúrgica. Los esquemas
de quimioterapia aceptables incluyen alguna combinación de taxanos, antraciclinas,
platino o todos.
∘ En los pacientes que se presentan con enfermedad metastásica extendida, debe ser una
prioridad mitigar los síntomas. La radioterapia o la cirugía puede ser necesaria si la
enfermedad focal es una amenaza inminente. De lo contrario, si se prefiere un
tratamiento intensivo, puede intentarse el tratamiento sistémico. La radiación puede ser
particularmente útil para el alivio del dolor óseo en los pacientes con metástasis a
hueso.
∘ Debe ofrecerse la radioterapia paliativa a quienes presenten síntomas locales, estado
funcional deficiente y enfermedad no extirpable.
∘ El reemplazo de la levotiroxina debe ajustarse para mantener un eutiroidismo clínico y
bioquímico, excepto en el tratamiento del CTD coexistente.
∘ Durante el tratamiento activo, los pacientes deben vigilarse de cerca en busca de
desnutrición, deterioro de la alimentación entérica, afectación de las vías respiratorias
y neutropenia.
∘ Deben obtenerse estudios de imagen seriados en los pacientes que muestren respuesta
al tratamiento inicial.

119
 ∘ La gammagrafía y el tratamiento con YRA no se aconsejan en el CTA, excepto que el
paciente pueda sobrevivir durante 1-2 años y haya CTD coexistente.11, 12
• Carcinoma medular de tiroides
∘ El carcinoma medular de tiroides (CMT) (4% de los casos de cáncer de tiroides)
surge de las células neuroendocrinas C (parafoliculares). Alrededor del 75% de los
carcinomas medulares de tiroides son esporádicos. El CMT es un componente de
neoplasias endocrinas múltiples (NEM) 2A y 2B. Debe destacarse que el síndrome
familiar de CMT, caracterizado por CMT sin hiperparatiroidismo o feocromocitoma,
ahora se considera una variante de la NEM2A. Estos síndromes se deben a mutaciones
de diferentes regiones del protooncogén RET; se abordan en el capítulo 37. El resto de
esta sección se centra en el CMT esporádico.
∘ La tasa de supervivencia a 10 años de las personas con CMT oscila entre el 75 y el
85%.
∘ El diagnóstico a menudo se logra mediante la citología por BAAF (sensibilidad del
50-80%) o un estudio de patología quirúrgica después de lobectomía por citología no
determinada. Dada la alta prevalencia de la elevación facticia de las concentraciones
de calcitonina sérica, no es recomendable la determinación.
∘ Alrededor del 75% de los pacientes se presentan con afectación ganglionar, en tanto
que el 5-10% muestran metástasis a distancia.
∘ Tras el diagnóstico se deben determinar las concentraciones de calcitonina y
antígeno carcinoembrionario (CEA) y realizar el análisis de mutaciones de la línea
germinal de RET.
∘ Si el análisis de mutaciones de RET es positivo, o se desconoce, se debe realizar la
prueba de detección de NEM 2A y 2B concomitantes. Ello debe incluir el calcio
sérico para detectar hiperparatiroidismo primario y metanefrinas plasmáticas
fraccionadas para la detección de feocromocitomas.
∘ Si la calcitonina sérica es mayor de 500 pg/mL, debe intentarse la obtención de
imágenes antes del tratamiento quirúrgico para evaluar posible enfermedad
metastásica. La tiroidectomía total con disección de ganglios linfáticos cervicales
es el pilar del tratamiento. Se debe considerar la radiación de haz externo después de la
resección quirúrgica en las personas con tumor residual, extensión extratiroidea o
neoplasia maligna en ganglios. Aquellos con enfermedad metastásica progresiva se
deben incluir en estudios clínicos o en tratamiento inhibidor con tirosinacinasa. La
calcitonina sérica debe medirse 3 meses después de la cirugía. Si es indetectable o
normal, deben obtenerse ecografías seriadas de cuello y determinaciones de calcitonina
cada 6-12 meses. Si la calcitonina es menor de 150 pg/mL y no hay indicios de
enfermedad estructural en las imágenes o en la exploración, debe aumentarse la
frecuencia de la obtención de imágenes del cuello y los estudios bioquímicos. De
confirmarse recurrencia de la enfermedad estructural, es necesario repetir la disección
del cuello.

120
∘ Son más probables las metástasis a distancia si la calcitonina es mayor de 150 pg/mL,
así que deben obtenerse estudios de imagen de cuello y corporales.
∘ El tratamiento de la enfermedad recurrente puede incluir observación, resección
quirúrgica, radioterapia, tratamiento sistémico u otros abordajes terapéuticos locales.13,
14

REFERENCIAS
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Med 2016; 375(11):1054–1067.
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serum thyroglobulin as a monitoring method for low-risk patients with papillary
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10. Bible KC, Ryder M. Evolving molecularly targeted therapies for advanced-stage
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13. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association
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2015;25(6):567–610.

121
14. Sippel RS, Kunnimalaiyaan M, Chen H. Current management of medullary thyroid
cancer. Oncologist 2008;13(5):539–547.

122
PRINCIPIOS GENERALES

Definición
• El incidentaloma suprarrenal es una masa suprarrenal descubierta de manera fortuita en
un estudio radiográfico realizado por indicaciones distintas a la evaluación de alguna
enfermedad suprarrenal.1
• El paciente puede o no tener síntomas y signos asociados con la masa.
• Para descartar malignidad potencial y actividad hormonal de la masa, se recomienda
estudiar con mayor detalle un incidentaloma suprarrenal.

Epidemiología
• En un metaanálisis realizado por Kloos y cols., de series de necropsias, la prevalencia
del incidentaloma suprarrenal fue de 1.05-8.7%. Hubo un aumento significativo en la
prevalencia con la edad. No se observó ninguna diferencia significativa entre hombres y
mujeres.2
• El tumor suprarrenal en niños, adolescentes, mujeres embarazadas y adultos de menos
de 40 años de edad tiene mayor probabilidad de ser maligno.
• En su trabajo sobre series de estudios radiográficos mediante tomografía computarizada
(TC) de alta resolución, Bovio y cols. informaron una prevalencia del 4.4%.3
• El aumento de la prevalencia en años recientes probablemente se deba a que se realizan
cada vez más TC en los Estados Unidos, pues esta se duplicó entre 1997 y 2007.4

Etiología

123
• Los adenomas no funcionantes son los más frecuentes (82.4%), seguidos del síndrome
de Cushing subclínico (SCS) (5.3%), los feocromocitomas (5.1%), los carcinomas
suprarrenales corticales (CSC) (4.7%), las lesiones metastásicas (2.5%) y los adenomas
productores de aldosterona (1%).1
• En la tabla 11-1 se mencionan diversos diagnósticos diferenciales asociados con los
incidentalomas suprarrenales.

DIAGNÓSTICO

Presentación clínica
Se deben realizar una anamnesis y una exploración física completas para detectar los
signos o síntomas sutiles que pueden sugerir disfunción hormonal o enfermedad maligna:
• Síndrome de Cushing (aumento de peso, cara de luna llena, obesidad central, cojinetes
adiposos supraclaviculares, piel adelgazada, hematomas, estrías, acné, debilidad de
músculos proximales, menstruación irregular, hirsutismo, hipertensión, diabetes y
fracturas por compresión vertebral). Los pacientes se pueden presentar con síndrome de
Cushing franco o SCS sin los signos típicos de hipercortisolismo.
• Feocromocitoma (hipertensión, cefalea paroxística, palpitaciones, crisis de angustia,
sudoración y palidez). Alrededor del 15% de los pacientes con feocromocitoma no
tienen hipertensión arterial.
• Adenoma secretor de aldosterona (hipertensión o hipocalemia).
• Enfermedad maligna (pérdida de peso, antecedente de cáncer primario no suprarrenal,
linfoma).
• Los pacientes con sospecha de metástasis suelen tener antecedentes de enfermedad
maligna.
• Los CSC son hormonalmente activos en el 66% de los casos y, en general, se
manifiestan con signos y síntomas de progresión rápida de hipercortisolemia, virilización
y, con menor frecuencia, con hiperaldosteronismo o feminización.

TABLA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL INCIDENTALOMA

11-1 SUPRARRENAL

Benigno Maligno
No secretores de hormonas Carcinoma suprarrenal cortical (CSC)
Adenoma no funcional Neoplasia metastásica
Lipoma/mielolipoma Linfoma
Quiste Feocromocitoma maligno
Ganglioneuroma
Hematoma
Infección (tuberculosis, micótica)
Secretores de hormonas

124
 Feocromocitoma
Adenoma secretor de aldosterona
Síndrome de Cushing subclínico

Criterios diagnósticos
Al evaluar los incidentalomas suprarrenales, las preguntas de mayor relevancia son:
• ¿El tumor es benigno o maligno?
• ¿El tumor es hormonalmente activo?

Pruebas diagnósticas

Laboratorio
• Casi todos los pacientes con incidentalomas suprarrenales deben someterse a detección
sistemática en busca de producción autónoma de cortisol, feocromocitoma e
hiperaldosteronismo (en caso que el paciente sea hipertenso). Los pacientes con
virilización deben pasar por una detección sistemática en busca de CSC.
• Adenoma suprarrenal productor de cortisol. La guía del 2009 de la American
Association of Clinical Endocrinologists/American Association of Endocrine Surgeons
(AACE/AAES) recomienda una prueba nocturna de supresión con 1 mg de
dexametasona para detectar la producción autónoma de cortisol.5 Si la sospecha clínica
es alta, pueden utilizarse las concentraciones de cortisol en saliva y libre en orina.
• Feocromocitoma subclínico. La detección se realiza con metanefrina y normetanefrina
plasmáticas o metanefrina y normetanefrina en orina de 24 h. Sin embargo, se debe estar
consciente de que las concentraciones plasmáticas están asociadas con una mayor tasa de
falsos positivos, mientras que las determinaciones en orina tienen mayor tasa de falsos
negativos.
• Hiperaldosteronismo. El cociente aldosterona-renina (concentración de aldosterona
plasmática [CAP]/actividad de renina plasmática [ARP]) mayor de 20 y CAP mayor de
15 ng/dL es altamente sensible para el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario (las
cifras de corte dependen del laboratorio).1, 5
• Debe obtenerse la concentración de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S,
dehydroepiandrosterone sulfate) cuando existan signos o síntomas de virilización.
• Los pacientes con tumores suprarrenales bilaterales deben ser evaluados clínica,
bioquímica y radiográficamente de la misma manera que se hace en los casos de tumores
unilaterales. Además, debe medirse la 17-hidroxiprogesterona sérica para descartar la
hiperplasia suprarrenal congénita y considerarse la evaluación para detectar si existe
insuficiencia suprarrenal.6
• En caso de que cualquiera de estas pruebas de detección resulte positiva, se debe iniciar
un estudio más detallado. Se recomienda consultar los capítulos sobre el síndrome de

125
 Conn (véase el cap. 14), el síndrome de Cushing (véase el cap. 15) y el feocromocitoma
(véase el cap. 16) para conocer más detalles y la interpretación de estas pruebas.

Estudios de imagen
Para diferenciar entre las lesiones benignas y malignas se utilizan tres criterios
importantes: el tamaño, el cociente de atenuación en la TC sin contraste y el patrón de
lavado del contraste.
• Tamaño. En general, los tumores suprarrenales menores de 3 cm son benignos y los
mayores de 6 cm son malignos. Los criterios diagnósticos no son tan claros para las
lesiones que miden 4-6 cm. Si son hormonalmente inactivos y tienen un aspecto benigno
claro en la TC, pueden recibir solo vigilancia. Los tumores mayores de 6 cm, cualquiera
que sea su aspecto en la TC, tienen mayor probabilidad de ser malignos y se justifica la
derivación a cirugía. Todos los tumores menores de 4 cm con características
indeterminadas en los estudios de imagen deben derivarse a cirugía.
• El cociente de atenuación de TC sin contraste menor de 10 unidades Hounsfield (UH)
sugiere una lesión benigna. Se considera con mayor valor que el tamaño de la masa para
la diferenciación entre tumores benignos y malignos.7, 8 En el estudio realizado por
Hamrahian y cols. se propone que es aceptable un valor de corte de 20 UH en los
tumores menores de 4 cm.7
• El patrón de reforzamiento y lavado de la intensidad en la TC suprarrenal puede
ser de ayuda para determinar el tipo de adenoma. La eliminación rápida del contraste, es
decir, la eliminación de más del 60% del total del contraste en 15 min, resulta indicativa
de un adenoma benigno.8, 9
• La resonancia magnética (RM) parece tener tanta eficacia como la TC para distinguir
entre tumores benignos y malignos.10 Los adenomas benignos muestran una disminución
de la intensidad con la técnica de desplazamiento químico y una intensidad similar a la
de las imágenes del hígado ponderadas en T2. Los feocromocitomas en general muestran
hiperintensidad en las imágenes ponderadas en T2. Los tumores con diámetro mayor de
6 cm en la RM tienen mayor probabilidad de ser cancerosos, incluso si tienen un aspecto
benigno en la RM, de manera que deben ser enviados a cirugía cuanto antes.

Procedimientos diagnósticos
• Por lo general, no se aconseja realizar una biopsia de los tumores suprarrenales, pues
rara vez tiene utilidad, excepto si se sospecha de metástasis o infección. En un paciente
con enfermedad maligna extrasuprarrenal primaria conocida, la biopsia puede ayudar a
distinguir la recurrencia y las metástasis de otras causas del tumor suprarrenal.11
• La biopsia debe realizarse solo después de que se haya descartado un feocromocitoma
por pruebas bioquímicas, pues la biopsia de un feocromocitoma puede precipitar
emergencia y hemorragia hipertensivas.

126
TRATAMIENTO
• Los tumores suprarrenales con características radiográficas inquietantes y la mayoría de
los tumores de 4 cm o más deben extirparse.
• Antes de la extirpación quirúrgica de un tumor suprarrenal es importante descartar
feocromocitoma y evaluar si hay exceso de secreción de cortisol.
• Todos los feocromocitomas deben someterse a resección quirúrgica. Los
feocromocitomas tienen una tasa de recurrencia del 10-15% y requieren de seguimiento
a largo plazo mediante pruebas bioquímicas.
• Los pacientes con síndrome de Cushing manifiesto deben someterse a resección
quirúrgica.
• En los pacientes con SCS no se dispone de guías claras del tratamiento quirúrgico, en
comparación con el tratamiento médico, debido a la carencia de información sobre
morbilidad en el largo plazo y sobre la mortalidad. La resección quirúrgica debe
reservarse para pacientes con empeoramiento de enfermedades clínicas concomitantes
como hipertensión, diabetes, dislipidemia u osteoporosis.5, 12 De acuerdo con las guías
de la European Society of Endocrinology (ESE) y de la European Network for the Study
of Adrenal Tumors (ENSAT), estos pacientes deben ser estudiados de forma
individualizada para determinar si son candidatos para la cirugía con base en las
enfermedades coincidentes, la edad, la gravedad del exceso de cortisol, la salud general
y sus preferencias.6, 13
• Los pacientes con adenomas productores de cortisol deben tratarse con glucocorticoides
exógenos después de la cirugía debido al riesgo de una posible crisis suprarrenal.
Después de la cirugía, los pacientes deben someterse a la prueba de estimulación con
corticotropina para evaluar una posible insuficiencia suprarrenal. La hipersecreción de
cortisol por una de las glándulas causa atrofia de la glándula contralateral, que puede
tardar 6-18 meses en recuperarse después de la adrenalectomía unilateral. En general, el
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) se recupera más rápido en los pacientes
con SCS en comparación con los pacientes con síndrome de Cushing franco.
• Los adenomas productores de aldosterona deben diferenciarse de la hiperplasia
suprarrenal primaria, pues el adenoma productor de aldosterona se trata mejor con
cirugía, en tanto que la hiperplasia suprarrenal primaria se trata médicamente con
antagonistas de los mineralocorticoides.
• Debe extirparse cualquier lesión con riesgo de ser CSC. El 66% de los CSC son
productores de hormonas. Todos los pacientes deben someterse a una evaluación
bioquímica antes de la resección.
• En ciertos pacientes, las lesiones metastásicas suprarrenales pueden ser resecadas para el
alivio sintomático. El pronóstico en estos pacientes en general es negativo.
• En la a figura 11-1 se muestra un algoritmo para el tratamiento de los incidentalomas
suprarrenales.

127
FIGURA 11-1 Algoritmo para el tratamiento del incidentaloma
suprarrenal.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Si la anamnesis, la exploración física y las evaluaciones hormonales y radiográficas no
son indicativas de algún potencial maligno o de una mayor actividad hormonal, es
razonable concluir que el incidentaloma es benigno, pero su seguimiento es necesario.
• En los pacientes con incidentalomas suprarrenales, con tamaño mayor de 4 cm y
hallazgos radiográficos compatibles con una lesión benigna, debe repetirse la TC dentro
de los 3-6 meses siguientes y luego cada año durante 1-2 años.5, 14 Es muy improbable
que las masas con tamaño estable sean malignas, así que el riesgo de la exposición a
radiación por los estudios de imagen adicionales es mayor que los beneficios.15
• La evaluación hormonal debe realizarse al momento del diagnóstico y anualmente
durante 5 años.
• Si el tumor crece más de 1 cm, o se torna hormonalmente activo, debe considerarse su
resección quirúrgica.

128
REFERENCIAS
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130
PRINCIPIOS GENERALES
• La insuficiencia suprarrenal (ISR) se debe a la alteración de la regulación del eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) de la esteroidogénesis.
• En 1855, Addison describió por primera vez este síndrome, que se caracteriza por
caquexia e hiperpigmentación.1

Clasificación
• La insuficiencia suprarrenal primaria (ISRP) (enfermedad de Addison) corresponde
a la disfunción suprarrenal por cualquier causa.
• La insuficiencia suprarrenal secundaria (ISRS) se refiere a la deficiencia de la
hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone)
debida a disfunción hipotalámica o hipofisaria.

Epidemiología
La ISRP tiene una prevalencia de 93-144 por millón y alcanza su valor máximo en la
cuarta década de la vida.1 La ISRS tiene una prevalencia de 150-280 por millón y la edad
de inicio más frecuente es la sexta década de la vida.1 Ambas afecciones son más
frecuentes en las mujeres.

Etiología
En la tabla 12-1 se muestra una lista completa de las causas de la ISR.
• ISRP

131
 ∘ Antes, la tuberculosis era la causa más frecuente de la ISRP; hoy sigue siendo un
factor importante en los países en desarrollo.1La suprarrenalitis autoinmunitaria ha
surgido como la principal causa de ISRP.1 Puede ser aislada o parte de un síndrome
poliglandular autoinmunitario (SPA, tipos I y II) (véase el cap. 39).1
∘ La hiperplasia suprarrenal congénita causa anomalías en las enzimas de la biosíntesis
de esteroides suprarrenales, que a su vez causan un deterioro en la síntesis del cortisol
(véase el cap. 13). Otras causas incluyen:2
▪ Afecciones infiltrativas (hemocromatosis, amiloide, infecciones infiltrativas)
▪ Hemorragia suprarrenal bilateral
▪ Cáncer metastásico
▪ Fármacos
• ISRS
∘ Iatrógena:
▪ El cese repentino del tratamiento con glucocorticoides exógenos por cualquier vía es
la causa más frecuente de la ISRS; puede inhibir al eje HHS con tasas del 2% (dosis
baja) al 21% (dosis alta).3 La recuperación del eje HHS ocurre a los 9-12 meses.1
▪ El acetato de megestrol puede suprimir el eje HHS y los pacientes necesitan
glucocorticoides exógenos hasta la recuperación del eje HHS después de la
interrupción.4
∘ Hipotalámica-hipofisaria:
▪ Un tumor hipofisario puede causar insuficiencia adenohipofisaria global
(panhipopituitarismo).

TABLA CAUSAS DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

12-1

Primaria (glándulas suprarrenales) Secundaria (hipófisis o hipotálamo)

Autoinmunitaria (70-90%) Iatrógena
Insuficiencia suprarrenal aislada (asociada con HLA- Supresión repentina del megestrol (progestágeno con
DR3) cierta actividad glucocorticoide)
Síndrome poliglandular autoinmunitario de tipo I Uso prolongado de glucocorticoides exógenos
(mutación en el gen AIRE) (inhalados, orales, tópicos)
Síndrome poliglandular autoinmunitario de tipo II Cirugía hipofisaria o radiación
(asociado con HLA-DR3) Traumatismo craneoencefálico
Infecciosa e infiltrativa Tumores hipofisarios/hipotalámicos
Tuberculosis (7-20%) Adenoma hipofisario
Seudomonas diseminadas, histoplasmosis Craneofaringioma
VIH y sus infecciones oportunistas (CMV, complejo de Quiste de la bolsa de Rathke
Mycobacterium avium, Cryptococcus, neumonía por Lesiones del tallo hipofisario
Pneumocystis jirovecii, toxoplasmosis) Infecciosa e infiltrativa
Sífilis Tuberculosis Histoplasmosis Neurosarcoidosis
Amiloidosis Hemocromatosis
Sarcoidosis Hipofisitis linfocítica

132
 Carcinoma metastásico Metástasis (pulmón, mama)
Pulmón, mama, cáncer de colon, melanoma Infarto, hemorragia/ACV
Fármacos Síndrome de Sheehan
Rifampicina, fenitoína, barbitúricos, ketoconazol, Aneurismas de las arterias intracraneales grandes
etomidato, inhibidores de la tirosina-cinasa Anomalías hipofisarias genéticas
Hemorragia suprarrenal/infarto HESX, PROP1, LIM, SRY
Infección meningocócica con síndrome de Waterhouse- Deficiencia aislada de ACTH
Friderichsen Deficiencia familiar de globulina fijadora de cortisol
Síndrome antifosfolipídico primario Insuficiencia suprarrenal relativa
Coagulopatía intravascular diseminada Enfermedad crítica
Alteraciones genéticas Hepatopatía (cirrosis, insuficiencia hepática aguda,
Suprarrenoleucodistrofia (mutación en el gen ABCD1) trasplante)
Hiperplasia suprarrenal congénita (deficiencias en la
proteína de regulación aguda de la esteroidogénesis,
21-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa, 3β-hidroxilo-Δ-5-
esteroide-deshidrogenasa)
Mutaciones en los factores de transcripción DAX-1 y SF-
1
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (mutación del gen
DHCR7)
Síndrome de Kearns-Sayre (deleciones en el ADN
mitocondrial)
Deficiencia familiar de glucocorticoides (mutaciones de
los genes MC2R de tipo 1 y MRAP de tipo 2)
_________
ACTH, corticotropina; ACV, accidente cerebral vascular; CMV, citomegalovirus.

▪ Otras causas incluyen hipofisitis linfocítica, enfermedades infecciosas e infiltrativas,

infarto hipofisario o hemorragia y traumatismo craneoencefálico.
▪ La deficiencia de ACTH aislada es rara.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la ISR es complicado y depende de la sospecha corroborada por medio
de pruebas bioquímicas.

Presentación clínica
La presentación clínica es variable y depende del grado de la afección del eje HHS y el
grado de la función suprarrenal perdida.
• La ISR aguda (crisis suprarrenal) se presenta como ISRP y puede causar la
disminución de la actividad mineralocorticoidea y una respuesta adrenérgica con
resistencia a los glucocorticoides mediada por citocinas.5 Es fundamental el
reconocimiento porque se trata de una urgencia endocrina. Las características clínicas
incluyen:
∘ Causada por estrés agudo.

133
 ∘ Choque con pérdida importante de volumen e hipotensión desproporcionada respecto a
la gravedad de la enfermedad.
∘ Náuseas y vómitos antecedidos por pérdida de peso y anorexia, dolor abdominal,
fatiga, fiebre, confusión, coma, alteraciones electrolíticas (hipercalemia, hiponatremia,
hipoglucemia), eosinofilia.
• La ISRP crónica tiene un comienzo más lento.2 Una enfermedad grave puede
transformar la ISRP crónica en una crisis suprarrenal, por lo que el reconocimiento
temprano es esencial. En su etapa inicial, los síntomas son inespecíficos:
∘ Malestar general, debilidad, mialgias, pérdida de peso
∘ Náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, mareos
∘ Depresión, pérdida de la libido
∘ Aumento de la sensibilidad a ruidos, olores y sabores
• La ISRP causa la deficiencia de glucocorticoides y mineralocorticoides:
∘ La falta de inhibición por retroalimentación en la hipófisis, por el cortisol, conduce al
aumento de la ACTH que estimula el receptor de la melanocortina para aumentar la
síntesis de melanina, causa de la hiperpigmentación de la piel y las mucosas.
∘ La deficiencia de mineralocorticoides causa una pérdida de sal renal que provoca el
deseo de ingerirla, así como hiponatremia, hipercalemia, pérdida de volumen e
hipotensión.
∘ La pérdida de andrógenos suprarrenales es más evidente en las mujeres; se manifiesta
como pérdida de vello axilar y púbico, disminución de la libido y deterioro del
bienestar.
• Los pacientes con suprarrenalitis autoinmunitaria pueden padecer otras enfermedades
autoinmunitarias como hipotiroidismo o hipertiroidismo, diabetes de tipo 1, alopecia
areata o vitiligo.
• La ISR prolongada puede causar deterioro de la memoria, depresión y psicosis.
• Los pacientes con ISRS tienen síntomas similares a los de la ISRP crónica:
∘ Las personas con ISRS experimentan otros síntomas por deficiencia de la hormona
hipofisaria (amenorrea, disminución de la libido o hipotiroidismo) o efecto de masa
(cefalea, defectos del campo visual) debido a un tumor hipofisario o hipotalámico.
∘ Los pacientes con ISRS no manifiestan hiperpigmentación porque su ACTH no está
elevada y tienen anomalías electrolíticas, pérdida de volumen e hipotensión menos
acentuadas debido a que su sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) está
intacto.

Pruebas diagnósticas
Se necesita un abordaje de varios pasos para determinar si la secreción inadecuada de
cortisol se debe a la disminución de la secreción suprarrenal o a la falta de ACTH.

134
Laboratorio
Debe evaluarse la secreción inadecuada de cortisol, pues el hallazgo indispensable para el
diagnóstico de la ISR, por cualquier causa, es la producción inapropiadamente baja de
cortisol.
• Determinaciones basales de cortisol:
∘ Las concentraciones de cortisol de las 8:00 a.m., mayores o iguales a 19 μg/dL,
descartan la ISR, en tanto que las concentraciones menores o iguales a 3 μg/dL indican
su presencia. Todos los demás valores requieren de pruebas dinámicas.6
∘ El tratamiento con estrógenos aumenta el cortisol por incremento de la globulina
fijadora de corticoesteroides, en tanto que ambas disminuyen en la cirrosis.1La
hipoproteinemia puede reducir falsamente las concentraciones séricas de cortisol.7
• Pruebas de estimulación con corticotropina:
∘ La prueba de estimulación con corticotropina es la prueba dinámica más utilizada para
evaluar la función suprarrenal;6, 8 tiene mayor sensibilidad en la ISRP.9
∘ La corticotropina (dosis estándar de 250 μg o dosis baja de 1 μg) se puede administrar
por las vías intravenosa (i.v.) o intramuscular (i.m.). El cortisol se mide al inicio y
luego 30 y 60 min después de haber administrado la corticotropina.
∘ Las concentraciones de cortisol mayores de 18 μg/dL descartan la ISRP y la ISRS
crónica grave. La prueba de estimulación de dosis baja se propone como una prueba
más sensible para la ISRS leve o con el uso de esteroides. La mayor eficacia de la
prueba de dosis baja aún es controvertida y las preocupaciones técnicas limitan su
implementación.10
∘ Las pruebas de estimulación pueden ser normales en la ISRS de inicio reciente.
∘ Las pruebas para ISR después de la cirugía hipofisaria deben realizarse 4-6 semanas
después de la operación.
∘ La ISRS crónica parcial puede no ser detectada por la prueba de corticotropina. En
estos pacientes puede necesitarse una prueba de tolerancia a la insulina (PTI) (véase
más adelante).
∘ La mayoría de los tratamientos de reposición o reemplazo de esteroides interfieren con
el radioinmunoanálisis del cortisol, excepto la dexametasona. Los pacientes que
reciben el reemplazo deben retrasar su dosis hasta después de la prueba de
estimulación.
∘ Si se sospecha una crisis suprarrenal, debe iniciarse la administración de solución
salina i.v. y dexametasona en dosis de 4 mg i.v. cada 6 h hasta que se realice la prueba
de estimulación.
• La PTI se considera el estándar de referencia para la ISRS, ya que la hipoglucemia es un
factor estresante que causa la activación rápida del eje HHS:6

135
 ∘ Se administra insulina i.v. (0.1-0.15 U/kg) con glucosa y el cortisol se mide a los 0, 30,
45, 60, 90 y 120 min.
∘ Es esencial una hipoglucemia adecuada, menor de 40 mg/dL, con síntomas
neuroglucopénicos. La respuesta normal es un cortisol mayor de 20 μg/dL.
∘ Es obligatoria la supervisión minuciosa. La prueba está contraindicada en quienes
padecen cardiopatías o crisis convulsivas.
• Es complicado valorar el eje HHS durante una enfermedad crítica:11
∘ Pueden encontrarse concentraciones de cortisol inapropiadamente bajas durante una
enfermedad crítica con un eje HHS normal (ISR relativa).
∘ La enfermedad grave provoca una disminución de las proteínas de unión al cortisol, lo
que conduce a un aumento del cociente cortisol libre:cortisol unido.
∘ En caso de choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria aguda, no se deben
realizar pruebas de estimulación con corticotropina como base del tratamiento con
glucocorticoides.
∘ Las Surviving Sepsis Guidelines no hacen ninguna recomendación sobre el uso de
cortisol o de la prueba de estimulación para guiar el tratamiento con esteroides debido
a la variabilidad del cortisol en la enfermedad grave.12 Se requieren estudios
adicionales para determinar la utilidad de estas pruebas en caso de enfermedad crítica.
• La diferenciación entre ISRP e ISRS puede realizarse con una concentración basal de
ACTH.13, 14 La prueba de estimulación con tetracosactida no distingue entre la
enfermedad primaria y la secundaria. Deben obtenerse las concentraciones de ACTH
junto con el cortisol basal; una concentración inicial de ACTH elevada con una baja de
cortisol sérico basal sugieren ISRP. Los pacientes con ISRS tienen concentración de
cortisol baja con una de ACTH baja o normal/baja.
• La prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina o corticoliberina
(CRH, corticotropin-releasing hormone) distingue la causa de ISR hipofisaria respecto a
la hipotalámica:15
∘ La ACTH alcanza sus valores máximos a los 15-30 min y el cortisol a los 30-45 min
después de aplicar la CRH en la ISR de causa hipotalámica.
∘ La prueba de estimulación con CRH tiene una utilidad limitada debido a su costo,
disponibilidad y datos limitados.
• Concentraciones de renina y aldosterona. Los mineralocorticoides suelen estar
afectados en la ISRP. Las concentraciones de aldosterona son bajas con una renina
elevada.1 En la ISRS, el sistema renina-angiotensina-aldosterona funciona de manera
normal.
• Autoanticuerpos. Los anticuerpos suprarrenales se detectan en más del 90% de los
pacientes con suprarrenalitis autoinmunitaria y pueden preceder a los síntomas de la
ISR.16
∘ Los anticuerpos de la corteza suprarrenal y el anticuerpo de la 21-hidroxilasa son
los que se prueban con mayor frecuencia. La presencia de ambos incrementa la

136
 probabilidad del diagnóstico hasta el 99%.17
∘ Un aumento de la 17-hidroxiprogesterona ayuda a detectar la hiperplasia suprarrenal
congénita.18
∘ La evaluación de otras alteraciones orgánicas asociadas con la ISR autoinmunitaria
incluyen el calcio, los anticuerpos de las células insulares, la hormona estimulante de
la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone), la vitamina B12, el
hemograma, las pruebas de función hepática y la función gonadal.
∘ En los hombres en etapa pediátrica con ISR y resultados negativos para suprarrenalitis
autoinmunitaria, deben cuantificarse los ácidos grasos de cadena muy larga para
descartar leucodistrofia suprarrenal, dado que la ISR puede presentarse antes de los
síntomas neurológicos.18

Estudios de imagen
• Deben obtenerse imágenes radiográficas excepto en la ISR autoinmunitaria
confirmada o en la mieloneuropatía suprarrenal.2
• La RM de la región hipotalámica-hipofisaria es más eficaz que la TC para el diagnóstico
de la ISRS. El análisis de los cortes sagitales y frontales proporciona mayor información.
• Se debe obtener una TC para determinar la invasión ósea o la presencia de
calcificaciones en personas con un craneofaringioma.
• La TC y la RM a menudo se utilizan para la obtención de imágenes de las glándulas
suprarrenales. En la suprarrenalitis autoinmunitaria, las imágenes revelan glándulas
suprarrenales pequeñas o ausentes. Las glándulas suprarrenales agrandadas o
calcificadas sugieren diagnóstico infeccioso, hemorrágico o canceroso.

Procedimientos diagnósticos
No se requiere biopsia suprarrenal a menos que la presentación haga sospechar metástasis
con una alteración primaria no identificada o infiltrativa, y solo después de descartar un
feocromocitoma.

TRATAMIENTO
• Tratamiento urgente. La crisis suprarrenal pone en peligro la vida, por lo que requiere
de tratamiento inmediato. No debe retrasarse el tratamiento por realizar estudios
diagnósticos:
∘ Es esencial el reemplazo del volumen con solución salina fisiológica.
∘ Mientras se obtiene sangre para cuantificar el cortisol, la ACTH y el estudio químico,
debe administrarse una “dosis de estrés” de esteroides.
∘ Si el diagnóstico no es claro, se debe administrar dexametasona seguida de pruebas de
estimulación con corticotropina.

137
 ∘ En los pacientes con antecedentes de ISR se puede administrar dexametasona (4 mg
i.v. cada 12 h) o hidrocortisona (50-100 mg i.v. cada 6-8 h).
∘ Una vez que disminuye el factor estresante, deben reducirse los esteroides durante 1-3
días a una dosis oral de mantenimiento.
∘ El reemplazo de mineralocorticoides no es útil en la ISR aguda porque se requieren
varios días para que se perciban los efectos; es suficiente la solución salina i.v.
∘ Los síntomas de crisis suprarrenal se resuelven al cabo de 1-2 h después del
tratamiento con glucocorticoides.
• Tratamiento de mantenimiento. Requiere dosis fisiológicas de glucocorticoides orales.
Los pacientes con ISR primaria o secundaria requieren reemplazo de glucocorticoides
(5-8 mg/m2/día) con hidrocortisona (15-30 mg/día) o prednisona (4.0-7.5 mg/día) en
una o hasta tres dosis. Lo mejor es dar una dosis única por la mañana para imitar la
variación fisiológica diurna. En un esquema con dosis divididas, la dosis más grande se
administra por la mañana y la más pequeña por la tarde.
∘ El tratamiento debe adaptarse a la dosis más baja para evitar complicaciones del
reemplazo excesivo (aumento de peso, osteoporosis, inmunosupresión), al tiempo que
también se evita la ISR. La vigilancia del tratamiento se basa en los síntomas de
reemplazo excesivo o insuficiente. Ninguna evaluación de laboratorio es confiable
para vigilar la cantidad del reemplazo.
∘ Los pacientes con ISRP también deben recibir reemplazo de mineralocorticoides con
fludrocortisona (0.05-0.2 mg diarios). La dosis de fludrocortisona se ajusta a los
síntomas, la presión arterial, la concentración de potasio y el grado de actividad de la
renina. El grado de actividad de la renina debe estar en la mitad superior del rango
normal.
∘ El reemplazo de la deshidroepiandrosterona (DHEA) (25-50 mg) puede tener efectos
positivos sobre el bienestar, la masa corporal magra y el hueso femoral. Conviene
realizar una prueba terapéutica de 6 meses junto con la vigilancia del sulfato de DHEA
matutino; si no se logra ningún beneficio clínico, debe interrumpirse.18, 19

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Tratamientos para situaciones específicas.
• Dosis de estrés
∘ Los pacientes deben aumentar su dosis diaria de glucocorticoides durante la
enfermedad aguda. Además de la hidratación inmediata, la dosis diaria habitual se
puede duplicar y luego duplicarse de nuevo si persisten los síntomas de ISR. Se puede
recetar un kit de dexametasona o hidrocortisona inyectable de uso doméstico. Los
pacientes pueden volver a sus dosis habituales de reemplazo en 1-3 días.
∘ Si su estado de salud es incierto, el paciente debe enviarse de inmediato a un hospital
para que se le administren esteroides intravenosos.

138
• Dosis perioperatoria
∘ Durante una operación, o en el período postoperatorio, la cobertura inadecuada de
esteroides puede causar signos de crisis suprarrenal inminente.
∘ Los procedimientos menores y la mayoría de los estudios radiográficos requieren la
dosis diaria habitual.
∘ Para los procedimientos moderados que requieren anestesia general, los pacientes
deben continuar su dosis diaria de esteroides durante el período preoperatorio y recibir
hidrocortisona en dosis de 25 mg i.v. cada 8 h durante el procedimiento.
∘ Para las cirugías mayores, los pacientes deben recibir su dosis diaria en el período
preoperatorio e hidrocortisona en dosis de 50 mg i.v. cada 8 h durante el
procedimiento.
∘ El glucocorticoide puede reducirse gradualmente durante 1-2 días hasta las dosis
iniciales.20
• ISRS
∘ No es necesario el reemplazo de mineralocorticoides, pero pueden presentarse otras
deficiencias de hormonas hipofisarias.
• Enfermedad tiroidea
∘ El paciente con ISR e hipotiroidismo primero debe recibir el reemplazo de
glucocorticoides y luego el tratamiento con la hormona tiroidea para evitar que se
precipite una crisis suprarrenal.
∘ El reemplazo de glucocorticoides se debe duplicar o triplicar en estos pacientes, ya que
el hipertiroidismo aumenta la eliminación de cortisol.2
• Embarazo
∘ El aumento de cortisol, globulina fijadora de cortisol, progesterona y renina, son
cambios fisiológicos del embarazo tardío. Es necesario aumentar las dosis de
glucocorticoides en un 20-40% durante el tercer trimestre. No se recomienda la
dexametasona debido a la falta de inactivación placentaria.18
∘ Durante el trabajo de parto debe administrarse solución salina e hidrocortisona en
dosis de 25 mg i.v. cada 6 h. En el parto o en el trabajo de parto prolongados se debe
administrar hidrocortisona 100 mg cada 6 h i.v. o mediante infusión continua. Después
del parto, la dosis puede reducirse gradualmente durante 2-3 días hasta la dosis de
mantenimiento.
• ISR después de los esteroides exógenos
∘ La recuperación de la atrofia suprarrenal por el tratamiento con esteroides es variable.
∘ Los esteroides se disminuyen con lentitud bajo vigilancia estrecha de los síntomas de
ISR. Las pruebas dinámicas se pueden realizar al reducir el tratamiento hasta una dosis
de esteroides baja y se pospone la toma de los medicamentos durante el día de la
prueba para evitar la interferencia.
• Educación del paciente

139
∘ Todos los pacientes deben obtener un brazalete de alerta médica por ISR.
∘ Se debe instruir al paciente y a su familia sobre la manera de inyectar los esteroides (p.
ej., dexametasona o hidrocortisona) en caso de una urgencia.
∘ Debe comentarse la necesidad de llevar a los pacientes a atención médica inmediata si
presentan los síntomas de una crisis suprarrenal.

REFERENCIAS
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141
PRINCIPIOS GENERALES
• La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) consiste en un grupo de alteraciones genéticas autosómicas recesivas,
caracterizadas por anomalías funcionales de las enzimas de la vía de la biosíntesis de los esteroides suprarrenales, situación
que conduce al deterioro de la biosíntesis del cortisol y al aumento compensador de la hormona adrenocorticotrópica o
corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone) sérica.1-3
• Los fenotipos clínico y bioquímico dependen de la gravedad y el tipo de deficiencia de la enzima, que deriva en diversas
alteraciones de los glucocorticoides, los mineralocorticoides y la síntesis de los esteroides sexuales.1 Las presentaciones
clásicas incluyen una forma grave con pérdida de sal neonatal debida a la deficiencia de aldosterona y una forma de
biosíntesis aparentemente normal pero con genitales anómalos.2 Las formas más leves, no clásicas, pueden presentarse con
exceso de andrógenos en los adultos.4
• La HSC clásica es causa de la mayoría de los casos de seudohermafroditismo en mujeres y alrededor del 50% de los casos
de genitales ambiguos.

Epidemiología
• Alrededor del 95% de los casos se derivan de la deficiencia de 21-hidroxilasa y el 5-8% de la deficiencia de 11β-
hidroxilasa.5, 6 Las formas raras de HSC incluyen deficiencia de 17α-hidroxilasa/ 17,20-liasa, deficiencia de 3β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (3β-HSD2), deficiencia de oxidorreductasa de P450 (ORP) e hiperplasia
suprarrenal lipoide o deficiencia de la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral de colesterol (EDCLC).1
• En la tabla 13-1 se proporciona la información acerca de la prevalencia.
• La mayoría de los casos de HSC clásica se descubren durante la infancia; sin embargo, la mejor comprensión de los
factores genéticos y fisiopatológicos ha conducido a que frecuentemente se diagnostiquen las variantes más leves y no
clásicas durante la adultez.1
• No se conoce con exactitud la incidencia mundial de la HSC, pero parece ser de 0.1-0.2% entre la población general.

Etiología
• La anomalía clave en la HSC es la producción deficiente de cortisol, y es esencial conocer a fondo la vía de la biosíntesis
de los esteroides suprarrenales para comprender la patogenia y el fundamento del tratamiento de la enfermedad (fig. 13-1).
• Los tipos de HSC están determinados por el punto específico en el que se interrumpe la esteroidogénesis suprarrenal. Para
conocer la clasificación de la HSC y la información sobre las mutaciones específicas, las deficiencias enzimáticas
asociadas y la presentación fenotípica, véase la tabla 13-1.1, 5
• Las mutaciones asociadas con reducciones graves de la actividad enzimática conducen a las deficiencias graves de
aldosterona y cortisol, mientras que las mutaciones asociadas con reducciones leves derivan en anomalías hormonales de
menor gravedad y una evolución no clásica.
• Algunos pacientes con HSC no clásica tienen un alelo con una mutación “grave” y un alelo con una mutación “leve”. Así,
la gravedad del fenotipo de los heterocigotos compuestos la determina la mutación de menor gravedad.1

142
• La reducción de las concentraciones de cortisol estimula la liberación de ACTH por la hipófisis, que a su vez causa
aumento de la producción de precursores de cortisol, como la progesterona y la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), las
cuales pueden ser metabolizadas a precursores de andrógenos (véase la fig. 13-1).

FIGURA 13-1 Vía de la biosíntesis de los esteroides suprarrenales.

Clasificación
• El 75% de los pacientes con HSC clásica son “perdedores de sal”, ya que no tienen actividad de la 21-hidroxilasa y
producen aldosterona insuficiente para retener sodio.
• El 25% restante de los pacientes, que tienen una actividad enzimática baja pero detectable, conservan una capacidad
suficiente para producir aldosterona, y aunque presentan virilización, no pierden sodio; debido a ello se les conoce como
“virilizantes simples”.
• Quienes conservan el 20-60% de la actividad enzimática presentan en la edad adulta formas no clásicas más sutiles y es
infrecuente la crisis suprarrenal aguda.3

143
• Los pacientes con deficiencia clásica de 21-hidroxilasa tienen riesgo alto de desarrollar insuficiencia suprarrenal sin la
administración de glucocorticoides exógenos.

DIAGNÓSTICO

Presentación clínica
• La deficiencia clásica de 21-hidroxilasa ocurre al nacimiento o varias semanas después con hipotensión como
consecuencia de la insuficiencia suprarrenal.
• La deficiencia virilizante simple de 21-hidroxilasa suele diagnosticarse poco después del nacimiento, en las mujeres,
debido a las anomalías en los genitales externos (aumento del tamaño del clítoris, fusión de los pliegues labiales,
formación del seno genitourinario); en los hombres el diagnóstico puede tardar años, es decir, hasta que aparecen los
signos del exceso de andrógenos.
• Los síntomas de la deficiencia de 21-hidroxilasa pueden ser sutiles e, incluso, estar ausentes. Puede presentarse a cualquier
edad después del nacimiento, por lo general con síntomas de hiperandrogenismo, como acné quístico, hirsutismo,
infertilidad y menstruaciones irregulares. Estos síntomas pueden aparecer y desaparecer con el tiempo. Los hombres con
HSC pueden experimentar infertilidad y acné.1, 4
• En la edad pediátrica, en ambos sexos, puede diagnosticarse la HSC no clásica durante la valoración diagnóstica por
pubarquia prematura o crecimiento lineal acelerado con edad ósea avanzada.
• El diagnóstico diferencial de la HSC no clásica en adultos es limitado, pero incluye síndrome del ovario poliquístico,
tumores suprarrenales u ováricos virilizantes y uso de esteroides anabólicos exógenos.
• En las mujeres con HSC las características hiperandrogénicas son el centro de atención de la exploración física. El
hirsutismo es el síntoma más frecuente, seguido por oligomenorrea y acné.1
• Los hombres pueden presentarse con testículos pequeños en comparación con el pene, oligospermia, infertilidad y estatura
baja. En la HSC clásica, la prevalencia de tumores residuales suprarrenales testiculares alcanza el 21-28% y se encuentra,
casi de manera exclusiva, en los tipos graves de mutación.1, 7
• La estatura adulta final puede reducirse debido al cierre prematuro de las epífisis por exceso de andrógenos.
• La deficiencia de ORP puede tener manifestaciones de tipo óseo, como son las anomalías craneofaciales.1

Pruebas diagnósticas
• La detección sistemática de la HSC en recién nacidos, por medio de la medición de 17-OHP, reduce al mínimo el retardo
del diagnóstico y disminuye la morbilidad de la crisis suprarrenal. Algunos casos de HSC se descubren de esta manera
pero la mayoría son pasados por alto debido a que tienen una 17-OHP limítrofe o normal.
• Si la detección neonatal es positiva, o se sospecha HSC, se indican pruebas funcionales de esteroides por espectrometría de
masas. No obstante, el diagnóstico requiere a menudo una prueba de estimulación de tetracosactida, tal y como se describe
más adelante.
• La espectrometría de masas de metabolitos de esteroides urinarios proporciona una alternativa a las pruebas séricas y
puede ser especialmente útil para distinguir la deficiencia de ORP.1, 8
• La genotipificación confirma estados de portador y es útil en el consejo genético.
• La deficiencia de 21-hidroxilasa clásica se caracteriza por concentraciones significativamente elevadas de 17-OHP
en la infancia, con diversos grados de virilización que pueden no ser aparentes, sino más tarde en la infancia.
• En las mujeres, las concentraciones de 17-OHP deben obtenerse temprano por la mañana durante la fase folicular. Una 17-
OHP menor de 200 ng/dL hace que sea improbable la HSC, una concentración mayor de 400 ng/dL, según se ha
informado, tiene una especificidad del 100% de y una sensibilidad del 90%.9
• El estándar de referencia para el diagnóstico hormonal es la prueba de estimulación con tetracosactida, que debe realizarse
ante concentraciones de 200-400 ng/dL.
∘ Se administran 250 μg de ACTH sintética por vía i.v. y se determinan las concentraciones plasmáticas de 17-OHP
basales y a los 60 min de administrar el fármaco; deben obtenerse los rangos de referencia del laboratorio específico. Los
pacientes con HSC clásica tienen concentraciones mayores de 300 ng/dL, y la HSC no clásica, por lo general, tiene
concentraciones de 17-OHP mayores de 1 000 ng/dL. Si las concentraciones son menores de 50 ng/dL, se descarta
la posibilidad de HSC.1
∘ El cortisol plasmático se determina al inicio, a los 30 y a los 60 min de la estimulación.
∘ Si la concentración de cortisol después de la aplicación de ACTH es menor de 20 μg/dL, debe informarse al paciente que
es necesario tomar más glucocorticoides en los episodios de estrés fisiológico. Para más detalles sobre el diagnóstico de

144
 insuficiencia suprarrenal, véase el capítulo 12.
∘ La genotipificación debe realizarse solo si los resultados de la estimulación con tetracosactida son ambiguos y para el
asesoramiento genético.1
• Los familiares de primer grado de los pacientes afectados deben someterse a detección sistemática de HSC, debido a la
ausencia potencial de signos clínicos y el daño probable si no reciben tratamiento.

TRATAMIENTO
• El objetivo del tratamiento en la HSC es corregir la deficiencia de la secreción de cortisol e inhibir la producción excesiva
de ACTH.
• El tratamiento consiste en equilibrar el reemplazo de glucocorticoides para inhibir la producción excesiva de andrógenos y
evitar las crisis suprarrenales en casos clásicos; de esta manera se evitan complicaciones relacionadas con el exceso de
glucocorticoides. Las personas deben llevar identificación de alerta médica y recibir instrucciones sobre las dosis de estrés
apropiadas.
• El tratamiento en la HSC clásica, “perdedora de sal”, es el reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides, así
como el empleo de suplementos de cloruro de sodio.1
• El tratamiento de los adultos con deficiencia de 21-hidroxilasa no clásica debe realizarse solo en los casos de
infertilidad o hiperandrogenismo que resulten inaceptables para el paciente. En las publicaciones médicas no existen datos
sobre muertes por insuficiencia suprarrenal como consecuencia de la HSC; por lo tanto, no se necesitan dosis de estrés de
esteroides a menos que se demuestre una respuesta de cortisol anómala durante la estimulación con tetracosactida. Para
más detalles sobre el diagnóstico y el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal, véase el capítulo 12.
• La hidrocortisona es el tratamiento de mayor aceptación en los niños debido a sus mejores resultados clínicos respecto
a la talla final del adulto.
∘ La dosis habitual es de 10-15 mg/m2/día de hidrocortisona dividida en dos o tres tomas.
∘ Después de la terminación del crecimiento lineal, se prefieren los glucocorticoides de acción prolongada.
• El defecto de la biosíntesis de la aldosterona es evidente clínicamente solo en la forma perdedora de sal. Sin embargo, la
deficiencia de aldosterona subclínica está presente en todas las formas y puede evaluarse mediante el cociente
aldosterona/actividad de la renina plasmática (ARP).
∘ Todos los pacientes con ARP elevada o cociente aldosterona/ARP disminuido se beneficiarán del tratamiento con
mineralocorticoides y de la suplementación adecuada de sodio en la dieta.1
∘ El mantenimiento del equilibrio de sodio reduce la vasopresina y las concentraciones de ACTH, lo que permite el uso de
dosis bajas de glucocorticoides.
∘ La sensibilidad a los mineralocorticoides puede variar con el tiempo; la necesidad de reemplazar mineralocorticoides
debe reevaluarse periódicamente.
• El reemplazo de esteroides sexuales se inicia en la pubertad ante las deficiencias de 17-OH, HSC lipoidea y deficiencias de
EDCLC, ORP y 3β-HSD2.1
• La cirugía genital aún es motivo de debate. La familia del paciente debe ser informada sobre las ventajas y desventajas de
la cirugía como opción terapéutica en las personas con trastornos del desarrollo sexual.

COMPLICACIONES
• Por desgracia, los resultados del tratamiento de la HSC suelen ser subóptimos debido a la supresión incompleta del
hiperandrogenismo o, por el contrario, a causa del hipercortisolismo inducido por tratamiento excesivo. Ambos pueden
conducir a una estatura adulta final 1.7-2-0 desviaciones estándar por debajo de la media de la población normal.2
• Puede aumentarse la estatura final del adulto en los niños con edad ósea avanzada y que se espera que su estatura sea una
desviación estándar menor que la media de la estatura de los padres, con el uso de somatotropina y agonistas de la
hormona liberadora de hormona luteinizante.10
• Para conocer el tratamiento de la crisis suprarrenal en la HSC clásica perdedora de sal, véase el capítulo 12.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• La vigilancia de los efectos del reemplazo de esteroides es crucial. Las concentraciones de 17-OHP son relativamente
resistentes a la supresión de glucocorticoides y, por lo tanto, una concentración de 17-OHP normal representa a menudo un

145
 tratamiento excesivo. El tratamiento excesivo puede causar un síndrome de Cushing iatrógeno que conduce a densidad
mineral ósea reducida.
• Las concentraciones de 17-OHP deben mantenerse en el extremo superior de las normales a ligeramente mayores de las
normales con concentraciones de androstenodiona en los límites normales.1
• El reemplazo del mineralocorticoide puede vigilarse mediante seguimiento de la presión arterial y las concentraciones de
potasio.
• Las concentraciones elevadas de renina o hipotensión pueden significar reemplazo insuficiente del mineralocorticoide.
• La obtención de imágenes suprarrenales debe reservarse solo para aquellos pacientes con un curso clínico o bioquímico
anormal. Los datos son insuficientes para recomendar la detección sistemática de los tumores suprarrenales.
• El embarazo en la HSC clásica debe tratarlo un endocrinólogo experimentado en este campo. Mientras la menor fertilidad
en las mujeres con HSC no clásica es leve, en algunas hay indicios de que el tratamiento con glucocorticoides reduce la
frecuencia de abortos.11 El tratamiento de la HSC prenatal se considera todavía en fase experimental.1
• Los comentarios sobre el consejo prenatal, el diagnóstico12 y el tratamiento13 de la HSC rebasan el alcance de este
capítulo, de manera que el lector deberá consultar las publicaciones que se han referido a lo largo del texto.

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146
PRINCIPIOS GENERALES

Definición
El hiperaldosteronismo primario, también conocido como síndrome de Conn, se
define como la producción excesiva (independiente de renina) de aldosterona. El
hiperaldosteronismo primario debe distinguirse del hiperaldosteronismo secundario, que
es la producción aumentada de aldosterona (dependiente de renina) en respuesta a la
hipovolemia relativa, como se ve en la hipertensión renovascular y con el tratamiento
diurético.

Clasificación
La distinción entre enfermedad unilateral y bilateral es de suma importancia porque
determina el tratamiento. La enfermedad unilateral se limita a una sola glándula
suprarrenal y se trata generalmente con cirugía. La enfermedad bilateral está presente en
ambas glándulas suprarrenales y suele tratarse con fármacos.

Epidemiología
Se desconoce la prevalencia verdadera del hiperaldosteronismo primario. Las
publicaciones más antiguas sugieren una prevalencia baja menor del 1% en los pacientes
con hipertensión. Las publicaciones más recientes indican una prevalencia de hasta el
12% en las personas hipertensas.1, 2

Etiología

147
El hiperaldosteronismo primario puede estar causado por diversas alteraciones
suprarrenales:
• Adenoma productor de aldosterona (APA)
• Hiperplasia de la glándula suprarrenal (unilateral o bilateral)
• Carcinoma suprarrenal cortical (CSC) secretor de aldosterona
• Tumor ovárico secretor de aldosterona
• Hiperaldosteronismo familiar (HAF)

Fisiopatología
La aldosterona se produce en la zona glomerular y es sintetizada y liberada en respuesta a
la producción de angiotensina II dependiente de renina. El potasio sérico, la hormona
adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone), la
dopamina y el péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide) también
afectan su producción y secreción. La retención de sodio inducida por la aldosterona y la
pérdida de potasio no conducen a edema generalizado o hipocalemia profunda debido al
“escape de aldosterona”, en el que el aumento del sodio y la disminución de la excreción
de potasio urinarios contrarresta los efectos agudos del exceso aldosterona. Se considera
que este fenómeno es mediado por la secreción aumentada de ANP inducida por la
hipervolemia, la abundancia disminuida del cotransportador de NaCl sensible a tiazidas y
por la natriuresis por presión.

DIAGNÓSTICO

Presentación clínica
Los hallazgos clásicos en el hiperaldosteronismo primario son la hipertensión y la
hipocalemia. Sin embargo, la presentación más frecuente del hiperaldosteronismo
primario es la hipertensión normocalémica. La hipertensión suele estar presente,
aunque no siempre,3 pero la hipocalemia se observa en menos de la mitad de los casos
confirmados.1, 4

Anamnesis
Pueden presentarse síntomas relacionados con la hipocalemia, como debilidad muscular y
calambres. Otros síntomas son inespecíficos y pueden incluir cefalea, fatiga, palpitaciones
y poliuria. Es importante realizar una anamnesis de medicamentos cuidadosa, ya que
muchos antihipertensivos pueden interferir con las pruebas diagnósticas, como pueden ser
el regaliz ingerido o el tabaco masticado. Los antecedentes familiares de
hiperaldosteronismo primario de inicio temprano, hipertensión o accidentes cerebrales
vasculares deben despertar la sospecha de HAF.

148
Exploración física
No existen hallazgos físicos específicos en el hiperaldosteronismo primario, aunque la
hipertensión está presente en la mayoría de los casos.

Criterios diagnósticos
El diagnóstico del hiperaldosteronismo primario se basa en la demostración de la
producción excesiva de aldosterona independiente de renina.

Diagnóstico diferencial
• La hiperplasia de la glándulas suprarrenales y los APA representan la mayoría de
los casos de hiperaldosteronismo primario. Otras causas son raras y representan
menos del 3% de los casos.
• Los APA representan alrededor del 33% de los casos de hiperaldosteronismo primario.
En ocasiones se encuentran en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1.
• La hiperplasia de glándulas suprarrenales, también conocida como hiperaldosteronismo
idiopático (HAI), representa alrededor del 66% de los casos de hiperaldosteronismo
primario y puede afectar una o ambas glándulas suprarrenales.
• El CSC secretor de aldosterona es raro y solo un subconjunto de estos tumores secretan
aldosterona. Estos tumores a menudo llaman la atención por el dolor de la invasión local,
por la secreción conjunta de cortisol y andrógenos suprarrenales, o ambas cosas; esto
propicia los síntomas del síndrome de Cushing, la virilización, o las dos cosas.
• El tumor ovárico secretor de aldosterona como causa de hiperaldosteronismo primario es
rarísimo.
• Hiperaldosteronismo familiar
∘ El HAF de tipo 1, o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides (HRG), es
una alteración autosómica dominante que por lo general se asocia con hiperplasia
suprarrenal bilateral. Se debe a una recombinación entre las regiones promotoras de la
11β-hidroxilasa (CYP11B1) y las regiones codificadoras de la 18-hidroxilasa
(CYP11B2), de manera que en el gen quimérico la ACTH (en lugar de la renina o el
potasio sérico) dirige la expresión de la aldosterona-sintasa y la producción de la
aldosterona. En contraste con la mayoría de los pacientes con hiperaldosteronismo
primario, que desarrollan hipertensión entre la tercera y la quinta décadas de la vida,
los pacientes con HRG desarrollan hipertensión al nacer o en la infancia temprana. Los
pacientes con HRG suelen ser normocalémicos debido a que su liberación de
aldosterona tiene la misma pauta circadiana que la ACTH y, por lo tanto, la secreción
de aldosterona está por encima de la normal solo durante una parte del día. Sin
embargo, estos pacientes pueden desarrollar hipocalemia franca cuando se tratan con
diuréticos tiazídicos. Los pacientes con HRG también tienden a tener una mayor
prevalencia de complicaciones cerebrovasculares tempranas, en especial accidentes
cerebrales hemorrágicos por aneurismas intracerebrales rotos.

149
 ∘ El HAF de tipo 2 es independiente de la ACTH y conduce a la aparición de APA, HAI,
o ambos, en una herencia de tipo autosómica dominante. Aunque el defecto genético
exacto se desconoce, se ha visto implicado un locus situado en el cromosoma 7p22.
∘ El HAF de tipo 3 se deriva de mutaciones de ganancia de función en el gen KCNJ5, lo
cual a su vez conduce a una mayor afluencia de calcio a las células de la zona
glomerular, de manera que se produce secreción de aldosterona y, posiblemente,
proliferación celular.

FIGURA 14-1 Abordaje del paciente con sospecha de

hiperaldosteronismo primario.
∘ Se han identificado otras mutaciones somáticas en los APA, que incluyen ATP1A1,
ATP2B3 y CACNA1D. Por el momento, estos no tienen ninguna implicación clínica
para el tratamiento.

Pruebas diagnósticas
La prueba diagnóstica del hiperaldosteronismo primario tiene como objetivo establecer el
exceso de aldosterona independiente de la renina y determinar si la fuente es unilateral o
bilateral, mediante el algoritmo de tres pasos que se muestra en la figura 14-1:5

1. Detección sistemática de la producción de aldosterona independiente de renina

150
 2. Confirmación de la producción de aldosterona independiente de renina
3. Localización de la producción de aldosterona

Laboratorio
• La detección temprana del hiperaldosteronismo independiente de renina se
recomienda en grupos de pacientes con una prevalencia relativamente alta, que incluye a
pacientes con:
∘ Presión arterial constante mayor de 150/100 mm Hg en tres determinaciones
∘ Presión arterial constante mayor de 140/90 con tres antihipertensivos (que incluyan un
diurético)
∘ Hipertensión controlada con cuatro o más antihipertensivos
∘ Hipertensión de cualquier estadio asociada con hipocalemia espontánea o inducida por
diuréticos
∘ Hipertensión asociada con incidentaloma suprarrenal
∘ Hipertensión con antecedentes familiares de hipertensión de inicio temprano o
accidente cerebral vascular a una edad menor de 40 años
∘ Hipertensión y apnea del sueño
∘ Hipertensión y un pariente de primer grado con hiperaldosteronismo primario5

• Se debe considerar la detección temprana del HRG mediante pruebas genéticas en

pacientes con hiperaldosteronismo primario confirmado y cualquiera de las siguientes
características:
∘ Inicio antes de los 20 años de edad
∘ Antecedentes familiares de aldosteronismo primario

151
 ∘ Antecedentes personales o familiares de accidente cerebral vascular antes de los 40
años de edad5
• Los médicos deben asegurarse de que el potasio se haya repuesto, que el consumo de
sodio en la dieta sea a libre demanda y que las sustancias que interfieren con las
determinaciones se hayan suspendido por lo menos 4 semanas antes de las pruebas de
detección. Los medicamentos que interfieren incluyen diuréticos (en particular los
antagonistas del receptor de mineralocorticoides, como la espironolactona), productos
derivados de la raíz del regaliz y el tabaco para masticar.
• Las dos pruebas que se solicitan para la detección bioquímica temprana del
hiperaldosteronismo primario son la concentración de la aldosterona plasmática
(CAP) y la actividad de la renina plasmática (ARP). El cociente aldosterona/renina
(CAR) puede calcularse a partir de ambos resultados y es igual a CAP/ARP. Una
CAP mayor de 20 ng/dL y un CAR mayor de 30 (las unidades son ng/dL por
ng/mL/h) utilizados en conjunto tienen sensibilidad y especificidad del 90% para el
hiperaldosteronismo primario.6 Es razonable utilizar estas cifras como puntos de corte
para la detección temprana, aunque no existe acuerdo unánime al respecto. Los
resultados limítrofes deben interpretarse con precaución; la prueba puede repetirse si se
sospecha interferencia medicamentosa o los pacientes pueden proceder directamente a
las pruebas de confirmación. El uso del CAR solo sin tomar en cuenta la CAP puede
conducir a error. Por ejemplo, algunos pacientes con hipertensión arterial idiopática
pueden tener cocientes elevados a causa de una ARP muy baja sin elevación
concomitante de la CAP.
• Diversos medicamentos (en particular antihipertensivos) pueden interferir con la CAP o
el CAR. Los resultados de las pruebas deben interpretarse siempre después de tomar en
cuenta las posibles interferencias (tabla 14-1).5 Por ejemplo, los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina
(ARA) pueden elevar la ARP y conducir a un resultado falso negativo del CAR en los
pacientes con hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, un CAR elevado, cuando se
consume un inhibidor de la ECA o un ARA, es altamente indicativo de
hiperaldosteronismo primario. Si se sospecha un resultado falso en las pruebas, se deben
suspender los medicamentos que interfieren y controlar la presión arterial con
hidralazina, verapamilo o α-bloqueadores, como la doxazosina. En la tabla 14-2 se
muestra una interpretación de las posibles combinaciones de CAP y ARP.

TABLA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA HIPERTENSIÓN Y LA

14-2 HIPOCALEMIA

↑CAP y ↓ARP ↑ARP y ↑CAP ↓ARP y ↓CAP

Hiperaldosteronismo primario Hiperaldosteronismo secundario Exceso de mineralocorticoides
Adenomas suprarrenales Estenosis de la arteria renal Deficiencia de 17α-hidroxilasa
productores de aldosterona Tumor secretor de renina Deficiencia de 11β-hidroxilasa
Hiperaldosteronismo idiopático Hipertensión maligna

152
 Hiperaldosteronismo remediable Enfermedad renal crónica Tumores secretores de
con glucocorticoides Coartación aórtica desoxicorticosterona
Hiperplasia suprarrenal primaria Estenosis aórtica
________
ARP, actividad de renina plasmática; CAP, concentración de aldosterona plasmática.

• La confirmación de hiperaldosteronismo independiente de la renina se hace

mediante el registro de la ausencia de supresión de la aldosterona durante la carga de
sodio. Las pruebas de carga de sodio oral e intravenosa son las pruebas de confirmación
más utilizadas. El principio subyacente es que un aumento del volumen intravascular
debe disminuir la liberación de renina y la producción subsecuente de aldosterona en los
pacientes sin hiperaldosteronismo primario. La carga de sodio puede conducir a
sobrecarga de volumen, en especial en pacientes con función ventricular izquierda
dañada o insuficiencia renal y debe vigilarse muy de cerca. El potasio debe reemplazarse
de manera adecuada antes de iniciar cualquiera de las siguientes pruebas:
∘ Prueba de carga de sodio oral. Se instruye al paciente para que consuma 6 g/día de
sodio. El potasio debe medirse diario y reemplazarse según la necesidad; la carga de
sodio en los pacientes con hiperaldosteronismo primario conduce a pérdida de potasio.
Se comienza a recolectar orina de 24 h no antes del tercer día y se analizan la
aldosterona, el sodio y la creatinina. La excreción de aldosterona urinaria mayor de 12-
14 μg/24 h confirma la ausencia de supresión de la aldosterona. La adecuación de la
carga de sodio se registra mediante la excreción urinaria de sodio mayor de 200
mEq/día.5
∘ Prueba de carga de sodio intravenoso. Se infunden 2 L de solución salina normal
por vía i.v. durante 4 h al paciente en decúbito supino. Debe confirmarse que el potasio
sea normal antes, pero no es necesario vigilarlo durante la infusión de la solución
salina. Una CAP mayor de 10 ng/dL en 4 h confirma el diagnóstico de
hiperaldosteronismo primario, y una CAP menor de 5 ng/dL lo refuta. Una CAP de 5-
10 ng/dL se considera como un resultado dudoso.5
∘ Pruebas alternativas. Los protocolos de pruebas alternativas, que incluyen la prueba
de supresión con fludrocortisona y la prueba de provocación con captopril, se detallan
en otros textos.5 El uso de la prueba de supresión con fludrocortisona está limitado por
la necesidad del ingreso hospitalario del paciente para lograr la vigilancia necesaria. La
prueba de provocación con captopril es una alternativa aceptable, pero menos
estandarizada si la carga de sodio está contraindicada como en las insuficiencias
cardíaca o renal.

Estudios de imagen y procedimientos diagnósticos

La localización de la producción de aldosterona es esencial para dirigir el tratamiento
en pacientes con hiperaldosteronismo primario que desean un tratamiento quirúrgico, pues

153
solo los pacientes con enfermedad unilateral tienen probabilidades de mejorar con la
cirugía. Como regla general, los estudios de imagen no son una manera confiable de
distinguir entre la enfermedad unilateral y la bilateral, pero se deben realizar para
identificar tumores probablemente malignos. El muestreo de la vena suprarrenal (MVS)
sigue siendo el procedimiento de localización de mayor aceptación para los pacientes que
buscan una curación quirúrgica.
• Obtención de imágenes suprarrenales. Debe realizarse una tomografía computarizada
(TC) de las glándulas suprarrenales para identificar el carcinoma suprarrenal cortical,
que tiende a ser grande (mayor de 4 cm) y tiene un aspecto característico en la TC. La
resonancia magnética (RM) puede sustituir a la TC cuando esta se encuentre
contraindicada. La imagen sola no puede usarse para localizar la producción de
aldosterona porque no distingue de manera confiable entre una fuente unilateral y una
bilateral. Por ejemplo, pueden coexistir la HAI y un incidentaloma suprarrenal no
funcional. En estos casos, se detectaría una masa suprarrenal unilateral en la imagen,
pero el origen del exceso de aldosterona sería bilateral. Por el contrario, los APA pueden
ser demasiado pequeños como para detectarse por TC. En tal situación, la presencia de
glándulas suprarrenales “normales” podría indicar incorrectamente una fuente bilateral
de exceso de aldosterona. La concordancia entre la TC y el MVS es de alrededor del
50%.7, 8
• MVS. El MVS es costoso, invasivo y de técnica complicada, pero tiene una sensibilidad
del 95% y una especificidad del 100% para la detección de morbilidad unilateral.7 Casi
todos los pacientes requerirán MVS para localizar la fuente del exceso de aldosterona.
Los pacientes con HRG son una excepción a esta regla puesto que su enfermedad
siempre es bilateral. Algunos grupos también hacen una excepción para los pacientes
menores de 35 años con un adenoma unilateral solitario, porque los adenomas no
funcionales son menos frecuentes en este grupo de edad.7, 9 El MVS implica el
cateterismo bilateral de ambas venas suprarrenales. Una infusión continua de
tetracosactida (50 μg/h) puede comenzar 30 min antes del cateterismo y continuar
durante todo el procedimiento. La infusión estimula la producción de aldosterona y
cortisol, de manera que reduce el efecto de las fluctuaciones inducidas por estrés en la
producción de ambos. Además, se evita el problema derivado de obtener muestras
cuando un APA no produce hormonas y se maximiza el gradiente de cortisol entre la
vena suprarrenal y la vena cava, que se utiliza para confirmar la colocación exitosa del
catéter. Luego, se obtienen muestras de sangre de ambas venas suprarrenales y de una
sola vena periférica para la determinación de aldosterona y cortisol plasmáticos. Las
concentraciones de aldosterona suprarrenal derecha e izquierda deben dividirse por sus
concentraciones de cortisol respectivas para corregir los efectos de la dilución. Entonces,
es posible comparar estos resultados con las concentraciones de aldosterona derecha e
izquierda corregidas con respecto al cortisol. Un cociente de lateralización de más de 4:1
es indicativo de exceso de aldosterona unilateral. Un cociente menor de 3:1 sugiere una

154
 fuente bilateral. Un cociente de 3:1-4:1 no es concluyente. Un cociente de cortisol
suprarrenal/vena periférica de 10:1 confirma un cateterismo venoso suprarrenal exitoso.
• Otras pruebas. Pueden utilizarse otras pruebas complementarias en casos donde el
MVS no tiene éxito, aunque ninguna se ha validado. Por lo tanto, muchos clínicos las
evitan del todo y en su lugar repiten el MVS o escogen entre los tratamientos quirúrgico
y médico, a partir de los datos clínicos o pruebas de imagen. La prueba de estimulación
postural (en la que tiene lugar una reducción paradójica de la CAP en una muestra
tomada en decúbito supino a las 8 a.m., respecto a otra obtenida después de 4 h de estar
de pie en presencia de un APA) se utiliza rara vez. Ya casi en ningún centro se emplea la
gammagrafía suprarrenal con análogos del colesterol marcado con 131I ni la medición de
las concentraciones de 18-hidroxicorticosterona plasmática.

TRATAMIENTO
La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para la enfermedad unilateral. El
tratamiento médico es el de mayor aceptación para la enfermedad bilateral o para los
pacientes con enfermedad unilateral que no son buenos candidatos para la cirugía.

Tratamiento farmacológico
• La espironolactona (12.5-400 mg diarios por vía oral) es el principal antagonista del
receptor de mineralocorticoides que se utiliza en el tratamiento del hiperaldosteronismo
primario. Aunque se han utilizado dosis diarias de hasta 400 mg, las guías recientes
sugieren una dosis máxima de 100 mg.5 La espironolactona tiene eficacia rápida para
corregir la hipocalemia, pero sus efectos antihipertensivos pueden no ser evidentes
durante varias semanas. Los efectos secundarios antiandrogénicos, incluyendo la
ginecomastia, la disfunción eréctil, la impotencia y la disminución de la libido en los
hombres, así como las irregularidades de la menstruación en las mujeres, limitan su
tolerancia.
• La eplerenona (25-50 mg por vía oral cada 12 h) es un nuevo antagonista del receptor
de mineralocorticoides de alta selectividad que se aprobó recientemente para tratar la
hipertensión idiopática. Tiene menor potencia que la espironolactona pero menos efectos
adversos debido a su afinidad, baja en extremo, por los receptores de andrógenos y de
progesternona.10 Su mejor tolerabilidad requiere ser sopesada contra su costo más
elevado y con la falta de estudios clínicos, hasta el momento, que apoyen su uso en el
hiperaldosteronismo primario.
• La amilorida (5-20 mg diarios por vía oral) y el triamtereno (100-150 mg por vía oral
cada 12 h) son diuréticos ahorradores de potasio que bloquean el canal de sodio sensible
a la aldosterona en los túbulos colectores. Son menos eficaces que los antagonistas del
receptor de mineralocorticoides, pero pueden considerarse como tratamiento
complementario o como tratamiento único si otros medicamentos no se toleran bien.

155
 Puesto que estos medicamentos no bloquean al receptor de aldosterona, no previenen los
efectos perjudiciales de la aldosterona sobre el sistema cardiovascular. Los efectos
secundarios incluyen mareos, debilidad y náuseas.
• La dexametasona (0.125 mg por vía oral antes de acostarse, con ajustes hasta la dosis
necesaria) y la prednisona (2.5 mg por vía oral antes de acostarse, con ajustes hasta la
dosis necesaria) son los glucocorticoides de elección en el tratamiento de la HRG; actúan
mediante la inhibición parcial de la secreción de ACTH por la hipófisis. No deben
utilizarse para el tratamiento del hiperaldosteronismo primario debido a otras causas. La
dexametasona y la prednisona se prefieren sobre la hidrocortisona debido a su vida
media más larga; deben darse antes de dormir para prevenir el incremento de ACTH
temprano por la mañana. Debe utilizarse la dosis eficaz más baja para disminuir el riesgo
de síndrome de Cushing iatrógeno. Puede no ser suficiente el tratamiento con un solo
glucocorticoide para normalizar la presión arterial, y puede necesitarse la adición de un
antagonista del receptor de mineralocorticoides.
• Si la presión arterial sigue sin controlarse, es posible que se requieran otros
antihipertensivos combinados con un antagonista del receptor de mineralocorticoides.

Tratamiento quirúrgico
• El tratamiento de elección para la enfermedad unilateral es la suprarrenalectomía
laparoscópica total realizada por un cirujano experimentado, pues puede eliminar la
necesidad de tomar medicamentos antihipertensivos o reducir el número necesario de
ellos y corregir la producción excesiva de aldosterona endógena. La suprarrenalectomía
laparoscópica, respecto a un procedimiento abierto, se asocia con estancias hospitalarias
más cortas y con menor morbilidad. No debe realizarse la suprarrenalectomía parcial
porque el MVS no puede determinar si un APA o la hiperplasia unilateral es la causa del
exceso de aldosterona.
• Los objetivos del tratamiento preoperatorio son el control adecuado de la presión arterial
y la corrección de la hipocalemia. Suele recomendarse un antagonista del receptor de
aldosterona para antes de la cirugía.
• El tratamiento postoperatorio puede guiarse por la CAP, que debe determinarse para
confirmar la curación quirúrgica poco después de la operación. Debe vigilarse el potasio
sérico, pues la hipocalemia se corrige con rapidez después de la suprarrenalectomía, por
lo que deben suspenderse los suplementos. Los antagonistas de los mineralocorticoides
deben interrumpirse y el otro tratamiento antihipertensivo reducirse, según la tolerancia
y la presión arterial. La mejoría máxima de la presión arterial suele alcanzarse en los
primeros 6 meses después de la cirugía, pero puede continuar disminuyendo hasta
durante 1 año.5 Debido a que la producción de aldosterona en la glándula suprarrenal
residual puede inhibirse inicialmente, se recomiendan una dieta con abundante sodio y la
vigilancia semanal de las concentraciones de potasio durante el primer mes
posquirúrgico.

156
COMPLICACIONES
• Los estudios han indicado que la exposición prolongada a un exceso de aldosterona
puede conducir a daño estructural del sistema cardiovascular11-13 y de los riñones,14, 15
que es independiente de la presión arterial. Los pacientes con hiperaldosteronismo
primario no solo son más propensos a cumplir los criterios de valoración indirectos,
como la hipertrofia16 ventricular izquierda y la disfunción diastólica,17 sino que tienen
mayor riesgo de presentar episodios18 cardiovasculares en comparación con los
pacientes que padecen hipertensión idiopática. También se le atribuye a la aldosterona la
participación en el desarrollo de la disfunción endotelial19 y de la rigidez arterial.20 La
velocidad de filtración glomerular y la excreción de albúmina urinaria son más altas en
los pacientes con hiperaldosteronismo primario que en aquellos con hipertensión
idiopática; el seguimiento a largo plazo de este grupo de pacientes sugiere que estos
parámetros son reversibles con un tratamiento apropiado del exceso de aldosterona.21, 22

RESULTADOS/PRONÓSTICO
• Aunque la presión arterial mejora y las concentraciones del potasio sérico se normalizan
en la mayoría de los pacientes con hiperaldosteronismo primario tratado con cirugía, la
hipertensión idiopática preexistente, el daño a órganos diana, los cambios del tono
vascular o la nefroesclerosis pueden contribuir a hipertensión postoperatoria, la cual
persiste en el 40-70% de los pacientes a pesar de la corrección completa del
hiperaldosteronismo.23-25
• Los factores que predicen una mayor probabilidad de curación quirúrgica incluyen
presencia de un APA, respuesta preoperatoria a la espironolactona, sexo femenino, edad
más joven (menor de 44 años), menor duración de la hipertensión (menos de 5 años), uso
preoperatorio de menor cantidad de antihipertensivos (menos de dos medicamentos),
CAR preoperatorio más elevado y antecedentes familiares de hipertensión en no más de
un pariente de primer grado.24-26
• En la actualidad no se dispone de estudios clínicos acerca de la morbilidad y la
mortalidad del tratamiento del exceso de aldosterona en el hiperaldosteronismo primario.

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159
PRINCIPIOS GENERALES
• El síndrome de Cushing (SC) es un estado clínico que se deriva de la exposición prolongada a un exceso de
glucocorticoides de fuentes endógenas o exógenas.
• La causa más frecuente del SC es la administración de glucocorticoides exógenos.

Clasificación
El síndrome de Cushing se clasifica en dos categorías: dependiente o independiente de hormona
adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone) (tabla 15-1).1
• El hipercortisolismo dependiente de ACTH es la causa más frecuente del SC endógeno, con frecuencia por un
tumor hipofisario secretor de ACTH. Otras causas incluyen los síndromes de la ACTH y la hormona liberadora de
corticotropina o corticoliberina (CRH, corticotropin-releasing hormone) ectópicas:
∘ Cuando el SC se debe a un adenoma hipofisario secretor de ACTH se llama enfermedad de Cushing (EC), que
fue descrita originalmente por Harvey Cushing en 1932.2 La secreción de ACTH por el adenoma hipofisario
estimula la producción excesiva de cortisol por las glándulas suprarrenales.
∘ Los síndromes de ACTH ectópica conducen a hiperplasia e hiperfunción de la corteza suprarrenal. El cáncer
pulmonar microcítico y los tumores neuroendocrinos del pulmón, el timo y el páncreas son las causas más
frecuentes de secreción ectópica de ACTH.
∘ En el síndrome de CRH ectópica, la secreción hormonal por parte del tumor primario causa hiperplasia de las
células corticótropas hipofisarias con la consiguiente hipersecreción de ACTH, hiperplasia suprarrenal bilateral
y, finalmente, hipersecreción de cortisol. Resulta muy infrecuente.3
• Las formas del SC independientes de ACTH se deben a los glucocorticoides exógenos o a trastornos
suprarrenales primarios:
∘ El SC iatrógeno puede ser causado por glucocorticoides orales, tópicos, inhalados o inyectables. Se ha
identificado que el acetato de megestrol, que tiene actividad glucocorticoide intrínseca, causa efectos de tipo
glucocorticoide en hasta el 30% de los pacientes tratados por períodos prolongados.4 La combinación de
ritonavir, un inhibidor potente de la enzima CYP3A4, y la fluticasona puede causar SC debido a la eliminación
tardía del esteroide.
∘ La causa más frecuente de SC independiente de ACTH endógena es un adenoma suprarrenal. Otras causas
incluyen los carcinomas suprarrenales, la enfermedad suprarrenocortical nodular pigmentada primaria (ESNPP)
y la hiperplasia suprarrenocortical macronodular independiente de corticotropina (HSMIC).

Epidemiología

160
El síndrome de Cushing es rarísimo; tiene una incidencia estimada de 0.2-5.0 casos por millón de personas al año y
una prevalencia de 39-79 por millón. La edad promedio de inicio es de 41.4 años, con una relación mujer:hombre
de 3:1.1

Anomalías asociadas
• El complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante caracterizado por hiperplasia suprarrenal
micronodular y adenomas hipofisarios, tumores testiculares y tiroideos, mixomas cardíacos auriculares, lentigos
pigmentados, nevos azules y schwannomas. Las mutaciones en el gen PRKAR1A causan la mayoría de los casos
del complejo de Carney.

TABLA 15-1 CAUSAS DEL SÍNDROME DE CUSHING ENDÓGENO

Diagnóstico % de los pacientes

Dependiente de ACTH 70-80%
Enfermedad de Cushing (hipersecreción hipofisaria de ACTH) 60-70%
Síndrome de ACTH ectópica (tumores no hipofisarios) 5-10%
Síndrome de CRH ectópica (tumores no hipotalámicos que causan hipersecreción <1
hipofisaria de ACTH)
Independiente de ACTH 20-30%
Adenoma suprarrenal 10-22%
Carcinoma suprarrenal 5-7%
Hiperplasia micronodular <2
Hiperplasia macronodular <2
_______
ACTH, corticotropina; CRH, hormona liberadora de corticotropina.
Adaptado de: Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 2015;386:913–927.

• El síndrome de McCune-Albright se caracteriza por hipercortisolismo debido a macronódulos suprarrenales

hiperplásicos, así como por manchas café con leche y displasia fibrosa poliostótica.
• Los trastornos genéticos o defectos del gen asociado con SC incluyen:5
∘ Enfermedad de Cushing: síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM1).
∘ Síndrome de ACTH ectópica: mutaciones en el gen RET.
∘ SC suprarrenal causado por adenomas suprarrenales: defectos en los genes PRKACA, CTNNB1, GCPR,
GNAS1 y PRKAR1A.
∘ Carcinoma corticosuprarrenal: defectos en p53 (síndrome de Li-Fraumeni), GNAS, MEN1, IGF-II, H-19,
CDKI (síndrome de Beckwith-Wiedemann) y genes de la poliposis adenomatosa colónica.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Los pacientes se presentan con un espectro amplio de manifestaciones que van desde subclínicas hasta síntomas
abiertos, mismas que dependen de la etiología subyacente y la duración e intensidad de la producción excesiva de
glucocorticoides.
• Los signos y síntomas de este síndrome a menudo son inespecíficos y hay limitaciones inherentes en la prueba
diagnóstica, lo que hace del diagnóstico de SC uno de los más difíciles en endocrinología.
• Algunos de los hallazgos que sugieren SC se presentan en la tabla 15-2.6 Sin embargo, es importante tener en
cuenta que ninguno de ellos es verdaderamente patognomónico del síndrome, ya que requieren un alto grado de
sospecha clínica para diagnosticar SC:
∘ Obesidad central progresiva que involucra abdomen, cara y cuello (joroba de bisonte, cara de luna llena,
almohadillas grasas supraclaviculares y exoftalmía por depósito retroorbitario de grasa).

161
 ∘ Las complicaciones metabólicas incluyen intolerancia a la glucosa (debida a la estimulación de la
gluconeogénesis por el cortisol y la resistencia a la insulina periférica provocada por la obesidad) e hipertensión
(a través de causas multifactoriales mal entendidas), las cuales confieren mayor riesgo cardiovascular, una causa
importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con SC.1 La hipertensión arterial e hipocalemia graves
se presentan con mayor frecuencia en las personas con síndrome de ACTH ectópica, debido a que las
concentraciones de cortisol sérico muy altas superan la capacidad de la enzima 11β-hidroxiesteroide-
deshidrogenasa de tipo 2, que oxida el cortisol a cortisona en los túbulos renales. Esta alteración produce la
activación de los receptores de mineralocorticoides.7

TABLA 15-2 SIGNOS Y SÍNTOMAS EN PACIENTES CON SÍNDROME DE CUSHING

Signos o síntomas % de los pacientes

Obesidad troncal 95
Edema facial 90
Disfunción gonadal (disminución de la libido) 90
Atrofia cutánea y hematomas 80
Irregularidades menstruales 80
Hipertensión arterial 75
Hirsutismo, acné 75
Trastornos del estado de ánimo 70
Debilidad muscular 65
Diabetes o intolerancia a la glucosa 60
Osteopenia, osteoporosis, fracturas 50
_______
Adaptado de: Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 2006;367:1605–1617.

∘ La hipercoagulabilidad, debida a las concentraciones elevadas de los factores VIII, IX y de von Willebrand de
la coagulación con producción elevada de trombina, incrementa el riesgo de trombosis arterial y venosa.6
∘ Las manifestaciones dérmicas incluyen atrofia cutánea (adelgazamiento del estrato córneo), piel frágil con
gran labilidad a los hematomas, estrías violetas anchas (debido al estiramiento de la piel frágil), infecciones
cutáneas micóticas e hiperpigmentación (en el síndrome de ACTH ectópica).
∘ Los cambios en el aparato reproductor en las mujeres incluyen irregularidades menstruales, hirsutismo, piel
facial oleosa con acné y otros signos de virilización (calvicie temporal, voz grave), en especial en las mujeres
con carcinoma suprarrenal. En los hombres puede haber hipogonadismo secundario con signos y síntomas de
deficiencia de testosterona.
∘ Las manifestaciones musculoesqueléticas son miopatía proximal, pérdida de masa muscular (que se deriva de
los efectos catabólicos del exceso de glucocorticoides en el músculo esquelético) y osteoporosis (causada por
menor formación ósea, aumento de la resorción ósea y alteración de la reabsorción intestinal y renal del calcio).
También pueden presentarse fracturas por compresión vertebral, fracturas anómalas de las costillas o los huesos
largos y necrosis aséptica de las cabezas femorales.
∘ Entre los cambios neuropsiquiátricos pueden incluirse labilidad emocional, depresión agitada, ansiedad, crisis
de angustia, paranoia leve, deterioro de la memoria y cognitivo en el corto plazo, psicosis e insomnio.

Diagnóstico diferencial
• El hipercortisolismo fisiológico no neoplásico (seudosíndrome de Cushing) se caracteriza por
hipercortisolismo leve y puede ser difícil de distinguir del SC verdadero:8,9
∘ Fenotipo similar al SC. Depresión, enfermedad renal crónica, alcoholismo, obesidad, diabetes mellitus
descontrolada, enfermedades psiquiátricas y embarazo.
∘ Ausencia de las características clínicas del SC. Estrés fisiológico (hospitalización, traumatismo, cirugía,
enfermedad aguda), desnutrición, anorexia nerviosa, ejercicio crónico intenso, amenorrea hipotalámica y estados

162
 con aumento de la proteína de unión del cortisol (embarazo, tratamiento con estrógenos).
∘ La característica distintiva de esta alteración es que los hallazgos de laboratorio y clínicos del hipercortisolismo
desaparecen si el proceso primario se trata con éxito.
• El síndrome metabólico se caracteriza por intolerancia a la glucosa, hipertensión y obesidad central; puede imitar
al SC.
• También puede presentarse el síndrome del ovario poliquístico con irregularidades menstruales e
hiperandrogenismo (hirsutismo, acné), los cuales llegan a ser manifestaciones del SC.
• El SC facticio por consumo subrepticio de corticoesteroides es raro y de diagnóstico difícil. Los pacientes se
presentan a menudo con las manifestaciones clínicas del SC y concentraciones de cortisol libre en orina (CLO) de
24 h fluctuantes y de ACTH suprimidas de manera intermitente. Para confirmar la presencia de esteroides
exógenos, puede utilizarse la determinación de concentraciones por espectrometría de masas acoplada en tándem a
la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC-MS/MS, high-performance liquid chromatography tandem
mass spectrometry) en plasma y orina.10

Pruebas diagnósticas
• En la figura 15-1 se muestra el algoritmo para las pruebas diagnósticas.1,6,11
• El diagnóstico bioquímico del SC consta de tres pasos fundamentales:
1. Registrar la presencia de hipercortisolismo (¿El paciente tiene SC?).
2. Determinar si el exceso de cortisol es dependiente o independiente de ACTH (¿El paciente tiene enfermedad
suprarrenal primaria o un tumor secretor de ACTH?).
3. Determinar la fuente de la ACTH cuando la enfermedad sea dependiente de esta hormona (¿El paciente tiene
enfermedad de Cushing o síndrome de ACTH ectópica?).
• ¿El paciente tiene síndrome de Cushing?
∘ La determinación del CLO de 24 h es una de las pruebas más utilizadas para diagnosticar SC. Se puede
considerar que el paciente tiene SC si la excreción inicial de cortisol urinario es de tres a cuatro veces mayor que
los límites normales en al menos dos ocasiones. La evaluación puede proceder luego al siguiente paso, que es
establecer la causa del hipercortisolismo. Si el aumento es dudoso (es decir, por encima del límite superior de lo
normal, pero no tres a cuatro veces más), el paciente debe reevaluarse después de varias semanas o someterse a
pruebas adicionales (véase más adelante y la tabla 15-3).9,12,13
∘ La prueba de inhibición nocturna con 1 mg de dexametasona es otra prueba de detección sistemática de uso
frecuente. Desafortunadamente, esta prueba se asocia con una tasa elevada de falsos positivos (tabla 15-4) y no
debe ser el único criterio para hacer el diagnóstico de SC. Algunos autores sugieren la obtención simultánea de
concentraciones de dexametasona y cortisol. Una baja concentración de dexametasona indica incumplimiento
del tratamiento, variación individual del metabolismo o efectos farmacológicos sobre el metabolismo de la
dexametasona.9,14
∘ Algunos endocrinólogos prefieren utilizar la prueba de inhibición con dosis baja de dexametasona (PIDBD),
de 2 mg/día durante 48 h, como una prueba de detección temprana en los pacientes con alteraciones asociadas
con la activación excesiva del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (p. ej., en pacientes con ciertos trastornos
psiquiátricos, obesidad, alcoholismo o diabetes mellitus), porque en algunos estudios se ha identificado que tiene
una mayor especificidad que la prueba de 1 mg.5
∘ El cortisol salival nocturno es otra prueba de detección temprana validada con diversas ventajas. No es
invasiva, la saliva se obtiene con facilidad, el cortisol es estable en la saliva incluso a temperatura ambiente
durante varios días y el paciente puede hacer la prueba en casa.9,15
∘ La prueba con CRH y dexametasona puede ser útil para diferenciar a pacientes con SC respecto de quienes
tienen hipercortisolismo fisiológico no maligno. Comparados con los pacientes con SC, las personas con
depresión siguen mostrando valores bajos de cortisol plasmático (< 1.4 μg/dL) aún después de la infusión de
CRH, lo que refleja que la sensibilidad de la secreción de ACTH ante la supresión con dexametasona está
conservada.8,9

163
FIGURA 15-1 Diagnóstico del síndrome de Cushing. ACTH, corticotropina; CLO,
cortisol libre en orina; ESNPP, enfermedad suprarrenocortical nodular pigmentada
primaria; HSMIA, hiperplasia suprarrenal macronodular independiente de ACTH;
PIDAD, prueba de inhibición con dosis alta de dexametasona; PIDBD, prueba de
inhibición con dosis baja de dexametasona; PIDC, prueba de inhibición con
dexametasona y CRH; SC, síndrome de Cushing. Adaptado de: Lacroix A, Feelders RA,
Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 2015;386:913–927; Newell-Price
JDC. Cushing disease. En: Melmed S, ed. The Pituitary. 4th ed. Academic Press;
2017:515–571; Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s
syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab
2008;93:1526–1540.

164
TABLA 15-4 CAUSAS DE FALSAS POSITIVAS O FALSAS NEGATIVAS EN LAS PRUEBAS
BIOQUÍMICAS PARA EL SÍNDROME DE CUSHING

Prueba Falsa positiva Falsa negativa

PIDBD Error en el momento de la administración de dexametasona Insuficiencia renal crónica (TFG < 30 mL/min)
Medicamentos que aumentan el metabolismo de la Dex Medicamentos para disminuir el metabolismo de la
(fenitoína, rifampicina, carbamazepina, pioglitazona) Dex (amiodarona, ciprofloxacino, itraconazol,
Medicamentos para aumentar la CBG (estrógenos, fluconazol, ritonavir, cimetidina, fluoxetina,
mitotano) diltiazem)
Absorción disminuida de Dex Aumento de la sensibilidad del eje HHS a la Dex
Hipercortisolismo fisiológico no maligno
CLO de 24 h Consumo elevado de líquidos Síndrome de Cushing cíclico
Interferencia con la carbamazepina en la prueba de HPLC Síndrome de Cushing temprano
Hipercortisolismo fisiológico no maligno Insuficiencia renal crónica
Interferencia con los fibratos
Cortisol nocturno en saliva Obtención o almacenamiento inadecuados Síndrome de Cushing cíclico
Regaliz
Tabaco masticado/inhalado
Cepillado dental antes de obtener la muestra
Tocar el hisopo con las manos
Cortisol plasmático de Estrés por la hospitalización o la extracción de sangre Síndrome de Cushing cíclico
medianoche Pacientes en estado crítico
Paciente sin descansar o dormir
No extraído de la vía permanente

_______
CBG, globulina fijadora de cortisol; CLO, cortisol libre en orina; Dex, dexametasona; HHS, eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal; HPLC,
cromatografía líquida de alto rendimiento; PIDBD, prueba de inhibición con dosis baja de dexametasona; TFG, tasa de filtración glomerular. Adaptada
de: Sharma ST. An individualized approach to the evaluation of Cushing syndrome. Endocr Pract 2017;23:726–737.

• ¿Tiene el paciente síndrome de Cushing independiente o dependiente de ACTH?

∘ Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico del SC, se deben obtener las concentraciones de la ACTH y del
cortisol plasmáticos de las 8:00 a.m.
∘ Las concentraciones no detectables o bajas de ACTH (< 5 pg/dL) en un paciente con concentración de cortisol
sérico mayor de 15 μg/dL caracterizan una fuente suprarrenal primaria (SC independiente de ACTH). Si se
sospecha SC independiente de ACTH, se indica una tomografía computarizada (TC) de cortes finos o una
resonancia magnética (RM) de las glándulas suprarrenales en busca de un tumor suprarrenal.

165
 ∘ Las concentraciones de ACTH mayores de 15 pg/dL suelen indicar una causa dependiente de ACTH, y el
siguiente paso consiste en una búsqueda de la fuente de ACTH elevada (hipofisaria frente a ectópica).
∘ Una concentración de ACTH de 5-15 pg/dL se considera indeterminada y debe repetirse. Si la concentración de
ACTH permanece constante en los límites indeterminados, se puede realizar una prueba de estimulación con
CRH. Si después de la infusión de 1 μg/kg de CRH la respuesta máxima de ACTH está inhibida (< 10 pg/dL),
entonces es probable una causa independiente de ACTH (suprarrenal). Sin embargo, si hay un aumento mayor
del 50% de la ACTH desde un inicio después de la infusión de CRH, entonces es muy probable que la causa sea
dependiente de ACTH.16
• ¿Tiene el paciente enfermedad de Cushing o síndrome de ACTH ectópica?
∘ Puede haber superposición considerable en las concentraciones de ACTH entre los pacientes con enfermedad de
Cushing (EC) y síndrome de ACTH ectópica, pero la distinción entre los dos es fundamental porque influye
significativamente en el tratamiento. Pueden utilizarse diversas pruebas para ayudar a diferenciar entre EC
hipofisaria y síndrome no hipofisario (ectópico) de ACTH (tabla 15-5).17-19
∘ La prueba de inhibición con una dosis alta de dexametasona (PIDAD) aprovecha que las dosis elevadas de
glucocorticoides inhiben de manera parcial la secreción de ACTH de la mayoría de los adenomas corticótropos
hipofisarios, mientras que la mayoría de los tumores no hipofisarios asociados con ACTH ectópica son
resistentes a la inhibición por retroalimentación (las excepciones incluyen los tumores carcinoides de bronquios,
timo y páncreas). La PIDAD puede administrarse como una prueba estándar de 2 días (2 mg cada 6 h, 8 dosis en
total) o como una dosis única de 8 mg durante la noche. Si el CLO disminuye más del 90%, o el cortisol
plasmático disminuye más del 50% del valor inicial, es más probable que se trate de EC.1,2,9
∘ Las pruebas de estimulación con CRH y desmopresina son otras pruebas no invasivas que pueden utilizarse
para distinguir entre la EC y el síndrome de ACTH ectópica. Ambos fármacos estimulan un aumento de la
ACTH y el cortisol en la mayoría de los pacientes con EC. Debido a que se inhibe la secreción de ACTH
hipofisaria, la mayoría de las personas con síndrome de ACTH ectópica no responden.
∘ En todos los pacientes con EC dependiente de ACTH debe obtenerse una RM de la hipófisis. Un tumor
hipofisario mayor de 6 mm sugiere EC. A partir de la necropsia y de los estudios de RM, la prevalencia de
incidentalomas hipofisarios varía del 10 al 28% en individuos saludables,20 por lo que la presencia de un
adenoma hipofisario pequeño no confirma EC. Además, el 20-58% de los pacientes con EC no muestran un
tumor visible en la RM.17
∘ El muestreo del seno petroso inferior (MSPI) es un procedimiento invasivo que conlleva la determinación del
gradiente de ACTH central a periférico y se considera el procedimiento de referencia para identificar si la fuente
de la ACTH es hipofisaria o ectópica. Se recomienda en pacientes con adenomas cuyo tamaño sea menor de 6
mm con resultados inciertos de la prueba (p. ej., cuando hay disminución del cortisol ante una PIDAD, que
sugiere EC, y una RM hipofisaria negativa). Para más detalles, véanse la tabla 15-517 y la figura 15-1.1,6,11

TRATAMIENTO
• Como el tratamiento depende de la fuente del hipercortisolismo, es indispensable reiterar la necesidad de realizar
un diagnóstico preciso. El objetivo del tratamiento es revertir las manifestaciones clínicas del hipercortisolismo al
disminuir la secreción del cortisol a sus concentraciones normales.
• En la EC exógena, la supresión gradual de los glucocorticoides es importante porque la mayoría de los pacientes
en tratamiento de largo plazo tendrán algún grado de supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal
(HHS), con la insuficiencia suprarrenal resultante si el tratamiento se interrumpe de manera repentina.
• En la EC independiente de la ACTH, la prueba de imagen suprarrenal por TC o RM mostrará enfermedad
unilateral o bilateral. Los pacientes deberán derivarse a suprarrenalectomía. Después de la suprarrenalectomía
unilateral, deben recibir reemplazo de glucocorticoides hasta que el eje HHS se recupere de los efectos supresores
prolongados del exceso de glucocorticoides. Los pacientes con suprarrenalectomía bilateral requieren sustitución
de glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida.
• En la EC, el tratamiento de elección para los pacientes con un microadenoma claramente circunscrito es una
microadenectomía transesfenoidal. En otros casos puede realizarse la resección parcial del lóbulo anterior de la
hipófisis. Las opciones para los pacientes con resección incompleta o recurrencia del tumor incluyen repetir la
cirugía, radioterapia hipofisaria convencional o estereotáctica, suprarrenalectomía bilateral o tratamiento médico.

166
 La radiación hipofisaria puede no controlar el hipercortisolismo sino hasta después de meses o años y los
pacientes requieren tratamiento médico hasta que se vean los efectos completos de la radiación. La curación
quirúrgica con suprarrenalectomía transesfenoidal puede evaluarse mediante las concentraciones de cortisol
postoperatorio por la mañana y de ACTH, que son indetectables con la resección completa exitosa del tumor.
Después de la resección transesfenoidal del adenoma, los pacientes requieren reemplazo de glucocorticoides hasta
la recuperación del eje HHS.
• La EC dependiente de ACTH ectópica debe confirmarse con estudios, que incluyen la TC, la RM y la
gammagrafía (p. ej., 68Ga-DOTATATE). Los tumores localizables por estudios de imagen deben retirarse por
cirugía. Si el origen es un tumor oculto o hay metástasis, se recomienda el tratamiento médico o la
suprarrenalectomía bilateral.20

TABLA 15-5 PRUEBAS PARA DIFERENCIAR LA ENFERMEDAD DE CUSHING DEL SÍNDROME

DE ACTH ECTÓPICA

Prueba Enfermedad de Cushing Síndrome de ACTH ectópica

Presentación clínica Inicio gradual de los síntomas; progresión lenta Inicio repentino de los síntomas; progresión
durante muchos años rápida
Hipocalemia Se presenta en < 10% de los casos Frecuente
CLO de 24 h Más de 10 veces el LSN A menudo > 10 veces el LSN
Concentración de ACTH En general, < 200 pg/mL En general, > 200 pg/mL
RM de hipófisis Lesión > 6 mm sugiere EC Puede haber un microadenoma incidental
PIDAD con 8 mg durante la noche18 Supresión > 50% del cortisol plasmático Supresión < 50% del cortisol plasmático
Determinar el cortisol plasmático inicial a las 8:00 Sensibilidad: 95%
hrs., dar dexametasona, 8 mg v.o. a las 23:00 hrs.; Especificidad: 100%
volver a extraer el cortisol de las 8:00 hrs. el día Supresión > 80% del cortisol plasmático
siguiente Sensibilidad: 62%
Especificidad: 100%
Prueba de estimulación con CRH Aumento > 35% en la ACTH Aumento < 35% de la ACTH
Colocar una vía venosa 2 h antes de la prueba. Dar Aumento > 20% en el cortisol Aumento < 20% del cortisol
un bolo de CRH de 1 μg/kg i.v. a las 8:00 hrs.;
obtener la ACTH plasmática 5 y 1 min antes de
administrar la CRH y 15 y 30 min después
Prueba de estimulación con desmopresina6,19 Aumento > 35-50% en la ACTH Aumento < 35% de la ACTH
Medir al inicio y a los 15, 30, 45 y 60 min las Sensibilidad: 84-89%
concentraciones séricas de ACTH y cortisol a Especificidad: 40-60%
partir de un catéter venoso después de administrar
10 μg de desmopresina i.v.
MSPI Pre CRH: ACTH Pre CRH: ACTH
Muestreo bilateral simultáneo de los senos petrosos SPI:P ≥ 2 SPI:P < 2
inferiores y muestreo periférico de ACTH antes y Pos CRH: SPI:P de ACTH ≥ 3 Pos CRH: ACTH
después de administrar 100 μg de CRH i.v. Sensibilidad: 97-100% IPS:P < 3
Especificidad: 100%
_______
ACTH, corticotropina; CLO, cortisol libre en orina; CRH, hormona liberadora de corticotropina; EC, enfermedad de Cushing; LSN, límite superior
normal; MSPI, muestreo de seno petroso inferior; PIDAD, prueba de inhibición con dosis alta de dexametasona; SPI:P, cociente seno petroso
inferior/periférico. Adaptada de: Sharma ST. An individualized approach to the evaluation of Cushing syndrome. Endocr Pract 2017;23:726–737;
Aytug S, Laws ER Jr, Vance ML. Assessment of the utility of the high-dose dexamethasone suppression test in confirming the diagnosis of Cushing
disease. Endocr Pract 2012;18:152–157; y Terzolo M, Reimondo G, Alì A, et al. The limited value of the desmopressin test in the diagnostic approach
to Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;54:609–616.

Tratamiento farmacológico
Los medicamentos para disminuir la producción de cortisol o inhibir su acción pueden emplearse cuando la cirugía
está contraindicada, para controlar el hipercortisolismo antes de la operación, para tratar la enfermedad persistente
o recurrente y como tratamiento provisional hasta que la radiación tenga su efecto completo en los pacientes con
EC. El tratamiento médico también se utiliza en los pacientes con SC dependiente de ACTH ectópica que tienen

167
tumores no operables o indetectables. Los medicamentos incluyen tratamiento dirigido a la hipófisis (solo EC),
inhibidores de la enzima suprarrenal y antagonistas del receptor de glucocorticoides.
• Medicamentos dirigidos a la hipófisis
∘ Alrededor del 80% de los adenomas hipofisarios corticótropos expresan el receptor de dopamina D2. Se ha
identificado que la cabergolina, en dosis de 1-7 mg/semana (mediana de 2-3.5 mg/semana), conduce al control
bioquímico en el 25-40% de los pacientes con EC.21 Sin embargo, hasta el 33% de los individuos afectados
eluden el fármaco y pueden requerir cambio de tratamiento.22 Además, se ha mostrado que la combinación de
ketoconazol y cabergolina inhibe el hipercortisolismo en hasta el 80% de los pacientes no controlados con
monoterapia de ketoconazol o cabergolina.23 Para conocer los efectos adversos, véase el capítulo 2.
∘ La pasireotida, un ligando del receptor de somatostatina utilizado también en el tratamiento de la acromegalia
(véase el cap. 3), se une a cuatro de los cinco receptores de somatostatina con la afinidad más alta por el receptor
de somatostatina de tipo 5 (RSST5), que se expresa con mayor predominio en los adenomas corticótropos. El
medicamento está aprobado en una presentación de administración subcutánea cada 12 h para el tratamiento de
la EC y puede considerarse en los pacientes con elevaciones leves del CLO de 24 h con EC persistente o
recurrente, o para pacientes con diagnóstico pero que no son candidatos a cirugía. Después de 6 meses de
tratamiento, alrededor del 50% de los pacientes con EC leve (definida por un CLO de 24 h mayor de 1.5-2 veces
el límite superior normal [LSN]), el 26% de los pacientes con EC moderada (CLO de 24 h mayor de 2-5 veces el
LSN) y el 8% de los pacientes con EC grave (CLO de 24 h mayor de 5 veces el LSN) normalizaron su CLO de
24 h.24 También puede considerarse el uso de la pasireotida si hay un tumor grande con poca probabilidad de
haberse extirpado por completo mediante la cirugía, o si no se dispone de un neurocirujano experimentado, ya
que se ha demostrado que conduce a una reducción mayor del 25% del tumor.25 Se debe comenzar con 600 o
900 μg cada 12 h en el SC con aumentos de dosis de 300 μg según las concentraciones de CLO de 24 h y la
respuesta clínica. La reducción de las concentraciones de cortisol se produce en los primeros 2 meses, y así
pueden identificarse pronto los pacientes con probabilidad de responder. La incidencia de episodios adversos
relacionados con la hiperglucemia en los estudios clínicos fue mayor en los pacientes con EC (68.4-73%) que en
aquellos con acromegalia (57.3-67%), posiblemente debido a diferencias en la fisiopatología de la enfermedad
subyacente.26 Para mayores detalles sobre los efectos secundarios adicionales, véase el capítulo.3
∘ La pasireotida puede utilizarse en combinación con ketoconazol o cabergolina en los pacientes que no
respondan a la monoterapia. En un estudio prospectivo de 17 pacientes con EC, el 29% alcanzaron las
concentraciones normales del CLO de 24 h con pasireotida sola, el 24% con la combinación de pasireotida y
cabergolina, y el 35% con la combinación de pasireotida, cabergolina y ketoconazol.27
• Inhibidores de la esteroidogénesis
∘ Los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal inhiben enzimas fundamentales implicadas en la
esteroidogénesis y pueden usarse para tratar cualquier causa de SC endógeno.
∘ El ketoconazol es un antimicótico que inhibe a las enzimas que escinden la cadena lateral, la 17,20-liasa y la
11β-hidroxilasa. Los estudios muestran normalización del CLO de 24 h en el 50% de los pacientes.28 En los
Estados Unidos, el ketoconazol tiene una advertencia para el consumidor debido al riesgo de toxicidad hepática
y su efecto secundario más serio, así que está contraindicado en los pacientes con hepatopatías. Deben realizarse
las pruebas de la función hepática (PFH) cada semana durante 1 mes después de cada cambio de dosis, luego
mensualmente durante 3 meses y periódicamente a partir de entonces. En un estudio de 190 pacientes con SC, el
13% tenían elevaciones de las enzimas hepáticas por debajo de cinco veces más del LSN y el 2.5% elevaciones
mayores de 5 veces el LSN; todas las PFH volvieron a las concentraciones basales después de disminuir las
dosis, o interrumpirlas, y no hubo casos de hepatitis mortal.29 Otros efectos adversos incluyen ginecomastia,
impotencia y síntomas gastrointestinales. Las dosis oscilan entre 200 y 1 200 mg por vía oral diarios en dos o
tres dosis divididas.
∘ La metirapona inhibe la 11β-hidroxilasa y no está disponible en todo el territorio de los Estados Unidos. El
fármaco conduce a la normalización bioquímica en el 52% de los pacientes;30 es de acción rápida y es el más
seguro durante el embarazo. Los principales efectos adversos incluyen aumento de los andrógenos, hipertensión
e hipocalemia por aumento de la 11-desoxicorticosterona. Las dosis que se administran varían entre 250 y 1 000
mg por vía oral y se suministra cada 6 h.

168
 ∘ El etomidato bloquea múltiples enzimas de la esteroidogénesis, por ejemplo, las enzimas de escisión de la
cadena lateral, la 17-hidroxilasa, la 11β-hidroxilasa, la 17,20-liasa y la sintasa de aldosterona; es el único agente
disponible de aplicación intravenosa. Puede utilizarse para control rápido del hipercortisolismo en los pacientes
con complicaciones graves del SC, por ejemplo, psicosis, infección o hipertensión.
∘ El mitotano inhibe a la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol y a la 11β-hidroxilasa.
Induce la destrucción permanente de las células suprarrenocorticales y, por lo tanto, puede utilizarse para lograr
la suprarrenalectomía farmacológica, como alternativa a la quirúrgica. Es muy frecuente utilizarlo en el
tratamiento del carcinoma suprarrenocortical. En un estudio retrospectivo realizado en Francia hubo remisión en
el 73% de los pacientes con EC tratada durante una duración promedio de 6.7 meses.22 El reemplazo de
glucocorticoides comienza en el inicio del tratamiento con mitotano y, con el paso del tiempo, puede requerirse
del tratamiento con mineralocorticoides. Los efectos adversos en general dependen de la dosis e incluyen
síntomas digestivos, debilidad, letargia, leucopenia, ginecomastia e hipercolesterolemia. Las dosis comienzan en
0.5 g por vía oral antes de dormir y se aumentan poco a poco hasta 2-3 g/día divididos en tres dosis. Pueden
vigilarse las concentraciones de mitotano para evaluar la eficacia.
∘ La combinación de mitotano, metirapona y ketoconazol para el tratamiento de los pacientes con SC grave,
dependiente de ACTH, no candidatos a suprarrenalectomía, mostró provocar la disminución rápida del cortisol y
la mejoría clínica en un estudio que incluyó 11 pacientes.25
• Antagonistas del receptor de glucocorticoides
∘ La mifepristona (RU486) es un antagonista del receptor de glucocorticoides y progesterona con el triple de
afinidad para unirse al receptor de glucocorticoides que la dexametasona y más de 10 veces la afinidad del
cortisol. En los Estados Unidos está autorizada para el tratamiento del SC (por cualquier causa) en los pacientes
con diabetes o intolerancia a la glucosa, en quienes ha fracasado la cirugía o que no son candidatos a esta. En
opinión de los autores de esta publicación, la mifepristona también puede considerarse en las personas con
diabetes. Asimismo, puede considerarse en pacientes en quienes es necesaria la reducción rápida del cortisol,
por ejemplo, en aquellos con síndrome de ACTH ectópica con manifestaciones graves de hipercortisolismo o
para mejorar los parámetros metabólicos en los individuos antes de la cirugía.
∘ La mifepristona se asoció con alivio de las manifestaciones clínicas del SC en el 75% de los pacientes,
disminución de la tolerancia a la glucosa en el 60% y reducción de la presión arterial en el 40%.25 En la
vigilancia a largo plazo de 36 pacientes con EC y datos de RM en el estudio SEISMIC, cuatro (tres con
macroadenomas) tuvieron progresión y dos involución del tumor, así que deben vigilarse las RM para
determinar el crecimiento de los tumores.31
∘ La mifepristona tiene un inicio de acción rápido (1-4 h) y una vida media prolongada (24-90 h), por lo que se
prescribe una vez al día. Los pacientes deben iniciar con 300 mg diarios y luego hacerse incrementos de 300
mg/día cada 2-4 semanas hasta llegar a una dosis máxima de 1 200 mg diarios, según la respuesta clínica.
∘ Debido a su mecanismo de acción, las concentraciones de ACTH y cortisol se incrementan y no pueden
vigilarse en los pacientes con EC o SC ectópico. En las personas con SC suprarrenal puede utilizarse el aumento
de la ACTH como marcador sustitutivo de la respuesta clínica. El exceso de cortisol conduce a la activación del
receptor de mineralocorticoides y a un aumento en la presión arterial, hipocalemia y edema; por lo tanto,
muchos pacientes requieren dosis elevadas de un antagonista del receptor de aldosterona y suplementación del
potasio. Otros efectos adversos incluyen náuseas, fatiga, cefaleas y artralgia, así como hiperplasia endometrial y
hemorragia vaginal en las mujeres.
• Medicamentos en investigación
∘ En la actualidad los medicamentos bajo investigación incluyen osilodrostat (LCI699), un inhibidor de la 11β-
hidroxilasa y de la aldosterona-sintasa;28 levoketoconazol (enantiómero 2S,4R del ketoconazol),28 y
CORT125134, un antagonista selectivo de glucocorticoides.32

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• El síndrome de Nelson puede presentarse en los casos de pérdida de la retroalimentación negativa en los
pacientes con EC (adenoma hipofisario) resistente al tratamiento que se trata con suprarrenalectomía bilateral. La
consecuencia es el agrandamiento del tumor residual y las elevaciones extremas de las concentraciones séricas de

169
 ACTH. Los pacientes desarrollan hiperpigmentación asociada con las concentraciones de ACTH elevadas. No
está claro si la irradiación hipofisaria, antes o después de la suprarrenalectomía bilateral, previene este síndrome.33
• Ha habido raros casos de SC durante el embarazo. Las pacientes embarazadas pueden tratarse de manera eficaz
con la cirugía transesfenoidal (por EC) o suprarrenalectomía bilateral. Además, la metirapona y la cabergolina
pueden servir para tratar el hipercortisolismo durante el embarazo.34

PRONÓSTICO
• La mortalidad en el SC se incrementa; tiene un cociente de mortalidad estándar (CME) aproximado de 2.0-4.0.1
La mayoría de las muertes son consecuencia de las complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas, o bien,
de infecciones bacterianas o micóticas. El tratamiento eficaz del hipercortisolismo, sea por métodos quirúrgicos o
farmacológicos, conduce al alivio gradual de los signos y síntomas del SC durante un período de 2-12 meses. La
hipertensión, la intolerancia a la glucosa, la osteoporosis y los síntomas psiquiátricos en general disminuyen, pero
no desaparecen por completo.
• La tasa de remisión para la EC después de la cirugía transesfenoidal es del 78%, con una duración media de
seguimiento de 64 meses y tasa de recurrencia de hasta el 32%.35 El hipocortisolismo en los primeros días o
semanas después de la cirugía es un factor predictivo de curación. Una concentración de cortisol plasmático por la
mañana menor de 2-5 μg/dL, tras pocos días de la cirugía, tiene un valor predictivo de remisión del 90-100%.36,37
Dado que algunos pacientes con concentraciones postoperatorias bajas de cortisol experimentan recurrencias, se
requiere seguimiento de por vida.
• La recuperación del eje HHS en los pacientes curados mediante cirugía transesfenoidal puede retrasarse hasta por
2 años y, por lo tanto, requieren que se repitan las pruebas del eje HHS para determinar la necesidad potencial del
tratamiento de reemplazo con esteroides exógenos de por vida. Los pacientes con panhipopituitarismo después de
la cirugía requieren vigilancia de por vida y ajuste del tratamiento de reemplazo hormonal.
• Las tasas de remisión informadas para la radiocirugía en pacientes con EC varían del 0 al 100% (promedio de
51%), con un período promedio de remisión bioquímica de 12 meses. Debido a las dosis más altas utilizadas para
tratar tumores funcionales, la tasa de hipopituitarismo es mayor (de hasta 69%) en los pacientes con EC en
comparación con aquellos con tumores no funcionales.38
• Los pacientes con secreción ectópica de ACTH o carcinoma suprarrenocortical pueden tener un mal pronóstico
asociado con la enfermedad maligna subyacente. Estos pacientes rara vez se curan, pero el hipercortisolismo
puede controlarse con medicamentos o suprarrenalectomía bilateral.

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171
PRINCIPIOS GENERALES
• Aunque los tumores suprarrenales (feocromocitomas) y extrasuprarrenales
(paragangliomas) pueden tener un aspecto similar, su asociación con tumores malignos y
la predisposición genética a diversos síndromes son diferentes.
• El término feocromocitoma proviene de las palabras griegas phaiós, que significa
“grisáceo”, y khrôma, que significa “color”. La primera descripción de un
feocromocitoma se le atribuye a Frankel, quien informó el hallazgo de tumores
suprarrenales bilaterales en la necropsia de una mujer de 18 años de edad en 1886.
• La evidencia actual sugiere que hasta el 40% de los pacientes con feocromocitoma o
paraganglioma tienen una mutación en la línea germinal, y el 10-15% son metastásicos.1
Deben considerarse pruebas genéticas en todos los pacientes.2

Definición
• Los feocromocitomas son tumores neuroendocrinos derivados de células cromafines
productoras de catecolaminas de la médula suprarrenal.
• Los tumores derivados del tejido cromafín extrasuprarrenal (ganglios simpáticos o
parasimpáticos) son paragangliomas.3

Clasificación
• El feocromocitoma es más frecuente que el paraganglioma; los tumores
extrasuprarrenales comprenden solo el 15-20% de los casos.1
• Los tumores suprarrenales suelen ser benignos y secretan adrenalina y noradrenalina en
al menos la mitad de los casos. Los paragangliomas extrasuprarrenales pueden tener

172
 origen simpático o parasimpático. Los paragangliomas simpáticos secretan sobre todo
catecolaminas. Se localizan en el tórax, el abdomen y la pelvis (a menudo en la unión de
la vena cava inferior y la vena renal izquierda o en el órgano de Zuckerkandl). Los
paragangliomas parasimpáticos a menudo se encuentran en la base del cráneo y el
cuello, cerca de las carótidas, y son sobre todo no secretores.4,5
• Los tumores también se pueden clasificar como esporádicos (solitarios, unilaterales e
intrasuprarrenales) o familiares (también suelen ser intrasuprarrenales, aunque a veces
son multicéntricos y bilaterales).

Epidemiología
• La prevalencia del feocromocitoma en los pacientes con hipertensión es del 0.1-0.6%.6
• Alrededor del 5% de los incidentalomas suprarrenales asintomáticos de tamaño mayor a
1 cm son feocromocitomas.7
• La mayoría de los feocromocitomas son esporádicos, pero hasta el 40% tienen
mutaciones con susceptibilidad de la línea germinal.1
• La prevalencia del feocromocitoma es de alrededor del 40% en neoplasias endocrinas
múltiples (NEM) de tipo 2A, 10% en enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) y 5% en
neurofibromatosis de tipo 1 (NF1).8
• La prevalencia de metástasis es del 2-13% en feocromocitomas y del 2-50% en
paragangliomas.9

Etiología
• Los feocromocitomas pueden ocurrir en presencia de síndromes hereditarios
autosómicos dominantes. En la actualidad se considera que el 40% de los casos tienen
origen hereditario.10
• Las mutaciones de la línea germinal en diversos genes causan feocromocitomas
familiares: el protooncogén RET en la NEM2 y los genes supresores de tumores de la
enfermedad de VHL y el NF1 de la neurofibromatosis. Los genes que codifican las
subunidades B, C y D de la succinato-deshidrogenasa (SDH) mitocondrial (SDHA,
SDHB, SDHC y SDHD) y un gen implicado en la flavinación de la SDHA (SDHAF2)
participan en el origen de los paragangliomas y los feocromocitomas no sindrómicos
familiares.11,12
• En fecha más reciente se han asociado con los feocromocitomas y los paragangliomas la
mutación de la línea germinal del FP/TMEM127, el gen supresor de tumores MAX y una
mutación de tipo isocitrato-deshidrogenasa.13

Fisiopatología

173
• La mayor parte de la noradrenalina producida y liberada por los nervios simpáticos es
metabolizada dentro de los nervios por la monoaminooxidasa (MAO) a
dihidroxifenilglicol (DHFG).
• El ácido vanililmandélico (AVM), el principal producto final del metabolismo de la
noradrenalina y la adrenalina, se produce casi exclusivamente mediante el metabolismo
hepático de las catecolaminas circulantes y sus metabolitos. La mayoría del AVM deriva
del DHFG y del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHFG), que deriva principalmente del
metabolismo neuronal de la noradrenalina. Esta vía metabólica explica por qué el AVM
es un marcador relativamente insensible para la detección de feocromocitomas.
• Alrededor del 90% de las metanefrinas y hasta el 40% de las normetanefrinas se
originan del metabolismo de la adrenalina y la noradrenalina en las glándulas
suprarrenales antes de que estas se liberen a la circulación. Por ello, la adrenalina y la
noradrenalina son la fuente corporal más grande de metanefrinas y normetanefrinas.14
• Más del 94% de los casos con normetanefrinas y metanefrinas plasmáticas
incrementadas derivan del metabolismo de las catecolaminas por la catecol-O-
metiltransferasa (COMT) dentro de las células tumorales independientes de la liberación
de catecolaminas. Este mecanismo es congruente con la práctica de medir las
metanefrinas y las normetanefrinas para el diagnóstico de los feocromocitomas.15

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
Anamnesis
• Los pacientes con un feocromocitoma a menudo experimentan paroxismos o crisis
características provocadas por la liberación de catecolaminas.
• La tríada sintomática clásica incluye episodios de cefalea (60-90%), sudoración (55-
75%) y palpitaciones (50-70%).6
• La hipertensión es la característica más frecuente y se presenta hasta en el 90% de los
casos, y es paroxística en el 30% de los pacientes.6
• Otros síntomas menos frecuentes incluyen palidez (40-45%), náuseas (20-40%), fatiga
(25-40%), crisis de angustia (20-40%), pérdida de peso (20-40%), hiperglucemia (40%)
e hipotensión ortostática (10-50%).6
• Los pacientes con un feocromocitoma también pueden ser completamente
asintomáticos. Las series de casos retrospectivas de grandes centros documentan que se
descubren accidentalmente en el 10-58% de los estudios de imagen.16-18 Por lo tanto, el
diagnóstico de un feocromocitoma requiere un alto índice de sospecha, en especial en los
pacientes con uno o más de los siguientes hallazgos:
∘ Hipertensión resistente al tratamiento o hipertensión antes de cumplir los 20 años de
edad

174
 ∘ Palpitaciones sin esfuerzo, síncope, diaforesis, cefalea o temblor
∘ Síndrome familiar (p. ej., NEM2, NF1, enfermedad de VHL) o antecedentes familiares
de un feocromocitoma
∘ Tumor suprarrenal incidental con imágenes características compatibles con un
feocromocitoma (reforzamiento franco en la tomografía computarizada [TC] con
medio de contraste o hiperintensidad en la resonancia magnética [RM] en T2)
∘ Respuesta hipertensiva durante la anestesia y la cirugía
∘ Miocardiopatía dilatada idiopática
∘ Antecedentes de tumores del estroma gastrointestinal o condromas pulmonares (tríada
de Carney)
• Los paroxismos asociados con el feocromocitoma pueden precipitarse por el
desplazamiento del contenido abdominal (p. ej., cargar peso o palpación). Por lo general,
los paroxismos duran 30-40 min y se producen cada 1-2 días. La frecuencia y la
gravedad de los paroxismos tienden a aumentar con el tiempo. La presión arterial puede
ser muy elevada durante un paroxismo.
• Diversos medicamentos pueden precipitar una crisis hipertensiva cuando existe un
feocromocitoma, a saber: antagonistas de la dopamina (D2), β-bloqueadores,
simpaticomiméticos, analgésicos opiáceos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa,
corticoesteroides, hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH,
adrenocorticotropic hormone), glucagón y bloqueadores neuromusculares. Estos
fármacos deben evitarse hasta que se haya descartado o extirpado el feocromocitoma, o
bien, que el paciente haya sido premedicado con un antagonista adrenérgico α.2

Exploración física
• La hipertensión es el hallazgo más frecuente durante la exploración física en el
feocromocitoma. Suele ser grave, resistente al tratamiento convencional y estar asociada
con signos de daño a un órgano diana como proteinuria o retinopatía; sin embargo,
también puede semejarse a la hipertensión idiopática en ausencia de paroxismos.
• Las presentaciones raras incluyen hipotensión episódica (cuando el tumor secreta solo
adrenalina) o fluctuaciones cíclicas rápidas de la presión arterial.

Criterios diagnósticos
El diagnóstico definitivo de feocromocitoma se realiza por una evaluación bioquímica
seguida de estudios de imagen anatómica y funcional para localizar el tumor.

Diagnóstico diferencial6
• Endocrino. Hipertiroidismo, tumor carcinoide, hipoglucemia, carcinoma medular de la
tiroides, mastocitosis o síndrome de activación de los mastocitos, síntomas de

175
 menopausia.
• Cardiovascular. Insuficiencia cardíaca, arritmias, cardiopatía isquémica, fallo del
barorreflejo.
• Neuronal. Migraña, accidente cerebral vascular, meningioma, síndrome de taquicardia
ortostática postural (STOP).
• Otros. Porfiria, trastorno de pánico o ansiedad, uso de simpaticomiméticos, inhibidores
de la monoaminooxidasa, supresión de clonidina, drogas ilegales (p. ej., cocaína).

Pruebas diagnósticas
Existen dos componentes esenciales del diagnóstico del feocromocitoma: 1)
confirmación bioquímica y 2) localización anatómica del tumor.

Laboratorio
• El diagnóstico de feocromocitoma requiere pruebas bioquímicas de la producción
excesiva de catecolaminas por el tumor, que se consiguen mediante mediciones de
catecolaminas y ciertos metabolitos de catecolaminas en plasma u orina (tabla 16-1).19-21
• El gran potencial de que se presenten consecuencias mortales cuando se pasa por alto el
diagnóstico exige realizar una prueba de laboratorio con alto grado de sensibilidad. Las
metanefrinas libres en plasma y las fraccionadas en orina han ofrecido la mayor
sensibilidad en el diagnóstico del feocromocitoma, por lo que se recomiendan como las
primeras pruebas.2,3
• Algunos factores dietéticos, fármacos o condiciones inapropiadas de la toma de muestra
pueden interferir con la prueba bioquímica (tabla 16-2).6 Estas variables de confusión
pueden evitarse mediante el ayuno y absteniéndose de bebidas que contengan cafeína
durante la noche antes de obtener la sangre. Los pacientes también deben colocarse en
decúbito supino durante al menos 30 min antes de la toma de la muestra para evitar
resultados falsos positivos.22

TABLA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LOS ANÁLISIS

16-1 BIOQUÍMICOS PARA EL FEOCROMOCITOMA

Prueba Sensibilidad (%) Especificidad (%)

Series de los National Institutes of Health19
Plasma
Metanefrinas libres 99 89
Catecolaminas 84 81
Orina de 24 h
Metanefrinas fraccionadas 97 69
Metanefrinas totales 77 93

176
 Catecolaminas 86 88
Ácido vanililmandélico 64 95
Series de la Mayo Clinic20
Metanefrinas libres en plasma 97 85
Metanefrinas y catecolaminas totales en orina 97 91
de 24 h
Perry y cols.21 97 91
Metanefrinas fraccionadas en orina de 24 h

_______
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• Los antidepresivos tricíclicos y la fenoxibenzamina son las causas principales de

resultados positivos falsos de normetanefrina y noradrenalina en orina y plasma (véase la
tabla 16-2).23
• La medición de metanefrinas fraccionadas mediante cromatografía líquida, con métodos
de detección por espectrometría de masas o electroquímica, se prefiere sobre el
inmunoanálisis enzimático.2
• La alta sensibilidad de estas pruebas bioquímicas significa que los resultados de prueba
negativos descartan un feocromocitoma; sin embargo, una prueba positiva no indica
siempre de manera confiable la presencia de la enfermedad. La mayoría de los resultados
verdaderos positivos pueden distinguirse de los falsos positivos por la magnitud de los
aumentos en los resultados de la prueba por encima del límite de referencia. Cuando hay
un feocromocitoma, los parámetros bioquímicos están elevados, por lo general, más de
dos a tres veces por arriba de lo normal.
• Los resultados de la prueba positivos no aumentados dos a tres veces por encima de lo
normal deben evaluarse con juicio clínico, según la probabilidad de la enfermedad antes
de la prueba.23
• Antes de realizar mayores pruebas está justificado considerar cuidadosamente las
diversas causas de resultados falsos positivos por medicamentos y otros factores.
• La prueba de supresión con clonidina puede ser útil cuando las catecolaminas
plasmáticas están elevadas, pero carecen de valor diagnóstico. En una serie, la elevación
persistente de la normetanefrina y la falta de supresión de normetanefrina en un 40%
después de la clonidina obtuvieron las mayores sensibilidades (96%) y especificidades
(100%).23 La determinación combinada de cromogranina A y metanefrina fraccionada
urinaria también puede utilizarse como una prueba de seguimiento de concentraciones
elevadas de metanefrina plasmática.24

177
Electrocardiografía
Los signos de hipertrofia ventricular izquierda pueden verse en el electrocardiograma
debido a la hipertensión persistente.

Estudios de imagen
• La evaluación radiológica debe iniciarse solo después de la confirmación bioquímica del
exceso de catecolaminas. Sin embargo, en situaciones de probabilidad elevada antes de
la prueba, incluso con pruebas bioquímicas menos convincentes, o cuando se sospecha
que los paragangliomas no son secretores (p. ej., paragangliomas de la base del cráneo y
el cuello, paragangliomas en pacientes con la mutación SDHx), se recomiendan los
estudios de imagen.2
• Debido a que el 95% de los feocromocitomas son intraabdominales, en general primero
se obtiene una imagen abdominal con TC o RM.
• La guías de la Endocrine Society más recientes recomiendan la TC con medio de
contraste como primer estudio, pues la resolución espacial en tórax, abdomen y pelvis es

178
 buena.2
• La TC tiene una sensibilidad alta, del 85-94%, para la detección del feocromocitoma
suprarrenal (90% para feocromocitoma extrasuprarrenal, metastásico o recurrente), pero
una especificidad de solo el 29-50%. Realizar una tomografía con contraste y con
contraste tardío después de la tomografía sin contraste aumenta la sensibilidad hasta el
98% y la especificidad hasta el 92%.25
• En los estudios de imagen, los feocromocitomas suelen tener aspecto redondo u ovalado,
con bordes definidos, casi siempre con más de 3 cm de diámetro y una textura
heterogénea con áreas quísticas. Dado su contenido lipídico bajo, la densidad en la TC
sin contraste es mayor de 10 unidades Hounsfield (HU) y la atenuación de contraste es
menor del 50% a los 10 min (30% de los feocromocitomas tienen atenuación mayor del
50%).26
• Si la TC es negativa para un feocromocitoma bioquímicamente positivo, se utiliza la
RM de desviación química para diferenciar los tumores suprarrenales en función de la
presencia o ausencia de la grasa, como sucede en la TC. La hipervascularidad de los
feocromocitomas les confiere un brillo característico, intensidad alta en las secuencias en
T2 y ninguna pérdida de intensidad en las imágenes de fase opuesta. Mediante diversas
técnicas para valorar la intensidad de la señal, la RM alcanza una sensibilidad del 81-
83% y una especificidad del 88-93%.27,28 La RM se prefiere sobre la TC en los
siguientes pacientes: personas con enfermedad metastásica, paragangliomas de la base
del cráneo y del cuello, pacientes con artificios por grapas quirúrgicas, aquellos en
quienes se debe limitar la exposición a la radiación, como los niños y las mujeres
embarazadas, y pacientes con mutaciones de la línea germinal.2
• Las pruebas de imagen funcional se indican en pacientes con enfermedad metastásica o
riesgo de esta (tumores primarios de gran tamaño, extrasuprarrenales, multifocales o
recurrentes).
∘ La tomografía por emisión de fotón único (SPECT, single photon emission computed
tomography) con yodo-123 e iobenguano (123I-MIBG) puede ser útil si el 131I-MIBG
se considera como posibilidad para el tratamiento; tiene sensibilidad mucho mayor
para el feocromocitoma suprarrenal que para el paraganglioma extrasuprarrenal.29
∘ La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) con
gadolinio-68 y DOTATATE (68Ga-DOTATATE) tiene excelente sensibilidad para los
paragangliomas de cabeza y cuello, metástasis y tumores relacionados con SDHB o
SDHD.30-32 La PET con fluoro-L-fenilalanina (18F-FDOPA) tiene buena sensibilidad
para paragangliomas de la base del cráneo y el cuello y enfermedad no metastásica; la
PET con fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) tiene buena sensibilidad para los
paragangliomas metastásicos relacionados con SDHB.33,34

Procedimientos diagnósticos

179
• Alrededor del 40% de los pacientes con feocromocitomas y paragangliomas tienen
mutaciones de la línea germinal.1 En todos los pacientes con feocromocitomas y
paragangliomas deben considerarse las pruebas genéticas.
• Se han implicado mutaciones en los genes siguientes: NF1 RET (NEM 2A y 2B), VHL,
proteína del dominio transmembrana 127 (FP/TMEM127), factor X asociado con MYC
(MAX), fumarato-hidratasa (FH), malato-deshidrogenasa 2 (MDH2), factor 2α inducible
por hipoxia (EPAS1), SDHA, SDHB, SDHC, SDHD y SDHAF2.2,8
• La mutación del gen SDHB se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad
metastásica (40-60%). La mutación de este gen debe analizarse en especial en los
pacientes con paragangliomas, tumores grandes y tumores productores de
metoxitiramina.1
• Las mutaciones de SDHD y SDHAF2 se heredan de manera autosómica dominante; solo
las mutaciones que se heredan en línea paterna causan la enfermedad.8
• Debe priorizarse la elección de los genes en los que se realizarán pruebas, según las
características del síndrome, la presentación metastásica, la edad de presentación juvenil,
la localización del tumor y el fenotipo bioquímico de catecolaminas. Debe
proporcionarse asesoramiento genético antes y después de la prueba. Véase la tabla 16-
3.2,8

TRATAMIENTO
• La resección quirúrgica es el tratamiento definitivo del feocromocitoma.
• La extracción de un feocromocitoma es un procedimiento quirúrgico de riesgo alto, de
manera que se requiere de equipos de cirugía y anestesiología experimentados. Además,
los pacientes deben someterse a preparación médica apropiada para controlar los efectos
de la estimulación adrenérgica excesiva y prevenir crisis hipertensivas durante la
operación. El tratamiento preoperatorio debe supervisarlo un endocrinólogo u otro
médico experimentado en el tratamiento de los feocromocitomas.

180
181
• Los feocromocitomas tradicionalmente se han resecado a través de un procedimiento
transabdominal abierto. Sin embargo, varios estudios han demostrado que la
suprarrenalectomía laparoscópica provoca menos dolor, menor pérdida de sangre, menos
días de hospitalización y menor morbilidad quirúrgica en comparación con la
suprarrenalectomía abierta; se prefiere sobre esta en la mayoría de los feocromocitomas
suprarrenales.35,36
• La suprarrenalectomía laparoscópica puede realizarse con seguridad incluso en tumores
grandes (≥ 6 cm).37 Los paragangliomas suelen requerir cirugías abiertas dado que a
menudo son malignos y se encuentran en lugares donde la resección a través del
procedimiento laparoscópico puede ser difícil.2
• En el caso del feocromocitoma intrasuprarrenal esporádico, debe retirarse toda la
glándula.
• Los pacientes con feocromocitomas familiares (NEM2 o VHL) tienen incidencia alta de
enfermedad bilateral y, por lo general, requieren suprarrenalectomías bilaterales. En
algunos pacientes con feocromocitoma hereditario, que han experimentado
suprarrenalectomía contralateral, puede considerarse una suprarrenalectomía parcial (en
caso de tumores pequeños) para evitar el hipocortisolismo permanente y la dependencia
de esteroides de por vida. Las series recientes indican un tasa de recurrencia a 10 años
menor del 5% con mantenimiento de al menos el 50% de la función glucocorticoidea.38
• Sin embargo, los riesgos de recurrencia del tumor se deben comparar con los riesgos
asociados con el uso crónico de esteroides. Cuando se planifica una suprarrenalectomía
bilateral, el paciente debe recibir una cobertura transoperatoria de glucocorticoides en
dosis de estrés, así como un tratamiento postoperatorio adecuado con glucocorticoides.
• Tratamiento preoperatorio
∘ El objetivo principal del tratamiento preoperatorio de un feocromocitoma es
normalizar la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la función de los órganos por el
restablecimiento volémico, así como la prevención de descargas de catecolaminas
inducidas por la cirugía.
∘ Sin una adecuada preparación para la cirugía, se ha observado que la mortalidad
perioperatoria es del 30-45%. En cambio, con preparación, la mortalidad disminuye a
menos del 1%.39
∘ Los fármacos recomendados son los antagonistas α-adrenérgicos o los antagonistas del
calcio.39
∘ No hay acuerdo unánime sobre el momento exacto del bloqueo adrenérgico
preoperatorio. En la mayoría de los centros médicos, el bloqueo adrenérgico, por lo
general, se inicia 7-14 días antes de la operación para tener tiempo suficiente de
normalizar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, así como de aumentar un
volumen sanguíneo deficiente.
• Bloqueo α-adrenérgico

182
 ∘ El bloqueo α, selectivo o no, es la piedra angular del tratamiento preoperatorio que se
inicia de manera ideal 10-14 días antes de la cirugía:
▪ α-bloqueador no selectivo (fenoxibenzamina):
□ Inicio con 10 mg cada 8 o 12 h (hasta una dosis total de 100 mg diarios)
□ Acción más duradera, irreversible, más costoso
□ Riesgo mayor de hipotensión ortostática, taquicardia refleja, congestión nasal y
síncope
∘ α1-bloqueadores (selectivos): doxazosina, prazosina, terazosina:
▪ Doxazosina (2-4 mg cada 8 o 12 h), prazosina (1-2 mg cada 12 h), terazosina (1-4
mg diario)
▪ Acción más corta, menos costosos
▪ Mayor riesgo de hipertensión transoperatoria39
• No hay estudios controlados, aleatorizados y prospectivos, pero las revisiones
retrospectivas de histogramas en la Mayo Clinic y en la Cleveland Clinic mostraron que
el bloqueo α selectivo da lugar a mayor hipertensión transoperatoria, pero sin diferencias
en los resultados. Un estudio prospectivo en la India, que comparó la fenoxibenzamina y
la prazosina, determinó que el uso de prazosina también causa mayor hipertensión
transoperatoria.40,41
• El bloqueo α-adrenérgico mejora el resultado quirúrgico y disminuye las complicaciones
transoperatorias.42
• La expansión de volumen (p. ej., con suplementos orales de sal o líquidos intravenosos)
ayuda a disminuir la hipotensión ortostática asociada con el bloqueo α-adrenérgico.
• Puede haber taquicardia durante el bloqueo α y requiere tratamiento con un β-
bloqueador. Sin embargo, los β-bloqueadores no deben administrarse sino hasta después
de que se logre un bloqueo α-adrenérgico adecuado (en general, 2-3 días después) para
evitar un aumento paradójico de la presión arterial debido a un estímulo sin oposición de
los receptores α-adrenérgicos. No hay pruebas suficientes para apoyar los β1-
bloqueadores (específicos) sobre los β-bloqueadores. El labetalol, con propiedad β-
bloqueadora más potente que α-bloqueadora, no debe usarse como tratamiento inicial, ya
que puede causar hipertensión paradójica:
∘ β-bloqueador no selectivo (propranolol 10-40 mg cada 8 o 12 h)
∘ β-bloqueador selectivo (metoprolol 25-100 mg cada 12 h)
• Iniciar dosis bajas para controlar la taquicardia y para observar signos de edema
pulmonar agudo relacionado con una miocardiopatía subyacente.
• Se recomienda una presión arterial preoperatoria objetivo menor de 130/80 mm Hg
sentado y mayor de 90 mm Hg sistólica de pie, frecuencia cardíaca objetivo de 60-70
latidos/min sentado y de 70-80 latidos/min de pie, pero pueden modificarse con base en
la edad y el riesgo cardiovascular.2

183
• La hipertensión transoperatoria y las arritmias cardíacas se presentan en general durante
la inducción de la anestesia, la intubación o la manipulación del tumor.
• La crisis hipertensiva aguda debe tratarse por vía intravenosa con nitroprusiato de sodio,
fentolamina o nicardipino. Puede utilizarse lidocaína o esmolol para las arritmias
cardíacas.
• Después de la resección del tumor, los pacientes pueden experimentar hipotensión leve,
pero puede evitarse la hipotensión grave con la reposición intensa de líquidos. Alrededor
del 10-15% de los pacientes pueden experimentar hipoglucemia postoperatoria, que
puede limitarse en el corto plazo con infusión intravenosa de glucosa.43
• Otros fármacos:
∘ Antagonistas de los canales de calcio derivados de la dihidropiridina:
▪ Nicardipino (30 mg cada 12 h), amlodipino (5-10 mg diarios)
▪ Complementarios o como alternativa al bloqueo α y β2
∘ Inhibidor de la tirosina-hidroxilasa (metirosina):
▪ 250-500 mg cada 6 h
▪ Inhibición de la biosíntesis de las catecolaminas
▪ Complementario o como alternativa al bloqueo α y β tradicional
• Los factores de riesgo para complicaciones transoperatorias como la hipertensión
incluyen producción elevada de noradrenalina, tamaño grande de tumor (> 4 cm),
presión arterial alta en la presentación y después del bloqueo α-adrenérgico y un
descenso postural más pronunciado de la presión arterial después del tratamiento
preoperatorio.44

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Feocromocitoma maligno
∘ Aparte de la invasión local o las metástasis a distancia, no hay características
histológicas ni bioquímicas que diferencien los feocromocitomas o los paragangliomas
benignos de los malignos.6 Sin embargo, algunos estudios recientes han mostrado que
las mutaciones en SDHB conducen a la enfermedad metastásica en el 40% o más de
los pacientes.2 Otros factores de riesgo de enfermedad maligna incluyen tamaño
tumoral mayor de 5 cm o tumores de ubicación extrasuprarrenal.45
∘ Las ubicaciones más frecuentes de metástasis son los huesos, los pulmones, el hígado
y los ganglios linfáticos.
∘ No existe un tratamiento eficaz para los feocromocitomas malignos. La cirugía para
reducir la carga por el tumor puede complementarse con radioterapia subsecuente, que
puede ser útil para el tratamiento de las metástasis óseas que produzcan síntomas,
aunque no se ha identificado ventaja alguna respecto a la supervivencia. El tratamiento
con 131I-MIBG puede utilizarse como una opción si se confirma que el tumor capta el

184
 123I-MIBG.46 Si no hay captación del radioisótopo, la quimioterapia combinada con
ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina puede inducir la regresión del tumor y el
alivio de los síntomas en hasta el 50% de los pacientes, pero las respuestas son de
duración breve.11,47 Un estudio reciente ha planteado la posibilidad de utilizar el
inhibidor de la tirosina-cinasa, sunitinib, en el tratamiento de los paragangliomas
metastásicos.48
• Embarazo
∘ El feocromocitoma es una causa infrecuente pero potencialmente mortal de
hipertensión durante el embarazo, con características similares a las del de la población
general. Sin embargo, si se producen hipertensión y proteinuria, el feocromocitoma
puede ser difícil de distinguir de la preeclampsia.
∘ El diagnóstico todavía se hace a través de las metanefrinas fraccionadas elevadas en
plasma u orina y por localización anatómica mediante RM. La gammagrafía nuclear y
las pruebas de estimulación se consideran inseguras durante el embarazo.
∘ Las mujeres deben estar preparadas para la cirugía con fenoxibenzamina seguida de
bloqueo β cuando sea necesario por la taquicardia. Aunque este medicamento es
seguro para el feto, cruza la barrera placentaria y puede causar depresión perinatal e
hipotensión temporal.
∘ Si el diagnóstico de feocromocitoma se realiza antes de las 24 semanas de gestación,
suele realizarse la resección quirúrgica. Por lo general, se prefiere el segundo trimestre
para llevar a cabo la cirugía.49 Después de las 24 semanas de gestación, el tratamiento
médico se continúa hasta que se alcance la maduración fetal (tan cerca del término
como sea posible); cuando esta se logre, se realizarán el parto por cesárea y la
resección tumoral de manera simultánea.50

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• En todos los pacientes está indicado el seguimiento a largo plazo. Las metanefrinas
plasmáticas y urinarias deben medirse 2-6 semanas después de la cirugía para evaluar la
suficiencia de la resección tumoral. Si las concentraciones son elevadas, deben
considerarse pruebas adicionales de imagen.
• Incluso después de la resección completa del tumor existe un riesgo aproximado del 5%
de formación de tumores locales nuevos o de metástasis. El riesgo de recurrencia es
mayor en los pacientes más jóvenes (edad < 20 años) y aquellos con presentación
sindrómica, tamaño de tumor grande y en quienes tienen paragangliomas.
• En todos los pacientes operados se recomienda el seguimiento anual durante al menos
10 años; en aquellos con alto riesgo de enfermedad recurrente, el seguimiento debe
continuarse de por vida.51 En la valoración anual deben incluirse los antecedentes, las
tomas de la presión arterial y las concentraciones urinarias o plasmáticas de
metanefrinas.

185
RESULTADOS/PRONÓSTICO
• La supervivencia libre de hipertensión en pacientes sin recurrencia es del 74% a los 5
años y del 45% a los 10 años. La supervivencia no parece verse afectada por el sitio del
tumor.52
• Los pacientes con tumores malignos tienen una supervivencia a 5 años menor del 85%
(79% para el feocromocitoma y 89% para el paraganglioma), supervivencia que rebasa
los 10 años en el 73%, y que rebasa los 15 años en el 65%.9

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188
PRINCIPIOS GENERALES
• La menstruación regular y cíclica se define como tener nueve o más ciclos menstruales
cada año; se presenta en general cada 28-35 días.
• Las menstruaciones regulares son el resultado de interacciones complejas dentro del eje
hipotalámico-hipofisario-ovárico (HHO); requieren que la mujer tenga un endometrio
funcional y una vía de salida genital intacta.
• Las enfermedades que afectan a cualquiera de las estructuras implicadas en la
menstruación pueden ser causa de una irregularidad menstrual y deben investigarse.1,2

Definición
La amenorrea es la ausencia de menstruación. Es fisiológica antes de la pubertad, durante
el embarazo, en la lactancia, la menopausia y durante el uso de algunos medicamentos.3

Clasificación
• Amenorrea primaria y amenorrea secundaria:
∘ Amenorrea primaria
▪ No hay menstruación a la edad de 13 años en ausencia de desarrollo sexual
secundario.
▪ No hay menstruación a la edad de 15 años en presencia de desarrollo sexual
secundario.
∘ Amenorrea secundaria
▪ No hay menstruación durante tres ciclos menstruales consecutivos después de tener
antecedentes de menstruación regular.

189
 ▪ No hay menstruación durante 6 meses con antecedentes de menstruación irregular.
• Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS):
∘ Grupo I (hipoestrogénico hipogonadotrópico). Concentraciones normales o bajas de
hormona foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone),
ausencia de producción de estrógenos, concentraciones normales de prolactina (PRL),
ausencia de lesión hipotalámica o hipofisaria.
∘ Grupo II (normoestrogénico normogonadotrópico). Producción de estrógenos
presente, concentraciones normales de FSH y PRL.
∘ Grupo III (hipoestrogénico hipergonadotrópico). Concentraciones elevadas de
FSH, ausencia de producción de estrógenos.3

Epidemiología
La prevalencia de la amenorrea anómala es del 3-4% en las poblaciones en edad
reproductiva.3

Etiología
• Eje HHO y fisiología menstrual
∘ El hipotálamo secreta la hormona liberadora de gonadotropinas o gonadoliberina
(GnRH, gonadotropin-releasing hormone) en el sistema venoso porta de la hipófisis de
manera pulsátil.
∘ La GnRH pulsátil estimula a las células gonadotrópicas del lóbulo anterior de la
hipófisis y regula la síntesis, el almacenamiento y la liberación sistémica de FSH y de
la hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone).

190
FIGURA 17-1 El ciclo menstrual. (Arriba) Antes de la ovulación,
en el día 14, el folículo está en maduración dentro del ovario; después
de la ovulación se convierte en el cuerpo lúteo. (Abajo) Cambios en
el endometrio uterino durante el ciclo menstrual. Producción de
hormonas cíclicas relacionadas con la maduración del folículo, la
ovulación y las fases proliferativa y secretora del revestimiento
uterino. FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona
luteinizante. Reimpreso de: Cohen B. Memmler’s The Human Body in
Health and Disease. 12th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer;
2013, con autorización.
∘ La LH y la FSH estimulan la síntesis de los esteroides ováricos de acuerdo con la
teoría de las dos células, que sugiere la interacción entre las células de la teca y de

191
 la granulosa del folículo ovárico:
▪ La LH estimula la producción de andrógenos por las células de la teca. Los
andrógenos se difunden a través de la membrana basal hasta las células vecinas de la
granulosa.
▪ La FSH estimula la producción de estradiol por las células de la granulosa por medio
de la aromatasa que convierte los andrógenos en estradiol.1,4,5
∘ Los episodios del ciclo menstrual pueden concebirse desde la perspectiva del ovario o
del endometrio de la siguiente manera (fig. 17-1):6
▪ Fases folicular y lútea del folículo ovárico:
□ Fase folicular. La FSH estimula el crecimiento folicular ovárico y la producción
de estrógenos. Una vez que se alcanzan las concentraciones máximas de
estrógenos, una oleada de LH de la hipófisis induce la ovulación y la luteinización
del folículo roto.
□ Fase lútea. El folículo luteinizado o cuerpo lúteo secreta progesterona. En
ausencia de embarazo, tiene lugar la luteólisis y las concentraciones de
progesterona descienden. La duración normal de la fase lútea es de 12-14 días.
▪ Fases proliferativa y decidual del endometrio uterino:
□ Fase proliferativa. Los estrógenos dirigen el crecimiento del endometrio.
□ Fase decidual. La progesterona induce la decidualización del endometrio, y lo
hace receptivo a un embrión. En ausencia de embarazo, descienden las
concentraciones de progesterona y comienza el sangrado menstrual.
• Etiología de la amenorrea
∘ Hay muchas afecciones que pueden causar amenorrea, pero la mayoría de los casos
se explican por síndrome del ovario poliquístico (SOP), amenorrea hipotalámica,
hiperprolactinemia o insuficiencia ovárica primaria (IOP).3
∘ Si las pacientes tienen edad menopáusica (mayores de 40 años), entonces se debe
considerar la menopausia fisiológica.
∘ A menudo es posible determinar la causa de la amenorrea mediante la identificación
del origen anatómico del defecto en el eje HHO o la vía genital de salida (tabla 17-1).
∘ A continuación se agrupan diversas causas anatómicas de acuerdo con la clasificación
de la OMS.
∘ Alteraciones anatómicas de la vía genital de salida y del útero
▪ Alteraciones congénitas
□ La obstrucción de la vía de salida inferior se asocia con himen imperforado,
tabique vaginal transverso completo y atresia vaginal aislada. Las pacientes
tienen características sexuales secundarias apropiadas para la edad con función
ovárica normal. Por lo general, se presentan después de la pubertad con dolor
cíclico agudo pélvico o abdominal debido a la menstruación retrógrada.
□ En la agenesia mülleriana, también conocida como síndrome de Mayer-
Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), las pacientes tienen un cariotipo 46,XX con

192
 función ovárica normal, pero carecen de estructuras müllerianas. La exploración
física muestra una depresión vaginal entre los labios mayores. En la agenesia
mülleriana parcial, las pacientes pueden tener estructuras müllerianas
rudimentarias con un endometrio funcional, que es causa de dolor pélvico cíclico.
La resonancia magnética puede ayudar a clasificar las anomalías. El 33% de los
casos de mujeres con agenesia mülleriana se han asociado con nefropatías que
incluyen riñón en herradura, riñón pélvico y agenesia renal unilateral.
□ El síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos es un trastorno
recesivo ligado al cromosoma X que se caracteriza por un cariotipo 46,XY. Es
causado por un defecto del receptor de los andrógenos, de manera que evita la
unión normal de la testosterona. La hormona antimülleriana (AMH, anti-Müllerian
hormone) secretada por los testículos induce la involución de las estructuras
müllerianas, así que el útero, las trompas uterinas y el tercio superior de la vagina
están ausentes. El desarrollo de las mamas tiene lugar durante la pubertad, por la
conversión periférica de la testosterona en estradiol. Las concentraciones de
testosterona están dentro o por encima de los límites normales masculinos. Los
testículos a menudo pueden palparse en los labios o en la región inguinal, y se
deben extirpar quirúrgicamente después de la pubertad debido a un mayor riesgo
de enfermedad maligna.
▪ Alteraciones adquiridas
□ La estenosis cervical se puede presentar después de un traumatismo quirúrgico,
radiación o con ciertas afecciones como atrofia vaginal o neoplasia. Las pacientes
pueden presentarse con acumulación de sangre en el útero (hematometra). El
tratamiento requiere dilatación del cuello uterino.
□ Las adherencias o sinequias intrauterinas (síndrome de Asherman) se derivan
del daño de la porción basal del endometrio, que impide así el flujo menstrual o
evita la respuesta a los esteroides ováricos. Puede ser consecuencia de un raspado
uterino vigoroso o de una infección uterina.1,3,4

TABLA ETIOLOGÍA DE LA AMENORREA

17-1

Trastornos de la vía genital de salida y del útero

Agenesia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser)
Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
Himen imperforado
Tabique vaginal transverso
Sinequias intrauterinas (síndrome de Asherman)
Estenosis cervical
Agenesia cervical o vaginal aislada
Causas ováricas
Disgenesia gonadal. Síndrome de Turner (45,X), síndrome de Turner en mosaico (45,X/46,XX), síndrome de Swyer
(46,XY), disgenesia o agenesia gonadal (46,XX)

193
Insuficiencia ovárica primaria. Idiopática, quimioterapia, radiación, ooforitis por parotiditis, mutaciones del X frágil,
anomalías cromosómicas estructurales y numéricas, autoinmunitaria
Deficiencias enzimáticas. Galactosemia, deficiencias de 17α-hidroxilasa, aromatasa y 17,20-liasa
Causas hipofisarias
Prolactinoma
Tumores hipofisarios
Síndrome de la silla turca vacía
Infarto hipofisario (síndrome de Sheehan)
Enfermedades infiltrativas. Hipofisitis linfocítica, hemocromatosis
Radiación
Cirugía
Mutaciones del receptor de FSH o LH
Insuficiencia adenohipofisaria global (panhipopituitarismo)
Causas hipotalámicas
Amenorrea hipotalámica funcional (ejercicio, anorexia nerviosa, pérdida de peso, estrés, enfermedad crónica,
depresión)
Deficiencia congénita de GnRH. Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, síndrome de Kallmann
Enfermedades infiltrativas. Sarcoidosis, linfoma, histiocitosis de células de Langerhans, hemocromatosis
Infección. Tuberculosis, sífilis, encefalitis o meningitis
Tumores (craneofaringioma, germinoma, hamartoma, etc.)
Mutaciones del receptor de GnRH
Otras causas endocrinas
Enfermedad suprarrenal. Hiperplasia suprarrenal de inicio tardío, síndrome de Cushing
Alteraciones tiroideas
Síndrome de Cushing
Síndrome de ovario poliquístico
Tumores ováricos. Tumores celulares de la granulosa-teca, tumores de Brenner, teratomas, cistoadenomas,
carcinoma metastásico
Causas fisiológicas
Embarazo
Lactancia
Menopausia
Retraso constitucional de la pubertad

∘ Amenorrea hipoestrogénica hipogonadotrópica

▪ En el hipogonadismo hipogonadotrópico, la enfermedad principal se encuentra en el
hipotálamo, la glándula hipófisis, o en ambos. El deterioro de la GnRH y la
secreción de gonadotropina conducen a la disminución de la estimulación ovárica y
de la producción de estrógenos.
▪ Alteraciones congénitas
□ El síndrome de Kallmann es una alteración ligada al cromosoma X causada por
un fallo de la GnRH y la migración neuronal olfativa. Las pacientes tienen
anosmia, amenorrea primaria y ausencia de desarrollo mamario.
□ La deficiencia aislada de la GnRH, las mutaciones del receptor de GnRH y la
deficiencia aislada de gonadotropina son infrecuentes. Las pacientes tienen una
amplia gama de fenotipos según la mutación.
▪ Alteraciones adquiridas

194
 □ La amenorrea hipotalámica funcional puede asociarse con estrés psicológico,
trastornos alimentarios o ejercicio excesivo. El término tríada de la mujer atleta
se utiliza para describir a mujeres con baja disponibilidad de energía (con o sin
trastornos de la alimentación), disfunción menstrual y densidad mineral ósea baja.
Antes de realizar este diagnóstico, deben excluirse otras causas de amenorrea.
□ Enfermedades crónicas, entre las que pueden enumerarse la enfermedad renal en
etapa terminal, las hepatopatías, los tumores malignos, el síndrome de
malabsorción y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, así como las
afecciones del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., tumores, traumatismos,
radiación, infecciones o enfermedades infiltrativas). Todas ellas pueden asociarse
con amenorrea.
□ Las lesiones que afectan al lóbulo anterior de la hipófisis, como los
prolactinomas, los adenomas o el síndrome de la silla turca vacía, pueden
afectar de manera negativa la secreción de gonadotropinas. El síndrome de
Sheehan es un estado de necrosis hipofisaria y panhipopituitarismo después de la
hemorragia y la hipotensión puerperal.
□ La hiperprolactinemia causada por medicamentos, hipotiroidismo o
prolactinomas deteriora la secreción de GnRH.1,3,4,7
∘ Amenorrea normoestrogénica normogonadotrópica
▪ En la amenorrea normoestrogénica normogonadotrópica, la producción de
gonadotropinas y estrógenos en general es normal; sin embargo, se alteran el
reclutamiento ovárico de folículos y la ovulación.
▪ El SOP es la causa más frecuente de amenorrea por anovulación. Hay numerosos
criterios para diagnosticar el SOP. Los más recientemente descritos por la Androgen
Excess Society incluyen signos clínicos y bioquímicos de hiperandrogenismo en
presencia de oligoovulación o anovulación, u ovarios poliquísticos en la ecografía.
Para hacer el diagnóstico es necesario descartar otras causas de amenorrea e
hiperandrogenismo. El SOP se describe a mayor detalle en el capítulo 21.
▪ La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) de aparición tardía se debe con
mayor frecuencia a una mutación en el gen CYP21A2 que codifica la enzima 21-
hidroxilasa. Tiene una presentación similar al SOP. Las pacientes con HSC son
incapaces de convertir una cantidad adecuada de progesterona en cortisol y
aldosterona, lo que conduce a la interrupción de la maduración folicular.1,4,8
∘ Amenorrea hipoestrogénica hipergonadotrópica
▪ En el hipogonadismo hipergonadotrópico, el ovario no responde a la gonadotropina.
Se trata de un fenómeno fisiológico en la menopausia, pero antes de los 40 años de
edad se conoce como insuficiencia ovárica primaria (IOP).
▪ Alteraciones congénitas
□ En la disgenesia gonadal, los ovocitos están expuestos a una atresia acelerada y
el ovario se sustituye por estrías fibrosas. Ello se observa, por lo general, en
pacientes con síndrome de Turner (45,X), mosaicismo cromosómico

195
 (45,X/46,XX) y en individuos con disgenesia gonadal pura, que se deriva de
lesiones genéticas, ambientales o infecciosas durante el desarrollo embrionario
temprano.
□ El 2% de las mujeres con IOP esporádica tienen una premutación en el gen FMR1.
□ Se han relacionado diversas mutaciones genéticas con la IOP, incluidas las de
genes que codifican la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, el receptor para FSH y
el gen regulador autoinmunitario.
▪ Alteraciones adquiridas
□ La IOP se ha asociado con alteraciones autoinmunitarias como lupus eritematoso
sistémico, miastenia grave, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis
reumatoide, vitiligo y anemia hemolítica autoinmunitaria.
□ La IOP puede adquirirse a partir de una infección o exposiciones por tratamientos
médicos como la radiación o determinados agentes químicos que conducen al
agotamiento prematuro de los folículos ováricos.1,3,4,9

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
Las pruebas diagnósticas y la evaluación de la amenorrea se guían por la historia clínica y
la exploración física, que pueden dirigirse a la evaluación de los componentes funcionales
del ciclo menstrual, incluidos los del eje HHO y la vía genital de inferior.

Anamnesis
• Edad de la menarquia y la telarquia, frecuencia y duración de los ciclos menstruales
anteriores.
• Síntomas cíclicos que incluyen cambios en las mamas y dolor pélvico o abdominal bajo
indicativo de obstrucción del flujo menstrual (criptomenorrea).
• Anamnesis con particular atención a las enfermedades crónicas.
• Actividad sexual, antecedentes de infecciones pélvicas, cantidad de embarazos,
incluyendo los resultados y las complicaciones (hemorragia, incapacidad de llevar a
cabo la lactancia, productos de la concepción retenidos) y antecedentes de la lactancia.
• Cambios en el estilo de vida, incluyendo dieta, ejercicio, peso y estrés físico o
emocional.
• Medicamentos prescritos.
• Alcoholismo y adicción a otras sustancias.
• Antecedentes quirúrgicos, en especial las cirugías abdominales, pélvicas o uterinas.
• Antecedentes de quimioterapia o exposición a la radiación.
• Síntomas de deficiencia de estrógenos (sofocos, resequedad vaginal, disminución de la
libido).

196
• Síntomas de enfermedades endocrinas (p. ej., cambio de peso, fatiga, galactorrea).
• Síntomas de alteraciones del SNC (p. ej., cefalea, crisis convulsivas, alteración visual,
anosmia).
• Antecedentes familiares del desarrollo puberal anómalo, retraso mental.1,4

Exploración física
• Deben tenerse en cuenta el peso y la constitución corporales.
• Hallazgos cutáneos, incluidos los signos de acné, hirsutismo y estrías.
• En el contexto de la amenorrea primaria, se debe prestar atención específica a la talla, la
identificación de la anatomía urogenital normal y la presencia de desarrollo mamario.
• En las mujeres con amenorrea secundaria se debe evaluar la glándula tiroides para
determinar su tamaño, forma y la presencia de nódulos.1,4

Pruebas diagnósticas
• Los estudios de laboratorio y radiográficos deben guiarse por la historia clínica y la
exploración física. Todas las mujeres en edad reproductiva deben someterse a una prueba
urinaria de embarazo para descartar que la causa de la amenorrea sea el embarazo.
• En la figura 17-2 se muestra un algoritmo general de diagnóstico para la amenorrea en el
que se incluyen sus causas más frecuentes.
• Los estudios de imagen con ecografía pélvica, ecohisterografía con solución salina,
histerosalpingografía, histeroscopia y resonancia magnética (RM) pueden ser necesarios
para evaluar la anatomía uterina. La ausencia de estructuras müllerianas debe conducir a
una evaluación adicional mediante un cariotipo y concentraciones de testosterona sérica.
• Las pruebas de laboratorio iniciales deben incluir la hormona estimulante de la tiroides o
tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone), la prolactina y la FSH.
• Prolactina elevada. En el capítulo 2 se analizan la evaluación y el tratamiento de las
mujeres con hiperprolactinemia.

197
FIGURA 17-2 Algoritmo para el diagnóstico de la causa de la
amenorrea.
• TSH anómala. La evaluación y el tratamiento para las pacientes con alteraciones
tiroideas se detallan en los capítulos 8 y 9.
• Concentraciones de FSH
∘ Concentraciones de FSH (bajas a normales). Las causas normoestrogénicas e
hipoestrogénicas de la amenorrea deben distinguirse entre sí. Deben interpretarse con

198
 precaución las concentraciones bajas de estradiol sérico; las pruebas funcionales de la
producción de estrógenos pueden ser más útiles. Estas pruebas sobre la producción de
estrógenos incluyen la ecografía pélvica, que evalúa la presencia de endometrio
engrosado, o la prueba de provocación con progesterona (véase más adelante).
▪ Cuando no hay sangrado después de una prueba de provocación con progesterona o
se observa un endometrio delgado en la ecografía pélvica, se debe considerar un
origen central (afección hipotalámica o hipofisaria). La RM craneal está indicada en
la mayoría de los casos para descartar lesión hipotalámica o hipofisaria antes de
considerar otras causas.
▪ En la amenorrea secundaria debe descartarse la cicatrización uterina (síndrome de
Asherman, estenosis cervical) mediante exploración física y estudios de imagen.
▪ En presencia de sangrado después de una prueba de provocación con progesterona o
la visualización de un endometrio normal o engrosado en la ecografía pélvica:
□ El SOP es la causa más frecuente. Se deben descartar otras causas antes de
confirmar el diagnóstico (véase el cap. 21).
□ En presencia de hirsutismo, deben revisarse la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP)
para descartar HSC no clásica (véase el cap. 13) y la testosterona total para evaluar
si existe un tumor secretor de andrógenos. El factor de crecimiento insulínico de
tipo 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1) y el sulfato de deshidroepiandrosterona
(DHEA-S, dehydroepiandrosterone sulfate) deben tenerse en cuenta, en particular
si hay virilización.
□ El síndrome de Cushing se puede descartar con una prueba de supresión nocturna
con 1 mg de dexametasona o una prueba de cortisol en orina de 24 h (véase el cap.
15).
∘ Las concentraciones elevadas de FSH (amenorrea hipergonadotrópica) sugieren una
causa ovárica y fallo gonadal:7
▪ En la amenorrea primaria, con ausencia de caracteres sexuales secundarios, se debe
realizar un análisis del cariotipo para descartar una anomalía cromosómica como el
síndrome de Turner (45,XO) o la IOP (46,XX), y también para evaluar la presencia
de un cromosoma Y.
▪ En las mujeres menores de 40 años con IOP también se debe llevar a cabo un
análisis del cariotipo para evaluar la presencia del síndrome de Turner en mosaico o
de otras anomalías cromosómicas.3
▪ Se deben evaluar otras causas de insuficiencia ovárica, como tumores de ovario,
traumatismo previo, radiación pélvica y quimioterapia.
• Pruebas adicionales
∘ Un abordaje estándar para una prueba de estimulación con progesterona es la
administración de medroxiprogesterona, por lo general 10 mg por vía oral diario
durante 10 días. El sangrado subsiguiente descarta una obstrucción de la vía de salida;
se asume que la mujer sí produce estrógenos. Sin embargo, los resultados de las
pruebas pueden ser de interpretación difícil, ya que el 20% de las mujeres que son

199
 normoestrogénicas no tendrán sangrado y el 40-50% de las mujeres con
hipoestrogenismo tendrán hemorragia por privación.
∘ La AMH, un factor de crecimiento, es expresada en las células de la granulosa de los
folículos preantrales pequeños. A menudo se encuentra elevada en el SOP, pero no está
establecida la importancia clínica de ello.
∘ El recuento de folículos antrales (RFA) en la ecografía transvaginal refleja la reserva
folicular. Se cuentan los folículos antrales de 2-10 mm en ambos ovarios. El RFA total
en general oscila entre 10 y 20 en las mujeres en edad reproductiva y a menudo se
incrementa en aquellas con SOP, aunque en el 20% de las mujeres normales también
ha aumentado el RFA. No está establecida la utilidad de esta prueba cuando hay
amenorrea.1,3,4

TRATAMIENTO
• El tratamiento depende de la causa y de los objetivos de la paciente. Se debe asesorar a
las pacientes sobre las consecuencias a largo plazo de su afección y acerca de la
prevención de las secuelas.
• Las anomalías anatómicas pueden requerir corrección quirúrgica. Las pacientes con un
cromosoma Y tienen mayor riesgo de padecer tumores de células germinales y se debe
considerar la extirpación pospuberal de las gónadas.1
• En presencia de amenorrea primaria debe comentarse el potencial de lograr la
maduración sexual y la reproducción. De estar indicados, los estrógenos pueden
utilizarse para inducir la pubertad, con especial consideración en la optimización de la
estatura adulta y el desarrollo normal de las mamas.
• El hipotiroidismo se trata con reemplazo de las hormonas tiroideas. La
hiperprolactinemia a menudo se trata con un agonista de la dopamina o con un derivado
de la ergolina. Las mujeres con macroadenomas pueden requerir cirugía.
• La corrección de factores desencadenantes puede restaurar los ciclos de las mujeres con
amenorrea hipotalámica funcional. En las mujeres con trastornos de la alimentación o
que practican ejercicio excesivo se requiere de manera obligada un abordaje
multidisciplinario que atienda la salud mental.7
• Las pacientes con hipogonadismo requieren tratamiento con estrógenos para prevenir la
osteoporosis. Las mujeres con útero también requieren un tratamiento continuo o
intermitente de progesterona para protegerse contra la hiperplasia endometrial asociada
con el uso de estrógenos sin oposición. El tratamiento hormonal debe continuarse hasta
la menopausia, momento en el que los síntomas determinan si se continúa el
tratamiento.2,7
• Se pueden lograr la ovulación y la fertilidad en algunas pacientes bajo la vigilancia del
equipo de endocrinología de la reproducción. El tratamiento inicial con inductores orales
de la ovulación como el citrato de clomifeno o inhibidores de la aromatasa,

200
 gonadotrofinas (hormonas exógenas) y tecnologías de la reproducción asistida depende
de la causa de la afección y de la preferencia de la paciente. Los ovocitos de donantes
son una opción para las mujeres con IOP.1,3,10
• El tratamiento específico para el SOP se describe en el capítulo 21, y está dirigido a
controlar el hirsutismo, reanudar la menstruación, lograr la fertilidad y evitar las secuelas
del SOP en el largo plazo, incluidas la intolerancia a la glucosa, la hiperplasia
endometrial y las complicaciones cardiovasculares.

REFERENCIAS
1. Hoffman BL, Schorge JO, Bradshaw KD, Halvorson LM, Schaffer JI, Corton MM. Williams Gynecology. 3rd ed.
New York: McGraw-Hill Education; 2016:369–385.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 651: Menstruation in girls
and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Obstet Gynecol 2015;126(6):e143–e146.
3. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil
Steril 2008;90(5 Suppl):S219–S225.
4. Fritz MA, Speroff L. Amenorrhea. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th ed. Philadelphia, PA:
Lippincott Williams & Wilkins; 2011:435–493.
5. Hall JE. Neuroendocrine control of the menstrual cycle. In: Strauss JF, Barbieri RL, eds. Yen and Jaffe’s
Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 7th ed. Philadelphia, PA:
Saunders/Elsevier; 2014:141–156.
6. Cohen B. Medical Terminology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
7. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 702: Female athlete triad. Obstet
Gynecol 2017;129(6):e160–e167.
8. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 108: Polycystic ovary
syndrome. Obstet Gynecol 2009;114(4):936–949.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 605: Primary ovarian
insufficiency in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2014;123:193–197.
10. Sullivan SD, Sarrel PM, Nelson LM. Hormone replacement therapy in young women with primary ovarian
insufficiency and early menopause. Fertil Steril 2016;106(7):1588–1599.

201
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
La ginecomastia es un agrandamiento glandular benigno (mayor de 0.5 cm) de la mama
masculina; a menudo es asimétrica o unilateral y puede ser dolorosa a la palpación.1-3

Clasificación
• La ginecomastia se puede dividir en dos categorías principales, fisiológica y patológica:
∘ La ginecomastia fisiológica se produce a partir de fluctuaciones normales de las
concentraciones hormonales (cociente estrógenos/andrógenos) observadas en diversas
edades. Por lo general, no es necesario el tratamiento debido a que se resuelve
espontáneamente.
▪ La ginecomastia transitoria ocurre en el 60-90% de los recién nacidos debido a las
concentraciones elevadas de estrógenos circulantes durante el embarazo; por lo
general involuciona a las 2-3 semanas del nacimiento.1
▪ La ginecomastia puberal se presenta en la adolescencia temprana, desaparece en
cerca de 18 meses y es poco frecuente después de los 17 años de edad. La
ginecomastia resulta del desequilibrio transitorio entre estrógenos y andrógenos,
dado que las concentraciones de estradiol aumentan a las propias del adulto antes
que la testosterona.1,3
▪ La ginecomastia de la edad avanzada ocurre en hombres, por lo demás sanos, en
edades de 50-80 años. Se debe a la disminución de la síntesis de testosterona y al
aumento relativo del cociente estrógenos/andrógenos. La mayor actividad de la
aromatasa, asociada con la edad y el aumento de la composición de grasa corporal,

202
 también contribuye a la ginecomastia mediante la aromatización de la testosterona a
estradiol.3
∘ La ginecomastia patológica se debe a un desequilibrio congénito o adquirido entre
estrógenos y andrógenos. Es consecuencia del aumento en el cociente
estrógenos/andrógenos, la producción excesiva de estrógenos, la síntesis deficiente de
andrógenos, el aumento de precursores de estrógenos disponibles para la conversión
periférica, el antagonismo de los receptores de andrógenos o un aumento de la unión
de andrógenos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, sex-hormone
binding globulin).
• Tipos de ginecomastia:1,3
∘ Ginecomastia franca. Presentación aguda con agrandamiento de mamas e
hipersensibilidad a la palpación. Puede durar hasta 6 meses. En ocasiones desaparece
de manera espontánea con el tratamiento de la enfermedad subyacente o con el
tratamiento específico.
∘ Ginecomastia latente. Tiene duración de más de un año, por lo general es
asintomática y no siempre se resuelve con el tratamiento.
∘ Ginecomastia de fase intermedia. Contiene características de ambos tipos y tiene
duración de 4-12 meses.

Fisiopatología
• Hormonas que influyen en el desarrollo mamario:1
∘ Estrógenos. Estimulan el crecimiento y la diferenciación del epitelio mamario en
conductos (hiperplasia canalicular).
∘ Progesterona. Promueve el desarrollo de ácinos y la formación de brotes glandulares
(formación glandular). Dado que las concentraciones de progesterona no son lo
suficientemente elevadas en los hombres, la galactorrea por ginecomastia es rara,
incluso en presencia de hiperprolactinemia.
∘ Hormona de crecimiento, factor de crecimiento insulínico de tipo 1, insulina,
cortisol y hormonas tiroideas. Facilitan el desarrollo de la mama.
∘ Andrógenos no aromatizados (p. ej., testosterona). Inhiben el crecimiento y la
diferenciación del tejido mamario.
∘ Prolactina. Estimula las células acinares mamarias diferenciadas para producir la
leche.
• Andrógenos séricos:4
∘ Los testículos secretan la mayor parte de la testosterona y el 15% del estradiol.
∘ Ambos (testosterona y estradiol) se unen a la SHBG mientras que pequeñas cantidades
circulan sin unirse.
∘ La fracción biodisponible está conformada por los esteroides libres y los unidos a
albúmina.

203
 ∘ La enzima aromatasa en los tejidos extragonadales convierte la testosterona en
estradiol y la androstenodiona suprarrenal en estrona, que además se puede convertir
en estradiol (un estrógeno más potente) por la 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.

Etiología
Las causas más frecuentes de la ginecomastia se resumen en la tabla 18-1.

Anomalías asociadas
• Anomalías que afectan la producción y el efecto de los andrógenos:5
∘ En el hipogonadismo primario, la deficiencia de testosterona lleva a un aumento
compensatorio de la LH. Ello incrementa la aromatización de la testosterona a
estradiol; la consecuencia es un exceso relativo de estrógenos y ginecomastia.
∘ Con menor frecuencia, el hipogonadismo secundario también puede asociarse con
ginecomastia. En el hipogonadismo secundario, la hipófisis no produce hormona
luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone), y eso inhibe la secreción de
testosterona. Sin embargo, la corteza suprarrenal continúa la producción de precursores
de estrógenos que se aromatizan en los tejidos extraglandulares. El efecto neto es un
desequilibrio entre estrógenos y andrógenos que deriva en el crecimiento del tejido
mamario.
∘ La concentración elevada de prolactina no causa ginecomastia, a menos que la
inhibición de la gonadotropina endógena y la producción de testosterona conduzcan a
la pérdida de la influencia inhibidora de los andrógenos sobre la mama. Este efecto se
ve en ambos prolactinomas y con el empleo de medicamentos que aumentan la
prolactina, por ejemplo, los antipsicóticos, los antidepresivos y los sedantes.1
∘ En el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, la acción ineficaz de la
testosterona por defectos en los receptores intracelulares de andrógenos o la ausencia
de estos receptores en los tejidos diana produce un genotipo de hombre con un
fenotipo de mujer, incluida la ginecomastia.
• Anomalías que aumentan la producción de estrógenos:1,5
∘ Los tumores pueden secretar estrógenos y provocar ginecomastia.
▪ Los tumores de las células de Leydig y de Sertoli suelen ser pequeños y benignos.
▪ Los tumores de Sertoli feminizantes se asocian con antecedentes familiares de
ginecomastia y anomalías autosómicas dominantes como el síndrome de Peutz-
Jeghers (pólipos gastrointestinales, pigmentación mucocutánea, riesgo elevado de
tumores gastrointestinales y no gastrointestinales malignos) o el complejo de Carney
(mixomas cardíacos o cutáneos, lesiones pigmentadas de la piel, tumores
suprarrenales o testiculares).
▪ Los carcinomas suprarrenales corticales feminizantes pueden manifestarse como
una masa abdominal palpable y suelen ser grandes y malignos.

204
 ▪ Los tumores de células germinales de los testículos y los carcinomas
broncogénicos pueden secretar gonadotropina coriónica humana (hCG, human
chorionic gonadotropin) al estimular la aromatasa de las células de Leydig, lo que
propicia una mayor conversión de precursores de andrógenos en estrona y estradiol,
que finalmente producen ginecomastia.

TABLA CAUSAS DE GINECOMASTIA

18-1

Causas fisiológicas
Estrógenos maternos Neonatal
Aumento del cociente Puberal
estrógenos/andrógenos
Actividad elevada de la aromatasa Edad avanzada, obesidad

Causas patológicas
Exceso de estrógenos
Aumento de la aromatización
Tumores Células de Sertoli, células de Leydig y células de los cordones
sexuales, corticosuprarrenales y germinales
Glandular Exceso primario de aromatasa, hermafroditismo, obesidad,
hipertiroidismo, feminización testicular, reanudación de la
alimentación tras la inanición, hepatopatía
Disminución del metabolismo estrogénico Cirrosis
Fuentes exógenas Líquido para embalsamar y cremas, aceites y lociones de aplicación
tópica con estrógenos
Producción eutópica de hCG Coriocarcinoma
Producción ectópica de hCG Carcinoma pulmonar, hepático, renal y gástrico
Tratamiento con hCG
Fármacos Testosterona, otros andrógenos, estrógenos, digoxina y marihuana
Deficiencia de andrógenos
Alteraciones gonadales primarias
Hereditarias Síndrome de Klinefelter, anorquidia, hermafroditismo, defectos
hereditarios en la síntesis de la testosterona
Adquiridas Orquitis vírica, enfermedad granulomatosa, castración, tratamiento
con inhibición de los andrógenos
Alteraciones gonadales secundarias Hipogonadismo hipogonadotrópico, hemocromatosis,
hiperprolactinemia, acromegalia, síndrome de Cushing,
enfermedad renal crónica
Alteraciones de resistencia a los Resistencia a los andrógenos congénita o adquirida
andrógenos
Fármacos que interfieren con la acción de Espironolactona, inhibidores de la 5α-reductasa, marihuana,
los andrógenos antagonistas de los receptores de histamina 2, antagonistas de los

205
 receptores de andrógenos, insulina, tratamiento del VIH con
HAART, tratamiento antituberculoso, GH
Otras
Estimulación directa del tejido mamario
Idiopáticas Gigantomastia prepuberal persistente
_______
GH, somatotropina; HAART, tratamiento antirretroviral de gran actividad (highly active antiretroviral treatment);
hCG, gonadotropina coriónica humana; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

TABLA MEDICAMENTOS ASOCIADOS CON LA GINECOMASTIA

18-2

Hormonas Andrógenos, esteroides anabólicos, estrógenos, hormona del

crecimiento, hCG, glucocorticoides, fitoestrógenos
Antiandrogénicos Acetato de ciproterona, finasterida, flutamida, dutasterida, aceite del
árbol de té
Inhibidores de la síntesis de andrógenos Ketoconazol, bicalutamida, nilutamida, aceite de lavanda
Antibióticos Etionamida, isoniazida, ketoconazol, metronidazol
Antiulcerosos Cimetidina, ranitidina, omeprazol
Quimioterapia antineoplásica Alquilantes, alcaloides de la vinca, metotrexato, imatinib,
quimioterapia combinada
Fármacos cardiovasculares Amiodarona, espironolactona, metildopa, reserpina, captopril,
enalaprilo, verapamilo, diltiazem, nifedipino
Sustancias psicoactivas Diazepam, fenotiazinas, haloperidol, anti-depresivos tricíclicos,
antipsicóticos atípicos
Sustancias adictivas Alcohol, opiáceos, metadona, marihuana, heroína, anfetaminas
Otras Auranofina, etretinato, sulindaco, dietilpropión, metoclopramida,
teofilina, domperidona, fenitoína, HAART, penicilamina
_______
Estas asociaciones se basan en informes de casos clínicos y, por lo tanto, pueden no representar una verdadera
relación entre causa y efecto.4

▪ Los pacientes con hermafroditismo verdadero pueden tener ginecomastia a causa

de la producción elevada de estrógenos por el componente ovárico de sus gónadas.
• Los fármacos pueden causar ginecomastia mediante diversos mecanismos (tabla 18-
2):3,4,6
∘ Los análogos de estrógenos y las gonadotropinas aumentan la actividad estrogénica.
∘ Los antiandrogénicos como la espironolactona bloquean a los receptores androgénicos,
lo que hace que aumente el cociente estrógenos/andrógenos.
∘ Algunos fármacos desplazan más estrógenos que testosterona de la SHBG. Esta
actividad propicia un incremento relativo de los estrógenos biodisponibles.

206
 ∘ Los alquilantes y el ketoconazol inhiben la biosíntesis de testosterona.
∘ El aceite de lavanda y el del árbol de té tienen propiedades estrogénicas y
antiandrogénicas débiles que pueden causar un desequilibrio en el cociente
estrógenos/andrógenos, así que su consumo produce ginecomastia. Se debe sospechar
el uso de productos que contengan estos aceites cuando no se identifique la causa de la
ginecomastia, sobre todo en los niños prepúberes.7,8
• Enfermedades sistémicas asociadas con la ginecomastia:1,5
∘ La cirrosis y la hepatopatía causan ginecomastia por diversos mecanismos:
▪ Aumento de las concentraciones de androstenodiona (disminución del catabolismo
por el hígado y aumento de la producción por las glándulas suprarrenales).
▪ Mejoría de la aromatización de andrógenos y androstenodiona a estrona y estradiol.
▪ Aumento de la SHBG que se une a la testosterona con mayor afinidad que el
estradiol.
▪ Hipogonadismo asociado primario o secundario.
∘ La enfermedad renal en etapa terminal (ERET) causa ginecomastia debido a la
disfunción de las células de Leydig y la consecuente disminución de las
concentraciones de testosterona. Los pacientes con ERET también pueden mostrar
hipogonadismo primario y secundario.
∘ El hipertiroidismo eleva las concentraciones de estradiol al aumentar la SHBG y la
LH, de manera que se estimula más la secreción de estradiol que la de testosterona por
las células de Leydig.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• La ginecomastia verdadera se presenta como una cresta simétrica de tejido glandular, de
consistencia gomosa a dura, móvil, no fija, y se localiza debajo de la aréola.1
• La anamnesis debe incluir una lista detallada de medicamentos, inicio, presencia de
dolor en las mamas y síntomas de enfermedades sistémicas como hepatopatía, nefropatía
o tirotoxicosis.
• La exploración física debe centrarse en la exploración mamaria y testicular, así como
una evaluación de la virilización.

Diagnóstico diferencial
• La seudoginecomastia se observa en hombres con obesidad; tiene como característica
presentar depósitos de tejido adiposo, blando, no aislado y lobulillar irregular sin
proliferación glandular.1,9
• El cáncer de mama en hombres es poco frecuente y en general es unilateral, duro o
firme, excéntrico y puede estar asociado con cambios en la piel, secreción sanguinolenta

207
 del pezón y linfadenopatías.1,10

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• La ginecomastia leve, asintomática y aislada no requiere evaluación.
• La indicación de la evaluación con pruebas de laboratorio incluye:1,11
∘ Inicio rápido y reciente
∘ Tamaño mayor de 5 cm en hombres con obesidad y mayor de 2 cm en hombres
delgados
∘ Sintomática
∘ Asimétrica
∘ Con sospecha de enfermedad maligna
• Las pruebas de laboratorio incluyen concentraciones de testosterona, estradiol, LH,
hormona foliculoestimulante (folitropina), tirotropina, prolactina, β-hCG y estudios de
función renal y hepática.
• En la figura 18-1 se resumen con un algoritmo la evaluación, el estudio diagnóstico y el
tratamiento de la ginecomastia, incluyendo la interpretación de las concentraciones
hormonales y las recomendaciones para la evaluación complementaria.

Estudios de imagen
Las pruebas de imagen se utilizan para descartar enfermedad maligna y no son eficaces en
términos de costo si la exploración física no proporciona signos de otra enfermedad.12
Mientras que la mastografía es sensible a la enfermedad maligna, la ecografía es
específica. Sin embargo, debido a la baja incidencia del cáncer de mama en hombres,
ambas tienen un valor predictivo positivo bajo (55% la mastografía y 17% la ecografía).12

TRATAMIENTO
Cuando se identifica una causa subyacente de ginecomastia durante la fase activa, su
tratamiento en general la resuelve.1 La ginecomastia inducida por medicamentos
comienza a revertir en el primer mes después de interrumpir el fármaco, siempre y cuando
la ginecomastia no tenga duración mayor de un año ni haya progresado a la fase latente.3

208
FIGURA 18-1 Algoritmo para la evaluación, el diagnóstico y el
tratamiento de la ginecomastia. hCG, gonadotropina coriónica
humana; LH, hormona luteinizante; RM, resonancia magnética; T4L,
tiroxina libre; TC, tomografía computarizada; TSH, tirotropina.

Tratamiento farmacológico
• El tratamiento médico es más eficaz durante la primera fase de la ginecomastia y, por lo
general, se reserva para los hombres con ginecomastia dolorosa grave mientras se evalúa
la cirugía.
• Se han estudiado varios tipos de medicamentos, pero no están aprobados por la Food
and Drug Administration para el tratamiento de la ginecomastia:
∘ Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE), como el
tamoxifeno y el raloxifeno, son eficaces en el tratamiento de la ginecomastia
dolorosa.11,13 En el primer mes de iniciado el tratamiento es posible notar disminución
del dolor y de la hipersensibilidad. Sin embargo, estos medicamentos no siempre
producen la involución completa del tejido mamario. Además, su uso se asocia con
efectos adversos como cefaleas, náuseas, impotencia sexual, pérdida de la libido y

209
 aumento del riesgo de tromboembolia. Los pacientes tienden a desarrollar la
enfermedad de nuevo después de que se suspende el medicamento. El reemplazo de
testosterona solo es útil en hombres con hipogonadismo; no tiene utilidad en hombres
con desarrollo óptimo de las gónadas y, en algunos casos, en realidad puede agravar la
ginecomastia debido a la aromatización de la testosterona adicional a estradiol.
∘ Los inhibidores de la aromatasa, como el anastrozol, no son eficaces.14
∘ En los hombres con cáncer de próstata bajo tratamiento con inhibidores de los
andrógenos, o en quienes se planifica una orquiectomía, la ginecomastia puede
prevenirse mediante el tratamiento con MSRE (tamoxifeno o raloxifeno) o mediante
radiación mamaria profiláctica con dosis baja.

Tratamiento quirúrgico
• La cirugía está indicada si hay crecimiento continuo, hipersensibilidad, tumor maligno,
molestia estética o problemas psicológicos graves; también cuando la causa subyacente
no pueda corregirse.15
• Los diversos abordajes incluyen mastectomía subcutánea, liposucción guiada por
ecografía o lipectomía por aspiración.16,17

REFERENCIAS
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Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA: Elsevier/ Saunders; 2011:688–774.
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2009;84(11):1010–1015.
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102.
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gynecomastia and pseudogynecomastia. Ir J Med Sci 2010;179(4):575–583.
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evaluation and management. Am Surg 1999;65(3):250–253.
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symptoms. Mayo Clin Proc 2007;82(3):297–300.
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210
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role of ultrasound-assisted liposuction. Plast Reconstr Surg 2003;111(2):909–923; discussion 924–925.

211
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
• El hirsutismo es el desarrollo excesivo de vello corporal terminal dependiente de
andrógenos, con una distribución androide, en una mujer.
• El hirsutismo verdadero debe diferenciarse de la hipertricosis, una afección en la que
hay un aumento del vello corporal total independiente de los andrógenos.

Epidemiología
El hirsutismo afecta al 5% de las mujeres en edad reproductiva y suele acompañarse de
otras manifestaciones cutáneas como el acné y la pérdida temporal del cabello.1

Etiología
• El hirsutismo es causado por el aumento de la producción de andrógenos por los ovarios
o las glándulas suprarrenales, o bien, por el aumento de la respuesta a los andrógenos del
órgano diana.
• Entre las anomalías del exceso de andrógenos, el síndrome del ovario poliquístico (SOP)
es el más frecuente (72.1%), seguido por el hiperandrogenismo idiopático (15.8%), el
hirsutismo idiopático (7.6%), la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSCNC)
con deficiencia de 21-hidroxilasa (4.3%) y los tumores secretores de andrógenos
(0.2%).2
• Las causas del hirsutismo se muestran en la tabla 19-1 y se clasifican en las categorías
generales descritas a continuación:3
∘ SOP. Es la causa más frecuente de hiperandrogenismo en las mujeres en edad
reproductiva. Los criterios para el diagnóstico son irregularidad menstrual e indicios

212
 clínicos y bioquímicos de hiperan drogenismo. El hirsutismo, en general, se desarrolla
dentro de los primeros años siguientes a la menarquia. Se considera que la resistencia a
la insulina participa en esta alteración al promover el hiperandrogenismo ovárico. La
insulina y los andrógenos también disminuyen la concentración de la globulina
fijadora de hormonas sexuales (SHBG, sex-hormone binding globulin), por lo que se
incrementan las concentraciones de testosterona libre. Las características clínicas, el
diagnóstico y el tratamiento del SOP se describen en el capítulo 21.
∘ Hiperandrogenismo idiopático. Las mujeres tienen indicios clínicos y bioquímicos
de hiperandrogenismo con ciclos menstruales y morfología ovárica normales.2
∘ Hirsutismo idiopático. Las mujeres se presentan con hirsutismo, menstruación
regular, concentraciones de andrógenos séricos normales y sin una alteración
subyacente identificable. Se propone que en estas mujeres pudo haber aumentado la
actividad cutánea de la 5α-reductasa.3
∘ HSCNC. Se presenta en la pubertad con hirsutismo e irregularidad menstrual. Por lo
general se debe a la deficiencia de 21-hidroxilasa y conduce a una producción excesiva
de 17-hidroxiprogesterona y androstenodiona.
∘ Neoplasias ováricas. Los tumores secretores de andrógenos del ovario, por ejemplo,
tumores de células de Sertoli-Leydig, tumores de células del hilio y tumores de células
de la granulosa-teca, en general se presentan más adelante en la vida y progresan con
rapidez.
∘ Neoplasias suprarrenales. Estas pueden secretar sulfato de deshidroepiandrosterona
(DHEA-S, dehydroepiandrosterone sulfate), deshidroepiandrosterona (DHEA),
androstenodiona, cortisol (síndrome de Cushing) y, en raras ocasiones, testosterona.

TABLA CAUSAS DE HIRSUTISMO

19-1

Ováricas
SOP
Hipertecosis (una variante grave del SOP)
Tumor ovárico (p. ej., tumor de células de Sertoli-Leydig)
Suprarrenales
Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
Síndrome de Cushing
Resistencia a los glucocorticoides
Tumor suprarrenal (p. ej., adenoma, carcinoma)
Alteraciones específicas del embarazo
Luteoma del embarazo
Hiperreacción luteínica
Deficiencia de la aromatasa fetal
Otras causas
Hiperprolactinemia, hipotiroidismo
Medicamentos (danazol, testosterona, anabólicos)

213
 Hirsutismo idiopático (testosterona sérica normal en una mujer que ovula)
Hiperandrogenismo idiopático (pacientes que no entran en ninguna de las otras categorías mencionadas)
_______
SOP, síndrome del ovario poliquístico.
Adaptado de: Bulun SE. Chapter 17: Physiology and pathology of the female reproductive axis. En: Melmed S,
Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, PA:
Saunders/Elsevier; 2011.

∘ Otras causas. Algunos medicamentos, afecciones asociadas con el embarazo y otras

endocrinopatías son causas raras de hirsutismo (véase la tabla 19-1). Algunos
medicamentos específicos, como el minoxidil, pueden causar crecimiento del vello no
dependiente de andrógenos.

Fisiopatología
• La testosterona es el principal andrógeno circulante; el 33% es liberado por los ovarios y
el resto es un subproducto de otras prohormonas. La testosterona se convierte localmente
a su forma biológicamente activa, la dihidrotestosterona (DHT), por la 5α-reductasa
dentro de las células diana.4
• Los andrógenos son necesarios para el crecimiento del vello sexual y transforman este
vello en pelo terminal en algunas áreas sexuales específicas. El vello está conformado
por pelo fino, suave y no pigmentado. El pelo terminal es grueso, áspero y pigmentado.
• Los ciclos de crecimiento del pelo terminal no son sincrónicos; duran alrededor de 4
meses. Los resultados del tratamiento hormonal para el hirsutismo pueden no ser
evidentes durante 6 meses debido a la larga duración del ciclo de crecimiento.
• Las concentraciones de los andrógenos circulantes no siempre se relacionan con la
extensión del hirsutismo. El crecimiento del pelo también depende de la conversión local
de la testosterona en DHT (más potente) y de la variabilidad de la sensibilidad del
folículo piloso a los andrógenos.

DIAGNÓSTICO
Al estudiar a una paciente con hirsutismo, deben tenerse en cuenta los siguientes
objetivos:
• Determinar la etiología subyacente.
• Evaluar el grado de hirsutismo con objetividad, así como el malestar de la paciente
relacionado con su hirsutismo.
• Evaluar los objetivos reproductivos, ya que el tratamiento hormonal no se puede aplicar
a pacientes que quieran quedar embarazadas.

Presentación clínica

214
Anamnesis
• La mayoría de las mujeres con hirsutismo tienen la forma idiopática o el SOP. Sin
embargo, es muy importante excluir causas infrecuentes pero graves, por ejemplo, las
neoplasias secretoras de andrógenos u otras endocrinopatías.
• Las características clínicas que sugieren neoplasia ovárica o suprarrenal son:
∘ Virilización (voz más grave, aumento de la masa muscular, clitoromegalia, atrofia
mamaria)
∘ Aparición tardía de los síntomas (durante o después de la tercera década de vida)
∘ Progresión rápida del hirsutismo
• El hirsutismo puede asociarse con síndrome de Cushing (SC), disfunción tiroidea,
hiperprolactinemia, síndromes graves de resistencia a la insulina o acromegalia. Sin
embargo, estos trastornos suelen presentarse con otras manifestaciones específicas de la
enfermedad.
• Es importante conocer la edad de inicio, la distribución del crecimiento del vello, la
rapidez de la progresión y las características asociadas, como el acné o la recesión de la
línea de nacimiento del cabello.
• Los antecedentes menstruales ayudan a distinguir el SOP del hirsutismo idiopático. La
menstruación irregular debida al SOP en general se presenta durante la menarquia,
mientras que el inicio después de la menarquia sugiere otra causa.
• También se deben obtener los antecedentes del peso, ya que el aumento ponderal
gradual es más compatible con el SOP y puede empeorar el hirsutismo, en tanto que el
aumento de peso rápido es indicio del SC.
• Hay medicamentos que pueden causar hirsutismo, incluidos los anticonceptivos orales
que contienen progesteronas androgénicas, el danazol, los esteroides anabólicos o
androgénicos y el ácido valproico.
• Los antecedentes étnicos y familiares pueden ser útiles en el diagnóstico de la HSCNC.
• Los médicos siempre deben evaluar el grado de malestar de las pacientes derivado del
hirsutismo, pues el hirsutismo idiopático que además no cause malestar o angustia en la
paciente no requiere tratamiento.
• Deben comentarse los objetivos reproductivos antes de iniciar el tratamiento.

Exploración física
• Se deben determinar la estatura, el peso, el índice de masa corporal y la presión
arterial.
• Debe registrarse la evaluación objetiva de la distribución y la calidad del vello. Puede
utilizarse una escala de puntuación como la de Ferriman-Gallwey modificada para
evaluar de manera objetiva el grado de hirsutismo (fig. 19-1).5
• La piel debe explorarse para detectar acné, seborrea, calvicie temporal, acantosis
nigricans, estrías, grosor anómalo o hematomas.

215
• Deben buscarse cuidadosamente signos de virilización, por ejemplo, voz grave,
aumento de la masa muscular y clitoromegalia.
• Se debe realizar una exploración ginecológica en busca de tumores ováricos palpables.

Criterios diagnósticos
• Una puntuación de Ferriman-Gallwey igual o mayor de 8 tradicionalmente ha definido
el hirsutismo, ya que el 95% de las mujeres de raza blanca y negra en edad reproductiva
tienen una puntuación menor de 8 (véase la fig. 19-1).3
• La puntuación de Ferriman-Gallwey tiene diversas limitaciones; las más relevantes son:
∘ El crecimiento del vello “normal” es diverso entre grupos étnicos. Las mujeres de
origen mediterráneo tienden a tener más vello en las áreas dependientes de
andrógenos, en comparación con las asiáticas.
∘ Los tratamientos estéticos previos pueden no permitir una evaluación precisa del
crecimiento del vello.
∘ La escala no refleja el grado de angustia que causa el hirsutismo a cada paciente
individual.

FIGURA 19-1 Escala de Ferriman-Gallwey modificada para evaluar

el hirsutismo. Se asigna una puntuación de 0-4 a cada uno de los
nueve sitios dependientes de andrógenos. Una puntuación igual o
mayor de 8 es indicativa de hirsutismo. Modificada de: Hatch R,
Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: Implications,

216
etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981;140(7):815–
830.
• Por lo tanto, la visión del médico no debe ser rígida sino estar centrada en el esfuerzo
por descubrir y tratar las alteraciones graves que causan hirsutismo. Una vez que se ha
excluido una afección subyacente, el médico puede centrarse en las preocupaciones
estéticas individuales de la paciente.

Diagnóstico diferencial
• La hipertricosis es el vello excesivo en un patrón no androgénico. Por lo general, se debe
a factores hereditarios o a fármacos como la fenitoína, el minoxidil y la ciclosporina.
Puede estar asociada con alteraciones metabólicas, por ejemplo, las tiroideas, la anorexia
nerviosa y la porfiria.
• La hipertricosis lanuginosa es una afección con vello excesivo; puede ser congénita o
adquirida. A menudo se asocia con estadios avanzados de cáncer o metástasis.

Pruebas diagnósticas
• Las pacientes con hirsutismo leve aislado no requieren pruebas para determinar las
concentraciones elevadas de andrógenos.
• En las pacientes con hirsutismo moderado o grave, hirsutismo de cualquier grado
asociado con síntomas compatibles con SOP o neoplasia secretora de andrógenos, debe
evaluarse el exceso de andrógenos. Los síntomas incluyen:
∘ Signos de virilización
∘ Progresión rápida del hirsutismo
∘ Irregularidad menstrual
∘ Acantosis nigricans
∘ Obesidad central
• Las pacientes con rasgos de una alteración endocrina subyacente deben ser evaluadas
para detectar la alteración específica.

Laboratorio
• Las concentraciones de testosterona sérica pueden obtenerse ya sea como testosterona
total o libre, y proporcionan la mejor estimación general de la producción de andrógenos
en mujeres con hirsutismo. La testosterona libre, la forma biológicamente activa, suele
estar elevada en mujeres con exceso de andrógenos, incluso cuando las concentraciones
totales están dentro de los rangos normales. Por lo tanto, la testosterona libre es la prueba
más sensible para el exceso de andrógenos, pero la confiabilidad del análisis (en
particular del radioinmunoanálisis) es variable. Las pruebas de cuantificación de

217
 testosterona total son muy accesibles y están mejor estandarizadas. La testosterona total
sérica mayor de 200 ng/dL es sugerente de tumores secretores de andrógenos.1 Las
pacientes con SOP o hirsutismo idiopático por lo general tienen concentraciones de
testosterona normales o ligeramente elevadas.
• La determinación del DHEA-S está indicada para descartar el exceso de andrógenos
suprarrenales cuando hay signos de virilización o los síntomas son de inicio súbito y de
progresión rápida. Las mujeres con tumores suprarrenales secretores de andrógenos
suelen tener concentraciones de DHEA-S mayores de 700 μg/dL.1
• Para descartar la hiperprolactinemia puede medirse la prolactina sérica en mujeres con
hirsutismo y ciclos menstruales irregulares.
• La hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating
hormone) sérica se puede medir en mujeres con hirsutismo y ciclos menstruales
irregulares para descartar hipotiroidismo.
• La determinación de 17-hidroxiprogesterona sérica permite diferenciar entre la
HSCNC y el SOP. Las pruebas en mujeres hispanas o judías de Europa oriental pueden
detectar más casos por la mayor prevalencia en esas poblaciones. Dado que los
anticonceptivos orales y los antiandrógenos son los tratamientos de primera elección
para el hirsutismo por HSCNC y SOP,6 puede no ser necesario el diagnóstico definitivo
de HSCNC, a menos que se desee el embarazo.
• Pruebas de detección para el síndrome de Cushing. El SC y el SOP pueden
presentarse de manera similar con hirsutismo, menstruación irregular y aumento de peso.
Las pruebas de detección para el SC incluyen la prueba de supresión con dexametasona
en dosis bajas, el cortisol libre en la orina de 24 h o la determinación nocturna del
cortisol salival. Para una descripción completa de estas pruebas, véase el capítulo 15.
• También pueden estar justificadas otras pruebas para descartar síndromes de resistencia
a la insulina o acromegalia, según las características clínicas.

Estudios de imagen
Los estudios radiográficos, como la ecografía pélvica y la tomografía computarizada
abdominal, así como la resonancia magnética, están indicados solo si se sospecha la
presencia de un tumor.

TRATAMIENTO
• El tratamiento del hirsutismo debe centrarse primero en la identificación de las
alteraciones subyacentes tratables.
• La dieta y la disminución de peso pueden conducir a menores concentraciones de
andrógenos.
• Las pacientes pueden ser tratadas con medicamentos sistémicos y con depilación directa,
según su preferencia.

218
• La respuesta al tratamiento farmacológico es lenta y se debe realizar una prueba
terapéutica de al menos 6 meses antes de cambiar las dosis o agregar nuevos
medicamentos.
• Ninguno de los tratamientos farmacológicos para el hirsutismo produce depilación
permanente, así que el hirsutismo suele recurrir al suspender el tratamiento.

Tratamiento farmacológico
• El tratamiento farmacológico debe limitarse a las pacientes que no buscan un
embarazo inmediato.
• Los anticonceptivos orales son el tratamiento médico de primera línea para el hirsutismo
en la mayoría de los casos. Si la respuesta es inadecuada después de 6 meses de
tratamiento con anticonceptivos orales, se puede añadir un antiandrógeno.5 Debido a su
potencial teratógeno, los antiandrógenos nunca deben utilizarse en mujeres
premenopáusicas, a menos que se apliquen las medidas anticonceptivas adecuadas.
• Anticonceptivos orales
∘ Los anticonceptivos orales combinados con estrógenos y progesterona son los
fármacos de primera elección en pacientes que no deseen el embarazo.
∘ Se debe seleccionar una presentación que contenga etinilestradiol con un progestágeno
con mínima actividad androgénica (desogestrel o norgestimato) o con actividad
antiandrogénica (drospirenona).
∘ Los anticonceptivos orales ayudan a reducir el hirsutismo a través de diversos
mecanismos: 1) causan la supresión de la liberación de la hormona luteinizante o
lutropina y la disminución de la producción de andrógenos ováricos, 2) aumentan las
concentraciones de SHBG y disminuyen la concentración de testosterona libre y 3)
reducen levemente la producción de andrógenos suprarrenales y también provocan una
inhibición leve de la unión de los andrógenos a su receptor.
• Antiandrógenos
∘ La espironolactona (100-200 mg diarios por vía oral) puede disminuir el efecto de los
andrógenos al bloquear su receptor. Cuando se utiliza combinada con un
anticonceptivo oral, disminuye las concentraciones y la acción de los andrógenos. La
espironolactona puede causar hipercalemia. Después de iniciar el tratamiento, debe
revisarse la concentración de potasio para determinar si debe ajustarse la dosis. Las
irregularidades menstruales pueden prevenirse mediante el uso simultáneo de
anticonceptivos orales.7
∘ La finasterida (5-7.5 mg por vía oral cada 24 h) inhibe competitivamente la 5α-
reductasa y también se puede utilizar para tratar el hirsutismo porque reduce las
concentraciones de DHT.7
∘ La flutamida no está aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para
el tratamiento del hirsutismo; su uso está limitado porque puede causar
hepatotoxicidad.4,6,7

219
 ∘ El acetato de ciproterona es un antiandrógeno ampliamente disponible en todo el
mundo, excepto en los Estados Unidos.
∘ Los antiandrógenos tópicos no se recomiendan en la actualidad por la falta de
información concluyente con respecto a su eficacia.
• Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas
∘ Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas o gonadoliberina (GnRH,
gonadotropin-releasing hormone) evitan la producción de andrógenos ováricos al
inhibir las gonadotropinas. La deficiencia consiguiente de estrógenos puede tratarse
con comprimidos de una combinación de estrógenos y progesterona. La combinación
de anticonceptivos orales y agonistas de la GnRH causa mayores molestias, es más
costosa, y no ha mostrado ser más eficaz que la combinación de antiandrógenos y
anticonceptivos.3,6
∘ Sin embargo, los agonistas de la GnRH pueden considerarse en pacientes con
hirsutismo grave debido a un tumor de ovario secretor de andrógenos o hipertecosis
ovárica.6,8
∘ Durante el tratamiento debe vigilarse la densidad ósea.
• Glucocorticoides
∘ Los glucocorticoides, que inhiben la producción de andrógenos suprarrenales, ya no se
consideran una opción de tratamiento de primera elección para el hirsutismo causado
por la HSCNC; esto debido a que los anticonceptivos orales y los antiandrógenos
pueden ser más eficaces y tener menos efectos adversos.6
∘ Los glucocorticoides pueden utilizarse como tratamiento de segunda elección para el
hirsutismo en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita que tienen una respuesta
deficiente, intolerancia o contraindicación para los anticonceptivos orales o los
antiandrógenos.6
∘ Se debe tomar dexametasona (0.2-0.5 mg) o prednisona (5-10 mg) antes de acostarse
para evitar el pico nocturno de ACTH.
• Reductores de la insulina
∘ Los beneficios de los sensibilizadores a la insulina (metformina y tiazolidinedionas) en
el tratamiento del hirsutismo no están bien establecidos, así que no se pueden
recomendar para tratar el hirsutismo idiopático.4,6,9 Sin embargo, a menudo se
prescribe metformina para tratar las alteraciones metabólicas del SOP.
• Otros
∘ Está aprobado el uso de la eflornitina tópica (13.9%) para tratar el hirsutismo facial.
Inhibe de manera irreversible a la descarboxilasa de L-ornitina, que es fundamental en
la regulación del crecimiento celular y en la diferenciación del ciclo del cabello.3,10

Otros tratamientos no farmacológicos

220
• El tratamiento no farmacológico debe tenerse en cuenta en todas las pacientes, sea como
tratamiento único o como complementario.
• Se debe alentar la disminución del peso en las mujeres con sobrepeso u obesidad, ya que
puede reducir las concentraciones de andrógenos e inhibir el hirsutismo.7
• La decoloración, la depilación con cera, el afeitado, los depiladores, la electrólisis y el
tratamiento con láser son formas de eliminar el vello no deseado. La electrólisis y el
tratamiento con láser pueden ser costosos, consumir mucho tiempo y ser dolorosos, pero
llegan a tener efectos duraderos.

EDUCACIÓN DE LA PACIENTE
Es de esperarse que el tratamiento farmacológico del hirsutismo reduzca, pero no elimine,
el crecimiento del vello terminal. Hay que explicar a las pacientes los objetivos realistas
del tratamiento del hirsutismo antes de comenzarlo.

REFERENCIAS
1. Rosenfield RL. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005;353(24):2578–2588.
2. Carmina E, Rosato F, Janni A, Rizzo M, Longo RA. Extensive clinical experience: relative prevalence of
different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin
Endocrinol Metab 2006;91(1):2–6.
3. Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewailly D, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a
consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update
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4. Bulun SE. Chapter 17: Physiology and pathology of the female reproductive axis. In: Melmed S, Polonsky KS,
Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, PA:
Saunders/Elsevier; 2011.
5. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: Implications, etiology, and management. Am J Obstet
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photoepilation therapy alone). Cochrane Database Syst Rev 2015;(4):CD010334.
10. Koulouri O, Conway GS. Management of hirsutism. BMJ 2009;338:b847.

221
PRINCIPIOS GENERALES
El hipogonadismo es la alteración de la función testicular más frecuente en la práctica
clínica.1 Los síntomas del hipogonadismo masculino dependen de la edad del paciente al
inicio de la enfermedad. Para el desarrollo de los órganos genitales externos y de los
caracteres sexuales secundarios en niños y adolescentes es indispensable la síntesis de una
cantidad adecuada de testosterona. En los adultos, la síntesis de andrógenos es necesaria
para mantener la masa magra corporal, la densidad ósea, la libido, la función sexual y la
espermatogénesis.2,3 Los hombres con una concentración de testosterona total menor a
aproximadamente 300 ng/dL con frecuencia desarrollan signos y síntomas de
hipogonadismo que pueden tener efectos clínicos de larga duración.

Definición
El hipogonadismo masculino se define como la incapacidad de los testículos para
sintetizar testosterona, para producir espermatozoides, o ambas cosas.

Clasificación
• El hipogonadismo se clasifica como primario, secundario y mixto (primario y
secundario).
• El hipogonadismo primario es provocado por una insuficiencia testicular
(hipogonadismo hipergonadotrópico).
• El hipogonadismo secundario se debe a defectos en el hipotálamo y la hipófisis
(hipogonadismo hipogonadotrópico).
• El hipogonadismo mixto se caracteriza por defectos testiculares y alteraciones en el
hipotálamo o la hipófisis.

222
• El hipogonadismo de inicio tardío es un síndrome clínico específico que se asocia con
una deficiencia de testosterona y tres alteraciones sexuales (libido disminuida,
disminución en la frecuencia de erecciones matutinas y disfunción eréctil) en los
hombres de edad avanzada.4,5

Epidemiología
• En los Estados Unidos, entre 4 y 5 millones de hombres padecen hipogonadismo.
• La deficiencia de andrógenos sintomática tiene una prevalencia del 5.6% en los hombres
de entre 30 y 79 años.6
• En estudios longitudinales se observa una disminución de la testosterona total a medida
que los hombres envejecen. La testosterona sérica disminuye en cerca del 1-2% cada año
pasados los 30 años de edad. Se estima que el 30-40% de los hombres mayores de 65
años y el 49-80% de aquellos mayores de 80 años padecen hipogonadismo.7,8

Etiología
• Hipogonadismo primario
∘ Defectos del desarrollo
▪ El síndrome de Klinefelter es el defecto congénito que produce hipogonadismo
masculino con mayor frecuencia (1 de cada 1 000 hombres). Las manifestaciones
clínicas incluyen testículos pequeños y duros, grados variables de retraso del
desarrollo sexual, azoospermia, ginecomastia e incremento de gonadotropinas. La
causa de este síndrome es un cromosoma X adicional (el cariotipo 47,XXY es el más
frecuente). El diagnóstico se confirma mediante cariotipado.9 Esta enfermedad se
asocia con el desarrollo de diabetes mellitus (DM), lupus eritematoso sistémico
(LES), cáncer de células germinales, cáncer de mama y posiblemente con linfoma no
hodgkiniano en el futuro.10-14 Existe una mayor mortalidad por cáncer de mama,
pero una menor mortalidad por cáncer de próstata.14
▪ La presentación clínica del cariotipo 46,XY/XO (mosaicismo del cromosoma Y) se
encuentra dentro de un amplio espectro que comprende al síndrome de Turner, la
disgenesia gonadal mixta (DGM), el seudohermafroditismo masculino (SHM) y el
fenotipo masculino normal. Las gónadas varían de estrías gonadales a testículos
normales. Si se observan estrías gonadales y testículos disgenésicos (DGM), existe
un riesgo de al menos 20% de desarrollar un gonadoblastoma. Por lo tanto, se debe
llevar a cabo una gonadectomía.15,16
▪ Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas encargadas de la síntesis
y secreción de testosterona pueden conducir a una disminución o falta de secreción
de testosterona, lo que a su vez lleva a una virilización incompleta.
▪ La criptorquidia puede afectar a uno o ambos testículos y, en consecuencia, al
recuento de espermatozoides y a las concentraciones de hormona foliculoestimulante

223
 o folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone) y testosterona. Se asocia con un
mayor riesgo de padecer cáncer testicular.17
▪ Otros defectos incluyen mutaciones en los genes que codifican al receptor de la
FSH y a la hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone),1,18,19
distrofia miotónica,1,20 anorquidia congénita1,21 y varicocele.1
∘ Enfermedades adquiridas
▪ La parotiditis es la infección que afecta a los testículos con mayor frecuencia; por lo
general se presenta en la edad adulta y puede conducir a infertilidad y reducción de
las concentraciones de testosterona.1 La radiación afecta la espermatogénesis y la
síntesis de testosterona.1
▪ Los fármacos como el ketoconazol, la espironolactona, la ciproterona y la
suramina22 interfieren con la síntesis de la testosterona. Los fármacos inductores del
citocromo P450, como la fenitoína y la carbamazepina, pueden reducir la
testosterona biodisponible, aumentar las concentraciones de la globulina fijadora de
hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding globulin) y la LH, así como
disminuir el aclaramiento metabólico. Los fármacos alquilantes, como la
ciclofosfamida, el clorambucilo, el cisplatino y el busulfano, pueden dañar los
túbulos seminíferos y, en menor grado, afectar la secreción de testosterona.1 La
espironolactona, la ciproterona, la cimetidina y el omeprazol compiten por el
receptor androgénico, lo que provoca ginecomastia e impotencia.23
▪ Otras causas incluyen toxinas ambientales, lesiones testiculares, torsión testicular y
orquiectomía bilateral.1
• Hipogonadismo secundario
∘ Alteraciones congénitas
▪ El hipogonadismo hipogonadotrópico aislado (HHA)1,24 o deficiencia congénita
de hormona liberadora de gonadotropina o gonadoliberina (GnRH,
gonadotropin-releasing hormone) es una enfermedad que se presenta principalmente
en hombres. Por lo general se divide en los subtipos anósmico y normósmico.
▪ El HHA puede aparecer a cualquier edad.
▪ Los varones afectados al nacimiento pueden presentar desarrollo genital alterado,
caracterizado por micropene o criptorquidia, debido a la falta de producción de
testosterona durante el último trimestre del embarazo.
▪ Durante la niñez, el diagnóstico se basa únicamente en los fenotipos no
reproductivos (p. ej., la falta del sentido del olfato en algunos pacientes [anosmia] o
ciertas alteraciones óseas [labio leporino/fisura palatina o sindactilia]).
▪ La presentación en la adolescencia se caracteriza por una maduración sexual
deficiente. Estos hombres exhiben un fenotipo masculino normal al nacimiento
debido a que la gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic
gonadotropin) materna estimula la diferenciación sexual normal durante el primer
trimestre del embarazo.

224
 ▪ Otras manifestaciones clínicas incluyen edad ósea retrasada (normalmente no más
allá de los 11-12 años en varones), osteopenia, proporciones corporales eunucoides,
ginecomastia y pubertad tardía.
▪ Los pacientes con testículos de 4 cm o más tienen un HHA incompleto, mientras que
los pacientes con testículos menores de 4 cm tienen un HHA completo. Las
concentraciones de gonadotropinas y testosterona no son útiles para diferenciar entre
las dos alteraciones.
▪ El HHA debe diferenciarse de la pubertad tardía y el diagnóstico no puede realizarse
hasta que los pacientes tienen más de 18 años. El tratamiento con pulsos de GnRH
induce un desarrollo puberal completo.
▪ El síndrome de Kallmann es la forma anósmica del HHA. Se caracteriza por
hipogonadismo hipogonadotrópico y anosmia con o sin otras alteraciones
extragonadales. Los pacientes pueden presentar hendiduras mediofaciales, agenesia
renal y alteraciones neurológicas (sordera, disfunción cerebelosa, retraso mental,
anomalías oculares).
▪ Se han relacionado diversos genes con la etiología del HHA congénito: gen ANOS1
(anteriormente KAL1), FGF8 y FGFR1 (gen KAL2), mutaciones en la procineticina
2 (PROK2) y el receptor de procineticina 2 (PROKR2) (KAL3 y KAL4), kisspeptina
y receptor KISS1 (anteriormente gen GPR54), mutaciones en GNRH1 y el receptor
de GnRH, mutaciones en la taquicinina 3 (TAC3) y el receptor de taquicinina 3
(TAC3R), CHD7 y semaforina 3A.
▪ No se recomienda solicitar un cariotipo, a menos que existan múltiples anomalías
congénitas.
▪ El hipogonadismo secundario también puede desarrollarse en respuesta a
mutaciones en los genes que codifican a la leptina y a su receptor (los pacientes
con esta mutación presentan obesidad mórbida),1,25 mutaciones en la LH y la
subunidad β de la FSH,1 síndrome de Laurence-Moon y síndrome de Bardet-
Biedl.
▪ La disfunción del receptor de andrógenos produce virilización incompleta en
hombres con genotipo 46,XY, quienes cuentan con ambos testículos y una síntesis de
testosterona normal. Este diagnóstico se debe considerar en mujeres con masas
inguinales o labiales, mujeres con amenorrea primaria, mujeres adolescentes que
experimentan virilización y desarrollan clitoromegalia, hombres adolescentes que
presentan ginecomastia persistente, en quienes no inicia la pubertad y hombres
adultos que experimentan subvirilización o infertilidad con azoospermia u
oligospermia grave.
▪ Las alteraciones en el desarrollo de la glándula hipófisis conducen al
hipogonadismo. Las mutaciones en el gen PROP1 derivan en la ausencia de diversas
hormonas hipofisarias; las mutaciones en el gen HESX1 conducen a la displasia
septoóptica, que puede incluir un desarrollo insuficiente de la hipófisis.26
∘ Alteraciones adquiridas

225
▪ Cualquier enfermedad que afecta al hipotálamo, el tallo hipofisario y la glándula
hipófisis puede conducir a hipogonadismo hipogonadotrópico mediante la
interrupción de la secreción de gonadotropinas o el daño directo a las células
gonadotrópicas.
▪ Las lesiones compresivas de la hipófisis o del hipotálamo (lesiones selares o
supraselares) pueden destruir la glándula hipófisis o interrumpir las fibras nerviosas
que transportan la GnRH a la circulación hipofisaria. Los pacientes presentan
cefaleas, alteraciones visuales y manifestaciones variables de insuficiencia
adenohipofisaria.
▪ Los tumores secretores de corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone)
pueden provocar impotencia, disminución de la libido e infertilidad. Las
concentraciones de testosterona son bajas y se inhibe la síntesis de LH estimulada
por la GnRH.
▪ Los prolactinomas afectan la secreción pulsátil de GnRH. Los hombres tienen
concentraciones de testosterona bajas y una secreción pulsátil de LH atenuada. El
tratamiento con agonistas dopaminérgicos puede normalizar las concentraciones de
prolactina y restablecer la función sexual.
▪ Las enfermedades infiltrativas, como la histiocitosis de las células de Langerhans y
la sarcoidosis, pueden afectar al hipotálamo y la glándula hipófisis, lo que podría a
su vez conducir a hipogonadismo.
▪ Infecciones. La meningitis es una causa poco frecuente de hipogonadismo en los
Estados Unidos. La meningitis tuberculosa puede conducir a insuficiencia
adenohipofisaria, principalmente en países en los que la tuberculosis se observa con
frecuencia.
▪ Los tumores de células de Leydig y los tumores suprarrenales producen estradiol,
lo que conduce a ginecomastia y a deficiencia de gonadotropinas. La hCG secretada
por coriocarcinomas puede elevar las concentraciones de estradiol e inhibir a las
gonadotropinas.
▪ El ejercicio excesivo puede producir un hipogonadismo hipotalámico en los
hombres similar a la amenorrea hipotalámica inducida por el ejercicio en las
mujeres. Se ha propuesto la medición sucesiva de las concentraciones de
testosterona como un medio para la detección sistemática del síndrome de
entrenamiento excesivo en atletas de élite hombres.
▪ El hipotiroidismo primario puede provocar hiperprolactinemia e hipogonadismo
(por aumento de la hormona liberadora de tirotropina o tiroliberina [TRH,
thyrotropin-releasing hormone]).
▪ Las lesiones que seccionan el tallo hipofisario, las lesiones postinfecciosas del
sistema nervioso central (SNC), las anomalías vasculares del SNC, las
enfermedades graves, la radiación al cerebro y el accidente cerebral vascular
hipofisario son algunas de las causas del hipogonadismo secundario. Los
traumatismos craneoencefálicos pueden provocar una hipofunción hipofisaria

226
 temporal o persistente de uno o varios ejes (hasta el 68.5%).27,28 El eje hipofisario-
gonadal es el afectado con mayor frecuencia (hasta el 22.7% en algunas series de
casos), seguido por la deficiencia de somatotropina (< 18.2%) y la deficiencia de
ACTH y de hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-
stimulating hormone) (ambas 5% o menos).29
▪ El uso crónico de glucocorticoides puede reducir la acción de la GnRH mediante
un mecanismo indefinido. También puede haber un efecto directo en la síntesis
testicular de testosterona.30
▪ Los fármacos pueden inhibir la secreción de GnRH, LH y FSH. Los análogos de la
GnRH que se utilizan en el tratamiento del cáncer de próstata suprimen la
pulsatibilidad de la secreción de GnRH. Los esteroides gonadales (p. ej.,
andrógenos, estrógenos, progestágenos y megestrol) que se utilizan como orexígenos
pueden provocar hipogonadismo secundario. El uso crónico de opiáceos tiene el
potencial de suprimir la actividad del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal.
▪ Otras alteraciones asociadas con el hipogonadismo secundario incluyen anorexia
nerviosa, DM y apnea obstructiva del sueño.1
▪ Cuando se han descartado todas las causas del hipogonadismo hipogonadotrópico, se
puede realizar un diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático
adquirido.31
• Hipogonadismo mixto (primario y secundario)
∘ La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) puede conducir a un hipogonadismo
primario si hay un tumor testicular de vestigios suprarrenales. La síntesis excesiva de
andrógenos suprarrenales, debida a una deficiencia de 21-hidroxilasa sin tratar o
tratada de manera inadecuada con glucocorticoides, inhibe la secreción de
gonadotropinas mediante la retroalimentación negativa por esteroides sexuales y
produce hipogonadismo secundario.1
∘ Las enfermedades sistémicas, tales como insuficiencia renal (insuficiencia testicular,
hiperprolactinemia), insuficiencia hepática (insuficiencia testicular e inhibición del
eje hipotalámico-hipofisario), anemia drepanocítica, talasemia, enfermedades crónicas,
tirotoxicosis, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (sida).
∘ La hemocromatosis puede provocar deficiencia selectiva de gonadotropinas debido al
depósito de hierro en las células hipofisarias, pero también produce hipogonadismo
primario mediante el depósito de hierro en los testículos.
∘ La obesidad puede producir una concentración de testosterona baja mediante un
aumento de la aromatización de estrógenos en el tejido adiposo y una reducción de
SHBG, o mediante un efecto combinado de mediadores hormonales, metabólicos e
inflamatorios en distintas partes del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal.1,32
∘ La ingesta de etanol reduce las concentraciones de testosterona al inhibir su síntesis y
al alterar al eje hipotalámico-hipofisario.33

227
Fisiopatología
• Los testículos forman parte del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal.
• El núcleo arqueado del hipotálamo posee un generador de pulsos que secreta GnRH en
el sistema porta hipotalámico-hipofisario.
• En respuesta a estos pulsos de GnRH, la adenohipófisis secreta gonadotropinas, FSH y
LH que, a su vez, estimulan la actividad gonadal.
• La LH estimula a las células de Leydig de manera pulsátil para sintetizar testosterona.
En los hombres adultos, cada testículo sintetiza aproximadamente 7 mg de testosterona
al día.
• La FSH controla la espermatogénesis y estimula la síntesis de proteína fijadora de
andrógenos (ABP, androgen-binding protein) mediante las células de Sertoli en los
túbulos seminíferos. La LH contribuye a la producción de espermatozoides mediante la
secreción local de testosterona. La FSH y la testosterona son necesarias para estimular la
espermatogénesis de manera cuantitativa.
• La testosterona controla la secreción de GnRH mediante un mecanismo de
retroalimentación negativa.
• La testosterona, el estradiol y la dihidrotestosterona (DHT) controlan la secreción de LH
mediante un mecanismo de retroalimentación negativa.
• La inhibina B y la testosterona controlan la secreción de FSH mediante un mecanismo
de retroalimentación negativa. El 60% de la testosterona se trasporta en el plasma unida
a SHBG, el 1-3% se encuentra libre y el resto está unida a la albúmina. La testosterona
biodisponible incluye a la testosterona libre y a la testosterona unida a la albúmina.34
• Las concentraciones de SHBG circulante (y, por lo tanto, de testosterona total) pueden
elevarse en la hepatitis crónica, la cirrosis hepática, el hipertiroidismo, la infección por
VIH, el uso de estrógenos, el uso de anticonvulsivos y el envejecimiento).1 La reducción
de la concentración de SHBG se asocia con la obesidad, la DM de tipo 2, los estados con
deficiencia de proteínas (síndrome nefrótico), el hipotiroidismo, la acromegalia, la
deficiencia hereditaria de SHBG, la hiperinsulinemia, los glucocorticoides, los
progestágenos y el uso de andrógenos.1
• Aproximadamente el 6-8% de la testosterona se convierte a DHT, una forma más
potente, por la 5α-reductasa en la próstata, los testículos, el hígado, los riñones y la piel.
Una pequeña proporción (0.2%) de testosterona se convierte a estradiol por la aromatasa.
• Las acciones de la testosterona comprenden los efectos combinados de la testosterona y
de sus metabolitos androgénicos (DHT) y estrogénicos (estradiol) activos.
• La testosterona es convertida a DHT por la 5α-reductasa. Ambos metabolitos se unen al
mismo receptor androgénico, pero la DHT es más potente. La testosterona es suficiente
para controlar la secreción de gonadotropinas, estimular la espermatogénesis y virilizar
los conductos de Wolff; por su parte, la DHT es necesaria para la virilización de los
genitales externos durante la embriogénesis y para completar la virilización que ocurre

228
 durante la pubertad masculina. El estradiol inhibe la secreción de gonadotropinas y
promueve la maduración epifisaria en los varones adolescentes.
• El hipogonadismo primario se desarrolla cuando los testículos no sintetizan una cantidad
suficiente de esteroides sexuales para mantener concentraciones normales de LH y FSH.
• El hipogonadismo secundario puede deberse a una alteración en el generador de pulsos
de GnRH en el hipotálamo o a la incapacidad de la hipófisis para sintetizar LH o FSH en
respuesta a la GnRH.

DIAGNÓSTICO
• El diagnóstico se basa en una anamnesis detallada, la exploración física y en estudios de
laboratorio. El esquema general para la evaluación del hipogonadismo se describe en la
figura 20-1.
• Las concentraciones de testosterona son altas en la mañana y alcanzan su valor mínimo
en la tarde. La magnitud de este ritmo diurno disminuye con la edad. Esta variación
diurna se debe tomar en cuenta al momento de interpretar los resultados.35
• Las concentraciones de testosterona total deben revisarse en ayuno por la mañana,
idealmente entre las 8 y las 10 a.m. Es probable que un hombre con concentraciones de
testosterona total por debajo de 300 ng/dL padezca hipogonadismo; sin embargo, es
necesario repetir las mediciones. En caso de obtenerse concentraciones de entre 200 y
400 ng/dL, las mediciones deben repetirse y se debe incluir la medición de la
testosterona libre.
• La medición de la testosterona libre puede ser útil si se sospecha de una alteración en la
unión de la testosterona a la SHBG. La medición de la testosterona libre debe realizarse
mediante diálisis de equilibrio y no mediante el método análogo, ya que este último
puede proporcionar información errónea.36
• Los alimentos, sobre todo la ingesta de glucosa, disminuyen la concentración de
testosterona, por lo que la sangre se debe extraer en ayuno.37

229
FIGURA 20-1 Algoritmo para la evaluación del tipo y la etiología
del hipogonadismo.

Presentación clínica
• Las manifestaciones clínicas dependen de si la alteración afecta a la espermatogénesis, a
la secreción de testosterona, o a ambas. También dependen del tiempo de inicio de la
alteración.
• La alteración de la espermatogénesis suele conducir a un recuento de espermatozoides
reducido y a un tamaño testicular menor.
• Una síntesis de testosterona reducida durante el primer trimestre del embarazo conduce
a una virilización parcial, que va desde una deficiencia grave que provoca una fusión
labial posterior, a una deficiencia leve que provoca hipospadias. La ausencia total de
testosterona durante este período da lugar a unos genitales externos femeninos (clítoris y
labios).
• Si la deficiencia de testosterona ocurre durante el tercer trimestre de la gestación, da
lugar a micropene y criptorquidia.
• Si la síntesis de testosterona se inhibe antes de la pubertad, los hombres serán incapaces
de iniciar (en promedio a los 14 años) o completar la pubertad (en 3 o 4 años).
• La deficiencia pospuberal de testosterona provoca disminución de la libido, la masa
muscular, el crecimiento del cabello, la energía, el humor, la concentración, el
hematócrito y la masa ósea. La libido disminuida y la fatiga se desarrollan de manera

230
 temprana, mientras que los demás síntomas tardan años en manifestarse. El
hipogonadismo de larga duración en hombres se manifiesta con una disminución del
crecimiento del vello facial (distribución femenina del vello) y con la aparición de
arrugas finas en las comisuras de la boca y de los ojos. Los adultos también pueden ser
estériles.
• Los hombres con hipogonadismo aún son capaces de tener erecciones nocturnas. No
obstante, la rigidez del pene no es suficiente para permitir la penetración vaginal.38
• Es más probable que el hipogonadismo primario se asocie con la ginecomastia. Las
concentraciones séricas elevadas de FSH y LH estimulan la aromatasa testicular para
que esta aumente la tasa de conversión de testosterona a estradiol, lo que produce
concentraciones elevadas de estradiol con respecto a la testosterona.

Anamnesis
• La anamnesis debe incluir los hitos del desarrollo, con un énfasis en el desarrollo sexual,
los síntomas actuales y la información relativa a las posibles causas. Los antecedentes de
genitales ambiguos, el micropene, la criptorquidia, la pubertad tardía o incompleta y la
disminución de la libido; la función sexual o la energía proporcionan pistas sobre el
momento de aparición del hipogonadismo.
• Es necesario indagar sobre la velocidad de inicio de la enfermedad y la evolución de los
síntomas, la presencia o ausencia de erecciones matutinas, cefaleas, anosmia y cambios
en la voz, visión, fuerza muscular o crecimiento del vello.
• Se deben hacer preguntas sobre enfermedades sistémicas, lesiones y posibles fármacos.
• Se deben descartar los síntomas de la apnea del sueño.
• Es necesario indagar sobre los antecedentes de otras enfermedades concomitantes como
el síndrome metabólico, la diabetes, la osteoporosis, las fracturas óseas y la arteriopatía
coronaria. Se debe preguntar sobre los antecedentes de uso de opiáceos.

Exploración física
• Se debe realizar una exploración física completa para detectar anomalías congénitas,
problemas visuales, distribución anómala del vello y presencia de proporciones
eunucoides (un segmento corporal inferior [suelo a pubis] 2 cm más largo que un
segmento corporal superior [pubis a coronilla] y una envergadura de los brazos 5 cm
más larga que la estatura). Estas proporciones ocurren debido al aumento de la longitud
de los huesos largos y al retraso del cierre epifisario que resultan de la presencia de la
hormona del crecimiento y la ausencia de los metabolitos estrogénicos de la testosterona
(estradiol).1
• La exploración de los genitales externos debe incluir la medición del tamaño testicular
(normal, 4-7 cm) y del volumen testicular (normal, 15-30 mL), así como la clasificación
mediante la escala de Tanner (en adolescentes). La disminución del tamaño testicular es
más pronunciada en el hipogonadismo prepuberal que en el pospuberal. También se debe

231
 revisar la firmeza de los testículos. Con frecuencia, los testículos duros se asocian con el
síndrome de Klinefelter y se deben a procesos de hialinización o fibrosis. Los testículos
pequeños y gomosos son característicos de hombres con hipogonadismo de inicio
prepuberal, mientras que la atrofia testicular pospuberal da lugar a una consistencia
suave o pastosa.
• Puede presentarse ginecomastia, así como aumento de la grasa corporal y reducción de
la masa muscular.
• No siempre hay hallazgos físicos en los adultos dado que algunas alteraciones de los
caracteres sexuales secundarios, tales como la reducción de la masa muscular, pueden
tardar años en manifestarse. En esos casos puede ser útil realizar los estudios pertinentes
de laboratorio.

Criterios diagnósticos
Los antecedentes y la exploración física sugieren hipogonadismo y los datos de
laboratorio revelan una concentración de testosterona claramente más baja, por lo general
menor de 300 ng/dL. Es necesario clasificar al hipogonadismo en primario, secundario o
mixto. El diagnóstico del hipogonadismo de inicio tardío se lleva a cabo de manera
similar.

Diagnóstico diferencial
Los pacientes con otras enfermedades pueden presentar signos y síntomas similares. En
los pacientes con cefaleas, problemas visuales, galactorrea, edema de papila o palidez
papilar se debe considerar la posibilidad de un tumor hipofisario. El malestar general, la
anorexia y la pérdida de peso son síntomas poco específicos y se pueden observar en la
insuficiencia adenohipofisaria además de en una amplia variedad de enfermedades.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• La evaluación inicial de laboratorio debe incluir la determinación de las
concentraciones de testosterona, FSH, LH y prolactina. Una testosterona baja con
FSH y LH elevadas indica hipogonadismo primario, mientras que una testosterona baja
y concentraciones bajas o normales de FSH y LH indican hipogonadismo secundario.
• El estudio del semen es la mejor manera de analizar el recuento de espermatozoides y
suele ordenarse en hombres que desean ser fértiles. Se debe llevar a cabo después de 1-3
días de abstinencia sexual y evaluarse en un plazo de no más de 2 h después de
recolectar la muestra. Se analiza el número, la motilidad y la morfología de los
espermatozoides. Los parámetros normales del análisis son los siguientes: más de 15 ×
106 espermatozoides por mL, movilidad progresiva mayor del 32% y más del 4% con
morfología normal (se permiten límites más bajos en los pacientes que desean someterse

232
 a una técnica de reproducción asistida).39 Puede haber resultados anómalos debido a
alteraciones que afectan la espermatogénesis de manera transitoria, tales como fiebre,
lesiones o exposición a fármacos.
• Un recuento de espermatozoides menor del normal y una FSH sérica mayor de la
habitual, en presencia de una concentración de testosterona sérica normal y una
concentración de LH normal, indican daños a los túbulos seminíferos (lo que ocasiona la
pérdida del control de la secreción de FSH por parte de la inhibina mediante
retroalimentación negativa), mientras que la síntesis de testosterona por las células de
Leydig permanece normal.
• Si se sospecha un hipogonadismo secundario, se deben determinar las concentraciones
de prolactina, TSH, tiroxina libre (T4), factor de crecimiento insulínico de tipo 1
([IGF-1, insulin-like growth factor] como sustituto de la somatotropina) y cortisol
(concentración a las 8:00 a.m. o prueba de estimulación con tetracosactida).
• Se pueden solicitar otras pruebas de laboratorio si se sospecha de VIH, insuficiencia
renal en estado terminal, hemocromatosis, histiocitosis de células de Langerhans o
sarcoidosis.

Estudios de imagen
• La resonancia magnética (RM) está indicada en los siguientes casos: concentraciones
bajas de testosterona y de LH o concentración elevada de prolactina; se detectan
alteraciones en las demás hormonas hipofisarias y se presentan alteraciones del campo
visual u otras alteraciones neurológicas. Si la RM está contraindicada, se puede realizar
una tomografía computarizada (TC) de la cabeza, con o sin medio de contraste, para
visualizar las lesiones más grandes; no obstante, este estudio proporciona imágenes de
menor calidad.
• Se aconseja realizar una evaluación de la densidad ósea en intervalos de 2 años en
hombres con hipogonadismo; asimismo, se debe medir la testosterona sérica en todos los
hombres con una densidad mineral ósea menor a la normal.

TRATAMIENTO
Tratamiento farmacológico
• La testosterona se debe administrar únicamente a hombres con hipogonadismo, como lo
indican los signos y síntomas compatibles con una deficiencia de andrógenos y una
concentración de testosterona sérica claramente menor a la normal. Por lo general, el
aumento de la testosterona sérica en hombres con síntomas que sugieren hipogonadismo,
pero que tienen concentraciones normales de testosterona, no aliviará dichos síntomas.
• El tratamiento del hipogonadismo primario y secundario consiste en reponer la
testosterona. A continuación se mencionan las preparaciones y las dosis iniciales
recomendadas:40

233
 ∘ Inyecciones intramusculares de enantato/cipionato de testosterona, 75-100 mg cada
semana o 150-200 mg cada 2 semanas.
∘ Gel de testosterona al 1% (AndroGel® o Testim®), 5-10 g aplicados a diario por vía
tópica en un área cubierta de piel (salvo en los genitales), habitualmente en la parte
superior del brazo. Parches transdérmicos de testosterona (Androderm®), uno o dos
parches de 5 mg colocados a diario sobre la piel de la espalda, los muslos o la parte
superior del brazo, lejos de zonas de presión. Parche escrotal, parche de 6 mg a diario
(el vello se debe afeitar y el adhesivo puede no durar 24 h).
∘ Comprimido bioadhesivo bucal (Striant®), un comprimido de 30 mg cada 12 h
colocado junto a la mucosa bucal.
∘ Implantes subcutáneos (cilindros hormonales) de testosterona colocados en intervalos
de 3-6 meses; la dosis y el esquema posológico varían en función de la presentación
utilizada.
∘ Undecanoato de testosterona oral o inyectable, parche de testosterona en la matriz
adhesiva y cilindros implantables de testosterona, si se dispone de ellos.
• Por lo general, los geles son los más costosos, mientras que los parches y ésteres
inyectables son los más asequibles. Es posible transferir el gel mediante la piel a una
pareja mujer o a niños en contacto cercano; lo anterior debe evitarse al lavar el área
detenidamente antes del contacto.
• Los parches transdérmicos de testosterona pueden asociarse con erupciones cutáneas y
prurito, por lo que puede ser necesario utilizar un corticoesteroide tópico (crema).
• Los hombres tratados con inyecciones de testosterona presentan variaciones
pronunciadas en las concentraciones plasmáticas de testosterona y pueden experimentar
alteraciones emocionales y fisiológicas. Estas incluyen mastalgia, hiperactividad al
momento de alcanzar las concentraciones máximas y fatiga, depresión o irritabilidad al
alcanzar las concentraciones mínimas. Por lo tanto, se aconseja iniciar el tratamiento con
dosis bajas, sobre todo en hombres mayores, y luego ajustar la dosis para reducir la
inestabilidad emocional.
• Otros tratamientos farmacológicos utilizados cuando se desea la fecundidad incluyen la
administración de hCG, hCG junto con FSH y GnRH de manera pulsátil.41,42 Estos
tratamientos estimulan la función testicular, es decir, la síntesis de testosterona y la
producción de espermatozoides.
• El citrato de clomifeno, un antagonista estrogénico, disminuye la inhibición inducida por
los estrógenos de la secreción de gonadotropinas a nivel hipotalámico, lo que conduce a
una mayor secreción de testosterona. Por lo tanto, se puede utilizar para tratar el
hipogonadismo hipogonadotrópico con una dosis de entre 25 mg tres veces por semana y
50 mg diarios.43-45 Actualmente, el clomifeno es el único fármaco aprobado por la U.S.
Food and Drug Administration para la inducción de la espermatogénesis, pero se utiliza
de manera extraoficial para tratar el hipogonadismo. En teoría, la densidad ósea supone

234
 una preocupación durante el tratamiento con clomifeno, ya que es un antagonista
estrogénico; sin embargo, no se han realizado estudios al respecto.

Otros tratamientos no farmacológicos

• También se recomienda realizar cambios terapéuticos en el estilo de vida para el
tratamiento del hipogonadismo en los hombres. Aún se debate si la inactividad física, el
consumo de alcohol y el tabaquismo disminuyen las concentraciones de testosterona.
• La criptorquidia precisa de una intervención quirúrgica urgente.
• Las masas hipofisarias o hipotalámicas pueden tratarse mediante abordaje quirúrgico o
con radioterapia; en caso de un prolactinoma, es necesario proporcionar tratamiento
médico.
• Si se sospecha de hipogonadismo inducido por opiáceos, la suspensión de estas
sustancias puede restablecer la función gonadal normal.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Se puede considerar el uso de gonadotropinas junto con técnicas de reproducción
asistida.
• El tratamiento con testosterona en hombres mayores con hipogonadismo debe
individualizarse y proporcionarse únicamente después de comentar explícitamente la
incertidumbre sobre los riesgos y beneficios del tratamiento.40
• Se puede considerar un tratamiento con testosterona de corto plazo como terapia
complementaria en hombres infectados por el VIH, con concentraciones bajas de
testosterona y pérdida de peso, para facilitar el mantenimiento del peso, estimular el
aumento de la masa magra corporal y de la fuerza muscular, o en hombres con
hipogonadismo que reciben dosis altas de glucocorticoides para favorecer la
conservación de la masa magra corporal y la densidad mineral ósea.40

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO 4 0
• Las concentraciones de testosterona sérica deben revisarse entre 3 y 6 meses después de
iniciar el tratamiento. Se deben medir entre dosis en los pacientes tratados con
testosterona inyectable. La dosis se debe ajustar para mantener las concentraciones de
testosterona total en la mitad del intervalo normal (400-700 ng/dL). En los pacientes
tratados con parches de testosterona, las concentraciones se deben revisar 3-12 h después
de colocar el parche. En los pacientes tratados con gel o comprimidos bucales, las
concentraciones de testosterona sérica pueden medirse en cualquier momento y deben
encontrarse en la mitad del intervalo normal.
• En los hombres pospuberales, el mejor abordaje terapéutico es utilizar la dosis de
testosterona más baja capaz de aliviar los síntomas de libido disminuida, función sexual

235
 alterada y astenia.
• En el hipogonadismo primario, la normalización de la LH sérica se puede utilizar como
un marcador indirecto para determinar la eficacia del tratamiento.
• En los pacientes que reciben testosterona se debe vigilar la presencia de posibles efectos
secundarios, como la eritrocitosis, la hiperplasia prostática benigna, el cáncer de próstata
y la aparición o el empeoramiento de la apnea del sueño. Otros efectos más leves
incluyen acné o piel oleosa y menor producción de espermatozoides o infertilidad.
• La hemoglobina y el hematócrito se deben determinar en la primera visita y revisarse
3-6 meses después; posteriormente, se deben revisar de manera anual para detectar el
desarrollo de eritrocitosis. Si el hematócrito aumenta por arriba del 54%, es necesario
suspender la terapia de reemplazo de testosterona hasta que el hematócrito disminuya a
un porcentaje seguro; después, la administración de testosterona puede reiniciarse en una
dosis más baja. Puede ser necesario evaluar al paciente para detectar hipoxia y apnea del
sueño.
• La apnea obstructiva del sueño puede empeorar durante la terapia de reemplazo de
testosterona. Los síntomas de la apnea obstructiva del sueño, tales como la somnolencia
diurna o las apneas presenciadas, se deben evaluar en cada visita.
• Se debe realizar una densitometría ósea 1 o 2 años después del tratamiento con
testosterona si el paciente presenta osteoporosis o fracturas por traumatismos mínimos.
• Se debe realizar un tacto rectal y determinar el antígeno prostático específico (APE)
en todos los hombres mayores de 40 años con un APE igual o mayor a 0.6 ng/mL antes
de comenzar el tratamiento con testosterona y 3-6 meses después; posteriormente, el
APE se debe revisar con la frecuencia indicada en las directrices para la detección
sistemática del cáncer de próstata. El uso del APE como método de detección
sistemática y seguimiento del cáncer de próstata aún es muy polémico. Los riesgos y
beneficios se deben comentar detenidamente con los pacientes.
• El tratamiento con testosterona se debe evitar en los pacientes con cáncer de mama,
cáncer de próstata, hematócrito por arriba del 50%, apnea obstructiva del sueño grave sin
tratar, alteraciones graves de las vías urinarias inferiores e insuficiencia cardíaca mal
controlada, así como en aquellos hombres que desean ser fértiles.
• El tratamiento con testosterona se debe evitar en los pacientes con un nódulo prostático
palpable, un APE de 4 ng/mL o más, o un APE mayor o igual a 3 ng/mL pero con
factores de riesgo para cáncer de próstata, tales como ser afroamericano o tener
familiares de primer grado que desarrollaron cáncer de próstata antes de los 65 años de
edad;40,46 asimismo, se aconseja derivar a estos pacientes para su atención por un
urólogo.

RESULTADOS/PRONÓSTICO
• La normalización de las concentraciones de testosterona habitualmente conduce al alivio
de los síntomas y a una virilización normal en un plazo de 3-6 meses.3

236
• Las mejorías en la masa corporal magra, el volumen prostático, la eritropoyesis, la
energía y la función sexual se observan en los primeros 3-6 meses.3
• La densidad mineral ósea alcanza sus valores máximos a los 24 meses.3
• Se encontró que el 10% de los pacientes con HHA (incluidos aquellos con síndrome de
Kallmann), en los que antes se consideraba necesario continuar el tratamiento de por
vida, exhiben una remisión prolongada de la enfermedad después de suspender la terapia
hormonal. Por lo tanto, resulta adecuado intentar una breve suspensión de la terapia
hormonal para evaluar la reversibilidad del hipogonadismo hipogonadotrópico después
de lograr una virilización completa.47
• La administración de hCG/gonadotropina menopáusica humana (hMG, human
menopausal gonadotropin) en el HHA puede aumentar la producción de
espermatozoides en el 71% de los sujetos con testículos grandes (volumen testicular > 4
mL), pero únicamente en el 36% de los sujetos con testículos pequeños (volumen
testicular < 4 mL).48

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239
PRINCIPIOS GENERALES
• El síndrome del ovario poliquístico (SOP), descrito por primera vez en 1935, se
caracteriza por los siguientes síntomas: amenorrea, hirsutismo, aumento de tamaño de
los ovarios y obesidad.1 También se acompaña de hiperinsulinemia, intolerancia a la
glucosa y dislipidemia.
• El SOP afecta a la fecundidad y se ha relacionado con la resistencia a la insulina y con
un mayor riesgo de padecer cáncer de endometrio y enfermedad cardiovascular.2,3 No se
ha definido claramente la causalidad multifactorial.

Epidemiología
El SOP es la afección endocrina más frecuente en las mujeres en edad fértil y afecta al 8-
20% de todas ellas, dependiendo de la población estudiada y de los criterios diagnósticos
utilizados.4 En las mujeres con diabetes de tipo 2, la prevalencia puede ser de hasta el
27%.5

Fisiopatología
• Una característica destacada del SOP es que coexisten alteraciones reproductivas
(hiperandrogenismo, anovulación) y metabólicas (resistencia a la insulina, obesidad) en
grados variables. Las mujeres con SOP tienen aumento en la amplitud y la frecuencia del
pulso de hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone), que se debe
probablemente a una frecuencia acelerada del pulso de la hormona liberadora de
gonadotropina o gonadoliberina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone). El aumento
en la frecuencia de pulso de la LH favorece una diferenciación más rápida de las células
de la granulosa, un desarrollo folicular anómalo y aumento en la síntesis de andrógenos

240
 por los ovarios, agravado por la hiperinsulinemia.6 El hiperandrogenismo se intensifica
debido al aumento en la concentración de las enzimas que sintetizan andrógenos
suprarrenales.6
• El aumento en la concentración de andrógenos y el descenso en la progesterona, debidos
a los múltiples ciclos anovulatorios, tienen un efecto recíproco en el hipotálamo que
acelera la frecuencia del pulso de GnRH y crea un círculo vicioso.6
• El riesgo de desarrollar SOP aumenta con la exposición a factores de alteración
endocrina del entorno y con la restricción del crecimiento intrauterino. Además, las
enfermedades inflamatorias afectan la remodelación del tejido ovárico.7

DIAGNÓSTICO
Las manifestaciones del SOP varían entre personas e incluso en la misma persona a lo
largo del tiempo.

Presentación clínica
• Los síntomas del SOP aparecen durante la pubertad y su intensidad varía entre
hirsutismo leve y amenorrea e infecundidad.
• La mayoría de las pacientes tienen sobrepeso o son obesas y su etnia afecta la magnitud
del aumento de peso.

Anamnesis
• Los antecedentes menstruales son de suma importancia en la evaluación del SOP. Se
debe registrar el inicio de la menarquia, la regularidad del ciclo menstrual y los
antecedentes de metrorragia. Se debe preguntar a la paciente sobre el uso de
anticonceptivos y por embarazos previos.
• Las menstruaciones irregulares se deben a la oligoovulación o anovulación crónicas y
pueden conducir a hiperplasia endometrial y metrorragia funcional. La oligomenorrea se
define como un ciclo menstrual con una duración mayor de 35 días. Un ciclo con una
duración de 32-36 días amerita evaluar la concentración de progesterona a la mitad de la
fase lútea (las concentraciones > 2.5 ng/mL indican ovulación).8
• Se debe registrar el inicio y la intensidad del hirsutismo y del acné. El hirsutismo se
caracteriza por el crecimiento de vello terminal en áreas sensibles a los andrógenos y se
puede clasificar mediante la escala de Ferriman-Gallwey. El hirsutismo es un síntoma
difícil de vigilar a lo largo del tiempo y su clasificación no se ha validado en ciertas
etnias o en adolescentes.
• El exceso de andrógenos puede conducir a alopecia androgénica (calvicie de patrón
masculino), que puede agravarse con el aumento de peso. La alopecia franca no es muy
frecuente.

241
• Entre un 40 y 60% de las pacientes hay obesidad central; hasta el 69% de las mujeres
estadounidenses con SOP tienen obesidad.9
• La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina pueden presentarse en pacientes
delgadas; sin embargo, la obesidad agrava estos síntomas.
• Las pacientes pueden padecer apnea del sueño.
• Puede haber antecedentes familiares de enfermedades asociadas con la resistencia a la
insulina (diabetes o hipertensión).

Exploración física
• Se debe evaluar el grado de acné, alopecia e hirsutismo.
• La acantosis nigricans, un marcador de resistencia a la insulina, puede apreciarse en
forma de placas hiperpigmentadas aterciopeladas en la región posterior del cuello, en las
axilas y en la ingle.
• Para evaluar el riesgo cardiovascular, se deben evaluar la presión arterial, el peso y los
perímetros de la cintura y de la cadera.

Criterios diagnósticos
• Los criterios para el diagnóstico del SOP han evolucionado gracias al desarrollo de
mejores técnicas ecográficas. Los criterios del grupo de trabajo de los National Institutes
of Health, del consenso de Rotterdam sobre el SOP y de la Androgen Excess and PCOS
Society se comparan en la tabla 21-1.10 Cada uno requiere una combinación de hallazgos
específicos para el diagnóstico, como hiperandrogenismo, oligomenorrea y ovarios
poliquísticos diagnosticados mediante ecografía.
• El hiperandrogenismo es la principal alteración en el SOP, ya que su ausencia,
independientemente de las irregularidades menstruales, disminuye la probabilidad de
padecer dicha alteración.11
• Es indispensable descartar otras causas de hiperandrogenismo para diagnosticar el SOP.
• Es difícil de diagnosticar SOP en adolescentes, pues estas con frecuencia tienen
irregularidades menstruales8 y los criterios para evaluar los hallazgos ecográficos en
ellas no son idóneos.

Diagnóstico diferencial12
• La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) de inicio tardío es más frecuente en las
judías asquenazí; las pacientes muestran virilización más intensa que aquellas con SOP
típica y tienen antecedentes de infecundidad o hirsutismo (véase el cap. 13, Hiperplasia
suprarrenal congénita del adulto).
• En los tumores secretores de andrógenos, los síntomas se presentan más tarde y son
más graves (clitoromegalia, voz grave). Aunque la concentración de sulfato de

242
 deshidroepiandrosterona (DHEAS) puede estar elevada en el SOP, una concentración
mayor de 700 µg/dL amerita llevar a cabo pruebas de imagen.
• El síndrome de Cushing puede aparecer a cualquier edad, evolucionar lentamente y
presentar síntomas similares a los del SOP (véase el cap. 15).
• Aunque la hiperprolactinemia y el hipotiroidismo rara vez se asocian con el
hiperandrogenismo, las concentraciones de prolactina sérica y de hormona
estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) deben
revisarse en todas las mujeres con irregularidades menstruales.
• Considerar la acromegalia cuando estén presentes los signos patognomónicos (véase el
cap. 3).
• Ciertos fármacos (andrógenos, valproato, ciclosporina) pueden producir
hiperandrogenismo e irregularidades menstruales. También se debe considerar la
contaminación cruzada debido a residentes o familiares bajo tratamiento con testosterona
tópica.

Pruebas diagnósticas
• El SOP se diagnostica al descartar otros posibles padecimientos con base en los estudios
de laboratorio. No existe un consenso sobre los límites para las concentraciones
hormonales en el SOP.
• Una concentración normal de testosterona no descarta el SOP.

243
Laboratorio
• Se recomienda medir la testosterona libre mediante diálisis de equilibrio.8 Hasta un 80%
de las pacientes con SOP tienen concentraciones de testosterona total y libre en el rango
normal superior o por arriba del rango normal. Una disminución en la síntesis de
globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding globulin)
conduce a la elevación en las concentraciones de testosterona libre, en tanto que las
concentraciones de testosterona total pueden ser normales. El sulfato de
deshidroepiandrosterona (DHEA-S, dehydroepiandrosterone sulfate) puede estar
ligeramente elevado.
• Anomalías de laboratorio adicionales en el SOP:
∘ LH elevada y hormona foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating
hormone) normal dan lugar a una relación LH/FSH elevada. Debido a la naturaleza
pulsátil y a la variabilidad diaria de la secreción de gonadotropinas, las
concentraciones de gonadotropinas no son lo suficientemente sensibles para el
diagnóstico. Las concentraciones de LH pueden ser útiles, sobre todo en mujeres
delgadas con amenorrea.
∘ La estrona sérica puede estar elevada, pero el estradiol sérico con frecuencia es
normal.
∘ Existe una reducción en la tolerancia a la glucosa y diabetes en hasta el 40% de las
mujeres con SOP, tras someterse a una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO)
de 2 h con una carga de 75 g de glucosa.13 Las directrices aconsejan realizar una
PTGO a todas las mujeres con SOP cada 1-2 años.14
∘ Los perfiles lipídicos aterógenos (lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL, very
low-density lipo-proteins] elevadas, de baja densidad [LDL, low-density lipoproteins]
altas y de alta densidad [HDL, high-density lipoproteins] bajas) son frecuentes en las
mujeres con SOP, incluso después de realizar un ajuste en función del índice de masa
corporal (IMC). Las concentraciones bajas de HDL se asocian con obesidad y las
concentraciones elevadas de LDL se vinculan con hiperandrogenismo.

Estudios de imagen15
• Criterios:
∘ 25 o más folículos por ovario (FPO) son indicativos del SOP; o
∘ Un volumen ovárico de 10 mL o más por ovario.
• Se recomienda utilizar el número de FPO en lugar del volumen ovárico, ya que posee
una mayor capacidad predictiva y una menor variabilidad.
• Si no es posible realizar una ecografía, la hormona antimülleriana (AMH, anti-Müllerian
hormone), que secretan las células de la granulosa, se puede utilizar como marcador de
la reserva ovárica.16

244
TRATAMIENTO
• La mayoría de los síntomas del SOP se pueden revertir al disminuir la resistencia a la
insulina, ya sea mediante la pérdida de peso o con fármacos.
• La respuesta al tratamiento es lenta y los cambios clínicos se observan varios meses
después de la mejora de los parámetros bioquímicos.
Las contraindicaciones y el embarazo deben descartarse antes de iniciar el tratamiento
farmacológico.

Tratamiento farmacológico
Anticonceptivos orales (ACO)
• Los ACO son el tratamiento estándar en las pacientes que no desean un embarazo. Se
recomienda la presentación oral, ya que el efecto de primer paso hepático eleva la
concentración de SHBG, lo que a su vez reduce las concentraciones de andrógenos. Las
otras vías eluden el efecto de primer paso y no son tan eficaces.
• Los ACO restablecen la menstruación normal y evitan la estimulación estrogénica sin
oposición del endometrio.
• Se deben utilizar fármacos que contengan etinilestradiol con un progestágeno de
actividad androgénica baja, tales como norgestimato o desogestrel.17
• La drospirenona, un progestágeno con actividad antimineralocorticoide y
antiandrogénica, también se puede emplear junto con el etinilestradiol.
• El uso y la elección de cualquier ACO debe individualizarse en función de los síntomas
del SOP (grado de resistencia a la insulina, grado de actividad androgénica, etc.). El
empleo de ACO puede agravar la resistencia a la insulina.17
• Se deben considerar las contraindicaciones del tratamiento con ACO, tales como la
edad, el hábito tabáquico y los antecedentes de tromboembolia venosa.
• En las mujeres que no son candidatas a recibir ACO, se puede considerar un tratamiento
intermitente con un progestágeno oral (tratamiento de 7-10 días con acetato de
medroxiprogesterona cada 1-3 meses). Este tratamiento ofrece protección endometrial,
pero no reduce los efectos del hiperandrogenismo.

Sensibilizadores a la insulina
La disminución de la resistencia a la insulina mediante la pérdida de peso o el uso de
fármacos reduce los efectos del hiperandrogenismo e induce la ovulación. Aunque la U.S.
Food and Drug Administration no ha aprobado la metformina para tratar el SOP, este
fármaco disminuye de manera eficaz las concentraciones de testosterona y las de insulina
y glucosa en ayuno. La metformina mejora la ovulación, pero no conduce a un incremento
global en la tasa de nacidos vivos en comparación con el placebo.18 La metformina se
puede utilizar durante el embarazo (fármaco de categoría B).

245
Antiandrógenos
• Los antiandrógenos se pueden utilizar junto con los ACO para reducir aún más la
intensidad del hirsutismo, pero es posible que este efecto no se aprecie sino hasta 6
meses después de haber iniciado el tratamiento. Las pacientes bajo tratamiento con
antiandrógenos deben utilizar métodos de anticoncepción eficaces debido a la
teratogenicidad de estos fármacos.
• La espironolactona inhibe la biosíntesis de andrógenos y la acción de la 5α-reductasa y
bloquea al receptor androgénico. Cuando se usa por sí sola, tiene un efecto mínimo sobre
la concentración de testosterona libre. Cuando se usa en combinación con un ACO, se
reducen las concentraciones de los andrógenos y, en consecuencia, también se limitan
sus efectos.
• La finasterida y la flutamida también se utilizan para tratar el hirsutismo. La flutamida
puede provocar hepatotoxicidad.
• La crema de clorhidrato de eflornitina, que retrasa el crecimiento del vello, se utiliza
para tratar el hirsutismo facial. El minoxidil tópico se emplea para el tratamiento de la
alopecia.

Otros tratamientos farmacológicos

• La liraglutida (un agonista del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1) es un
tratamiento eficaz para bajar de peso en las mujeres con SOP y disminuir la resistencia a
la insulina, en comparación con el placebo y la metformina, sin afectar la frecuencia del
ciclo menstrual o las concentraciones de andrógenos.19
• El uso de fármacos para bajar de peso (p. ej., orlistat) también reduce las cifras de
testosterona.20
• Las estatinas, por sí solas o combinadas con algún ACO, mejoraron las concentraciones
de testosterona y los perfiles lipídicos, disminuyendo también el hirsutismo.21,22
• Es necesario realizar más investigaciones para determinar la seguridad y la eficacia de
estos fármacos.

Otros tratamientos no farmacológicos

• La pérdida de peso, mediante la restricción calórica y el ejercicio, debe ser una parte
integral del tratamiento del SOP.
• Un plan de pérdida de peso eficaz incluye la disminución supervisada del peso y fases
de mantenimiento que se logran mediante dieta, ejercicio y psicoterapia conductual.23

COMPLICACIONES
• La infecundidad es una preocupación importante para las mujeres con SOP.

246
• Se debe completar una evaluación de la infecundidad de la pareja, incluido un análisis
del semen del hombre.
• La pérdida de peso y el uso de sensibilizadores de insulina puede inducir ciclos
ovulatorios y permitir la concepción.
• El citrato de clomifeno es un fármaco no esteroideo que restaura la secreción de las
gonadotropinas. Es superior a la metformina para lograr la concepción, pero tiene una
tasa relativamente alta de embarazos múltiples. El uso simultáneo de clomifeno y
metformina incrementa las tasas de embarazo.
• El letrozol, un inhibidor de la aromatasa, mejora las tasas de nacidos vivos en
comparación con el clomifeno, sin diferencias en el número de anomalías congénitas.24
Si no se logra el embarazo después de 6-9 meses de tratamiento con clomifeno, con o sin
metformina, se debe consultar a un especialista en fecundidad.
• El SOP se asocia con una mayor incidencia de abortos espontáneos, la cual puede
reducirse mediante el tratamiento con metformina.
• En las pacientes capaces de concebir existen mayores riesgos de hipertensión inducida
por el embarazo, preeclampsia, diabetes gestacional, aborto espontáneo y parto
prematuro.
• La prevalencia de la reducción de la tolerancia a la glucosa y de diabetes de tipo 2
aumenta en las mujeres con SOP, quienes tienen tres a siete veces mayor riesgo de
desarrollar diabetes. Esta asociación se observa en mujeres tanto obesas como delgadas
con SOP.25
• La hipertensión no es frecuente en las mujeres jóvenes con SOP, puede ser proporcional
a la duración del ciclo menstrual y su prevalencia disminuye de manera considerable en
las mujeres perimenopáusicas.
• Las mujeres con SOP también tienen un mayor riesgo de dislipidemia y pueden
presentar una disfunción vascular, tasas de coagulopatía más altas y marcadores
inflamatorios elevados. Es probable que exista un aumento en el riesgo cardiovascular,
pero los estudios al respecto aún no se concluyen.26
• La estimulación estrogénica sin oposición del útero aumenta el riesgo de hiperplasia
endometrial y de carcinomas.
• Se observa una mayor incidencia de hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA) en las
pacientes con SOP; asimismo, el 71% de las mujeres con HGNA padecen SOP. La
resistencia a la insulina contribuye a ambos padecimientos.27
• El SOP aumenta el riesgo de apnea obstructiva del sueño; no obstante, su tratamiento
disminuye la presión arterial y la resistencia a la insulina con efectos dependientes de la
duración del uso de presión positiva continua en las vías respiratorias.28
• El SOP se ha relacionado con una disminución de la densidad mineral ósea; a su vez, la
menor resistencia ósea resultante se asocia con una mayor inflamación.29

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO

247
• Para proporcionar una atención óptima a las pacientes con SOP, se requiere un abordaje
multidisciplinario que involucre varias especialidades, como endocrinología, nutrición,
dermatología, psiquiatría y fisiología del ejercicio.
• Los riesgos metabólicos y cardiovasculares a largo plazo, asociados con el SOP,
acentúan la importancia de un seguimiento adecuado.
• Como se describió con anterioridad, se recomienda realizar una PTGO en los pacientes
con obesidad, de edad avanzada, con antecedentes de diabetes gestacional o con
antecedentes familiares de diabetes de tipo 2.
• Cada año se deben evaluar otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, tales
como el hábito tabáquico, la apnea del sueño y la hiperlipidemia.
• En las mujeres con SOP después de la menopausia persiste un hiperandrogenismo
relativo, de mayor riesgo de intolerancia a la glucosa y de dislipidemia, de modo que se
aconseja realizar evaluaciones periódicas.30

REFERENCIAS
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249
PRINCIPIOS GENERALES
• Las personas transgénero buscan cada vez con mayor frecuencia tratamientos
hormonales o quirúrgicos que les permitan vivir con un cuerpo que corresponda con su
identidad de género.
• La terapia de reafirmación del género mejora la salud física y mental de las personas
transgénero.1
• La endocrinología forma parte de un equipo de estudio multidisciplinario que incluye a
médicos de atención primaria, ginecólogos, cirujanos, trabajadores sociales y psiquiatras,
y ofrece una atención médica integral a las personas transgénero. Se necesita mayor
capacitación en todos los niveles de la formación médica para preparar de manera
adecuada a los profesionales sanitarios para esta responsabilidad. Las encuestas
muestran que, a pesar de que el 80% de los endocrinólogos en ejercicio han
proporcionado atención a un paciente transgénero, únicamente el 19% de dichos
médicos han recibido una capacitación formal en medicina transgénero; asimismo, la
mayoría de los profesionales encuestados expresaron un deseo de poder acceder a más
oportunidades de educación.2
• Existen pocos estudios aleatorizados de alta calidad que sirvan de base para tomar
decisiones terapéuticas en la medicina transgénero. La recomendaciones de los expertos
de la Endocrine Society y la World Professional Association for Transgender Health
(WPATH) constituyen la base de la mayoría de los protocolos de tratamiento.3,4 Los
profesionales sanitarios que atienden a las personas transgénero deben estar
familiarizados con las directrices más recientes emitidas por estas sociedades.
• Entender la terminología básica del género y la autoexpresión mejora la atención que
reciben los pacientes transgénero y garantiza un trato compasivo y respetuoso.5,6 Las

250
 definiciones utilizadas con frecuencia se resumen en la tabla 22-1.5,6

Epidemiología
• Con base en datos de los Países Bajos, que desde hace varios años tiene un centro de
derivación centralizado para todos los pacientes transgénero, se estima que 1 de cada 11
900 hombres biológicos y 1 de cada 30 400 mujeres biológicas buscan atención médica
para personas transgénero.7 En la población adulta de numerosos países se observa una
proporción aproximadamente tres veces mayor de mujeres transgénero con respecto a
hombres transgénero; no obstante, menores de edad de ambos sexos solicitan en igual
proporción atención por inconformidad de género.
• Un metaanálisis que incluyó estudios de varios países estima, con base en los códigos
diagnósticos y la prestación de atención médica, que entre 6.8 y 9.2 de cada 100 000
personas son transgénero.
• Estudios más recientes estiman que el 0.4% de la población de los Estados Unidos se
identifica como transgénero.9
• La prevalencia de la disforia de género y las experiencias de las personas transgénero
difieren significativamente de un país a otro.10 Los motivos de esta diferencia incluyen
distintas normas culturales de identidad de género, patrones de discriminación y
posiblemente factores genéticos.
• Las personas transgénero enfrentan desigualdades sociales y sanitarias considerables,
tales como tasas más altas de depresión, abuso de drogas, infección por VIH y suicidio,
así como mayor probabilidad de ser indigentes, desempleados o víctimas de violencia
física o sexual.11,12
• Las personas transgénero informan experiencias negativas al buscar atención médica,
como tener que instruir al médico sobre la salud transgénero (50%), negación de la
atención médica (19%) y acoso en el entorno sanitario (28%).13

TABLA DEFINICIONES DE ALGUNOS TÉRMINOS UTILIZADOS EN

22-1 ESTE CAPÍTULO5,6
Sexo Sexo asignado al nacimiento con base en los genitales externos, cromosomas o gónadas
Identidad de género La identificación personal como hombre, mujer o una persona de sexo indeterminado
Transgénero Término utilizado cuando la identidad de género de una persona difiere del sexo asignado a
su nacimiento
Hombre transgénero Una persona con una identidad de género masculina y un sexo asignado al nacimiento de
mujer, también conocido como mujer a hombre
Mujer transgénero Una persona con una identidad de género femenina y un sexo asignado al nacimiento de
hombre, también conocido como hombre a mujer
Disforia de género Diagnóstico detallado en el DSM-5 para la afección clínicamente significativa
experimentada cuando existe una incongruencia entre la identidad de género y el sexo

251
 Transexual Término clínico utilizado para describir a las personas transgénero que buscan atención
médica (hormonoterapia, cirugía) para afirmar su sexo
Cisgénero Una persona cuya identidad de género no difiere del sexo asignado al nacimiento

DIAGNÓSTICO
Diagnóstico en niños
• La varianza de género es relativamente frecuente en niños de todas las edades y tiene un
amplio espectro de presentación.14
• La mayoría de los niños que presentan varianza de género “desistirán” durante la
pubertad y se identificarán con su sexo biológico. En los niños cuya disforia de género
“persiste” o se intensifica durante la pubertad, la identidad de género casi siempre
persistirá de por vida.
• No hay métodos confiables para predecir qué niños “desistirán” o “persistirán.” Los
psicólogos estudian activamente a estas poblaciones para comprender mejor la disforia
de género.15
• El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM, Diagnostic and
Statistic Manual of Mental Disorders) y la Clasificación estadística internacional de
enfermedades y problemas relacionados con la salud (CIE) utilizan criterios diferentes
para diagnosticar la disforia de género en niños. El diagnóstico debe ser realizado por
psiquiatras con capacitación específica en psicología del desarrollo infantil.

Criterios diagnósticos para adolescentes y adultos

• Se sugiere a los médicos utilizar los criterios diagnósticos para la disforia de género
descritos en la quinta edición del DSM (DSM-5®) que se resumen en la tabla 22-2.16 El
término “disforia de género” reemplaza los códigos diagnósticos del DSM-IV y de la
CIE para el trastorno de identidad de género a fin de “despatologizar” y eliminar la
“estigmatización” de la identidad transgénero.
• El diagnóstico debe ser establecido por un psiquiatra con capacitación y competencia en
la evaluación de la disforia de género.
• Todavía existe una gran polémica en torno a estos diagnósticos. Varios partidarios aún
sostienen que el término “disforia de género” y el requisito de realizar una evaluación
psiquiátrica antes de iniciar la hormonoterapia estigmatizan a la incongruencia entre la
identidad de género y el sexo asignado al nacimiento como una enfermedad mental.
• En cambio, algunas clínicas y partidarios utilizan un modelo de “consentimiento
informado” que no necesita un diagnóstico médico o psiquiátrico específico.17 En este
modelo, el médico puede iniciar la hormonoterapia después de comentar y documentar
los riesgos, los beneficios y las alternativas aceptables con los pacientes que desean
someterse a la hormonoterapia.

252
 TABLA CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL DSM-5® PARA LA DISFORIA
22-2 DE GÉNERO EN ADOLESCENTES Y ADULTOS*
A. Una marcada incongruencia entre el sexo que uno siente o expresa y el que se le asigna, de una duración mínima
de seis meses, manifestada por un mínimo de dos de las características siguientes:
• Una marcada incongruencia entre el sexo que uno siente o expresa y sus caracteres sexuales primarios o
secundarios (o en los adolescentes jóvenes, los caracteres sexuales secundarios previstos).
• Un fuerte deseo por desprenderse de los caracteres sexuales propios primarios o secundarios, a causa de una
marcada incongruencia con el sexo que se siente o expresa (o en los adolescentes jóvenes, un deseo de impedir
el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios previstos).
• Un fuerte deseo por poseer los caracteres sexuales, tanto primarios como secundarios, correspondientes al sexo
opuesto.
• Un fuerte deseo de ser del otro sexo (o de un sexo alternativo distinto del que se le asigna).
• Un fuerte deseo de ser tratado como del otro sexo (o de un sexo alternativo distinto del que se le asigna).
• Una fuerte convicción de que uno tiene los sentimientos y reacciones típicos del otro sexo (o de un sexo
alternativo distinto del que se le asigna).
B. El problema va asociado a un malestar clínicamente significativo o a un deterioro en lo social, laboral u otras
áreas importantes del funcionamiento.
_______
*Reproducido con autorización de la American Psychiatric Association. Gender Dysphoria. En: Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013.

TRATAMIENTO
• Antes de iniciar la hormonoterapia, el médico debe confirmar y documentar el
diagnóstico de disforia de género (informe del médico que derivó al paciente o mediante
una evaluación directa).
• El médico tratante es responsable de garantizar que el paciente (o los padres de
pacientes adolescentes) tiene completa autonomía para tomar sus decisiones y acepta
someterse al tratamiento. Cualquier alteración mental o enfermedad que pueda afectar al
tratamiento debe abordarse de manera adecuada antes de iniciar el tratamiento.
• Todos los pacientes deben recibir orientación sobre los posibles efectos de la
hormonoterapia o la cirugía sobre la fecundidad en el futuro. Los pacientes deben
derivarse a especialistas en reproducción si desean conservar su fecundidad.
• Las contraindicaciones absolutas de la hormonoterapia incluyen las neoplasias malignas
activas sensibles a hormonas sexuales (p. ej., cáncer de mama sensible a estrógenos o
cáncer de próstata sensible a andrógenos). Los pacientes con antecedentes de este tipo de
tumores deben completar una evaluación oncológica.

Hormonoterapia mujer a hombre

• Los hombres transgénero se tratan con testosterona para: 1) inhibir la síntesis endógena
de estrógenos mediante la retroalimentación negativa de la secreción hipofisaria de

253
 gonadotropinas; y 2) provocar la aparición de caracteres sexuales secundarios
masculinos.18
• Las dosis y formulaciones habituales se presentan en la tabla 22-3.3,19 Las dosis son
similares a las utilizadas en la terapia de reemplazo de testosterona en hombres con
hipogonadismo (véase el cap. 20).
• La evaluación clínica y la medición de las concentraciones de testosterona y estradiol
deben llevarse a cabo cada 3-6 meses durante el primer año de hormonoterapia. Se
prevén los siguientes cambios físicos:
∘ Casi todos los pacientes notan una mejor calidad de vida, una menor disforia de
género y una reducción de la depresión y la ansiedad (si estaban presentes).
∘ El engrosamiento de la voz comienza inmediatamente y alcanza su efecto máximo en
1-2 años. Debido a los cambios estructurales que experimenta la laringe, este efecto es
irreversible.
∘ El vello facial y corporal aparece en pocos meses. Algunos pacientes presentan
alopecia androgénica como consecuencia del tratamiento con andrógenos de largo
plazo.

TABLA FÁRMACOS PARA LA HORMONOTERAPIA EN PERSONAS

22-3 TRANSGÉNERO

Clasea Dosis habitual Consideraciones

Testosterona
Transdérmica. Gel de 2.5-10 g/día
testosterona al 1%
Parche de testosterona 2.5-7.5 mg/día
Parenteral. Enantato 100-200 mg por vía i.m. cada 2
semanas
Cipionato 50-100 mg por vía i.m. o s.c. cada
semana
Estrógenos
Oral. 17β-estradiol 2-6 mg/día Evitar los estrógenos conjugados
Transdérmica. Parche de Dosis diaria: 0.1-0.4 mg
estradiol
Parenteral. Valerato de estradiol 5-20 mg por vía i.m. cada 2
semanas
Cipionato de estradiol 2-10 mg por vía i.m. cada semana
Antiandrógenos
Espironolactona 100-400 mg/día Contraindicada en la insuficiencia renal
Acetato de ciproterona 50-100 mg/día No se ha aprobado en los Estados Unidos
Depresión, hepatotoxicidad
Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas

254
 Goserelinab 3.6 mg por vía s.c. cada mes Todos estos fármacos son costosos

Leuprorelinab 3.75-7.5 mg por vía i.m. cada mes

Histrelina 50 mg por vía s.c. (implante) cada
año
_______
aEn los Estados Unidos, los fármacos para la hormonoterapia en personas transgénero se utilizan de manera
extraoficial.
bTambién hay disponibles formulaciones de 3 meses.
i.m., intramuscular; s.c., subcutánea.

TABLA SEGUIMIENTO DE LA HORMONOTERAPIA EN PERSONAS

22-4 TRANSGÉNERO

Hombre a mujer Mujer a hombre

Evaluación, medición de Primer año de tratamiento: cada 3 a 6 meses
concentraciones de hormonas Después del primer año: una o dos veces cada año
sexuales
Concentración ideal de < 55 ng/dL Intervalo normal para hombres biológicos
testosterona total
Concentración ideal de estradiol Intervalo normal para mujeres < 50 pg/nL
premenopáusicas,
aproximadamente 100-200
pg/mL
Estudios de laboratorio (anuales) Triglicéridos en ayuno Hematócrito
Electrólitos (espironolactona) Perfil lipídico en ayuno
Enzimas hepáticas (ciproterona)
Densidad ósea Considerar evaluar la densidad mineral ósea antes de iniciar la hormonoterapia
si el o la paciente tiene factores de riesgo para osteoporosis
De lo contrario, realizar el cribado conforme a las directrices para la población
general
Considerar adelantar la evaluación en los siguientes casos:
a) falta de cumplimiento del tratamiento; b) concentraciones de hormonas
sexuales constantemente bajas
Detección temprana de cáncer Colon, mama, próstata (si están Colon; mama y cervical (si están presentes)
presentes) conforme a las guías
para la población general

∘ Casi todos los pacientes presentan acné después de varios meses. Con frecuencia
aparece en el rostro y en la espalda.
∘ La menstruación se interrumpe en más del 90% de las pacientes que reciben dosis
adecuadas de testosterona por vía intramuscular o subcutánea en un plazo de 6
meses.20

255
 ∘ La clitoromegalia se aprecia inmediatamente y alcanza su efecto máximo en 6-12
meses. Con frecuencia se informa un aumento de la libido.
∘ La masa muscular aumenta ligeramente, al mismo tiempo que la grasa corporal
disminuye.
∘ El tejido mamario se torna menos glandular y más fibrótico.
• Las dosis de testosterona se deben ajustar hasta que las concentraciones séricas se
encuentren en el rango masculino normal, los síntomas de disforia se reduzcan
considerablemente y los caracteres sexuales secundarios alcancen un desarrollo
satisfactorio (tabla 22-4).
• Algunos hombres transgénero presentan concentraciones de testosterona total altas con
concentraciones de testosterona libre normales durante los primeros 6-9 meses de
hormonoterapia. Ello se atribuye a las concentraciones basales más altas de globulina
fijadora de hormonas sexuales y desaparece a lo largo del tiempo.
• Si el sangrado menstrual continúa, a pesar de administrar una dosis adecuada de
testosterona, se pueden agregar agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas o
gonadoliberina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) o progestágenos para reducir
aún más las concentraciones de estrógenos. La ablación endometrial también es otra
opción.

Hormonoterapia hombre a mujer

• Las mujeres transgénero se tratan con estradiol para: 1) inhibir la síntesis endógena de
testosterona mediante la retroalimentación negativa de la secreción hipofisaria de
gonadotropinas; y 2) provocar la aparición de caracteres sexuales secundarios
femeninos.21 La monoterapia con estradiol con frecuencia es insuficiente para reducir las
concentraciones de testosterona al intervalo normal de las mujeres biológicas; por lo
tanto, a menudo es necesario utilizar antagonistas del receptor androgénico o agonistas
de la GnRH para inhibir por completo la síntesis de testosterona.
• La dosis y formulaciones habituales se presentan en la tabla 22-3. Las dosis de estradiol
necesarias para alcanzar las concentraciones séricas ideales de estradiol y testosterona
con frecuencia son mucho más altas que las utilizadas en mujeres posmenopáusicas. En
muchos casos el tratamiento con antiandrógenos o agonistas de la GnRH y el tratamiento
con estrógenos se inician de manera simultánea.
• La evaluación clínica y la medición de las concentraciones de estradiol y testosterona se
deben llevar a cabo cada 3-6 meses durante el primer año de hormonoterapia (véase la
tabla 22-4).
• Se prevén los siguientes cambios físicos:
∘ Casi todas las pacientes notan una mejor calidad de vida, menor disforia de género
y reducción de la depresión y la ansiedad (si estaban presentes).
∘ En la mayoría de las pacientes se observa una disminución de la frecuencia de las
erecciones y una libido disminuida en los primeros meses del tratamiento. Con el

256
 tiempo los volúmenes testicular y prostático se reducen.
∘ La piel se suaviza y a menudo se reduce la intensidad del acné.
∘ El crecimiento del vello terminal disminuye, lo que conduce a una menor cantidad
de vello corporal. El vello facial es relativamente resistente y con frecuencia se
necesita depilar.
∘ El tejido mamario se desarrolla a lo largo del tiempo en un patrón semejante al de la
telarquia en mujeres púberes. En la mayoría de las pacientes el desarrollo mamario se
completa en 2-3 años. La masa magra disminuye y la mayoría de las pacientes
presentan una redistribución del tejido adiposo, con menos grasa abdominal y mayor
acumulación de grasa en las caderas.
∘ El tratamiento con estrógenos no tiene ningún efecto sobre el tono de la voz.
• Si las concentraciones de estrógenos no se encuentran en el intervalo normal para
mujeres en las visitas de seguimiento, la dosis de estrógenos debe aumentarse hasta
alcanzar las concentraciones séricas ideales.
• El tratamiento se puede complementar con progestágenos para acelerar el desarrollo
mamario, aunque no hay estudios comparativos con placebo que respalden su eficacia.
Algunas mujeres transgénero informan mayor crecimiento mamario, desarrollo de
aréolas y mejor estado de ánimo.
• El tratamiento con antiandrógenos o agonistas de la GnRH se debe iniciar o intensificar
si las concentraciones de testosterona permanecen por encima del rango normal para
mujeres, a pesar de un tratamiento con estrógenos adecuado, o si el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios femeninos es insuficiente.
• Las opciones para el tratamiento antiandrogénico incluyen a la espironolactona y la
ciproterona.
• Además de ser un antagonista del receptor de mineralocorticoides utilizado
ampliamente, la espironolactona es un antagonista débil del receptor androgénico y un
agonista/antagonista mixto del receptor estrogénico.22 Es necesario vigilar los
electrólitos séricos, sobre todo el potasio.
• El acetato de ciproterona es un antagonista del receptor androgénico más potente que la
espironolactona. Se utiliza ampliamente en Europa, pero su uso no está aprobado en los
Estados Unidos. Los reacciones adversas incluyen depresión y hepatotoxicidad.

Supresión de la función gonadal

• Los agonistas de la GnRH interrumpen la activación pulsátil de los receptores de la
GnRH, lo que conduce a la desensibilización del receptor y a reducciones de la síntesis
hipofisaria de las hormonas luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone) y
foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone). El efecto neto es
la reducción de la síntesis de hormonas sexuales en las gónadas.
• Los efectos de los agonistas de la GnRH son completamente reversibles si se suspende
el tratamiento farmacológico.

257
• Los agonistas de la GnRH se utilizan ampliamente para retrasar la pubertad en
adolescentes (véase más adelante); en adultos son una alternativa a los antiandrógenos si
la hormonoterapia no inhibe de manera adecuada la síntesis endógena de hormonas
sexuales.
• El perfil de efectos secundarios es muy favorable, pero su elevado costo limita su uso
generalizado.
• La principal inquietud con respecto al uso de los agonistas de la GnRH gira en torno a
los efectos de largo plazo desconocidos sobre la salud y la mineralización ósea.

Adolescentes
• Puesto que gran parte de los niños con varianza de género desisten durante la pubertad,
la hormonoterapia nunca se indica antes de este período.
• Con frecuencia, la disforia se intensifica en los niños con identidad transgénero
persistente después del inicio de la pubertad. Además, los cambios físicos asociados con
la pubertad, como el desarrollo mamario o el engrosamiento de la voz, pueden agravar la
incongruencia entre el aspecto exterior y la identidad personal.23
• Por estas razones, se recomienda retrasar la pubertad con agonistas de la GnRH en niños
transgénero cuya disforia se intensifica durante la pubertad temprana (Tanner 2 o 3). La
inhibición reversible de la función gonadal interrumpe el desarrollo de caracteres
sexuales secundarios al mismo tiempo que mantiene al cuerpo en un estado adecuado
para iniciar la hormonoterapia cuando el niño esté listo para someterse a la terapia de
reafirmación del género.24
• Las guías actuales de la Endocrine Society recomiendan añadir la hormonoterapia para
la reafirmación del género a la inhibición de la GnRH a los 16 años en los niños que han
presentado una identidad transgénero persistente; asimismo, también recomiendan no
realizar ninguna intervención quirúrgica antes de los 18 años. Varios expertos en salud
pediátrica transgénero son partidarios de iniciar la hormonoterapia para la reafirmación
del género a partir de los 14 años.
• En caso de que los agonistas de la GnRH no estén disponibles, o sean excesivamente
costosos, se pueden utilizar dosis altas de progestágenos y antiandrógenos para inhibir el
desarrollo puberal. No obstante, estos fármacos se asocian con numerosos efectos
secundarios en altas dosis y necesitan vigilarse rigurosamente.

Tratamiento quirúrgico
• Algunos pacientes transgénero buscan cirugías de reafirmación del género para
modificar su aspecto físico externo, sus genitales o sus órganos sexuales internos, de
modo que estos correspondan con su identidad de género expresada. Algunos ejemplos
de estas intervenciones incluyen: cirugía plástica; mastectomía o mastoplastia de
aumento; orquiectomía o histerectomía y ooforectomía; y faloplastia, metoidioplastia o
vaginoplastia.

258
• Como todas las áreas de la salud transgénero, el tratamiento quirúrgico debe ser
proporcionado por un equipo de atención multidisciplinario. Cada intervención
quirúrgica se asocia con recomendaciones específicas para la evaluación psiquiátrica
previa, la duración de la hormonoterapia o la transición social.25
• Si las concentraciones preoperatorias de testosterona y estrógenos son adecuadas, no es
necesario modificar la dosis después de la gonadectomía. Algunos pacientes eligen
disminuir su dosis, pues la inhibición de las gonadotropinas con altas dosis de hormonas
sexuales deja de ser necesaria. Se deben administrar dosis adecuadas para conservar los
caracteres sexuales secundarios y mitigar la disforia de género y, a la vez, mantener la
salud ósea.
• Después de la orquiectomía, las concentraciones de testosterona se tornan insignificantes
y solamente se mantiene una síntesis residual por las glándulas suprarrenales. Se puede
suspender el uso de antiandrógenos o agonistas de la GnRH.
• A veces se recomienda suspender el tratamiento con estrógenos antes de la cirugía para
aminorar el riesgo de una tromboembolia venosa (TEV). No se cuenta con datos de alta
calidad que sirvan de base para estas decisiones de tratamiento, y la suspensión total del
tratamiento con estrógenos puede conducir a una angustia significativa. Idealmente, las
decisiones deben personalizarse para cada paciente y se deben considerar otros factores
de riesgo para la formación de coágulos y el riesgo previsto de la intervención
quirúrgica.
• En muchos casos, el seguro médico de los pacientes no cubre el costo de la cirugía de
reafirmación del género y el acceso a cirujanos capacitados puede ser limitado.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Consideraciones en pacientes mayores:
• No se cuenta con datos de alta calidad que sirvan de base para definir cómo abordar la
hormonoterapia en los pacientes transgénero de edad avanzada.
• El tratamiento con testosterona debe continuarse en los hombres transgénero para
mitigar los síntomas de la disforia y mantener concentraciones séricas normales.26
• Las decisiones terapéuticas en mujeres transgénero son más complicadas.27 Dado que
las concentraciones de estrógenos disminuyen considerablemente en las mujeres
menopáusicas, se debe considerar reducir la dosis de estrógenos en las mujeres
transgénero cuando estas cumplan los 50 años de edad (aproximadamente). Los
estrógenos pueden suspenderse sin que se pierdan los caracteres sexuales secundarios en
mujeres transgénero que se han sometido a una orquiectomía; no obstante, la suspensión
completa en mujeres transgénero con testículos funcionales puede llevar a la virilización.
• La suspensión de los estrógenos puede provocar síntomas habituales de la menopausia
(p. ej., sofocos o bochornos).

259
VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Las concentraciones ideales de hormonas sexuales recomendadas y demás
consideraciones se resumen en la tabla 22-4.
• Los estudios de los desenlaces a largo plazo se limitan considerablemente por el bajo
número de sujetos y la falta de datos prospectivos.

Tromboembolia venosa
• En las publicaciones preliminares de las clínicas de salud transgénero se identifica una
mayor frecuencia de TEV en las mujeres transgénero tratadas con estrógenos.
• Varios estudios sugieren que este incremento se debe, en su mayor parte, a los
estrógenos conjugados o sintéticos. No se observa una elevación evidente en las tasas de
TEV en las pacientes transgénero tratadas con estradiol por vía oral o transdérmica.21
• En las mujeres transgénero con antecedentes de TEV o factores de riesgo para esta
(como hábito tabáquico o edad avanzada), los médicos deben destacar los riesgos frente
a los beneficios del tratamiento con estrógenos. En teoría, el uso de la dosis eficaz más
baja o de parches transdérmicos puede ser útil en estos casos.

Salud cardiovascular
• Numerosos estudios han mostrado que los hombres transgénero no tienen un riesgo
considerablemente más alto de padecer enfermedades cardiovasculares.
• Varios estudios en mujeres transgénero tratadas con estrógenos sugieren un mayor riesgo
de mortalidad cardiovascular.28,29 No obstante, estos estudios no consideraron la vía de
administración de los estrógenos ni los demás factores cardiovasculares de riesgo.
• Un estudio informó que las mujeres transgénero tienen un riesgo considerablemente más
alto de padecer infartos del miocardio (IM) en comparación con las mujeres cisgénero
emparejadas por edad; sin embargo, este riesgo no es más alto en comparación con el de
hombres cisgénero emparejados por edad.30 La mayoría de las pacientes que tuvieron un
IM eran mayores, se habían sometido a la hormonoterapia durante un lapso más corto y
tenían otros factores de riesgo, como el hábito tabáquico.
• El tratamiento con estrógenos en mujeres transgénero se asocia con aumento de
triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein); por su
parte, el tratamiento con testosterona en hombres transgénero es un factor de riesgo para
el aumento de los triglicéridos y la reducción de las lipoproteínas de alta densidad (HDL,
high-density lipoprotein). Se desconoce la relevancia clínica de estas alteraciones en las
concentraciones de lípidos. La decisión de administrar fármacos hipolipemiantes debe
basarse en los factores de riesgo y el pronóstico de riesgo cardiovascular del paciente. En
los pacientes transgénero no hay datos que sirvan de base para decidir si se deben
realizar cálculos con respecto al sexo biológico o al sexo afirmado.

260
∘ Aunque la esperanza de vida general de los pacientes transgénero es prácticamente
igual que la de las poblaciones de control, las tasas de suicidio son considerablemente
más altas que en la población general.28,31
∘ Se detectó hiperprolactinemia en el 21% de las mujeres transgénero tratadas con
etinilestradiol en una serie de casos.32 Ello es más evidente durante el primer año de
tratamiento y no hay datos que sugieran que el tratamiento con estrógenos conduzca a
un mayor riesgo de adenoma hipofisario. Las mujeres transgénero con
macroprolactinomas detectados antes de iniciar el tratamiento con estrógenos deben
comentar a fondo los riesgos y beneficios de la hormonoterapia con su médico y
someterse a un seguimiento riguroso.3 Es posible que el tratamiento con estrógenos
promueva los síntomas de un macroprolactinoma previamente asintomático. Las
directrices actuales sugieren determinar las concentraciones de prolactina sérica de
manera periódica.
∘ La poliglobulia preexistente puede agravarse debido al tratamiento con testosterona. Si
la poliglobulia se identifica antes de iniciar el tratamiento, debe identificarse su causa
(de ser posible) y el paciente debe vigilarse rigurosamente. Si la poliglobulia se
identifica durante el tratamiento, la dosis de testosterona debe reducirse hasta que el
hematócrito se encuentre dentro del intervalo de referencia normal para los hombres.
∘ Las migrañas intensas pueden exacerbarse por el tratamiento con estrógenos. El uso de
la dosis eficaz más baja y de parches transdérmicos puede ayudar.
∘ El tratamiento con estrógenos puede reducir el umbral convulsivo y, por lo tanto,
agravar la frecuencia o la intensidad de las convulsiones en pacientes epilépticos.
∘ El cáncer de mama se informa con muy poca frecuencia en mujeres transgénero y en
hombres transgénero con mamas intactas. Se ha registrado cáncer de próstata en
mujeres transgénero y cánceres ginecológicos en hombres transgénero. No se cuenta
con suficientes datos para determinar los riesgos o los beneficios precisos de la
hormonoterapia en estas poblaciones. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo una
mastografía en todas las mujeres transgénero y los hombres transgénero con mamas
intactas; las directrices para la población general determinan cuándo y con qué
frecuencia llevar a cabo la mastografía. El cribado para el diagnóstico precoz del
cáncer cervical y de próstata debe llevarse a cabo si esos órganos están presentes;
asimismo, se debe realizar la detección temprana del cáncer de colon.

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263
PRINCIPIOS GENERALES
• La homeostasis del calcio mantiene las concentraciones de calcio sérico al conservar un
equilibrio entre la ingesta alimentaria y la eliminación por la orina y la osificación. El
consumo diario de calcio es de aproximadamente 1 g, del cual se absorben 150 mg. La
absorción eficaz del calcio depende de la vitamina D. El calcio absorbido se incorpora a
los huesos o se elimina por los riñones.
• El calcio circula libre (< 50%) o unido a proteínas o aniones. La fracción libre ionizada
es la que se detecta y controla. La hormona paratiroidea o paratohormona (PTH,
parathyroid hormone) se secreta cuando la concentración de calcio es baja. La PTH
produce resorción ósea, reabsorción de calcio en el riñón y una mayor conversión de
vitamina D a su forma activada en el riñón. Todo ello conduce a un aumento en la
concentración del calcio. La resorción ósea mediada por la PTH depende del sistema
RANK-ligando RANK-OPG.

Definición
La hipercalcemia es la elevación del calcio libre ionizado en el suero. Puede ocurrir un
aumento del calcio sérico total sin incremento del calcio ionizado si las proteínas fijadoras
de calcio se encuentran elevadas, pero ello no representa una verdadera hipercalcemia.

Epidemiología
• Según la población bajo estudio, la hipercalcemia afecta al 0.1-2.6% de los pacientes
hospitalizados.1
• Las dos causas más frecuentes de hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario
(HPTP) y la hipercalcemia asociada con neoplasias malignas. El HPTP representa el

264
 50-60% de los casos de hipercalcemia en pacientes ambulatorios, mientras que la
hipercalcemia asociada con neoplasias malignas ocurre en el 20-30% de las neoplasias
malignas.2

Etiología
Las causas de la hipercalcemia se describen en la tabla 23-1.

Fisiopatología
• La PTH induce hipercalcemia mediante tres mecanismos:
∘ En el riñón, la PTH aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo contorneado distal y
disminuye la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal.
∘ La PTH estimula la actividad de la 1α-hidroxilasa en las células del tubo proximal, lo
que incrementa la concentración de 1,25-dihidroxivitamina D durante varias horas y
conduce, finalmente, a una mayor absorción de calcio y fosfato en el intestino delgado.
∘ Con el tiempo, la secreción prolongada de PTH aumenta la resorción ósea y disminuye
la masa ósea.
• El HPTP se presenta cuando una o varias glándulas paratiroides sintetizan una cantidad
excesiva de PTH para la cantidad de calcio presente en la sangre. Se observa un
adenoma paratiroideo solitario en el 80-90% de los casos e hiperplasia de las cuatro
glándulas en aproximadamente el 6% de los casos.
• El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) es una elevación fisiológica en la PTH en
respuesta a una alteración de la homeostasis del calcio que conduce a una hipocalcemia
verdadera (p. ej., insuficiencia renal, hiperfosfatemia o deficiencia de vitamina D). En
contraste con el HPTP, este no conduce a hipercalcemia.

TABLA CAUSAS DE HIPERCALCEMIA

23-1

Mediadas por las glándulas paratiroides

Hiperparatiroidismo primario
Hiperparatiroidismo terciario (insuficiencia renal)
Variantes hereditarias
Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM)
Hiperparatiroidismo familiar aislado
Síndrome del hiperparatiroidismo por tumor maxilar
Carcinoma paratiroideo
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Tratamiento con litio
No mediadas por las glándulas paratiroides
Hipercalcemia asociada con neoplasias malignas Intoxicación por vitamina D
Enfermedades granulomatosas crónicas
Fármacos

265
 Diuréticos tiazídicos
Litio
Exceso de vitamina A
Toxicidad por teofilina
Causas endocrinas
Hipertiroidismo
Insuficiencia suprarrenal
Feocromocitoma
Acromegalia
Otras causas
Síndrome de leche y alcalinos
Alimentación parenteral
Inmovilización

• El hiperparatiroidismo terciario aparece en los pacientes con enfermedad renal en

etapa terminal que presentan HPTS grave de larga duración con hiperplasia paratiroidea.
El aumento de la masa de las glándulas paratiroides produce un exceso de PTH, lo que
conduce a la hipercalcemia.
• El hiperparatiroidismo familiar es poco frecuente y muchas veces se asocia con las
neoplasias endocrinas múltiples (NEM) de los tipos 1 y 2A (véase el cap. 37):
∘ La NEM1 se debe a una mutación en el gen que codifica a la menina, una proteína
supresora de tumores, que se hereda de manera autosómica dominante. En muchas
ocasiones se asocia con la hiperplasia paratiroidea, los tumores pancreáticos y los
adenomas hipofisarios, aunque también se puede asociar con otros tumores. La
hipercalcemia se observa en aproximadamente el 95% de los pacientes con NEM1 y
suele aparecer a los 25 años como la primera manifestación del síndrome. La NEM1
casi siempre se asocia con una hiperplasia poliglandular, aunque puede asociarse con
un adenoma paratiroideo solitario en el cuadro clínico inicial.
∘ La NEM2A se hereda de manera autosómica dominante y se asocia con defectos en el
protooncogén RET. Este síndrome se caracteriza por cáncer medular de tiroides (con
penetrancia completa), feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea asimétrica (que se
presenta en el 25-35% de los pacientes).
• El hiperparatiroidismo familiar aislado y el síndrome del hiperparatiroidismo por
tumor maxilar son causas menos frecuentes del HPTP. Es importante considerar las
alteraciones mencionadas con anterioridad, ya que el riesgo de padecer carcinoma
paratiroideo aumenta de manera considerable, a aproximadamente el 10%.
• El carcinoma paratiroideo se informa en el 0.5-1% de los casos, pero probablemente
se encuentra en la mitad inferior de este rango. Los carcinomas se pueden acompañar de
hallazgos patológicos característicos, pero con frecuencia se distinguen de los adenomas
únicamente mediante el grado de invasión vascular/local o la presencia de metástasis
ganglionar.
• La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una enfermedad autosómica
dominante que puede deberse a un espectro heterogéneo de mutaciones del receptor

266
 sensor de calcio (CaSR, calcium-sensing receptor) que desplazan el punto de ajuste del
calcio sérico a un nivel más alto. La HHF con frecuencia es asintomática y se considera
una enfermedad rara. No obstante, dado que las anomalías bioquímicas características de
la HHF también se observan en el HPTP, se debe considerar el diagnóstico de HHF; de
lo contrario, se puede someter al paciente a una paratiroidectomía innecesaria, que rara
vez cura esta enfermedad.3,4
• El tratamiento con litio también puede conducir a una hipercalcemia en el 15-60% de
los pacientes mediante un mecanismo desconocido que desplaza el punto de ajuste para
la detección del calcio en las glándulas paratiroides.
• Hipercalcemia asociada con neoplasias malignas. Las neoplasias malignas pueden
conducir a la hipercalcemia mediante cuatro mecanismos, tres de los cuales se relacionan
directamente con un aumento de la resorción ósea:5
1. La secreción sistémica del péptido relacionado con la PTH (PTHrP, PTH-related
peptide), denominada hipercalcemia humoral por neoplasia maligna, se observa
principalmente en carcinomas epidermoides. También se puede observar en cánceres
de riñón, de ovario o de vejiga. Es una complicación frecuente en los pacientes con
linfomas asociados con el virus linfotrópico humano de linfocitos T de tipo 1 (VLHT-
1).
2. La hipercalcemia osteolítica se presenta en cánceres con metástasis óseas extendidas
(p. ej., mieloma múltiple, cáncer de mama). La secreción local de citocinas provoca la
diferenciación osteoclástica y la inhibición de los osteoblastos, lo que conduce a la
destrucción ósea.6
3. La secreción ectópica de PTH por carcinoma pulmonar, tímico u ovárico, y por
tumores neuroendocrinos indiferenciados, puede ocasionar hipercalcemia.
4. En los linfomas y algunos disgerminomas ováricos, rara vez se observan
concentraciones elevadas de 1,25-dihidroxivitamina D; no obstante, cuando están
presentes, pueden provocar hipercalcemia al aumentar la absorción del calcio.
• Hipercalcemia mediada por la vitamina D. Las concentraciones elevadas de vitamina
D conducen a la hipercalcemia al aumentar la absorción intestinal del calcio. La ingesta
crónica de más de 50 000-100 000 UI/día de ergocalciferol (vitamina D2) o
colecalciferol (vitamina D3) puede provocar una hipercalcemia significativa en sujetos
normales. Puesto que la vitamina D es altamente lipo-soluble, la intoxicación puede
persistir durante varias semanas. El consumo accidental o excesivo de 1,25-
dihidroxivitamina D (calcitriol) también puede conducir a hipercalcemia, pero
desaparece a los pocos días de suspender su consumo.7
• Las enfermedades granulomatosas pueden provocar hipercalcemia debido a una
mayor conversión de 25-hidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D por los
macrófagos, que es insensible a la autorregulación por el calcio o la PTH. La
hipercalcemia se presenta en el 10-20% de los pacientes con sarcoidosis y también se ha
asociado con linfomas, beriliosis, enfermedad de Crohn, inmunoterapia con el bacilo de

267
 Calmette-Guérin (BCG) y neumonía lipoidea. Se observa en varias enfermedades
granulomatosas, como en la granulomatosis de Wegener, el granuloma eosinofílico, la
neumonía granulomatosa aguda y la granulomatosis hepática, así como debido al talco y
a la silicona. También se han implicado diversas causas infecciosas, incluidas la
tuberculosis, la histoplasmosis, la candidosis, la coccidioidomicosis y la enfermedad por
arañazo de gato.8
• Fármacos que pueden provocar hipercalcemia
∘ Los diuréticos tiazídicos son una causa frecuente de hipercalcemia. No obstante, la
hipercalcemia debido a tiazidas usualmente es leve y pasajera (1-2 semanas), a menos
que se presenten otros estados de recambio óseo elevado, como el HPTP.
∘ El consumo excesivo de vitamina A (> 50 000-100 000 UI diarias) rara vez provoca
hipercalcemia. Esta alteración se puede observar en la ingesta de suplementos
alimenticios o el uso de derivados del ácido retinoico en el tratamiento de algunas
neoplasias malignas. Este proceso probablemente se deba a una elevación de las
concentraciones de interleucina 6.9
∘ En los textos médicos se informa de otros medicamentos que pueden provocar
hipercalcemia, tales como los estrógenos utilizados en el tratamiento del cáncer de
mama con metástasis óseas, la hormona del crecimiento en pacientes en la unidad de
cuidados intensivos, el ganciclovir en el trasplante renal, el omeprazol en la nefritis
intersticial aguda, la quimioterapia con 8-Cl-AMPc, la toxicidad por manganeso, el
foscarnet, la vacuna contra la hepatitis B, la teofilina y el litio.8
• Causas endocrinas de la hipercalcemia
∘ La tirotoxicosis conduce a la hipercalcemia debido al aumento en el recambio óseo
(con una mayor osteólisis proporcional) en el 15-20% de los pacientes con
hipertiroidismo.10
∘ La insuficiencia suprarrenal se ha asociado con la hipercalcemia. Aunque la
hipercalcemia aparece con mayor frecuencia en la insuficiencia suprarrenal primaria,
también se ha informado en la insuficiencia suprarrenal secundaria. Se desconoce la
fisiopatología exacta, pero se piensa que la hipercalcemia se debe a una disminución
en el volumen intravascular y a la hemoconcentración relativa de albúmina sérica y
calcio unido a proteínas.
∘ El feocromocitoma puede asociarse con el HPTP como parte de la NEM2A. Además,
la hipercalcemia mediada por el PTHrP se observa en pacientes con
feocromocitoma.
∘ Los insulinomas rara vez conducen a la hipercalcemia. Los insulinomas se presentan
asociados con la NEM, mediante el PTHrP, o debido a la secreción de péptido
intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide), lo que lleva a un síndrome
hipercalcémico con diarrea líquida, hipocalemia y aclorhidria.11
• Otras causas de hipercalcemia

268
 ∘ El síndrome de leche y alcalinos se debe a la ingesta de grandes cantidades de leche o
de carbonato de calcio, como en el tratamiento de la dispepsia o la osteoporosis. La
hipercalcemia se asocia con la alcalosis metabólica y la insuficiencia renal. Por lo
general, se necesitan más de 5 g de calcio al día para provocar el síndrome, pero esto
depende de la propensión individual de cada paciente (absorción intestinal y
aclaramiento renal del calcio).12
∘ La inmovilización prolongada con frecuencia provoca resorción ósea con
hipercalciuria que, en raras ocasiones, también puede provocar hipercalcemia. La
hipercalcemia debido a la inmovilización es más frecuente en niños y adolescentes,
pero también se ha descrito en quemados, pacientes con lesiones de la médula espinal
o con otras deficiencias neurológicas graves, y personas con alteraciones subyacentes
que provocan un recambio óseo elevado (p. ej., enfermedad de Paget).13 El mecanismo
por el que tiene lugar no se comprende por completo, pero se atribuye a un
desequilibrio en el recambio óseo (aumento de la actividad osteoclástica y disminución
de la actividad osteoblástica).

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• La hipercalcemia puede tener una presentación clínica variable y en la mayoría de los
casos es asintomática.
• Los síntomas y signos de la hipercalcemia a menudo se correlacionan con la edad del
paciente, el proceso anómalo subyacente, las comorbilidades simultáneas y el grado, la
duración y la velocidad de evolución de la hipercalcemia. Los pacientes de edad
avanzada o aquellos con comorbilidades importantes son más propensos a ser sensibles a
los efectos de la hipercalcemia. Asimismo, la hipercalcemia asociada con neoplasias
malignas o enfermedades infecciosas puede presentarse junto con los síntomas de la
enfermedad subyacente, que se superponen con síntomas leves de hipercalcemia.
• Por lo general, las concentraciones menores de 12 mg/dL no provocan síntomas;
por su parte, las concentraciones mayores de 15 mg/dL pueden producir síntomas
graves, tales como paro cardíaco o coma. Sin embargo, la hipercalcemia de larga
duración o de evolución lenta puede tolerarse bien, mientras que la hipercalcemia de
evolución rápida tiene más probabilidades de provocar síntomas.
• La hipercalcemia afecta a múltiples aparatos y sistemas. La frase en inglés “stones,
bones, (psychiatric) moans, and (abdominal) groans” (calcificación y calcinosis,
osteoporosis y molestias digestivas) es una herramienta útil para recordar los síntomas
más frecuentes.
• Los síntomas neuropsiquiátricos son frecuentes pero, por lo general, sutiles. Los
pacientes con hipercalcemia leve crónica informan cansancio, dificultad para
concentrarse, depresión y ansiedad. Algunos refieren cefaleas, inestabilidad emocional e
irritabilidad. En la hipercalcemia más grave, sobre todo cuando se presenta con una

269
 evolución rápida o en ancianos, pueden aparecer alteraciones sensoriales, debilidad,
cambios en la personalidad, alucinaciones, psicosis y coma.
• La hipercalcemia puede asociarse con hipertensión y, rara vez, con bradiarritmias.14
También se han informado arritmias ventriculares, pero no se ha comprobado su
asociación con la hipercalcemia. La hipercalcemia crónica puede provocar calcificación
de las fibras miocárdicas, válvulas cardíacas y arterias coronarias.
• El estreñimiento es el síntoma gastrointestinal más frecuentemente asociado con la
hipercalcemia. Otros síntomas incluyen náuseas, vómitos y anorexia. El aumento en la
secreción de ácido gástrico y de enzimas pancreáticas puede provocar una enfermedad
ulcerosa péptica grave y recurrente y pancreatitis; sin embargo, estas alteraciones se
observan con mayor frecuencia asociadas con la NEM1.
• Los pacientes pueden presentar poliuria y polidipsia, ya que la elevación crónica de las
concentraciones de calcio provoca diabetes insípida nefrogénica. La nefrolitiasis se
asocia con la hipercalcemia de larga duración, principalmente en el HPTP. La
insuficiencia renal secundaria a la nefropatía hipercalcémica crónica puede ser
irreversible. La acidosis tubular renal de tipo 1 ocurre de manera infrecuente. La
hipercalcemia aguda puede producir lesiones renales debido a la vasoconstricción renal y
a la hipovolemia.
• Las manifestaciones óseas de la hipercalcemia dependen de la fisiopatología
subyacente. Los pacientes con hiperparatiroidismo pueden presentar osteoporosis u
osteítis fibrosa quística; aquellos con neoplasias malignas pueden padecer dolor óseo
debido a metástasis o fracturas patológicas.

Exploración física
• Los datos obtenidos en la exploración clínica son escasos. En pocos casos la exploración
de la córnea muestra queratitis en banda, visible como una banda horizontal a través de
la córnea en el área expuesta entre los párpados en la exploración con lámpara de
hendidura.
• Se pueden presentar ciertos hallazgos inespecíficos, tales como confusión, cambios del
estado mental, posibles hallazgos de artritis, bradicardia, debilidad muscular (p. ej.,
dificultad para levantarse de una posición en cuclillas) y ruidos intestinales disminuidos
con antecedentes de estreñimiento.
• En los pacientes con masa cervical palpable, se debe considerar la posibilidad de una
neoplasia maligna (neoplasia tiroidea/NEM, metástasis; hasta el 50% de los carcinomas
paratiroideos pueden presentar una masa cervical palpable).

Pruebas diagnósticas
• El proceso diagnóstico de la hipercalcemia se basa principalmente en estudios de
laboratorio. Dicho proceso se basa en una anamnesis detallada que incluye los síntomas

270
 de otras enfermedades endocrinas, fármacos de venta con o sin receta y exposiciones
ocupacionales (fig. 23-1).
• Primero se debe confirmar la hipercalcemia verdadera. La hipercalcemia sin una
elevación del calcio ionizado puede presentarse en la hiperalbuminemia, en la
deshidratación grave o en el mieloma múltiple con paraproteína fijadora de calcio. Se
puede observar una elevación del calcio ionizado con un calcio sérico normal en la
hiperalbuminemia debido a desnutrición o a hepatopatía crónica.

Laboratorio
• Es necesario ajustar el calcio sérico en función de los cambios de la albúmina y el pH.
La acidosis reduce el calcio ionizado y la alcalosis lo aumenta. El calcio debe variar 0.8
mg/dL por cada 1 g/dL de albúmina fuera de los límites normales.
• Primero se debe medir la PTH intacta. Si esta se encuentra elevada, probablemente se
trata de HPTP. Para diferenciar el HPTP de la HHF, hay que medir el calcio y la
creatinina en un análisis de orina de 24 h (normalmente < 100 mg/día en la HHF y > 4
mg/kg/24 h en el HPTP). Se debe descartar la insuficiencia de vitamina D. Calcular la
excreción fraccional de calcio. Un resultado de menos de 0.01 es muy sugerente de HHF
y uno mayor de 0.02 prácticamente descarta dicha enfermedad; no obstante, es posible
observar en el HPTP cifras correspondientes a la HHF y viceversa. El tratamiento con
litio también puede elevar las concentraciones de calcio y PTH.

271
FIGURA 23-1 Algoritmo para la hipercalcemia. OH-D,
dihidroxivitamina D; TSH, hormona estimulante de la tiroides o

272
tirotropina.
• Si la PTH está inhibida (< 20 pg/mL), es necesario buscar otras causas de la
hipercalcemia: Las neoplasias malignas que conducen a la hipercalcemia por lo general
son evidentes y, por lo tanto, no siempre es necesario medir el PTHrP.
∘ Después, se debe medir la 1,25-dihidroxivitamina D. Si esta se encuentra elevada, se
debe considerar realizar una radiografía torácica y un hemograma para detectar un
linfoma u otras enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis.
∘ Si la 25-hidroxivitamina D se encuentra elevada, pero la concentración de la 1,25-
dihidroxivitamina D es normal, se debe considerar una intoxicación por vitamina D
exógena.
• Los análisis de laboratorio adicionales se deben fundamentar en la anamnesis y pueden
incluir la determinación de la hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH,
thyroid-stimulating hormone) (puede presentarse una elevación simultánea del cloruro) o
del cortisol (en pacientes que presentan debilidad, hipotensión e hiponatremia). Otras
pruebas incluyen la determinación de las concentraciones de vitamina A, el análisis de
catecolaminas en orina para descartar un feocromocitoma y la evaluación del mieloma
múltiple.

Electrocardiografía
Los hallazgos electrocardiográficos pueden incluir un intervalo QT corto y
prolongaciones leves de los intervalos PR y QRS. En la hipercalcemia grave también se
pueden observar alteraciones en la forma de la onda T.15

Estudios de imagen
• La determinación de la densidad mineral ósea mediante absorciometría dual de rayos
X (DXA, dual electron X-ray absorptiometry) debe llevarse a cabo como parte de los
análisis iniciales y de seguimiento en pacientes con HPTP. La densidad mineral ósea es
un indicador de la gravedad de la enfermedad. Asimismo, se debe medir en múltiples
sitios, incluyendo el tercio distal del radio, la columna vertebral y la cadera.
• Se pueden utilizar las siguientes pruebas de imagen durante el estudio preoperatorio del
HPTP:
∘ Se ha informado que la ecografía cervical tiene una sensibilidad del 72-89% para la
detección de adenomas solitarios, pero no cuenta con la sensibilidad suficiente para
detectar la enfermedad poliglandular. Una ventaja de la ecografía es su capacidad para
obtener imágenes completas de la glándula tiroides y para ayudar a caracterizar
cualquier nódulo tiroideo que necesite abordarse de manera quirúrgica.
∘ La gammagrafía con sestamibi-99mTc tiene una sensibilidad similar a la de la
ecografía (68-95%) para la detección de adenomas solitarios; sin embargo, al igual que
la ecografía, la gammagrafía no tiene la sensibilidad suficiente para detectar la

273
 enfermedad poliglandular. Se pueden obtener resultados falsos positivos debido a que
el tejido tiroideo también capta al sestamibi-99mTc. No obstante, una ventaja de la
gammagrafía es que puede detectar glándulas ectópicas fuera del cuello y, por lo tanto,
identificar adenomas omitidos por la ecografía.
∘ Por lo tanto, algunos profesionales sanitarios están a favor de un abordaje mixto para
la evaluación preoperatoria. La ecografía cervical de alta resolución y la gammagrafía
con sestamibi-99mTc (tomografía por emisión de fotón único [SPECT, single-photon
emission computed tomography], o la SPECT acoplada con tomografía computarizada
(SPECT/TC), han surgido como las dos técnicas de diagnóstico por imagen más útiles
para detectar un adenoma paratiroideo solitario frente a la enfermedad poliglandular
antes de la cirugía en los pacientes con HPTP.16 La combinación de la ecografía
preoperatoria seguida de SPECT/TC, cuando sea necesaria, detecta el 95% de los
adenomas solitarios y sirve de guía para la selección de los candidatos a cirugía
mínimamente invasiva.

TRATAMIENTO
• La cronicidad y la intensidad de la hipercalcemia determinan cuándo iniciar el
tratamiento.
• Las elevaciones crónicas leves del calcio (< 12 mg/dL) sin síntomas, o con síntomas
muy leves, no necesitan tratamiento urgente.
• La hipercalcemia moderada (12-14 mg/dL) puede no necesitar un tratamiento activo si
la alteración es crónica y provoca síntomas leves. No obstante, será necesario un
tratamiento urgente cuando el aumento de la concentración sea repentino y los pacientes
presenten síntomas.
• La hipercalcemia grave (> 14 mg/dL) necesita tratarse de manera inmediata.

Tratamiento farmacológico
• El objetivo principal del tratamiento de la hipercalcemia aguda es aumentar la
eliminación urinaria del calcio. Los pacientes deben hidratarse de manera intensiva
con solución salina isotónica en un período de 24-48 h para reducir la concentración de
calcio hasta 3-9 mg/dL, en función del grado inicial de hipercalcemia. El paciente se
debe vigilar de manera rigurosa, ya que puede presentar hipervolemia, sobre todo si
existe insuficiencia cardíaca o renal subyacente. Recientemente se ha puesto en duda el
uso convencional de los diuréticos del asa acompañados de hidratación con solución
salina.17 Los diuréticos de asa deben reservarse para el tratamiento de la
hipervolemia. La diuresis intensiva en los pacientes hipovolémicos puede empeorar la
hipercalcemia al agravar la reducción de la volemia. Además, se deben tomar
precauciones para evitar la pérdida de potasio y magnesio.
• Bisfosfonatos

274
 ∘ El tratamiento con bisfosfonatos por vía intravenosa proporciona una solución de
mayor duración para la hipercalcemia una vez que se ha identificado su causa y se han
corregido las alteraciones reversibles. Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato
que se concentran en áreas de alto recambio óseo e inhiben la calcificación y la
resorción ósea osteoclástica.
∘ El efecto de estos fármacos alcanza su nivel más alto a los 2-4 días y tiene una
duración de 3-4 semanas. Dos medicamentos cuentan con la aprobación de la U.S.
Food and Drug Administration (FDA): los ácidos pamidrónico y zoledrónico.
Aunque se ha mostrado en estudios de comparación directa que el zoledronato es
ligeramente más potente y tiene un tiempo de infusión más corto, el pamidronato es
menos costoso y casi igual de eficaz.18 El pamidronato es menos eficaz en el
tratamiento de la hipercalcemia asociada con neoplasias malignas.19
∘ La dosis recomendada de zoledronato es de 4 mg por vía intravenosa en un período de
30-60 min; también se puede administrar pamidronato en dosis de 60-90 mg en un
período de 2-4 h.
∘ Ambos fármacos se toleran bien y sus efectos secundarios son leves y pasajeros. La
fiebre es la reacción más frecuente a la administración intravenosa. La toxicidad renal
es el efecto secundario grave más habitual; las dosis deben administrarse en un período
más largo o incluso reducirse si el paciente presenta insuficiencia renal. La
osteonecrosis de los maxilares es una complicación infrecuente del tratamiento con
bisfosfonatos, pero se debe considerar cuando se trate a pacientes que se han sometido
recientemente, o planean someterse, a una cirugía dental mayor.
• Denosumab
∘ El denosumab está indicado en el tratamiento de la hipercalcemia asociada con
neoplasias malignas. La dosis recomendada es de 120 mg por vía subcutánea cada 4
semanas.
∘ Se puede utilizar en el tratamiento de la hipercalcemia resistente a bisfosfonatos o en
pacientes con insuficiencia renal en quienes está contraindicado el uso de
bisfosfonatos.20
• Calcitonina
∘ Como medida provisional, mientras los bisfosfonatos alcanzan su máxima potencia, se
puede administrar calcitonina de salmón por vía subcutánea o intramuscular (4 U/kg
cada 12 h, que puede aumentarse hasta 6-8 U/kg cada 6 h). Actúa de manera rápida, en
un plazo de 6-8 h, y tiene pocos efectos secundarios. Lamentablemente, es un fármaco
relativamente débil que solo reduce las concentraciones de calcio sérico en 1-2 mg/dL
y a menudo se desarrolla resistencia en las primeras 48 h, lo que limita su uso. La
calcitonina administrada por vía nasal no es eficaz en el tratamiento de la
hipercalcemia.
• Otros tratamientos

275
 ∘ Puede ser necesario realizar una diálisis con una solución sin calcio o baja en calcio en
pacientes con hipercalcemia aguda sintomática e insuficiencia renal o cardíaca que
conduce a hipervolemia.
∘ La hipercalcemia en neoplasias hemáticas y enfermedades granulomatosas asociadas
con una mayor síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D se puede tratar de manera eficaz
con glucocorticoides en dosis moderadamente altas (p. ej., 40-60 mg de prednisona al
día). Estos fármacos aumentan la eliminación urinaria del calcio y disminuyen su
absorción intestinal, pero también pueden tener efectos antineoplásicos directos. Por lo
general, las concentraciones de calcio disminuyen en un plazo de 48 h, con una
respuesta máxima en 7-10 días.2 Los corticoesteroides también son un tratamiento
eficaz para la hipercalcemia asociada con insuficiencia suprarrenal y consumo
excesivo de vitamina A o D.
∘ El cinacalcet es un calciomimético que aumenta la sensibilidad del CaSR, lo que
reduce las concentraciones de PTH. Actualmente, está aprobado para el tratamiento de
HPTP (en pacientes que no son candidatos adecuados para el tratamiento quirúrgico o
que presentan hipercalcemia persistente después de la cirugía), HPTS, insuficiencia
renal crónica y carcinoma paratiroideo, en los que reduce los resultados adversos
debidos a la hipercalcemia.21,22
∘ El ketoconazol y la hidroxicloroquina inhiben la hidroxilación de la 25-
hidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D y también pueden ser eficaces en el
tratamiento de la hipercalcemia provocada por un aumento en las concentraciones de
1,25-dihidroxivitamina D.23,24

Tratamiento quirúrgico
• La paratiroidectomía realizada por un cirujano con experiencia es la base del
tratamiento del HPTP sintomático.
• La cirugía estará indicada si el paciente cumple con uno de los siguientes criterios:
∘ Hipercalcemia sintomática
∘ Mayor de 50 años de edad
∘ Calcio sérico 1 mg/dL por arriba del límite superior del rango normal
∘ Osteoporosis (puntuación T < −2.5 en la DXA)
∘ Aplastamiento vertebral identificado mediante radiografía, tomografía computarizada
(TC), resonancia magnética (RM) o análisis de fracturas vertebrales
∘ Depuración de creatinina menor de 60 mL/min
∘ Calcio mayor de 400 mg/día en el análisis de orina de 24 h y determinación de un
mayor riesgo litógeno mediante análisis bioquímico
∘ Nefrolitiasis o nefrocalcinosis detectada mediante radiografía, ecografía o TC
• Los pacientes que no cumplen con los criterios para el tratamiento quirúrgico deben
someterse a un seguimiento anual que incluya la determinación de calcio sérico,

276
 creatinina y tasa de filtración glomerular. La DXA debe llevarse a cabo cada 1-2 años.
Se debe realizar una radiografía de la columna vertebral o un análisis de fracturas
vertebrales si los pacientes tienen dolor cervical o pinzamiento discal. Si el paciente
presenta una reducción progresiva de la densidad mineral ósea que excede al cambio
sustancial menor en cualquier sitio, así como una puntuación T de entre −2.0 y −2.5, el
médico puede optar por recomendar la cirugía.25

Modificación del estilo de vida y disminución de los riesgos

• Se debe aconsejar a los pacientes con hipercalcemia leve o moderada sobre cómo evitar
los factores que agravan la hipercalcemia; entre estos figuran el litio, los diuréticos
tiazídicos, la hipovolemia, el reposo prolongado en cama y una dieta alta en calcio (> 1
g/día).
• Se debe comentar con los pacientes cómo mantener una hidratación adecuada
(aproximadamente 3 L/día) para evitar la nefrolitiasis.

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25. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary
hyperparathyroidism: Summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab
2014;99(10):3561–3569.

278
PRINCIPIOS GENERALES
La homeostasis del calcio es esencial para la función celular normal, la neurotransmisión,
la estabilidad de la membrana celular, la salud ósea, la coagulación de la sangre, la
contracción muscular y la señalización celular. Las urgencias debido a una hipocalcemia
no detectada o mal tratada pueden conducir a morbilidad o mortalidad considerables.

Definición
• La hipocalcemia se define como una concentración de calcio ionizado sérico menor de
4.5 mg/dL o como una concentración de calcio total corregido en función de la albúmina
menor de 8.6 mg/dL.
• El intervalo de referencia normal para el calcio total sérico es de 8.6-10.4 mg/dL (2.15-
2.58 mmol/L) y para el calcio ionizado es de 4.5-5.1 mg/dL (1.13-1.28 mmol/L).1
• La hipocalcemia se puede clasificar en aguda y crónica.

Epidemiología
Se estima que la hipocalcemia ocurre en hasta el 85% de los pacientes admitidos en la
unidad de cuidados intensivos (UCI) y en el 15% de los pacientes admitidos fuera de
ella.2,3

Etiología
La causas de la hipocalcemia se pueden clasificar, de manera general (tabla 24-1), en las
siguientes:

279
• Síntesis inadecuada de hormona paratiroidea o paratohormona (PTH, parathyroid
hormone) (hipoparatiroidismo)
• Resistencia a la PTH
• Deficiencia de vitamina D
• Resistencia a la vitamina D
• Otras causas

Fisiopatología
• El 99% del calcio corporal total se encuentra en los huesos. Del 1% restante, cerca del
50% se encuentra en su forma ionizada libre (con actividad biológica), el 40% está unido
a la albúmina y cerca del 10% forma complejos con aniones (p. ej., citrato o PO4).1
• Las concentraciones de calcio sérico pueden variar en función del pH sérico, las
concentraciones de proteínas y aniones y la actividad de las hormonas reguladoras del
calcio.
• Cada día se utilizan aproximadamente 250 mg de calcio en el recambio óseo. En las
personas sanas, la absorción gastrointestinal del calcio es equivalente a su eliminación
por la orina. Las concentraciones séricas de calcio ionizado se encuentran bajo un
control rígido por parte de un sistema hormonal que incluye la PTH, la vitamina D (y sus
receptores) y los receptores sensores de calcio (CaSR, calcium-sensing receptors).1
• CaSR
∘ El CaSR es un receptor acoplado a proteínas G que se expresa en las células
paratiroideas y tubulares renales y que detecta cambios en la concentración
extracelular de calcio ionizado.
∘ En las glándulas paratiroideas, el CaSR activa la fosfolipasa C; esta enzima reduce la
transcripción del gen que codifica la PTH, lo que conduce a una reducción de la
síntesis y secreción de PTH.
∘ El CaSR en el sistema tubular renal tienen un efecto inhibitorio en la reabsorción de
calcio.
• Hormona paratiroidea
∘ Las células principales paratiroideas secretan PTH en respuesta a la disminución del
calcio ionizado.

TABLA CAUSAS DE LA HIPOCALCEMIA4

24-1

Síntesis inadecuada de PTH • Quirúrgica/postoperatoria

(hipoparatiroidismo) • Enfermedad autoinmunitaria
• Genética (síndrome de DiGeorge)
• Posterior a la radioterapia, procesos infiltrativos
• Defecto del CaSR

280
 • Idiopática

Resistencia a la PTH • Seudohipoparatiroidismo

• Deficiencia de magnesio

Cantidad inadecuada de • Deficiencia alimentaria

vitamina D • Falta de exposición a la luz solar
• Síndrome de malabsorción
• Insuficiencia hepática terminal y cirrosis
• Insuficiencia renal crónica

Resistencia a la vitamina D • Deficiencia de seudovitamina D (raquitismo de vitamina D de tipo 1)

• Raquitismo resistente a la vitamina D (raquitismo dependiente de vitamina D
de tipo 2)

Otras causas • Hiperfosfatemia

• Fármacos (p. ej., foscarnet, tratamiento con bisfosfonatos por vía intravenosa
en pacientes con deficiencia de vitamina D)
• Transfusión rápida con sangre que contiene citrato
• “Síndrome del hueso hambriento” o tetania por recalcificación
• Tras la tiroidectomía para la enfermedad de Graves
• Tras la paratiroidectomía
• Pancreatitis aguda
• Rabdomiólisis o síndrome de lisis tumoral
• Enfermedad aguda grave

∘ Mantiene la concentración normal de calcio de manera directa al estimular la resorción

ósea y reducir la eliminación renal de calcio (y al mismo tiempo aumentar la
eliminación de fosfato), y de manera indirecta al aumentar la absorción intestinal de
calcio mediante una mayor síntesis renal de 1,25(OH)2D (también llamada calcitriol).
• Vitamina D
∘ La vitamina D se obtiene de fuentes alimentarias o de la conversión de precursores del
colesterol en la dermis por la exposición a la luz ultravioleta (UV). Luego se convierte
a 25(OH)D por el hígado y, posteriormente, a su forma activa 1,25(OH)2D mediante la
1α-hidroxilasa bajo el control de la PTH en el túbulo proximal renal.
∘ La vitamina D activa (calcitriol) estimula la absorción intestinal de calcio y fósforo y
controla la secreción de PTH.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Los síntomas dependen de la gravedad y de la cronicidad de la hipocalcemia;
comprenden desde alteraciones asintomáticas en las pruebas de laboratorio hasta
convulsiones o laringoespasmos potencialmente mortales.
• Una concentración extracelular baja de calcio ionizado aumenta la excitabilidad
neuromuscular; la hipercalemia o la hipomagnesemia pueden acentuar este efecto.1

281
• La tabla 24-2 resume los signos y síntomas de la hipocalcemia.5

TABLA SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LA HIPOCALCEMIA

24-2
Excitabilidad neuromuscular
Parestesia periocular
Entumecimiento y hormigueo acrales
Espasmo carpopedal
Debilidad muscular y calambres
Laringoespasmo o broncoespasmo
Signo de Chvostek
Signo de Trousseau
Sistema nervioso central
Crisis convulsivas
Confusión
Alteración de la memoria
Alteraciones del movimiento por calcificación de los núcleos basales
Cardíacos
Síncope
Arritmia
Angina de pecho (aguda)
Miocardiopatía (crónica)
Intervalo QT prolongado en el ECG
Gastrointestinales
Dolor abdominal
Cólico biliar o intestinal
Disfagia
Otros
Ojos: cataratas, seudopapiledema
Piel: piel seca, vello grueso, uñas quebradizas, psoriasis, prurito crónico

Anamnesis
• Los antecedentes personales patológicos pertinentes incluyen pancreatitis,
enfermedades gastrointestinales, hipertiroidismo o hiperparatiroidismo u otras
enfermedades autoinmunitarias.
• Los antecedentes quirúrgicos pertinentes incluyen cirugías de la glándula tiroides, las
glándulas paratiroides y el intestino o traumatismo cervical reciente.
• Se debe interrogar acerca de la exposición a medios de contraste, estrógenos, diuréticos
de asa, bisfosfonatos, denosumab, suplementos de calcio, antibióticos y antiepilépticos.
• Los antecedentes familiares de hipocalcemia pueden ayudar a concretar el diagnóstico
de enfermedades hereditarias.

Exploración física

282
• Los dos hallazgos clásicos de la exploración física son el signo de Chvostek y el signo
de Trousseau.
• El signo de Chvostek se provoca al golpear suavemente el nervio facial 2 cm por delante
del trago y observar la contracción ipsilateral de los músculos faciales. Este signo no es
sensible o específico y puede observarse en personas con concentraciones normales de
calcio.
• El signo de Trousseau se provoca al inflar el manguito de un esfigmomanómetro a 20
mm Hg por arriba de la presión arterial sistólica durante 3 minutos y observar los
espasmos carpopedales. Estos espasmos pueden ser incómodos e incluso dolorosos. Se
sabe que el signo de Trousseau tiene mejor sensibilidad y menor frecuencia de resultados
falsos positivos que el signo de Chvostek. También es posible observar manifestaciones
de la osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA) (véase la sección
Seudohipoparatiroidismo).

Diagnóstico diferencial
• Síntesis inadecuada de PTH (hipoparatiroidismo)
∘ El hipoparatiroidismo se define como una secreción demasiado baja o normal de
PTH con respecto a una concentración menor de la normal de calcio ionizado o
corregido para la albúmina. Los hallazgos de laboratorio característicos incluyen
hipocalcemia e hiperfosfatemia con concentraciones excesivamente bajas o
normales de PTH.6 La eliminación urinaria del calcio (medida durante 24 h) es baja,
así como las concentraciones de 1,25(OH)2D y de marcadores de recambio óseo.
∘ Hipoparatiroidismo postoperatorio
▪ Es la causa más frecuente de hipoparatiroidismo y puede presentarse como una
complicación de las cirugías de la región anterior del cuello (glándula tiroides,
glándulas paratiroides, laringe, columna vertebral o ganglios linfáticos
[linfadenectomía]). Se debe a la destrucción de las glándulas paratiroides o a la
alteración de su delicado riego sanguíneo.
▪ Se puede clasificar como transitorio (≤ 12 meses) o permanente (> 12 meses). Los
factores de riesgo incluyen tratamiento quirúrgico para neoplasias malignas
cervicales, presencia de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, bilateralidad,
reintervención y experiencia del cirujano.7
▪ La incidencia del hipoparatiroidismo permanente es del 0.12-5%, con menor
incidencia en centros quirúrgicos que atienden a un elevado número de pacientes.7
▪ El valor intraoperatorio de la PTH durante la tiroidectomía total ha consistido en
predecir el riesgo de presentar hipocalcemia postoperatoria sintomática; el uso de
concentraciones menores de 12 pg/mL tuvo una sensibilidad del 71% y una
especificidad del 95%.8
▪ La hipocalcemia postoperatoria también puede deberse a las siguientes causas:

283
 □ El “síndrome del hueso hambriento” después de una cirugía para tratar el
hiperparatiroidismo puede provocar hipocalcemia debido a la rápida
mineralización ósea acompañada de la supresión repentina de la PTH. A diferencia
del hipoparatiroidismo, el fósforo es bajo y la PTH muestra una elevación
adecuada.
□ Múltiples transfusiones sanguíneas, debido a la quelación del calcio por el citrato,
un conservante presente en la sangre.
∘ Hipoparatiroidismo asociado con enfermedades autoinmunitarias
▪ La destrucción autoinmunitaria de las glándulas paratiroides puede ocurrir de forma
aislada o como parte del síndrome poliglandular autoinmunitario de tipo 1 (SPA-1)
(véase el cap. 39).
▪ El SPA-1 puede ser esporádico o provocado por mutaciones, heredadas de manera
autosómica recesiva, en el gen que codifica el regulador autoinmunitario (AIRE,
autoimmune regulator) ubicado en el cromosoma 21q22.3. Se caracteriza por la
tríada clásica de hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal y candidosis
mucocutánea crónica, dos de los cuales son necesarios para su diagnóstico (díada
diagnóstica). Habitualmente se presenta en la niñez con candidosis, seguida de
hipoparatiroidismo y, finalmente, insuficiencia suprarrenal durante la niñez tardía.
Las alteraciones asociadas pueden incluir hipogonadismo, hepatitis, anemia
perniciosa, diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad autoinmunitaria tiroidea, alopecia
y vitiligo.9 Se han identificado anticuerpos contra un autoantígeno paratiroideo,
NALP5 (NACHT leucine-rich-repeat protein 5), en el 49% de los pacientes que
presentan SPA-1 con hiperparatiroidismo.10 También se han descrito anticuerpos
contra el CaSR.11
▪ De manera similar, también se han identificado anticuerpos contra el CaSR en
pacientes con hipoparatiroidismo aislado.9
∘ Defecto en el CaSR
▪ La hipercalciuria hipocalcémica autosómica dominante se debe a la mutación
activadora del gen que codifica el CaSR, lo que conduce a la inhibición inadecuada
de la secreción de PTH en presencia de concentraciones de calcio menores a las
normales.
▪ De forma parecida, los fármacos calcimiméticos como el cinacalcet se unen al CaSR
y reducen su umbral de activación por el calcio extracelular. En consecuencia, la
secreción de PTH por las células paratiroideas disminuye. La hipocalcemia se ha
descrito en hasta el 5% de estos pacientes.
∘ Hipoparatiroidismo secundario a alteraciones del desarrollo
▪ El síndrome de DiGeorge se asocia con defectos de las glándulas paratiroides
provocados por la malformación de la tercera y la cuarta bolsas faríngeas debida a
una microdeleción en el cromosoma 22q11. Las manifestaciones de los pacientes

284
 con síndrome de DiGeorge incluyen anomalías cardíacas, facies anómala, hipoplasia
tímica, fisura palatina e hipocalcemia (en el 50-60%).6
▪ Se han identificado mutaciones en el gen que codifica la pre-proPTH y los factores
de transcripción que controlan el desarrollo de las paratiroides (GCMB, GCM2,
GATA3). También existen causas infrecuentes de hipoparatiroidismo, como
hipoparatiroidismo familiar aislado; hipoparatiroidismo ligado al cromosoma X;
síndrome de hipoparatiroidismo, sordera y displasia renal; y síndrome de
hipoparatiroidismo, retraso mental/del crecimiento y dismorfismo.6
∘ Radioterapia e infiltración. Ocasionalmente, el hipoparatiroidismo puede deberse al
depósito de hierro (hemocromatosis o por transfusión) o cobre (enfermedad de Wilson)
en las glándulas paratiroides, así como a cáncer metastásico, enfermedad
granulomatosa o amiloidosis. La administración excesiva de radiación al cuello
también se ha descrito como una causa de hipoparatiroidismo.
• Resistencia a la PTH
∘ Seudohipoparatiroidismo12
▪ Es un grupo de enfermedades hereditarias causadas por la resistencia orgánica
específica a la PTH. Los hallazgos de laboratorio incluyen hipocalcemia,
hiperfosfatemia y 1,25(OH)2D baja; no obstante, a diferencia del
hipoparatiroidismo, las concentraciones de PTH están elevadas.
▪ El seudohipoparatiroidismo se clasifica en los tipos 1 y 2. El tipo 1 se subdivide a su
vez en los tipos 1a, 1b y 1c:
□ El seudohipoparatiroidismo de tipo 1 se debe a mutaciones en el gen GNAS (que
codifica la subunidad Gsα del receptor de PTH) en el cromosoma 20, que vuelven
al receptor insensible a la PTH. Un defecto en la unidad Gsα también puede afectar
otros sistemas hormonales que utilizan el monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP, cyclic adenosine monophosphate) como segundo mensajero (p. ej.,
resistencia a la hormona estimulante de la tiroides o tirotropina [TSH, thyroid-
stimulating hormone], a las gonadotropinas y a la hormona liberadora de
somatotropina o somatoliberina [GHRH, growth hormone-releasing hormone]).
□ El seudohipoparatiroidismo de tipo 1a es la variante más frecuente y se presenta
con resistencia a la PTH en el túbulo proximal y con las manifestaciones físicas de
la OHA, que incluyen braquidactilia, acortamiento del cuarto y quinto
metacarpianos, estatura baja, facies redonda, obesidad, retraso mental y osificación
heterotópica. El defecto se debe a una mutación en el gen GNAS materno. Si el
alelo mutante se hereda del padre, los pacientes tienen el aspecto físico
característico de la OHA, aunque sin alteraciones en la homeostasis del calcio.
Esta enfermedad se denomina seudoseudohipoparatiroidismo.
□ El seudohipoparatiroidismo de tipo 1b se caracteriza por un defecto selectivo en la
señalización de la PTH renal sin las manifestaciones de la OHA. También se han
identificado defectos en la impronta de GNAS como causa.

285
 □ El seudohipoparatiroidismo de tipo 1c, considerado como una variante del tipo 1a,
se presenta con OHA, manifestaciones bioquímicas de resistencia a la PTH y
resistencia a diversas hormonas. La expresión normal de la subunidad Gsα
distingue esta alteración del seudohipoparatiroidismo de tipo 1a.14
□ El seudohipoparatiroidismo de tipo 2 se debe a una mutación en la subunidad
reguladora alfa de tipo 1 (PRKAR1A) de la proteína cinasa dependiente de AMPc
posterior a Gsα, y se caracteriza por las manifestaciones bioquímicas de resistencia
a la PTH. El seudohipoparatiroidismo de tipo 2 es bastante raro.
∘ Deficiencia o exceso de magnesio6
▪ El magnesio sérico tiene un efecto paradójico en la secreción de PTH.
▪ La deficiencia de magnesio afecta la secreción de PTH y provoca resistencia a ella
(en concentraciones < 0.8 mEq/L, de 1 mg/dL o de 0.4 mmol/L), lo que conduce a
una hipocalcemia con una concentración baja o normal, aunque inadecuada, de PTH.
La malabsorción, los fármacos diuréticos, la administración parenteral de líquidos, el
alcoholismo crónico y el tratamiento con cisplatino son las causas más frecuentes de
hipomagnesemia. La hipocalcemia secundaria a la hipomagnesemia es resistente a la
administración de calcio y vitamina D; las concentraciones de calcio pueden
restablecerse únicamente después de corregir la deficiencia de magnesio.
▪ Por otra parte, las concentraciones muy elevadas de magnesio (> 5 mEq/L, 6 mg/dL
o 2.5 mmol/L) pueden inhibir la secreción de PTH mediante la activación del CaSR
y conducen a hipocalcemia. Esto se observa en la infusión intravenosa de magnesio
para el tratamiento tocolítico.
• Deficiencia de vitamina D
∘ La deficiencia de vitamina D conduce a hipocalcemia al disminuir la absorción del
calcio alimentario.
∘ En la deficiencia de vitamina D y en la hipocalcemia, el aumento compensatorio de la
PTH provoca aumentos leves del calcio sérico. No obstante, estos incrementos ocurren
a expensas del fosfato sérico, ya que la PTH aumenta la fosfaturia. Los efectos
combinados conducen a la desmineralización ósea y, si no se corrigen, provocan
raquitismo y osteomalacia.
▪ El raquitismo tiene lugar en el hueso en crecimiento de los niños y se debe a una
disminución de la calcificación del cartílago en las epífisis. La presentación habitual
involucra el arqueamiento de las extremidades y la aparición de protuberancias en
las uniones costocondrales (rosario raquítico).
▪ La osteomalacia se presenta después del cierre de las placas de crecimiento y tiene
un aspecto clínico que puede ser difícil de distinguir de la osteoporosis.
∘ La deficiencia de vitamina D puede deberse a las siguientes causas: exposición
inadecuada al sol, insuficiencia alimentaria, malabsorción intestinal
(gastroyeyunostomía, gastrectomía parcial o celiaquía), insuficiencia hepática crónica
(alteración de la 25-hidroxilación, disminución de las sales biliares o de la síntesis de

286
 proteínas fijadoras de la vitamina D), pancreatitis crónica e insuficiencia renal crónica
(alteración de la 1-α hidroxilación de la vitamina D).
• Resistencia a la vitamina D
∘ Los pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D de tipo 1, también conocido
como deficiencia de seudovitamina D, tienen una deficiencia genética de la 1α-
hidroxilasa. Esta enfermedad es rara, se hereda de manera autosómica recesiva y
habitualmente se presenta antes de los 2 años de edad con hipocalcemia,
hipofosfatemia, PTH elevada, fosfatasa alcalina elevada y 1,25(OH)2D baja. La
concentración de 25(OH)D es variable. La administración de calcitriol puede corregir
el defecto.
∘ El raquitismo dependiente de vitamina D de tipo 2, también conocido como
raquitismo resistente al calcitriol, presenta los síntomas característicos del raquitismo,
así como alopecia. Se hereda de manera autosómica recesiva y se debe a una mutación
en el gen que codifica al receptor de la vitamina D. Estos pacientes tienen
concentraciones séricas altas de 1,25(OH)2D, que son ineficaces debido a la
resistencia orgánica específica. El tratamiento involucra altas dosis de calcio y
calcitriol y pueden necesitarse infusiones de calcio si la resistencia es completa.
• Otras causas de la hipocalcemia aguda
∘ La hiperfosfatemia aguda, como se observa en la rabdomiólisis o en el síndrome de
lisis tumoral, puede reducir súbitamente la concentración de calcio, ya que el fósforo
liberado a partir de la lisis celular rápidamente forma complejos con el calcio.
∘ Las metástasis osteoblásticas (habitualmente de cáncer de mama o de próstata)
pueden provocar hipocalcemia. En este caso, la activación osteoblástica provoca el
depósito de calcio en las lesiones metastásicas.
∘ La quelación del calcio por el citrato (anticoagulante en la sangre o plasma
conservados), el lactato, el medio de contraste a base de gadolinio utilizado en la
resonancia magnética (RM) (gadodiamida y gadoversetamida) y el ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA), reduce las concentraciones séricas de calcio
ionizado, pero no así las de calcio total. El calcio también experimenta una quelación
en la pancreatitis aguda, muy probablemente debido a la liberación de ácido grasos
libres. El grado de hipocalcemia observado en la pancreatitis puede ser un factor
pronóstico, de modo que las concentraciones más bajas predicen un peor pronóstico.
∘ La hipocalcemia se observa con frecuencia en pacientes internados en la UCI y a
menudo se asocia con sepsis.
∘ Varios fármacos provocan hipocalcemia. Algunos fármacos que inhiben la resorción
ósea incluyen la calcitonina, la plicamicina, el nitrato de galio y los estrógenos. La
cimetidina reduce el pH gástrico, lo que retrasa la degradación de las grasas; dicha
degradación es necesaria para la absorción intestinal de complejos con calcio. Los
anticonvulsivos pueden estimular las enzimas microsómicas, lo que altera el
metabolismo de la vitamina D. Los informes también demuestran que la fenitoína
interfiere con la absorción intestinal de vitamina D. Los pacientes bajo tratamiento con

287
 anticonvulsivos pueden presentar hipocalcemia y concentraciones normales de
calcitriol y elevadas de PTH.
∘ El tratamiento con bisfosfonatos y denosumab por vía intravenosa también se ha
asociado con hipocalcemia en los pacientes con deficiencia grave de vitamina D; estos
pacientes pueden presentar hipocalcemia sintomática. El uso de bisfosfonatos por vía
intravenosa está contraindicado en las personas con deficiencia de vitamina D; por lo
tanto, la concentración de 25(OH)D sérica debe medirse antes de utilizar estos
fármacos.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio3,4
• Cuando los pacientes tengan hipoalbuminemia, el calcio total sérico debe corregirse
con la siguiente ecuación: calcio corregido = calcio medido (mg/dL) + (0.8 × [4 −
albúmina medida en g/dL]).
• El calcio ionizado sérico puede medirse de manera directa. Puede elevarse de manera
artificial debido a la isquemia prolongada del brazo durante la extracción de sangre y es
sensible a la manipulación de la muestra.
• También se puede medir el fósforo sérico, la PTH intacta, el magnesio, la creatinina,
los metabolitos de la vitamina D y la fosfatasa alcalina.
• Una concentración baja de 25(OH)D sugiere deficiencia de vitamina D. Las bajas
concentraciones de 1,25(OH)2D asociadas con una PTH elevada sugieren resistencia a la
PTH o incapacidad para estimular la actividad de la 1α-hidroxilasa, tal como se observa
en los pacientes con insuficiencia renal crónica, raquitismo dependiente de vitamina D
de tipo 1 y seudohipoparatiroidismo.
• Pruebas adicionales (según la necesidad): análisis de orina de 24 h (calcio y creatinina);
la respuesta del AMPc en la orina a la PTH puede ayudar a diferenciar el
hipoparatiroidismo del seudohipoparatiroidismo de tipos 1 y 2; análisis de secuencias de
ADN.

Electrocardiografía
Los hallazgos electrocardiográficos incluyen la prolongación del intervalo QTc y el
acortamiento del intervalo RR, ambos proporcionales al grado de hipocalcemia.

Estudios de imagen
• Las pruebas de imagen varían en función de las causas de la hipocalcemia.
• Las radiografías óseas pueden mostrar raquitismo u osteomalacia con zonas de Looser
patogno mónicas que se observan mejor en la rama púbica, la parte superior del fémur y
las costillas.

288
• En el hipoparatiroidismo crónico, la densidad mineral ósea, determinada mediante
absorciometría dual de rayos X, con frecuencia es mayor que el promedio, sobre todo en
la columna lumbar. La tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta
resolución (HRpQCT, high-resolution peripheral quantitative computed tomography)
muestra volúmenes corticales y trabeculares elevados.13
• En un análisis retrospectivo, la ecografía renal fue mejor que la tomografía
computarizada para evaluar la nefrocalcinosis y se prefiere debido a su bajo costo,
ausencia de radiación y portabilidad.14

TRATAMIENTO
• El tratamiento depende de la gravedad y de la velocidad de evolución de la hipocalcemia
y de sus síntomas asociados.
• Los objetivos terapéuticos incluyen el alivio de los síntomas, la corrección del calcio
sérico hasta una concentración aceptable y la prevención de complicaciones como la
hipercalciuria o hipercalcemia.
• Las indicaciones para la corrección urgente de la hipocalcemia son la tetania sintomática
grave, el estridor por laringoespasmo y broncoespasmo, las alteraciones del estado
mental o las convulsiones.

Tratamiento farmacológico
• Hipocalcemia aguda4,14
∘ Esta alteración de carácter urgente se trata mediante la reposición de calcio por vía
intravenosa con gluconato de calcio o cloruro de calcio. Se puede administrar una
solución de 10 mL de gluconato de calcio (1 ampolla = 1 g = 90 mg de calcio
elemental) en 50-100 mL de solución glucosada al 5% (Gl 5%) o de solución salina
durante 10 min (regla de los 10) y puede repetirse una o dos veces; el cloruro de calcio
es igual de eficaz, aunque es una opción menos conveniente debido al riesgo de
necrosis tisular por extravasación. El efecto de esta inyección intravenosa rápida es
temporal y aumenta el calcio sérico solamente durante 2-3 h, por lo que este
tratamiento debe administrarse de manera prolongada.
∘ Una infusión de 1 mg/mL se puede preparar con 11 g de gluconato de calcio (11
ampollas = 990 mg de calcio elemental) en Gl 5% o solución salina para obtener un
volumen final de 1 000 mL. Esta infusión puede administrarse a una velocidad de 0.5-
1.5 mg/kg/h.15
∘ Se debe evitar la infusión rápida debido al riesgo de arritmia, insuficiencia cardíaca y
paro cardíaco. Los pacientes deben vigilarse mediante telemetría para detectar
arritmias durante la administración de calcio por vía intravenosa.
∘ La administración de calcio por vía intravenosa debe considerarse en los pacientes con
hipocalcemia intensa (< 7.0 mg/dL o < 1.75 mmol/L), ya que se pueden presentar

289
 síntomas potencialmente mortales de manera repentina.
∘ Las soluciones que contienen bicarbonato y fosfato provocan la precipitación del
calcio y no deben administrarse de manera simultánea. El calcio sérico debe medirse
cada 4-6 h durante la infusión intravenosa y la velocidad de infusión debe ajustarse
para controlar los síntomas y mantener la concentración sérica de calcio en el extremo
inferior del intervalo normal.
∘ La administración de sales de calcio y vitamina D por vía oral debe iniciarse tan
pronto como sea posible; por su parte, la infusión debe disminuirse progresivamente
durante un período de 24-48 h mientras se ajusta el tratamiento oral.
∘ Si se presenta hipomagnesemia de inicio repentino, debe corregirse al mismo tiempo y,
de preferencia, mediante una infusión de sulfato de magnesio.
• Hipocalcemia crónica4,14
∘ El tratamiento de larga duración de la hipocalcemia se lleva a cabo mediante la
administración por vía oral de sales de calcio, metabolitos de la vitamina D y, con
menor frecuencia, diuréticos tiazídicos.
∘ El objetivo de la reposición de larga duración es mantener el calcio en el extremo
inferior del rango normal, sobre todo en los pacientes con hipoparatiroidismo
para evitar la hipercalciuria. Se deben administrar aproximadamente 1-3 g de calcio
elemental, diario, en dosis fraccionadas para facilitar la absorción y aminorar la rápida
elevación del calcio sérico que aumenta las complicaciones relacionadas con la
hipercalcemia. Existen diferentes preparaciones de calcio oral. Por lo general, el
carbonato de calcio es el menos costoso, aunque su absorción puede ser menor que la
de otros productos (tabla 24-3).
∘ Los suplementos de vitamina D suelen administrarse como ergocalciferol (vitamina
D2) o cole-calciferol (vitamina D3) (tabla 24-4). Esta preparación es la menos costosa
y tiene la vida media biológica más larga. La dosis habitual varía en función de la
causa de la hipocalcemia y de la deficiencia de vitamina D; puede ser de
aproximadamente 50 000 UI/día por vía oral en los pacientes con hipoparatiroidismo
(1.25-2.5 mg/día). Las concentraciones de 25(OH)D sérica pueden medirse junto con
las concentraciones de calcio sérico para evaluar la idoneidad del tratamiento. La
vitamina D es extremadamente lipofílica y puede requerir varias semanas para alcanzar
una situación de equilibrio con una nueva dosis. El calcitriol (1,25[OH]D), que tiene
un inicio de acción rápido y una vida media más corta, también puede administrarse
por vía oral en una dosis de 0.25-1 µg una o dos veces al día. Esto puede ser más
adecuado durante el tratamiento inicial de la hipocalcemia, debido a su rápido inicio de
acción, y requiere una vigilancia más estrecha de las concentraciones de calcio (por lo
general se deben medir cada 1-3 días) (véase la tabla 24-4).
∘ También se pueden utilizar diuréticos tiazídicos en los pacientes con hipercalciuria,
junto con una dieta hiposódica, para favorecer la retención de calcio. La dosis eficaz de
hidroclorotiazida o de clortalidona es de 25-100 mg/día.16

290
 ∘ Las concentraciones séricas de calcio, fósforo, creatinina y vitamina D deben
determinarse con frecuencia.
• Hipocalcemia secundaria a hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo
∘ A continuación se mencionan los objetivos del tratamiento:16
▪ Alivio de los síntomas.
▪ Mantener el calcio total sérico en el límite inferior o ligeramente por debajo del
rango normal (hasta 0.5 mg/dL por debajo del límite inferior del rango normal).
▪ Mantener el fósforo sérico en el intervalo normal o ligeramente más elevado.
▪ Evitar la hipercalciuria (el calcio medido en el análisis de orina de 24 h debe ser <
300 mg/día).
▪ Mantener el producto calcio-fosfato (Ca × Pi) menor de 55 mg2/dL2 o 4.4 mmol2/L2.
▪ Evitar la aparición de calcificación ectópica extraósea o renal (cálculos y
nefrocalcinosis).
∘ El tratamiento inicial se realiza mediante suplementos orales de calcio. Por lo general
se necesita administrar calcitriol debido a la falta de conversión, mediada por la PTH,
de vitamina D inactiva (25[OH]D) a vitamina D activa (1,25[OH]2D).

TABLA PREPARACIONES DE SALES DE CALCIO

24-3

Calcio
Comentarios
elemental
Carbonato de calcio (Os-cal®, 40% Se absorbe mejor con los alimentos en presencia de
ácido gástrico. El estreñimiento es un efecto adverso
Tums®, Caltrate®, Titralac®)
frecuente. Menos costoso

Citrato de calcio (Citracal®) 21% No necesita del ácido gástrico para absorberse, por lo
que es la formulación preferida en pacientes con
aclorhidria o bajo tratamiento con inhibidores de la
bomba de protones; mayor número diario de
comprimidos

∘ La PTH humana recombinada (1-84) es idéntica a la PTH endógena y ha mostrado ser

eficaz para reducir el tratamiento con calcio y vitamina D activa por vía oral, al mismo
tiempo que mantiene una concentración ideal de calcio sérico con efectos adversos
similares a los de un placebo.17 Un tratamiento durante 6 años reveló una eficacia y un
perfil de seguridad similares, así como eliminación más baja de calcio por la orina.18
La PTH recombinante humana cuenta con la aprobación de la Food and Drug
Administration para el tratamiento del hipoparatiroidismo, como un complemento al
calcio y a la vitamina D en pacientes que no se controlan bien con el tratamiento
convencional. El producto tiene una advertencia especial por el riesgo de osteosarcoma
y está contraindicado en los pacientes con riesgo elevado de esta alteración

291
 (enfermedad de Paget, pacientes jóvenes con epífisis abiertas, exposición de los huesos
a la radiación y elevación idiopática de la fosfatasa alcalina). Solamente puede
recetarse bajo el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos
(REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategies). La dosis inicial es de 50 µg/día
por vía subcutánea y puede aumentarse en 25 µg cada 4 semanas hasta alcanzar una
dosis máxima de 100 µg/día. Es necesario vigilar y ajustar las dosis de calcio oral,
calcitriol y PTH recombinada para alcanzar las concentraciones deseadas de calcio
sérico.16

Otros tratamientos no farmacológicos

En los pacientes con un mayor riesgo de presentar hipoparatiroidismo permanente, se
puede trasplantar tejido paratiroideo al músculo supinador largo o al
esternocleidomastoideo al momento de realizar la paratiroidectomía.

COMPLICACIONES
• Las complicaciones del tratamiento con sales de calcio y vitamina D comprenden la
hipercalcemia, la nefrolitiasis, la calcifilaxia y la calcificación de los núcleos basales.
• Si se presenta hipercalcemia, la administración de suplementos de vitamina D y calcio
debe suspenderse hasta que las concentraciones regresen a la normalidad.
Posteriormente, las dosis deben aumentarse. Los efectos del calcitriol normalmente
duran 1 semana, pero los del ergocalciferol pueden durar más de 1 mes.

PRONÓSTICO
El pronóstico para la rectificación de la hipocalcemia es bueno, pero depende de la causa.
La mayoría de los síntomas pueden aliviarse. No obstante, no es posible corregir las
cataratas o el retraso mental debidos a una hipocalcemia prolongada.

292
REFERENCIAS
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293
PRINCIPIOS GENERALES 1 - 3
• La vitamina D es una prohormona que existe en dos formas: D3 (colecalciferol), que se
sintetiza en la piel de los animales, y D2 (ergocalciferol), que se deriva de las plantas.
• Por lo general, los seres humanos obtienen la vitamina D de dos maneras:
∘ La exposición a la luz solar provoca la fotólisis de la provitamina D3 en la piel, para
formar previtamina D3 que se isomeriza a vitamina D3, la fuente principal de vitamina
D en los humanos.
∘ La vitamina D alimentaria es liposoluble y se absorbe principalmente en la porción
proximal del intestino delgado. La absorción de la vitamina D alimentaria requiere
sales biliares y una superficie de absorción intacta.
• Una vez que la vitamina D pasa a la circulación, se almacena en la grasa o se metaboliza
en el hígado.
• Las vitaminas D2 y D3 son biológicamente inertes. La activación fisiológica de la
vitamina D requiere dos reacciones de hidroxilación:
∘ La hidroxilación inicial para producir hidroxicalciferol (25[OH]D) ocurre sobre todo
en el hígado mediante el CYP2R1. El 25(OH)D es la principal forma circulante de
la vitamina D y tiene una vida media de 10-21 días. La 25-hidroxilación hepática no
está bien regulada. Las concentraciones séricas de 25(OH)D aumentan según la
síntesis cutánea y el consumo de vitamina D alimentaria; por lo tanto, son el
mejor indicador de la homeostasis de la vitamina D.
∘ La hidroxilación del 25(OH)D para producir la forma activa de la vitamina D, o
1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25[OH]2D), mediante la 1α-hidroxilasa, ocurre sobre
todo en los riñones. La vida media del 1,25(OH)2D es de alrededor de 4-6 h. La
actividad de la 1α-hidroxilasa está altamente regulada para mantener las

294
 concentraciones normales de calcio. La hipocalcemia provoca la secreción de hormona
paratiroidea o paratohormona (PTH, parathyroid hormone), lo que aumenta la síntesis
renal de 1,25(OH)2D de forma directa al estimular la actividad de la 1α-hidroxilasa, y
de forma indirecta al aumentar la eliminación renal de fosfato. Las concentraciones
de 1,25(OH)2D se mantienen normales y prácticamente constantes
independientemente de las de 25(OH)D.
• Numerosas células y tejidos expresan 1α-hidroxilasa y pueden sintetizar 1,25(OH)2D de
manera local para utilizarlo como un factor autocrino-paracrino; dicho factor es de vital
importancia para realizar funciones celulares específicas. La contribución de estas
fuentes extrarrenales a las concentraciones de 1,25(OH)2D circulante es escasa.
• El 1,25(OH)2D se une al receptor de la vitamina D (VDR, vitamin D receptor) con una
afinidad 100 veces mayor en comparación con el 25(OH)D. El VDR se expresa en casi
todos los tejidos humanos y actúa como un factor de transcripción activado por ligando
para regular la expresión de los genes con capacidad de respuesta a la vitamina D.
• El catabolismo del 25(OH)D y el 1,25(OH)2D ocurre en los riñones mediante la acción
de la 24-hidroxilasa, que a su vez es estimulado por el 1,25(OH)2D. La deficiencia de
25(OH)D disminuye la absorción intestinal de calcio y fósforo. Las concentraciones de
calcio ionizado sérico se reducen y dan lugar a una síntesis y secreción compensatorias
de PTH. La mayor cantidad de PTH mantiene las concentraciones de calcio sérico al
aumentar la síntesis renal de 1,25(OH)2D, estimular la reabsorción tubular de calcio y la
eliminación de fósforo, y aumentar la tasa de recambio óseo. La elevación del
1,25(OH)2D conduce a la absorción intestinal de calcio y fósforo y estimula la actividad
osteoclástica, lo que aumenta la disponibilidad de calcio y fósforo en la sangre.

Definición3
• Deficiencia de vitamina D. Concentraciones de 25(OH)D de 20 ng/mL o menos.
• Insuficiencia de vitamina D. Concentraciones de 25(OH)D de 21-29 ng/mL.
• Suficiencia de vitamina D. Concentraciones de 25(OH)D de 30-50 ng/mL.

Epidemiología4
Los datos de la National Health Nutrition and Examination Survey (NHANES) del 2007-
2010 detectaron concentraciones de 25(OH)D deficientes en el 5.9% de los encuestados
(2.3% de los caucásicos no hispanos, 24% de los afroamericanos no hispanos y 6.4% de
los hispanos). En general, se observaron concentraciones insuficientes en el 24% de los
encuestados (13% de los caucásicos no hispanos, 62% de los afroamericanos no hispanos
y 36% de los hispanos).

Etiología3,5

295
• Disponibilidad disminuida. Absorción insuficiente debido a fibrosis quística,
enfermedad de Whipple, enfermedad de Crohn, cirugía de derivación gástrica, atresia
biliar o fármacos que reducen la absorción de colesterol; obesidad.
• Aumento del catabolismo. Anticonvulsivos, glucocorticoides, tratamiento
antirretroviral de gran actividad y fármacos inmunosupresores.
• Reducción de la síntesis de 25(OH)D. Cirrosis hepática.
• Aumento en la pérdida urinaria de 25(OH)D. Síndrome nefrótico.
• Reducción de la síntesis de 1,25(OH)2D. Insuficiencia renal crónica.
• Raquitismo. Enfermedades hereditarias (raquitismo dependiente de la vitamina D de
tipos I, II y III; raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X; raquitismo
hipofosfatémico autosómico dominante; raquitismo hipofosfatémico autosómico
recesivo); enfermedades adquiridas (osteomalacia oncogénica).
• Aumento de la conversión del 25(OH)D a 1,25(OH)2D. Hiperparatiroidismo primario
(activación de la 1α-hidroxilasa inducida por la PTH); enfermedades granulomatosas
(inducción citocínica de la 1α-hidroxilasa de macrófagos).
• Metabolismo acelerado. Hipertiroidismo.

Factores de riesgo3,5
• Parto prematuro
• Piel pigmentada
• Baja exposición a la luz solar
• Lactancia materna
• Uso de protector solar
• Actividades bajo techo
• Obesidad
• Edad avanzada
• Cambios estacionales
• Latitudes extremas (lejos del ecuador)

DIAGNÓSTICO 2 , 3 , 5
Presentación clínica
La deficiencia de vitamina D es en gran medida asintomática y la exploración física no
arroja hallazgos anómalos a menos que sea lo suficientemente grave como para
conducir a raquitismo en niños o a osteomalacia en adultos. Estas alteraciones se
caracterizan por dolor óseo generalizado, debilidad muscular, marcha de pato y
seudofracturas. La sospecha clínica debe ser alta en cualquier paciente que presente los
factores de riesgo correspondientes.

296
Pruebas diagnósticas
• El estado de la vitamina D con frecuencia se estima al medir las concentraciones séricas
de 25(OH)D (véase la sección Definición). También es posible determinar el 25(OH)D
libre, pero se necesitan más estudios para identificar la relevancia clínica. Es
importante mencionar que la mayoría de los pacientes con concentraciones
subóptimas de vitamina D no tienen hipocalcemia.
• La osteomalacia y el raquitismo se caracterizan por calcio sérico y calciuria bajos,
fósforo sérico bajo y fosfatasas alcalinas y PTH séricas altas. Los hallazgos radiológicos
incluyen la disminución de la densidad ósea y el adelgazamiento cortical. Los hallazgos
radiológicos en estados más avanzados incluyen concavidad de los cuerpos vertebrales y
seudofracturas, y líneas radiotransparentes con esclerosis circundante en los huesos
largos.

TRATAMIENTO
Indicaciones
Se sugiere que todos los niños y adultos mantengan una concentración suficiente de
vitamina D para evitar el raquitismo y la osteomalacia. Es necesario mencionar varias
alteraciones específicas que se benefician del tratamiento con vitamina D:
• Adultos mayores con 65 años de edad o más, internados o que viven en su casa.
Reduce las fracturas de cadera y disminuye la mortalidad.6
• Uso crónico de corticoesteroides. Reduce las fracturas.7
• Asma. Reduce las crisis asmáticas que requieren tratamiento con corticoesteroides
sistémicos; también disminuye las visitas al servicio de urgencias y las
hospitalizaciones.8
• Embarazo. Reduce la preeclampsia y el número de recién nacidos con bajo peso
(menos de 2 500 g).9

Prevención4,6,10
• Las recomendaciones actuales para mantener las concentraciones de vitamina D son las
siguientes: 400 unidades internacionales (UI)/día en lactantes, 600 UI/día en niños y
adultos de hasta 70 años y 800 UI/día en ancianos mayores de 70 años. No obstante,
varios estudios sugieren que estas cantidades son insuficientes.
• La exposición de los brazos y piernas al sol durante 5-10 minutos en el verano
proporciona 3 000 UI de vitamina D en los adultos de piel clara.
• Una porción de leche fortificada, jugo (zumo) de naranja, yogur o cereal para desayuno
brinda 100 UI de vitamina D3, mientras que una porción de pescados oleosos ofrece,
como mucho, 1 000 UI.

297
Tratamiento farmacológico3,10
• La concentración sérica ideal de 25(OH)D es objeto de controversia. Aunque el Institute
of Medicine de Estados Unidos recomienda un valor ideal de 20 ng/mL, los autores de
esta publicación apoyan la guía de práctica clínica de la Endocrine Society que sugiere
cifras de al menos 30 ng/mL. Las concentraciones de 25(OH)D mayores de 50 ng/mL
aumentan el riesgo de toxicidad.
• Los suplementos de vitamina D se encuentran disponibles en dos formas diferentes:
∘ El ergocalciferol (vitamina D2) se puede obtener con o sin receta como cápsulas o
comprimidos de 400-50 000 UI o como una solución de 8 000 UI/mL.
∘ El colecalciferol (vitamina D3) se puede obtener sin receta como cápsulas o
comprimidos de 400-50 000 UI o como una solución de 400-12 000 UI/mL.
• El colecalciferol no se encuentra regulado por la U.S. Food and Drug Administration,
pero es ligeramente más eficaz para aumentar las concentraciones de 25(OH)D y sus
efectos son más previsibles; por lo tanto, se prefiere administrar esta forma de la
vitamina cuando se encuentra disponible. Se recomienda una dosis de 4 000 UI/día
durante 8-12 semanas. Si las concentraciones de 25(OH)D son mayores de 30 ng/mL, se
puede utilizar una dosis de mantenimiento de 1 000-2 000 UI/día.
• El ergocalciferol se puede administrar semanalmente, en dosis de 50 000 UI durante 8
semanas, para tratar la deficiencia de vitamina D. Si el paciente no alcanza una
concentración de 25(OH)D mayor de 30 ng/mL, se recomienda continuar el tratamiento
8 semanas más. Si las cifras de 25(OH)D son mayores de 30 ng/mL, estas se pueden
mantener con 50 000 UI una o dos veces al mes.
• Los pacientes que no alcanzan una concentración mayor de 30 ng/dL, aquellos con
obesidad mórbida, síndrome nefrótico o absorción insuficiente, aquellos bajo tratamiento
con colestiramina, colestipol, vaselina líquida, orlistat, olestra, ketoconazol,
anticonvulsivos, glucocorticoides, antirretrovirales de gran actividad o fármacos
inmunodepresores, pueden necesitar dosis más altas. Se sugiere administrar
ergocalciferol en dosis de 50 000 UI tres veces por semana durante 4-6 semanas seguido
de una dosis de mantenimiento de 50 000 UI/semana o colecalciferol en dosis de 6 000-
10 000 UI/día durante 8-12 semanas seguido de una dosis de mantenimiento de al menos
3 000-6 000 UI/día.

COMPLICACIONES 3 , 5
• La toxicidad es muy infrecuente y habitualmente solo se presenta cuando se consumen
más de 40 000 UI/día y cuando las concentraciones de 25(OH)D son mayores de 150
ng/mL. Por lo general, las concentraciones del 1,25(OH)2D sérico son normales. El
criterio principal para la toxicidad por vitamina D es la hipercalcemia, que puede
conducir a la calcificación metastásica de los tejidos blandos (riñones, vasos sanguíneos,
corazón, pulmones) y a un mayor riesgo de nefrolitiasis.

298
• El tratamiento de la toxicidad por vitamina D consiste en disminuir la hipercalcemia
al provocar un equilibrio negativo del calcio. Se han utilizado los glucocorticoides, la
furosemida, la calcitonina y los bisfosfonatos. Dado que la vitamina D se almacena en la
grasa, una intoxicación puede persistir durante algunas semanas después de suspender el
consumo de vitamina D. La vida media de la vitamina D varía de 3 semanas a 1 mes.
Puede ser necesario proporcionar un tratamiento continuo con corticoesteroides o con un
bisfosfonato oral durante este período.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
Una relación calcio/creatinina matutina elevada (normal < 0.20 mg/mg) incrementa el
riesgo de nefrolitiasis; en consecuencia, se debe tener mayor precaución al modificar la
dosis, así como vigilar y mantener hidratado al paciente. Si la persona se encuentra en
riesgo de padecer nefrolitiasis, se sugiere evaluar esta relación 2-4 semanas después de
iniciar el tratamiento de reposición de vitamina D.

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Washington, DC: National Academy of Sciences; 2011:10.

299
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
La osteoporosis es una enfermedad ósea frecuente que se caracteriza por la reducción de la densidad mineral ósea
(DMO) y de la calidad ósea, lo que conduce a una menor fortaleza de los huesos. La densidad ósea es una medida
de la cantidad de minerales por un área o volumen determinados, y es una función de la masa ósea máxima y del
grado de pérdida a lo largo del tiempo. La calidad ósea se determina por la macroarquitectura y la
microarquitectura, la mineralización, la velocidad de remodelado y la acumulación de microdaños. Los procesos
que derivan en una masa ósea baja y un deterioro de la arquitectura conducen a mayor fragilidad ósea y al aumento
consiguiente del riesgo de fracturas.1

Epidemiología
• La osteoporosis es la enfermedad más frecuente del metabolismo óseo. El espectro de la osteoporosis y la masa
ósea baja afecta a más de 53 millones de personas (8 millones de mujeres y 2 millones de hombres tienen
osteoporosis, mientras otros 43 millones de personas tienen masa ósea baja) en los Estados Unidos y a 200
millones a escala mundial.2 La evolución desde una masa ósea baja hasta la osteoporosis aumenta con la edad.3
• Se han informado diferencias raciales/étnicas en la prevalencia en mujeres mayores con base en los datos recientes
de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005-2010. Se encontraron masa ósea baja y
osteoporosis en el 52 y 15%, respectivamente, de las mujeres mayores caucásicas no hispanas; en el 36 y 7% de las
mujeres afroamericanas no hispanas, y en el 47 y 20% de las mujeres mexicoamericanas.2
• Las fracturas osteoporóticas, sobre todo las de cadera, se asocian con discapacidad a corto y largo plazos y con
mortalidad considerable; se calcula que su costo económico alcanzará los 25 mil millones de dólares en el año
2025 debido al envejecimiento de la población.4
• Para reducir el costo económico de las fracturas osteoporóticas es necesario identificarlas de manera temprana y
proporcionar el tratamiento adecuado a los pacientes con alto riesgo de fracturas. Los avances en las pruebas
diagnósticas han hecho relativamente fácil diagnosticar la osteoporosis. En la actualidad se dispone de numerosos
fármacos que aumentan la densidad ósea y reducen las tasas de fractura en varios sitios del esqueleto.
Lamentablemente, un porcentaje importante de los pacientes con osteoporosis, incluidos aquellos que han
experimentado fracturas, no cuentan con un diagnóstico ni reciben tratamiento.

Fisiopatología
• El contenido mineral óseo total en los adultos depende de la masa ósea máxima alcanzada durante la edad adulta
temprana (25-30 años) y de la pérdida ósea relacionada con el envejecimiento, así como de la deficiencia de

300
 estrógenos en las mujeres. La masa ósea máxima se determina principalmente por factores genéticos, así como la
etnicidad y el sexo; sin embargo, ciertas condiciones ambientales y metabólicas también pueden afectar el grado de
masa ósea máxima alcanzado, tales como el estado nutricional, el consumo de calcio, la actividad física, el hábito
tabáquico, el consumo de alcohol etílico, las deficiencias hormonales y otras enfermedades asociadas. Los
hombres y las mujeres de raza negra tienen una mayor masa ósea máxima, lo que puede explicar las bajas tasas de
osteoporosis y fracturas en estos grupos.5
• La osteoporosis puede deberse a no haber obtenido una masa ósea máxima suficiente durante las primeras 2-3
décadas de la vida, el aumento del remodelado óseo (la resorción ósea supera a la formación ósea) y la pérdida
ósea asociada con la edad.5
• La pérdida ósea relacionada con la edad es del 0.5-1% por año. La deficiencia de esteroides sexuales gonadales
parece ser el principal factor que contribuye a la pérdida ósea en los adultos mayores. En las mujeres, la pérdida
ósea se acelera durante la transición menopáusica debido a la pérdida de la inhibición estrogénica de los factores
osteoclastógenos. La pérdida ósea asociada con la menopausia es más evidente en las zonas de hueso trabecular
(columna vertebral), en las que puede haber una pérdida ósea del 3-5% anual durante un período de hasta 10 años.
La pérdida de hueso cortical (región proximal del fémur y las regiones distales del cúbito y el radio) es más
gradual. Puesto que los hombres tienen mayor masa ósea máxima y un área transversal cortical más amplia y no
experimentan un fenómeno equivalente a la transición menopáusica de la mujer, si no se presentan alteraciones
secundarias, la pérdida ósea en los hombres no alcanza niveles que aumenten el riesgo de fracturas sino hasta los
65 o 70 años de edad. La pérdida ósea y la fragilidad, agravadas por el deterioro de las funciones asociado con el
envejecimiento, el aumento de las caídas y los problemas de equilibrio, aumentan el riesgo de fracturas.5

Factores de riesgo
• Numerosos factores de riesgo se asocian de manera independiente con la masa ósea baja (tabla 26-1). Algunos de
estos factores se pueden modificar y es importante abordarlos en un tratamiento integral para evitar o tratar la
osteoporosis.6
• Numerosas enfermedades crónicas y fármacos provocan osteoporosis secundaria (tabla 26-2).6
• Las fracturas osteoporóticas se deben con frecuencia a las caídas. En consecuencia, los factores de riesgo para las
caídas, independientemente de la masa ósea baja, contribuyen de manera considerable a la morbilidad de las
fracturas osteoporóticas (tabla 26-3).6

Anomalías asociadas
Fracturas osteoporóticas:
• Las fracturas por fragilidad son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los adultos con
osteoporosis. Los sitios más frecuentes para las fracturas osteoporóticas son la cadera, la columna vertebral y la
región distal del radio. Cada año se informan aproximadamente 1.5 millones de fracturas osteoporóticas en los
Estados Unidos (700 000 de vértebras, 300 000 de cadera, 200 000 de muñeca y 300 000 en otras áreas). Una
mujer blanca de 50 años de edad tiene un riesgo vitalicio del 40% de padecer una fractura osteoporótica (frente al
riesgo del 23% en los hombres). Debido al envejecimiento de la población, se pronostica que la incidencia de las
fracturas osteoporóticas aumentará siete veces para el año 2050.7

TABLA 26-1 FACTORES DE RIESGO PARA LA OSTEOPOROSIS Y LAS FRACTURAS

Mujeres
Etnicidad caucásica
Edad avanzada
Antecedentes personales de fracturas
Antecedentes de osteoporosis/fractura en familiares de primer grado
Complexión pequeña/bajo peso corporal
Sedentarismo/falta de actividad física
Hábito tabáquico
Consumo excesivo de alcohol etílico (> 2 porciones/día)
Consumo insuficiente de calcio o vitamina D
Consumo excesivo de cafeína

301
Insuficiencia ovárica o menopausia prematura (médica o quirúrgica) (edad < 45 años)
Caídas frecuentes

TABLA 26-2 CAUSAS DE OSTEOPOROSIS SECUNDARIA

Enfermedades endocrinas
Acromegalia
Amenorrea (primaria o secundaria por cualquier causa)
Anorexia/bulimia
Diabetes mellitus de tipos 1 y 2
Hiperparatiroidismo
Hiperprolactinemia
Hipertiroidismo
Hipogonadismo (primario o secundario)
Insuficiencia adenohipofisaria
Síndrome de Cushing/hipercortisolismo
Enfermedades genéticas/del colágeno
Enfermedad de Ehlers-Danlos
Enfermedades del almacenamiento del glucógeno
Homocistinuria
Hipofosfatasia
Osteogénesis imperfecta
Porfiria
Enfermedades gastrointestinales/hepáticas
Celiaquía
Cirrosis
Derivación gástrica/gastrectomía
Enfermedad inflamatoria intestinal
Hemocromatosis
Hepatopatía colestásica crónica
Malabsorción crónica
Enfermedades hemáticas
Amiloidosis
Gammapatías monoclonales
Leucemia/linfoma
Mastocitosis
Mieloma múltiple
Enfermedades infecciosas
VIH/sida
Enfermedades metabólicas/carenciales
Alcoholismo
Desnutrición
Deficiencia de vitamina D
Hábito tabáquico
Hiperhomocisteinemia Hipocalcemia
Enfermedades neurológicas
Distrofia muscular
Epilepsia
Lesión de la médula espinal
Enfermedades pulmonares
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Enfermedades renales
Acidosis tubular renal
Hipercalciuria
Insuficiencia renal crónica (cualquier causa)
Enfermedades reumáticas/inmunitarias
Artritis reumatoide
Espondilitis anquilosante
Lupus sistémico
Mastocitosis sistémica
Fármacos
Aluminio

302
 Agonistas de las gonadotropinas (leuprorelina)
Anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital)
Ciclosporina
Glucocorticoides
Heparina (uso prolongado)
Inhibidores de la aromatasa
Inhibidores de la proteasa
Metotrexato
Tamoxifeno
Tiazolidinedionas
Tiroxina (sobresustitución)

• Las fracturas de cadera son la causa más grave de morbilidad y mortalidad atribuible a la osteoporosis.
Durante el primer año después de una fractura de cadera, la tasa de mortalidad es del 20%; el 50% de los afectados
pierden la capacidad para realizar las actividades cotidianas por sí solos, y únicamente el 30% recupera su
capacidad funcional anterior a la fractura. El tratamiento de las fracturas de cadera y sus complicaciones tuvo un
costo estimado de 14 mil millones de dólares en el año 1995 y de 17 mil millones en 2001.6
• Con frecuencia, las fracturas vertebrales son asintomáticas (solamente un tercio presentan síntomas) y pueden
deberse a las actividades cotidianas. Las fracturas vertebrales se asocian con una discapacidad considerable que
conduce a dorsalgia crónica, pinzamiento discal, cifosis, enfermedad pulmonar restrictiva o complicaciones
gastrointestinales que reducen la calidad de vida. Los estudios prospectivos de largo plazo han mostrado que las
fracturas vertebrales, ya sean sintomáticas o asintomáticas, se asocian con aumento de la mortalidad general del
15-30%.8

TABLA 26-3 FACTORES DE RIESGO PARA LAS CAÍDAS

Antecedentes de caídas
Demencia
Visión deficiente
Mala condición física/fragilidad
Problemas de los pies o calzado inadecuado
Antecedentes de accidente cerebral vascular o enfermedad de Parkinson
Peligros ambientales
Uso de benzodiazepinas, anticonvulsivos o fármacos anticolinérgicos

• Las fracturas osteoporóticas previas son el principal factor de riesgo para fracturas futuras, y tienen un
riesgo relativo de entre 1.4 y 4.4 en función del sitio de la fractura inicial.9

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• El riesgo de padecer osteoporosis debe evaluarse en todas las mujeres posmenopáusicas y en los hombres
mayores de 50 años.
• La mayoría de los pacientes con osteoporosis son asintomáticos hasta que presentan fracturas. Por lo tanto, es
importante realizar una evaluación completa de la anamnesis y los hallazgos físicos del paciente para identificar
aquellos que tienen un alto riesgo de osteoporosis o fracturas por fragilidad y que obtendrán un beneficio de los
análisis complementarios y del tratamiento. Es necesario preguntar sobre los factores de riesgo para masa ósea
baja, fracturas y caídas (véanse las tablas 26-1 a 26-3). En la exploración física se deben buscar signos sugerentes
de fracturas, tales como disminución considerable de la altura de discos intervertebrales (4 cm), secuelas de
fracturas anteriores y discapacidad o deformidades que contribuyan al riesgo de fracturas (pinzamiento discal,
cifosis, dolor a la palpación de la columna vertebral, deformidad torácica, solapamiento entre costillas y pelvis,
dificultad respiratoria, abdomen protuberante, postura, equilibrio y fuerza muscular) o alteraciones sugerentes de
osteoporosis secundaria (tirotoxicosis, síndrome de Cushing).
• Evaluación del riesgo de fractura. La combinación de la densidad ósea y los factores de riesgo clínicos predice
el riesgo de fracturas mejor que por sí solos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró la FRAX
(herramienta de evaluación del riesgo de fractura), un algoritmo para estimar la probabilidad a 10 años de

303
 fractura de cadera o fractura osteoporótica grave (incluye la columna vertebral, la cadera, la región proximal del
húmero y la región distal del antebrazo) que utiliza información fácil de obtener a partir de los factores de riesgo
clínicos y la DMO o el puntaje T del cuello femoral (cuando se disponga de este). La FRAX está disponible en
línea en [Link]/FRAX, www. [Link] o en el software de los equipos de absorciometría dual de rayos
X (DXA, dual energy X-ray absorptiometry) más nuevos. Este algoritmo incorpora la edad, el sexo, la etnia, la
ubicación geográfica, el peso, la estatura, los antecedentes personales y familiares de fracturas, el hábito tabáquico,
el uso de glucocorticoides, el diagnóstico de artritis reumatoide, el consumo de alcohol, la presencia de
osteoporosis secundaria (diabetes de tipo 1, osteogénesis imperfecta, hipogonadismo sin tratar, hipogonadismo,
menopausia prematura [< 40 años], desnutrición o malabsorción crónicas o insuficiencia hepática crónica) y la
DMO o el puntaje T del cuello femoral para estimar el riesgo de fractura. Si se proporciona la DMO del cuello
femoral, el algoritmo no toma en cuenta la sección de osteoporosis secundaria. La FRAX debe utilizarse en
pacientes sin antecedentes de fractura por fragilidad y con un puntaje T mayor de −2.5 pero menor de −1.0
(osteopenia) para ofrecer una estimación numérica del riesgo de fractura e identificar si estos pacientes son
candidatos a tratamiento. No obstante, puede subestimar o sobrestimar el riesgo ya que no considera la dosis, la
duración o la intensidad de la exposición a ciertas sustancias (p. ej., glucocorticoides) y otros factores de riesgo
que pueden contribuir al riesgo de fracturas como caídas, fragilidad o DMO de la columna. Sin embargo, no se ha
validado en pacientes bajo tratamiento o tratados con anterioridad, y no se puede utilizar para vigilar la respuesta al
tratamiento.10 Se consideran “no tratados” los pacientes que suspendieron el tratamiento con fármacos
antiosteoporóticos durante 1-2 años.6

Criterios diagnósticos
• La OMS definió criterios para la osteoporosis con base en la DMO y el puntaje T de la columna lumbar, el cuello
femoral o la cadera completa. El puntaje T se utiliza en las mujeres posmenopáusicas o perimenopáusicas y en
los hombres mayores de 50 años de edad:10,11
∘ Normal. DMO dentro de una desviación estándar (DE) del valor medio de referencia para adultos jóvenes (T ≥
−1.0).
∘ Masa ósea baja (osteopenia). DMO entre 1 y 2.5 DE por debajo del valor medio de referencia para adultos
jóvenes (−2.5 < T < −1.0).
∘ Osteoporosis. DMO más de 2.5 DE por debajo del valor medio de referencia para adultos jóvenes (T ≤ −2.5).
∘ Osteoporosis consolidada o grave. DMO más de 2.5 DE por debajo del valor medio de referencia para adultos
jóvenes (T ≤ −2.5) y una o más fracturas por fragilidad.
• Varias sociedades profesionales han definido criterios para el diagnóstico de la osteoporosis. El consenso
general es que la presencia de fragilidad o fracturas por traumatismos mínimos (caídas desde la posición erguida o
en ausencia de traumatismo grave) y un puntaje T ≤ −2.5 o la combinación de masa ósea baja (puntaje T de entre
−1 y −2.5) y un puntaje FRAX elevado son indicativos de osteoporosis. Todos los pacientes diagnosticados con
osteoporosis deben evaluarse para determinar si la enfermedad se debe a causas secundarias (tabla 26-4,
véase también la tabla 26-2).6,12,13
• Para las mujeres premenopáusicas y los hombres menores de 50 años, la International Society for Clinical
Densitometry (ISCD) recomienda utilizar los puntajes Z:14
∘ En el intervalo previsto para la edad. DMO dentro de 2 DE del valor medio de referencia (Z > −2.0).
∘ Por debajo del intervalo previsto para la edad. DMO más de 2 DE por debajo del valor medio de referencia
(Z ≤ −2.0).

TABLA 26-4 DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS

National Osteoporosis Foundation • Fracturas de cadera por traumatismos mínimos o fracturas vertebrales en la edad adulta
(≥ 50 años de edad)
• DMO de la columna lumbar, el cuello femoral o la cadera completa ≥ 2.5 DE por debajo
del valor medio de referencia en adultos (T ≤ −2.5)
American Association of Clinical Endocrinologist y • Fractura de cadera por traumatismos mínimos o fractura vertebral
National Bone Health Alliance • DMO de la columna lumbar, la cadera completa, el cuello femoral o el 33% del radio ≥
2.5 DE por debajo del valor de referencia para adultos jóvenes (T ≤ −2.5)

304
 • Masa ósea baja (–1 < T < −2.5) más fractura por fragilidad de la región proximal del
húmero, la pelvis o la región distal del antebrazo
• Masa ósea baja (–1 < T < −2.5) más FRAX elevado con base en un umbral para un país
específico (para el riesgo adaptado para los Estados Unidos), probabilidad a 10 años de
fractura de cadera ≥ 3% y probabilidad a 10 años de cualquier fractura osteoporótica ≥
20%

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• Los estudios de laboratorio de las mujeres posmenopáusicas y de los hombres asintomáticos con osteoporosis
identificaron una etiología secundaria en el 32%15 y el 75% de estos grupos, respectivamente.16
• El análisis inicial debe incluir un perfil bioquímico (calcio, fósforo y creatinina), pruebas de función hepática
(transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina, proteínas totales, albúmina), 25-hidroxivitamina D (25[OH]D),
hemograma completo y testosterona (en hombres).6,12
• Se pueden realizar pruebas adicionales si es necesario, según el cuadro clínico. Entre estas se incluyen hormona
paratiroidea o paratohormona (PTH, parathyroid hormone) intacta, determinación de calcio y creatinina (orina de
24 h), pruebas de función tiroidea, electroforesis de proteínas en orina o en suero, determinación del cortisol (orina
de 24 h) y anticuerpos para el diagnóstico de celiaquía.6,12
• Los marcadores de recambio óseo (MRO) son enzimas que participan en la formación o la resorción óseas o
subproductos de la síntesis o la degradación del colágeno de tipo I. Los marcadores de formación ósea comprenden
la fosfatasa alcalina sérica (isoforma ósea), la osteocalcina y el propéptido amino-terminal del procolágeno de tipo
1 (P1NP). Los marcadores de resorción ósea incluyen al telopéptido C (CTX) y al telopéptido N (NTX).
• Los MRO no se pueden utilizar para diagnosticar la osteoporosis. Proporcionan información dinámica sobre la
actividad ósea y pueden ayudar a comprender el mecanismo de la pérdida ósea. No obstante, su alta variabilidad
biológica y analítica limita su utilidad clínica. Recientemente, la International Osteoporosis Foundation (IOF) y el
Bone Marker Standards Working Group de la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) identificaron
el P1NP y el CTX séricos como MRO de referencia que pueden ser útiles para predecir el riesgo de fractura y
vigilar el tratamiento de la osteoporosis.17 La Bone Health Alliance avaló los pasos para normalizar la obtención y
el procesamiento de muestras (incluye la recolección de la muestra de CTX tomada por la mañana y con el
paciente en ayuno) y la preparación del paciente para reducir la variabilidad del análisis.18

Estudios de imagen
• La determinación de la DMO es esencial para el diagnóstico y la evaluación de la osteoporosis en adultos. Se
pueden utilizar diversas pruebas para medir la DMO, tales como la DXA, la tomografía computarizada cuantitativa
(TCC) central y periférica y la ecografía cuantitativa (EGC).
∘ La DMO se correlaciona con la fuerza ósea y el riesgo de fractura se duplica por cada descenso de 1 DE del
puntaje T. La DMO baja en un sitio se asocia con un aumento del riesgo de fractura en todos los sitios. No
obstante, el mejor factor pronóstico de fracturas en un sitio específico es la densidad ósea en dicho sitio. Ello es
particularmente importante en la cadera, ya que por cada descenso de 1 DE de la DMO de la cadera, el riesgo de
fracturas de cadera aumenta 2.6 veces, el de fracturas vertebrales 1.8 veces, el de fracturas de la muñeca 1.4
veces y el de todas las fracturas 1.5 veces. El riesgo de una fractura subsecuente de cadera, asociada con una
disminución de la DMO en otros sitios, es un poco menor.19,20
• La DXA mide la DMO por área corporal, y actualmente es el método de referencia para evaluar la densidad
ósea. Se utiliza para la clasificación diagnóstica, la evaluación del riesgo de fracturas y la vigilancia de los
cambios de la DMO a lo largo del tiempo. Tiene un bajo nivel de exposición a la radiación (aproximadamente una
décima parte de una radiografía convencional) y buena precisión y reproducibilidad.14
∘ Se deben medir las DMO de la columna lumbar y de la región proximal del fémur. La región distal del radio
del miembro no dominante (33%) se puede utilizar en los pacientes con obesidad mórbida o
hiperparatiroidismo, o si no es posible medir o interpretar la DMO de la cadera o de la columna vertebral. La
DMO corresponde al contenido mineral óseo dividido entre el área del hueso medido (g/cm2). En la columna
vertebral, las mediciones se realizan en las vértebras L1, L2, L3 y L4; los valores de la DMO se proporcionan

305
 por vértebra o como un total de las vértebras L1-L4. La DMO del cuello femoral, que se compone casi por igual
de hueso cortical y hueso trabecular, es un excelente factor pronóstico del riesgo de fracturas y se utiliza en la
FRAX. Por su parte, la DMO de la cadera completa se utiliza para vigilar los cambios.14
∘ Los valores de la DMO se informan en comparación con intervalos de referencia y se normalizan con respecto a
la desviación estándar de la población de referencia. El puntaje T utiliza la DMO máxima promedio de mujeres
caucásicas jóvenes sanas como referencia, mientras que el puntaje Z utiliza la DMO promedio de una población
de referencia emparejada por edad, sexo y etnia. Los puntajes T (y los puntajes Z) son específicos para la técnica
utilizada y los resultados obtenidos mediante diferentes métodos para evaluar la densidad ósea no son
comparables. La DXA debe ser realizada por personal capacitado y con equipos que han recibido mantenimiento
y calibración adecuados.14
∘ Diversas sociedades internacionales han emitido directrices para la detección sistemática de la osteoporosis
mediante DXA (tabla 26-5). Por lo general, se debe evaluar a las mujeres con fracturas por fragilidad. La
mayoría de las directrices estadounidenses respaldan la evaluación de la densidad ósea en todas las
mujeres mayores de 65 años y algunas también sugieren la evaluación de todos los hombres mayores de 70
años, independientemente de los factores de riesgo. En adultos más jóvenes, la evaluación con frecuencia se
recomienda si se presentan fracturas previas o factores de riesgo para osteoporosis. Aunque la mayoría de los
datos relativos al diagnóstico y al tratamiento de la osteoporosis se han obtenido en mujeres blancas, las
recomendaciones para la detección sistemática de la osteoporosis son independientes de la raza.6,12,14,21
• La tomografía computarizada cuantitativa (TCC) y la TCC periférica (TCCp) miden la DMO volumétrica
(expresada como g/cm3) de zonas del esqueleto axial (cadera y columna vertebral) y del esqueleto periférico (radio
y tibia). Además, mediante la TCC se puede determinar el contenido óseo de los compartimentos trabecular,
cortical y subcortical por separado. La TCCp de alta resolución ofrece información sobre la microarquitectura ósea
in vivo (p. ej., porosidad cortical y estructura trabecular).22 En las mujeres posmenopáusicas, la DMO del fémur
determinada mediante TCC puede ayudar a predecir fracturas de cadera y a vigilar los cambios asociados con el
tratamiento. No obstante, la TCC es más costosa, requiere una dosis de radiación mayor y, en el caso de la TCCp
de alta resolución, con frecuencia no está disponible en el ámbito clínico. Por lo tanto, la DXA aún es el método
preferido para la detección temprana de la osteoporosis.23
• El puntaje del hueso trabecular es un índice independiente de la DMO, derivado de las imágenes de la columna
lumbar obtenidas mediante DXA, disponible en algunos densitómetros. Se asocia con fracturas vertebrales, de
cadera y osteoporóticas graves en mujeres posmenopáusicas y con fracturas de cadera y osteoporóticas graves en
hombres mayores de 50 años. Los riesgos de fractura son parcialmente independientes de la DMO determinada
mediante DXA y de los riesgos clínicos. Cuenta con la aprobación de la U.S. Food and Drug Administration
(FDA) y de la European Medicines Agency como un índice complementario a la DXA y la FRAX, pero no debe
utilizarse por sí solo para orientar las decisiones terapéuticas.24
• La evaluación de la densidad ósea periférica (miembros, con excepción de la región proximal del fémur) se
puede llevar a cabo mediante DXA, TCC o EGC. Los sitios que pueden medirse son el antebrazo, los dedos de las
manos y el talón. Los beneficios de las técnicas de densitometría ósea periférica son la portabilidad del equipo y,
en el caso del EGC, la capacidad para realizar la prueba en un consultorio de atención primaria. Aunque estas
modalidades han mostrado ser capaces de predecir las fracturas, no se cuenta con criterios diagnósticos con
aceptación universal para los diferentes equipos disponibles. La evaluación periférica no se recomienda para el
diagnóstico de la osteoporosis. Si los resultados son anómalos, esta evaluación debe complementarse con una
DXA central para establecer o confirmar el diagnóstico.14,21,23
• Las radiografías simples son un marcador poco fiable de la masa ósea, ya que los cambios radiográficos solo son
evidentes cuando la pérdida ósea es del 30%. Si la radiografía sugiere osteopenia, se debe realizar una
densitometría ósea para confirmar la masa ósea baja.25
• Las radiografías simples de las vértebras o el análisis de fracturas vertebrales mediante DXA proporcionan
una evaluación precisa de las fracturas vertebrales, que pueden ser asintomáticas. La obtención de imágenes
vertebrales debe considerarse en las siguientes personas: mujeres mayores de 70 años de edad y hombres
mayores de 80 años de edad si el puntaje T es menor de −1.0 en la columna lumbar, la cadera completa o el cuello
femoral; mujeres de 65-69 años de edad y hombres de 70-79 años de edad si el puntaje T es menor de −1.5 en la
columna lumbar, la cadera completa y el cuello femoral; mujeres posmenopáusicas y hombres mayores de 50 años
de edad con fracturas por traumatismos leves ocurridas después de los 50 años, disminución de 4 cm de la altura de

306
 discos intervertebrales, disminución prospectiva de la altura del disco intervertebral de 2 cm o uso prolongado
reciente de glucocorticoides.6,12,14

TABLA 26-5 GUÍAS RECOMENDADAS PARA LA EVALUACIÓN DE LA DMO EN PACIENTES CON

OSTEOPOROSIS

Recomendaciones para
Grupo Recomendaciones para hombres
mujeres
National Osteoporosis Foundation, • Todas las mujeres ≥ 65 años de edad • Todos los hombres ≥ 70 años de edad
International Society for Clinical • Mujeres peri o posmenopáusicas que • Hombres de 50-69 años de edad que padecieron fracturas
Densitometry padecieron fracturas por fragilidad por fragilidad después de los 50 años, con factores de
después de los 50 años, con factores de riesgo clínicos para fracturas o masa ósea baja
riesgo clínicos para fracturas o masa ósea • Hombres de cualquier edad con una enfermedad de alto
baja riesgo o en tratamiento con un fármaco asociado con
• Adultos de cualquier edad con una pérdida ósea
enfermedad de alto riesgo o en tratamiento
con un fármaco asociado con pérdida ósea
American Association of Clinical • Todas las mujeres ≥ 65 años de edad Ninguna
Endocrinologists • Todas las mujeres posmenopáusicas con
fracturas por fragilidad, osteopenia visible
en las radiografías o en tratamiento con
glucocorticoides sistémicos con una
duración ≥ 3 meses
• Mujeres peri o posmenopáusicas con
factores de riesgo clínicos para
osteoporosis (peso < 57 kg o índice de
masa corporal < 20, antecedentes
familiares de fracturas osteoporóticas,
menopausia prematura con < 40 años de
edad, consumo excesivo de alcohol o
tabaco)
• Osteoporosis secundaria
Endocrine Society Ninguna • Todos los hombres ≥ 70 años de edad
• Hombres de 50-69 que padecieron fracturas por fragilidad
después de los 50 años, con factores de riesgo adicionales
para fracturas, masa ósea baja o con osteoporosis
secundaria
U.S. Preventative Services Task Force • Todas las mujeres ≥ 65 años de edad Ninguna
• Mujeres más jóvenes si el riesgo de
fracturas es igual o mayor que el riesgo de
una mujer de 65 años

TRATAMIENTO
• El objetivo del tratamiento es evitar las fracturas. Las decisiones terapéuticas deben individualizarse en función de
las enfermedades concomitantes, los factores de riesgo clínicos y la preferencia del paciente. La decisión de
continuar con el tratamiento en el contexto adecuado debe tomarse junto con el paciente.
• El tratamiento no farmacológico y las recomendaciones para modificar los hábitos (véase la sección Modificación
de hábitos y disminución de riesgos) deben complementar el tratamiento farmacológico y recomendarse a todos los
adultos, incluso a aquellos que no cumplan con los criterios para recibir un tratamiento farmacológico específico.

Tratamiento farmacológico
Indicaciones para el tratamiento farmacológico.6,12 Los tratamientos aprobados por la FDA deben considerarse
en las mujeres posmenopáusicas o los hombres mayores de 50 años con las siguientes características:
• Fractura de cadera por traumatismos leves o fracturas vertebrales.
• Puntaje T menor de −2.5 (osteoporosis) en la columna lumbar, la cadera completa o el cuello femoral.
• Puntaje T entre −1.0 y −2.5 (masa ósea baja) con un riesgo a los 10 años de fractura de cadera mayor del 3% o de
fractura osteoporótica grave mayor del 20% (determinados mediante FRAX) en los Estados Unidos o con base en

307
 un umbral específico para otros países.

Tratamiento de primera elección

Las tablas 26-6 y 26-7 contienen información sobre los medicamentos aprobados por la FDA, en los Estados
Unidos, para el tratamiento de la osteoporosis.
• Los aminobisfosfonatos (ácidos alendrónico, risedrónico, ibandrónico y zoledrónico) son los fármacos utilizados
con mayor frecuencia para el tratamiento de la osteoporosis. Estos fármacos también se encuentran disponibles
como genéricos intercambiables. La estructura química de los bisfosfonatos se asemeja a la del pirofosfato; se
unen a los cristales de hidroxiapatita en los sitios de remodelado óseo activo y, en consecuencia, inhiben
potentemente la resorción ósea. Estos fármacos mejoran la densidad ósea a los 3 años y reducen la incidencia
de las fracturas de cadera y vertebrales (excepto el ácido ibandrónico, que solo ha mostrado reducir las fracturas
vertebrales).26-34
∘ Los bisfosfonatos orales incluyen los ácidos alendrónico, risedrónico e ibandrónico. El ácido alendrónico está
disponible con un suplemento de vitamina D y el ácido risedrónico con un suplemento de calcio. Los
bisfosfonatos orales tienen mala absorción y deben ingerirse temprano por la mañana, después del ayuno
nocturno, con un vaso de agua y seguidos de al menos 30 min sin recostarse o ingerir alimentos u otros
fármacos. El ácido risedrónico de liberación retardada (Atelvia®) debe ingerirse después del desayuno, pero aún
exige 30 min sin recostarse. En los estudios aleatorizados no se observó ninguna diferencia significativa en los
efectos secundarios gastrointestinales entre los fármacos y el placebo; los esquemas posológicos semanales y
mensuales más recientes mejoraron el cumplimiento terapéutico. No obstante, en la práctica clínica,
aproximadamente el 10% de los pacientes presentan malestar gastrointestinal; asimismo, la esofagitis erosiva
grave asociada con el “reflujo” debido al uso del comprimido es una complicación rara pero relevante.
∘ Los bisfosfonatos intravenosos (ácidos ibandrónico y zoledrónico) se prefieren en los pacientes con
malabsorción, intolerancia a los bisfosfonatos orales o con dificultad para mantener el cumplimiento terapéutico.
Se ha observado una reacción de fase aguda “seudogripal” durante la infusión, que puede mitigarse mediante el
pretratamiento con paracetamol.35 Se ha informado insuficiencia renal con las formulaciones intravenosas, por lo
que debe revisarse la creatinina antes de cada infusión.36 La fibrilación auricular asociada con la
administración de ácido zoledrónico se informó solo en un estudio y no se ha confirmado en otros análisis con
este u otro bisfosfonato.27
∘ Las contraindicaciones para el uso de los bisfosfonatos, por vía oral o intravenosa, incluyen hipersensibilidad,
hipocalcemia y alteración de la depuración renal (filtración glomerular menor de 30 mL/min para los ácidos
risedrónico e ibandrónico o de menos de 35 mL/min para los ácidos alendrónico y zoledrónico).

308
∘ La osteonecrosis mandibular (ONM) es una complicación rara del uso de fármacos antirresortivos, y se
presenta en 1/10 000-1/100 000 pacientes. Se caracteriza por tejido óseo en la región maxilofacial necrosado,
expuesto, incapaz de sanar, que persiste durante 8 semanas (después de identificarse por el médico) en pacientes
en tratamiento con fármacos antirresortivos (bisfosfonato o denosumab) y sin antecedentes de exposición a la

309
 radiación en la mandíbula. Los factores de riesgo incluyen altas dosis parenterales acumuladas de fármacos
antirresortivos, utilizados con frecuencia en oncología (mucho menos frecuente en la osteoporosis), cirugía
maxilofacial invasiva, infecciones e higiene bucodental insuficiente. En los pacientes de alto riesgo se debe
considerar retrasar o suspender el tratamiento antirresortivo hasta después de la cirugía maxilofacial programada
y hasta que la mucosa haya sanado por completo o, si es posible, evitar la cirugía maxilofacial durante el
tratamiento con estos fármacos. Debido al bajo riesgo en los pacientes con osteoporosis, la American Dental
Association considera que no es necesario suspender la administración de bisfosfonatos por vía oral antes de
someterse a una cirugía dental. El tratamiento consiste en el uso de enjuagues bucales con antibióticos,
antibióticos sistémicos y, en casos raros, con limpieza quirúrgica.37
∘ Las fracturas femorales atípicas (FFA) se han informado en pacientes bajo tratamiento antirresortivo
(bisfosfonatos y denosumab) y en personas sin exposición previa a fármacos antirresortivos. Son fracturas
atraumáticas ubicadas a lo largo de la diáfisis femoral (entre el trocánter menor y el ensanchamiento
supracondíleo) que se caracterizan por su origen en la corteza lateral, su orientación transversal o ligeramente
oblicua, su naturaleza leve o no conminuta y engrosamiento perióstico o endóstico en el sitio de la fractura. Otras
características destacadas son el engrosamiento de la diáfisis femoral, síntomas prodrómicos (dolor en la ingle y
el muslo), bilateralidad y retraso en la consolidación de la fractura. La patogenia no se ha aclarado y puede estar
relacionada con la alteración de la calidad ósea y la inhibición prolongada del recambio óseo. Aunque el riesgo
relativo es alto con el uso de bisfosfonatos (razón de probabilidades [OR, odds ratio] 2.1-66), el riesgo absoluto
es muy bajo. Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo más alto debido a la exposición más
prolongada; dichos estudios informan un aumento de la incidencia ajustada en función de la edad de 1.8/100 000
casos por año con una exposición de 2 años a 113/100 000 casos por año después de una exposición de 8-9 años.
En cambio, las fracturas osteoporóticas son mucho más frecuentes y el beneficio de una menor incidencia de
fracturas después de 5 años de tratamiento con bisfosfonatos supera el posible riesgo de FFA. Las estimaciones
muestran que el tratamiento de 5 años de duración con bisfosfonatos evitó 2 509/100 000 fracturas (columna
vertebral, cadera o antebrazo) con respecto a 16/100 000 FFA asociadas con el tratamiento, lo que corresponde a
162 fracturas evitadas por cada FFA potencialmente provocada. Si se presenta una FFA, el tratamiento
antirresortivo debe suspenderse y se deben considerar tratamientos alternativos.38,39
• Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE) actúan como antagonistas o agonistas
selectivos en diferentes tejidos y, por lo tanto, tienen la ventaja de conservar los efectos beneficiosos y reducir al
mínimo los efectos adversos de los estrógenos.
∘ El raloxifeno tiene efectos estrogénicos, antiestrogénicos y neutros en el hueso, la mama y el endometrio,
respectivamente. Está aprobado por la FDA para tratar la osteoporosis y reducir el riesgo de cáncer. Se ha
mostrado que el tratamiento durante 3 años mejora la DMO (columna vertebral y cadera) y disminuye la tasa
de fracturas vertebrales nuevas sin reducir la tasa de fracturas de cadera o no vertebrales.40 El tratamiento
durante 5 años en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria (CC) o factores de riesgo para la CC no
aumentó el riesgo de eventos coronarios idiopáticos, pero aumentó el riesgo de tromboembolia venosa y
accidente cardiovascular mortal (ambos se incluyen en la advertencia especial en el prospecto); no obstante, la
mortalidad total por cualquier causa fue similar a la observada con placebo.41 Los efectos adversos informados
fueron bochornos (sofocos), calambres en la pantorrilla y edema periférico.40,41 La administración de raloxifeno
se puede considerar en las mujeres posmenopáusicas con una DMO de la columna predominantemente baja o
con una DMO de la cadera sin cambios, con alto riesgo de padecer cáncer de mama y que no pueden tolerar los
bisfosfonatos. El raloxifeno se debe suspender al menos 72 h antes de la cirugía en los pacientes con riesgo de
tromboembolia venosa.
∘ El bazedoxifeno/estrógeno conjugado (Duavee®) es un complejo estrogénico con selectividad tisular (TSEC,
tissue-selective estrogen complex) que combina un MSRE con el estrógeno. Tiene actividad estrogénica en el
hueso y actividad antiestrogénica en la mama y el útero. Fue aprobado por la FDA para la prevención de la
osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y para el tratamiento de los síntomas vasomotores. Los estudios de
fase 3 mostraron un aumento de la DMO en la columna lumbar y en la cadera, una reducción de los MRO y
alivio de los síntomas vasomotores. La tasa de hiperplasia endometrial fue baja y, en comparación con la terapia
de reposición hormonal (TRH), la densidad mamaria (medida mediante mastografía) fue más baja y el dolor a la
palpación de la mama fue menos frecuente. Las reacciones adversas informadas incluyen espasmos, diarrea,
náuseas y mareos.42,43 Debido a que contiene estrógeno, Duavee® tiene las mismas precauciones y advertencias
especiales que el estrógeno solo. No se cuenta con datos sobre el efecto de este fármaco en la tasa de fracturas;

310
 no obstante, el bazedoxifeno, que está aprobado en Europa para el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica, redujo significativamente la tasa de fracturas vertebrales (42%) en mujeres posmenopáusicas
con osteoporosis.44
• La teriparatida es un péptido recombinado (34 aminoácidos del extremo amínico) de la PTH humana que
estimula la formación ósea. De manera paradójica, la exposición continua a la PTH (hiperparatiroidismo primario)
aumenta la resorción ósea, mientras que la exposición intermitente estimula la formación ósea. Se administra por
vía subcutánea en una dosis de 20 µg.45
∘ El tratamiento durante 18 meses en mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales frecuentes aumentó la
DMO (columna vertebral y cadera) y redujo las fracturas vertebrales y no vertebrales. Sin embargo, el
estudio no tuvo la potencia estadística suficiente para investigar la reducción de las fracturas de cadera.46 Con
frecuencia, el uso de la teriparatida se reserva para los pacien tes con osteoporosis grave o para aquellos que no
toleran o no responden bien a los bisfosfonatos.
∘ Los efectos adversos informados fueron náuseas, cefaleas, mareos, calambres en la pantorrilla e hipercalcemia
pasajera.46 En ratas, las dosis muy altas condujeron a una mayor tasa de osteosarcoma, aunque esta alteración no
se ha observado en los estudios en humanos. En consecuencia, la teriparatida tiene una advertencia especial
sobre el osteosarcoma, y está contraindicada en pacientes con hipercalcemia, metástasis óseas o riesgo
elevado de osteosarcoma (enfermedad de Paget, antecedentes de radioterapia en huesos, epífisis abiertas o
elevación sin causa clara de la fosfatasa alcalina). No se recomienda que el tratamiento tenga una duración
mayor de 2 años.45
∘ Las DMO de la cadera y de la columna vertebral disminuyeron 6 meses después de suspender el tratamiento con
teriparatida; no obstante, la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales persistió durante 18 y
30 meses, respectivamente. El uso de bisfosfonatos después de la teriparatida mantuvo o aumentó aún más la
DMO adquirida durante el tratamiento con la teriparatida.47,48 Por tal razón, los fármacos antirresortivos
(normalmente un bisfosfonato) con frecuencia comienzan a administrarse después de la teriparatida para
mantener la DMO.
• El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el ligando del receptor activador del factor nuclear
kappa B (RANKL, receptor activator of nuclear factor kappa B ligand), secretado por los osteoblastos para
estimular su diferenciación, actividad y supervivencia, por lo que inhibe la resorción ósea. Como los bisfosfonatos,
el denosumab también inhibe la formación ósea, ya que ambos procesos son interdependientes. El denosumab está
aprobado para el tratamiento de mujeres menopáusicas y de hombres con osteoporosis y alto riesgo de fracturas,
así como de pacientes con alto riesgo de osteoporosis bajo tratamiento con antiandrógenos para el cáncer de
próstata o con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama. El denosumab se administra por vía subcutánea
en una dosis de 60 mg cada 6 meses.49
∘ En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (el 23% sufrió una fractura vertebral previa y un puntaje T
promedio para la columna vertebral de −2.8), el tratamiento con denosumab durante 3 años mejoró la DMO
(columna vertebral y cadera completa), suprimió los MRO y redujo el riesgo de fracturas vertebrales, no
vertebrales y de cadera. La reducción del riesgo de fracturas fue comparable al obtenido con el ácido
zoledrónico y la teriparatida.48 La prolongación del estudio clínico durante 10 años reveló que la reducción del
riesgo de fracturas se mantiene, así como la supresión constante de los MRO y una adquisición continua e
ininterrumpida de DMO en la columna vertebral y en la cadera.50
∘ Como con otros antirresortivos, la hipocalcemia y la hipersensibilidad a los fármacos se consideran
contraindicaciones. Los efectos adversos informados incluyen infecciones cutáneas, eccema y pancreatitis.49 No
es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, la incidencia de hipocalcemia que
requiere suplementos de vitamina D y calcio es más alta. Por lo general, el tratamiento de 10 años de duración se
toleró bien y las tasas de reacciones adversas permanecieron estables a lo largo del tiempo. No obstante, se
informaron dos casos de FFA (en los años 3 y 7) y 13 incidencias de ONM (la enfermedad se resolvió en 11
pacientes y los dos restantes suspendieron el estudio y sus resultados no se informaron).50 Se considera que la
incidencia de FFA y ONM se asocia con la dosis y duración del tratamiento. Se desconoce la duración óptima del
tratamiento con denosumab. Se han registrado varios casos de fracturas vertebrales espontáneas que ocurren 9-16
meses después de suspender el denosumab y no continuar el tratamiento con otros fármacos.51 Cuando el
denosumab se suspendió después de 2 años de uso, los MRO aumentaron por encima de las concentraciones
basales y se observó pérdida ósea rápida (la densidad adquirida en la columna vertebral y cadera a lo largo de 2

311
 años se perdió después de 12 meses).52 Por lo tanto, no se recomienda la interrupción temporal del tratamiento ni
administrar las dosis de denosumab en intervalos mayores de 6 meses; asimismo, se deben considerar fármacos
alternativos en caso de suspender el uso del denosumab.
• La abaloparatida es el fármaco más recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica. Es un análogo de los 34 aminoácidos del extremo amínico de la hormona paratiroidea (PTHrP,
parathyroid hormone-related protein) que activa al receptor de la PTH de tipo 1 y ha mostrado tener una potente
actividad osteoanabólica asociada con una menor resorción ósea.53 Se administra por vía subcutánea en dosis
diarias de 80 µg.
∘ En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (el 24% de las cuales había tenido fracturas vertebrales
previas) en las que se comparó la abaloparatida, la teriparatida y un placebo, el tratamiento de 18 meses con
abaloparatida mejoró la DMO de la columna vertebral, cuello femoral y cadera completa, aumentó la
formación ósea y los marcadores de resorción y redujo el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y
osteoporóticas graves. La mejora de la DMO de la cadera fue mayor y el aumento de los MRO fue menos
pronunciado, en comparación con el grupo de la teriparatida. Las reacciones adversas informadas fueron
náuseas, mareos, cefaleas y palpitaciones. En comparación con la teriparatida, la incidencia de la hipercalcemia
fue más baja, lo que puede explicarse por el menor aumento de los marcadores de resorción ósea.53
∘ De manera similar a la teriparatida, la abaloparatida se acompaña de una advertencia especial para el riesgo de
osteosarcoma y tiene contraindicaciones similares. Se desarrollaron osteosarcomas en ratas que recibieron dosis
4 a 28 veces más altas que las utilizadas en seres humanos (80 μg).54 No obstante, todavía se desconoce el riesgo
en los humanos. No se recomienda el uso acumulado de la abaloparatida y de otros análogos de la PTH durante
más de 2 años.

Tratamiento de segunda elección

• Los estrógenos y la TRH mejoran la densidad ósea al inhibir la actividad osteoclástica.
∘ En la Women’s Health Initiative (WHI), la combinación de estrógenos y progesterona mejoró la DMO (columna
vertebral y cadera) y redujo las fracturas (totales, vertebrales, de cadera y de brazo inferior).54,55 En la WHI, las
tasas de CC, accidente cerebral vascular, tromboembolia venosa y cáncer de mama invasor aumentaron en 29,
41, 111 y 26%, respectivamente, en el grupo de TRH. Los riesgos excedieron el beneficio asociado con la
reducción de la tasa de fracturas.56
∘ Debido a la disponibilidad de fármacos más eficaces y seguros, el uso de la TRH para la prevención y
tratamiento de la osteoporosis es cada vez menos frecuente. Las mujeres que consideran a la TRH para el alivio
de sus síntomas menopáusicos (se debe utilizar la dosis eficaz más baja durante el período más corto posible)
pueden beneficiarse de un aumento de la DMO y una reducción del riesgo de fracturas. No obstante, primero se
deben considerar otros tratamientos para prevenir la osteoporosis en mujeres en quienes no se indica la TRH.
• La calcitonina es un péptido endógeno que inhibe la actividad osteoclástica. La formulación intranasal está
aprobada por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres en etapa menopáusica, durante al menos 5
años, si los fármacos de primera línea están contraindicados o no se toleran bien.
∘ Las mejorías de la DMO de la columna vertebral son mucho menores que las observadas con otros fármacos y
son escasas en la cadera. La dosis de 200 UI/día redujo las fracturas vertebrales después de 5 años, pero no se
observó una disminución significativa de las fracturas de cadera o no vertebrales.56,57 Rara vez puede provocar
irritación nasal y epistaxis. La calcitonina intranasal tiene un efecto analgésico, y puede aliviar el dolor intenso
asociado con las fracturas por aplastamiento.

Fármacos sin aprobación de la Food and Drug Administration

• El ranelato de estroncio es la sal de estroncio del ácido ranélico aprobada en algunos países europeos para el
tratamiento de la osteoporosis. Los estudios en un subgrupo de pacientes ancianos mostraron que el ranelato de
estroncio reduce las fracturas vertebrales en 40% y las de cadera en 36%. Su mecanismo de acción no está
aclarado y su incorporación en la fase mineral del hueso puede explicar el aumento observado en la densidad
ósea.58 Por lo general, esta sustancia se toleró bien. Sin embargo, en 2013, la European Medicines Agency (EMA)
emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de infarto del miocardio asociado con el ranelato de estroncio con
base en su revisión inicial de los datos obtenidos en estudios clínicos. El ranelato de estroncio no cuenta con la

312
 aprobación de la FDA, pero el citrato de estroncio está disponible en los Estados Unidos como suplemento
alimenticio sin receta; esta preparación no cuenta con datos clínicos sobre fracturas.
• La hidroclorotiazida (HCTZ) es un diurético tiazídico que se utiliza para tratar la hipertensión. No está aprobado
para el tratamiento de la osteoporosis. En una cohorte grande que recibió tratamiento durante un período mayor de
1 año, el tratamiento con HCTZ se asoció con aumento de la DMO y disminución de las fracturas de cadera.59,60
Al inhibir el cotransportador de sodio-cloruro sensible a tiazidas (CSC) en los túbulos renales y estimular la
reabsorción, la HCTZ es un tratamiento eficaz para la hipercalciuria que puede contribuir a la masa ósea baja. Se
identificó que las tiazidas estimulan la diferenciación en los osteoblastos humanos que expresan CSC, lo que
sugiere un efecto directo sobre la formación ósea.61 Las alteraciones electrolíticas, incluida la hipercalcemia, son el
principal efecto adverso de la HCTZ, y deben vigilarse en los adultos mayores.

Tratamiento combinado
• Se han estudiado diferentes combinaciones de fármacos antirresortivos. Se observó que la adición de los ácidos
alendrónico o risedrónico a la TRH aumenta los efectos sobre la densidad ósea, de manera similar a la
combinación de raloxifeno y ácido alendrónico.62 La combinación de PTH y ácido alendrónico fue menos eficaz
que la teriparatida sola para mejorar la DMO y potenciar la formación de hueso nuevo.63 No obstante, el
tratamiento consecutivo mostró que las mejorías de la DMO después de 1 año de tratamiento con PTH (1-84) se
mantenían o aumentaban con la administración posterior de ácido alendrónico, pero que se perdían en caso de no
administrar el bisfosfonato.64
• La combinación de denosumab y teriparatida durante 2 años en mujeres menopáusicas condujo a un mayor
aumento de la DMO de la columna vertebral y de la cadera en comparación con los fármacos por sí solos.65
Asimismo, el tratamiento combinado durante 2 años, seguido de 2 años de denosumab, así como el cambio de 2
años de teriparatida a 2 años de denosumab, condujo a un aumento gradual de la DMO de la columna vertebral, del
fémur y del radio. En cambio, el tratamiento con denosumab durante 2 años seguido de 2 años de teriparatida
provocó pérdida ósea progresiva o pasajera.66 Tras suspender la teriparatida y el denosumab, después de 4 años de
tratamiento, las mejorías de la densidad ósea se perdieron rápidamente. No obstante, dicha pérdida ósea se evitó en
los pacientes que se sometieron rápidamente al tratamiento antirresortivo, lo que demuestra la importancia de
realizar la sustitución de fármacos de manera oportuna.67 En la actualidad, el abordaje habitual es administrar
inmediatamente un bisfosfonato después de suspender el tratamiento con teriparatida o denosumab para mantener
las mejorías de la densidad ósea y, en el caso del denosumab, evitar las fracturas vertebrales por suspensión del
fármaco. No se recomienda el uso habitual del tratamiento combinado.

Duración del tratamiento

• La duración del tratamiento debe individualizarse. El estudio FLEX mostró un riesgo más bajo de fracturas
vertebrales, pero no de fracturas no vertebrales o fracturas vertebrales morfométricas, después de un tratamiento
con ácido alendrónico de 10 años de duración (frente al tratamiento de 5 años de duración).68 El análisis de
subgrupos reveló una disminución en la tasa de fracturas no vertebrales en los pacientes con un puntaje T del
cuello femoral menor de −2.5 y ausencia de fracturas vertebrales en la observación inicial del estudio FLEX.69
Asimismo, los sujetos mayores con una DMO del cuello femoral y la cadera completa en el tercil más bajo
(puntaje T de −2.5 a −4.1 y −2.3 a −4.2, respectivamente) que suspendieron el tratamiento con ácido alendrónico a
los 5 años presentaron un mayor riesgo de fracturas.70 En el estudio HORIZON-PFT, el tratamiento con ácido
zoledrónico durante 6 años (frente al tratamiento de 3 años de duración) se asoció con una reducción significativa
de las fracturas vertebrales morfométricas nuevas, pero no de las fracturas no vertebrales o de cadera.71 Un análisis
más exhaustivo mostró que en los pacientes que suspendieron el tratamiento con ácido zoledrónico después de 3
años, un puntaje T del cuello femoral y de cadera completa menor o igual a −2.5, así como la presencia de
fracturas vertebrales morfométricas nuevas, era capaz de predecir la aparición de una nueva fractura vertebral
morfométrica; por su parte, un puntaje T de cadera completa bajo, fracturas no vertebrales nuevas y fracturas
vertebrales prevalecientes era capaz de predecir la aparición de una nueva fractura no vertebral. En los pacientes
de bajo riesgo (puntaje T de la cadera completa mayor de −2.5 y sin fracturas nuevas) que suspendieron el
tratamiento con ácido zoledrónico el riesgo de padecer fracturas posteriores durante los 3 años siguientes se
mantuvo bajo.72 Estos datos sugieren la presencia de efectos residuales debidos a la retención prolongada del

313
 fármaco en el hueso, así como un beneficio continuo después de 5 años de tratamiento con ácido alendrónico y de
3 años bajo tratamiento con ácido zoledrónico en una población de bajo riesgo.
• Debido a los riesgos para la seguridad asociados con el uso prolongado de los bisfosfonatos, un grupo de trabajo
de la American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) sugirió el uso continuo de bisfosfonatos orales
durante 5 años y de bisfosfonatos intravenosos durante 3 años, después de los cuales se debe reevaluar el riesgo.
En los pacientes en los que se mantiene un riesgo alto de fracturas (menor puntaje T de la cadera, mayor puntaje de
fractura, mayor edad, fractura osteoporótica grave previa o fractura durante el tratamiento), se debe considerar el
tratamiento durante un período adicional de 5 años (por vía oral) o de 3 años (por vía intravenosa) con
evaluaciones periódicas. En los individuos de bajo riesgo, se puede considerar suspender el tratamiento con
bisfosfonatos durante 2-3 años con reevaluaciones periódicas.39
• Como se indicó con anterioridad, se ha observado pérdida ósea rápida y fracturas vertebrales espontáneas después
de suspender el tratamiento con denosumab. Por lo tanto, se debe prestar atención para no interrumpir el
tratamiento con denosumab; el tratamiento anabólico o con bisfosfonatos debe iniciarse inmediatamente después
de suspender la administración del denosumab. Los tratamientos con base en la PTH tienen una duración
acumulada recomendada de 24 meses.
• Una vez más, las decisiones terapéuticas deben tomarse junto con el paciente e individualizarse con base en un
juicio clínico que considere los riesgos y los beneficios.

Modificación de hábitos y disminución de riesgos

Las modificaciones de los hábitos son de suma importancia en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis. Los
adultos con osteoporosis deben ser alentados a dejar de fumar y a evitar el consumo excesivo de alcohol.

Alimentación
• El consumo adecuado de calcio y vitamina D es indispensable para alcanzar la masa ósea máxima y para mantener
la masa ósea a lo largo de la etapa posmenopáusica.73 Se ha informado, en adultos mayores, una disminución de
las fracturas de cadera y no vertebrales mediante el consumo de calcio y vitamina D74 o mediante el consumo de
700-800 UI de vitamina D sola.75 Se proporcionaron suplementos de calcio y vitamina D en la mayoría de los
estudios clínicos sobre osteoporosis.
• Calcio
∘ La ingesta recomendada de calcio elemental es de 1 000 mg/día en las mujeres menores de 50 años y en los
hombres menores de 70 años, y de 1 200 mg/día en las mujeres mayores de 50 años y en los hombres
mayores de 70 años. Los alimentos ricos en calcio incluyen la leche, el yogur, el queso, las sardinas y los jugos
(zumos) enriquecidos. En promedio, 240 mL de leche, 180 mL de yogur o 45 g de queso contienen 300 mg de
calcio elemental. El consumo promedio diario de calcio en adultos a partir de fuentes no alimentarias es de 250-
300 mg/día; por lo tanto, la mayoría de los pacientes requieren orientación para optimizar su consumo de
calcio.5,6,12
∘ Existen suplementos de calcio de venta sin receta y los pacientes deben leer la etiqueta para determinar la
cantidad de calcio elemental en cada cápsula o comprimido. El carbonato de calcio contiene un 40% de calcio
elemental, mientras que el citrato de calcio contiene un 21%. Las sales de calcio se absorben mejor con los
alimentos; no obstante, el citrato de calcio se puede ingerir sin alimentos y produce menos estreñimiento.
∘ Un metaanálisis mostró que el consumo de suplementos de calcio en adultos mayores se asoció con un mayor
riesgo de infarto del miocardio.76 Desde entonces, otros estudios han presentado resultados contradictorios pues
unos sugieren mayor riesgo cardiovascular mientras que otros muestran un riesgo nulo o menor. Debido a las
inquietudes sobre la seguridad cardiovascular, es preferible consumir calcio de fuentes alimenticias y su
consumo total no debe superar los 1 500 mg/día.
• Vitamina D
∘ Se estima que la concentración sugerida de 25(OH)D se encuentra entre 30 y 50 ng/mL.6,12 Dentro de este
intervalo, la homeostasis mineral se mantiene en equilibrio gracias a la absorción del calcio intestinal y a la
mineralización. El consumo recomendado en los adultos mayores de 50 años de edad es de 800-1 000 UI/día. No
obstante, la deficiencia o insuficiencia de vitamina D es muy frecuente y las concentraciones de 25(OH)D deben
medirse en todos los pacientes en los que se evalúe la salud ósea. De ser insuficiente, se debe administrar

314
 ergocalciferol (vitamina D2) en una dosis de 50 000 UI semanales durante 8-12 semanas o una dosis equivalente
de cole-calciferol (vitamina D3) para obtener una concentración de 25(OH)D de aproximadamente 30 ng/mL.
Posteriormente, se debe administrar colecalciferol en una dosis de 1 000-2 000 UI diarias, o una dosis
equivalente, para mantener una concentración adecuada de 25(OH)D.6,12

Actividad
Se debe aconsejar a los pacientes que practiquen regularmente ejercicio con carga de peso de por vida; se ha
identificado que este tipo de ejercicio aumenta la masa ósea máxima en las mujeres jóvenes, disminuye la pérdida
ósea relacionada con el envejecimiento, mejora la DMO en algunas circunstancias y ayuda a mantener el equilibrio
y la fuerza musculares. Las mejorías en la agilidad, la postura y el equilibrio pueden reducir el riesgo de caídas. El
Nurses’ Health Study identificó que, por cada tres equivalentes metabólicos por semana de actividad en las mujeres
posmenopáusicas sin osteoporosis, la tasa de fracturas de cadera se redujo 6%.76 Las causas prevenibles de caídas
(como el exceso de medicamentos, los problemas neurológicos o de visión, el calzado inadecuado y el entorno
doméstico) deben atenderse y evaluarse.77

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• La osteoporosis inducida por glucocorticoides es la causa más frecuente de osteoporosis secundaria. La pérdida
ósea ocurre de manera rápida y prematura (pérdida de ~6-12%/año) durante el primer año y el riesgo de fractura
aumenta en 75% durante los primeros 3 meses de uso. La velocidad de pérdida ósea depende de la dosis y de la
duración del tratamiento con glucocorticoides. Las fracturas por fragilidad ocurren incluso con niveles de densidad
ósea asociados con un riesgo de fractura bajo. Los glucocorticoides inhiben la función osteoblástica, inducen
apoptosis en los osteocitos y prolongan la vida media de los osteoclastos; en consecuencia, provocan pérdida ósea
neta y mayor fragilidad ósea.78 En 2017, el American College of Rheumatology (ACR) emitió directrices para la
prevención y el abordaje de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Se recomienda evaluar el riesgo de
fracturas (enfermedades concomitantes, fracturas, caídas, dosis de glucocorticoides) y determinar la DMO en los
pacientes tras iniciar un tratamiento con glucocorticoides equivalente a una dosis de prednisona mayor de 2.5
mg/día durante 3 meses o más. La FRAX debe ajustarse para prednisona de más de 7.5 mg/día multiplicando el
riesgo a 10 años de fractura osteoporótica grave y de fractura de cadera por 1.15 y 1.2, respectivamente. Se debe
considerar el tratamiento con un bisfosfonato oral en los pacientes bajo tratamiento con glucocorticoides (dosis
mencionada) y riesgo de fractura de moderado a alto (fractura osteoporótica previa, puntaje T de cadera o columna
vertebral ≤ −2.5 o puntaje Z < −3, riesgo de fractura osteoporótica grave ≥ 10% y riesgo de fractura de cadera ≥
1% determinados mediante la FRAX, pérdida ósea ≥ 10%/año y dosis de prednisona ≥ 7.5 mg/día durante 6 meses
o más). Las alternativas incluyen los bisfosfonatos intravenosos, la teriparatida y el denosumab. Las mujeres en
edad reproductiva con un riesgo de moderado a alto de fractura pueden recibir los tratamientos descritos con
anterioridad si no planean embarazarse y comienzan a utilizar un método anticonceptivo eficaz. Se recomienda a
todos los pacientes el consumo de calcio y vitamina D suficientes, así como un estilo de vida sano. El tratamiento
puede detenerse después de suspender la administración de los glucocorticoides, a menos que el paciente aún tenga
un alto riesgo de fractura. Las decisiones terapéuticas deben individualizarse y el riesgo de fracturas debe
reevaluarse con regularidad.79
• La diabetes mellitus se ha reconocido cada vez más como un factor de riesgo para las fracturas por fragilidad. En
la diabetes de tipo 1, la DMO por lo general disminuye y sus valores son normales o ligeramente elevados en la
diabetes de tipo 2.80 No obstante, ambos grupos tienen un mayor riesgo de fracturas en comparación con las
personas sin diabetes. La medición de la DMO y la FRAX subestiman el riesgo de fracturas en los pacientes con
diabetes de tipo 2, y este fenómeno debe ser reconocido por los médicos.81 Los mecanismos que conducen a la
fragilidad ósea son multifactoriales e incluyen estrés oxidativo, inflamación crónica, hiperglucemia, acumulación
de productos de la glucosilación avanzada, que modifican las propiedades del colágeno, y aumento de la
adiposidad de la médula ósea. Algunos tratamientos para la diabetes, como la tiazolidinediona, el inhibidor del
cotransportador de sodio/glucosa de tipo 2 (SGLT-2, sodium-glucose cotransporter type 2) y la insulina se han
asociado con una mayor incidencia de fracturas.80 Actualmente, la fragilidad ósea en los pacientes con diabetes se
aborda del mismo modo que la osteoporosis posmenopáusica.

315
VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Los pacientes bajo tratamiento farmacológico deben vigilarse para detectar complicaciones y efectos secundarios,
comprobar el consumo idóneo de vitamina D y calcio, evaluar los factores de riesgo (nuevos o preexistentes) y
revisar el cumplimiento y la respuesta al tratamiento. Se deben evaluar con frecuencia los factores de riesgo
modificables y corregir aquellos que sean reversibles (véanse las tablas 26-1, 26-2 y 26-3). Se debe medir la
estatura cada año para detectar fracturas vertebrales asintomáticas.
• La respuesta al tratamiento se puede vigilar mediante la DMO (DXA) o los MRO. Para vigilar los cambios en la
DMO, de la columna vertebral y de la cadera, la DXA debe repetirse cada 2 años en el mismo centro sanitario, con
el mismo equipo calibrado y, de ser posible, por el mismo auxiliar. La DXA de seguimiento puede llevarse a cabo
antes o después, según las circunstancias clínicas individuales, y las comparaciones entre los valores de la DMO
deben realizarse con el mismo instrumento. Debido a la variabilidad inherente de la DXA, se debe realizar un
análisis de la precisión y calcular el cambio mínimo significativo (CMS) para cada centro sanitario conforme a las
recomendaciones de la International Society for Clinical Densitometry.14 El CMS específico para el centro
sanitario, que habitualmente se ajusta a un intervalo de confianza del 95%, establece el cambio mínimo de la DMO
(no el puntaje T) que se considera estadísticamente significativo, y debe incluirse en los informes de la DXA.6,14
La validez de los cambios considerables en la DMO se puede confirmar al volver a evaluar la región de interés, el
posicionamiento del paciente o la presencia de artificios. En los estudios clínicos, una DMO estable o en aumento
se asoció con reducción del riesgo de fractura.
• Las tendencias de los MRO (supresión con el tratamiento antirresortivo y aumento con el tratamiento anabólico)
han sido capaces de predecir la mejoría de la densidad ósea y pueden ser útiles para evaluar la respuesta al
tratamiento. No obstante, por el momento, los MRO no constituyen el procedimiento diagnóstico habitual. Una
fractura durante el tratamiento no implica un fracaso terapéutico. Las fracturas, aunque reducidas de manera
considerable, continuaron presentándose en los grupos de tratamiento y pueden ser más frecuentes y graves sin
tratamiento.
• La pérdida ósea que excede el CMS, los cambios imprevistos en los MRO y la aparición de fracturas nuevas deben
motivar una evaluación de los factores de riesgo contribuyentes (enfermedades concomitantes, cumplimiento
terapéutico, consumo de vitamina D y calcio, malabsorción); asimismo, se debe considerar la modificación del
tratamiento.

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318
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
La masa ósea alta puede deberse a enfermedades metabólicas, endocrinas, hematológicas,
infecciosas y neoplásicas, así como a osteocondrodisplasias hereditarias (tabla 27-1). No
obstante, no se cuenta con una definición aceptada con base en la radioabsorciometría de
doble energía (DXA, dual-energy X-ray absorptiometry) sobre qué define a la densidad
mineral ósea (DMO) alta. Algunos médicos consideran que los pacientes con una
puntuación Z mayor de +2.5 ameritan una evaluación clínica más detallada.

Clasificación
Las causas frecuentes de la masa ósea elevada, reveladas por la DXA, se deben a artificios
e incluyen a la artrosis degenerativa y a las fracturas por aplastamiento. Las elevaciones
localizadas en la DMO pueden deberse a factores extraóseos (p. ej., a implantes,
cifoplastia, estudios de imagen con contraste, etc.), pero normalmente se diferencian de
las verdaderas causas de la masa ósea elevada mediante la anamnesis. Por lo tanto, la
masa ósea alta verdadera se estudia con base en los antecedentes familiares, la
exploración física, las pruebas radiográficas y otros estudios. Las causas del aumento de
la masa ósea pueden dividirse, de manera general, en causas hereditarias y causas
adquiridas (véase la tabla 27-1). La enfermedad de Paget en el hueso (EPH) es una
enfermedad ósea adquirida frecuente, localizada, que en ocasiones provoca el aumento de
la masa ósea. El término “osteoesclerosis” hace referencia al engrosamiento trabecular
(hueso esponjoso), mientras que el término “hiperostosis” hace referencia al
engrosamiento cortical (hueso compacto).1

319
Enfermedad de Paget

PRINCIPIOS GENERALES
Definición
La EPH se caracteriza por una aceleración localizada adquirida del recambio óseo
(remodelado) que conduce a la expansión de hueso débil predispuesto a padecer fracturas.

Clasificación
La EPH puede afectar a uno (monostótica) o a múltiples huesos (poliostótica).

Epidemiología
• Después de la osteoporosis, la EPH se considera como la segunda alteración del
metabolismo óseo más frecuente. Su prevalencia es ligeramente mayor en los hombres.
• La EPH es más frecuente en Europa Occidental, Norteamérica, Australia y Nueva
Zelanda,2 con frecuencia ocurre entre los 40 y 60 años de edad, o después, y rara vez
antes de los 40 años.3

Etiología
• Los datos sugieren que la PEH se debe a factores genéticos y ambientales; sin embargo,
las causas exactas de la enfermedad se han debatido durante décadas.

TABLA AUMENTO DE LA MASA ÓSEA

27-1

Causas adquiridas de masa ósea elevada

Hiperostosis esquelética idiopática difusa (HEID)
Fluorosis
Hipervitaminosis A y D
Intoxicación por metales pesados
Osteoesclerosis asociada con hepatitis C
Leucemia
Linfomas
Mastocitosis
Mielofibrosis
Mieloma múltiple (de escasa malignidad)

320
 Melorreostosis
Neoplasias malignas (p. ej., osteoblastoma y cáncer de próstata)
Enfermedad de Paget
Osteodistrofia renal (CKD-MBD)
Sarcoidosis
Metástasis ósea
Displasias y disostosis (causas hereditarias)
Fenotipo de masa ósea elevada (activación de LRP5)
Osteopetrosis
Osteopoiquilosis
Displasia diafisaria progresiva (enfermedad de Camurati-Engelmann)
Esclerosteosis/enfermedad de van Buchem
Hipofosfatemia ligada al cromosoma X

• Factores genéticos. De 5-40% de los pacientes con EPH tienen un familiar de primer
grado que también padece la enfermedad.4 Se han detectado defectos genéticos
predisponentes específicos.
• Factores ambientales. La infección viral se ha postulado como una causa de la EPH
debido a que se han observado cuerpos de inclusión seudovirales en osteoclastos
mediante microscopia electrónica y antígenos seudovirales mediante técnicas
inmunohistoquímicas.5 No obstante, estas observaciones no se han reproducido por
completo y no se han aislado virus a partir de huesos pagéticos.

Fisiopatología
El aumento de la actividad osteoclástica localizada va seguido de una reparación ósea
desorganizada. Se conocen tres fases clínicas/radiográficas. Pueden encontrase diversos
huesos en distintas fases de manera simultánea:6
• La fase osteoclástica inicial se caracteriza por una resorción ósea intensa por parte de
osteoclastos grandes y multinucleados.
• La fase osteolítica/osteoblástica mixta se caracteriza por una resorción ósea
desordenada y una formación ósea mal coordinada por parte de osteoblastos reactivos.
• La fase esclerótica tardía se caracteriza por una formación ósea continua que da lugar a
un hueso engrosado, desorganizado (“en mosaico” y de mala calidad).

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica

321
• La mayoría de los pacientes con EPH son asintomáticos y la enfermedad se detecta de
manera accidental en las radiografías tomadas para propósitos diferentes o al estudiar
una fosfatasa alcalina sérica elevada.
• Los síntomas frecuentes son los dolores óseo y articular:7
∘ Por lo general, el dolor óseo es constante, persistente y más intenso durante la noche,
con frecuencia aumenta al cargar peso. Su intensidad no siempre se correlaciona con
los hallazgos radiográficos y tiende a ser más evidente cuando hay lesiones líticas
avanzadas.
∘ Con frecuencia hay artrosis secundaria con dolor articular, sobre todo en articulaciones
que cargan peso (cadera y rodilla). Pueden presentarse sordera y cefalea en la
afectación del cráneo.
• Los signos físicos de la EPH pueden incluir deformidades óseas (arqueamiento de las
extremidades, cifosis o escoliosis) y aumento de tamaño del cráneo que provoca
afectación de los nervios craneales y sordera. También se puede percibir calor en la piel
situada sobre las lesiones pagéticas causado por al aumento de la vascularización ósea.
• La prevalencia de la afectación ósea de la EPH por regiones se muestra en la tabla 27-2.

Pruebas diagnósticas
• Las pruebas diagnósticas incluyen pruebas radiográficas y la determinación de
marcadores bioquímicos de resorción ósea.
• La gammagrafía ósea define la ubicación y la extensión de la enfermedad y puede
sugerir su grado de actividad. Las gammagrafías óseas son más sensibles, aunque menos
específicas que las radiografías, y detectan del 15-30% de las lesiones no detectadas con
las radiografías simples.6 Las radiografías se obtienen de las zonas determinadas como
anómalas mediante la gammagrafía ósea para confirmar el diagnóstico y determinar en
qué etapa se encuentran las alteraciones.3
• La determinación de la fosfatasa alcalina sérica es la prueba de laboratorio más
asequible y se correlaciona con la extensión de la EPH determinada mediante la
gammagrafía ósea.8 No obstante, la hiperfosfatasemia también se puede deber a una
alteración hepatobiliar o a otras alteraciones óseas. Estas anomalías se pueden
diferenciar entre sí al fraccionar las isoformas de la fosfatasa alcalina o al determinar la
gamma-glutamiltransferasa (GGT) sérica. Una GGT normal prácticamente descarta una
fuente hepática. Otros marcadores de la formación y resorción ósea pueden proporcionar
mayor especificidad, pero estos tienen mayor costo y menor disponibilidad.9
• El propéptido amino terminal del procolágeno de tipo 1 (P1NP, procollagen type 1
amino-terminal propeptide) es un marcador de la formación ósea. Los marcadores de la
resorción ósea incluyen al péptido N-terminal (NTX) en la orina y el CrossLaps® β
(βCTx) en el suero.
• Si las pruebas convencionales mencionadas con anterioridad no son concluyentes,
pueden ser útiles los siguientes estudios de imagen y laboratorio:

322
 ∘ Por lo general, el calcio y el fósforo séricos son normales en la EPH.
∘ La hipercalcemia puede indicar la presencia de una segunda alteración, como un
hiperparatiroidismo primario.

TABLA FRECUENCIA DE LAS REGIONES ÓSEAS AFECTADAS EN LA

27-2 ENFERMEDAD DE PAGET

Frecuencia de afectación
Región ósea
(%)
Pelvis 72
Columna lumbosacra (sobre todo L3–L4) 58
Fémur 55
Columna torácica 45
Sacro 43
Cráneo 42
Tibia 35
Húmero 31
Escápula 23
Columna cervical 14

∘ No suelen ser necesarias pruebas radiográficas adicionales, excepto para evaluar las
complicaciones. La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM)
ayudan a evaluar la posible degeneración maligna o las complicaciones neurológicas
como la estenosis del conducto vertebral.
∘ A pesar del aspecto histopatológico clásico de la EPH, la biopsia ósea no es necesaria
para el diagnóstico, pero es indispensable si se sospecha una degeneración maligna.

TRATAMIENTO
• Los principales objetivos del tratamiento son disminuir el dolor y, de ser posible, reducir
la velocidad del recambio óseo para evitar la evolución de la enfermedad y la aparición
de complicaciones.
• A continuación se mencionan las indicaciones generalmente aceptadas para el
tratamiento antirresortivo:9,10
∘ Enfermedad sintomática (dolor óseo, deformidades o síntomas neurológicos).
∘ Pacientes que se preparan para una cirugía ortopédica programada en el hueso
afectado (con el fin de reducir la vascularización ósea).
∘ Evidencia de aumento del recambio óseo con:

323
 ▪ Lesiones líticas en huesos largos con alto riesgo de fractura.
▪ Articulaciones en riesgo de artrosis secundaria.
▪ Afectación vertebral que supone riesgo de estenosis del conducto vertebral.
▪ Alteraciones que suponen riesgo de sordera o parálisis de los nervios craneales.

Tratamiento farmacológico
• Los bisfosfonatos, sobre todo el zoledronato (Zometa®), son el tratamiento preferido
para los pacientes con EPH (tabla 27-3). Estos fármacos reducen el recambio óseo
(determinado por la disminución de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina) y
alivian los síntomas.10
• Se pueden administrar suplementos de calcio y vitamina D para evitar la deficiencia de
vitamina D y, en consecuencia, el hiperparatiroidismo.
• La calcitonina de salmón es un fármaco antiguo cuyo uso puede considerarse en los
pacientes que no toleran los bisfosfonatos. La calcitonina se administra por vía
subcutánea o intramuscular. Lamentablemente, los síntomas y el aumento del recambio
óseo habitualmente vuelven a presentarse tras suspender este tratamiento.10

Tratamiento quirúrgico
• La cirugía puede ser útil para tratar algunas complicaciones de la EPH. La
indicación más común es la artroplastia, habitualmente de cadera o de rodilla, para el
tratamiento de la artrosis secundaria.
• Otras razones para considerar una intervención quirúrgica incluyen fracturas no
consolidadas complicadas, arqueamiento de los huesos largos, estenosis del conducto
vertebral y síndrome por compresión de las raíces nerviosas.

TABLA OPCIONES DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

27-3

Fármaco Dosis
40 mg/día por vía oral durante 6 meses. Puede ser necesario repetir el
Alendronato tratamiento en 2-6 años
30 mg/día por vía oral durante 2 meses. Puede ser necesario repetir el
Risedronato tratamiento en 1-5 años
5 mg por vía intravenosa infundidos durante 15 minutos × 1
Zoledronato
dosis
Rara vez hay que repetir el
tratamiento en un plazo de 5
años
Calcitonina 50-100 UI diarias por vía subcutánea o 3 veces/semana durante 6-12 meses

324
 TABLA POSIBLES COMPLICACIONES DE LA ENFERMEDAD DE PAGET
27-4

Sistema Posibles complicaciones

Huesos largos Fracturas, deformidades, artritis
Neurológico
Estenosis del conducto vertebral
Cefaleas crónicas
Neuropatías de nervios craneales (sobre todo de los nervios II, V, VII y
VIII)
Hidrocefalia obstructiva
Impresión basilar
Paraplejia, tetraplejia/invaginación, síndrome de robo arterial

Dental Pérdida de dientes/disoclusión

Cardiovascular Aumento de cardiopatías
Insuficiencia cardíaca de gasto elevado
Valvulopatía (aórtica > mitral)
Metabólico Hipercalcemia (habitualmente con inmovilidad)
Hiperuricemia/gota

Tumores Tumores de células gigantes benignos

Sarcoma maligno

• El tratamiento con bisfosfonatos puede iniciarse antes de la cirugía programada para

disminuir la vascularización ósea y el riesgo de hemorragia intraoperatoria.

COMPLICACIONES
• Se pueden presentar varias complicaciones en los pacientes con EPH (tabla 27-4),
aunque la mayoría de estas son infrecuentes.
• Las fracturas son una de las complicaciones más frecuentes y se presentan en el 6-7%
de los pacientes.11 Las fracturas ocurren con más frecuencia en el fémur, la tibia y el
húmero, a menudo se asocian con una consolidación inadecuada y seudoartrosis.
• Las complicaciones neurológicas pueden presentarse debido a la compresión directa de
las raíces nerviosas por el hueso pagético o a una desviación de la circulación sanguínea
al hueso. La estenosis del conducto vertebral es una complicación neurológica
importante. Se encuentra sordera en el 10-30% de los pacientes con alteraciones
craneales.
• Las complicaciones cardiovasculares son menos frecuentes, aunque se han reportado
casos de insuficiencia cardíaca de gasto elevado.

325
• La degeneración sarcomatosa maligna es una complicación infrecuente pero grave y
potencialmente mortal de la EPH; esta complicación se presenta en menos del 1% de los
pacientes y aparece con mayor frecuencia en los pacientes con enfermedad poliostótica
grave.12 La degeneración maligna puede conducir a un aumento súbito o grave del dolor,
una masa palpable, un aumento de la fosfatasa alcalina o una fractura anómala.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• El seguimiento de los pacientes con EPH incluye la vigilancia de sus síntomas, la
determinación de los marcadores de recambio óseo y, a veces, pruebas de imagen
complementarias. Los síntomas suelen evaluarse cada 3 meses en los pacientes bajo
tratamiento y cada 6-12 meses en los demás pacientes.
• La fosfatasa alcalina sérica total es el marcador del recambio óseo más fácil de vigilar
y, habitualmente, es el único que se necesita revisar durante el seguimiento. La fosfatasa
alcalina disminuye 6-12 semanas después del tratamiento, pero el grado máximo de
inhibición puede medirse tras 6 meses.9
• Por lo general se determina de manera anual en los pacientes que no reciben tratamiento.
Se debe considerar nuevo tratamiento con otro ciclo de bisfosfonatos si la fosfatasa
alcalina aumenta en más del 0-25% por arriba de la concentración más baja observada
después del tratamiento.3,13,14
• Las determinaciones seriadas de otros marcadores del recambio óseo pueden ser útiles
en los pacientes con una enfermedad lítica muy activa, cuando es más urgente evaluar la
respuesta al tratamiento; por ejemplo, en pacientes con compresión medular o en quienes
las concentraciones de fosfatasa alcalina son poco fiables.
• Las concentraciones de βCTx disminuyen rápidamente y alcanzan su valor mínimo a los
10 días en respuesta a la administración de bisfosfonatos por vía intravenosa;9 por su
parte, los marcadores de la formación ósea tardan más tiempo en mejorar (hasta 1 mes,
en muchos casos).3,10
• Las indicaciones para radiografías después de 1 año tras el tratamiento incluyen lesiones
osteolíticas detectadas, síntomas nuevos, agravamiento de los síntomas, traumatismos,
sospecha de fracturas o sospecha de degeneración sarcomatosa.

Displasias y disostosis (hereditarias). Osteopetrosis

PRINCIPIOS GENERALES
• Con frecuencia se denomina “enfermedad de los huesos de mármol” o enfermedad de
Albers-Schönberg (EAS). La osteopetrosis se debe a una alteración de la resorción

326
 osteoclástica durante el crecimiento. Este remodelado anómalo conduce a huesos densos
pero débiles.
• La enfermedad tiene dos formas clínicas, la autosómica recesiva infantil (maligna), que
habitualmente es mortal en la niñez temprana si no se trata; y la autosómica dominante
adulta, la EAS.
• La EAS se debe a una mutación heterocigótica en el canal 7 de cloro (CLCN7, chloride
channel 7). La penetrancia es del 60-80%, que da lugar a una presentación clínica
heterogénea.15
• La osteopetrosis se detecta mediante radiografía durante la niñez; sin embargo, algunos
portadores tienen únicamente hallazgos bioquímicos en la edad adulta.
• Las complicaciones incluyen fracturas, parálisis facial, visión o audición alteradas,
retraso psicomotor, osteomielitis mandibular, caries dental profunda, síndrome del túnel
carpiano, artrosis e insuficiencia medular.16

DIAGNÓSTICO
• El aumento de la fosfatasa ácida sérica y de la isoforma cerebral de la creatina-cinasa
(BB-CK, brain creatine kinase) de osteoclastos anómalos y excesivos son
biomarcadores de la mayoría de los casos de osteopetrosis. Varias isoformas de la
lactato-deshidrogenasa también se elevan en la EAS. El análisis de mutaciones puede
llevarse a cabo en laboratorios comerciales.
• Los hallazgos radiográficos de bandas escleróticas y radiolúcidas alternadas, paralelas a
la cresta ilíaca y los cartílagos de crecimiento de los huesos largos explican el aspecto de
“camiseta de rugby” de la columna. Las metáfisis se ensanchan y pueden adquirir una
forma de mazo o de matraz de Erlenmeyer y un “aspecto de hueso dentro de hueso.” La
puntuación Z de la densidad ósea abarca de +3 a +15.17
• Biopsia ósea. Se puede identificar un mayor número de osteoclastos sin bordes
irregulares o pocos osteoclastos. El cartílago calcificado no resorbido es un hallazgo
característico.

TRATAMIENTO
El trasplante de médula ósea puede salvar la vida y curar los síntomas en lactantes
gravemente afectados con osteopetrosis maligna. En la EAS el tratamiento es
fundamentalmente sintomático. La descompresión quirúrgica de los nervios óptico y
facial, y del conducto auditivo, puede llegar a ser necesaria. La artroplastia y la reparación
de fracturas son problemáticas. La oxigenoterapia hiperbárica puede auxiliar en la
osteomielitis mandibular.

Enfermedad de van Buchem/esclerosteosis

327
PRINCIPIOS GENERALES
• La enfermedad de van Buchem y la esclerosteosis se caracterizan por un aumento de la
formación ósea, de la fortaleza ósea y de la resistencia a las fracturas; esta enfermedad se
detecta principalmente en afrikáneres o personas con ascendencia neerlandesa. Estas
enfermedades son secundarias a la reducción de las concentraciones de esclerostina.18
• La enfermedad de van Buchem se caracteriza por un aumento de tamaño asimétrico
progresivo y un engrosamiento considerable de la mandíbula durante la pubertad,
parálisis facial recurrente, sordera y atrofia óptica debida a la estenosis de los agujeros
craneales. Es posible que los huesos largos sean dolorosos a la presión. La esclerosteosis
es una alteración más grave y se presenta con sindactilia intrauterina. En la niñez
temprana, los pacientes presentan sobrecrecimiento óseo, sobre todo del cráneo, lo que
provoca desfiguración facial, sordera y parálisis facial. La pequeña cavidad craneal
puede elevar la presión intracraneal y provocar cefalea con compresión del tronco
encefálico que puede ser mortal.19

TRATAMIENTO
No existe un tratamiento médico específico para estas alteraciones. El tratamiento es
fundamentalmente sintomático. En la enfermedad de van Buchem la descompresión de
los agujeros estenosados puede auxiliar en la parálisis de los nervios craneales. Los
pacientes con esclerosteosis pueden necesitar una craniectomía descompresiva y una
derivación de líquido cefalorraquídeo para reducir la presión intracraneal elevada.

Alteraciones con aumento de la masa ósea

Algunas mutaciones específicas del gen que codifica a la proteína relacionada con el
receptor de la proteína de baja densidad 5 y 6 (LRP6, low-density lipoprotein receptor-
related protein 5 and 6) potencian la señalización por la vía Wnt, estimulan a los
osteoblastos y aumentan la masa ósea con hueso de buena calidad. Estas mutaciones se
heredan de manera autosómica dominante. La mayoría de los pacientes tiene rodete
palatino y otras exostosis orofaríngeas. Algunos pacientes presentan parálisis de los
nervios craneales, neuropatía sensitivomotora, estenosis del conducto vertebral, cefaleas y
dolor óseo. Con frecuencia cuentan con una resistencia notable a las fracturas. La
evaluación bioquímica muestra que los parámetros se encuentran dentro de los límites
normales. Las puntuaciones Z de la DMO varían de +3 a +8.8,20

328
Osteopoiquilosis

Con frecuencia, la osteopoiquilosis es un hallazgo radiográfico accidental que se

caracteriza por “huesos moteados.” Los hallazgos radiológicos incluyen numerosos focos
de osteoesclerosis. Las lesiones óseas son asintomáticas pero pueden conducir a la
sospecha de metástasis óseas si se malinterpretan.21

Causas adquiridas de elevación de la masa ósea. Fluorosis

PRINCIPIOS GENERALES
• La fluorosis ósea se debe a la ingestión o inhalación crónica de cantidades elevadas de
fluoruro, lo que conduce a su depósito excesivo en el esqueleto. Es una alteración rara en
los países desarrollados; sin embargo, los casos informados han implicado vinos
contaminados, aguas minerales, pastas dentífricas fluoradas y consumo excesivo de té.22
• La osteoesclerosis tiene una distribución generalizada, pero es más pronunciada en el
esqueleto axial.
• Su presentación varía de asintomática a deformidades óseas, dolor y reducción
considerable de la movilidad. Los pacientes pueden presentar atrofia muscular
debilitante y deficiencias neurológicas provocadas por la compresión de la médula
espinal.
• El diagnóstico puede inferirse con base en el fluoruro (flúor) sérico elevado, las
determinaciones de fluoruro en la orina (24 h) y en las radiografías características.
Pueden observarse aumentos de la masa ósea con puntuación Z de +14 (columna
lumbar) y +7 (cadera total) en la DXA.

TRATAMIENTO
Limitar la exposición al fluoruro puede reducir los síntomas, normalizar las
concentraciones de fluoruro en sangre y orina, y conducir a una mejora de las alteraciones
óseas visibles en las radiografías y la DMO a lo largo del tiempo.23,24

Osteoesclerosis asociada con hepatitis C

PRINCIPIOS GENERALES

329
• La osteoesclerosis y la hiperostosis generalizadas graves se han informado en pacientes
con infección por el virus de la hepatitis C.25 Se han detectado aproximadamente 20
casos a escala mundial. El aumento de la masa ósea se ha atribuido a la elevación de las
concentraciones de proteína fijadora 2 del factor de crecimiento insulinoide (IGF,
insulin-like growth factor) e IGF II circulantes.26
• Los engrosamientos perióstico, endóstico y trabecular se presenta en todo el esqueleto,
con excepción del cráneo.
• Durante la fase activa duelen los antebrazos y las piernas.

TRATAMIENTO
Puede ocurrir una remisión espontánea gradual con disminución de la densidad ósea.27 El
tratamiento antiviral puede aliviar la alteración ósea.

NEOPLASIAS MALIGNAS
Las lesiones osteoescleróticas en el hueso con frecuencia se deben a metástasis.
• El carcinoma metastásico, sobre todo de próstata, puede provocar huesos densos. Se ha
establecido que, a veces, las metástasis de cáncer gástrico, cáncer cervicouterino y
enfermedad de Hodgkin se presentan como lesiones osteoscleróticas.
• El mieloma múltiple con frecuencia presenta osteopenia generalizada y lesiones
osteolíticas; las formas indolentes pueden presentar osteoesclerosis generalizada.28
• En el sarcoma de Ewing y en el osteoblastoma se ha informado aumento de la DMO en
una sola vertebra.

MASTOCITOSIS
• La mastocitosis sistémica es una enfermedad rara que se caracteriza por la acumulación
excesiva de mastocitos en uno o varios tejidos.
• La mastocitosis ocurre con frecuencia con osteoporosis difusa, pero un subgrupo
pequeño (5-10%) puede presentarse como osteoesclerosis.29

MELORREOSTOSIS
• Etimológicamente proviene del griego y significa “hiperostosis circulante.”
• La etiología y la patogenia de esta alteración ósea esporádica y localizada puede
implicar mutaciones de los genes KRAS y MAP2K1.
• Habitualmente se presenta en la niñez y se ha descrito con mayor frecuencia en las
extremidades inferiores. La piel ubicada por arriba de las lesiones óseas puede presentar

330
 cambios, como manchas seudoesclerodérmicas con un patrón lineal; a menudo se
observan alteraciones del tejido blando antes de la hiperostosis. Los síntomas principales
son dolor y rigidez.
• El aspecto radiográfico se asemeja a la cera que ha escurrido de una vela. La
hiperostosis densa, irregular y excéntrica de las superficies periósticas y endóstica de un
solo hueso o de varios huesos adyacentes en un dermatoma es un signo patognomónico
de esta enfermedad.30

MIELOFIBROSIS
• Las enfermedades mieloproliferativas crónicas debidas a hiperplasia de la médula ósea y
hematopoyesis extramedular pueden conducir a fibrosis medular. La osteoesclerosis
probablemente se debe al reemplazo de la cavidad medular normal con tejido fibroso.31
• Los síntomas clínicos varían e incluyen fácil formación de hematomas/hemorragia,
fatiga, pérdida de peso, sudoraciones nocturnas con fiebre y esplenomegalia.
• Las radiografías y la DXA muestran aumento de la densidad ósea, más pronunciado en
el esqueleto axial y en las superficies proximales de los huesos largos.

HIPEROSTOSIS ESQUELÉTICA DIFUSA

IDIOPÁTICA
• Esta es una enfermedad no inflamatoria de etiología indefinida que se caracteriza por la
osificación de los ligamentos vertebrales y las entesis periféricas. Se observa una mayor
prevalencia en hombres.
• Los pacientes habitualmente refieren dolor y, a veces, rigidez en la región de la columna
torácica; la disfagia debida a osteofitos cervicales y la mielopatía son menos frecuentes.
• El diagnóstico se basa en una combinación de la presentación clínica y el aspecto
radiográfico característico, generalmente de radiografías torácicas simples.
• Las radiografías simples muestran la calcificación y osificación a lo largo de las caras
anterolaterales de los cuerpos vertebrales, que continúa a través del espacio
intervertebral. Estos representan aumentos localizados en la DMO vertebral de hasta el
24-39%.32

OSTEODISTROFIA RENAL
• La osteodistrofia renal puede asociarse con un aumento difuso de la radiodensidad ósea,
un hallazgo que se observa con mayor frecuencia en el esqueleto axial (columna
vertebral, pelvis y costillas).
• A pesar del aumento de la masa ósea estos pacientes tienen alto riesgo de padecer
fracturas.

331
• La columna vertebral con frecuencia muestra un aspecto de “camiseta de rugby” debido
a las bandas alternadas de mayor densidad a lo largo de los platillos vertebrales y de
menor densidad en la región central de los cuerpos vertebrales.33,34

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334
PRINCIPIOS GENERALES
• Los modelos de asistencia para los pacientes con diabetes fueron elaborados por comités
de consenso en los Estados Unidos (y otros países) para facilitar la aplicación de la
medicina basada en la evidencia a todos los pacientes con diabetes o en riesgo de
padecerla.
• Los objetivos establecidos de estos comités fueron proporcionar directrices prácticas a
los profesionales sanitarios para reducir los riesgos de morbilidad y mortalidad asociados
con las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes.
• Los modelos de asistencia para los pacientes con diabetes los elaboraron la American
Diabetes Association (ADA), la American Association of Clinical Endocrinologists
(AACE) y el American College of Cardiology/American Heart Association en
cooperación con otras asociaciones.
• Los documentos del consenso hacen referencia a los estudios originales y el grado de
evidencia que sustentan las recomendaciones abordadas en este capítulo. Las estrategias
diagnósticas y terapéuticas para la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) y para la diabetes
mellitus de tipo 2 (DM2) se comentan en los capítulos 29 y 30, respectivamente.

DETECCIÓN TEMPRANA DE LA DIABETES

MELLITUS
Diabetes mellitus de tipo 1
• La medición de los autoanticuerpos para el diagnóstico de la DM1 autoinmunitaria
puede ser adecuada en los pacientes de alto riesgo con antecedentes de hiperglucemia
temporal, en personas con familiares cercanos con DM1 o en estudios de investigación

335
 clínica. No obstante, la detección temprana generalizada no se recomienda en las
poblaciones de bajo riesgo.1
• El riesgo de padecer DM1 es mayor del 70% si ambos autoanticuerpos son positivos. Se
debe asesorar sobre el riesgo de padecer DM1 a aquellos pacientes con anticuerpos
positivos.

Diabetes mellitus de tipo 2

• La ADA recomienda la detección temprana de la DM2 a los 45 años o en adultos con
sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] ≥ 25 kg/m2 o ≥ 23 kg/m2 en asiáticos) con
factores de riesgo adicionales (tabla 28-1).1
• La AACE recomienda la detección temprana de la DM2 en todas las personas en
riesgo de padecer esta enfermedad. Además de las personas que cumplen con los
criterios indicados en la tabla 28-1, la AACE también recomienda someter a las personas
en tratamiento con fármacos antipsicóticos y glucocorticoides a las pruebas de detección
temprana. Las pruebas de detección temprana deben llevarse a cabo cada 3 años. La
detección temprana anual puede considerarse en los pacientes con uno o más factores de
riesgo.2
• La European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomienda utilizar
una herramienta de evaluación del riesgo como el Finnish Diabetes Risk Score
(FINDRISC) para evaluar el riesgo a 10 años de DM2, así como realizar estudios de
laboratorio que incluyan una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) o una
combinación de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y glucemia plasmática en ayuno
(GPA). En los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) no es necesario utilizar
una herramienta de evaluación del riesgo para la diabetes, pero la PTGO está indicada en
caso de que la HbA1c o la GPA no sean concluyentes.3
• Las mismas pruebas se utilizan para la detección temprana y el diagnóstico de la
diabetes. Los criterios diagnósticos se revisan en el capítulo 30.
• La hemoglobina A1c como prueba de detección y diagnóstica debe realizarse en un
laboratorio mediante un método certificado por el National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP) y estandarizado, con respecto al análisis utilizado, en
el Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (tabla 28-2).4,5

TABLA CRITERIOS DE LA ADA PARA LA DETECCIÓN DE LA

28-1 DIABETES EN LOS ADULTOS ASINTOMÁTICOS1

• La evaluación debe considerarse en todos los adultos con sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m2 o ≥ 23 kg/m2 en asiáticos) y
con factores de riesgo adicionales:
• Inactividad física
• Familiares de primer grado con diabetes

336
 • Miembros de poblaciones de alto riesgo (p. ej., afroamericanos, latinoamericanos, indios u asiaticoamericanos y
aborígenes de las islas de Oceanía)
• Mujeres con diagnóstico de diabetes mellitus gestacional
• Hipertensión (≥ 140/90 mm Hg o en tratamiento para la hipertensión)
• Lipoproteínas de alta densidad < 35 mg/dL (0.90 mmol/L) o concentración de triglicéridos > 250 mg/dL (2.82
mmol/L)
• Mujeres con síndrome del ovario poliquístico
• HbA1c ≥ 5.7% (39 mmol/mol), tolerancia alterada a la glucosa o glucemia en ayuno alterada en evaluaciones
previas
• Otras alteraciones asociadas con la resistencia a la insulina (p. ej., obesidad grave y acantosis nigricans)
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular
• En ausencia de los criterios anteriores, las pruebas de detección de la diabetes deben iniciarse a los 45 años de
edad
• Si los resultados son anómalos, la evaluación debe repetirse en intervalos de al menos 3 años; se puede considerar
realizar evaluaciones más frecuentes, según los resultados iniciales (p. ej., los pacientes con prediabetes deben
someterse a evaluaciones anuales) y los factores de riesgo
_______
1El IMC que indica un riesgo de diabetes puede ser más bajo en ciertas etnias.
Adaptado de: American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of medical care in
diabetes—2018. Diabetes Care 2018;41(Suppl 1):S13–S27, con autorización.

Diabetes mellitus gestacional

• La diabetes mellitus gestacional (DMG) se define como cualquier grado de
intolerancia a la glucosa que inicia o se reconoce por primera vez durante el
embarazo.
• La detección temprana de la diabetes durante el embarazo es importante para asegurar
desenlaces maternos y fetales óptimos.
• Debido a que el número de mujeres embarazadas con DM2 sin diagnosticar ha
aumentado por la epidemia de obesidad actual, la diabetes preexistente puede
clasificarse de manera errónea como gestacional. En consecuencia, la ADA recomienda
evaluar a las mujeres en riesgo de padecer diabetes (véase la tabla 28-1) mediante
las pruebas diagnósticas habituales en la primera visita prenatal. Las mujeres que
satisfagan los criterios diagnósticos deben recibir un diagnóstico de diabetes franca.1
• Todas las mujeres embarazadas sin un diagnóstico previo de diabetes deben someterse a
una PTGO (75 g) a las 24-28 semanas de gestación. La PTGO debe realizarse por la
mañana después de un ayuno nocturno de al menos 8 h. Las pacientes se diagnostican
con DMG si satisfacen cualquiera de los siguientes criterios:1,6,7
∘ Glucemia plasmática en ayuno de 92 mg/dL (5.1 mmol/L) o mayor
∘ Glucemia plasmática de 1 h de 180 mg/dL (10 mmol/L) o mayor
∘ Glucemia plasmática de 2 h de 153 mg/dL (8.5 mmol/L) o mayor
• Las mujeres con DMG también deben evaluarse cada 4-12 semanas después del
parto mediante una PTGO y con base en criterios diagnósticos adecuados para
mujeres no embarazadas para detectar la persistencia de la diabetes; asimismo, estas
mujeres deben someterse a un seguimiento riguroso durante los años sucesivos.1,8

337
 TABLA CORRELACIÓN ENTRE LA HbA1c Y LA GLUCEMIA
28-2 PLASMÁTICA MEDIA5

HbA1c Glucemia plasmática media

% (mmol/mol) mg/dL mmol/L
6 (42) 126 7.0
7 (53) 154 8.6
8 (64) 183 10.2
9 (75) 212 11.8
10 (86) 240 13.4
11 (97) 269 14.9
12 (108) 298 16.5
_______
HbA1c, hemoglobina A1c.

Prevención de la diabetes
• Los pacientes diabéticos deben tener seguimiento anual para evaluar la evolución de su
diabetes.9
• Varios estudios aleatorizados han mostrado que la diabetes puede prevenirse en
individuos de alto riesgo mediante la modificación de hábitos o fármacos.10,11
• Todos los grupos de consenso recomiendan brindar asesoramiento sobre tratamientos
higiénico-dietéticos para reducir el peso en los pacientes con sobrepeso y aumentar
la actividad física.1-3,9
• Los estudios sobre tratamientos higiénico-dietéticos que han conducido a una pérdida
del 5% o más de peso mediante dieta y ejercicio (150 min/semana) han mostrado una
reducción del riesgo de padecer diabetes de hasta el 58%.10,11
• Con base en estos estudios clínicos se recomienda una pérdida de peso de al menos 5-
7% y realizar actividad física moderada durante 150 min/semana para evitar la evolución
a diabetes de la glucemia alterada en ayuno (GAA) o de la tolerancia alterada a la
glucosa (TAG).1-3,9
• Los fármacos que han mostrado ser eficaces en la prevención de la diabetes
incluyen la metformina, los inhibidores de la glucosidasa α (p. ej., acarbosa), el orlistat,
los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1, glucagon-
like peptide) y las tiazolidinedionas. La U.S. Food and Drug Administration (FDA) no
ha aprobado ninguno de estos fármacos en los Estados Unidos para evitar la diabetes en
personas con prediabetes. La ADA considera la metformina como una opción de
tratamiento preventivo en las personas con prediabetes, sobre todo en personas menores

338
 de 60 años de edad, con un IMC igual o mayor a 35 kg/m2, mujeres con DMG previa y
pacientes con HbA1c en aumento a pesar del tratamiento higiénico-dietético.1,2,9,12

CONTROL GLUCÉMICO
• Los objetivos del control glucémico en la diabetes reflejan los hallazgos de los estudios
aleatorizados que han identificado una protección frente a las complicaciones
microvasculares. En el estudio observacional de seguimiento de largo plazo de la cohorte
DCCT, se redujeron los efectos macrovasculares en los grupos con tratamiento intensivo
a pesar de no contar con un control glucémico riguroso constante durante el período de
seguimiento.1,5,12,13
• El control glucémico riguroso no produjo ningún beneficio en los efectos
macrovasculares en los pacientes con DM2 de larga duración en los estudios clínicos
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Veterans Affairs
Diabetes Trial (VADT), y hubo más muertes en el riguroso grupo de control del estudio
ACCORD.
• Por lo tanto, es importante individualizar la HbA1c ideal conforme al riesgo de
hipoglucemia, la presencia de enfermedades concomitantes y la esperanza de vida.5,12
• Durante el embarazo, los objetivos glucémicos son más bajos que en las mujeres no
embarazadas, para aproximarse a los de las mujeres embarazadas sin diabetes y asegurar
desenlaces fetales óptimos.
• El control glucémico se vigila mediante la autodeterminación de la glucemia (ADG), la
vigilancia continua de la glucemia (VCG) y la HbA1c.5

Autodeterminación de la glucemia
• La frecuencia de la ADG debe ser de 1-4 veces al día, en función de la intensidad del
tratamiento, la necesidad de ajustar los fármacos con base en las concentraciones de la
glucemia y el riesgo de hipoglucemia. En los pacientes con DM1 y DM2 que reciben
múltiples inyecciones de insulina o se encuentran en tratamiento con una bomba de
insulina, así como en las mujeres embarazadas que reciben insulina, es necesario medir
la glucemia con mayor frecuencia (tres o más veces al día) para alcanzar las
concentraciones ideales de HbA1c.5 La frecuencia óptima, programación y utilidad
general de la ADG en los pacientes con DM2 que no reciben insulina son objeto de
debate.
• Por lo general, la ADG se realiza antes de tomar alimentos y al acostarse, con
revisiones periódicas durante el período posprandial y durante el sueño. Asimismo, la
ADG debe realizarse antes del ejercicio o las tareas importantes como conducir, y
también ante la sospecha de hipoglucemia.

339
• Las concentraciones de glucosa en la sangre capilar son 10-15% más bajas que las
concentraciones plasmáticas. Los glucómetros más nuevos están calibrados para mostrar
las concentraciones plasmáticas de glucosa, por lo que cada paciente debe saber si su
glucómetro informa las cifras plasmáticas.4
• Si se observa una discrepancia entre las concentraciones de la glucemia autoinformadas
o mostradas por el glucómetro y la HbA1c, puede ser útil aumentar la frecuencia de la
ADG o medir la glucosa 1-2 h después de los alimentos. Una concentración
constantemente alta de HbA1c a pesar de una glucemia menor a la prevista, o la
presencia de fluctuaciones amplias de la glucemia, deben conducir a una evaluación más
profunda por parte de un instructor especializado en diabetes.

Vigilancia continua de la glucemia

• La VCG se lleva a cabo mediante sensores subcutáneos que miden la concentración
intersticial de la glucosa en tiempo real. Las concentraciones intersticiales de glucosa se
transforman, mediante varios algoritmos, para proporcionar un valor aproximado al de
las concentraciones plasmáticas.
• Las características de los sistemas de VCG varían de un modelo a otro. Algunos de los
sistemas actuales ofrecen datos de la glucemia en tiempo real mediante una conexión
Bluetooth a un receptor (Dexcom® G5 y G6, Medtronic Enlite® y Guardian®). Estos
sistemas también incluyen alarmas para las concentraciones altas y bajas de glucosa.
Otro sistema (FreeStyle Libre®) requiere que el receptor esté cerca del sensor para
capturar los datos de la glucemia, por lo que no cuenta con alarmas para las
concentraciones de glucosa fuera de los límites normales. Los sistemas de VCG
Medtronic® únicamente se pueden utilizar con bombas de insulina específicas que sirven
como el receptor. Los sistemas de VCG Dexcom® emplean un receptor especializado,
una bomba de insulina o un smartphone, para recibir los datos de la glucemia. El uso de
un teléfono celular como el receptor permite compartir la información con otras
personas, lo que agrega otro nivel de seguridad.
• La VCG está aprobada por Medicare para su uso en los pacientes que reciben múltiples
inyecciones de insulina o en aquellos que utilizan una bomba de insulina. Los datos
sobre los beneficios del uso de la VCG en los pacientes bajo tratamientos menos
intensos son limitados.5
• Los sistemas de VCG para concentraciones altas y bajas de glucosa proporcionan un
mecanismo de protección para los pacientes bajo tratamiento intensivo con insulina,
sobre todo en aquellos con insensibilidad a la hipoglucemia o hipoglucemia frecuente.
• Los desenlaces del embarazo mejoraron en un estudio con la VCG en mujeres
embarazadas.14
• El uso óptimo de la VCG requiere capacitación sobre su técnica de uso y algoritmos de
dosificación que utilicen flechas de dirección.5

340
Hemoglobina A1c
• La HbA1c refleja las concentraciones de la glucemia de los 2-3 meses anteriores. La
HbA1c debe determinarse cada 3 meses hasta que el paciente alcance una concentración
ideal y, posteriormente, cada 6 meses si el paciente mantiene dicha concentración y su
estado es estable.5 Los análisis inmediatos de la HbA1c permiten tomar decisiones
oportunas sobre cambios terapéuticos durante las visitas al consultorio. La tabla 28-2
muestra la correlación entre la HbA1c y la glucemia plasmática media. Se dispone de
una calculadora para convertir los resultados de la HbA1c a glucosa media estimada en:
[Link]
• La HbA1c puede ser engañosa en pacientes con formas específicas de anemia o
hemoglobinopatías. Los análisis de HbA1c pueden no ser precisos en presencia de
hemoglobinas anómalas (la lista de análisis y el efecto de la hemoglobina anómala sobre
estos se puede consultar en [Link] La HbA1c no es fiable para
el diagnóstico y abordaje de la diabetes en estados asociados con un recambio celular
alterado, como el embarazo o las anemias hemolítica y ferropénica.4,5
• Las directrices para los objetivos glucémicos establecidas por los grupos de consenso se
muestran en la tabla 28-3.1,2,3,5,8
• Los objetivos del control glucémico deben individualizarse. Si es posible alcanzar la
cifra ideal de HbA1c sin hipoglucemia, esta puede aproximarse a la concentración
normal (< 6%) en individuos que han padecido diabetes durante un período corto, con
una esperanza de vida larga y sin ECV sintomáticas. En los pacientes con antecedentes
de hipoglucemia grave, esperanza de vida limitada, numerosas enfermedades
concomitantes, complicaciones microvasculares y macrovasculares avanzadas y
dificultad para tratar la diabetes de larga duración, puede ser más adecuado definir
objetivos menos estrictos. Las cifras ideales en niños se ajustan para evitar la
hipoglucemia grave.5,12

RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS
Educación para el autocontrol de la diabetes
Los pacientes con diabetes, establecida o recién diagnosticada, deben recibir una
educación integral para el autocontrol de la diabetes por un instructor especializado en
esta enfermedad. Este abordaje debe centrarse en el paciente y realizase en colaboración
con profesionales sanitarios.

Tratamiento higiénico-dietético
• Las recomendaciones nutricionales deben individualizarse en función del consumo
calórico (si debe restringirse o aumentarse), la etnia, el tratamiento para la diabetes y las

341
 elecciones de alimentos del paciente.

• Se ha confirmado que la vigilancia del consumo de hidratos de carbono, mediante su

conteo o su estimación con base en la experiencia, mejora el control glucémico.
• El ejercicio aeróbico durante al menos 150 min (50-70% de la frecuencia cardíaca
máxima) por semana y el entrenamiento de resistencia por repeticiones
complementario se recomiendan para todos los adultos con diabetes sin
contraindicaciones para dichas actividades. La sedestación prolongada debe
interrumpirse cada 30 minutos, sobre todo en los pacientes con DM2.
• La actividad física se asocia con una reducción del riesgo cardiovascular en la
prevención primaria y secundaria equivalente a la del tratamiento farmacológico de
primera línea. Los profesionales sanitarios deben evaluar el grado de actividad física en
los pacientes con diabetes y alentarlos a alcanzar los niveles ideales de actividad o
ejercicio. Las limitaciones físicas deben tenerse en cuenta y, de ser necesario, se deben
elaborar esquemas alternativos de ejercicio.
• Los consejos sobre alimentación, relacionados con la reducción del riesgo
cardiovascular, incluyen evitar el consumo de grasas trans y saturadas, aumentar el
consumo de fibra y consumir cinco o más porciones de frutas y vegetales al día. Se
aconseja reducir el consumo de sodio en las personas con hipertensión. Estos consejos
deben ofrecerse a todos los pacientes como parte de las visitas de rutina e incluirse en las
instrucciones del tratamiento nutricional médico (TNM).

342
• La deshabituación tabáquica es de suma importancia en las personas con diabetes, y
todo apoyo psicológico para el abandono del tabaco debe documentarse en el expediente
del paciente.
• El consumo moderado de alcohol (no más de una porción al día en mujeres adultas o
dos porciones al día en hombres adultos) no tiene efectos nocivos sobre el control
glucémico a largo plazo. No obstante, puede haber un mayor riesgo de hipoglucemia,
sobre todo en los pacientes bajo tratamiento con insulina o secretagogos de insulina.
• Por lo general, el uso de edulcorantes no nutritivos se considera seguro mientras no
sobrepasen los límites aceptables de consumo diario. Pueden preferirse sobre el azúcar,
ya que proporcionan un menor consumo de hidratos de carbono.

Tratamiento farmacológico
• Las inyecciones diarias múltiples de insulina basal, insulina prandial y la infusión
continua de insulina por vía subcutánea son la piedra angular del tratamiento para la
DM1 (véase el cap. 29).
• La intervención farmacológica en la DM2 habitualmente inicia con la metformina y
se agregan otros fármacos de manera secuencial para alcanzar los objetivos glucémicos
(véase el cap. 30).
• Se recomienda el tratamiento temprano con insulina si la HbA1c es mayor o igual a
10% o la glucemia es mayor de 250-300 mg/dL, así sea al inicio del padecimiento o en
cualquier momento durante el transcurso del tratamiento.12
• Las estrategias terapéuticas deben individualizarse en todos los pacientes con base en la
edad, las enfermedades concomitantes (p. ej., insuficiencia renal crónica) y el riesgo o la
presencia de ECV.
• La hipoglucemia es un factor restrictivo en el control glucémico de la diabetes (véase el
cap. 33). Las concentraciones de la glucosa menores de 70 mg/dL deben tratarse con
15-20 g de glucosa (de preferencia) o con otros hidratos de carbono simples y
volverse a revisar 15 min después. Las personas en riesgo de padecer hipoglucemia
grave deben recibir una receta para obtener glucagón e instrucciones para su
administración por parte de un acompañante.

Obesidad y cirugía bariátrica

La evaluación y el tratamiento de la obesidad (modificación de hábitos, fármacos y
cirugía bariátrica) se comentan en el capítulo 34.

PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES DEBIDAS

A LA DIABETES
Enfermedad cardiovascular

343
• Las ECV son la causa principal de mortalidad en las personas con diabetes. La
diabetes implica riesgos de síndrome coronario agudo, infarto de miocardio,
insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, accidente cerebral vascular, vasculopatía
periférica y muerte súbita 2-5 veces más altos que los grupos comparativos de personas
sin diabetes.13,14
• Las personas con diabetes también tienen una mayor morbilidad tras las alteraciones
vasculares; asimismo, las intervenciones como la angioplastia coronaria pueden ser
menos eficaces para reducir la morbilidad y la mortalidad en los pacientes diabéticos que
en las personas sin diabetes.
• Aunque el riesgo elevado no se explica por completo mediante los factores de riesgo
habituales, algunos estudios han identificado que el tratamiento intensivo de la
hipertensión, la hiperlipidemia y el uso de antiagregantes plaquetarios en pacientes con
diabetes puede reducir el riesgo de alteraciones cardiovasculares y que los beneficios del
tratamiento de cada factor de riesgo en los pacientes con diabetes pueden exceder los
beneficios observados en las cohortes de bajo riesgo.15-17
• El riesgo de ECV debe abordarse de manera integral en todos los pacientes con diabetes
para alcanzar los objetivos higiénico-dietéticos y glucémicos, una presión arterial (PA)
adecuada y concentraciones ideales de lípidos.13

Hipertensión
• Más del 75% de las personas con DM2 y más del 50% de aquellas con DM1 tienen
hipertensión.18
• La presencia concomitante de diabetes e hipertensión aumenta el riesgo de padecer ECV
y la mortalidad asociada con ECV; también pueden aumentar los riesgos de retinopatía y
nefropatía.
• Los pacientes con diabetes deben revisar su presión arterial en cada visita al médico y de
manera periódica en su hogar.
• Debe considerarse el tratamiento higiénico-dietético si la presión arterial es igual o
mayor de 120/80 mm Hg. El tratamiento higiénico-dietético para la hipertensión incluye
la pérdida de peso, la dieta de abordajes para detener la hipertensión (DASH, Dietary
Approaches to Stop Hypertension), la reducción del consumo de alcohol y el aumento de
la actividad física. La dieta DASH consiste en una reducción del consumo de sodio y un
aumento del consumo de potasio.18
• El American College of Cardiology, la American Heart Association y la AACE
recomiendan iniciar el tratamiento con fármacos antihipertensivos si la PA es mayor de
130/80 mm Hg; el objetivo del tratamiento es reducirla a menos de 130/80 mm Hg. La
ADA recomienda disminuir la TA a menos de 140/90 mm Hg en los pacientes con
diabetes.12,18,19 Todos los fármacos antihipertensivos de primera línea (antagonistas
del sistema renina-angiotensina, antagonistas del calcio y diuréticos tiazídicos) son
útiles en el tratamiento de la hipertensión en los pacientes con diabetes; no

344
 obstante, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los
antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) deben considerarse en caso de
albuminuria.18,19
• Los β-bloqueadores están indicados en los pacientes que han padecido infarto de
miocardio o insuficiencia cardíaca, también para el control de la frecuencia cardíaca
durante la fibrilación auricular. Los vasodilatadores (p. ej., carvedilol o nebivolol)
pueden ser de especial utilidad en los pacientes con diabetes, pues no agravan la
resistencia a la insulina ni la vasculopatía periférica sintomática.19
• Los IECA y los ARA se han asociado con anomalías congénitas, por lo que se aconseja
precaución al administrarlos a mujeres premenopáusicas, sobre todo en aquellas que
desean quedar embarazadas o que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados.

Hiperlipidemia
• Se recomienda realizar un perfil lipídico (colesterol total, lipoproteínas de baja densidad
[LDL, low-density lipoprotein], lipoproteínas de alta densidad [HDL, high-density
lipoprotein] y triglicéridos) al momento del diagnóstico y anualmente a partir de
entonces (directrices de la AACE), cada 5 años o después de un cambio en el tratamiento
(directrices de la ADA).12,20
• La ADA recomienda un tratamiento higiénico-dietético seguido de la administración de
estatinas para todos los pacientes con diabetes; la dosis de estatinas se define en función
de la edad, los factores de riesgo y la presencia de ECV.20 La tabla 28-4 resume las
concentraciones ideales de lípidos en los pacientes con diabetes.3,12
• Inicialmente, el tratamiento se centra en alcanzar las concentraciones ideales de LDL
mediante la modificación de los hábitos y el tratamiento con estatinas.
• En los pacientes con triglicéridos iguales o mayores de 200 mg/dL, las directrices del
National Cholesterol Education Program y del Adult Treatment Panel III (ATP III) han
establecido una concentración ideal de colesterol no HDL menor de 130 mg/dL como
objetivo secundario.21
• Si la concentración de triglicéridos es mayor de 500 mg/dL, el tratamiento debe
enfocarse primero en disminuir los triglicéridos para evitar la pancreatitis.21

TABLA CONCENTRACIONES DE LÍPIDOS PARA PERSONAS CON

28-4 DIABETES

AACE, ATP III2 EASD/ESC3,a

< 4.5 mmol/L (174
Colesterol total
mg/dL)
< 2.5 mmol/L (97
LDL < 100 mg/dL
mg/dL)b

345
 • DM + ECV AE o al menos un factor de ≤ 70 mg/dL < 1.8 mmol/L (70 mg/dL) o al
riesgo adicional (hipertensión, menos una reducción del LDL
antecedentes familiares, HDL baja o ≥ 50% si no se puede alcanzar
tabaquismo) esta concentración
No se recomienda el uso de
HDL > 40 mg/dL en hombres fármacos para aumentar las
> 50 mg/dL en mujeres HDL para prevenir ECV en los
pacientes con DM2
> 1.7 mmol/L (151 mg/dL) es un
Triglicéridos marcador para un mayor riesgo
< 150 mg/dL
vascular; iniciar el tratamiento
Si la concentración es > 500
cuando los TG sean > 2.3
mg/dL, la reducción de los TG
mmol/L (189 mg/dL) y las LDL
se vuelve una prioridad
se encuentren en su
concentración ideal

No HDL (CT-HDL) < 130 mg/dL (sobre todo en

0.8 mmol/L (31 mg/dL) por
aquellos con TG > 200 mg/dL)
encima de la concentración de
< 100 mg/dL (en caso de DM + LDL indicada con anterioridad
ECV AE o al menos un factor
de riesgo adicional)
_______
a En cooperación con la Third Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical
Practice.
bIncluye a pacientes con diabetes de tipo 1.
AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ADA, American Diabetes Association; AE,
ateroesclerótica; ATP, Adult Treatment Panel; CT, colesterol total; DM, diabetes mellitus; ECV, enfermedad
cardiovascular; EASD, European Association for the Study of Diabetes; ESC, European Society of Cardiology;
HDL, lipoproteínas de alta densidad (high-density lipoproteins); LDL, lipoproteínas de baja densidad (low-density
lipoproteins); TG, triglicéridos.

• Puede ser necesario reducir la concentración de LDL con ezetimiba o un secuestrador de

ácidos biliares para alcanzar las cifras de LDL que no pudieron lograrse con las
estatinas. Los inhibidores de la PCSK9, evolocumab y alirocumab, pueden considerarse
un tratamiento complementario para los pacientes en alto riesgo de padecer enfermedad
cardiovascular ateroesclerótica (ECVAE) en los que se necesita disminuir aún más la
cantidad de LDL o que son intolerantes a las estatinas.12,20 El capítulo 33 proporciona
recomendaciones específicas para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Retinopatía
• Todos los pacientes con diabetes se encuentran en riesgo de padecer retinopatía; es una
amenaza grave para la visión y la principal causa de ceguera en estadounidenses de
mediana edad.22
• Se recomienda optimizar el control glucémico, la presión arterial y los lípidos séricos
para reducir el riesgo o retrasar la evolución de la retinopatía diabética.
• Los pacientes con diagnóstico reciente de DM1 deben someterse a una exploración
oftalmológica con dilatación en un período de 5 años después del inicio de la

346
 enfermedad. Los pacientes con DM2 deben someterse a una exploración oftalmológica
completa al momento del diagnóstico y de manera anual a partir de entonces. Se puede
considerar realizar las exploraciones cada 2 años si no se observan indicios de
retinopatía en una o más exploraciones oftalmológicas previas y si el control glucémico
es bueno. No obstante, se recomienda realizar al menos una exploración al año en caso
de observar cualquier grado de retinopatía.22
• Las mujeres que piensan quedar embarazadas, o que acuden al comienzo del embarazo,
deben someterse a una exploración oftalmológica completa debido al riesgo de
retinopatía o de que esta evolucione durante el embarazo. Toda exploración debe
realizarse durante el primer trimestre con un seguimiento minucioso a lo largo del
embarazo y durante un año después del parto.22
• Los pacientes con retinopatía activa deben someterse a más de una exploración
oftalmológica al año.
• La fotocoagulación con láser ha sido el principal tratamiento para conservar la visión en
la retinopatía diabética, pero no restaura la visión pérdida. Se recomienda realizar un
seguimiento oftalmológico minucioso para determinar cuándo programar y qué alcance
tendrá la fotocoagulación con láser u otros tipos de tratamiento.
• Las inyecciones intravítreas de fármacos anti-factor de crecimiento vascular endotelial
están indicadas para el tratamiento del edema macular con afectación central.22
• El tratamiento cardioprotector con aspirina no aumenta el riesgo de hemorragia
retiniana, y no está contraindicada en presencia de retinopatía.

Nefropatía
• La nefropatía diabética (ND) representa aproximadamente el 50% de los casos de
insuficiencia renal terminal en los Estados Unidos; es la principal causa de morbilidad y
mortalidad asociadas con la diabetes.22
• La detección temprana de la ND incluye la medición anual de la creatinina sérica y la
excreción urinaria de albúmina, que habitualmente se realiza en una muestra puntual de
orina. En los pacientes con DM1, la detección temprana debe llevarse a cabo en un
período de 5 años después del diagnóstico; por su parte, en los pacientes con DM2, las
pruebas de detección deben efectuarse al momento del diagnóstico. La tasa de filtración
glomerular estimada (TFGe) debe calcularse mediante la ecuación de la Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).22
• La microalbuminuria se define como una relación albúmina:creatinina de 30-300
µg/mg y la macroalbuminuria se define como una relación albúmina:creatinina de más
de 300 µg/mg. Las pruebas con resultados positivos deben confirmarse.
• La ND puede presentarse como el deterioro de la función renal en presencia o ausencia
de albuminuria. La presencia de macroalbuminuria se asocia con un deterioro más rápido
de la función renal. El tratamiento con IECA o ARA es adecuado en presencia de la

347
 albuminuria; de lo contrario, el tratamiento se enfoca en alcanzar los objetivos
glucémicos y controlar la presión arterial.
• El deterioro de la función renal debe evaluarse cada año mediante la TFGe. La
evolución rápida se establece cuando hay un descenso de la TFGe mayor de 3
mL/min/1.73 m2.
• Cuando la TFGe es menor de 60 mL/min/1.73 m2, se deben realizar las pruebas
adecuadas para detectar una posible anemia y determinar las concentraciones de
vitamina D y hormona paratiroidea; después, hay que tratar las causas de las alteraciones
encontradas. Se recomienda derivar a un nefrólogo a los pacientes con evolución rápida,
hipertensión difícil de tratar o desequilibrio hidroelectrolítico; también a aquellos que
requieran apoyo para el tratamiento de complicaciones renales o para planificar un
trasplante renal.

Neuropatía
• La neuropatía se considera una complicación microvascular de la diabetes que puede
presentarse de diversas maneras y, por lo general, se clasifica como localizada o difusa;
afecta a las vías periféricas sensitivas, autonómicas o sensitivas y motoras.22,23
• Las formas más frecuentes son la polineuropatía diabética sensitivomotora
simétrica distal (PND) y la neuropatía autónoma, que afectan a los sistemas
gastrointestinal (gastroparesia, estreñimiento, diarrea, incontinencia fecal),
genitourinario (disfunción eréctil, vejiga neurogénica) y cardiovascular (taquicardia en
reposo, hipotensión ortostática); asimismo, contribuye a la insensibilidad a la
hipoglucemia y la disfunción sudomotora (con aumento o disminución de la sudoración).
La neuropatía localizada es menos frecuente y habitualmente se presenta de manera
aguda.23
• La evaluación de una posible neuropatía debe iniciar con una anamnesis detallada de
síntomas como dolor, entumecimiento, parestesias, debilidad en los pies y manos,
saciedad temprana o disfunción eréctil. Se debe realizar una evaluación neurológica
anual que incluya a los reflejos osteotendinosos y varias modalidades sensoriales
(dolor/temperatura, vibración, tacto fino y percepción de la posición articular).22
• Los pacientes con diabetes deben someterse a la detección temprana de la PND
mediante las pruebas de sensibilidad al dolor superficial, percepción de vibración
(mediante un diapasón de 128 Hz) y la evaluación de la función sensitiva con
monofilamento de 10 g. La sensibilidad para detectar la PND aumenta a más del 87% al
combinar estas pruebas.23
• La evaluación de la sensibilidad con un monofilamento de 10 g detecta la presencia o
ausencia de la “sensibilidad protectora”. La pérdida de la sensibilidad al monofilamento
y a la vibración pronostica las úlceras en los pies.23
• El tratamiento de la neuropatía se centra en evitar la evolución de la alteración y en
aliviar los síntomas (control del dolor).

348
 ∘ El control estricto de la glucemia, enfocado a reducir las fluctuaciones de la glucosa,
puede evitar la evolución de la neuropatía.
∘ El alivio del dolor sintomático puede lograrse mediante el uso de ciertos fármacos:
anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de la
serotonina/norepinefrina. La pregabalina o la duloxetina se recomiendan como
tratamiento farmacológico inicial para el dolor neuropático.
∘ Las neuropatías de fibras gruesas se abordan mediante el entrenamiento de resistencia,
la marcha y el equilibrio; tratamiento del dolor; ortesis para tratar y prevenir las
deformidades de los pies; y reconstrucción quirúrgica en algunos casos. Las
neuropatías de fibras finas se abordan mediante la protección de los pies, el calzado de
apoyo con ortesis, la inspección periódica de los pies y del calzado, la prevención de
lesiones térmicas y el uso de cremas emolientes.
∘ Un estudio de 4 años identificó que el antioxidante ácido α-lipoico es seguro y eficaz
con base en la escala de deterioro neuropático; no obstante, el tratamiento no cumplió
el criterio de valoración combinado de mejoría fisiológica y de las puntuaciones del
síntoma.24
∘ Los síntomas de gastroparesia responden a los cambios en la alimentación y a los
procinéticos como la metoclopramida o la eritromicina.
∘ La disfunción eréctil se trata con inhibidores de la fosfodiesterasa 5, con
prostaglandinas intracorporales o intrauretrales, con bombas de vacío o prótesis de
pene.
∘ Se debe adoptar un abordaje multidisciplinario para tratar a los pacientes con úlceras
en los pies, o con alto riesgo de padecerlas, debido a alteraciones como el pie de
Charcot.

Complicaciones de los miembros inferiores

• Los pacientes con diabetes se encuentran en riesgo de padecer diversos problemas
asociados con los miembros, como infecciones y úlceras en los pies, pie de Charcot e
isquemia, que conducen a una mala cicatrización de las heridas.22,23
• La diabetes es la principal causa de amputación no traumática de la extremidad inferior
en los Estados Unidos.
• Las exploraciones anuales de los pies deben incluir una evaluación de la sensibilidad al
tacto y a la vibración (monofilamento de 10 g de Semmes-Weinstein y diapasón de 128
mHz), reflejos osteotendinosos y pulsos pedios. En cada visita, los pies deben
inspeccionarse en busca de úlceras, callos, decoloración o signos de enfermedades
vasculares o neurológicas.
• Los individuos con úlceras en los pies, o con alto riesgo de padecerlas, deben recibir
tratamiento por parte de un equipo multidisciplinario para asegurar la cicatrización de las
úlceras y evitar su recidiva.

349
• El uso de “calzado para diabéticos”, ajustado adecuadamente o elaborado a la medida
por especialistas en ortesis, puede ayudar a prevenir las úlceras.22

Tratamiento antiagregante plaquetario

• Se ha mostrado que el tratamiento con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (75-162
mg/día) reduce la recidiva de eventos cardiovasculares, como el infarto de miocardio o
el accidente cerebral vascular, en los pacientes con diabetes.20
• Se recomienda el ácido acetilsalicílico en dosis baja como medida de prevención
primaria para personas con DM1 o DM2 y riesgo cardiovascular alto (riesgo a los 10
años mayor del 10%). No obstante, los datos no son suficientes para recomendar el
fármaco en pacientes con menor riesgo. El ácido acetilsalicílico debe usarse como
medida de prevención secundaria en los pacientes con ECV y diabetes.
• Otros fármacos antiagregantes plaquetarios como el clopidogrel son una alternativa
adecuada al ácido acetilsalicílico cuando el paciente tenga intolerancia a esta.

Detección temprana de enfermedades cardiovasculares

• La ADA no recomienda la detección temprana periódica de la arteriopatía coronaria en
pacientes asintomáticos debido a que los hallazgos no muestran diferencias en los
resultados obtenidos mediante la electrocardiografía (ECG) de esfuerzo.25
• No se observó una diferencia entre el tratamiento médico intenso frente a la
revascularización invasiva.20
• Los pacientes con síntomas cardíacos típicos o atípicos, soplos carotídeos, accidentes
isquémicos transitorios, claudicación, arteriopatía periférica y un ECG en reposo
anómalo deben someterse a una ergometría.20

Vacunación
• La vacuna contra la influenza (gripe) debe administrarse anualmente a todos los
pacientes diabéticos, con 6 meses o más de edad, al inicio de octubre en el hemisferio
norte.
• La vacuna contra los polisacáridos del neumococo (PPSV23) debe administrarse una
vez establecido el diagnóstico de la diabetes a todos los pacientes de entre 2 y 64 años de
edad. Todos los adultos de 65 años de edad o mayores deben recibir una dosis de vacuna
antineumocócica conjugada (PCV13) al menos 1 año después de la PPSV23, seguida de
otra dosis de PPSV23 al menos 1 año después de la PCV 13 y al menos 5 años después
de la última dosis de PPSV23.26,27
• Se recomienda administrar la vacuna contra la hepatitis B a todos los adultos con
diabetes.
• La administración de cualquier otra vacuna se deja al criterio del médico.

350
RESULTADOS
El cuidado óptimo de los pacientes con diabetes evita las complicaciones agudas y reduce
el riesgo de padecer complicaciones a largo plazo. Lo anterior puede lograrse mediante la
educación del paciente, las pruebas periódicas para la detección de complicaciones, la
asistencia sanitaria, las pruebas de laboratorio y la derivación oportuna con los
especialistas.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Diabetes y el mes de ayuno del Ramadán:
• El ayuno durante el mes del Ramadán es obligatorio para todos los musulmanes sanos a
partir de la pubertad. El ayuno consiste en abstenerse de alimentos y bebidas desde el
amanecer hasta el atardecer. Ello conlleva un cambio en la frecuencia de las comidas
(dos comidas al día, comida antes del amanecer o Suhoor y comida al atardecer o Iftar) y
en los hábitos de sueño.28
• El horario del Ramadán cambia de un año a otro, lo que conduce a una variación en la
duración del ayuno (los períodos de ayuno durante el verano pueden durar hasta 20 h
diarias en algunas partes del mundo). Las condiciones climáticas también pueden variar,
lo que conduce a un ayuno en climas muy secos y calientes en algunos años.
• Los pacientes con diabetes que ayunan durante el Ramadán están en mayor riesgo de
hipoglucemia, hiperglucemia, cetoacidosis diabética y deshidratación. Los pacientes con
diabetes pueden ser candidatos para una exención religiosa, aunque una gran cantidad de
personas con diabetes participan en el ayuno, a menudo en contra de las
recomendaciones médicas. El ayuno durante el Ramadán para los pacientes con diabetes
es una decisión personal que debe respetarse. Asegurar la atención óptima de los
pacientes diabéticos durante el Ramadán es de suma importancia. La International
Diabetes Federation (IDF) y la Diabetes and Ramadan (DAR) International Alliance han
elaborado directrices detalladas sobre este tema ([Link]
library/guidelines/87-diabetes-and-ramadan-practical-25).29 La educación respecto a la
diabetes con un enfoque en el Ramadán puede reducir la incidencia de posibles
complicaciones. La glucemia debe revisarse con frecuencia (durante la comida antes del
amanecer, por la mañana, a media tarde, durante la comida al atardecer, 2 h después de la
comida al atardecer y en cualquier momento en el que el paciente sienta malestar).
• Las directrices prácticas de la IDF-DAR proponen tres categorías de riesgo. Las
decisiones para aconsejar participar o no en el ayuno se pueden basar en estas categorías
aprobadas por el muftí de Egipto, la autoridad religiosa reglamentaria más importante en
dicho país.29
• Todos los pacientes deben interrumpir el ayuno si su glucemia es menor de 70 mg/dL o
mayor de 300 mg/dL, si el paciente presenta síntomas de hipoglucemia o si se tiene una

351
 enfermedad aguda.
• A continuación se proporcionan recomendaciones para ajustar el tratamiento
farmacológico durante el Ramadán:
∘ No se recomienda ajustar las dosis de metformina, acarbosa, tiazolidinediona,
inhibidores de la DDP4 o agonistas del GLP-1 (después de realizar el ajuste
adecuado de la dosis). La hora de administración del fármaco puede modificarse para
coincidir con la de la comida al atardecer.
∘ Meglitinidas. La frecuencia de administración puede reducirse de tres veces a dos
veces al día para coincidir con las dos comidas diarias. En los pacientes bajo
tratamiento con sulfonilurea y un buen control glucémico, se recomienda sustituir el
fármaco por otros más nuevos (gliclazida o glimepirida) cuando sea posible, reducir la
dosis y ajustar el horario de administración (una vez al día durante la comida al
atardecer) para disminuir el riesgo de hipoglucemia.
∘ Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT-2) deben
ingerirse con la comida al atardecer. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados
durante los períodos sin ayuno. No se requiere modificación de la dosis.
∘ El tratamiento con insulina debe modificarse continuamente con base en la duración
del ayuno y la evaluación del control glucémico cada 3 días. La dosis de insulina
basal (NPH, detemir, glargina, degludec) puede reducirse en un 15-30%. Las dosis de
insulina premezclada pueden mantenerse sin cambios si se administran junto con la
comida al atardecer, pero deben reducirse en un 25-50% si se administran junto con la
comida antes del amanecer. La dosis de la insulina de acción rápida o de corta
duración puede mantenerse sin cambios si se administra junto con la comida al
atardecer, pero debe reducirse en un 25-50% si se administra junto con la comida antes
del amanecer. El ajuste de la dosis puede realizarse en 2-4 incrementos unitarios con
base en el control glucémico; no es necesario modificar la dosis si la glucemia se
encuentra entre 90 y 126 mg/dL (5-7 mmol/L).

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354
PRINCIPIOS GENERALES
• La diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es una enfermedad en la que la destrucción de las
células β del páncreas provoca deficiencia de insulina e hiperglucemia.
• La insuficiencia de insulina puede conducir a una descompensación metabólica aguda
conocida como cetoacidosis diabética (CD); no obstante, la administración excesiva de
insulina exógena puede provocar una hipoglucemia potencialmente mortal.
• La hiperglucemia crónica es la causa primordial de las complicaciones microvasculares
incapacitantes y contribuye a la enfermedad cardiovascular.
• El objetivo del tratamiento de la DM1 es normalizar la glucemia mediante la reposición
de la insulina con base en los parámetros fisiológicos normales.

Epidemiología
• La prevalencia global de la enfermedad es del 0.25-0.5% de la población o de 1/400
niños y 1/200 adultos en los Estados Unidos.
• La incidencia de la DM1 es cada vez más alta en los países desarrollados, y el comienzo
de la enfermedad se registra a edades cada vez menores.1,2
• Por lo general, la enfermedad aparece a los 10-14 años de edad, pero puede
diagnosticarse desde los pocos meses de edad hasta los noventa años.
• La enfermedad afecta a hombres y a mujeres por igual.
• La DM1 representa el 10% de todos los casos de diabetes y debe diagnosticarse de
forma precisa para no retrasar o denegar el tratamiento con insulina.

Etiología

355
• Los procesos autoinmunitarios que destruyen a las células β de manera selectiva son
mediados por los linfocitos T, en respuesta a un estímulo antigénico desconocido en
individuos con predisposición genética.3,4
∘ Se han implicado factores ambientales, incluidos los virus Coxsackie y de la rubéola, y
factores alimentarios como la exposición temprana a la leche de vaca.
∘ La insulitis (infiltración linfocítica de los islotes pancreáticos) es un hallazgo temprano
precedido por la destrucción inmunitaria de las células β que lleva a su ausencia casi
completa en las fases posteriores de la enfermedad.
∘ Se pueden encontrar anticuerpos contra los antígenos de las células β en la mayoría de
los pacientes, antes del diagnóstico y durante algún tiempo después del inicio de los
síntomas.
∘ Los marcadores de la enfermedad incluyen anticuerpos contra la glutamato-
descarboxilasa (GAD65), las tirosina-fosfatasas IA-2 y IA-2β, la insulina y el
transportador de zinc (ZnT8).
∘ De estos marcadores, el anticuerpo contra GAD65 es positivo en el 80% de los niños y
adultos cerca del momento del diagnóstico, mientras que el anticuerpo contra IA-2 y
los autoanticuerpos contra la insulina (AAI) son positivos en cerca del 50%; tienen
menor probabilidad de detectarse en adultos.
∘ La presencia de dos anticuerpos tiene una sensibilidad y especificidad alta para la
rápida evolución a la dependencia de insulina, y puede ayudar a esclarecer el
diagnóstico en algunos pacientes.
• En los casos de DM1 en los que no se detectan signos autoinmunitarios, la enfermedad
se clasifica como DM1 idiopática.
• Varias enfermedades autoinmunitarias orgánicas, localizadas o sistémicas, ocurren
con mayor frecuencia en los pacientes con DM1, tales como la tiroiditis
autoinmunitaria (enfermedad de Hashimoto o enfermedad de Graves), enfermedad de
Addison, anemia perniciosa, celiaquía, vitiligo, alopecia y hepatitis autoinmunitaria.5,6
∘ En un estudio de 265 adultos con DM1, el riesgo de tiroidopatía fue del 32% para el
probando, del 25% para los hermanos y del 42% para los progenitores; asimismo, la
enfermedad afectó con mayor frecuencia a las mujeres.
∘ El riesgo de padecer tiroidopatía autoinmunitaria y anemia perniciosa aumenta con la
edad, por lo que la evaluación periódica debe continuar durante la edad adulta en los
pacientes con DM1 y sus familiares.
• La predisposición genética a la DM1 se manifiesta mediante su vínculo con varios loci
y su asociación con los receptores HLA-DR y HLA-DQ.7
∘ Los estudios de asociación hologenómicos identificaron los loci de riesgo adicional
BACH2, C1QTNF6, CTSH y PRKCQ.7
∘ El gen IDDM1, situado en la región del HLA del cromosoma 6p21.3, y el gen IDDM2,
situado en dirección 5′ del gen que codifica a la insulina en el cromosoma 11p15.5,
contribuyen al 42% y el 10%, respectivamente, del agrupamiento familiar observado.

356
 ∘ En la familia de un paciente con DM1, el riesgo de que un gemelo idéntico padezca la
enfermedad es del 50%, el de un hijo del 6% y el de un hermano del 5%.
• La discordancia familiar franca destaca la importancia de los factores ambientales.

Fisiopatología
• Los pacientes con DM1 y diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) son susceptibles a
alteraciones orgánicas provocadas por la exposición prolongada a la hiperglucemia, que
conducen a morbilidad y mortalidad considerables.8
• Las complicaciones microvasculares de la diabetes comprenden la retinopatía, la
nefropatía y la neuropatía.
• Aunque comparten ciertas características patogénicas, dichas enfermedades pueden no
presentarse al mismo tiempo o con la misma gravedad en todos los individuos con
diabetes. La patogenia de estas complicaciones se relaciona con el aumento del estrés
oxidativo, la activación anómala de las cascadas de señalización y la estimulación de los
sistemas de control hemodinámico.
∘ Los productos finales de la glucación avanzada se forman mediante procesos de
glucación u oxidación de proteínas, nucleótidos y lípidos, y poseen una toxicidad
celular intrínseca.
∘ Se ha identificado que las altas concentraciones de glucosa y de especies reactivas de
oxígeno aumentan el diglicérido y estimulan la actividad de la proteína-cinasa C, lo
que provoca alteraciones en la transducción de señales intracelulares y la síntesis de
citocinas y de factores de crecimiento.9
• La glucosa entra en los nervios periféricos mediante acción de masa; se convierte
primero en sorbitol mediante la aldosa-reductasa y luego a fructosa por la sorbitol-
deshidrogenasa. Estos sacáridos provocan daño osmótico, aumentan la glucación y
causan alteraciones en la relación de dinucleótido de nicotinamida y adenina en sus
formas reducido y oxidado (NADH/NAD), lo que en conjunto contribuye al daño de las
fibras nerviosas y a los síntomas de la neuropatía periférica.
• La retinopatía diabética se asocia con un remodelado anómalo del endotelio vascular
debido a la hiperglucemia y al aumento de citocinas como el factor de crecimiento
endotelial vascular.
• En la nefropatía diabética, la hiperglucemia induce la actividad del factor de
crecimiento y transformante β, que estimula la síntesis de matriz e inhibe su degradación
en las células mesangiales de los riñones. En la actualidad, los fármacos dirigidos contra
estos procesos se encuentran en desarrollo.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica

357
• La DM1 se presenta con mayor frecuencia en la niñez, aunque puede aparecer a
cualquier edad.
• Debido a que el 80% de los casos se presentan sin antecedentes familiares de la
enfermedad, los síntomas pueden pasar desapercibidos hasta que la hiperglucemia
alcanza concentraciones críticas.
• Los síntomas prodrómicos se asocian con la hiperglucemia e incluyen pérdida de
peso, poliuria, polidipsia, polifagia y visión borrosa.
• Cuando se presenta la CD, el paciente puede quejarse de dolor abdominal, náuseas,
vómitos, mialgias y disnea, así como presentar cambios en sus estados mental y
hemodinámico.

Anamnesis
• En los pacientes con un diagnóstico previo, la anamnesis del padecimiento actual debe
registrar la duración de la enfermedad, la frecuencia de las hiperglucemias e
hipoglucemias, los resultados de la autodeterminación de la glucemia (ADG), los hábitos
alimentarios y el estado de cualquier complicación microvascular o macrovascular.
• La anamnesis del padecimiento actual o la farmacológica debe registrar
detalladamente el esquema posológico de la insulina y evaluar la idoneidad o los
problemas de este esquema.
• En las mujeres adolescentes y adultas, debe realizarse una anamnesis de los factores
menstruales, sexuales y del embarazo; asimismo, debe registrarse el método
anticonceptivo utilizado.
• El consumo de tabaco, alcohol y drogas, el nivel socioeconómico y la asistencia social
son factores importantes para el tratamiento de un paciente con DM1.

Exploración física
• Si el paciente tiene CD, es posible observar signos de deshidratación, acidosis
(taquicardia, hipotensión ortostática) y mucosas secas.
• El olor afrutado del aliento refleja la presencia de cetonas.
• En los niños, las exploraciones físicas periódicas de seguimiento deben registrar la
estatura, el peso y el estadio de Tanner para determinar que el crecimiento y el desarrollo
progresan de manera normal.
• La tensión arterial y la frecuencia cardíaca son medidas importantes para todos los
pacientes con DM1.
• La exploración física, realizada al menos una vez al año, debe incluir valoraciones
dermatológicas, oftalmoscópicas, bucales, tiroideas y cardiovasculares, así como pruebas
de la sensibilidad cutánea y el estado de los pies.
• La primera exploración oftalmológica con dilatación se recomienda a los 3-5 años de
evolución de la DM1, mientras que las exploraciones posteriores se programan según los
hallazgos clínicos.

358
Pruebas diagnósticas
• El diagnóstico de la diabetes mellitus, según las directrices de la American Diabetes
Association (ADA), puede realizarse con base en una de las siguientes alteraciones del
metabolismo de la glucosa:10
∘ Síntomas de hiperglucemia y glucosa plasmática en sangre venosa al azar mayor o
igual a 200 mg/dL.
∘ Glucemia plasmática en ayuno mayor o igual a 126 mg/dL, confirmada en una
segunda muestra en caso de ser menor de 200 mg/dL.
∘ Hemoglobina glucosilada (HbA1c) en 6.5% o más (mediante un análisis certificado
por el National Glycohemoglobin Standardization Program).
∘ Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) anómala. Glucemia plasmática de 2 h
de 200 mg/dL o mayor después de la ingesta de una bebida de 75 g de glucosa. No
obstante, rara vez es necesario realizar una PTGO para diagnosticar la DM1.
∘ Por lo general, los pacientes con DM1 presentan síntomas de hiperglucemia,
probablemente durante la CD, y una glucemia muy elevada (glucemia al azar de 200
mg/dL o mayor).
• Después del diagnóstico de diabetes mellitus, la DM1 debe diferenciarse de otros tipos
de diabetes:
∘ Ello se hace en función de la presentación clínica (constitución, edad, signos de
resistencia a la insulina, antecedentes familiares y, de ser necesario, estudios de
laboratorio).
∘ Si un paciente no ha presentado CD y el diagnóstico de DM1 no está claro, pueden ser
útiles las pruebas de detección de anticuerpos contra islotes pancreáticos específicos,
GAD65 o el fragmento 40K de la tirosina-fosfatasa IA-2B (también conocido como
ICA), la determinación de los AAI y la medición de las concentraciones de péptido
C.10
∘ Las concentraciones de péptido C son habitualmente más bajas o indetectables en los
pacientes con DM1.
∘ Es importante mencionar que la ausencia de autoanticuerpos pancreáticos no descarta
la DM1. Asimismo, los anticuerpos pueden estar presentes en hasta el 30% de los
pacientes con otros tipos de diabetes.
• La hemoglobina A1c (HbA1c) debe medirse 2-4 veces al año; asimismo, se debe
solicitar un perfil lipídico, medir la creatinina, los electrólitos séricos y la relación
microalbúmina:creatinina en la orina al menos una vez al año en adolescentes y adultos.
Se recomienda determinar los anticuerpos contra la glándula tiroides; en caso de que el
paciente tenga anticuerpos o bocio, se debe medir la cantidad de hormona estimulante de
la tiroides o tirotropina (THS, thyroid-stimulating hormone).

TRATAMIENTO

359
• Objetivos terapéuticos
∘ El objetivo del tratamiento de la diabetes es mantener la glucemia lo más cercana
posible al intervalo normal y evitar la hipoglucemia.
∘ Todos los pacientes con DM1 necesitan tratamiento con insulina y se ha demostrado
que la obtención de una HbA1c casi normal mantiene la función residual de las células
β y reduce las complicaciones a largo plazo.11
∘ El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y su estudio de seguimiento han
mostrado que cada reducción de la HbA1c del 1% disminuye la retinopatía en un
33%,11,12 la microalbuminuria en un 22%13 y la neuropatía en un 38%.14
∘ El control temprano riguroso, durante los primeros 5-10 años de diabetes, antes de la
aparición de las complicaciones, confiere una reducción del riesgo a largo plazo, lo
que respalda la hipótesis de que la hiperglucemia induce toxicidad orgánica que puede
perpetuarse por sí sola (memoria glucémica).
∘ En los niños, los objetivos terapéuticos son asegurar el crecimiento y el desarrollo
normales y evitar la hipoglucemia grave a edad temprana.
∘ En los adolescentes pospuberales y en pacientes adultos mantener una presión arterial
normal, alcanzar las concentraciones ideales de lípidos, dejar de fumar, usar ácido
acetilsalicílico en pacientes mayores de 40 años y recibir orientación antes de la
concepción son objetivos terapéuticos importantes (para recomendaciones más
detalladas, véase el cap. 28).
• Vigilancia de la glucosa
∘ Los pacientes con DM1 deben alentarse a realizar la ADG al menos 4 veces al día, de
modo que la dosis de insulina pueda ajustarse con base en las concentraciones de
glucosa reales.
∘ Estas recomendaciones pueden modificarse para los niños que van a la escuela.
∘ La vigilancia debe reforzarse durante las enfermedades agudas, el ejercicio intenso y
antes y después del embarazo.
▪ Alternar los sitios de prueba, las mediciones rápidas y los glucómetros con funciones
para determinar promedios, crear gráficas y descargar datos han ayudado a los
pacientes a hacer frente a las exigencias de la ADG.
▪ La vigilancia periódica durante la noche se recomienda en todos los pacientes para
revisar la hipoglucemia nocturna.
∘ En la actualidad se dispone de sistemas de vigilancia continua de la glucemia (VCG)
que sirven de apoyo en el tratamiento de la diabetes. La exactitud ha mejorado con los
años y algunos dispositivos están aprobados para la administración de la insulina (sin
glucometría). Medicare y la mayoría de las aseguradoras estadounidenses aprueban
estos dispositivos para los pacientes con DM1 que satisfacen ciertos criterios, como la
vigilancia frecuente de la glucemia y la administración de cuatro inyecciones de
insulina al día. Algunos de los sistemas cuentan con alarmas que pueden ajustarse para

360
 las concentraciones altas y bajas de la glucosa. Esta herramienta complementaria es
especialmente útil en los pacientes con insensibilidad a la hipoglucemia.
▪ Los dispositivos de VCG miden la glucemia en el líquido intersticial de manera
continua y proporcionan información sobre la dirección, la magnitud y la duración
de las fluctuaciones glucémicas.
▪ Hoy en día, los dispositivos de VCG se integran en las bombas de insulina y cuentan
con funciones para suspender la insulina en caso de hipoglucemia, o realizar ajustes
en el ritmo basal de la liberación de insulina, mediante un sistema híbrido de circuito
cerrado.
▪ Las medidas de la VCG pueden compartirse con familiares o visualizarse mientras
se conduce el automóvil para agregar un nivel de seguridad adicional.
▪ Se ha identificado que el uso de un tratamiento controlado mediante la VCG
disminuye la frecuencia de las hipoglucemias y mejora la HbA1c.15,16

Alimentación
• Los pacientes deben recibir tratamiento nutricional médico (TNM), que comprende una
evaluación, dieta e instrucciones individualizadas relativas a su alimentación, por parte
de un nutriólogo certificado.
• Las necesidades calóricas para personas con actividad física moderada son de
aproximadamente 35 kcal/kg/día, pero existe una variación considerable entre personas y
también de una día a otro.10
∘ La instrucción individualizada debe considerar necesidades calóricas, etnia, hábitos,
restricciones y esquema posológico de la insulina del paciente.
∘ El objetivo de la dieta en los pacientes con diabetes es alcanzar una HbA1c, presión
arterial y perfil lipídico ideales.
∘ Para evitar el aumento de peso excesivo, la ingesta calórica se debe equilibrar con el
gasto calórico. Los pacientes bajo esquemas posológicos de dosis fijas de insulina
requieren un consumo diario y constante de hidratos de carbono.
∘ El uso adecuado de un sistema de intercambio de hidratos de carbono o de su recuento
permite disponer de flexibilidad para planificar las comidas y ayuda a evitar la
hipoglucemia o la hiperglucemia posprandiales.
∘ La revisión de los principios dietéticos es una manera rentable de ayudar al paciente a
conseguir los objetivos terapéuticos.

Tratamiento farmacológico
Tratamiento con insulina
• Los esquemas de administración de la insulina deben individualizarse con base en los
hábitos y las enfermedades concomitantes del paciente.

361
• Los tipos de insulina y sus farmacocinéticas correspondientes se muestran en la tabla 29-
1.
• Los esquemas posológicos flexibles de insulina mediante inyecciones diarias múltiples
(IDM) o una bomba de insulina son las mejores opciones para aproximarse a la
respuesta fisiológica de la insulina (tabla 29-2).
• Los esquemas posológicos de insulina que consisten en una formulación basal de acción
prolongada y otra preprandial de acción rápida (administrada según el consumo de
hidratos de carbono) son los más adecuados para alcanzar las concentraciones ideales de
HbA1c, al mismo tiempo que disminuyen el riesgo de hipoglucemia.
• La infusión de insulina subcutánea continua (IISC) mediante una bomba de insulina
tiene el beneficio adicional de permitir utilizar ritmos basales variables y ser flexibles al
administrar las dosis de insulina en bolo.
• El DCCT y otros estudios mostraron inequívocamente que los pacientes tienen más
probabilidades de alcanzar los objetivos glucémicos mediante un tratamiento con
insulina más intensivo, con componentes basales y en bolo, que con el tratamiento
tradicional mediante una o dos inyecciones.11
∘ Las decisiones con respecto al esquema posológico adecuado deben realizarse en
función de la capacidad y las restricciones del paciente.
∘ Por lo general, los pacientes necesitan insulina de acción intermedia o prolongada
para cubrir las necesidades basales e insulina de acción corta o rápida para
cubrir las comidas.
∘ Cuando se inicie o modifique un esquema posológico, se debe estimar la dosis diaria
total (DDT). Los requisitos individuales pueden variar, pero, de manera general, se
sitúan entre 0.5 y 0.8 unidades/kg/día; estas cifras serán mayores si existe resistencia a
la insulina.
• Históricamente, el esquema posológico prescrito con mayor frecuencia fue el “esquema
mixto dividido” que utilizaba isófana como la insulina basal y un análogo de acción
corta o rápida antes del desayuno y la cena.
∘ El uso de este esquema posológico asumía que el paciente tomaría su comida a una
hora específica, ya que la insulina isófana matutina alcanza su valor máximo cerca del
mediodía. Los problemas de programación por parte del paciente y la farmacocinética
irregular de la insulina isófana han restado popularidad a este esquema.
∘ Si se utiliza la insulina isófana, la dosis será de alrededor de 0.2 unidades/kg, dos
veces al día.
• Hoy en día los esquemas recetados con mayor frecuencia a los pacientes con DM1 son
el de IDM o el de IISC. Estos esquemas se basan en una administración basal y en bolo
(antes de la comida).

362
Inyecciones diarias múltiples
• La dosis basal por lo general es del 45-55% de la DDT, cerca de 0.4 unidades/kg/día, y
se administra como una inyección (insulinas glargina y degludec) o como dos
inyecciones (insulinas isófana, detemir y glargina).
∘ La dosis de la insulina basal se ajusta de modo que la glucemia en ayuno esté dentro
del intervalo ideal de 80-120 mg/dL y haya una variación menor de 30 mg/dL entre los
valores vespertinos y matutinos.

363
 ∘ Los cambios en el peso y la cantidad de ejercicio, la hiperglucemia constante y la
hipoglucemia frecuente son razones para reconsiderar la dosis de insulina basal.

TABLA 29-2 PAUTA POSOLÓGICA DE INSULINA PARA IDM O IISC

Hora Dosis Esquema

Antes del desayuno, la comida y 0.15-0.2 × DDT o unidades Insulina de acción rápida
la cena determinadas mediante el recuento de
hidratos de carbono más el factor de
corrección
Antes de dormir (puede 0.4-0.55 × DDT Insulina glargina, detemir o degludec.
administrarse por la mañana o Si se utiliza la insulina isófana,
dividirse en dos dosis) o de administrar media dosis por la
manera continua mediante una mañana y media dosis por la tarde. Es
bomba de insulina preferible utilizar insulina de acción
rápida en las bombas de insulina

• Las dosis en bolo se administran para cubrir el consumo de hidratos de carbono y para
corregir la glucemia elevada. Las dosis preprandiales en bolo se determinan mediante
uno o varios de los siguientes métodos:
∘ Dosis fija antes de cada comida, cerca de 0.13 U/kg o un sexto de la DDT.
∘ Dosis fija preprandial más un “factor de corrección” ajustable con base en la ADG
preprandial.
∘ El recuento de hidratos de carbono junto con el “factor de corrección” utiliza
cantidades variables en función del consumo previsto de hidratos de carbono y la ADG
preprandial.
∘ Tanto el paciente como el médico deben aprender conceptos importantes para
optimizar el uso de los esquemas de IDM. Si se utilizan dosis fijas de insulina
preprandial, el paciente debe tener una idea clara del plan alimentario indicado y ser
capaz de seguirlo de manera precisa.
∘ De manera alternativa, el paciente puede ajustar la dosis preprandial con base en el
consumo anticipado de hidratos de carbono, lo que permite una mayor flexibilidad.
Para lograr esto, el médico o el instructor especializado en diabetes deben determinar
la relación “insulina:hidratos de carbono” que puede calcularse al dividir 500 entre
la DDT.
▪ Un paciente que recibe 50 U de insulina a diario necesita 1 U de insulina por cada 10
g de hidratos de carbono consumidos.
▪ El paciente necesita aprender qué alimentos contienen hidratos de carbono, cómo
estimar los gramos en una porción servida y cómo calcular la dosis preprandial.
▪ A veces se realizan ajustes adicionales para las comidas ricas en grasas o las
comidas que tienen un alto contenido de fibra.

364
 ▪ El momento de la administración de la dosis en bolo es de suma importancia, dado
que ni las insulinas “de acción rápida” tienen un efecto inmediato. Por lo general, la
insulina preprandial o en bolo debe administrarse antes de la comida, con suficiente
tiempo para, de ser necesario, corregir una glucemia más elevada.
▪ Los pacientes pueden beneficiarse de una insulina de acción rápida, como la de
tecnología Technosphere® (Afrezza®), o de un nuevo fármaco en desarrollo para
reducir la elevación de la glucemia posprandial en la mayor medida posible, al
mismo tiempo que se evita una hipoglucemia posprandial tardía.
• Además de cubrir las calorías, el paciente debe ser capaz de compensar la glucemia alta
o baja. Se determina un factor de corrección individualizado que proporciona el
número de unidades a añadir (o restar) a cada dosis preprandial. El factor de corrección
se estima al dividir 1 800 entre la DDT.

Ejemplos de cálculos
• Ejemplo 1. Una persona con ligero sobrepeso recibe 60 U de insulina a diario. Su
glucemia actual es de 178 mg/dL y está a punto de tomar una comida con 90 g de
hidratos de carbono. Su médico le ha informado que su ADG ideal es de 120 mg/dL.
¿Qué dosis de insulina de acción rápida debe recibir?
∘ Relación insulina/hidratos de carbono = 500/60 = 1 U de insulina/8.33 g.
∘ Factor de corrección = 1 800/60 = 30 (predice que 1 U de insulina reduce la glucemia
en 30 mg/dL) 90 g de hidratos de carbono/8.33 g/U de insulina = alrededor de 10 U de
insulina para cubrir los hidratos de carbono.
∘ ADG – glucemia ideal = 178 mg/dL – 120 = 58 mg/dL. El factor de corrección es de 2
U de insulina. Por lo tanto, el paciente debe recibir 12 U de insulina de acción rápida.
• Ejemplo 2. Una paciente delgada y sensible a la insulina recibe 30 U al día. Si esta
paciente tiene una glucemia actual de 178 mg/dL y está a punto de tomar su comida
habitual, que contiene 45 g de hidratos de carbono, ¿cuánta insulina debe utilizar?
∘ Relación insulina/hidratos de carbono = 500/30 = 1 U de insulina/16.66 g.
∘ Factor de corrección = 1 800/30 = 60 (predice que 1 U de insulina reducirá la glucemia
en 60 mg/dL).
∘ 45 g de hidratos de carbono/16.66 g/U de insulina = cerca de 3 U de insulina para
cubrir los hidratos de carbono.
∘ ADG – glucemia ideal = 178 – 120 = 58 mg/dL.
∘ El factor de corrección es de 1 U de insulina.
∘ La paciente debe recibir 4 U de insulina de acción rápida. Si se utiliza un aplicador de
insulina que administra medias unidades, la paciente puede optar por administrarse 3.5
unidades.

Infusión de insulina subcutánea continua (IISC)

365
• El tratamiento con bomba de insulina se ha convertido en una alternativa popular a las
IDM y tiene ventajas y desventajas.
• Los avances tecnológicos han contribuido al desarrollo de bombas más pequeñas con
funciones tales como múltiples ritmos basales, calculadoras de dosis y modalidades de
administración alternativas.
• Hoy en día, los sistemas de IDM incluyen una medición continua de la glucosa, que
ayuda a realizar ajustes de la dosis y cuenta con funciones de suspensión de dosis
(“sistema de circuito cerrado”). Actualmente se encuentran en desarrollo sistemas
híbridos que utilizan insulina y glucagón y que pueden reducir aún más el riesgo de
hipoglucemia.
• La IISC ofrece a los pacientes con DM1 la mayor flexibilidad y tiene una mayor
aceptación social que las agujas y jeringas para la administración frecuente de insulina.
Las bombas de insulina tienen el tamaño de un radiolocalizador y contienen 180-300 U
de insulina en una jeringa especializada que se conecta a un catéter subcutáneo (s.c.)
mediante vías delgadas.
• El catéter s.c. debe cambiarse y colocarse en otro sitio cada 3 días. La bomba está
preprogramada para infundir una dosis de insulina equivalente al ritmo basal, pero el
paciente debe activar la bomba para recibir las dosis en bolo al tomar la comida o
cuando se necesite una corrección.
• Únicamente se utiliza insulina de acción rápida. Es necesario que un instructor
especializado en IISC enseñe al paciente cómo emplear la bomba, lo que exige varias
horas de aprendizaje.
• La dosis de insulina que se receta es similar a la utilizada en las IDM; no obstante, la
DDT se reduce en un 10-20%.
∘ El ritmo basal (igual a la mitad de la DDT nueva) se divide entre 24 y se programa
como la frecuencia por hora. Por ejemplo, un paciente que recibe 48 U/día necesitará
cerca de 20 U para sus necesidades basales o casi 0.8 U/h para empezar. El ritmo basal
se puede ajustar para considerar la glucemia baja nocturna, la elevación de la glucemia
matutina y los aumentos o reducciones de actividad durante el día. El ritmo basal se
puede reducir de manera temporal durante el ejercicio o la bomba se puede poner en
modo suspensión durante la hipoglucemia.
∘ La administración de bolos se realiza de manera similar a las IDM, con una
excepción importante. Las bombas de insulina modernas pueden administrar dosis en
cantidades muy pequeñas, por lo que el factor de corrección se puede indicar como una
fracción. La capacidad de administrar dosis más pequeñas es útil en niños y pacientes
sensibles a la insulina.
• La principal desventaja de la IISC es el elevado coste de la bomba de insulina y sus
accesorios. Puesto que solamente se utiliza insulina de acción rápida, un fallo de la
bomba o del catéter puede conducir a un aumento rápido de la glucemia y a CD en 8-12
h.

366
• Otra posible desventaja es el riesgo de infección en el sitio del catéter, que se limita
mediante la enseñanza de técnicas semiestériles.

Ajuste de las dosis de insulina

• Los ajustes de la dosis de insulina o los cambios al esquema posológico se realizan
después de evaluar y buscar patrones en los valores de la ADG o en los datos de la VCG.
• La eficacia de una dosis de insulina de acción rápida específica se vigila mediante
los valores que preceden a dicha dosis (p. ej., la glucemia posprandial o de mediodía
refleja la dosis de insulina de acción rápida administrada en el desayuno).
• Las dosis de insulina de acción intermedia o prolongada se evalúan al analizar la ADG o
los datos de la VCG después de la inyección (p. ej., la glucemia matutina para
determinar la idoneidad de la dosis vespertina) y revisar la frecuencia global de
hiperglucemia e hipoglucemia.
• Los instructores especializados en diabetes están capacitados para ajustar las dosis y su
apoyo es un recurso valioso para los pacientes que tienen problemas para mantener su
glucemia dentro del intervalo ideal.
• La educación acerca de la diabetes es un mecanismo rentable y necesario para lograr un
control glucémico riguroso, al mismo tiempo que se evitan episodios de hipoglucemia.

Tratamiento complementario
• La pramlintida, un análogo sintético de la amilina (una hormona secretada por las
células β), está aprobada como tratamiento complementario a la administración de
insulina en los pacientes con DM1. Se administra por separado, como una inyección en
dosis de 15-45 µg, antes de las comidas y ayuda a reducir las fluctuaciones
posprandiales de la glucemia al inhibir el glucagón y promover la saciedad.
• Tiene un efecto moderado sobre la HbA1c, de aproximadamente un 0.5%, y puede
contribuir a una ligera pérdida de peso. Los efectos secundarios incluyen náuseas,
vómitos y mayor riesgo de hipoglucemia. La dosis de insulina debe ajustarse al
prescribir la pramlintida.17,18
• Otros tratamientos complementarios, como la metformina y los inhibidores del SGLT-2,
están bajo investigación para utilizarse en los pacientes con DM1.

Modificación de hábitos y disminución de riesgos

Alimentación
• Los pacientes deben recibir TNM, que comprende una evaluación, dieta e
instrucciones relativas a la alimentación que deben ser realizadas por un experto
certificado en nutrición.
• Las necesidades calóricas para las personas con actividad física moderada son de
aproximadamente 35 kcal/kg/día, pero existe una variación considerable entre personas y

367
 de un día a otro.10
∘ La instrucción individualizada debe considerar necesidades calóricas, etnia, hábitos,
restricciones y esquema posológico de la insulina del paciente.
∘ El objetivo de la dieta en los pacientes con diabetes es alcanzar una HbA1c, presión
arterial y perfil lipídico ideales.
∘ Para evitar el aumento de peso excesivo, la ingesta calórica se debe equilibrar con el
gasto calórico. Los pacientes bajo esquemas posológicos de dosis fijas de insulina
requieren un consumo diario y constante de hidratos de carbono.
∘ El uso adecuado de un sistema de intercambio de hidratos de carbono o de su recuento
permite disponer de flexibilidad al planificar las comidas y ayuda a evitar
hipoglucemias o hiperglucemias posprandiales.
∘ La revisión de los principios dietéticos es una manera rentable de ayudar al paciente a
conseguir los objetivos terapéuticos.

COMPLICACIONES
Cetoacidosis diabética
• La CD es el resultado directo de una deficiencia relativa de insulina; la deshidratación y
el uso excesivo de hormonas contrarreguladoras (glucagón, epinefrina y cortisol) acelera
la evolución de esta alteración.19
• Por lo general, se puede identificar un factor desencadenante, como diagnóstico
reciente de diabetes, omisión de una dosis de insulina, infección, embarazo,
traumatismos, estrés emocional, consumo excesivo de alcohol, infarto de miocardio,
accidente cerebral vascular, enfermedades concomitantes, hipertiroidismo, enfermedad
de Cushing o, rara vez, feocromocitoma.
• Las principales manifestaciones clínicas de la CD son hiperglucemia, deshidratación,
acidosis, dolor abdominal, náuseas, vómitos, cambio del estado hemodinámico y
alteración del estado mental.
• Fisiopatología
∘ La fisiopatología de la CD inicia cuando las concentraciones de insulina son
insuficientes para mantener la captación periférica de glucosa e inhibir la
gluconeogénesis hepática.
∘ Los aumentos de las hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol y
hormona del crecimiento) también participan en la aparición de la hiperglucemia. La
activación de las vías catabólicas en el músculo y las grasas produce aminoácidos y
ácidos grasos libres que proporcionan los sustratos necesarios para la gluconeogénesis
hepática y la síntesis de cetonas.
∘ La diuresis osmótica provocada por la hiperglucemia causa pérdidas considerables de
líquido y electrólitos, lo que estimula aún más la secreción de catecolaminas.

368
 ∘ Las catecolaminas tienen un efecto antagónico sobre la función de la insulina y
contribuyen al aumento de la lipólisis, mediante la cual se liberan ácidos grasos libres
a la circulación que posteriormente experimentan una oxidación para formar cuerpos
cetónicos.
∘ La hipovolemia disminuye la circulación sanguínea renal, lo que contribuye a una
menor eliminación de glucosa y cetonas y al aumento de las concentraciones séricas de
creatinina y potasio.
∘ La acidosis ocurre cuando las concentraciones de acetona, acetoacetato y β-
hidroxibutirato exceden la capacidad amortiguadora del bicarbonato y la respuesta
respiratoria.
∘ Una presión parcial baja de dióxido de carbono (PaCO2) refleja el esfuerzo
respiratorio y la gravedad de la acidosis metabólica.
∘ Un desequilibrio aniónico y una concentración baja de bicarbonato, aunadas a una
glucemia elevada y a un paciente con mal aspecto, deben motivar el tratamiento
inmediato para la CD mientras se realizan los estudios de laboratorio
confirmatorios.19,20
∘ El uso de medidores de cetonas durante la priorización de pacientes en la sala de
urgencias o en otras situaciones de urgencia ayuda a diagnosticar la CD y puede evitar
retrasos en el tratamiento.20,21
∘ El diagnóstico diferencial para la acidosis por desequilibrio aniónico se explica
brevemente en la tabla 29-3.
• Síntomas
∘ Los síntomas de la CD no son específicos e incluyen anorexia nerviosa, náuseas,
vómitos (vómito en posos de café en el 25% de los pacientes), dolor abdominal y
mialgias o debilidad. La poliuria y la polidipsia son características de una glucemia
elevada, pero su intensidad puede disminuir debido a los vómitos, la reducción de la
depuración renal y la alteración del estado mental conforme la CD se agrava.
∘ La hiperpnea se presenta con acidosis leve y el paciente puede padecer disnea. La
respiración de Kussmaul es un signo de un paciente en estado crítico.
∘ La exploración física revela taquicardia, hipotensión (o hipotensión ortostática),
sequedad de mucosas, signo del pliegue cutáneo, abdomen doloroso a la palpación y
otros signos de las alteraciones que pudieron haber provocado el episodio de CD. El
estado mental puede ser normal o estar gravemente afectado. Pueden existir signos de
la enfermedad concomitante o de la alteración que precipitó la CD.
• Hallazgos de laboratorio
∘ Los hallazgos de laboratorio en la CD incluyen los siguientes: glucemia mayor de 250
mg/dL, glucosuria, desequilibrio aniónico elevado (la diferencia normal es menor o
igual a 12) y presencia de cetonas o β-hidroxibutirato en el suero o la orina.19-21

369
∘ El desequilibrio aniónico se calcula de la siguiente manera: (desequilibrio aniónico =
Na+ – [Cl + HCO3]). El bicarbonato sérico suele ser menor de 15 mEq/L, la pCO2
menor de 40 mm Hg, el pH arterial menor de 7.3 y la concentración de β-
hidroxibutirato mayor de 1.5 mmol/L.19-21
∘ Por lo general, la creatinina y el K+ se elevan por encima de las concentraciones
basales.
▪ Si se presenta hipocalemia al momento del diagnóstico, entonces el paciente
presenta una pérdida acentuada de K+ y necesita una vigilancia minuciosa.
▪ Con frecuencia, la concentración inicial del potasio es alta, y se debe realizar un
ECG para identificar signos de hipocalemia, que incluyen ondas T puntiagudas,
intervalos QT acortados, complejos QRS ensanchados y ondas P aplanadas o
ausentes.
▪ En caso de hipocalemia durante el transcurso del tratamiento, un ECG repetido
puede mostrar un descenso del segmento ST, ondas T aplanadas o invertidas, un
intervalo QT prolongado y la aparición de ondas U.

TABLA 29-3 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ACIDOSIS POR

DESEQUILIBRIO ANIÓNICO (LA MNEMOTECNIA
MUDPILES)

Alteraciones Asociaciones clínicas

M: metanol (ingesta) Deficiencia visual/ceguera; diferencia entre la osmolalidad calculada y la
medida (se observa en el consumo de alcohol)
U: uremia Antecedentes de insuficiencia renal; urea sérica y creatinina aumentadas
D: cetoacidosis diabética Antecedentes de diabetes, hiperglucemia
P: paraldehído Aliento con olor a formaldehído; concentración elevada de paraldehído
I: hierro (iron), isoniazida Concentración de hierro sérico elevada; el paciente puede presentar
aminotransferasas hepáticas elevadas con toxicidad por isoniazida
L: acidosis láctica Puede deberse a hipovolemia/septicemia, infarto, metformina, cianuro, sulfuro
de hidrógeno, CO, metahemoglobina; las concentraciones de lactato están
elevadas
E: EtOH; etilenglicol Diferencia entre la osmolalidad calculada y la medida (se observa en el consumo
de alcohol); concentración elevada de EtOH en la intoxicación por alcohol; se
observan cristales de oxalato de calcio en la orina con etilenglicol
S: salicilatos Acúfenos, concentración elevada de salicilatos, puede presentarse alcalosis
respiratoria simultánea
______
EtOH, etanol.

∘ Puede haber seudohiponatremia, por lo que la concentración medida de sodio sérico

debe corregirse en función de la glucemia elevada (agregar 1.6 al sodio informado por
cada 100 mg/dL de glucosa por encima de los 100 mg/dL); la concentración de sodio
puede disminuir aún más debido al aumento de triglicéridos.

370
 ∘ La amilasa y la lipasa pueden estar aumentadas por mecanismos desconocidos y no
indican necesariamente una pancreatitis; su elevación desaparece al tratar la CD.
• Tratamiento de la CD
∘ Evaluación clínica y clasificación (priorización):
▪ Los pacientes con deterioro hemodinámico o cambios del estado mental, los niños
enfermos o aquellos pacientes cuya monitorización no sea posible en otra unidad
hospitalaria, deben admitirse en la sala de cuidados intensivos.
▪ La monitorización hemodinámica puede ser necesaria en los pacientes en estado de
choque, con posible septicemia y una CD complicada por infarto de miocardio, o en
los pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia cardíaca crónica.
▪ Puede ser necesario colocar una sonda nasogástrica en pacientes con hematemesis o
en coma.
∘ Líquidos y electrólitos. La rehidratación en los adultos debe comenzar con la
administración de solución salina isotónica a razón de 1 L/h, a menos que exista
alguna contraindicación (insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia renal terminal).
▪ La deficiencia de agua corporal total suele ser de 4-6 L, la del sodio de 7-10 mEq/kg,
la del K + de 3-5 mEq/kg y la del PO4 de 5-7 mmol/kg. Si el sodio corregido es
normal o elevado en las pruebas posteriores, deben sustituirse los líquidos
intravenosos por NaCl al 0.45%; se debe continuar con solución salina isotónica al
0.9% si el sodio aún es bajo.
▪ Cuando el K+ disminuye a menos de 5.0 mEq/L y el paciente tiene diuresis
adecuada, se deben agregar 20-30 mEq K+ a cada litro de líquido intravenoso.
▪ Las deficiencias de agua y sodio se deben corregir en un período de 24 h, pero de
forma más lenta en los niños. La velocidad inicial de administración de líquidos en
los niños debe ser de 10-20 mL/kg/h y no debe exceder los 50 mL/kg durante las
primeras 4 h de tratamiento.
▪ Los pacientes con CD presentan disminución del PO4 debido a la diuresis osmótica,
aunque esto puede no ser evidente en el momento de la presentación debido a que la
deficiencia de insulina y la acidosis provocan que el PO4 escape de las células. Las
concentraciones séricas de PO4 disminuyen como consecuencia del tratamiento con
insulina.
▪ Salvo en casos muy raros de hipofosfatemia (PO4 sérico menor de 1.0 mg/dL) o de
deterioro cardiorrespiratorio simultáneo, no se ha identificado que la administración
sistemática de PO4 sea beneficiosa; este tratamiento incluso puede ser perjudicial
debido a que la restitución excesiva de PO4 puede provocar hipocalcemia.
▪ El tratamiento con bicarbonato en la CD es objeto de controversia, y no debe
administrarse con regularidad a menos que el pH sérico sea menor de 7.0 o el
paciente tenga hipercalemia potencialmente mortal.
• Insulina y glucosa

371
 ∘ Dosis de carga mediante inyección intravenosa rápida de 0.1-0.15 unidades/kg de
insulina regular (R) seguida de infusión continua de 0.1 unidades/kg/h (100 unidades
de insulina R/100 mL de solución salina isotónica); sin embargo, no todas las
directrices recomiendan una dosis de carga. Los niños no deben recibir inyecciones
intravenosas rápidas de insulina; el tratamiento debe comenzar con la infusión.14
∘ La glucosa sérica debe vigilarse cada hora; se prevé que la glucemia disminuirá en 50-
75 mg/dL/h. Una respuesta más lenta puede indicar resistencia a la insulina,
rehidratación y administración de insulina inadecuadas.
▪ La glucemia se reduce con mayor rapidez conforme la acidosis desaparece. Si la
glucosa sérica es menor de 250 mg/dL, se debe agregar solución glucosada al 5% a
los líquidos intravenosos y disminuir la velocidad de infusión de la insulina a la
mitad.
▪ Si la velocidad de infusión de la glucosa se mantiene estable, los requisitos de la
infusión de insulina serán más predecibles.
▪ El tratamiento intensivo con insulina y la monitorización se deben continuar hasta
que el paciente tolere el consumo oral y haya desaparecido la acidosis por
desequilibrio aniónico. Conforme desaparece la acidosis, la diferencia aniónica se
reduce, el pH arterial y venoso se elevan y el bicarbonato sérico aumenta.
▪ La postura de la ADA con respecto al tratamiento de la CD señala que los criterios
para la resolución de la CD incluyen una glucemia menor de 200 mg/dL, un
bicarbonato sérico de 18 mEq/L o mayor y un pH venoso mayor de 7.3.19,22
▪ Los pacientes que se recuperan de una CD pueden presentar acidosis metabólica
hiperclorémica sin desequilibrio aniónico debido a la pérdida urinaria de
“bicarbonato potencial”, en forma de cetoaniones, y a su reemplazo por iones de
cloro provenientes de los líquidos intravenosos. Esta acidosis sin desequilibrio
aniónico es pasajera y no parece tener relevancia clínica, salvo en la insuficiencia
renal.
∘ Error frecuente. La hiperglucemia responderá al tratamiento antes de que
desaparezca la acidosis. No se debe disminuir o suspender la infusión de insulina
cuando la glucemia se acerque al intervalo normal. Ello puede agravar la cetoacidosis.
Se debe continuar la infusión intravenosa de insulina y ajustar la dosis o agregar
solución glucosada al 5% a una velocidad de 50-75 mL/h (no a velocidades de
reanimación). Si se infunde una solución glucosada al 5% con demasiada rapidez, la
glucemia aumentará y se retrasará la transición a la insulina subcutánea.
• Vigilancia
∘ Medición de la glucemia capilar cada hora durante la infusión de insulina.
∘ Medición de las concentraciones de electrólitos, nitrógeno ureico en sangre (BUN,
blood urea nitrogen) y creatinina cada 2-4 h hasta que el K+ se haya estabilizado y el
desequilibrio aniónico haya desaparecido.

372
 ∘ Medición de las concentraciones de cetonas séricas o β-hidroxibutirato en sangre
capilar en el ingreso y en el seguimiento, de ser posible.20,21
∘ Hoja de equilibrio hídrico y peso.
• Transición a la insulina subcutánea
∘ Continuar con la infusión intravenosa de insulina y los líquidos intravenosos hasta que
la acidosis haya desaparecido, la glucemia sea menor de 250 mg/dL y el paciente sea
capaz de comer. Nota. Es posible que el paciente intente tomar una comida ligera o
líquida durante el goteo con insulina, así que puede ser necesario aumentar la
velocidad del goteo durante la comida para después volver a la velocidad normal.
∘ Se debe realizar la transición a la insulina subcutánea antes de suspender el goteo de
insulina, idealmente cerca de la hora habitual en la que se administra la insulina.
Algunas directrices recomiendan continuar la administración de insulina basal
programada durante el tratamiento inicial de la CD para evitar una hiperglucemia por
suspensión de la insulina por vía intravenosa.20
∘ Si el paciente cuenta con un diagnóstico previo, se debe administrar la dosis
preprandial de insulina más el factor de corrección correspondiente y cubrir las
necesidades basales con insulina de acción intermedia o prolongada. Si el paciente se
acaba de diagnosticar, debe administrarse insulina en dosis de cerca de −0.2
unidades/kg y dosis en bolo de alrededor de 0.1 unidades/kg/comida.
▪ Por ejemplo, si el goteo se puede detener a mediodía, se debe administrar una dosis
prepran-dial de insulina de acción corta conforme al esquema habitual del paciente y
agregar una dosis parcial de insulina isófana para cubrir las necesidades hasta la cena
o la hora de dormir.
▪ Si la administración de la insulina basal no se ha continuado durante la fase aguda
del tratamiento, se debe comenzar la administración de insulina basal (isófana,
detemir [Levemir®], glargina [Lantus®, Basaglar®, Toujeo®] o degludec [Tresiba®])
y de insulina de acción corta al menos 2 h antes de suspender el goteo de insulina.
∘ La administración intravenosa de solución glucosada debe mantenerse a 100 mL/h (o
menos) o suspenderse si el paciente es capaz de comer.
∘ Cabe destacar que puede ser necesario continuar la administración de los líquidos
intravenosos hasta que la creatinina sérica regrese a su valor basal.
• Resolución de problemas
∘ La CD recurrente debe conducir a una nueva anamnesis para detectar sus factores
desencadenantes. El fallo de la bomba de insulina, la falta de cumplimiento
terapéutico, la ansiedad social, los problemas asociados con los fármacos o las
enfermedades concomitantes exigen la atención de un profesional sanitario
especializado y con experiencia en diabetes.
∘ Los pacientes con diagnóstico reciente requieren más tiempo en el hospital para definir
un esquema posológico de insulina y recibir educación acerca de la diabetes.
∘ La CD se asocia con un deterioro de la función cognitiva, sobre todo en niños.23,24

373
 ∘ La CD recurrente se asocia con mayor mortalidad, especialmente en adultos jóvenes
con un control glucémico inadecuado y problemas psicosociales.25

Complicaciones crónicas
• La atención del paciente con DM1 incluye la detección sistemática de complicaciones
micro-vasculares y macrovasculares, así como la administración de tratamientos eficaces
para reducir la morbilidad y la mortalidad.
• Los hallazgos del DCCT y del estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications (EDIC) muestran que un control glucémico riguroso previene la
enfermedad macrovascular.11,12,13
• Asimismo, el DCCT demostró que el control glucémico estricto en los pacientes con
DM1 tiene efectos que resultan beneficiosos sobre la prevención primaria y secundaria
de las complicaciones microvasculares.11
• El tratamiento mejor estudiado en la DM2 es el uso de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) para evitar la evolución de la microalbuminuria a
la macroalbuminuria y reducir la evolución de la nefropatía diabética.26
∘ El tratamiento con IECA no debe iniciarse si la presión arterial aumenta por encima
del intervalo normal para la edad del paciente, o incluso si el paciente tiene una presión
arterial de 130/80 mm Hg o más baja, pero con microalbuminuria persistente.
∘ Los IECA deben evitarse en mujeres premenopáusicas que no utilizan un método
anticonceptivo eficaz, que piensan quedar embarazadas o que están embarazadas, pues
existe el riesgo de anomalías congénitas.
• El control de la presión arterial y de los parámetros lipídicos, así como otras medidas de
prevención, se describen en los capítulos 28 y 30; estos abordajes son similares a los
utilizados en los pacientes con DM2.
• El asesoramiento previo a la concepción es obligatorio para las mujeres jóvenes con
DM1, y se recomienda mantener un control glucémico muy estricto, con valores
cercanos a los normales antes de la concepción y durante el embarazo para asegurar
desenlaces maternos y fetales óptimos.

REFERENCIAS
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childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases
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374
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376
PRINCIPIOS GENERALES
La diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) es una enfermedad metabólica frecuente que presenta síntomas y
complicaciones agudas y crónicas. La enfermedad puede ser asintomática durante varios años antes de su
diagnóstico. Para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con la diabetes, los profesionales sanitarios deben
entender las directrices para la detección temprana, las estrategias de prevención y el tratamiento individualizado de
la enfermedad.

Definición
• La DM2 se debe a una combinación de la resistencia a la acción de la insulina y la secreción inadecuada de
insulina compensatoria.1
• La DM2 es una enfermedad metabólica cuya característica principal es la intolerancia a los hidratos de carbono.
• El diagnóstico de la diabetes se realiza tras demostrar la existencia de la hiperglucemia, independientemente de la
etiología subyacente (tabla 30-1).

Epidemiología
• La diabetes tiene una prevalencia total estimada de 30.3 millones entre las personas mayores de 18 años de edad o
del 9.4% de la población adulta.2 La DM2 representa aproximadamente el 95% de todos los casos de diabetes en
los Estados Unidos y es motivo de creciente preocupación para la salud pública.
• La diabetes es la séptima causa de muerte en los Estados Unidos y es una causa considerable de morbilidad y
mortalidad.2
• La diabetes es la causa principal, o el factor más relevante, de hospitalizaciones, enfermedad renal en etapa
terminal, ceguera en sujetos de 20-74 años de edad y amputación no traumática de miembros.
• La causa principal de mortalidad en los pacientes con diabetes es la enfermedad cardiovascular, ya que la diabetes
aumenta 2-4 veces el riesgo cardiovascular.

Etiología
• El origen de la DM2 es multifactorial. Es complejo e implica la interacción de factores genéticos y ambientales.
∘ Los pacientes a menudo tienen antecedentes familiares de diabetes, lo que sustenta el papel de la predisposición
genética en la patogenia.
∘ Los estudios hologenómicos de asociación han contribuido a nuestra comprensión de la arquitectura genética de
la DM2. Aunque se ha asociado a muchos loci con la DM2, estos nuevos descubrimientos apenas representan

377
 una pequeña proporción de la variación genética que determina la susceptibilidad a esta enfermedad.3

• Se ha identificado que varios factores ambientales desempeñan un papel importante en la evolución de la DM2.
∘ El sexo, la edad y la etnia son factores importantes que determinan el riesgo de padecer DM2.
∘ El consumo calórico excesivo que conduce a la obesidad, particularmente a la adiposidad visceral, y la
inactividad física contribuyen considerablemente a la resistencia a la insulina y, en los estudios epidemiológicos,
son factores asociados con la incidencia creciente de DM2.

∘ El tratamiento higiénico-dietético, que incluye pérdida de peso y ejercicio, disminuye la resistencia a la insulina
y evita la diabetes en cohortes de alto riesgo.4

Fisiopatología
• La resistencia a la insulina, la incapacidad de las células para responder a la estimulación por la insulina, está
presente en la mayoría de las personas con DM2.5
∘ La resistencia a la insulina ocurre varios años después del comienzo de la DM2.
∘ Las características celulares de la resistencia a la insulina incluyen la reducción del almacenamiento de glucosa
en forma de glucógeno, la alteración de la oxidación de los ácidos grasos y una menor capacidad para cambiar
entre la oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de la glucosa durante la hiperinsulinemia. El contenido
mitocondrial y la capacidad oxidante pueden reducirse en los tejidos sensibles a la insulina de las personas con
resistencia a esta sustancia.6
∘ La inflamación también desempeña un papel en la resistencia a la insulina; se observan concentraciones elevadas
de ácidos grasos libres y de marcadores inflamatorios. La sensibilidad a la insulina disminuye con la edad, pero
esto puede deberse a cambios de la composición corporal asociados con el envejecimiento.7
• Por otro lado, la insuficiencia de insulina por lo general ocurre después de un período de hiperinsulinemia que
compensa la resistencia a la insulina.8
∘ Los defectos iniciales en la secreción de insulina son la pérdida de la primera fase de la secreción de la insulina y
la pérdida del patrón oscilatorio de secreción. El marcador clínico de esta alteración temprana es la
hiperglucemia posprandial. Una mayor reducción de la secreción de insulina conduce a la inhibición inadecuada
de la síntesis hepática de glucosa y se manifiesta en forma de una hiperglucemia en ayuno.
∘ La hiperglucemia y la DM2 se presentan cuando la secreción de insulina por las células β no es suficiente para
cubrir las necesidades metabólicas.
∘ La hiperglucemia contribuye a la alteración de la función de las células β y al agravamiento de la insuficiencia
de insulina, un fenómeno conocido como toxicidad por glucosa.9

378
 ∘ La elevación crónica de los ácidos grasos libres, otra característica de la DM2, puede contribuir a la reducción de
la secreción de insulina y a la apoptosis de las células β.
∘ La resistencia a la insulina no tiene hallazgos histopatológicos definitivos; no obstante, se puede observar
aumento de triglicéridos celulares y menor número de mitocondrias. Los cambios histopatológicos en los islotes
de Langerhans, en la DM2 prolongada, incluyen la acumulación de amiloide y la reducción del número de
células β que sintetizan insulina.
∘ Los datos del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), un estudio longitudinal, sugieren deterioro
progresivo de las células β a lo largo de la vida de los pacientes con DM2. En las fases tempranas de la diabetes
se puede mejorar la secreción de insulina al reducir la resistencia a esta y al tratar la hiperglucemia, lo que reduce
los defectos funcionales provocados por la hiperglucemia y por el aumento de los ácidos grasos libres.10
∘ Las pruebas para detectar resistencia a la insulina de manera definitiva miden la captación de glucosa mediada
por la insulina o la síntesis hepática de glucosa; están disponibles en el ámbito de la investigación. Con
frecuencia, en el ámbito clínico se deduce la resistencia a la insulina a partir de la presencia de las características
del síndrome metabólico, con o sin diagnóstico de diabetes.

Clasificación
Además de la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), la DM2 y la diabetes mellitus gestacional (DMG), la American
Diabetes Association (ADA) identifica tipos específicos de diabetes debidos a otras causas, tales como la diabetes
monogénica, las enfermedades del páncreas exocrino y la diabetes inducida por fármacos o sustancias químicas.1 La
detección temprana de la diabetes debe considerarse en los pacientes que padecen las siguientes enfermedades o
alteraciones concomitantes:
• La diabetes puede deberse a defectos genéticos de las células β, a defectos de la acción de la insulina, o a ambas
cosas. En el capítulo 32 se describen las formas monogénicas de la diabetes.
• La enfermedad pancreática puede conducir a insuficiencia de insulina parcial o completa. Los pacientes con
hemocromatosis o fibrosis quística pueden presentar hiperglucemia no cetósica. La pancreatitis, la
pancreatectomía, la neoplasia pancreática y la pancreatopatía fibrocalculosa pueden provocar insuficiencia de
insulina. Durante las etapas iniciales de la enfermedad puede ser necesario el tratamiento con insulina.
• Entre los fármacos que aumentan el riesgo de padecer diabetes se encuentran los glucocorticoides, el ácido
nicotínico, las tiazidas, los agonistas adrenérgicos β, los análogos de la somatostatina, los fármacos antipsicóticos
atípicos y otros fármacos antirretrovirales. La hiperglucemia puede ser relativamente leve o muy intensa tras la
administración de estos fármacos. La diabetes puede aparecer con enfermedades graves y otras alteraciones
endocrinas como el síndrome de Cushing y la acromegalia, u ocurrir durante el tratamiento de estas
enfermedades. La diabetes se puede resolver una vez que se corrige el exceso hormonal.
• La diabetes autoinmunitaria latente del adulto (DALA) es una forma de diabetes con insuficiencia de insulina
de origen autoinmunitario que evoluciona con mayor lentitud que la DM1 clásica y se asocia con otras
enfermedades autoinmunitarias.11 La mayoría de los pacientes con DALA necesitan insulina exógena en un
período de 5 años después del diagnóstico. En las etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes con DALA
pueden presentar concentraciones de péptido C muy bajas y encontrarse en riesgo de cetoacidosis. Cuando se
sospecha DALA, las pruebas para detectar los anticuerpos contra la glutamato-descarboxilasa (anti-GAD, anti-
glutamic acid decarboxylase) y medir el péptido C pueden ayudar a descartar el diagnóstico.

Factores de riesgo
Con frecuencia, los individuos con alto riesgo de padecer DM2 se pueden identificar antes del comienzo de la
diabetes clínica.1 A continuación, se indican los factores de riesgo para padecer DM2:
• Edad avanzada
• Sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 25 kg/m2)
• Inactividad física
• Familiares de primer grado con diabetes
• Miembros de poblaciones de alto riesgo (p. ej., afroamericanos, latinoamericanos, nativos americanos,
asiaticoamericanos y aborígenes de las islas de Oceanía)

379
• Mujeres que dieron a luz a un bebé con un peso mayor de 4 kg o que se diagnosticaron con DMG
• Mujeres con síndrome del ovario poliquístico
• HbA1c mayor o igual a 5.7%, tolerancia alterada a la glucosa (TAG) o glucemia alterada en ayuno (GAA)
• Otras alteraciones asociadas con la resistencia a la insulina (p. ej., síndrome metabólico,12 que se define como la
presencia de tres o más de las características mencionadas en la tabla 30-2)

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• La hiperglucemia leve es asintomática. Los pacientes que presentan síntomas de poliuria, nicturia, polidipsia,
polifagia, fatiga, cambios del peso o visión borrosa, probablemente tienen una elevación considerable de la
glucemia y pueden haber padecido hiperglucemia durante algún tiempo.
• Los pacientes que acuden con síntomas de dolor en los miembros, disfunción sexual o cambios visuales debidos a
la retinopatía diabética, probablemente han padecido hiperglucemia durante años antes de que se diagnosticara la
diabetes.

Anamnesis
La anamnesis de un paciente con diabetes debe incluir el registro de lo siguiente:
• El comienzo y la evolución de la diabetes, con información sobre los episodios de cetoacidosis diabética (CD), la
respuesta previa a los fármacos y el grado de control glucémico.
• Se deben registrar conductas saludables como la frecuencia de la autodeterminación de la glucemia, el
cumplimiento con el tratamiento nutricional médico (TNM) y la frecuencia e intensidad del ejercicio.
• Las concentraciones habituales y las alteraciones de la glucemia durante los estados de hiperglucemia e
hipoglucemia deben evaluarse para planificar cambios en el tratamiento.
• Los síntomas de hiperglucemia e hipoglucemia deben conducir a una revisión cuidadosa de los registros de la
glucemia.
• Los antecedentes personales deben contar con un registro de las complicaciones relacionadas con la diabetes.
∘ Macrovasculares. Coronariopatía, enfermedad cerebrovascular, vasculopatía periférica.
∘ Microvasculares. Retinopatía, nefropatía y neuropatía, incluidos los antecedentes de úlceras en los pies y
afecciones articulares.
• Otros: afecciones psicosociales, afecciones dentales.
• Se debe registrar el estado de vacunación. Asimismo, se deben documentar los antecedentes de la menstruación, el
historial de los embarazos y el uso de anticonceptivos en los antecedentes personales de las mujeres adolescentes y
adultas.

Exploración física
La exploración física puede ser completamente normal o puede incluir hipertensión, obesidad o acantosis nigricans
y evidencia de enfermedades microvasculares o macrovasculares.

TABLA 30-2 SÍNDROME METABÓLICO

Características del síndrome metabólico Hombres Mujeres

Perímetro de la cintura > 40 in > 35 in
> 102 cm > 88 cm
Triglicéridos ≥ 150 mg/dL ≥ 150 mg/dL
Lipoproteínas de alta densidad < 40 mg/dL < 50 mg/dL
Presión arterial ≥ 130/85 mm Hg ≥ 130/85 mm Hg
Glucemia en ayuno ≥ 100 mg/dL ≥ 100 mg/dL

380
• La exploración oftalmoscópica puede ser normal o anómala (exudados y hemorragias retinianas,
neovascularización o cicatrices del láser).
• La exploración cardiovascular de los pacientes con diabetes debe incluir la auscultación del corazón y la
evaluación de los pulsos carotídeo y periféricos.
• Se debe realizar, en intervalos regulares, la exploración de los pies, incluyendo piel, uñas, articulaciones y la
evaluación de la sensación mediante un monofilamento Semmes-Weinstein de 10 g.
• El diagnóstico de neuropatía se basa en una combinación de síntomas y hallazgos físicos, con reducción
documentada de más de una modalidad sensitiva (p. ej., reflejos ausentes más pérdida de la sensación vibratoria, a
la temperatura o al monofilamento).

Criterios diagnósticos
• Por lo general, los criterios diagnósticos de la diabetes se han derivado a partir de los datos epidemiológicos
prospectivos que asocian las concentraciones de glucosa circulante con la aparición de retinopatía diabética en el
futuro. Los criterios diagnósticos para la diabetes y la prediabetes se detallan en la tabla 30-1.
• Criterios actuales de la ADA para el diagnóstico de diabetes:1
∘ Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) mayor o igual a 6.5%.
∘ Glucemia plasmática en ayuno (GPA) mayor o igual a 126 mg/dL, confirmada en una segunda muestra.
∘ Glucosa plasmática de 2 h mayor o igual a 200 mg/dL después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral
(PTGO) con 75 g.
∘ Glucemia al azar mayor o igual a 200 mg/dL, acompañada de los síntomas característicos de la hiperglucemia o
de crisis hiperglucémica.
∘ En ausencia de hiperglucemia evidente, las pruebas se necesitan repetir para poder confirmar el diagnóstico.
• Categorías de riesgo elevado de diabetes:
∘ Esta es una categoría intermedia que comprende a las personas cuyas concentraciones de glucosa no satisfacen
los criterios para el diagnóstico de la diabetes pero son más altas que las normales.1
∘ Se considera que estos pacientes tienen prediabetes, lo que indica un alto riesgo relativo para el desarrollo de la
diabetes en el futuro. Se puede presentar un riesgo más elevado de afecciones cardiovasculares incluso en
ausencia de la DM2.
∘ La prediabetes se define en función de cualquiera de los siguientes criterios diagnósticos:
▪ GAA (GPA 100-125 mg/dL)
▪ TAG (resultados de la PTGO [2 h, 75 g] de 140-199 mg/dL)
▪ HbA1c de mayor o igual a 5.7% a menor o igual a 6.4%
• Detección temprana de la DM2 en pacientes asintomáticos:
∘ Aunque la efectividad de la identificación temprana de la prediabetes y la diabetes mediante la evaluación
colectiva de personas asintomáticas no se ha comprobado, la prediabetes y la diabetes satisfacen los criterios
establecidos de las enfermedades en las que la detección temprana es adecuada.
∘ La ADA recomienda realizar pruebas para la detección de la diabetes en pacientes asintomáticos con base en sus
riesgos.1
▪ La detección temprana de la DM2 en personas asintomáticas se recomienda en los adultos de cualquier edad
con sobrepeso u obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2) y que tengan más de un factor de riesgo para la diabetes. Los
factores de riesgo incluyen familiares de primer grado con diabetes, etnias de alto riesgo (afroamericanos,
nativos americanos, latinoamericanos, asiáticos o aborígenes de las islas de Oceanía), antecedentes de
enfermedad cardiovascular (ECV), antecedentes de hipertensión, síndrome metabólico, mujeres con síndrome
del ovario poliquístico e inactividad física.
▪ Todas las mujeres con antecedentes de DMG deben someterse a una PTGO de 2 h o a una prueba de GAA 6-
12 semanas después del parto y, a partir de entonces, cada 1-3 años (con cualquiera de esas pruebas o con
HbA1c).
▪ Las pruebas deben iniciarse a partir de los 45 años de edad en las personas sin factores de riesgo.
▪ Las siguientes pruebas son adecuadas para la detección de la diabetes: HbA1c, GAA o PTGO de 2 h con 75 g.
▪ Si los resultados son normales, se recomienda repetir las pruebas en intervalos de cuando menos 3 años.

381
Pruebas diagnósticas
• Las pruebas de laboratorio habituales deben incluir las siguientes: HbA1c, perfil bioquímico, perfil lipídico en
ayuno, microalbúmina en orina (por lo general, en forma de la relación microalbúmina:creatinina en una muestra
puntual de orina) y perfil de función hepática.13
∘ La HbA1c debe solicitarse al momento del diagnóstico y al menos dos veces al año. Si la HbA1c se encuentra
considerablemente por encima del valor ideal del 7% y el tratamiento se modifica, esta debe revisarse cada 1-3
meses.
∘ El perfil lipídico en ayuno debe realizarse al momento del diagnóstico y repetirse, según la necesidad, para
ajustar el tratamiento y alcanzar las concentraciones ideales de lípidos.
∘ La evaluación de la función hepática debe considerarse en todos los pacientes con obesidad y DM2, debido al
aumento del riesgo de hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA).
∘ La función renal debe vigilarse mediante revisiones anuales de microalbúmina en orina y creatinina sérica para
calcular la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). Los pacientes con indicios de daño renal o reducción
de la función renal deben someterse a pruebas adicionales para descartar otras causas y a una vigilancia más
frecuente de los parámetros funcionales renales a fin de identificar la velocidad de deterioro de la función renal.
• Electrocardiograma (ECG) basal.

TRATAMIENTO

• El mejor tratamiento de la DM2 se logra mediante un equipo multidisciplinario que incluye a médicos, instructores
especializados en diabetes, farmacéuticos, nutriólogos y grupos de apoyo.13
• La diabetes es una enfermedad de por vida; en consecuencia, se deben enseñar, fomentar y vigilar modificaciones
adecuadas a los hábitos y conductas de autocuidado. Es de suma importancia que el profesional sanitario entienda
el contexto social y cultural en el que los pacientes atienden su enfermedad y los incluyan en la toma de decisiones
terapéuticas.
• El tratamiento de la diabetes debe individualizarse para conseguir los objetivos terapéuticos (glucemia, presión
arterial, lípidos y prevención) en función de la edad, el nivel socioeconómico del paciente y las complicaciones de
la diabetes o enfermedades concomitantes.
• Los objetivos glucémicos son más bajos (HbA1c < 6.5%) en los pacientes que necesitan un tratamiento menos
intensivo y que tienen menor riesgo de padecer hipoglucemia. El objetivo glucémico habitual (HbA1c < 7%) es
adecuado para la mayoría de los adultos, incluidas las mujeres no embarazadas. Los objetivos glucémicos más
altos (HbA1c < 8%) pueden ser adecuados para los pacientes con alto riesgo de padecer hipoglucemia, con una
esperanza de vida más corta o con enfermedades concomitantes importantes.14,15
• Los valores ideales de la presión arterial y de las concentraciones lipídicas se comentan en el capítulo 28. El logro
de estos objetivos es de suma importancia en los pacientes con DM2, debido al considerable aumento del riesgo de
ECV.15

MODIFICACIÓN DE HÁBITOS, TRATAMIENTO NO

FARMACOLÓGICO

• La modificación de los hábitos, que incluye el TNM y el aumento de la actividad física, es el tratamiento de
primera elección para la prevención de la diabetes y para el abordaje de la diabetes de inicio reciente. Esto también
se analiza en el capítulo 28.
• Se ha demostrado que la pérdida de peso reduce la resistencia a la insulina. La pérdida de peso moderada (7% del
peso corporal) y la actividad física regular (150 min/semana), complementadas con estrategias dietéticas, han
resultado eficaces para reducir la evolución de la prediabetes a la diabetes.4,15
• La pérdida de peso se recomienda a todas las personas con sobrepeso u obesidad que padecen o se encuentran en
riesgo de padecer diabetes.15,16

382
• Las personas con prediabetes o diabetes deben recibir un TNM individualizado para ayudar a alcanzar los
objetivos terapéuticos.
• Las dietas hipocalóricas, bajas en hidratos de carbono o en grasas, son eficaces para la pérdida de peso a corto
plazo. Varios estudios aleatorizados han señalado que las dietas bajas en hidratos de carbono (< 130 g/día)
consiguen una mayor pérdida de peso que las dietas bajas en grasas y una mayor reducción de la HbA1c en los
pacientes con DM2.17
• La vigilancia del consumo de hidratos de carbono es una estrategia fundamental para lograr el control glucémico.
• Se ha identificado que los programas estructurados de ejercicio disminuyen la HbA1c en los pacientes con DM2.16
Si no hay contraindicaciones, se debe alentar a los pacientes con DM2 a realizar entrenamiento de resistencia tres
veces a la semana, al menos 150 min/semana de actividad física aeróbica de intensidad moderada, así como a
evitar períodos prolongados de inactividad.18,19
• No obstante, el estudio UKPDS mostró que solo el 8% de los pacientes tratados únicamente mediante medidas
dietéticas fueron capaces de alcanzar y mantener el control glucémico durante un período de 9 años.20
• Todos los pacientes con DM2 que fuman o utilizan otras formas de tabaco deben alentarse a abandonar este hábito.
Puede ser necesario derivar al paciente a un programa de deshabituación tabáquica.

Tratamiento farmacológico
• El tratamiento de la DM2 debe individualizarse en función de la edad del paciente, la gravedad de la
hiperglucemia, la necesidad de perder peso y las enfermedades concomitantes, como la hipertensión.15,21,22 Por lo
general, la metformina se reconoce como el tratamiento inicial si esta se tolera y la función renal es adecuada. La
elección de los tratamientos de segunda y tercera línea se debe basar en los atributos comprobados del fármaco,
sobre todo cuando se requiere reducir el riesgo cardiovascular o retrasar la evolución de la nefropatía diabética
(ND).15,21
• Los fármacos hipoglucemiantes no insulínicos orales e inyectables se comentan más adelante y se exponen en
la tabla 30-3, junto con las consideraciones para la administración en pacientes con insuficiencia renal. La
información actual sobre cada fármaco debe obtenerse al consultar la ficha técnica del fármaco aprobado por la
U.S. Food and Drug Administration (FDA) o alguna otra agencia reglamentaria. El logro de los objetivos
glucémicos es importante para evitar las consecuencias a largo plazo de la hiperglucemia (véase el cap. 28). En los
pacientes con concentraciones más altas de HbA1c, se recomienda iniciar el tratamiento con dos o tres fármacos o
con uno o más fármacos no insulínicos e insulina basal.
• Se han completado los resultados cardiovasculares de estudios clínicos (CVOT, cardiovascular outcome trials),
requeridos por la FDA para los fármacos aprobados después de 2008, para varios de los fármacos antidiabéticos
más nuevos. Por lo general, las nuevas clases de fármacos antidiabéticos son seguros o beneficiosos en el contexto
de las ECV. Se ha mostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2, sodium-
glucose linked transporter 2) reducen la evolución de la ND, mientras que los agonistas del receptor del péptido
similar al glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1) tienen un efecto positivo sobre la proteinuria.15,21,22
• A continuación se describen las familias terapéuticas junto con consideraciones importantes para su
administración. En la tabla 30-3 se comenta cada fármaco y sus esquemas posológicos en condiciones normales y
en pacientes con insuficiencia renal.
∘ Metformina
▪ La metformina es la única biguanida disponible en los Estados Unidos.
▪ La metformina reduce la síntesis hepática de la glucosa y disminuye la glucemia en ayuno.
▪ La monoterapia con metformina reduce la HbA1c en 1-2%.
▪ El tratamiento con metformina se asocia con un peso estable o con una pérdida moderada de peso.
▪ La metformina no provoca hipoglucemia.
▪ La reacción adversa más frecuente es la intolerancia gastrointestinal. La metformina puede interferir con la
absorción de la vitamina B12, por lo que se recomienda medir su concentración en los pacientes bajo
tratamiento.
▪ La insuficiencia renal con una TFGe menor de 30 mL/min/1.73 m2 se considera una contraindicación para el
uso de metformina. Se deben utilizar dosis más bajas en los pacientes con una TFGe menor de 45 pero mayor

383
 de 30 mL/min/1.73 m2.
▪ Un número limitado de datos sugiere un posible beneficio cardiovascular, así como efectos neutros con
relación a la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y la evolución de la ND.

TABLA 30-3 FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS NO INSULÍNICOS

Fármaco Dosis Ajuste de la dosis en la insuficiencia renal

Biguanidas
Metformina 500, 850, 1 000 mg dos veces al día Reducir la dosis si la TFGe es de 45 mL/min/1.73 m2 y
detener si es ≤ 30 mL/min/1.73 m2
Metformina de liberación prolongada 500, 1 000 mg cada día o dos veces al día Reducir la dosis si la TFGe es de 45 mL/min/1.73 m2 y
detener si es ≤ 30 mL/min/1.73 m2

Sulfonilureas
Glipizida 5, 10 mg cada día, dos veces al día o tres veces al Sin ajuste en la insuficiencia renal
día
Glipizida de liberación prolongada 5, 10 mg cada día o dos veces al día Sin ajuste en la insuficiencia renal
Gliburida (glibenclamida) 1.25, 2.5, 5 mg cada día o dos veces al día Eliminación renal, se recomienda una dosis más baja
Glimepirida 1, 2, 4 mg cada día Eliminación renal, se recomienda una dosis más baja

Meglitinidas
Nateglinida 60, 120 mg tres veces al día Sin ajuste en la insuficiencia renal
Repaglinida 0.5, 1, 2 mg tres veces al día Utilizar 0.5 mg si la DeCr es de 20-40 mL/min

Inhibidores de la glucosidasa α
Acarbosa 50, 100 mg tres veces al día Contraindicada si la DeCr es de < 25 mL/min
Miglitol 25, 50, 100 mg tres veces al día Eliminación renal; dosis más baja si la DeCr es < 60
mL/min; contraindicada si la DeCr es < 25 mL/min
Voglibosa 0.2, 0.3 mg tres veces al día No se absorbe

Tiazolidinedionas
Pioglitazona 15, 30, 45 mg Sin ajuste en la insuficiencia renal

Secuestrador de los ácidos biliares

Colesevelam 3.75 g/día como 3 comprimidos, 625 mg, dos veces Sin ajuste en la insuficiencia renal
al día o 1 caja, 3.75 mg en agua, a diario; tomar
con los alimentos

Agonista del receptor dopaminérgico

Mesilato de bromocriptina 0.8 mg, 1-6 comprimidos al día Sin información, tener precaución

Inhibidores de la DPP4
Alogliptina 6.25, 12.5, 25 mg cada día TFGe 30-60 mL/min/1.73 m2, usar 12.5 mg; TFGe < 30
mL/ min/1.73 m2 usar 6.25 mg
Linagliptina 5 mg cada día Sin ajustes en la insuficiencia renal
Saxagliptina 2.5, 5, 10 mg cada día Para una TFGe < 50 mL/ min/1.73 m2, usar 2.5 mg
Sitagliptina 25, 50, 100 mg cada día Si la TFG es < 50 mL/ min/1.73 m2, usar 50 mg; si la TFGe
es < 25 mL/ min/1.73 m2, usar 25 mg
Vildagliptina 50 mg cada día o dos veces al día Utilizar 50 mg cada día si la TFGe es < 50 mL/min/1.73
m2. Sin suficientes datos en la enfermedad renal en etapa
terminal para recomendar su uso

Inhibidores del SGLT2

Dapagliflozina 5, 10 mg cada día No utilizar si la TFGe es < 60 mL/min/1.73 m2
Canagliflozina 100, 300 mg cada día Si la TFGe es < 60 mL/min/1.73 m2, usar 100 mg;
suspender si la TFGe es < 45 mL/min/1.73 m2
Empagliflozina 10, 25 mg cada día No utilizar si la TFGe es < 45 mL/min/1.73 m2
Ertugliflozina 5, 15 mg cada día No utilizar si la TFGe es < 30 mL/min/1.73 m2; no
comenzar a administrar si la TFGe es < 60 mL/min/1.73

384
 m2

Agonistas del receptor de GLP1

Dulaglutida 0.75, 1.5 mg cada semana Sin ajuste en la insuficiencia renal
Exenatida 5, 10 mg dos veces al día No utilizar si la TFGe es < 30 mL/min/1.73 m2
Exenatida QW 2 mg cada semana No utilizar si la TFGe es < 30 mL/min/1.73 m2
Lixisenatida 10, 20 mg cada día No utilizar si la TFGe es < 30 mL/min/1.73 m2
Liraglutida 0.6, 1.2, 1.8 mg Sin ajuste en la insuficiencia renal
Semaglutida 0.5 mg, 1 mg Sin ajuste en la insuficiencia renal

Análogo de la amilina
Pramlintida 30, 60, 120 µg tres veces al día Sin ajuste en la insuficiencia renal, sin estudios en la
enfermedad renal en etapa terminal

______
DeCr, depuración de creatinina; DPP4, dipeptidil-peptidasa 4.

∘ Sulfonilureas
▪ Las sulfonilureas (SFU) aumentan la secreción de insulina al estimular directamente a las células β.
▪ Las SFU reducen la HbA1c un 0.7-1.5%.
▪ La reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia, sobre todo en los ancianos. Con frecuencia el
tratamiento con SFU provoca aumento de peso.
▪ Las SFU tienen una advertencia especial debido al aumento de la mortalidad cardiovascular observado en un
estudio que comparó la tolbutamida con la insulina. Las SFU de segunda generación se consideran neutras en
cuanto a la seguridad cardiovascular y la evolución de la ND.23
∘ Glinidas
▪ Las glinidas son secretagogos de la insulina de acción corta. Se unen a un sitio del receptor de la sulfonilurea
distinto al de las SFU. Tienen una vida media más corta que las SFU y deben administrarse con mayor
frecuencia.
▪ Las glinidas disminuyen la HbA1c un 0.6-1.5%.
▪ La reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia; no obstante, debido a la corta vida media del fármaco,
la hipoglucemia es menos habitual y menos grave que la provocada por las SFU.
▪ Los datos sobre seguridad cardiovascular y renal son limitados.
∘ Tiazolidinedionas
▪ Las tiazolidinedionas (TZD) son moduladores del receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas.
▪ Las TZD mejoran la respuesta (sensibilidad) del músculo, la grasa y el hígado a la insulina.
▪ La monoterapia con TZD ha mostrado reducir la HbA1c un 0.8-1.5%.
▪ Las TZD no provocan hipoglucemia.
▪ Las reacciones adversas más frecuentes son aumento de peso, retención de líquidos y mayor incidencia de
fracturas en mujeres.
▪ Se ha identificado que la pioglitazona reduce las complicaciones cardíacas graves (muerte por causas
cardiovasculares, infarto de miocardio y accidente cerebral vascular), pero aumenta la incidencia de la
insuficiencia cardíaca.24
▪ La pioglitazona puede suponer un riesgo ligeramente elevado de cáncer de vejiga, aunque esta asociación se ha
cuestionado.
∘ Inhibidores de la glucosidasa α
▪ Los inhibidores de la glucosidasa α reducen la digestión de los polisacáridos en la región proximal del
intestino delgado, lo que disminuye la glucemia posprandial sin provocar hipoglucemia.
▪ Los inhibidores de la glucosidasa α disminuyen la HbA1c un 0.6-0.9% y no provocan hipoglucemia.
▪ Los efectos secundarios más frecuentes son el aumento de los gases intestinales y los síntomas
gastrointestinales.
∘ Secuestrador del ácido biliar (clorhidrato de colesevelam)

385
 ▪ El clorhidrato de colesevelam es una resina desarrollada inicialmente para tratar el aumento de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein).
▪ El clorhidrato de colesevelam reduce la HbA1c en pacientes con DM2 un 0.4-0.6% y no provoca
hipoglucemia.25
▪ No se debe utilizar si los triglicéridos son mayores de 500 mg/dL, si el paciente tiene antecedentes de
pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia o de obstrucción del intestino delgado.
▪ La dosis del clorhidrato de colesevelam no requiere ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal y puede
ofrecer un beneficio cardiovascular debido a la disminución de las LDL.
∘ Agonista dopaminérgico (mesilato de bromocriptina)
▪ El mesilato de bromocriptina reduce la HbA1c un 0.4-0.6%.
▪ Los principales efectos secundarios son la hipotensión ortostática y el síncope.
▪ El mesilato de bromocriptina redujo las afecciones cardiovasculares en un estudio de 1 año.26
∘ Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4
▪ Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (inhibidores de la DPP4) inhiben la enzima que degrada el
GLP1 endógeno y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, glucose-dependent
insulinotropic polypeptide). Por lo tanto, potencian los efectos del GLP1 y del GIP, aumentan la secreción de
insulina mediada por la glucosa e inhiben la secreción de glucagón y el vaciado gástrico.
▪ Los inhibidores de la DPP4 reducen la HbA1c un 0.6-1.2%, no afectan el peso corporal y no provocan
hipoglucemia.
▪ Los efectos secundarios raros incluyen las artralgias poliarticulares y otras alteraciones inmunitarias.
▪ La mayoría de los inhibidores de la DPP4 necesitan ajustarse si el paciente presenta insuficiencia renal, con
excepción de la linagliptina, que se elimina por vía hepática.
▪ Los CVOT informados antes del año 2018 han sido neutros, lo que confirma la seguridad cardiovascular.22,27
▪ Los CVOT de la saxagliptina y la alogliptina mostraron incremento de la tasa de hospitalización debida a
insuficiencia cardíaca.
▪ No se ha confirmado un beneficio renal con los inhibidores de la DPP4.
∘ Inhibidores del SGLT2
▪ Los inhibidores del SGLT2 reducen la glucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal del
riñón, lo que conduce a una mayor eliminación urinaria de glucosa.
▪ Los inhibidores del SGLT2 reducen la HbA1c un 0.6-1% y se asocian con pérdida de peso y disminución de la
presión arterial.
▪ Los principales efectos adversos son mayor frecuencia de micosis genital e infecciones de las vías urinarias.
Debe vigilarse a los adultos mayores en busca de signos de deshidratación. Se ha informado CD
normoglucémica durante el tratamiento con estos fármacos.
▪ La canagliflozina (ambas dosis) y la empagliflozina están contraindicadas en los pacientes con TFGe menor de
45 mL/min/1.73 m2; la dapagliflozina y la canagliflozina (300 mg) están contraindicadas en los pacientes con
TFGe menor de 60 mL/min/1.73 m2. La ertugliflozina está contraindicada si la TFGe es menor de 30
mL/min/1.73 m2, pero no debería administrarse a pacientes con TFGe menor de 60 mL/min/1.73 m2.
▪ Se han completado los CVOT para dos de los fármacos y muestran una reducción de las complicaciones
cardíacas graves, incluida la muerte por causas cardiovasculares, el infarto de miocardio y el accidente cerebral
vascular. El principal efecto de la empagliflozina fue reducir la muerte por causas cardiovasculares, mientras
que la canagliflozina redujo las complicaciones cardíacas graves.22,28,29
▪ Los inhibidores del SGLT2 retrasan la evolución de la ND y reducen las tasas de hospitalización por
ICC.28,29,30
▪ La canagliflozina se ha asociado con un mayor riesgo de amputación de extremidades en comparación con el
placebo.29
• Fármacos hipoglucemiantes no insulínicos inyectables
∘ Agonistas del receptor de GLP-1
▪ La albiglutida, la exenatida, la dulaglutida, la liraglutida, la lixisenatida y la semaglutida son agonistas del
receptor de GLP-1. Se unen a los receptores de GLP-1 en las células β y aumentan la secreción de insulina

386
 mediada por la glucosa. También inhiben la secreción de glucagón y reducen la motilidad gástrica.
▪ Los agonistas del receptor de GLP-1 reducen la HbA1c un 0.5-2.5% y, por lo general, no se asocian con
hipoglucemia; no obstante, el riesgo de padecer hipoglucemia aumenta cuando estos fármacos se utilizan junto
con SFU o insulina.
▪ Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen una alta incidencia de efectos secundarios gastrointestinales, pero
tienen el beneficio complementario de contribuir a la pérdida de peso mientras reducen la glucemia.
▪ La pancreatitis aguda ha sido un motivo de preocupación, pero su incidencia no aumentó en los estudios
clínicos grandes con agonistas del receptor de GLP-1. Se identificaron tumores de células C en los modelos
animales, por lo que esta clase de fármacos está contraindicada en los pacientes con tumores de células C de la
glándula tiroides.
▪ Los agonistas del receptor de GLP-1 se administran por vía subcutánea una vez al día (liraglutida,
lixisenatida), dos veces al día (exenatida) o una vez a la semana (albiglutida, dulaglutida, exenatida de
liberación prolongada, semaglutida).
▪ La albiglutida dejó de comercializarse en los Estados Unidos desde julio de 2018.
▪ Los CVOT han sido neutrales para la exenatida y la lixisenatida, lo que confirma la seguridad
cardiovascular.31,32 Se ha mostrado que la liraglutida y la semaglutida reducen las complicaciones cardíacas
graves.33,34 Ninguno de estos fármacos afecta la tasa de hospitalización por ICC.
▪ Se recomienda reducir la dosis de exenatida si la TFGe es menor de 30 mL/min/1.73 m2, y se aconseja tener
precaución al utilizar la lixisenatida en este nivel. No es necesario restringir las dosis de albiglutida,
dulaglutida, liraglutida o semaglutida; no obstante, los efectos adversos pueden presentarse con mayor
frecuencia.
▪ La liraglutida puede ser beneficiosa en la ND.35
∘ Análogo de la amilina (pramlintida)
▪ La pramlintida es un análogo sintético de la amilina (una hormona secretada por las células β). Reduce el
vaciado gástrico, mejora la saciedad e inhibe la síntesis de glucagón dependiente de la glucosa, lo que conduce
a una menor glucemia posprandial y pérdida moderada de peso.
▪ La pramlintida reduce la HbA1c un 0.5-0.7%.
▪ Los principales efectos adversos son alteraciones gastrointestinales como náuseas, vómitos y molestias
abdominales.
▪ La pramlintida se administra en dosis de 30-120 µg por vía subcutánea antes de cada comida.
▪ La pramlintida está aprobada para utilizarse en los pacientes con DM1 y DM2 que reciben insulina.
▪ Los esquemas posológicos de la insulina se resumen en la tabla 30-4 (los tipos y la farmacocinética de la
insulina se describen de manera general en el cap. 29).
∘ Cuando se agrega insulina para el tratamiento de una DM2 mal controlada, puede continuarse la administración
de la mayoría de los fármacos no insulínicos orales e inyectables. Las excepciones son las SFU y la glinidas, que
deben suspenderse en caso de necesitar administrar insulina prandial.
∘ Al principio, la insulina basal puede administrarse una vez al día a la hora de dormir. Las insulinas de acción
prolongada glargina (Lantus®, Basaglar®, Toujeo®), detemir (Levemir®) y degludec (Tresiba®) provocan una
menor hipoglucemia nocturna cuando se utilizan con los fármacos orales bajo un esquema de administración
vespertina.
∘ Si el paciente no alcanza los objetivos glucémicos, o presenta hipoglucemia al recibir insulina basal y
tratamiento no insulínico, puede ser necesario utilizar un esquema posológico más complejo. Los esquemas de
inyecciones diarias múltiples (IDM) se han empleado para lograr un control glucémico estricto y reducir el
riesgo de hipoglucemia al ajustar minuciosamente las dosis preprandiales en función de la glucemia actual, el
consumo anticipado de hidratos de carbono y el nivel de actividad.
∘ Los pacientes con diabetes debida a enfermedad pancreática, o aquellos que presentan insuficiencia de insulina
con base en una concentración baja de péptido C, requieren un tratamiento intensivo con insulina mediante IDM
o con una bomba de insulina.
∘ Las necesidades de insulina varían en función de las variaciones de peso, la actividad, el uso simultáneo de
varios fármacos, las enfermedades agudas y las infecciones.

387
 ∘ El esquema posológico del tratamiento debe individualizarse con base en las necesidades y capacidades del
paciente.
∘ También se dispone de insulinas concentradas, que pueden ser útiles en los pacientes que necesitan dosis de
insulina más altas.
▪ La U500 (500 unidades/mL) está disponible solamente como insulina humana regular (Humulin R®).
▪ La insulina humana regular U500 es una opción para los pacientes que necesitan dosis muy altas de insulina,
por lo general más de 200 unidades/día.
▪ La insulina humana regular U500 se puede administrar dos o tres veces al día con eficacia idéntica debido a su
larga vida media.36
▪ El uso de la insulina U500 debe consultarse con un endocrinólogo.
▪ La insulina lispro de acción rápida U200 (200 unidades/mL) está disponible como autoinyector para los
pacientes que necesitan dosis más altas de insulina preprandial. La insulina U200 se administra del mismo
modo que las insulinas de acción rápida U100.
▪ La insulina U200 (200 unidades/mL) de acción prolongada degludec también está disponible como
autoinyector. Su administración es idéntica a la de la insulina U100 degludec.

▪ La insulina U300 (300 unidades/mL) glargina está disponible para utilizarse como insulina basal. Su
administración es idéntica a la de la insulina glargina, pero su vida media, ligeramente más larga, puede ser
beneficiosa para algunos pacientes.
• La educación acerca de la diabetes se recomienda ampliamente cuando se inicia el tratamiento o se modifica el
esquema posológico.
∘ Cada paciente debe recibir instrucciones sobre la autodeterminación de la glucemia (ADG), sobre todo aquellos
que reciben insulina.
∘ La frecuencia de la ADG se determina en función de la necesidad de ajustar las dosis de insulina con base en los
valores de la glucemia, como en el tratamiento intenso con insulina o el riesgo de hipoglucemia.
∘ Los pacientes bajo un tratamiento intenso con insulina mediante IDM o bombas de insulina pueden ser
candidatos a un sistema de vigilancia continua de la glucemia (VCG), que proporciona información adicional

388
 sobre la glucemia y un nivel adicional de seguridad. Se debe enseñar a los pacientes a utilizar estos dispositivos,
así como las técnicas de administración de la insulina para maximizar el beneficio de la VCG.
∘ Los pacientes también necesitan recibir instrucción sobre los signos, los síntomas y el tratamiento de la
hipoglucemia.
∘ Es necesario proporcionar instrucciones a los familiares del paciente diabético acerca del uso del glucagón.

Tratamiento quirúrgico
• La cirugía bariátrica se clasifica como restrictiva o malabsortiva (véase el cap. 34). La gastrectomía vertical y el
cerclaje gástrico son ejemplos de los abordajes restrictivos que no afectan la capacidad de absorción del intestino
delgado. La derivación gástrica en “Y” de Roux suele conducir a mayor pérdida de peso y es la cirugía que tiene
más probabilidades de mejorar o revertir la DM2. La cirugía bariátrica es un tratamiento eficaz para perder peso,
sobre todo en la obesidad grave.37
• Se ha mostrado que la cirugía bariátrica reduce las concentraciones de HbA1c y triglicéridos, así como el uso de
insulina a 5 años, en comparación con el tratamiento médico.38
• Los mecanismos mediante los cuales se mejora la glucemia, los beneficios y los riesgos a largo plazo, además de
la rentabilidad de la cirugía bariátrica en los pacientes con DM2, requieren investigarse más a fondo.
• La cirugía bariátrica se debe considerar en los adultos con DM2 con un IMC mayor o igual a 35 kg/m2, sobre todo
si su diabetes es difícil de controlar mediante un tratamiento higiénico- dietético y fármacos.
• Actualmente, no se cuenta con los datos suficientes para respaldar una recomendación general de la cirugía
bariátrica en los pacientes con DM2 y un IMC menor de 35; no obstante, esta intervención podría beneficiar a
algunos pacientes.
• Los pacientes sometidos a una cirugía bariátrica necesitan seguir un tratamiento higiénico- dietético y vigilancia
médica de por vida.

Prevención
• Los estudios aleatorizados han mostrado que los tratamientos higiénico-dietéticos y farmacológicos pueden
disminuir considerablemente la incidencia de la diabetes en personas con alto riesgo. La ADA recomienda
prevenir la DM2 y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) actualmente patrocinan programas de
cambios en el estilo de vida para la prevención de la diabetes.4,15,39
• Se recomienda una pérdida del 5-10% del peso corporal y un aumento de la actividad física hasta al menos 150
min/semana de actividad moderada, mediante un programa estructurado de apoyo a las personas con factores de
riesgo para la diabetes o con prediabetes.
• Además del tratamiento higiénico-dietético, se puede considerar la metformina en los pacientes con un riesgo muy
alto de padecer diabetes (GAA, TAG y otros factores de riesgo) y en aquellos menores de 60 años de edad. Otros
fármacos han mostrado ser eficaces en la prevención de la diabetes y pueden considerarse si no se tolera la
metformina (véase el cap. 28).
• Cada año se debe realizar un seguimiento que consista en orientación del paciente y vigilancia de la evolución de
la diabetes.

CONSIDERACIONE SESPECIALES
• El coma hiperosmolar no cetósico (CHNC) evoluciona durante cierto tiempo y se presenta con hiperglucemia,
deshidratación y deterioro neurológico.
• Los adultos mayores o las personas con discapacidad e hiperglucemia considerable, que son incapaces de
compensar la pérdida de agua libre mediante la ingesta oral, están predispuestos a padecer este síndrome.40
• Por lo general, los pacientes con CHNC tienen una glucemia mayor de 600 mg/dL, una brecha aniónica normal o
ligeramente elevada, aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN, blood urea nitrogen) y de la creatinina,
incremento de la osmolalidad sérica y deficiencia de agua libre de 2-6 L.
• El objetivo inicial del tratamiento es restituir la volemia y corregir la deficiencia de agua libre mediante la infusión
de líquidos intravenosos adecuados.

389
∘ La naturaleza de los líquidos administrados (isotónicos o hipotónicos) y la velocidad de infusión se determinan
por las circunstancias clínicas.
∘ Como en la CD, los pacientes en estado de CHNC también presentan una insuficiencia corporal total de K+.
∘ La insulina se debe administrar como inyecciones intravenosas rápidas repetidas (0.1 U/kg cada 1-2 h) o
mediante infusión (véase el cap. 28 para más detalles).
∘ La glucemia puede reducirse más rápido en el CHNC que en la CD. Los electrólitos y el estado clínico del
paciente deben revisarse minuciosamente y ajustar los líquidos intravenosos con base en estos.
∘ Deben evaluarse los cambios neurológicos para descartar un accidente cerebral vascular u otras alteraciones del
sistema nervioso central.
∘ La mortalidad es alta en los pacientes que presentan CHNC, debido a la edad y a las alteraciones subyacentes.

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40. Ennis ED, Stahl EJVB, Kreisberg RA. The hyperosmolar hyperglycemic syndrome. Diabetes Rev 1994;2:115–
126.

391
PRINCIPIOS GENERALES
• La hiperglucemia es frecuente en los pacientes hospitalizados, incluidos quienes tenían
diagnóstico previo de diabetes, los que obtuvieron el diagnóstico de diabetes al ingreso y
aquellos con hiperglucemia inducida por una enfermedad aguda, estrés o por
intervención quirúrgica.
• Las directrices que definen los objetivos glucémicos adecuados son específicos para las
poblaciones de pacientes con o sin enfermedad grave (tabla 31-1).1
• En el ámbito hospitalario, la insulina generalmente se prefiere sobre el tratamiento con
hipoglu cemiantes orales.
• Se ha identificado que la atención de la diabetes por parte de un equipo
multidisciplinario mejora el control glucémico, reduce la duración de la estancia y
mejora los resultados.

Epidemiología
• Un tercio de los días totales de hospitalización se atribuyen a los pacientes con
diabetes.1
• Se observan glucemias mayores de 180 mg/dL en el 46% de las mediciones realizadas
en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y en el 31.7% de las mediciones fuera de
las UCI.2

Resultados
• La hiperglucemia aumenta la mortalidad tanto en los pacientes hospitalizados con un
diagnóstico previo como en aquellos con un diagnóstico reciente.3 Los pacientes con
enfermedad grave e hiperglucemia diagnosticada al ingreso tienen mayores tasas de

392
 mortalidad hospitalaria que aquellos con diagnóstico previo de diabetes o sin
hiperglucemia.4
• Los pacientes con hiperglucemia al ingreso que reciben alimentación parenteral total
(APT) tienen una mayor mortalidad en comparación con los pacientes que reciben APT
y que no presentaron hiperglucemia al ingreso.5
• Los pacientes que han padecido un episodio de hipoglucemia (glucemia < 50 mg/dL) en
el hospital tienen mayor mortalidad intrahospitalaria, estancias hospitalarias más largas,
costos más elevados y mayores tasas de derivación a centros de clínicas privadas
especializadas.6
• El tratamiento intensivo con insulina, administrada mediante una infusión intravenosa de
dosis variable, mejora diversos resultados clínicos en la UCI como las tasas de heridas
infectadas y la insuficiencia orgánica después de la cirugía cardiotorácica. No obstante,
el riesgo de hipoglucemia aumenta y puede contribuir al aumento de la mortalidad en la
UCI.7-9
• Los resultados con el tratamiento intensivo con insulina, en pacientes sin enfermedad
grave, no se han estudiado a profundidad.

DIAGNÓSTICO
• La hiperglucemia hospitalaria se define como cualquier glucemia mayor de 180
mg/dL.
• La hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) se debe revisar en todos los pacientes con
diabetes o hiperglucemia si esta no se ha determinado en los últimos 3 meses.3
• Las hemoglobinopatías, la hemorragia aguda y las transfusiones sanguíneas afectan los
porcentajes de la HbA1c.
• Los criterios diagnósticos para la diabetes se describen en el capítulo 28.

TABLA 31-1 OBJETIVOS GLUCÉMICOS RECOMENDADOS PARA

PACIENTES HOSPITALIZADOS

Objetivos glucémicos recomendados para los pacientes hospitalizados

Con enfermedad grave Sin enfermedad grave
AACE/ADA 140-180 mg/dL mediante un protocolo Glucemia preprandial < 140 mg/dL
de insulina por vía intravenosa
Glucemia al azar < 180 mg/dL
Esquema basal/prandial con dosis de
corrección

______
AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ADA, American Diabetes Association.

393
• Vigilancia de la glucosa:
∘ Las pruebas de glucemia capilar con el uso de glucómetros (y tiras reactivas) son una
parte fundamental del abordaje de la diabetes en los pacientes hospitalizados. La
vigilancia de la glucemia debe ajustarse en función del estado clínico del paciente.
La glucosa se debe determinar cada hora en los pacientes que reciben insulina por
infusión intravenosa, cada 4-6 h en aquellos en ayuno completo o que reciben
alimentación enteral o parenteral, antes de cada comida y a la hora de dormir en los
pacientes que toman comidas normales.
∘ Se ha identificado que la determinación de la glucemia y la administración de insulina
en un plazo de 30 min después de los alimentos reducen la hipoglucemia.10
∘ Las directrices actuales de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) requieren que
el 95% de las cifras proporcionadas por los glucómetros de uso hospitalario se
encuentren dentro de un intervalo de ±15% del estándar de referencia; asimismo, los
glucómetros deben ser capaces de medir con exactitud una glucemia de entre 10
mg/dL y 500 mg/dL.
∘ El hematócrito bajo, la hipoxia, el uso de paracetamol o icodextrina, así como los
triglicéridos altos, pueden afectar la medición de la glucemia.11

TRATAMIENTO
Abordaje de los pacientes sin enfermedad grave
• Evaluación
∘ La anamnesis de la diabetes debe incluir la edad de aparición, la duración de la
enfermedad, el tipo de diabetes, las complicaciones y los antecedentes de cetoacidosis
diabética (CD) o de otras hospitalizaciones debidas a la diabetes.
∘ El autocontrol de la diabetes implica la autodeterminación de la glucemia (ADG) con
una frecuencia adecuada y la administración de fármacos, incluidas las inyecciones de
insulina.
∘ El esquema posológico debe especificar las dosis y frecuencia de todos los fármacos,
incluida la insulina. Los antecedentes de insulina deben reflejar los tipos y dosis de
insulina recibidas, así como una estimación de la dosis diaria total (DDT). Por lo
general, se considera que los esquemas posológicos mayores de 1 unidad por
kilogramo de peso corporal confieren un alto riesgo de hipoglucemia.
∘ La evaluación continua del consumo alimentario, incluida la solución glucosada por
vía intravenosa, es necesaria para recetar insulina u otros tratamientos para la diabetes.
• Fármacos hipoglucemiantes orales y fármacos no insulínicos inyectables
∘ Los fármacos hipoglucemiantes orales y los fármacos no insulínicos inyectables
gene-ralmente se suspenden en el ámbito hospitalario; no obstante, ciertos fármacos

394
 se pueden utilizar en pacientes con función renal y consumo de alimentos estables (p.
ej., en las unidades de psiquiatría o rehabilitación).1,3,12
∘ Los secretagogos de la insulina (sulfonilureas [SFU] y glinidas) pueden contribuir a la
hipoglucemia, sobre todo durante los períodos de consumo de alimentos inadecuado o
de ayuno completo.
∘ La metformina está contraindica en los pacientes con insuficiencia renal grave o lesión
renal aguda, y también en situaciones de posible fluctuación de la función renal, como
en estudios de imagen con contraste o cirugía.
∘ Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4) pueden utilizarse como
monoterapia o junto con la insulina basal; se ha confirmado que estos fármacos son
seguros y eficaces en los pacientes sin enfermedad grave que requieren menos de 0.6
unidades de insulina por kilogramo de peso corporal.13
∘ El uso de tiazolidinedionas y de análogos del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1,
glucagon-like peptide 1) no se ha investigado a profundidad y no se recomienda.
• Objetivos terapéuticos
∘ Las guías de la American Diabetes Association/American Association of Clinical
Endocrinologists (ADA/AACE) recomiendan un objetivo glucémico de entre 140 y
180 mg/dL para los pacientes hospitalizados. Se pueden recomendar objetivos
glucémicos menos estrictos en los pacientes con enfermedades concomitantes graves o
enfermedad terminal. Los objetivos glucémicos más estrictos (< 140 mg/dL) son
adecuados para los pacientes que tienen un buen control glucémico en el hogar y
determinan su dosis de manera más cuidadosa (p. ej., mediante el recuento de hidratos
de carbono).1,3
∘ Las glucemias mayores de 100 mg/dL deben conducir a una revisión de las dosis de
insulina, mientras que las glucemias menores de 70 mg/dL requieren un cambio de la
dosis (a menos que la alteración pueda explicarse fácilmente por otro factor).3
∘ La cetoacidosis diabética y el coma hiperosmolar hiperglucémico no cetósico
(CHHNC) se consideran complicaciones hospitalarias que nunca deben ocurrir;
pueden ocasionar que no se reembolse el costo de la hospitalización por parte de
Medicare cuando estas se deban al tratamiento inadecuado de los pacientes con
diabetes durante su hospitalización.
• Inicio del tratamiento con insulina
∘ En los pacientes con diabetes que pueden ingerir alimentos, se recomienda un
esquema basal-bolo, que consiste en la administración de insulina basal, prandial
y de dosis de corrección (las dosis de corrección también se conocen como esquema
ajustable). Las directrices de la AACE/ADA recomiendan el uso de análogos de la
insulina en el ámbito hospitalario.
∘ La eficacia y seguridad del esquema basal-bolo se comparó con el esquema ajustable y
mostró ser más eficaz para alcanzar los objetivos glucémicos sin diferencia en las tasas
de hipoglucemia.14

395
∘ La insulinas basales incluyen las insulinas humanas glargina, degludec, detemir e
isófana. Las insulinas glargina y detemir tienen eficacias y tasas de hipoglucemia
iguales; no obstante, la insulina detemir con frecuencia requiere administrarse dos
veces al día.15
∘ Las dosis iniciales para un esquema basal-bolo hospitalario se pueden determinar de
diversas formas:
▪ Para los pacientes en un esquema basal-bolo en sus hogares, la DDT debe reducirse
en un 20-50% y dividirse equitativamente entre la dosis basal y las dosis
preprandiales.
▪ Para los esquemas basales puros, la DDT debe convertirse a un esquema basal-bolo;
por ejemplo, un paciente de 80 kg con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), que recibe
50 unidades de insulina glargina una vez al día junto con una SFU o un inhibidor de
la DPP4, podría tener un esquema hospitalario de 25 unidades diarias de insulina
glargina y 8 unidades de insulina prandial (lispro, aspart o glulisina) con cada
comida.
▪ Las dosis para los pacientes que nunca han recibido insulina deben determinarse con
base en el peso corporal y deben considerarse los factores de riesgo específicos del
paciente (tabla 31-2).
∘ La DDT puede distribuirse en una proporción 50/50 (50% como insulina basal y 50%
como insulina prandial dividida en 3 comidas) o en una proporción 60/40 (60% basal y
40% prandial).
∘ La ADA ya no recomienda ninguna dieta específica. Algunos hospitales ofrecen dietas
“para diabéticos”, “de hidratos de carbono constantes” o hipoglúcidas. La dosis de
insulina prandial puede reducirse si la dieta contiene menos de 60 g de hidratos de
carbono por comida.3
∘ La escala para la corrección de la dosis se determina por la sensibilidad del paciente a
la insulina. Ello se puede inferir con base en la DDT de insulina. Los pacientes que
reciben más de 100 unidades/día necesitan utilizar la escala “resistente a la insulina” o
“alta”, mientras que los pacientes que reciben menos de 40 unidades/día necesitan la
escala “sensible a la insulina” o “baja” en este algoritmo.
∘ El uso de mezclas de insulina (como la isófana 70/regular 30 y las mezclas
equivalentes) aumenta el riesgo de hipoglucemia en el hospital. Los esquemas de
insulina mixtos se deben convertir a esquemas basal-bolo durante la estancia
hospitalaria con base en la DDT.
TABLA 31-2 ALGORITMO PARA LA ADMINISTRACIÓN INICIAL DE
INSULINA SUBCUTÁNEA

DDT (unidades/kg)
Sensibles a la insulina:
Pancreatectomía 0.2 (40% basal y 60% en bolo)
LRA/ERC/ERET/EHET 0.3

396
 Adultos mayores desnutridos 0.3
DM1 0.4-0.5
DM2 sin tratamiento previo con insulina, IMC < 30 0.4
Resistentes a la insulina:
DM2 sin tratamiento previo con insulina, IMC > 30 0.5
DM2 con tratamiento previo con insulina 0.5-0.6
DM2 en tratamiento con esteroides 0.6
______
DDT, dosis diaria total; DM1, diabetes mellitus de tipo 1; DM2, diabetes mellitus de tipo 2; ERC, enfermedad renal
crónica; ERET, enfermedad renal en etapa terminal; EHET, enfermedad hepática en etapa terminal; IMC, índice de
masa corporal; LRA, lesión renal aguda.

• Pacientes en ayuno completo

∘ En general, la administración de insulina basal se debe continuar durante
períodos cortos de ayuno completo (para pruebas o durante la cirugía). La insulina
prandial debe suspenderse y reconsiderar las dosis de corrección; puede administrarse
solo si la glucemia es mayor de 180 mg/dL.
∘ Durante períodos prolongados de ayuno completo, se puede requerir una dosis baja de
solución glucosada (50-100 g de solución glucosada durante 24 h) además de la
insulina basal o un goteo de insulina para los pacientes con deficiencia de insulina,
para evitar la lipólisis y la producción de cetonas o la cetoacidosis diabética
iatrógena.16,17
• Alimentación enteral por sonda
∘ Mediante una sonda se administran cantidades variables de hidratos de carbono como
bolos o en un esquema continuo o cíclico. El esquema de administración de insulina
debe corresponder con la administración de hidratos de carbono por vía enteral.
∘ Se deben calcular los hidratos de carbono y administrar dosis en bolo cada 4-6 h,
según corresponda.3
∘ Para evitar la hipoglucemia, se deben incluir instrucciones para iniciar la
administración de solución glucosada por vía intravenosa si se aplica insulina y se
interrumpe la alimentación enteral.
• Alimentación parenteral total (APT)
∘ La alimentación parenteral con una mezcla de micronutrientes y macronutrientes tiene
un efecto importante sobre las necesidades de glucosa e insulina. La incapacidad de
controlar la glucemia en los pacientes con APT se ha asociado con aumento de la
mortalidad.5
∘ Las relaciones de inicio frecuentes van desde 1 unidad:10 g de hidratos de carbono,
para un paciente con diabetes, hasta 1 unidad:20 g de hidratos de carbono para la
hiperglucemia inducida por la APT. Un protocolo con ajustes de la dosis de la insulina
durante la APT fue más eficaz en comparación con el abordaje sin ajustes.18

397
 ∘ La insulina debe agregarse a la preparación parenteral. Ello asegura que la APT y la
insulina se suspendan al mismo tiempo, lo que disminuye el riesgo de hipoglucemia.
Se deben administrar dosis pequeñas de insulina basal por vía subcutánea en los
pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) para reducir el riesgo de CD durante
los períodos entre cada administración de la APT.
∘ La APT cíclica supone un riesgo adicional de hipoglucemia cuando esta se suspende.
Lo anterior puede evitarse al disminuir la velocidad de administración de la APT en un
50% durante las últimas 1-2 h del ciclo.

Abordaje de la hiperglucemia en los pacientes con enfermedad

grave
• La hiperglucemia es un hallazgo frecuente en los pacientes en la UCI y es un factor de
riesgo independiente para la morbilidad y la mortalidad.4
• La tabla 31-1 menciona las recomendaciones más frecuentes de la ADA (Position
Statement 2016), de la Society of Critical Care Medicine y del American College of
Endocrinology para el control glucémico de los pacientes en la UCI. Los autores de la
Surviving Sepsis Campaign recomiendan un objetivo glucémico menor de 180 mg/dL en
los pacientes con enfermedad crítica, en gran medida para limitar la hipoglucemia y
simplificar el abordaje.
• Los objetivos glucémicos se deben individualizar y deben tomar en cuenta el control
glucémico previo a la enfermedad.19
• Por lo general, la insulina se administra por vía intravenosa y la mayoría de las UCI
cuentan con algoritmos válidos estandarizados, generalmente a cargo de las enfermeras
de la unidad, para controlar la glucemia. Los algoritmos para el control de la glucemia
más eficaces son dinámicos e incorporan las variaciones de la glucemia en los ajustes de
la dosis de insulina (tabla 31-3).20
• Medición de la glucemia en la UCI, recomendaciones de la FDA
∘ De acuerdo con la FDA, el uso de glucómetros de análisis inmediato que no están
aprobados para la vigilancia de pacientes con enfermedad grave se considera como no
autorizado. Los glucómetros de análisis inmediato deben corregir automáticamente el
valor de la glucemia en función del hematócrito, la hipoxia y las sustancias reductoras
que pudieran interferir para que la FDA apruebe su uso en pacientes con enfermedad
grave.21
∘ La vigilancia continua de la glucemia en la UCI ha mostrado potencial y varios
dispositivos cuentan con aprobación en la Unión Europea. Por desgracia, los datos que
sugieren un beneficio en los pacientes con enfermedad grave aún son limitados.
• Ajustes de la insulina
∘ Los cambios en la velocidad de infusión de la insulina se basan en la glucemia actual,
la velocidad de los cambios con respecto a las mediciones anteriores, los cambios en el

398
 estado clínico y los cambios en el consumo de los hidratos de carbono.
∘ La alimentación enteral o parenteral debe administrarse como una infusión continua en
vez de en bolos intermitentes para evitar fluctuaciones importantes en la glucemia. El
aporte calórico debe evaluarse cada 12-24 h.
∘ Los pacientes con insuficiencia renal o hepática se encuentran en mayor riesgo de
padecer hipoglucemia. Estos pacientes requieren un ajuste de la insulina de menor
intensidad.
∘ La prevención de la hipoglucemia es responsabilidad de los médicos y el personal
encargado de la administración de insulina y la alimentación.
∘ Se ha mostrado que el cálculo de la velocidad de goteo realizado con sistemas
informáticos disminuye los errores y puede mejorar los resultados. Se dispone de
diversos programas de cálculo.
• Transición de insulina intravenosa a subcutánea
∘ La administración de la insulina subcutánea debe coincidir con la de la insulina
intravenosa para evitar la hiperglucemia tras la suspensión del goteo de insulina. La
primera dosis de insulina de acción prolongada se debe administrar 2-4 h antes de
suspender el goteo intravenoso.
∘ En los pacientes con diabetes, las dosis de insulina subcutánea corresponden al 75-
80% de la insulina total recibida por vía intravenosa durante las 24 h anteriores.
∘ Los pacientes sin diabetes con hiperglucemia inducida por el estrés habitualmente
requieren 60-70% de la dosis diaria por vía intravenosa.
∘ Los requerimientos diarios de insulina pueden disminuir conforme los pacientes se
recuperan del estrés debido a una enfermedad o a la cirugía. Por ejemplo, en aquellos
pacientes en recuperación después de una cirugía cardiotorácica puede ser necesario
disminuir la dosis de insulina subcutánea con rapidez, con cambios diarios en la DDT
subcutánea hasta establecer un esquema posológico estable.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Corticoesteroides
∘ El uso de corticoesteroides por vía oral, intravenosa e intramuscular casi siempre
exacerba la hiperglucemia en los pacientes con diabetes. El efecto depende de la dosis
y es más intenso en el estado posprandial.
∘ Se recomienda convertir la dosis del esteroide a su equivalente de prednisona. Se
dispone de calculadoras en línea para orientar las decisiones terapéuticas.

TABLA 31-3 PRINCIPIOS DE LA INFUSIÓN INTRAVENOSA DE INSULINA

Inicio de la infusión de insulina

399
La infusión de insulina normal es de 100 unidades de insulina humana regular en 100 mL de solución salina
isotónica al 0.9%
La bomba de infusión es la vía de administración preferida
Administración de un bolo inicial si la glucemia es > 150 mg/dL
Dividir la glucemia inicial entre 100 y redondear a las 0.5 U más cercanas (p. ej., con una glucemia de 255: 255/100
= 2.55, redondeado a 2.5, por lo que el bolo i.v. es de 2.5 U)
Después de administrar el bolo, iniciar la infusión a la misma velocidad de infusión que el bolo (2.5 U/h i.v. en el
ejemplo anterior)
Si la glucemia es < 150 mg/dL, dividir entre 100 para obtener la velocidad de infusión por cada hora sin bolo (p.
ej., una glucemia de 145 sería 145/100 = 1.45, redondeado a 1.5, por lo que la administración se debe iniciar con
1.5 U/h i.v.)
Las modificaciones a la velocidad de infusión de la insulina se realizan cada hora con base en la glucemia, la
velocidad de cambio de la glucosa, los cambios en la alimentación o la administración de corticoesteroides
Vigilancia de la glucemia
Revisar la glucemia hasta que se estabilice (tres resultados consecutivos en el intervalo ideal)
Una vez que sea estable, la glucemia puede comprobarse cada 2 h
Si la glucemia se encuentra estable durante 12-24 h, la vigilancia se puede realizar cada 3-4 h si no hay cambios
importantes en la alimentación o en el estado clínico
La vigilancia de la glucemia debe realizarse cada hora en caso de que la sea > 70 mg/dL en cualquiera de los
siguientes casos:
Cambios en la velocidad de infusión de la insulina
Inicio o suspensión del tratamiento con corticoesteroides o vasoconstrictores
Cambios significativos del estado clínico
Modificación del apoyo nutricional (inicio, suspensión o cambio de la velocidad de administración)
Inicio o suspensión de hemodiálisis o hemofiltración venovenosa continua (HVVC)
Hipoglucemia (glucemia ≤ 70 mg/dL)
Si la glucemia es < 50 mg/dL, detener la infusión y administrar 25 g de dextrosa al 50% (1 ampolleta de
dextrosa al 50%) por vía i.v.
Comprobar la glucemia cada 10-15 min
Cuando la glucemia sea > 100 mg/dL, volver a comprobar en 1 h. Si la glucemia aún es > 100 mg/dL después
de 1 h, reanudar la infusión de insulina a un 50% de la velocidad más reciente
Suspender la infusión si la glucemia se encuentra entre 50 y 69 mg/dL
Si el paciente se encuentra asintomático o no se puede evaluar, administrar 25 g de dextrosa al 50% (1
ampolleta de dextrosa al 50%) por vía i.v.
Revisar la glucemia cada 15 mina
Si el paciente está asintomático, considerar la administración de 12.5 g de dextrosa al 50% (1/2 ampolleta de
dextrosa al 50%) o 240 mL de jugo (zumo) de frutas por vía oral Comprobar cada 15-20 mina
_____
a Cuando la glucemia es > 100 mg/dL, revisar cada hora. Si la glucemia aún es > 100 mg/dL después de 1 h,
reanudar la infusión de insulina a un 75% de la velocidad más reciente. i.v., intravenosa.
Datos adaptados de: Goldberg PA, Siegel MD, Sherwin RS, et al. Implementation of a safe and effective insulin-
infusion protocol in a medical intensive care unit. Diabetes Care. 2004;27:461–467.

∘ Para las dosis bajas (10-40 mg de prednisona) se puede agregar una dosis de insulina
isófana cuando se administre el esteroide. En los pacientes sin tratamiento previo con
insulina, una dosis inicial de 10 unidades con ajustes diarios es adecuada. En los
demás pacientes, el tratamiento con esteroides se puede complementar con dosis más

400
 altas de insulina prandial divididas en una proporción de 40/60 o dosis más altas de
insulina isófana. Se han utilizado dosis en el intervalo de 0.1 unidades:20 mg de
prednisona que limitan la dosis inicial a 20 unidades de insulina isófana en los
pacientes sin tratamiento previo con insulina y a 40 unidades en los demás.
∘ Para las dosis intermedias (40-80 mg de prednisona) o para los pacientes resistentes a
la insulina (DDT > 0.6 U/kg), el esquema se debe aumentar en 30% y se deben realizar
ajustes diarios.
∘ Para las dosis altas (> 100 mg de prednisona), la DDT puede aproximarse a 1.5-2
unidades/kg (40% se administra como insulina basal y 60% como dosis en bolo). Las
dosis administradas durante la comida y la cena son más altas debido a que la
prednisona alcanza su concentración máxima. La administración de insulina isófana
junto con los esteroides puede ser útil.
∘ Si el paciente presenta hiperglucemia constante, a pesar de los ajustes de la dosis de
insulina, se debe considerar una infusión de insulina intravenosa continua con un
protocolo de ajuste de la dosis para lograr los objetivos glucémicos y determinar las
necesidades diarias de insulina.
∘ Los pacientes que han recibido un trasplante requieren consideraciones especiales. La
infusión de insulina intravenosa continua puede cambiarse por insulina subcutánea en
el segundo día después de la operación.
• Tratamiento mediante bomba de insulina
∘ El tratamiento mediante una bomba de insulina se puede continuar en el hospital
siempre y cuando se apliquen las directrices y los procedimientos adecuados. El
paciente debe tener la capacidad física y mental suficiente para el autocontrol con la
bomba y el personal debe documentar el esquema posológico de la insulina en el
expediente.
∘ Se recomienda acudir a consulta con un endocrinólogo o un instructor
especializado en diabetes para evaluar la idoneidad del esquema posológico con la
bomba de insulina y realizar ajustes en caso de hiperglucemia o hipoglucemia.
∘ Los hospitales sin directrices ni procedimientos definidos, o sin personal
experimentado para asegurar el uso seguro de la bomba de insulina, no deben
recomendar su uso y deben cambiar al paciente a un esquema basal-bolo subcutáneo
adecuado.
∘ El uso de una bomba de insulina puede aumentar el riesgo de CD debido a la oclusión
del tubo del catéter o a una cantidad de insulina insuficiente en el depósito.
• Insulina U500
∘ La insulina U500 contiene 500 unidades de insulina regular por mL, en comparación
con las 100 unidades/mL de la insulina U100. El uso de la insulina U500 requiere una
atención especial y generalmente se desaconseja en el ámbito hospitalario.
∘ Por lo general, la insulina U500 se prescribe a los pacientes que necesitan más de 200
unidades de insulina diarias y se administra en dosis divididas, dos o tres veces al día.

401
 ∘ Cuando sea posible, la dosis de insulina U500 recibida en el hogar debe convertirse a
un esquema basal-bolo que utilice insulina U100 en el hospital. La DDT se debe
reducir en un 40% y se debe administrar insulina isófana como la insulina basal cada
12 h, e insulina prandial con cada comida.
∘ Si se requiere insulina U500 para controlar la hiperglucemia, las dosis deben darse en
unidades de insulina y volumen (p. ej., 0.1 mL = 50 unidades) para evitar errores. Los
errores pueden reducirse al recibir la dosis exacta en la farmacia. Usar un autoinyector
de insulina también reduce los errores.
∘ Se deben proporcionar dosis más bajas para cualquier comida omitida, para asegurar
una cobertura basal y reducir la hipoglucemia durante el ayuno completo.
∘ Las nuevas formulaciones de insulina basal incluyen la insulina glargina U300, la
insulina degludec U100 y U200 y combinaciones de insulina/agonistas del receptor de
GLP-1:
▪ Las nuevas insulinas basales tienen vidas medias variables, que deben considerarse
cuando un paciente ingresa al hospital.
▪ La insulina degludec (vida media > 24 h) requiere una dosis más baja de insulina
basal durante las primeras 24 h cuando se piensa cambiar al paciente a otra insulina
basal.
▪ La insulina glargina U300 (vida media de 12 h) tiene una vida media ligeramente
más larga que la de la insulina glargina U100. Puede ser adecuado retrasar la
administración de la primera dosis o reducir la dosis de la insulina glargina U100 un
10-15% adicional al valor previsto.
▪ Se dispone de combinaciones de insulina basal/agonistas del receptor de GLP-1.
Únicamente se puede sustituir la porción de la insulina con insulina basal.
• Hipoglucemia
∘ La hipoglucemia hospitalaria se asocia con malos resultados, como estancia
prolongada, aumento de la frecuencia de caídas, aumento de la mortalidad y mayor
riesgo de reingreso.
∘ En los pacientes hospitalizados, la hipoglucemia con relevancia clínica se define
como una glucemia menor o igual a 54 mg/dL, mientras que la hipoglucemia
grave se define como una glucemia menor o igual a 40 mg/dL.
∘ Los factores de riesgo para la hipoglucemia hospitalaria incluyen los siguientes: bajo
peso, edad avanzada, insuficiencia renal crónica o lesión renal aguda, alteración
hepática, inestabilidad autónoma, insensibilidad a la hipoglucemia y desnutrición.
∘ Las estrategias para evitar la hipoglucemia incluyen lo siguiente: estandarización de
las recetas de insulina y el tratamiento de la hipoglucemia, administración de insulina
con base en el peso para el tratamiento de la hipocalemia, uso restringido de ciertas
formulaciones (p. ej., de secretagogos o de insulina U500), uso de calculadoras y
algoritmos para determinar las dosis a administrar, uso de algoritmos para predecir y

402
 evitar la hipoglucemia, abordajes innovadores como la atención virtual de la
diabetes.23,24

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Alta hospitalaria
∘ Las tasas de reingreso son más altas en los pacientes con hiperglucemia hospitalaria.
La inercia clínica al momento del alta hospitalaria es un factor importante para el
reingreso.25
∘ La planificación del alta hospitalaria debe incluir una enseñanza sobre las habilidades
básicas para el tratamiento de la diabetes, como la ADG y la administración de
inyecciones de insulina, según corresponda.
∘ Los esquemas posológicos ambulatorios deben emular los esquemas previos a la
hospitalización, en caso de que el paciente haya alcanzado sus objetivos glucémicos al
ingreso, e intensificarse para los demás.
∘ El tratamiento de las diabetes tipos 1 y 2 se discute en los capítulos 29 y 30,
respectivamente.
∘ Los pacientes que requieren insulina para el tratamiento de la hiperglucemia inducida
por corticoesteroides deben contar con un programa en su plan de alta hospitalaria para
disminuir la dosis durante la reducción progresiva del esteroide.
• Educación e insumos
∘ Todos los pacientes con diagnóstico de diabetes al ingreso, aquellos con diabetes no
controlada antes del ingreso y los que requieran tratamiento hipoglucemiante después
del alta hospitalaria, se beneficiarán de una educación acerca de su diabetes durante la
estancia en el hospital.27 La consulta temprana con un instructor especializado en
diabetes sobre estos servicios permitirá evaluar las habilidades del paciente después de
su enseñanza. La educación debe incluir:
▪ Evaluación del grado de comprensión relacionado con el diagnóstico de la diabetes
▪ Autodeterminación de la glucemia y explicación de los objetivos glucémicos en el
hogar
▪ Definición, identificación, tratamiento y prevención de hiperglucemia e
hipoglucemia
▪ Información sobre patrones de alimentación constantes
▪ Administración de insulina (si es adecuado)
▪ Tratamiento durante una enfermedad
∘ También es importante asegurar que el paciente disponga del equipo e insumos
necesarios en su hogar, y que sea capaz de obtenerlos y costearlos. Los insumos
pueden incluir glucómetro, tiras reactivas, lancetas, agujas, jeringas, tiras reactivas
para cetonas y el equipo para administrar glucagón.
• Seguimiento

403
∘ Se debe programar un seguimiento a corto plazo con un profesional sanitario
especializado en el tratamiento de la diabetes en los pacientes con esquemas
posológicos nuevos o modificados.
∘ El resumen del alta hospitalaria debe incluir el grado de la hiperglucemia hospitalaria,
la HbA1c al ingreso, cualquier modificación realizada a los fármacos y debe
comunicarse de manera oportuna al encargado del tratamiento fuera del hospital.

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405
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
• La diabetes monogénica describe un grupo heterogéneo de formas hereditarias de la diabetes e incluye la diabetes
del adulto de inicio en la juventud (MODY, maturity-onset diabetes of the young), que es hereditaria, las diabetes
neonatales y las formas sindrómicas de la diabetes.
• Las mutaciones hereditarias en los genes que participan en el desarrollo, la función y el control de las células β,
provocan alteraciones de la detección de la glucosa y de la secreción de insulina.1
• El diagnóstico de la diabetes monogénica mediante pruebas genéticas es importante, ya que el tratamiento óptimo
puede diferir entre las diabetes de tipos 1 y 2; asimismo, las pruebas genéticas pueden identificar a los familiares
en riesgo, para que estos se evalúen y diagnostiquen de manera adecuada.

Clasificación
• La MODY es la forma más frecuente de diabetes monogénica e incluye los siguientes subtipos:
∘ GCK-MODY (antes conocida como MODY 2)
∘ HNF1A-MODY (MODY 3)
∘ HNF4A-MODY (MODY 1)
∘ HNF1B-MODY (MODY 5)
∘ Otras: PDX1, NEUROD1, PAX4, KLF11, BLK, INS, CEL
• La diabetes neonatal se define como la diabetes diagnosticada durante los primeros 6 meses de vida y puede ser
temporal o permanente:
∘ La diabetes neonatal temporal habitualmente aparece después del nacimiento y se resuelve a las 12 semanas de
edad; no obstante, la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) puede presentarse en la edad adulta temprana. Su causa
más frecuente es la sobreexpresión de los genes de impronta PLAG1 y HYMAI del cromosoma 6q24.2
∘ La diabetes neonatal permanente con frecuencia se debe a mutaciones en el canal de potasio sensible al trifosfato
de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), como las mutaciones activadoras en los genes KCNJ11 y ABCC8
que dificultan el cierre adecuado del canal KATP y dan lugar a una secreción de insulina insuficiente por parte de
las células β.3,4 La mayoría de los pacientes con estas mutaciones se pueden tratar de manera satisfactoria con
sulfonilureas, que conducen al cierre adecuado del canal KATP dependiente de ATP.5
• Las formas sindrómicas de la diabetes son raras y comprenden las siguientes alteraciones: síndrome de Wolfram,
síndrome IPEX (desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligado al cromosoma X), diabetes

406
 asociada con el regulador de la conductancia de membrana en la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) y diabetes mitocondrial, entre otras.6

Epidemiología
• La prevalencia de la diabetes monogénica es de aproximadamente el 1-2% de todos los casos de diabetes a escala
mundial.7
• Cuatro subtipos representan la mayoría de los casos de MODY con un diagnóstico genético confirmado:8
∘ El subtipo CGK-MODY representa el 32% de los casos. Este subtipo tiene una prevalencia de 1/1 000 en la
población general y de 1/100 en la diabetes gestacional.9
∘ El subtipo HNF1A-MODY representa el 52% de los casos.
∘ El subtipo HNF4A-MODY constituye el 10% de los casos.
∘ El subtipo HNF1B-MODY representa el 6% de los casos.
• La diabetes neonatal se presenta en 1:90 000-1:260 000 nacidos vivos.10

Etiología
La tabla 32-16 proporciona una descripción de las mutaciones genéticas asociadas con la diabetes monogénica.

Fisiopatología
La tabla 32-16 ofrece una descripción de la fisiopatología asociada con cada mutación genética.

Padecimientos asociados
• Los pacientes diabetes monogénicas que afectan específicamente las células β tienen menor riesgo de padecer
otras afecciones autoinmunitarias que aquellos con diabetes mellitus de tipo 1 (DM1).
• Los pacientes con formas sindrómicas de la diabetes monogénica presentan los síntomas específicos de cada
síndrome (atrofia óptica, poliuria y sordera en el síndrome de Wolfram; neumopatía e insuficiencia pancreática
exocrina en la diabetes asociada con el CFTR; regulación inmunitaria errónea en el síndrome IPEX, entre otros).6

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Los pacientes con diabetes monogénica con frecuencia presentan DM2 no cetósica antes de los 25 años de edad.
Por lo regular, se observan antecedentes familiares de diabetes atípica en dos o tres generaciones consecutivas.11
• El diagnóstico de diabetes monogénica también se debe considerar en los pacientes con un diagnóstico previo de
DM1, DM2 o diabetes gestacional que no presentan los síntomas característicos de estas enfermedades.7
∘ Los pacientes con diagnóstico de DM1 con autoanticuerpos negativos al momento del diagnóstico o
concentraciones detectables de péptido C que sugieran una secreción endógena de insulina fuera del período de
remisión parcial de la DM1.
∘ Los pacientes con diagnóstico de DM2 o diabetes gestacional que no tienen sobrepeso considerable, signos de
resistencia a la insulina ni otros síntomas del síndrome metabólico.
• La tabla 32-16 describe las manifestaciones clínicas habituales de los diferentes subtipos de MODY.

Anamnesis
• La anamnesis del paciente debe incluir el peso al nacer, la incidencia de hipoglucemia neonatal, la edad, el índice
de masa corporal (IMC) al momento del diagnóstico de la diabetes, los antecedentes de cetoacidosis, los
tratamientos previos para la diabetes y la respuesta al tratamiento, así como cualquier diagnóstico que se considere
relevante (glucosuria o anomalías renales o genitourinarias).

407
• Se deben evaluar exhaustivamente los antecedentes de todos los familiares directos con un diagnóstico de diabetes
(edad al diagnóstico, IMC y tratamiento recibido).

Exploración física
La exploración física se debe centrar en identificar los signos de resistencia a la insulina (obesidad, acantosis
nigricans) u otros indicadores de autoinmunidad (vitiligo) que puedan indicar un diagnóstico que no sea DM1 o
DM2.

Criterios diagnósticos
• La diabetes se diagnostica conforme a los criterios habituales (véase el cap. 28, Modelos de asistencia para la
diabetes mellitus).
• La enfermedad genética se diagnostica mediante pruebas genéticas.

Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye, principalmente, a las diabetes de los tipos 1 y 2. La tabla 32-212 describe las
características que distinguen a la diabetes monogénica de la DM1 y DM2.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• Los laboratorios de detección ofrecen servicios para determinar qué pacientes son candidatos para someterse a
pruebas genéticas para el diagnóstico de la diabetes monogénica:
∘ Una hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) que se encuentra ligeramente por encima del intervalo normal de
5.6-7.6%, cuando se combina con otros datos clínicos, puede identificar a los pacientes que tienen más
probabilidades de presentar CGK-MODY, en comparación con los sujetos de control sin diabetes o los pacientes
con DM1 o DM2.13
∘ Los anticuerpos contra la glutamato-descarboxilasa (GAD, glutamic acid decarboxylase) y el antígeno de
islotes 2 (IA-2, islet antigen 2) se encuentran presentes únicamente en el 1% de los pacientes con MODY y, en
caso de ser positivos, sugieren un diagnóstico de DM1.14

408
 ∘ El péptido C al momento del diagnóstico de la diabetes también puede distinguir entre la MODY y la DM1.
Una concentración de péptido C sérico menor de 0.2 nmol/L es altamente sugerente de DM1; por su parte, una
concentración mayor de 1.0 nmol/L se asocia con una probabilidad del 46% de padecer DM2 o MODY.15

∘ La relación péptido C:creatinina en la orina (que representa una alternativa no invasiva a la medición del
péptido C sérico) también suele ser más baja en la DM1. Un límite para la relación péptido C:creatinina en la
orina mayor o igual a 0.2 nmol/mmol puede diferenciar entre los subtipos HNF1A y HNF4A de la MODY de la
DM1, con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 96%.16
∘ El análisis de la orina puede identificar glucosuria en los pacientes con HNF1A-MODY debido a un menor
umbral renal para la glucosa.17
∘ Las concentraciones de la proteína C reactiva de alta sensibilidad suelen ser más bajas en los pacientes con
HNF1A-MODY en comparación con los pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 y con otros subtipos de MODY.18
• También se deben realizar las pruebas de detección sistemática habituales para identificar las complicaciones y las
enfermedades concomitantes asociadas (creatinina sérica y tasa de filtración glomerular estimada, pruebas
funcionales hepáticas, pruebas lipídicas en ayuno y relación microalbúmina:creatinina en la orina). Asimismo, se
indica valoración oftalmoscópica y de los pies.19
• El diagnóstico definitivo de la diabetes monogénica se puede realizar al identificar una mutación causal mediante
las pruebas genéticas.
∘ Algunos seguros médicos cubren las pruebas genéticas y estas pueden ser realizadas por laboratorios con la
certificación Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) mediante secuenciación por el método de
Sanger o secuenciación de nueva generación.20
∘ Se recomienda consultar a un especialista en diabetes monogénica antes de solicitar las pruebas genéticas y para
interpretar sus resultados.

Estudios de imagen

409
Por lo general, los estudios de imagen no son necesarios para el diagnóstico de la diabetes monogénica. En el caso
del subtipo HNF1B, se indica la obtención de imágenes del riñón para identificar la nefropatía, que habitualmente se
asocia con quistes renales.21

TRATAMIENTO
Tratamiento farmacológico
• El subtipo GCK-MODY no requiere tratamientos hipoglucemiantes debido a que la hiperglucemia leve es estable
y las complicaciones asociadas con la diabetes son raras.22,23 Una posible excepción, en la cual se puede requerir
el tratamiento, es durante el embarazo con un feto sin alteraciones del gen CGK, como se describe más adelante.
• El subtipo HNF1A-MODY se debe tratar con sulfonilureas como tratamiento de primera línea.
∘ La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento previo con insulina pueden suspenderla e iniciar el
tratamiento con sulfonilureas y lograr un control glucémico igual o mejor.24 Las dosis bajas de sulfonilureas
generalmente son suficientes y las dosis iniciales deben ser equivalentes a un cuarto de las dosis normales.
∘ La eficacia de las sulfonilureas se puede mantener durante varios años. No obstante, con el tiempo, la pérdida de
la función de las células β puede conducir a un deterioro del control glucémico y al uso de tratamientos
hipoglucemiantes adicionales.
∘ Los posibles tratamientos de segunda línea incluyen otros secretagogos de la insulina (p. ej., nate-glinida y
agonistas del receptor del péptido glucagonoide 1), que han mostrado reducir la glucemia de forma eficaz y con
menores tasas de hipoglucemia en comparación con las sulfonilureas.25,26
• El subtipo HNF4A-MODY también se puede tratar eficazmente con sulfonilureas o secretagogos de la insulina; no
obstante, puesto que este diagnóstico es menos frecuente, los datos que respaldan estos abordajes son limitados.27
• Por lo general, el subtipo HNF1B-MODY no responde al tratamiento con sulfonilureas y con frecuencia requiere
insulina para el control glucémico.28
• La diabetes neonatal debida a mutaciones en el canal de potasio sensible al ATP puede tratarse de manera eficaz
con sulfonilureas, sobre todo si se diagnostica de manera temprana durante la lactancia o la segunda infancia.
• Los pacientes con síndrome de Wolfram y con diabetes asociada con el CFTR habitualmente necesitan insulina,
pero no son propensos a la cetosis.29
• Los pacientes con síndrome IPEX reciben el mismo tratamiento que los pacientes con DM1, y son propensos a la
cetosis y a la cetoacidosis.30

Otros tratamientos no farmacológicos

El cambio de estilo de vida es de suma importancia para la diabetes asociada con la obesidad y con el síndrome
metabólico, misma que se presenta en varios síndromes hereditarios (síndrome de Down, síndrome de Turner,
síndrome de Klinefelter, etc.).

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Embarazo
• El tratamiento del subtipo GCK-MODY depende de si el feto ha heredado la mutación en el gen GCK, lo que
puede inferirse a partir de las mediciones del perímetro abdominal mediante el uso de ultrasonido:31
∘ A partir de las 26 semanas, la vigilancia ecográfica cada 2 semanas puede detectar el crecimiento fetal acelerado
con base en un perímetro abdominal mayor que el centil 75.
∘ El crecimiento fetal acelerado sugiere que el feto no ha heredado la mutación en el gen GCK; se debe iniciar el
tratamiento con insulina y el parto debe inducirse a las 38 semanas.31
∘ El crecimiento fetal normal indica que el feto ha heredado la mutación en el gen GCK y percibe la hiperglucemia
materna leve como normal, por lo que no se indica ningún tratamiento.

410
• Los subtipos HNF1A y HNF4A-MODY se tratan de manera óptima con sulfonilureas fuera del embarazo; no
obstante, los datos sobre el abordaje de la enfermedad durante el embarazo son limitados:32
∘ Algunos estudios han mostrado que las sulfonilureas cruzan la barrera placentaria y aumentan el riesgo de
macrosomía e hipoglucemia neonatal.33
∘ Las recomendaciones actuales sugieren que las mujeres con los subtipos HNF1A o HNF4A, bajo tratamiento
con sulfonilurea antes del embarazo, cambien a la insulina o continúen con la sulfonilurea durante el primer
trimestre y cambien a la insulina durante el segundo trimestre.32
• El subtipo HNF4A-MODY se asocia específicamente con riesgo de macrosomía e hipoglucemia neonatal en los
niños afectados, por lo que se recomienda vigilar estas complicaciones.32 A partir de las 28 semanas, se
recomienda realizar una ecografía al menos cada 2 semanas para identificar la macrosomía; en caso de detectar
esta alteración, se debe considerar inducir el parto entre las semanas 35 y 38.32

COMPLICACIONES
• Los pacientes con el subtipo GCK-MODY tienen bajas tasas de complicaciones microvasculares y
macrovasculares, que no son significativamente diferentes de las observadas en las poblaciones de control. Un
estudio demostró tasas más altas de retinopatía en los pacientes con el subtipo GCKMODY en comparación con
los controles (30% frente a 14%); no obstante, esta diferencia se debió a un aumento en la retinopatía no
proliferante con afectación mínima (ningún paciente necesitó cirugía láser).23
• En el subtipo HNF1A, las complicaciones microvasculares y macrovasculares se presentan con una frecuencia
similar a la observada en la DM1 y DM2, y dependen del control glucémico.34
• De manera similar, en el subtipo HNF4A, las complicaciones de la diabetes también se asocian con el control
glucémico.35
• El subtipo HNF1B consiste en una alteración multisistémica que también se conoce como “síndrome de quistes
renales y diabetes” debido a la alta frecuencia de complicaciones renales. Se ha observado que los pacientes
afectados tienen una incidencia de quistes renales e insuficiencia renal del 66 y 86%, respectivamente.21 Se
considera que la alteración renal se debe a anomalías congénitas renales y no a complicaciones de la diabetes.

DERIVACIÓN
Los médicos y los pacientes pueden consultar el Monogenic Diabetes Registry ([Link]
[Link]) para obtener información sobre las pruebas genéticas y sobre su interpretación.

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413
PRINCIPIOS GENERALES 1
• La glucosa es el principal sustrato energético del cerebro bajo condiciones fisiológicas
normales. En consecuencia, es esencial que el cuerpo se proteja contra la hipoglucemia y
que la glucosa plasmática se mantenga dentro de un rango limitado.
• Este control se lleva a cabo durante el estado posprandial mediante el aumento de la
secreción de insulina por las células β, un mayor uso de la glucosa y el almacenamiento
de la energía por parte de los tejidos.
• La glucosa se obtiene de tres fuentes: 1) la absorción de hidratos de carbono en el
intestino, 2) la glucogenólisis y 3) la gluconeogénesis. En el estado postabsortivo (en
ayuno), la glucosa plasmática se mantiene dentro de un intervalo de aproximadamente
70-100 mg/dL (3.9-5.5 mmol/L).
• El cuerpo humano posee diversos mecanismos contrarreguladores para evitar o corregir
la hipoglucemia. Estos son, en orden de importancia: la reducción de la secreción de
insulina seguida del aumento de la secreción de hormonas contrarreguladoras (glucagón
y adrenalina) que amplifican la liberación de glucosa de los depósitos hepáticos
(glucogenólisis); el aumento de la síntesis y la liberación de glucosa por el hígado
(gluconeogénesis), y la reducción del uso de glucosa por los tejidos. Todos estos
mecanismos sirven para elevar las concentraciones de glucosa plasmática.
Posteriormente, otras hormonas contrarreguladoras secundarias (cortisol y
somatotropina) participan en la defensa del cuerpo contra la hipoglucemia. Finalmente,
los síntomas estimulan el consumo de alimentos.

Definición
• En los pacientes con diabetes:

414
 ∘ La hipoglucemia es una concentración de glucosa plasmática lo suficientemente
baja para provocar signos y síntomas.
∘ La hipoglucemia es infrecuente y la manera más adecuada de identificarla es mediante
la tríada de Whipple, que consiste en síntomas neurógenos y neuroglucopénicos, una
concentración baja de glucosa plasmática y un alivio de los síntomas tras elevar las
concentraciones de glucosa.1
• En los pacientes sin diabetes:
∘ La hipoglucemia es una concentración baja de glucosa plasmática, con o sin
síntomas, que puede ser perjudicial. El International Hypoglycaemia Study Group
define la hipoglucemia grave y con relevancia clínica como la concentración de
glucosa menor de 54 mg/dL (3.0 mmol/L). Se recomienda que las personas con
diabetes vigilen si aparece un valor de la glucemia menor de 70 mg/dL (3.9 mmol/L)
durante la autodeterminación de la glucemia (ADG) o durante la vigilancia continua de
la glucemia (VCG). En ese punto, los pacientes deben considerar repetir la medición,
ingerir hidratos de carbono y evitar hacer ejercicio o conducir hasta que la
concentración de glucosa se eleve. Este es también el punto en el que los síntomas
neurógenos y neuroglucopénicos habitualmente comienzan a presentarse.2
• Debido a los umbrales variables de los síntomas por hipoglucemia recidivante (los
síntomas hipoglucémicos se presentan con una glucemia más baja) o a la diabetes mal
controlada (los síntomas hipoglucémicos se presentan con una glucemia más alta), no es
posible identificar un valor único de la glucosa plasmática que defina la hipoglucemia.

Fisiopatología
• Por lo general, la hipoglucemia se presenta cuando la glucosa desaparece de la
circulación más rápido de lo que ingresa.
• Las fuentes de glucosa circulante incluyen la glucosa exógena de los hidratos de carbono
consumidos y la glucosa obtenida a partir de los procesos endógenos, como la
gluconeogénesis y glucogenólisis hepáticas, además de la gluconeogénesis renal.

Etiología
• Los síntomas de la hipoglucemia se pueden clasificar como síntomas neurógenos,
debidos a la activación del sistema nervioso simpático, y síntomas neuroglucopénicos,
debidos al suministro inadecuado de glucosa al cerebro (tabla 33-1).
• En los pacientes sin diabetes:3
∘ Es de utilidad clínica clasificar la hipoglucemia con base en las características del
paciente: aquella que aparece en las personas enfermas o bajo tratamiento
farmacológico y la que se presenta en personas aparentemente sanas.3
∘ Hipoglucemia reactiva es un término en desuso que solía describir una alteración
funcional con síntomas de hipoglucemia posprandial, pero sin la presentación de la

415
 tríada de Whipple.
• En las personas enfermas o en tratamiento farmacológico pero sin diabetes, se
identifican cuatro causas relevantes de hipoglucemia (tabla 33-2):2
∘ Los fármacos son la causa más frecuente de hipoglucemia.4 La insulina, las
sulfonilureas y el alcohol representan la mayoría de las causas. Aunque los fármacos
hipoglucemiantes utilizados en el tratamiento de la diabetes son los medicamentos más
frecuentemente implicados en la hipoglucemia iatrógena, es importante recordar que
muchos otros fármacos de uso frecuente también pueden reducir la glucemia. Entre
estos se encuentran los salicilatos, la quinina, las quinolonas (sobre todo el
gatifloxacino), el haloperidol, los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA), los β-bloqueadores, la pentamidina, la trimetoprima-
sulfametoxazol y el dextropropoxifeno (propoxifeno). El consumo de alcohol durante
un ayuno prolongado (episodios de consumo impulsivo) puede conducir a la
hipoglucemia mediante la inhibición de la gluconeogénesis (véase la tabla 33-2).2
∘ En las enfermedades graves, como la insuficiencia hepática terminal, la insuficiencia
renal, la inanición y la septicemia, el uso de la glucosa puede exceder su síntesis y, en
consecuencia, provocar hipoglucemia.
∘ Las deficiencias de hormonas contrarreguladoras (insuficiencia suprarrenal,
deficiencia de somatotropina) rara vez provocan hipoglucemia.
∘ Los tumores de células no insulares pueden provocar hipoglucemia, aunque de
manera infrecuente. Las neoplasias malignas, como el linfoma, el hepatoma, algunos
sarcomas y los teratomas, pueden causar hipoglucemia mediante la secreción de factor
de crecimiento insulínico 2 (IGF-2, insulin-like growth factor 2), que puede aumentar
el uso de la glucosa e inhibir su síntesis.
• En las personas aparentemente sanas, la hipoglucemia se debe generalmente a una de
dos causas:
∘ La hipoglucemia puede ser accidental, dolosa o subrepticia (hipoglucemia facticia o
hiperinsulinismo).
∘ La hipoglucemia facticia debe considerarse en cualquier paciente con antecedentes de
enfermedad psiquiátrica o acceso a insulina o a fármacos hipoglucemiantes (p. ej.,
profesionales sanitarios, amigos y familiares de personas con diabetes).

TABLA 33-1 SÍNTOMAS DE HIPOGLUCEMIA

Neurógenos (autónomos) Neuroglucopénicos (privación de glucosa del

cerebro)
Palpitaciones Confusión
Temblor Fatiga
Ansiedad Crisis convulsivas
Sudoración Desmayo
Hambre Deficiencia neurológica focal

416
Parestesias

TABLA 33-2 CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA EN ADULTOS

Persona con enfermedad o en tratamiento

Fármacos
• Insulina o secretagogo de la insulina
• Alcohol
• Otros
Enfermedades graves
• Insuficiencia hepática, renal o cardíaca
• Septicemia
• Inanición
Deficiencia hormonal
• Cortisol
• Glucagón y adrenalina (en la diabetes mellitus por insuficiencia de insulina)
Tumor de células no insulares
Persona aparentemente sana
Hiperinsulinismo endógeno
• Insulinoma
• Alteraciones funcionales de las células β (nesidioblastosis)
Hipoglucemia pancreatógena no insulomatosa
Hipoglucemia posterior a una derivación gástrica
• Hipoglucemia autoinmunitaria (por insulina)
Anticuerpos contra la insulina
Anticuerpos contra el receptor de la insulina
• Secretagogo de la insulina
• Otros
Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa

_____
Reimpreso de: Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic
disorders. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(3):709–728.

∘ El hiperinsulinismo puede deberse a las siguientes causas:

▪ El insulinoma es una alteración rara pero potencialmente mortal, que se caracteriza
por la secreción excesiva de insulina por un tumor de células β, lo que conduce a
hipoglucemia, principalmente en ayuno pero ocasionalmente posprandial. La
incidencia del insulinoma es de uno a dos casos por cada millón de años-paciente. La
edad promedio a la presentación es de 47 años, con un ligero predomino en mujeres.
El insulinoma maligno, que se presenta en el 10% de los insulinomas, es más
frecuente en los adultos mayores.5 En los pacientes más jóvenes, el insulinoma se
asocia con mayor frecuencia con la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1).
Los insulinomas asociados con la NEM pueden ser multifocales o malignos y

417
 pueden secretar otras hormonas, como la gastrina o la corticotropina (ACTH,
adrenocorticotropic hormone).
▪ El síndrome de hipoglucemia pancreatógena no insulomatosa (SHPNI) conduce
a crisis neuroglucopénicas, generalmente después de una comida. Se observa
principalmente en hombres y se debe a una hipertrofia difusa de los islotes
pancreáticos y, a veces, a hiperplasia.
▪ Algunos pacientes, después de una cirugía de derivación gástrica en “Y” de Roux,
presentan hipoglucemia hiperinsulinémica endógena posprandial a causa de
algún mecanismo desconocido.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Una anamnesis detallada es esencial y debe incluir los siguientes elementos: las
circunstancias del episodio y su relación temporal con las comidas o el ejercicio, los
síntomas asociados, los cambios ponderales, la recidiva del episodio, los antecedentes de
consumo de drogas o alcohol, el uso de fármacos, las cirugías gástricas, los antecedentes
personales o familiares de diabetes o de NEM1 y las alteraciones asociadas, las
enfermedades concomitantes y los síntomas de otras deficiencias hormonales.
• En los pacientes con diabetes:6
∘ Hipoglucemia grave. Se requiere el apoyo de otras personas para administrar glucagón
o realizar otros procedimientos de reanimación.
∘ Hipoglucemia sintomática. Los síntomas habituales de la hipoglucemia se presentan
junto con una glucemia baja.
∘ Hipoglucemia asintomática. Se presenta una glucosa plasmática baja sin los síntomas
habituales de la hipoglucemia.
∘ Hipoglucemia probable. Los síntomas habituales de la hipoglucemia no se acompañan
de una concentración baja de glucosa plasmática.
∘ Seudohipoglucemia. Los síntomas sugieren hipoglucemia, pero las concentraciones de
glucosa plasmática son mayores de 70 mg/dL (3.9 nmol/L).
• La hipoglucemia en la diabetes habitualmente es iatrógena y se debe a la combinación
de un exceso de insulina y una contrarregulación de la glucosa/reconocimiento de la
hipoglucemia defectuosos.
• Las personas con diabetes de tipo 1 presentan numerosos episodios de hipoglucemia por
año y la mayoría presentan al menos un episodio grave por año.
• La hipoglucemia es menos frecuente en la diabetes de tipo 2, pero supone una mayor
morbilidad y mortalidad debido a la prevalencia 20 veces mayor de la enfermedad.6
• En la diabetes de tipo 1 y en la de tipo 2 de larga duración se pueden perder o reducir los
mecanismos contrarreguladores de la glucosa. Cuando la hipoglucemia se debe a la

418
 administración de insulina exógena o secretagogos de la insulina, no es posible reducir la
concentración de insulina. La secreción de glucagón y de adrenalina pueden reducirse.
Este conjunto de respuestas anómalas conduce a los síndromes clínicos de
contrarregulación deficiente de la glucosa e insensibilidad a la hipoglucemia, que se
asocian con riesgos 25 y 6 veces mayores, respectivamente, de padecer hipoglucemia
grave.7
• Además, la hipoglucemia repetida desplaza los umbrales glucémicos para la secreción
de adrenalina y para el reconocimiento de la hipoglucemia. Este fenómeno se conoce
como insuficiencia autónoma asociada con la hipoglucemia (IAAH) y es una
complicación frecuente del control glucémico estricto en las personas con diabetes. En la
mayoría de los casos, evitar la hipoglucemia durante 2-3 semanas puede restaurar la
sensibilidad.8

Pruebas diagnósticas
• En los pacientes con diabetes:9
∘ Evitar la hipoglucemia en la diabetes mediante la reducción de los factores de riesgo
debe ser una prioridad del tratamiento (tabla 33-3).9
∘ Los factores de riesgo se pueden dividir en factores de riesgo convencionales en
presencia de un exceso de insulina absoluto o relativo (es decir, reducción de la
eliminación de insulina en la insuficiencia renal, dosis excesivas de insulinas o
secretagogos, ejercicio y períodos de ayuno) y factores de riesgo para la IAAH
(deficiencia de insulina endógena absoluta, múltiples episodios de hipoglucemia grave,
insensibilidad a la hipoglucemia, hipoglucemia previa y tratamiento hipoglucemiante
intensivo).
• En los pacientes sin diabetes:3
∘ La confirmación de la glucemia baja mediante pruebas de laboratorio fiables en lugar
de la autodeterminación de la glucemia (ADG) es de suma importancia en el proceso
diagnóstico de los pacientes sin diabetes. Si la hipoglucemia aparente del paciente es
asintomática, es importante considerar los artificios provocados por una recolección o
almacenamiento inadecuados de las muestras o por un error en los métodos analíticos.
La glucosa plasmática puede disminuir 10-20 mg/dL/h tras recolectar la muestra de
sangre, por lo que es importante procesar las muestras con rapidez. Además, un
número elevado de eritrocitos, como en los pacientes con leucemia, pueden consumir
la glucosa plasmática, lo que reduce artificialmente el valor medido incluso en
presencia de inhibidores glucolíticos.
TABLA 33-3 DISMINUCIÓN DE LA HIPOGLUCEMIA
Reconocer el problema
Considerar cada uno de los factores de riesgo
1. Exceso absoluto o relativo de insulina

419
 2. Contrarregulación alterada de la glucosa
Aplicar los principios correspondientes al tratamiento hipoglucémico intenso
1. Selección del fármaco. Evitar las sulfonilureas y las glinidas. Utilizar esquemas más fisiológicos. Utilizar
análogos de la insulina
2. Tecnologías IISC, VCG, IISC + VCG, IISC de circuito cerrado
Seleccionar un objetivo glucémico individualizado
1. Vincular la HbA1c y el riesgo de hipoglucemia
2. Seleccionar la HbA1c más baja que no provoca una hipoglucemia grave y mantener el reconocimiento de la
hipoglucemia, de preferencia con una hipoglucemia ligeramente sintomática o incluso asintomática
Proporcionar una educación estructurada al paciente
1. Educar a los pacientes acerca de los factores de riesgo, los síntomas (y su registro), así como del tratamiento de
la hipoglucemia
2. Los pacientes deben considerar un tratamiento cuando las glucemias (ADG o VCG) se encuentren por debajo
de 70 mg/dL (3.9 mmol/L)
Durante un período corto, evitar estrictamente la hipoglucemia en pacientes con insensibilidad a la hipoglucemia
IISC, infusión de insulina subcutánea continua; VCG, vigilancia continua de la glucemia.
_____
Adaptado de: International Hypoglycaemia Study Group. Minimizing hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care
2015;38(8):1583–1591.

∘ El abordaje debe centrarse en el registro de las concentraciones de insulina y

péptido C durante un episodio de hipoglucemia sintomática (glucosa plasmática <
54 mg/dL).
∘ Cuando la tríada de Whipple no se ha registrado o no se han realizado pruebas de
laboratorio durante la hipoglucemia sintomática, es necesario recrear las circunstancias
en las que se presentan los síntomas. Ello se logra mediante un ayuno vigilado de 72 h
para los casos de hipoglucemia en ayuno o una exposición a alimentos mixtos para
los casos de hipoglucemia posprandial.
∘ Si la concentración del péptido C es baja en presencia de una concentración elevada de
insulina, la hipoglucemia probablemente se deba a la insulina exógena. Si las
concentraciones de insulina y péptido C son altas, se deben hacer pruebas para detectar
sulfonilureas y secretagogos de otros tipos (repaglinida y nateglinida) a fin de descartar
el uso subrepticio o accidental de fármacos. Los anticuerpos contra la insulina también
se deben considerar y solicitar al inicio del proceso diagnóstico si se sospecha una
administración de insulina exógena.
∘ Durante un ayuno de 72 h, este se suspense una vez que se registra la hipoglucemia
sintomática y se recolectan las muestras adecuadas. A continuación se proporcionan
los resultados diagnósticos:
▪ Glucosa menor de 54 mg/dL
▪ Insulina de 3 μU/mL o mayor
▪ Péptido C mayor de 0.2 nmol/L
▪ Proinsulina de 5.0 pmol/L o mayor
▪ β-hidroxibutirato de 2.7 mmol/L o menos

420
 ▪ Un resultado negativo para la detección de secretagogos de insulina
∘ Si la tríada de Whipple se ha registrado con anterioridad, se puede concluir el ayuno
diagnóstico tras observar una glucosa plasmática menor de 54 mg/dL sin síntomas.
∘ Si no se ha registrado la tríada de Whipple con anterioridad, el ayuno debe continuarse
hasta que los síntomas se presenten, incluso si esto implica una glucemia más baja.
Una vez que el paciente presente síntomas, puede tratársele con 1 mg de glucagón por
vía intravenosa. Un aumento de la glucosa de más de 25 mg/dL durante 30 min es
indicativo de hiperinsulinemia endógena.
∘ Para la hipoglucemia posprandial, se debe realizar una exposición a una comida mixta
que incluya alimentos que el paciente sabe que le provocarán hipoglucemia durante un
período de 5 h. Nunca se debe utilizar una prueba de tolerancia a la glucosa oral para
diagnosticar la hipoglucemia posprandial, debido a su alta tasa de resultados falsos
positivos. Se deben realizar las mismas pruebas de laboratorio que en el ayuno de 72 h.

Estudios de imagen
• Una vez que se establece el diagnóstico de hiperinsulinemia endógena de manera clínica
y bioquímica, la ubicación del insulinoma habitualmente se identifica mediante una
tomografía computarizada de corte fino y fase doble con detectores múltiples. De
manera alternativa, se pueden utilizar una resonancia magnética o una ecografía
transabdominal. Estos métodos detectan el 75% de los insulinomas.
• Una ecografía endoscópica con posibilidad de aspiración con aguja fina permite
localizar la gran mayoría de los insulinomas antes de la cirugía.

TRATAMIENTO

• En los pacientes sin diabetes:

∘ La mayoría de los episodios de hipoglucemia sintomática o asintomática que se
detectan mediante autodeterminación o VCG se pueden tratar de manera eficaz con la
ingesta de hidratos de carbono o comprimidos de glucosa.
∘ Una dosis inicial de 20 g de glucosa es adecuada y ayuda a prevenir el
sobretratamiento. Con la hiperinsulinemia en curso, la respuesta a la glucosa oral se
limita a aproximadamente 2 h y se recomienda consumir un bocadillo o una comida
tras el aumento de glucosa.
∘ Varios episodios de hipoglucemia pueden requerir la administración de glucagón. Se
puede administrar una dosis de 1 mg por vía subcutánea o intramuscular. El efecto es
rápido, pero no es eficaz en los pacientes cuyas reservas de glucógeno se han agotado.
La administración de glucosa por vía intravenosa es el tratamiento parenteral de
referencia en el hospital. La respuesta también es transitoria y debe precederse por una
infusión de glucosa o por alimentación. Recientemente, el glucagón intranasal se

421
 evaluó en un estudio clínico aleatorizado y se mostró que es eficaz en adultos con
diabetes de tipo 1 en dosis de 3 mg.10 También se dispone de una preparación líquida
estable y lista para utilizar, cuya dosis óptima parece ser de 150 µg.11
∘ La duración de la hipoglucemia refleja su causa subyacente. Si la hipoglucemia se
debe a una insulina de acción rápida o a un secretagogo de acción corta, el episodio es
breve. En cambio, si la hipoglucemia es consecuencia de una insulina o un secretagogo
de acción prolongada, la duración será mayor, e incluso puede requerirse la
hospitalización del paciente.9
• En los pacientes con diabetes:
∘ Es necesario el tratamiento inmediato de la hipoglucemia para evitar una mayor
disminución de la glucemia, a fin de prevenir la neuroglucopenia y los resultados
adversos asociados con ella.
∘ Para prevenir la hipoglucemia recurrente, es necesario identificar y corregir su causa
subyacente. En el caso de los insulinomas, el tratamiento preferido es la resección
quirúrgica.

Tratamiento farmacológico
• El tratamiento inmediato de la hipoglucemia es similar al de los pacientes con
diabetes, como se explicó con anterioridad.
• El tratamiento médico con diazóxido (los efectos secundarios notables incluyen edema e
hirsutismo), verapamilo u octreotida se reserva para los pacientes con hiperinsulinismo
endógeno que no son candidatos a cirugía, aquellos que presentan enfermedad
recidivante y rechazan volver a someterse a la cirugía, o aquellos que presentan una
enfermedad inoperable.
• Los inhibidores de la α-glucosidasa, el diazóxido y la octreotida pueden ser útiles en el
SHPNI o en la hipoglucemia posterior a la derivación gástrica.
• Las formulaciones orales de los inhibidores de la molécula diana del sirólimus
(rapamicina) en mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin), como el
everólimus, se han utilizado recientemente con cierto éxito para tratar la hipoglucemia
refractaria por insulinoma maligno. Algunos estudios han mostrado una mejoría en las
concentraciones de glucosa con o sin remisión tumoral.

Otros tratamientos no farmacológicos

• Si el tratamiento quirúrgico o médico fracasa, pueden ser necesarias las comidas
diurnas frecuentes, la administración de grandes cantidades de almidón de maíz sin
cocinar a la hora de dormir e incluso la infusión gástrica de glucosa durante la noche.
• Los pacientes deben recibir educación acerca de los síntomas de la hipoglucemia y sobre
las medidas correctivas adecuadas (incluyendo cuándo buscar atención médica); los

422
 pacientes con diabetes deben recibir un brazalete de alerta médica y un kit de glucagón
de emergencia.

Tratamiento quirúrgico
• El tratamiento de elección para el insulinoma es la resección quirúrgica,
habitualmente mediante laparoscopia. En el caso de los adenomas solitarios, la cirugía es
curativa.
• Los insulinomas múltiples asociados con la NEM1 se tratan mediante una
pancreatectomía subtotal del 80%, aunque la tasa de recidiva aún es del 21% a los 20
años.
• La pancreatectomía parcial a veces es curativa en los casos de SHPNI y de hipoglucemia
hiperinsulinémica tras la cirugía bariátrica.

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424
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
• La obesidad constituye un estado de adiposidad excesiva.
• Se utiliza el índice de masa corporal (IMC; peso en kilogramos/cuadrado de la estatura en metros [kg/m2]) como
indicador para evaluar la grasa corporal.

Clasificación
• Adultos
∘ Sobrepeso. IMC 25-30 (23-26.9 en poblaciones asiáticas).
∘ Obesidad. IMC de 30 o más (27 o más en poblaciones asiáticas):
▪ Grado 1. IMC 30-34.9.
▪ Grado 2. IMC 35-39.9.
▪ Grado 3. IMC de 40 o más (extrema).
• Niños
∘ Sobrepeso. IMC en los centiles 85-94 para la edad y el sexo (con base en las curvas normativas de crecimiento).
∘ Obesidad. IMC en el centil 95 o más.
▪ Las curvas normativas de crecimiento se utilizan para las personas jóvenes debido a la modificación de la distribución
del IMC a lo largo del desarrollo.
• El término obesidad mórbida se ha utilizado para describir a los pacientes con un IMC mayor o igual a 35 con una
comorbilidad, con un IMC mayor o igual a 40 o con pesos mayores de 150 kg; este término ahora se considera despectivo
y debe evitarse.1

Epidemiología
• El National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ha realizado un seguimiento del sobrepeso y la
obesidad en los Estados Unidos desde 1960.2
∘ La prevalencia del sobrepeso se ha mantenido estable en cerca del 35%.
∘ La prevalencia de la obesidad aumentó significativamente desde finales de la década de 1970 hasta casi el año 2000,
cuando la tasa de aumento comenzó a estabilizarse.
∘ Los datos más recientes indican que el 36.5% de los adultos estadounidenses tienen obesidad, casi tres veces más que la
prevalencia en la década de 1960.
∘ El 6.3% de los adultos estadounidenses tienen obesidad extrema, en comparación con el 1% en 1962.

425
 ∘ La prevalencia de la obesidad es mayor en las mujeres que en los hombres y en los adultos de mediana edad y mayores
en comparación con los adultos más jóvenes.
∘ Los afroamericanos no hispanos tienen la mayor prevalencia de obesidad, seguidos por los estadounidenses blancos
hispanos y no hispanos; la prevalencia en los asiaticoamericanos no hispanos es significativamente menor.3
• Los riesgos para la salud asociados con la obesidad pueden ser más bajos para los afroamericanos que para los caucásicos
con el mismo IMC.
• El NHANES también investigó la obesidad en los niños y los adolescentes:
∘ El 17% de los niños de 2-19 años tenían obesidad en 2013-2014 (el triple de la prevalencia en comparación con 1980;
ningún cambio significativo en comparación con 2003-2004).
∘ Es mayor entre los niños hispanos, seguidos por las niñas hispanas y las niñas afroamericanas no hispanas.
∘ Aumenta con la edad, pero no varía con el sexo.
∘ Las curvas de crecimiento normativas se basan en datos históricos; por lo tanto, a medida que la población aumenta de
peso, más del 5% de los niños pueden estar en o por arriba del centil 95 para el IMC.

Etiología y fisiopatología
• La obesidad es el resultado de la interacción entre el entorno, los factores genéticos y el comportamiento de cada sujeto.
La adiposidad excesiva es resultado de un desequilibrio entre el consumo y el gasto de energía, o un desequilibrio entre la
ingesta de kilocalorías y la síntesis y oxidación de grasas.
• Genética
∘ La herencia poligénica puede desempeñar una función importante en la propensión a la obesidad:
▪ Los estudios sugieren entre 60 y 90% de heredabilidad.
▪ Los estudios han identificado al menos 97 loci implicados en un IMC elevado.4
▪ Las variaciones del gen FTO (relacionadas con la obesidad y la masa grasa) se encuentran entre las contribuyentes
más importantes.5
∘ La obesidad monogénica identificable es muy poco frecuente:
▪ Obesidad extrema de inicio temprano.
▪ Las mutaciones de la leptina, el receptor para la leptina, la prohormona-convertasa 1 (PC1), la proopiomelanocortina
(POMC) y el receptor activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor)
γ de tipo 2 originan trastornos sindrómicos y tienen un patrón de herencia recesiva.6
▪ La mutación del receptor 4 para la melanocortina (MC4-R, melanocortin 4-receptor) es autosómica dominante y no es
sindrómica.7
▪ El síndrome de Prader-Willi (SPW) se produce por la deleción del cromosoma 15q11-13 de origen paterno y causa
hiperfagia a edad temprana.
▪ Síndrome de Bardet-Biedl.
• Obesidad hipotalámica
∘ Se produce por la alteración de las regiones que transmiten las señales de saciedad y hambre del hipotálamo, lo que
provoca un apetito insaciable y la necesidad de comer en exceso.
∘ Puede ocurrir después de cualquier proceso que afecte de manera significativa al hipotálamo.
• Medicamentos que pueden contribuir a la obesidad:
∘ Antipsicóticos
∘ Antidepresivos
∘ Neurolépticos
∘ β-bloqueadores
∘ Glucocorticoides
∘ Algunas sustancias hipoglucemiantes como insulina, sulfonilureas, tiazolidinedionas (TZD)
∘ Antirretrovirales
∘ Anticonceptivos orales
• Los trastornos psiquiátricos que contribuyen a la obesidad o la dificultad para perder peso incluyen la depresión y el
trastorno por atracón.

Anomalías asociadas
• Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2):

426
 ∘ Cerca del 75% de las personas con DM2 tienen obesidad.8
∘ El riesgo de DM2 aumenta con el IMC.
∘ El aumento de peso mayor de 5 kg después de los 18 años aumenta el riesgo de DM2.9,10
• Coronariopatía. La correlación empieza con el incremento del IMC a partir del normal.11
• Insuficiencia cardíaca congestiva. El riesgo aumenta un 5-7% por cada 1 kg/m2 por encima de 30.12
• Enfermedad cerebrovascular.
• Hipertensión.
• Resistencia a la insulina/hiperinsulinemia.
• Dislipidemia (hipertrigliceridemia, lipoproteínas de alta densidad [HDL, high-density lipoproteins]).
• Apnea obstructiva del sueño (AOS).
• Síndrome de hipoventilación por obesidad (SHO).
• Tromboembolia venosa.
• Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), cálculos biliares, esteatohepatitis no alcohólica o hepatopatía grasa no
alcohólica (HGNA), presentes en el 85% de las personas con IMC mayor de 40 kg/m2).13
• Síndrome del ovario poliquístico (SOPQ).
• Infertilidad (tanto masculina como femenina).
• Complicaciones del embarazo.
• Incontinencia por esfuerzo.
• Artrosis, gota.
• Deficiencia de vitamina D; hiperparatiroidismo secundario.
• Hipertensión intracraneal idiopática.
• Aumenta el riesgo de cáncer de colon y recto, esófago, riñón, duodeno, tiroides, endometrio, vesícula biliar y mama en la
posmenopausia. Existe una correlación menos clara con la leucemia, el melanoma maligno, el mieloma múltiple, el
linfoma no hodgkiniano y el cáncer de mama premenopáusico.14

Mortalidad
• La obesidad se asocia con un incremento de la mortalidad por todas las causas:
∘ En el año 2000 hubo un exceso de 111 909 muertes asociadas o atribuidas a la obesidad, según una interpretación
conservadora de los datos del NHANES.15
∘ La mortalidad aumenta un 30% por cada incremento de 5 kg/m2 en el IMC por encima de 25.16
• Mortalidad específica por enfermedad. Los estudios prospectivos muestran los siguientes índices de riesgo de
mortalidad16 con cada aumento de 5 kg/m2 del IMC por encima de 25:
∘ DM2 (riesgos instantáneos 2.16).
∘ Coronariopatía (riesgos instantáneos 1.39).
∘ Cáncer (riesgos instantáneos 1.1).
• La mayor carga de mortalidad de la obesidad es en los adultos con IMC mayor o igual a 30 kg/m2 y de 45-64 años de
edad.17

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Los pacientes no suelen acudir con preocupación sobre su peso, por ello, el médico debe abordar el tema con mucha
delicadeza:
∘ Se debe ser sensible al comenzar los comentarios sobre el tema y evitar culpar al paciente o expresar disgusto.
∘ Es mejor usar palabras como peso que pone en riesgo la salud y sobrepeso.1
∘ La obesidad debe considerarse una enfermedad crónica.
∘ Es frecuente que los pacientes con sobrepeso y obesidad sufran experiencias negativas con algunos médicos. Ello puede
reducir la probabilidad de que busquen atención médica de manera sistemática o de que se realicen los estudios
recomendados.
• Es conveniente crear un entorno amable como, por ejemplo, tener sillas bariátricas en la sala de espera, básculas
(balanzas), mesas y batas adecuadas para personas con mayor peso y volumen, entre otras.

427
• En raras ocasiones, con base en la anamnesis y la exploración física, es necesario descartar las causas secundarias de
obesidad.

Anamnesis
• Antecedentes médicos. Identificar afecciones que puedan contribuir con la obesidad, mejorar con la pérdida ponderal, con
el tratamiento, o con ambas cosas. Evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV); diabetes, alteraciones de
tiroides y otras afecciones endocrinas; apnea del sueño; estados que limitan la movilidad.
• Los antecedentes familiares deben cubrir la obesidad, la diabetes y la coronariopatía de inicio temprano.
• Antecedentes sobre el peso:
∘ Edad o etapa del aumento de peso (p. ej., durante el embarazo o la menopausia en mujeres)
∘ Variabilidad, pesos altos y bajos en la edad adulta
∘ Intentos previos de pérdida ponderal y respuesta
∘ Factores externos, incluyendo trabajo, finanzas
• Factores que pueden ser modificados:
∘ Medicamentos
∘ Dieta
∘ Actividad física
∘ Estrés
∘ Evaluación del sueño, episodios de AOS, hábitos y horario de sueño
• Hábitos dietéticos:
∘ Horario de comidas
∘ Preferencias e intolerancias alimentarias
∘ Antojos
∘ Hábito de comer compulsivamente (atracones)
∘ Relación entre estados de hambre y saciedad
∘ Factores culturales y religiosos
∘ Quién compra los comestibles y cocina en su hogar
• Utilizar instrumentos de detección correspondientes cuando haya sospecha de trastornos alimentarios:
∘ Cuestionario sobre los patrones de la alimentación y el peso (QEWP-5, Questionnaire on Eating and Weight Patterns).
• El interrogatorio por aparatos y sistemas debe incluir preguntas para descartar disfunción tiroidea, enfermedad de
Cushing, hipogonadismo masculino, menorragia, ERGE y ECV, y luego artrosis, problemas urinarios y trastornos del
sueño.

Exploración física
• La exploración física debe tener como objetivo identificar las comorbilidades y las causas secundarias del aumento de
peso.
• Determinar la estatura y el peso del paciente sin zapatos y sin ropa. No confíe en las cifras proporcionadas por el
paciente.
• Medir el perímetro de la cintura si el IMC es menor de 35. El National Cholesterol Education Program recomienda medir
en el nivel de la cresta ilíaca.
∘ Un perímetro de cintura mayor de 35 pulgadas en mujeres o mayor de 40 pulgadas en hombres se asocia con un mayor
riesgo cardiovascular (obesidad central).
• Determinar manualmente la presión arterial (PA) utilizando un manguito de tamaño apropiado (no un manguito de
muslo).
• Se debe prestar especial atención a:
∘ Características asociadas con AOS, incluido un perímetro del cuello mayor de 43 cm
∘ Evidencia de insuficiencia cardíaca derecha
∘ Signos de disfunción tiroidea
∘ Cambios en la piel (edema facial, hirsutismo, acné, estrías abdominales de color púrpura, acantosis nigricans,
acrocordones)
∘ Hepatomegalia
∘ Debilidad de músculos proximales

428
 ∘ Distribución de grasa

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• Pruebas de laboratorio de rutina: glucemia en ayuno; pruebas de lípidos; hormona estimulante de la tiroides o tirotropina
(TSH, thyroid-simulating hormone); perfil metabólico completo, hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), 25-OH vitamina
D, hormona paratiroidea:
∘ Aunque la HGNA es frecuente en caso de obesidad, deben considerarse otras causas de disfunción hepática antes de
atribuirle el aumento de las transaminasas.
• Pruebas adicionales para causas secundarias de obesidad y comorbilidades, como lo sugieran la anamnesis y la
exploración física:
∘ Síndrome de Cushing. Cortisol libre salival nocturno o en orina de 24 h; prueba de supresión con dexametasona.
∘ Síndrome del ovario poliquístico. Hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing hormone), hormona
foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone).
∘ Síndrome de hipoventilación y obesidad. Gasometría arterial.
∘ Hipogonadismo. Concentración de testosterona en hombres.
∘ No se recomienda la detección sistemática de las causas genéticas de la obesidad.

Electrocardiografía
• Se puede realizar un estudio por electrocardiografía (ECG) en búsqueda de evidencia de anomalías estructurales, daño
miocárdico y alteraciones del ritmo, ya que se recomendará a los pacientes que aumenten su actividad física y pueden ser
propensos a sufrir alteraciones electrolíticas debido a las intervenciones dietéticas.
• Algunas anomalías en el ECG son más frecuentes en los pacientes con obesidad, como la desviación de los ejes P/QRS/T
hacia la izquierda, los voltajes bajos, el aplanamiento de la onda T inferior/lateral y los cambios asociados con la
hipertrofia ventricular izquierda y el agrandamiento auricular:
∘ Pueden estar relacionados con la colocación de derivaciones y la constitución física; sin embargo, no debe presuponerse
nada y se deben evaluar todas las anomalías significativas.
∘ La pérdida ponderal puede producir algunas mejorías.

Estudios de imagen
Los estudios de imagen solo deben realizarse cuando las anomalías en la exploración o en las pruebas de laboratorio así lo
sugieran, por ejemplo, las ecografías de tiroides e hígado.

Procedimientos diagnósticos
• Si existe evidencia de AOS, el paciente debe canalizarse a una clínica del sueño o solicitar una polisomnografía.
• No está indicada la evaluación habitual de la coronariopatía en los pacientes con obesidad, asintomáticos y sin diabetes:
∘ Las pruebas de esfuerzo, antes de comenzar el ejercicio o antes de una cirugía bariátrica, deben obtenerse de acuerdo
con las pautas correspondientes.
• Recuerde que, para las pruebas que incluyan procedimientos cardíacos y de imagen, los equipos pueden tener
limitaciones de tamaño y de peso; a veces puede ser necesaria la derivación a un centro de atención terciaria.

TRATAMIENTO
• Beneficios de la pérdida ponderal:
∘ Una pérdida ponderal del 5% puede mejorar el funcionamiento de las células β18 y reducir los valores de la glucosa en
ayuno y la necesidad de usar medicamentos para la diabetes.
∘ Cuando se combina con actividad física, una pérdida ponderal de tan solo 4 kg en los pacientes con prediabetes puede
prevenir la progresión a DM2.19
∘ Mejoría de triglicéridos y HDL. La pérdida ponderal sin cambiar los macronutrientes pocas veces altera de forma
significativa el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins).20
∘ Por cada kilogramo que se pierde, las presión arterial sistólica y diastólica desciende 1 mm Hg.21

429
• Objetivos para la pérdida ponderal:
∘ Un objetivo razonable es una pérdida ponderal del 5-10%, a un ritmo de aproximadamente 0.5-1 kg/semana durante 6
meses, con un mantenimiento del peso durante toda la vida (como se especifica a continuación).
∘ Se debe tener en cuenta que los objetivos del médico y del paciente pueden ser diferentes (es posible que este último
desee perder más peso); los pacientes deben saber que una pérdida ponderal del 5% tiene beneficios clínicos
significativos.
∘ Una pérdida ponderal mayor del 2% en una semana aumenta el riesgo de colelitiasis y debe evitarse hasta después de las
primeras semanas, cuando la pérdida ponderal es habitualmente más rápida.
∘ Cabe señalar que las recomendaciones para perder peso en este capítulo no son aplicables a las mujeres embarazadas
con obesidad. El Institute of Medicine (IOM) recomienda que las mujeres con IMC mayor de 30 kg/m2 antes del
embarazo aumenten 5-9 kg durante el embarazo, y que las mujeres con sobrepeso (IMC antes del embarazo de 25.0-
29.9) aumenten 7.5-12.5 kg.22

Modificaciones del estilo de vida y del riesgo

Dieta
La pérdida ponderal implica un déficit de energía. Ello se consigue reduciendo el consumo de energía en la dieta, lo
que puede lograrse de diversas maneras:23
• Una recomendación general de restricción sería de 1 200-1 500 kcal/día para mujeres o de 1 500-1 800 kcal/día para
hombres, ajustada por peso y grado de actividad.
• Cálculo de las necesidades energéticas estimadas (NEE) y prescripción de un déficit del 30% o de 500-750 kcal/día:
∘ Ecuaciones de Harris-Benedict o Mifflin-St. Jeor.
∘ Se estima que un déficit de 500-750 kcal/día produce una pérdida ponderal de cerca de 0.5 kg/semana.
∘ Planificador de peso corporal del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK):
▪ [Link]
▪ Se puede utilizar para estimar la restricción calórica requerida para alcanzar un objetivo de pérdida ponderal en una
fecha determinada, o para estimar la velocidad de pérdida ponderal a lo largo del tiempo dada una ingesta calórica
específica.
• Abordajes donde la ingesta calórica reducida se produce mediante la eliminación de determinados alimentos o grupos de
alimentos en ausencia de una restricción calórica establecida.
• En las intervenciones dietéticas que implican una restricción calórica moderada, la pérdida ponderal máxima, con un
promedio de 4-12 kg, se observa a los 6 meses, seguida de una recuperación gradual que produce pérdidas totales más
pequeñas en 1 (4-10 kg) y 2 (3-4 kg) años.
• Dietas muy bajas en kilocalorías (DMBK; < 800 kcal/día):
∘ Pueden producir una pérdida ponderal más rápida (20% en 4 meses) que las dietas bajas en kilocalorías (DBK); sin
embargo, la pérdida ponderal a largo plazo (≥ 1 año) es equivalente.
∘ Incluyen 0.8-1.5 g de proteínas/kg de peso corporal ideal al día, con el objetivo de preservar la masa corporal magra.
∘ Aumentan el riesgo de tener cálculos biliares.
∘ En un estudio que comparó las DMBK con las DBK, se encontró una relación entre una mayor recuperación de peso y
un mayor porcentaje de pérdida de masa magra, pero no con la velocidad de la pérdida peso.24
• Dietas específicas:
∘ Las directrices de 2013 para el tratamiento de la obesidad de la American Heart Association (AHA), el American
College of Cardiology (ACC) y The Obesity Society (TOS)23 revisan las pruebas que respaldan una amplia variedad de
dietas con diferentes composiciones de macronutrientes. Llegaron a la conclusión de que todas las dietas son igualmente
eficaces si se logra el déficit calórico apropiado:
▪ Entre estas están las dietas de estilo mediterráneo, altas en proteínas, bajas en grasas, bajas en hidratos de carbono,
con bajo índice glucémico y veganas y vegetarianas bajas en grasas.
▪ En la mayoría de los casos, las dietas comparativas fueron las de la AHA Step 1 o Step 2 o el plan del National Heart,
Lung, and Blood Institute (NHLBI) Adult Treatment Panel (ATP) III.
▪ En todos los casos se observó eficacia solo en el contexto de un programa intensivo y multidisciplinario.
∘ Dietas bajas en grasas
▪ Contienen un 20-30% de las kilocalorías diarias obtenidas de la grasa; los planes muy bajos en grasa contienen menos
del 15-20%.

430
 ▪ En comparación con las dietas bajas en hidratos de carbono, las dietas bajas en grasa producen mayores reducciones
en las LDL, pero no mejoran tanto las concentraciones de HDL y triglicéridos.
▪ Las dietas muy bajas en grasa pueden exacerbar la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia en los pacientes con
diabetes.
▪ Las pautas de la AHA/ACC recomiendan limitar el consumo de grasas saturadas al 5-6% de las kilocalorías totales y
reducir las grasas trans para aquellos en quienes se desea reducir las LDL.
∘ Dietas bajas en hidratos de carbono
▪ Contienen menos de 130 g/día de hidratos de carbono; las dietas muy bajas en hidratos de carbono tienen menos de 60
g/día.
▪ En comparación con las dietas pobres en grasa y bajas en kilocalorías, las dietas pobres en hidratos de carbono
producen más pérdida ponderal inicialmente, pero no a largo plazo.
▪ La dieta Zone® (“de la zona”) limita los hidratos de carbono al 40% de una dieta restringida en kilocalorías, pero no
es cetogénica.
▪ En las dietas cetogénicas, la ingesta de hidratos de carbono y proteínas se restringe hasta el punto en que las reservas
de glucógeno se agotan y la glucosa debe producirse a través de la gluconeogénesis:
Ello comienza con una ingesta menor de 50 g de hidratos de carbono/día; muchas dietas comienzan con una
restricción menor o igual a 20 g/día durante los primeros 1-3 meses, con un aumento gradual después de la pérdida
ponderal inicial.
Limitación de ciertos tipos de hidratos de carbono.
Por lo general, el 25% del total de las kilocalorías diarias es de origen proteínico.
Una mayor saciedad con alimentos altos en grasa y una variedad limitada de alimentos agradables al paladar
contribuyen a reducir la ingesta calórica en ausencia de un límite prescrito.
La cetosis puede promover la anorexia.
Se debe evitar en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1, debido al riesgo de cetoacidosis diabética.
∘ Dietas altas en proteínas en las que el 25% de las kilocalorías diarias son de origen proteínico
▪ Promueven la saciedad y potencialmente aumentan el gasto de energía en reposo.25
▪ Pueden tener beneficios en el mantenimiento de la pérdida ponderal.26
▪ Se deben evitar en pacientes con enfermedad renal crónica.
∘ Dieta de tipo mediterráneo
▪ Compuesta por frutas y verduras frescas, nueces y legumbres, cereales enteros, aceite de oliva y pescado.
▪ Un estudio que comparó las dietas de tipo mediterráneo y la dieta de la AHA Step 1 en individuos recién
diagnosticados con DM2 mostró beneficios modestos en la HbA1c, la glucosa plasmática, los triglicéridos, las HDL y
la presión arterial a 1 año; a los 4 años ya no se observó diferencia en la presión arterial, pero persistieron los otros
beneficios.27
▪ Puede disminuir la incidencia de DM2 y prevenir episodios de ECV.28,29
∘ Dietas de bajo índice glucémico
▪ Pueden moderar la respuesta de la insulina a una comida y promover o prolongar la saciedad.
▪ A menudo se utilizan en los casos de prediabetes o DM2; sin embargo, no hay suficiente evidencia al respecto.
• Dada una eficacia similar para la pérdida ponderal (con un déficit energético adecuado) de las dietas de contenido variable
de macronutrientes, tanto las directrices de la AHA/ACC/TOS 2013, como las ADA Standards of Care for Diabetes
recomiendan elegir una dieta para la pérdida ponderal con base en las preferencias dietéticas de cada persona y los
efectos potenciales en otras afecciones (p. ej., la Dieta de abordajes para evitar la hipertensión [DASH, Dietary
Approaches to Stop Hypertension] con restricción calórica en pacientes con hipertensión o alto riesgo de ECV).
∘ Se debe tener en cuenta que los pacientes con diabetes pueden requerir ajustes en la administración de hipoglucemiantes
orales o inyectables e insulina al comenzar una dieta reducida en kilocalorías y en hidratos de carbono.

Actividad física
• Un incremento de la actividad física sin restricción calórica no provoca una pérdida de peso significativa ni perdurable,
pero la actividad física regular ayuda a mantener la pérdida de peso y evita incrementarlo durante y después de una dieta
exitosa.30
• Consideraciones previas al inicio de un programa de ejercicios:
∘ Prueba de esfuerzo u otras evaluaciones para enfermedades cardiovasculares, con base en las directrices actuales.31
∘ Guías de la ADA si el paciente tiene neuropatía.32

431
 ∘ Evaluación de fisioterapia para problemas de equilibrio, riesgo de caídas y problemas ortopédicos o riesgo de
desarrollarlos.
∘ Asegurar que el paciente utilice un calzado apropiado y que le quede bien.
• La actividad física recomendada para promover la pérdida ponderal comienza con 30-45 min de actividad aeróbica de
intensidad moderada (p. ej., caminar a paso ligero) 3-5 días por semana, y después se incrementan gradualmente la
frecuencia y la duración. Las personas habitualmente pasivas deben comenzar con una actividad de baja intensidad de
cerca de 10 min/día.
• Los pacientes con IMC mayor de 50 kg/m2 tienen un alto riesgo de tensión articular y fractura por estrés; se recomienda
limitar la actividad de carga de peso a no más de 30 min.
• Para mantener la pérdida ponderal a largo plazo, muchos estudios han mostrado que se requiere una actividad de
intensidad moderada durante 60-75 min todos los días. Este ejercicio puede hacerse en o alrededor del domicilio y se
divide en varias sesiones al día para incrementar el cumplimiento.20
• El grado de actividad física y la capacidad cardiorrespiratoria se asocian con una disminución de los factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular, independientemente de la obesidad. Hay que alentar a los pacientes a que continúen haciendo
ejercicio incluso si no se cumplen los objetivos de pérdida ponderal.33

Programas de cambio del estilo de vida

• El solo hecho de dar una lista de objetivos a un paciente que haga referencia a su consumo de kilocalorías y a sus
demandas de ejercicio no conseguirá ningún beneficio. Es conveniente:
∘ Evaluar el deseo y la disposición del paciente para hacer cambios en su estilo de vida.
∘ Fijar objetivos realistas, como limitar la comida rápida a solo una vez por semana, eliminar los refrescos (gaseosas) y
caminar durante 30 min 3 días a la semana.
∘ Eliminar los obstáculos para lograr los objetivos.
∘ Utilizar técnicas de modificación de la conducta para ayudar a que el paciente mantenga un estilo de vida saludable y la
pérdida ponderal.
∘ Individualizar la frecuencia de las visitas. Las visitas mensuales pueden ser adecuadas para algunos pacientes, mientras
que otros pueden beneficiarse de interacciones más frecuentes, que pueden ser a través de:
▪ Personal médico auxiliar
▪ Derivación a un dietista o un programa médico integral de control de peso
▪ Programas de control de peso comerciales (p. ej., Weight Watchers) o gratuitos (p. ej., Take Off Pounds Sensibly
[TOPS])
∘ Comentar temas conductuales como el apoyo social para los cambios en la dieta y la actividad, la superación de
situaciones de alto riesgo (p. ej., fiestas, restaurantes, el clima frío para el ejercicio), el mantenimiento de la motivación
a lo largo del tiempo y los episodios de atracones.34
• Un primer paso habitual es que el paciente lleve un registro diario de las comidas que ingiere. Este registro permitirá al
médico evaluar la ingesta actual de kilocalorías y el patrón de conducta alimentaria con la finalidad de establecer las
recomendaciones e iniciar el plan de cambios.
• Los diarios de alimentación son una de las herramientas más útiles para perder peso y son altamente recomendables para
crear consciencia y dar cuenta de la ingesta dietética general:
∘ Pueden hacerse en papel, con programas en línea o con aplicaciones para teléfonos.
∘ Por lo general, consisten en registrar todos los alimentos y bebidas durante al menos 3 días, incluido al menos 1 día del
fin de semana.
∘ Aunque el informe del paciente puede ser muy impreciso y poco fiable:
▪ Los datos indican que incluso los diarios de alimentación más detallados subestiman la ingesta de energía.
▪ Los pacientes deben estar conscientes de ello para evitar la frustración (p. ej., cuando el paciente piensa que consume
pocas kilocalorías y no pierde la cantidad de peso esperada); haga hincapié en que no se considera que sus registros
sean deliberadamente erróneos.
▪ La subestimación se puede evitar registrando en “tiempo real” y no mediante la memoria.
∘ Para promover un registro honesto, es esencial que el profesional no emita juicios al revisar el diario de
alimentación de un paciente.

Tratamiento farmacológico35

432
• Debe considerarse el uso de fármacos en los pacientes que tienen un IMC mayor de 30 kg/m2 (o mayor de 27 kg/m2 junto
con una comorbilidad significativa) y no han podido lograr o mantener la pérdida ponderal solo mediante la modificación
de su estilo de vida.
• Los medicamentos refuerzan los cambios de comportamiento, promueven la adopción del estilo de vida y pueden
aumentar el potencial de actividad física.
• Se necesitan cambios en el estilo de vida cuando se usa un medicamento para bajar de peso y los efectos son aditivos.
• Al comenzar el fármaco, se debe evaluar al paciente mensualmente durante al menos 3 meses; después, trimestralmente:
∘ Si la pérdida ponderal es inadecuada (< 5%) a los 3 meses con la dosis máxima recomendada/tolerada, suspenda el
medicamento.
∘ Si el medicamento es eficaz y bien tolerado, el tratamiento puede mantenerse a largo plazo (con fármacos aprobados):
▪ Los medicamentos no afectan de forma permanente la fisiología.
• Los datos sobre las mejorías en la morbilidad con la pérdida ponderal inducida por fármacos son limitados y no hay dato
alguno sobre la mortalidad.
• Consulte la tabla 34-1 para obtener información sobre los medicamentos aprobados por la U.S. Food and Drug
Administration (FDA) para bajar de peso.
• Los usos no aprobados se pueden considerar en el contexto de ciertas comorbilidades, cuando otros medicamentos
aprobados por la FDA están contraindicados o han fracasado, o cuando la combinación de medicamentos deseada es
financieramente prohibitiva:
∘ Bupropión solo
∘ Topiramato solo
∘ Zonisamida
∘ Metformina
∘ Pramlintida
∘ Inhibidores del transportador ligado con sodio-glucosa 2 (SGLT-2, sodium-glucose linked transporter 2)
∘ Otros agonistas del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1)

Cirugía bariátrica
• También conocida como cirugía metabólica, incluye cualquier operación del sistema digestivo para provocar una pérdida
ponderal.
• Estas intervenciones quirúrgicas producen la pérdida ponderal mediante una combinación de restricción y malabsorción:
∘ Las intervenciones quirúrgicas restrictivas limitan físicamente la cantidad de alimento que se puede ingerir en un
período corto antes de que el paciente se sienta saciado o incluso sienta náuseas, por lo que se reduce de forma
significativa la ingesta calórica diaria sin provocar hambre.
∘ La intervención quirúrgica inductora de malabsorción limita la exposición del alimento completamente digerido a la luz
del intestino delgado.
∘ También es posible que estén implicadas las hormonas intestinales.
• Pacientes adecuados
∘ IMC mayor de 40.
∘ IMC mayor de 35 con un padecimiento concomitante significativo. Las aseguradoras consideran adecuadas para la
cobertura de la cirugía bariátrica a la DM2, las coronariopatías, la AOS, la hiperlipidemia y la hipertensión.
∘ Hay algunos proponentes de la cirugía bariátrica y cierta evidencia que justifica el procedimiento en los pacientes con
IMC de 30-35 con comorbilidades significativas, especialmente DM2 y síndrome metabólico.36
∘ Los ADA Standards of Care for Diabetes37 establecen que la cirugía bariátrica debe considerarse para pacientes con
DM2 que cumplan con estos criterios:

433
 ▪ IMC de 40 o más (37.5 en los asiaticoamericanos), independientemente del control glucémico o la complejidad del
esquema de tratamiento.
▪ IMC de 35.0-39.9 (32.5-37.4 en los asiaticoamericanos) cuando la glucemia no se controla adecuadamente con un
estilo de vida y un tratamiento médico óptimos.38
∘ Intento y fracaso de intervención en el estilo de vida.
∘ Criterios de exclusión:
▪ Adicciones
▪ Enfermedad mental que pueda evitar el cumplimiento seguro después de la intervención
▪ Trastorno de la conducta alimentaria
• Repercusiones del tratamiento quirúrgico en las enfermedades asociadas
∘ Resolución de la diabetes de tipo 2, véase más adelante.
∘ Mejoría en los resultados paralelos con la pérdida del exceso de peso.39
∘ Hipertensión. Resolución en el 62%; resolución o mejoría en el 79% de los casos.

434
 ∘ AOS. Resolución en el 86% de los casos.40
∘ SHO. Resolución en el 76% de los casos.
∘ Triglicéridos altos, HDL bajas. Remisión en el 85% de los casos.41
∘ Hepatopatía grasa no alcohólica. Mejoría o resolución de la esteatosis en el 92% de los casos, la esteatohepatitis en el
81% y la fibrosis en el 65%.42
∘ ERGE. Derivación gástrica en “Y” de Roux (DGYR). Cirugía recomendada, resolución del 95% de los casos; mejoría
significativa casi de inmediato.43
∘ Hipertensión intracraneal idiopática. Resolución del papiledema del 100%; reducción de la cefalea del 90%.44
∘ Artrosis. El 50% de los pacientes logran disminuir la dosis de los fármacos para el dolor.45 El dolor musculoesquelético
disminuye en la columna vertebral, los miembros y en los casos de síndrome de fibromialgia.46
∘ Mortalidad. Se informan mejorías para cohortes de pacientes con cirugía bariátrica mixta, mientras que la derivación
gástrica tiene los datos más sólidos disponibles.47,48
∘ Disminución del 40% de la mortalidad por cualquier causa a largo plazo; reducción del 49% de los episodios
cardiovasculares y el 60% de las muertes relacionadas con el cáncer.
▪ Aumento de muertes por otras causas (p. ej., suicidios), principalmente en pacientes de menor edad.
▪ El beneficio en la mortalidad fue observado en ambos sexos y persiste en los grupos de adultos mayores.
▪ En un estudio de casi 10 000 pacientes con seguimiento promedio mayor de 7 años, la cirugía bariátrica evitó 136
muertes por cada 10 000 cirugías realizadas.47
• Cuidados preoperatorios49
∘ Pacientes con diabetes:
▪ Optimizar el control glucémico. HbA1c entre menos de 6.5 y 7.0%; una concentración de glucosa en ayuno menor o
igual a 110 mg/dL o una glucemia posprandial de 2 horas menor o igual a 140 mg/dL se consideran objetivos
apropiados, pues pueden asociarse con mejores resultados. Un porcentaje de HbA1c de 7-8% es aceptable en los
pacientes con complicaciones avanzadas, enfermedades graves o DM2 de larga duración que ha sido difícil de
controlar.
▪ Un plan de control glucémico perioperatorio generalmente implica suspender, antes de la cirugía, los
hipoglucemiantes orales y los inyectables sin insulina que podrían causar hipoglucemia.
▪ Las insulinas de acción prolongada se pueden detener o reducir.
▪ La evaluación y los comentarios sobre la probabilidad de remisión de la diabetes y la necesidad postoperatoria de
medicamentos incluye la duración de la diabetes y la necesidad prequirúrgica de insulina. Los pacientes con DM2 que
requieren insulina antes de la cirugía, y los que han tenido DM2 durante más de 10 años, tienen más probabilidades de
requerir medicamentos después de la cirugía.
∘ Mujeres:
▪ Se debe suspender el tratamiento con estrógenos 1 mes antes de la cirugía para reducir el riesgo de episodios
tromboembólicos.
▪ Las mujeres con SOPQ pueden experimentar un aumento rápido y significativo de la fertilidad después de la
intervención quirúrgica, y deben ser asesoradas adecuadamente en materia de anticoncepción.
∘ Los fumadores deben dejar de fumar al menos 8 semanas antes de la operación.
∘ Evaluar una posible trombosis venosa profunda y considerar la colocación preoperatoria, en los pacientes con riesgo
elevado, de un filtro en la vena cava inferior:
▪ Es imprescindible realizar una evaluación psicológica.
▪ Los trastornos significativos, mentales y de la conducta alimentaria, pueden ocasionar morbilidad y mortalidad
después de la intervención.
▪ Evaluar los factores estresantes, el sistema de apoyo y la capacidad intelectual y mental del paciente para cumplir con
la atención posquirúrgica.
∘ Antes de las intervenciones destinadas a inducir malabsorción, se deben evaluar y tratar las deficiencias de vitaminas y
minerales como las de vitaminas D y B12, así como de hierro.
∘ Los pacientes en riesgo o con una enfermedad cardíaca tienen que someterse a una estratificación y evaluación en
función de las directrices actuales.
∘ Se suele intentar perder peso antes de la intervención con sustitutos de comidas para intentar reducir el volumen del
hígado y mejorar los resultados.41 En los pacientes con diabetes es necesario reducir las dosis de insulina y suspender
sus secretagogos.

435
 ∘ Se debe informar a todos los pacientes que la obesidad es una enfermedad crónica que requiere vigilancia continua en
relación con la dieta, la actividad física y los factores relacionados después de la cirugía, y que la recuperación del peso
es posible, incluso probable.
• Procedimientos específicos
∘ La DGYR se considera el tratamiento de referencia.
∘ En 2016, el procedimiento bariátrico realizado con mayor frecuencia en los Estados Unidos fue la gastrectomía vertical
en manga.
∘ El uso de la banda gástrica ajustable laparoscópica ha ido disminuyendo.
∘ Véase la tabla 34-250 para obtener mayor información acerca de los procedimientos específicos de cirugías bariátricas.
• Seguridad de la cirugía bariátrica51,52
∘ Con el aumento de la experiencia y el uso de abordajes laparoscópicos, las tasas de complicaciones y mortalidad para la
cirugía bariátrica se acercan a las de otras operaciones electivas que se realizan habitualmente, como la histerectomía y
la colecistectomía:
▪ Tasas de mortalidad: 0.1-0.5%
▪ Tasas de complicaciones mayores: 2-6%
▪ Tasas de complicaciones menores: hasta 15%
• Cuidado postoperatorio49
∘ Dieta:
▪ Se pueden iniciar líquidos claros sin azúcar y sin cafeína en 24 h.
▪ Progresión de la comida por etapas:
º Pacientes críticamente enfermos. Retirar la insulina i.v. durante 10-14 días después del alta hospitalaria.
º Progresión gradual a líquidos y alimentos en puré, después a alimentos blandos y proteínas sólidas en 3-4 semanas.
º Los pacientes deben recibir las indicaciones de comer proteínas en el primer tiempo, seguidas de frutas y vegetales.
º Se deben evitar el arroz, el pan y la pasta hasta que el paciente consuma cómodamente más de 60 g/día de proteínas
junto con frutas y vegetales.
º También se ha de evitar beber hasta 30 min después de las comidas.
º A los 3 meses, la mayoría de los pacientes pueden consumir una dieta “normal” de alimentos equilibrados que
incluyan proteínas, frutas, vegetales y cereales integrales adecuados. La cantidad adecuada de proteínas es de 60 g o
más; también puede calcularse considerando 1-1.5 g/kg de peso corporal ideal al día.
º Los pacientes deben asegurarse de tener una ingesta adecuada de líquidos, de 1.5 L/día o más, y evitar los dulces
concentrados, las bebidas carbonatadas y el uso de popotes (pajitas).
∘ Control de la diabetes:
▪ Véase el capítulo 31 para el tratamiento hospitalario de la diabetes.
▪ Evitar la insulina de acción prolongada en el período perioperatorio inmediato. Puede usarse la insulina i.v.
▪ Deben evitarse todos los hipoglucemiantes orales e inyectables distintos a la insulina durante la hospitalización.

436
 ▪ Lograr las metas del control de la glucosa en pacientes hospitalizados no deben ser diferentes de otras poblaciones
postoperatorias:
Pacientes críticamente enfermos. Insulina i.v. ajustada según el protocolo para mantener la glucemia en el rango de
140-180 mg/dL.
Pacientes no críticos. Análogos de la insulina de acción prolongada (generalmente se inician con el 50% de la dosis
preoperatoria) para lograr una glucosa en ayuno menor de 140 mg/dL. Se administra una dosis de corrección con
insulina de acción rápida cada 4-6 h para la hiperglucemia.
▪ Los requerimientos basales de insulina pueden disminuir significativamente durante varios días postoperatorios, a
medida que se agotan las reservas de glucógeno y la resistencia a la insulina disminuye. No debería ser necesaria una
dosis de insulina prandial, ya que la dieta inicial no contiene hidratos de carbono.
▪ No hay directrices publicadas sobre el tratamiento ambulatorio de la hiperglucemia o la diabetes de tipo 2 después de
la cirugía bariátrica. Lo siguiente representa la recomendación de los autores de esta obra:
En el momento del alta, algunos pacientes pueden necesitar insulina basal para mantener una glucemia en ayuno
menor de 140 mg/dL.
Dar de alta con la dosis intrahospitalaria de insulina. Verificar las concentraciones de glucosa en ayuno diariamente,
y cuando estas sean menores de 100 mg/dL, se pueden reducir en un 20% las dosis basales de insulina. Este proceso
puede repetirse hasta que la insulina sea suspendida.
▪ La insulina prandial se puede usar con precaución durante las primeras etapas del avance de la dieta, con un control
rutinario de la glucemia posprandial y un plan establecido para valorar las dosis de insulina si se produce
hipoglucemia.
▪ La metformina generalmente se reinicia 1-2 días después de la cirugía.
▪ Una HbA1c mayor o igual a 7 generalmente se considera como persistencia de la diabetes. No hay guías publicadas
para el tratamiento de los pacientes sin remisión de la DM2 después de la cirugía bariátrica; los detalles del
tratamiento rebasan el alcance de este capítulo:
La metformina se usa por lo general como opción de primera línea junto con fármacos de segunda línea, y se
prefieren aquellos que promueven la pérdida ponderal.
Se deben considerar los diversos efectos de los distintos procedimientos bariátricos sobre la insulina y la incretina.
∘ Hiperlipidemia. Las estatinas habitualmente no deben suspenderse después de la cirugía. Se recomienda la vigilancia
cada 6-12 meses; el tratamiento debe basarse en las guías establecidas.53

437
∘ Hipertensión. Puede desarrollarse hipotensión después de la operación en los casos de una ingesta deficiente de
líquidos e hipovolemia. Considerar continuar los diuréticos hasta que se confirme la ingesta adecuada. Debe vigilarse la
presión arterial en todo momento, según los estándares establecidos.
∘ Homeostasis ósea/mineral
▪ En la DGYR, el calcio de la dieta no pasa por el duodeno, el lugar donde ocurre la absorción del calcio dependiente de
la vitamina D, lo que produce un aumento del riesgo de hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario:54
Los pacientes con deficiencia de vitamina D antes de la cirugía pueden requerir, tras la intervención, dosis mayores
de 50 000 unidades a la semana.
Puede persistir el hiperparatiroidismo secundario.55
Los preparados de carbonato de calcio deben ser masticables y tomarse con los alimentos para ayudar en la
absorción. El citrato de calcio se absorbe mejor y se puede tomar sin alimentos.
▪ Se recomienda realizar una densitometría 2 años después de la cirugía, ya que la disminución en la carga mecánica de
los huesos puede provocar un aumento del recambio óseo y un descenso de la densidad ósea.56
▪ Las directrices de la Endocrine Society recomiendan que las concentraciones de vitamina D, calcio, fósforo, hormona
paratiroidea y fosfatasa alcalina se vigilen cada semana.53
▪ Cuando hay osteoporosis, se prefiere el tratamiento con bisfosfonatos intravenosos en lugar de las presentaciones
orales, pues existen dudas acerca de la absorción adecuada de estos medicamentos y la posibilidad de la ulceración
anastomótica. El tratamiento debe iniciarse solo después de la corrección de la deficiencia de vitamina D junto con
una suplementación adecuada de calcio.41
∘ Deficiencias de micronutrientes
▪ Se recomienda la administración de suplementos multivitamínicos después de todos los procedimientos bariátricos
(uno al día para la banda gástrica ajustable laparoscópica (BGAL); dos al día para los otros procedimientos).49
▪ El 25-75% de los pacientes tuvieron ferropenia a los 5-10 años. Se deben revisar las concentraciones cada 2 años.
Debe administrarse tratamiento profiláctico en las mujeres en edad fértil a quienes se les practicó una DGYR o una
derivación biliopancreática con cruce duodenal (DBP/ CD) con suplementos de 65 mg de hierro elemental dos veces
al día. La coadministración de vitamina C ayuda a absorber el hierro.
▪ Se detectó una deficiencia de vitamina B12 (en la DGYR) en el 8-40% de los pacientes después de 1 año. Es apropiada
la suplementación rutinaria con más de 350 μg/día de vitamina B12.
▪ Se recomienda la evaluación cada 2 años en todos los pacientes sometidos a cirugía bariátrica.
▪ La deficiencia de folatos puede evitarse mediante suplementación con 400 μg/día.
▪ La deficiencia de tiamina se presenta en los pacientes con vómitos recurrentes o persistentes que requieren líquidos
intravenosos. Para estos pacientes se deben considerar los suplementos de tiamina.
▪ El riesgo de deficiencia de cobre aumenta después de la derivación gástrica. Los síntomas son anemia, leucopenia y
manifestaciones neurológicas similares a las de la deficiencia de vitamina B12.
▪ Deben vigilarse las concentraciones de zinc si hay síntomas como alteración del gusto, cambios en el pelo, mala
cicatrización de heridas o cambios en la piel.
▪ La deficiencia de selenio se puede observar después de la DGYR o de la DBP/CD; ocasiona disfunción del músculo
esquelético o miocardiopatía, así como macrocitosis, alteraciones de la función inmunitaria y trastornos del estado de
ánimo.
▪ Puede haber una deficiencia de otras vitaminas liposolubles (A, E y K, además de D) después de los procedimientos
bariátricos, en especial tras la DBP/CD.
∘ Síndrome de evacuación gástrica rápida
▪ Poco después de comer, se presentan dolor abdominal, dolor de tipo cólico, náuseas, diarrea, mareos, rubefacción,
taquicardia y síncope en los pacientes sometidos a DGYR o DBP/CD.
▪ Este efecto se deriva del consumo de bebidas o comidas hipertónicas o ricas en glúcidos, que entran en el intestino
rápidamente.
▪ Se ha descrito en el 70-76% de los pacientes después de DGYR.
▪ Puede tener una función importante para que el paciente ajuste su conducta frente a los alimentos.
▪ Los métodos para disminuir los síntomas molestos incluyen comer alimentos en pequeñas cantidades y con
frecuencia, no beber hasta 30 min después de las comidas y evitar los azúcares simples.
∘ Hipoglucemia hiperinsulinémica posprandial
▪ Se presenta con una hipoglucemia sintomática neuroglucopénica después de las comidas.

438
 ▪ El diagnóstico se hace con un ayuno de 72 h que no induce hipoglucemia, hiperinsulinemia con hipoglucemia durante
una prueba de tolerancia con una comida mixta y un estudio de imagen que descarte un insulinoma.
▪ El tratamiento médico consta de alimentos bajos en glúcidos, acarbosa, antagonistas del calcio, diazóxido y octreotida.
A los pacientes que no han respondido al tratamiento se les ha tratado con una pancreatectomía del 80% con mejoría,
pero sin resolución completa. Las alteraciones anatomopatológicas indican una hiperplasia de las células del islote.57
∘ Temas de interés con respecto a la fertilidad
▪ No es recomendable quedar embarazada 12-18 meses después de la cirugía.
▪ Se recomienda utilizar anticonceptivos por vías distintas a la oral, pues existe la posibilidad de malabsorción.49
∘ Otras situaciones. Puede considerase la profilaxis para los cálculos biliares (con ácido ursodeoxicólico [ursodiol]) y la
gota en los pacientes en riesgo.

Tratamiento bariátrico endoscópico

Recientemente, la FDA aprobó varios dispositivos colocados endoscópicamente como complemento a las modificaciones
en el estilo de vida en los adultos que no han logrado los objetivos de pérdida ponderal con otras intervenciones no
quirúrgicas. Al igual que la cirugía bariátrica, estas modalidades deben ofrecerse en centros que brinden un programa
multidisciplinario para la pérdida de peso. Actualmente, la cobertura de los seguros es limitada.58,59
• Sistemas de balón intragástrico (BIG). Los BIG promueven la saciedad al reducir la capacidad gástrica. Los
dispositivos colocados endoscópicamente están llenos de líquido; una opción ingerible es una cápsula unida al catéter que
se infla después de que la colocación se confirma con radiografías.
∘ Aprobados para IMC de 30-40 kg/m2 hasta durante 6 meses.
∘ Pérdida de peso de cerca del 7-10% después de 3-6 meses.
∘ Los pacientes con BIG deben tomar inhibidores de la bomba de protones.
∘ Efectos adversos. Náuseas tempranas frecuentes, vómitos, dolor abdominal que contribuye a que se retiren
tempranamente cerca del 10% de los dispositivos. Otros efectos adversos incluyen cambios intestinales, indigestión y
reacción alérgica al dispositivo; los efectos adversos más graves incluyen úlceras gástricas, hemorragia o perforación y
obstrucción intestinal.
∘ Las contraindicaciones incluyen ciertas afecciones gastrointestinales (p. ej., hernias hiatales de gran tamaño,
alteraciones de la motilidad) o cirugías, uso crónico de AINE o anticoagulantes, embarazo, trastornos de la
alimentación, adicciones u otra enfermedad psiquiátrica grave. La FDA ha emitido advertencias para los BIG llenos de
líquido, pues ha ocurrido hiperinflación espontánea y pancreatitis aguda que obligaron a la extracción del dispositivo.58-
60
• Sistema de vaciado gástrico. El sistema AspireAssist® requiere la colocación endoscópica de una sonda de gastrostomía
percutánea conectada mediante un puerto a la piel. Los pacientes deben masticar los alimentos durante más tiempo para
que el tamaño de las partículas sea lo suficientemente pequeño para poder eliminarlos. Después de la comida, los
pacientes unen un recipiente externo al puerto en la piel para eliminar cerca de un tercio de la comida ingerida. Este
dispositivo se utiliza para la pérdida ponderal a largo plazo:
∘ Pérdida total de cerca del 12% del peso después de 52 semanas.
∘ Aprobado para IMC de 35-55 kg/m2.
∘ Efectos adversos. Los más frecuentes incluyen tejido de desgranulación alrededor del estoma, hemorragia e irritación,
dolor abdominal, náuseas, vómitos, cambios en los hábitos intestinales y anomalías electrolíticas. Los efectos adversos
graves incluyen desprendimiento de la sonda, peritonitis y dolor abdominal intenso.
∘ Las contraindicaciones incluyen riesgo elevado para la colocación de sondas de gastrostomía, problemas de motilidad
gastrointestinal superior, trastornos de la alimentación, úlceras gástricas refractarias, enfermedad pulmonar avanzada o
enfermedad cardiovascular, alteraciones de la coagulación y cualquier motivo que limite significativamente el
cumplimiento del tratamiento.58-60
• Los pacientes deben ser seleccionados cuidadosamente para estos procedimientos recientemente aprobados. Los autores
de esta publicación concluyen que la experiencia en el futuro ayudará a determinar el papel más amplio del tratamiento
bariátrico endoscópico.

RESULTADOS/PRONÓSTICO
• El National Weight Control Registry fue desarrollado para identificar e investigar las características de las personas que
han tenido éxito en la pérdida ponderal a largo plazo:61

439
 ∘ Más de 10 000 individuos perdieron un promedio de 30 kg y se mantuvieron sin cambios durante un promedio de 5.5
años.
∘ La mayoría ha mantenido una dieta baja en kilocalorías y grasas.
∘ El 78% desayuna todos los días.
∘ El 75% se pesa al menos una vez cada semana.
∘ El 62% mira menos de 10 h de televisión cada semana.
∘ El 90% practica ejercicio, en promedio, 1 h/día.
• El seguimiento de 8 años en el estudio Look AHEAD resaltó algunos factores similares en el mantenimiento exitoso de la
pérdida ponderal, además de señalar un mayor uso de sustitutos alimenticios.62

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2014;22(1):5–13.

441
PRINCIPIOS GENERALES
Definición
• Las guías proponen diferentes definiciones. Las siguientes son las de la National Lipid Association (NLA) en
mg/dL para adultos:1
∘ Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins):
▪ Menos de 100 = deseable
▪ 100-129 = por arriba de lo deseable
▪ 130-159 = en el límite superior
▪ 160-189 = alto
▪ 190 o más = muy alto
∘ Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins):
▪ Menos de 40 (hombres) = bajo
▪ Menos de 50 (mujeres) = bajo
∘ Lipoproteínas distintas a las HDL:
▪ Menos de 130 = deseable
▪ 130-159 = arriba de lo deseable
▪ 160-189 = en el límite superior
▪ 190-219 = alto
▪ 220 o más = muy alto
∘ Triglicéridos:
▪ Menos de 150 = normal
▪ 150-199 = en el límite superior
▪ 200-499 = alto
▪ 500 o más = muy alto
• La dislipidemia habitualmente sigue uno de cuatro patrones generales:
∘ Hipertrigliceridemia aislada
∘ Incremento aislado de las LDL
∘ Incremento combinado de triglicéridos y LDL
∘ Disminución aislada de las HDL

Epidemiología

442
La dislipidemia es bastante frecuente en los Estados Unidos. Se calcula que 28.5 millones de personas con 20 años o
más de edad tienen concentraciones de colesterol total mayores o iguales a 240 mg/dL.2

Etiología
• Hay factores tanto genéticos como ambientales que intervienen en el desarrollo de la dislipidemia.
• Con frecuencia, la fisiopatología subyacente de la dislipidemia es compleja; aunque en muchos casos no se han
identificado marcadores genéticos específicos, algunos tienen una base genética clara con un mecanismo subyacente
(tabla 35-1).3,4
• El diagnóstico diferencial de las principales anomalías lipídicas se resume en la tabla 35-2.

443
Prevención
La dieta, el ejercicio y la pérdida de peso son factores importantes en la prevención y el tratamiento de la
dislipidemia.5

Anomalías asociadas
• La dislipidemia es un factor de riesgo modificable para la enfermedad cardiovascular, cerebral vascular y vascular
periférica. Las concentraciones más bajas de LDL disminuyen la incidencia de infartos cardíacos, revascularización
y accidentes cerebrales vasculares isquémicos; se estima que por cada reducción de 1 mmol/L (aproximadamente 40
mg/dL), el riesgo de eventos vasculares mayores disminuye cerca de un 20%.6 El aumento de triglicéridos y la
disminución de HDL confieren, probablemente, un riesgo adicional, aunque está menos establecido el beneficio que
proporciona reducir los triglicéridos y aumentar las HDL.4
• La dislipidemia a menudo se asocia con una constelación de alteraciones metabólicas adicionales, como la
obesidad, la hipertensión, la resistencia a la insulina y la hepatopatía grasa.

DIAGNÓSTICO
• Es conveniente realizar estudios de detección de dislipidemia al menos cada 5 años a partir de los 20 años de edad.
Si las concentraciones de HDL y LDL se encuentran fuera del rango deseable, conviene repetir los estudios en 5
años o antes, según el juicio médico. Se debe considerar una reevaluación más temprana si hay un cambio en los
factores de riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), evidencia o episodio prematuro de ECVA
en un familiar de primer grado o una nueva causa potencial de dislipidemia.1
• Ciertos hallazgos de la exploración física (consulte el apartado correspondiente) pueden ser una pista de alteración
lipídica y deben llevar a un estudio de detección mediante un perfil lipídico (véase la tabla 35-1).3,4

Presentación clínica
Anamnesis
La anamnesis debe centrarse en la identificación de las causas secundarias de dislipidemia, los antecedentes de
coronariopatía prematura familiar y la evaluación de los factores de riesgo cardiovascular. La dieta, los
medicamentos, el consumo de alcohol y las enfermedades asociadas pueden contribuir a la expresión y la gravedad
de la dislipidemia (véase la tabla 35-2). Deben buscarse con detalle los antecedentes familiares, ya que un

444
antecedente familiar de primer grado de enfermedad coronaria prematura puede indicar una dislipidemia genética
(véase la tabla 35-1).1,6 Es importante determinar los factores de riesgo, porque el riesgo cardiovascular determina la
intensidad del tratamiento en cada paciente (véase la sección Tratamiento).

Exploración física
La exploración física debe centrarse en la identificación de una enfermedad vascular oculta (soplos) y en los
hallazgos físicos que indiquen una dislipidemia grave, como los xantomas tendinosos, palmares, eruptivos o
tuberosos, los xantelasmas, la lipemia retiniana y el arco corneal prematuro.

Pruebas diagnósticas
• El perfil lipídico en ayuno es la piedra angular del diagnóstico.
• La mayoría de las pruebas de laboratorio miden directamente las concentraciones de los triglicéridos, el colesterol
total y las HDL, pero calculan las de las LDL. Si los triglicéridos son mayores de 400 mg/dL, las medidas
calculadas de LDL no serán fiables y deberán medirse las LDL directas.
• Un diagnóstico reciente de hipertrigliceridemia debe conducir a la búsqueda de posible diabetes, hipotiroidismo o
insuficiencia renal.
• Un diagnóstico reciente de LDL aumentadas debe llevar a realizar análisis de escrutinio para la detección temprana
del hipotiroidismo, la hepatopatía obstructiva y el síndrome nefrótico.

TRATAMIENTO
Estatinas, grupos de beneficios. Las guías sobre el colesterol del American College of Cardiology y de la American
Heart Association de 2013 brindan recomendaciones sobre el tratamiento de la colesterolemia para reducir el riesgo
cardiovascular ateroesclerótico en los adultos.5 Las guías se centran en identificar cuatro grupos de beneficios de las
estatinas y en determinar la intensidad apropiada del tratamiento (tabla 35-3).5

TABLA 35-2 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS PRINCIPALES ANOMALÍAS LIPÍDICAS

Anomalía lipídica Afecciones primarias Afecciones secundarias

Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia poligénica, con defecto familiar Hipotiroidismo, síndrome nefrótico, enfermedad
de la apolipoproteína B100 hepática obstructiva, diuréticos tiazídicos
Hipertrigliceridemia Insuficiencia de lipoproteínas-lipasas, insuficiencia Diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo,
de apolipoproteína C-II, hipertrigliceridemia insuficiencia renal, obesidad, dietas altas en
familiar hidratos de carbono, consumo de alcohol,
estrógenos orales, β-bloqueadores,
glucocorticoides, inhibidores de la proteasa,
retinoides, resinas de unión a ácidos biliares,
antipsicóticos, diuréticos tiazídicos
Hiperlipidemia combinada Hiperlipidemia familiar combinada, Diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo,
hiperlipoproteinemia de tipo III glucocorticoides, inmunosupresores, inhibidores
de la proteasa, síndrome nefrótico
HDL bajas Hipoalfalipoproteinemia familiar, enfermedad de Esteroides anabólicos, retinoides, consumo de
Tangier, insuficiencia familiar de HDL, tabaco
insuficiencia de lecitina-colesterol-acil-transferasa
_______
HDL, lipoproteínas de alta densidad.

• Prevención secundaria
∘ Tratamiento con estatinas de alta intensidad como primera elección en individuos con hasta 75 años de edad y
enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA) clínica.
∘ Si el tratamiento con estatinas de intensidad alta está contraindicado, las estatinas de intensidad moderada son una
opción.
∘ Si la persona tiene más de 75 años de edad, se deben evaluar los posibles beneficios de la reducción del riesgo de
ECVA, los efectos adversos, las interacciones entre medicamentos y las preferencias del paciente. Es conveniente

445
 continuar el tratamiento con estatinas en aquellos que lo toleran.
• Prevención primaria en individuos con 21 años de edad o más y LDL mayores o iguales a 190 mg/dL
∘ Deben evaluarse las causas secundarias de hiperlipidemia en individuos con LDL mayores o iguales a 190 mg/dL
o con triglicéridos mayores o iguales a 500 mg/dL.
∘ Los adultos mayores de 21 años de edad, con LDL mayores o iguales a 190 mg/dL, deben tratarse con estatinas
(no se requiere una estimación del riesgo de ECVA a 10 años):
▪ Utilizar un tratamiento de estatinas de alta intensidad, a menos que esté contraindicado.
▪ Se debe seguir un tratamiento con estatinas usando la dosis máxima tolerada si el paciente no puede tolerar las
estatinas de alta intensidad.

TABLA 35-3 RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL COLESTEROL EN SANGRE,

PARA REDUCIR EL RIESGO CARDIOVASCULAR ATEROESCLERÓTICO EN
ADULTOS

Tipo de prevención Grupo de tratamiento

Secundaria Individuos ≤ 75 años de edad que tienen ECVA clínicaa
Primaria Adultos ≥ 21 años con LDL ≥ 190 mg/dL
Primaria Adultos de 40-75 años de edad con LDL de 70-189 mg/dL sin ECVA clínica
Primaria Adultos de 40-75 años de edad con LDL de 70-189 mg/dL, sin ECVA clínicaa o diabetes y con un riesgo
estimado de ECVA a 10 años ≥ 7.5%
_______
aLa ECVA clínica incluye síndromes coronarios agudos, antecedentes de infarto de miocardio, angina estable o inestable, revascularizaciones coronarias
u otras, ictus, accidente isquémico transitorio o arteriopatía periférica presumiblemente de origen ateroesclerótico. Adaptado de: Stone NJ, Robinson JG,
Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of
the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–2934.

∘ Para personas de 21 años de edad o más y LDL mayores o iguales a 190 mg/dL, sin tratamiento:
▪ Intensificar el tratamiento con estatinas para lograr al menos el 50% de reducción de las LDL.
▪ Se puede considerar la adición de un medicamento sin estatinas para disminuir aún más las LDL después de que
se haya alcanzado la intensidad máxima del tratamiento con estatinas.
• Prevención primaria en individuos con diabetes y LDL de 70-189 mg/dL
∘ Para adultos de 40-75 años de edad con diabetes:
▪ Se debe iniciar/continuar el tratamiento con estatinas de intensidad moderada.
▪ El tratamiento con estatinas de alta intensidad es razonable si el riesgo estimado de ECVA a 10 años es mayor o
igual a 7.5%.
∘ Para los adultos menores de 40 años o mayores de 75 años de edad y con LDL menores de 70: es razonable
evaluar los posibles beneficios para la reducción del riesgo de ECVA, los efectos adversos, las interacciones
medicamentosas y las preferencias del paciente al optar por iniciar, continuar o intensificar el tratamiento con
estatinas.
• Prevención primaria en individuos con diabetes y LDL de 70-189 mg/dL
∘ Use las ecuaciones de cohorte agrupadas para estimar el riesgo de ECVA a 10 años.
∘ Adultos de 40-75 años de edad, con LDL de 70-189 mg/dL, sin ECVA clínica o diabetes:
▪ Riesgo de ECVA a 10 años del 7.5% o más, tratar con estatinas de intensidad moderada a alta.
▪ Riesgo de ECVA a 10 años del 5-7.5%, es razonable tratar con estatina de intensidad moderada.
▪ Si la decisión de tratamiento basada en el riesgo es incierta, se pueden considerar factores adicionales para
sustentar la decisión.
▪ Se requiere de una discusión del riesgo entre el médico y el paciente antes de iniciar el tratamiento con
estatinas.

Tratamiento farmacológico
Tratamiento con estatinas

446
Se ha calculado el porcentaje de reducciones en las LDL para una estatina y las dosis específicas a partir de estudios
controlados aleatorizados (tabla 35-4):5
• Intensidad alta. Reducen cerca del 50% las LDL.
• Intensidad moderada. Reducen del 30-50% las LDL.
• Intensidad baja. Reducen menos del 30% las LDL.

TABLA 35-4 TRATAMIENTOS DE INTENSIDAD ALTA, MODERADA Y BAJA CON ESTATINAS

Terapias con estatinas Nombre del fármaco y dosis

Intensidad alta Atorvastatina (40-80 mg)
Las dosis diarias reducen las Rosuvastatina (20-40 mg)
LDL, en promedio, más del 50%
Intensidad moderada Atorvastatina 10-20 mg
Las dosis diarias reducen las Rosuvastatina 5-10 mg
LDL, en promedio, un 30-50% Simvastatina 20-40 mg
Pravastatina 40-80 mg
Lovastatina 40 mg
Fluvastatina de liberación prolongada 80 mg
Fluvastatina 40 mg cada 12 h, pitavastatina 2-4 mg
Intensidad baja Simvastatina 10 mg
Las dosis diarias reducen las Pravastatina 10-20 mg
LDL, en promedio, menos del 30% Lovastatina 20 mg
Fluvastatina 20-40 mg
Pitavastatina 1 mg
_______
LDL, lipoproteínas de baja densidad.
Adaptado de: Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic
cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll
Cardiol 2014;63:2889–2934.

Tratamientos sin estatinas7

• Véase la tabla 35-55,8-10
• Adultos con 21 años de edad o mayores con ECVA clínica en tratamiento con estatinas para la prevención
secundaria
∘ ECVA clínica estable sin comorbilidades. Si un paciente tiene una respuesta menor a la anticipada (reducción <
50% en LDL):
▪ Evaluar el cumplimiento del tratamiento con las estatinas.
▪ Aumentar la dosis a una estatina de intensidad alta si no se encuentra ya en tratamiento con esta.
▪ Si no se tolera incluso una estatina de intensidad moderada, evaluar la intolerancia a las estatinas.
▪ Intensificar la modificación del estilo de vida.
▪ Considerar la incorporación de fibra dietética soluble y fitoesteroles.
▪ Si el paciente aún no ha tenido una reducción de cuando menos el 50% en sus LDL, considere la adición de un
fármaco que no sea estatina:
Primera línea. Ezetimiba 10 mg al día (reduce las LDL y mejora los resultados cardiovasculares).11
Segunda línea. Secuestradores de ácidos biliares (SAB) si hay intolerancia a ezetimiba y los triglicéridos son
menores de 300 mg/dL.
Si el paciente aún tiene menos del 50% de reducción en las LDL, considerar alirocumab o evolocumab (y
continuar con la estatina máxima tolerada).
∘ ECVA clínica estable con comorbilidades
▪ Comorbilidades. Diabetes, episodio de enfermedad vascular ateroesclerótica (EVA) reciente (< 3 meses), ECVA
mientras ya estaba tomando una estatina, otros factores importantes de riesgo de ECVA mal controlados,
lipoproteínas elevadas o enfermedad renal crónica que no requiere hemodiálisis.

447
 ▪ El abordaje es similar al descrito anteriormente para pacientes sin comorbilidades, pero se debe considerar un
umbral de LDL menor de 70 mg/dL y un umbral de lipoproteínas distintas a las HDL menor de 100 mg/dL.

• ECVA clínica y LDL basal mayor o igual a 190 mg/dL no debidas a causas secundarias
∘ Es más probable que tenga hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe), homocigota (HFHo) u otras
alteraciones genéticas. Si se identifica, es necesario realizar una prueba de detección en cascada (evaluación
sistemática de los parientes biológicos cercanos para identificar a otros con la enfermedad).
∘ Si el paciente no ha logrado una reducción de LDL mayor del 50% con el tratamiento con estatinas, es razonable
considerar un inhibidor de la subtilisina proproteína-convertasa/kexina de tipo 9 (PCSK9) como un primer paso
(en lugar de la ezetimiba o los SAB), dada la mayor eficacia en la disminución de LDL de los inhibidores de
PCSK9. El evolocumab reduce el riesgo de presentar episodios cardiovasculares.12

448
 ∘ Si se ha intentado el tratamiento combinado con estatinas y sin estatinas con ezetimiba (o un SAB) y un inhibidor
de PCSK9, y el paciente tiene todavía menos del 50% de reducción en las LDL, hay que derivarlo con especialista
en lípidos.
▪ El mipomersén y la lomitapida solo están aprobados para el tratamiento de la HFHo.
▪ Aféresis de LDL. En caso de HFHe y LDL fenotípicas mayores o iguales a 190 mg/dL a pesar del tratamiento
médico máximo tolerado o HFHo fenotípica.
• Adultos con 21 años de edad o mayores, con LDL de 190 mg/dL o más (no por causas secundarias
modificables) en tratamiento con estatinas como prevención primaria
∘ El tratamiento temprano puede reducir sustancialmente el riesgo de ECVA.
∘ Es necesario revisar la modificación del estilo de vida y el tratamiento máximo tolerado con estatinas.
∘ Debe recomendarse una dieta baja en grasas saturadas y colesterol y derivar al nutriólogo. Incluso con un
cumplimiento estricto, la dieta tiene un efecto limitado en la gravedad de la hipercolesterolemia.
∘ Los marcadores de riesgo son antecedentes familiares de ECVA prematuras, consumo de tabaco, diabetes,
hipertensión, enfermedad renal crónica, evidencia de ateroesclerosis subclínica e incremento de lipoproteínas o de
proteína C reactiva de alta sensibilidad. Intentar controlar en la medida de lo posible.
∘ Si la reducción en las LDL es menor del 50% (se puede considerar < 100 mg/dL o lipoproteínas distintas a las
HDL < 130 mg/dL en pacientes con diabetes) con la estatina máxima tolerada, es posible considerar agregar
ezetimiba o un inhibidor de PCSK9 (dependiendo de la reducción porcentual adicional deseada en las LDL). Los
SAB pueden ser considerados como segunda elección.
• Adultos de 40-75 años sin ECVA, pero con diabetes y LDL de 70-189 mg/dL en tratamiento con estatinas
para la prevención primaria
∘ Si el riesgo de ECVA a 10 años es menor del 7.5% y no hay características de alto riesgo:
▪ Estatinas de intensidad moderada, pero aumentar a estatinas de intensidad alta si no se logra una reducción del
30-50% en las LDL (o considere si las LDL son ≥ 100 mg/dL o las lipoproteínas distintas a las HDL son ≥ 130
mg/dL) a pesar de la intensificación de la modificación del estilo de vida.
▪ Si el inicio de estatinas de alta intensidad produce una reducción menor del 50% en las LDL, es necesario
considerar la adición de un medicamento sin estatinas:
La ezetimiba es el fármaco preferido.
Los SAB son la segunda elección.
Los inhibidores de PCSK9 no están indicados.
∘ Si el riesgo de ECVA a 10 años es mayor o igual a 7.5%:
▪ Comenzar las estatinas de alta intensidad.
▪ Considerar la incorporación de fibra dietética soluble y fitoesteroles.
▪ Si la reducción es menor del 50% en las LDL:
La ezetimiba es el fármaco preferido.
Los SAB son la segunda elección.
Los inhibidores de PCSK9 no están indicados.
• Adultos de 40-75 años sin ECVA clínica o diabetes con LDL de 70-189 mg/dL, con un riesgo estimado para
ECVA a 10 años mayor o igual a 7.5%, en tratamiento con estatinas como prevención primaria
∘ Pocos pacientes deben considerarse para tratamientos más intensivos que los que utilizan estatinas de intensidad
máxima tolerada.
∘ Se puede considerar un tratamiento sin estatinas si hay reducción menor del 30% en las LDL y más de uno de los
siguientes marcadores de alto riesgo:
▪ Riesgo de ECVA a 10 años mayor o igual al 20%
▪ LDL mayores o iguales a 160 mg/dL en la determinación inicial
▪ Factores de riesgo de ECVA mal controlados
▪ Antecedentes familiares de ECVA prematura
▪ Evidencia de ateroesclerosis subclínica acelerada (p. ej., calcificación de la arteria coronaria)
▪ Incremento de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as)
▪ Otras enfermedades modificadoras del riesgo (enfermedad renal crónica, VIH y alteraciones inflamatorias
crónicas)

449
 ∘ Debe buscarse intensificar la modificación del estilo de vida y aumentar las fibras dietéticas solubles, así como
controlar los factores de riesgo. Si todavía la reducción es menor del 30% en las LDL, utilizar una estatina de alta
intensidad. Si esta medida no causa una reducción mayor del 50% en las LDL y hay marcadores de alto riesgo, se
debe conversar con el paciente:
▪ Si decide tratarse, considerar la ezetimiba (o los SAB como fármacos de segunda elección).
▪ No prescribir un inhibidor de PCSK9.

Modificación del estilo de vida y del riesgo

Para todos los grupos de pacientes, las modificaciones en el estilo de vida son fundamentales para la reducción del
riesgo de ECVA; incluyen una dieta saludable para el corazón, hábitos de ejercicio regular, evitar los productos de
tabaco y mantener un peso saludable.5 La derivación a un nutriólogo suele ser útil.

Dieta13
Los adultos que se beneficiarían de la reducción de las LDL deben realizar los siguientes cambios:
• Consumir una dieta que incluya vegetales, frutas y cereales integrales.
• Consumir productos lácteos bajos en grasa, aves, pescados, legumbres, aceites vegetales no tropicales y nueces.
• Limitar los dulces, las bebidas azucaradas y las carnes rojas.
• Reducir el porcentaje de calorías provenientes de grasas saturadas y trans.
• Buscar un patrón dietético que brinde el 5-6% de las calorías a partir de grasas saturadas.
• Seguir un plan alimentario como la dieta para prevenir la hipertensión (DASH, Dietary Approaches to Stop
Hypertension), la del U.S. Department of Agriculture (USDA) o la dieta de la American Heart Association (AHA).

Actividad13
• Actividad física aeróbica:
∘ Reduce las LDL en 3-6 mg/dL.
∘ Reduce las lipoproteínas distintas a las HDL en 6 mg/dL.
∘ Puede no tener un efecto constante sobre los triglicéridos o las HDL.
• El entrenamiento de resistencia reduce las LDL, los triglicéridos y las lipoproteínas distintas a las HDL entre 6 y 9
mg/dL, pero no tiene efecto sobre las HDL.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
• Pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática:7
∘ Es razonable considerar el uso de estatinas en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, debido al origen
isquémico de su padecimiento, pues se espera que vivan el tiempo suficiente para obtener el beneficio del
tratamiento con estatinas (3-5 años o más).
∘ El inhibidor de PCSK9 no se recomienda en este momento.
• Hemodiálisis de mantenimiento:7
∘ El abordaje debe ser individualizado.
∘ Las decisiones sobre el uso de estatinas y otros fármacos requiere juicio clínico.
∘ El inhibidor de PCSK9 no se recomienda en este momento.
• Pacientes que desean embarazarse (o ya están embarazadas):7
∘ Las estatinas solo deben usarse en mujeres premenopáusicas que usan anticonceptivos eficaces y no están en
lactancia.
∘ Suspender el tratamiento farmacológico, con la excepción de los SAB, al menos 1 mes (preferiblemente 3 meses)
antes del intento de embarazo. Deben suspenderse inmediatamente si la paciente ya está embarazada.
▪ Si la paciente tiene ECVA clínica o LDL basales mayores o iguales a 190 mg/dL, se aconseja realizar
modificaciones intensivas en el estilo de vida. Se recomienda fuertemente consultar a un especialista en lípidos
y a un nutriólogo. Si la paciente está en tratamiento de reducción de lípidos y también tiene diabetes o riesgo

450
 elevado de ECVA a 10 años, deben suspenderse los fármacos y vigilar las elevaciones significativas en las LDL
durante el embarazo. El aumento progresivo, tanto de LDL como de triglicéridos, es fisiológico. Es posible
iniciar tratamiento con SAB.
▪ Las estatinas y la ezetimiba pueden reanudarse después de completar la lactancia.
▪ No se recomienda la lomitapida.
▪ No hay datos de la seguridad o la eficacia del uso del mipomersén o los inhibidores de PCSK9.
▪ Considerar la aféresis de las LDL en pacientes con:
HFHo
HFHo grave y LDL mayores o iguales a 300 mg/dL
ECVA si las LDL son mayores o iguales a 190 mg/dL

OTRAS DISLIPIDEMIAS
Incremento de los triglicéridos8
• El diagnóstico debe basarse en las concentraciones de los triglicéridos en ayuno.
• Es indispensable evaluar causas secundarias como la obesidad, la diabetes, el hipotiroidismo, el embarazo y los
medicamentos (diuréticos, β-bloqueadores, estrógenos orales, SAB, tamoxifeno, esteroides, terapia antirretroviral,
inmunosupresores y ciertos antipsicóticos de segunda generación).
• Tratamiento:
∘ Asesoramiento dietético y actividad física para lograr reducción de peso.
∘ Disminución de la ingesta de alcohol.
∘ Reducción de la ingesta de hidratos de carbono simples y de bebidas azucaradas.
∘ Vigilancia de la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus.
∘ Cambio del reemplazo de estrógenos orales a estrógenos transdérmicos.
∘ El fibrato es un fármaco de primera elección en aquellos con riesgo de pancreatitis inducida por triglicéridos.
Objetivo del tratamiento: menos de 1 000 mg/dL.
∘ Fibratos, niacina, ácidos grasos ω-3 solos o en combinación con estatinas para tratar las concentraciones
moderadas (200-999 mg/dL) o graves (1 000-1 999 mg/dL) de triglicéridos.
▪ Fibratos. No reducen los episodios cardiovasculares cuando se agregan a la simvastatina en la mayoría de los
pacientes de alto riesgo con diabetes mellitus de tipo 2.14
▪ Niacina. La ingesta después de una comida de un comprimido de ácido acetilsalicílico sin capa entérica
disminuye el rubor. No hay beneficios clínicos por agregar una estatina en pacientes con enfermedad
ateroesclerótica y LDL menores de 70 mg/dL, a pesar de las mejoras en los triglicéridos y en las HDL.15
∘ No se deben utilizar infusiones de heparina para tratar la hipertrigliceridemia muy grave (≥ 2 000 mg/dL) con
pancreatitis.
∘ Generalmente no se recomienda la aféresis para la hipertrigliceridemia extremadamente grave.

HDL disminuidas4
• Se consideran disminuidas las HDL menores de 40 mg/dL en hombres y de 50 mg/dL en mujeres.
• Se denominan HDL extremadamente disminuidas a las concentraciones de menos de 20 mg/dL.
• Hay que descartar a la hipertrigliceridemia grave como causa y clasificar la afección como artefactual, primaria o
secundaria:
∘ Padecimientos monogénicos primarios (mutaciones de apolipoproteína A-I, enfermedad de Tangier, insuficiencia
de lecitina-colesterol-acil-transferasa).
∘ Las causas secundarias incluyen el uso de andrógenos y tumores.
• La asociación entre las HDL disminuidas y la ateroesclerosis aún no ha sido aclarada.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Intolerancia a las estatinas16

451
• Las estatinas pueden causar miositis (síntomas musculares asociados con una concentración de creatina-cinasa [CK]
en suero sustancialmente elevada). Las elevaciones mayores de diez veces el límite superior normal (LSN) ocurren
en 1 por cada 1 000-10 000 personas al año.
• Si un paciente manifiesta síntomas musculares:
∘ Descartar causas secundarias como hipotiroidismo, polimialgia reumática o aumento de la actividad física, así
como medicamentos (p. ej., glucocorticoides, antipsicóticos, inmunosupresores o antivirales, medicamentos
modificadores de los lípidos y opiáceos).
∘ Retirar el tratamiento con estatinas después de una o más recaídas puede ayudar a determinar la causalidad:
▪ Si los síntomas o las anomalías de la CK se resuelven después de la interrupción, tratar con la misma estatina en
una dosis más baja o cambiar a una estatina alternativa.
▪ Si aún no se tolera, tratar con una toma cada tercer día o dos veces a la semana con dosis más bajas de una
estatina de intensidad alta y vida media larga (atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina).
▪ Se pueden reducir las LDL un 12-38%, y entre los pacientes previamente intolerantes, cerca del 70% comienza
a tolerar el tratamiento.16
▪ Si la CK es cuatro veces mayor que el LSN, se debe reevaluar la necesidad de tomar estatinas. Si es necesario,
continuar el tratamiento y vigilar la CK, pero debe suspenderse cuando las concentraciones excedan más de diez
veces el LSN.
▪ Si las LDL permanecen por encima del objetivo a pesar de la dosis máxima tolerada de estatinas, se debe
considerar el uso de ezetimiba como primera opción, potencialmente seguida de SAB o fibratos en combinación
con ezetimiba.

Seguridad de las estatinas e interacciones entre medicamentos17

• El gemfibrozilo reduce la glucuronidación y la eliminación de estatinas. Si se va a usar un fibrato con una estatina,
usar fenofibrato.
• Los jugos (zumos) de naranja y toronja (pomelo), así como el de las mandarinas, deben ingerirse al menos con 4 h
de separación respecto al consumo de estatinas.
• Se debe evitar la hierba de San Juan y la levadura roja del arroz.
• No iniciar la simvastatina en dosis de 80 mg al día ni aumentarla a 80 mg diarios.
• La atorvastatina y la fluvastatina son excretadas en pequeñas cantidades por los riñones.

Anomalías en las pruebas de función hepática18

• El daño hepático irreversible a causa de las estatinas es excepcionalmente raro y probablemente idiosincrático.
• Se deben vigilar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y continuar según las características clínicas.
• La cirrosis descompensada o la insuficiencia hepática aguda son contraindicaciones para el uso de estatinas.
• Las estatinas son seguras en los pacientes con hepatopatía grasa no alcohólica, hepatitis autoinmunitaria,
hepatopatía crónica, cirrosis compensada y pacientes con trasplante hepático.
• Si el paciente tiene un aumento de enzimas hepáticas menor de tres veces el LSN:
∘ Realizar anamnesis detallada y una exploración física para establecer las posibles causas.
∘ Comparar con las pruebas hepáticas anteriores.
∘ Repetir las pruebas para confirmar el incremento.
∘ Si la bilirrubina total no aumentó y la CK es normal, decidir si el diagnóstico más probable es la hepatopatía grasa
no alcohólica.
∘ Si no se ha comenzado el tratamiento con estatinas, es adecuado comenzarlo.
∘ Si el paciente ya está en tratamiento con estatinas, no hay razón clínica para suspenderlo.
∘ Implementar los cambios en el estilo de vida y repetir las pruebas de función hepática.
∘ Si la bilirrubina total aumentó y la CK es normal, decidir si las concentraciones anteriores de bilirru bina se
habían incrementado. De ser así, es posible que se trate de una enfermedad benigna del procesamiento de la
bilirrubina. Si no hay otra causa probable, el paciente no tiene síntomas, las pruebas previas de bilirrubina
indirecta muestran incremento pero no las de bilirrubina directa, es posible que se trata del síndrome de Gilbert:
▪ Si no se encuentra ya en tratamiento con estatinas, entonces puede comenzarse.

452
 ▪ Si se encuentra en tratamiento con una estatina, no hay razón clínica para suspenderla.
∘ Si la bilirrubina total anterior no está aumentada, y especialmente si la bilirrubina directa sí está incrementada, se
indican mayores medidas diagnósticas y debe suspenderse la estatina hasta que se determine la causa.
• Si el paciente tiene enzimas hepáticas aumentadas en menos de tres veces el LSN:
∘ Realizar anamnesis detallada y una exploración física para determinar las posibles causas.
∘ Comparar con las pruebas hepáticas anteriores.
∘ Repetir las pruebas para confirmar las alteraciones.
∘ Si las enzimas siguen incrementadas más de tres veces el LSN, hay que suspender la estatina hasta que se tenga
claridad diagnóstica.

DERIVACIONES
• Los pacientes con hiperlipidemia a menudo son tratados con mucho éxito por los médicos de atención primaria.
• La derivación a endocrinología debe considerarse en casos de dislipidemias graves después de la exclusión y el
tratamiento de las causas secundarias.

VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO
• Los perfiles de lípidos en ayuno pueden obtenerse cada 6-12 semanas para el ajuste del tratamiento farmacológico.
• Una vez conseguidos los objetivos lipídicos, deben evaluarse cada 4-6 meses los perfiles de lípidos en ayuno.
• Se realizan otros estudios de laboratorio para evaluar los efectos adversos, según los síntomas presentes.

REFERENCIAS
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453
PRINCIPIOS GENERALES 1
• El tejido adiposo protege contra la lipotoxicidad y la glucotoxicidad.
• Las células grasas almacenan los lípidos como fuente de energía, pero cuando estas
células son insuficientes, los lípidos se acumulan en el músculo, el hígado y otras áreas
del cuerpo.
• Las hormonas metabólicas (insulina y esteroides) inducen la diferenciación de los
preadipocitos para formar adipocitos maduros.
• Dentro de los adipocitos se forman gotículas de lípidos (orgánulos pequeños que
almacenan triglicéridos) provenientes de los ácidos grasos y de los triglicéridos
circulantes.
• Los adipocitos aumentan en términos de tamaño (hipertrofia) y cantidad (hiperplasia).
• El receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPAR γ, peroxisome
proliferator-activated receptor γ) es el regulador maestro de la lipogénesis.

Definición
• Las lipodistrofias son anomalías heterogéneas caracterizadas por la pérdida selectiva de
grasa corporal:
∘ Generalizada. Afecta a casi todo el cuerpo.
∘ Parcial. Solo afecta ciertas regiones del cuerpo.
∘ Local. Se presenta en áreas más pequeñas debajo de la piel.
• La dimensión de la pérdida de grasa determina la gravedad de las complicaciones.
• Insuficiencia de tejido adiposo → insuficiencia de leptina → hiperfagia y
almacenamiento de lípidos ectópicos → resistencia a la insulina.2

454
Clasificación
• Lipodistrofia generalizada congénita (LGC)
• Lipodistrofia parcial familiar (LPF)
• Lipodistrofia generalizada adquirida (LGA)
• Lipodistrofia parcial adquirida (LPA)

Epidemiología
• Se han registrado más de 1 000 casos.
• La prevalencia es menor de 1:1 000 000 (aunque probablemente la mayoría no son
informados).2
• Las mujeres afectadas se identifican más fácilmente.

Etiología
Las causas pueden ser hereditarias (subtipos autosómico recesivo y dominante),
adquiridas (mecanismos autoinmunitarios) o por medicamentos.

Padecimientos asociados
Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, pancreatitis aguda, hepatopatía grasa no
alcohólica, cirrosis, ovarios poliquísticos, acantosis nigricans, ateroesclerosis prematura,
miocardiopatía, arritmias.

DIAGNÓSTICO
• Realizar la exploración física en pacientes de aspecto “delgado” y que presentan
complicaciones metabólicas:
∘ Evaluar la pérdida de grasa y la prominencia muscular.
∘ Prestar atención especial al explorar los miembros y las caderas.
• Realizar una anamnesis detallada de los antecedentes familiares para establecer el tipo
de transmisión hereditaria.
• Las pruebas genéticas no son necesarias para hacer el diagnóstico, pero pueden servir
para identificar a los miembros de la familia en riesgo.
• A pesar de los resultados negativos en las pruebas genéticas, no se puede descartar la
lipodistrofia, ya que no se conocen todas las mutaciones.
• El diagnóstico de lipodistrofia es principalmente clínico.

Diagnóstico diferencial

455
Anorexia nerviosa, caquexia, inanición, síndrome diencefálico, síndrome de Cushing,
obesidad troncal, lipomatosis y síndromes progeroides raros.3

Pruebas diagnósticas
Medición del espesor del pliegue cutáneo.

Laboratorio
• Las pruebas de laboratorio proporcionan evidencia adicional de apoyo:
∘ Generalizada. Adipocitocinas extremadamente bajas (leptina y adiponectina).4
∘ Parcial. Cantidades variables de leptina y adiponectina.
• Prueba de intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, función hepática e hiperuricemia.
• La medición de la leptina puede predecir la respuesta al tratamiento con metreleptina.3

Estudios de imagen
El patrón de pérdida de grasa se puede evaluar mejor con una resonancia magnética (RM)
ponderada en T1 de cuerpo entero y mediante absorciometría dual de rayos X (DXA, dual
energy X-ray absorptiometry).3

Procedimientos diagnósticos
• La biopsia de piel puede confirmar la paniculitis o la dermatosis neutrofílica.
• Si se sospecha de miocardiopatía o enfermedad coronaria, realizar un
electrocardiograma (ECG), un ecocardiograma (ECO), pruebas de esfuerzo y Holter.

ALTERACIONES
Lipodistrofia generalizada congénita
• Lipodistrofia generalizada congénita, también conocida como síndrome de Berardinelli-
Seip.
• Autosómica recesiva.
• Hay cuatro subtipos distintos, consulte la tabla 36-1.2
• Fisiopatología1
∘ LGC de tipo 1 (LGC1). Mutación del gen 1-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa 2
(AGPAT2). El AGPAT2 cataliza la formación de ácido fosfatídico, que es esencial en el
desarrollo de los adipocitos jóvenes.
∘ LGC2. Mutación del gen de la lipodistrofia congénita Berardinelli-Seip 2 (BSCL2). El
BSCL2 codifica la seipina, que promueve la lipogénesis en períodos de exceso de

456
 almacenamiento de energía. La maduración de los adipocitos se ve gravemente
impedida si se altera.
∘ LGC3. Mutación genética de la caveolina 1 (CAV1). El CAV1 une y transporta los
ácidos grasos hacia las gotículas de lípidos.
∘ LGC4. Mutación genética del factor de liberación de polimerasa I y transcriptasa
(PTRF, polymerase-I-and-transcript release factor). El PTRF crea caveolas
(implicadas en la transducción y el transporte de señales) y regula la expresión de las
caveolinas 1 y 3.

TABLA LIPODISTROFIA GENERALIZADA CONGÉNITA (SÍNDROME DE

36-1 BERARDINELLI-SEIP)

Mutación
Variantes Características clínicas
génica
LGC12 AGPAT2 • Subtipo más frecuente
• Ausencia de grasa de la médula ósea
• Aspecto similar a la acromegalia
• Hiperhidrosis
• Lesiones líticas en los huesos apendiculares
• Diabetes (edad promedio: 12.5 años)

LGC22 BSCL2 • Segundo subtipo más frecuente

• Más grave
• Ausencia de tejido adiposo mecánico (retroorbitario, palmar, plantar y
periarticular)
• Carencia de grasa de la médula ósea
• Diabetes (edad promedio: 10 años)
• El 50% tiene retraso mental leve

LGC32 CAV1 • Solo se ha notificado en un paciente

• La grasa mecánica y de la médula ósea está conservada
• Estatura baja
• Hipocalcemia
• Resistencia a la vitamina D

LGC42 PTRF • Identificada en 30 pacientes

• La grasa mecánica y de la médula ósea está conservada
• Progresa a la lipodistrofia generalizada durante la
infancia
• Miopatía congénita, estenosis pilórica, inestabilidad
atlantoaxial, deformación metafisaria distal, alteraciones
del ritmo cardíaco que pueden causar muerte súbita

• Diagnóstico
∘ Reconocible al nacer o en el primer año de vida.

457
 ∘ Lactancia. Hepatoesplenomegalia y prominencia umbilical o hernia.
∘ Niñez. Apetito voraz, crecimiento acelerado, edad ósea avanzada, acantosis nigricans.
∘ Adolescencia. Puede tener diabetes, hipertrigliceridemia y lipoproteínas de alta
densidad (HDL, high-density lipoproteins) bajas, además de los rasgos físicos
característicos.
∘ Antecedentes
▪ Puede presentarse con pancreatitis aguda (debido a concentraciones altas de
triglicéridos) y con hígado graso no alcohólico que conduce a cirrosis.
▪ Las mujeres pueden desarrollar hirsutismo, clitoromegalia, irregularidades
menstruales, ovarios poliquísticos e infertilidad.4
∘ Exploración física
▪ Falta casi completa de la grasa corporal.
▪ Músculos y venas subcutáneas prominentes.
• Pruebas diagnósticas
∘ Pruebas de laboratorio. Leptina muy disminuida, hemoglobina glucosilada A1c
(HbA1c) y triglicéridos incrementados, HDL disminuidas.
∘ Pruebas de imagen. El estudio esquelético puede revelar lesiones óseas líticas.

TABLA LIPODISTROFIA PARCIAL FAMILIAR

36-2

Mutación
Variantes Características clínicas
génica
LPF1: Koberling2 Desconocida • Aspecto cushingoide
• Borde prominente de grasa sobre el área glútea, el muslo medial
superior y el brazo superior
• Solo en mujeres
LPF2: Dunnigan2 LMNA • Pérdida de grasa subcutánea de los miembros
• Aumento de grasa en el rostro, el cuello, las vísceras abdominales
y los labios
• Acantosis nigricans, hipertrofia muscular,
flebomegalia, xantomas eruptivos, lipomas,
hirsutismo
• Hipertensión arterial, coronariopatía, diabetes,
hipertrigliceridemia, pancreatitis, esteatosis
hepática
• Mujeres: síndrome del ovario poliquístico,
hipoplasia mamaria, preeclampsia, abortos
espontáneos

458
 • Hombres: fenotipo menos obvio y anomalías
metabólicas menos graves
LPF32 PPARG • Sin aumento de grasa en la cabeza y el cuello
• Complicaciones metabólicas típicas
LPF4 PLIN1 • Inicio en la pubertad
LPF5 CIDEC • Pérdida de grasa en glúteos y miembros y aumento de grasa en
LPF6 LIPE rostro, cuello y abdomen
Ligada a AKT22 AKT2 • Acantosis nigricans, flebomegalia, xantomas eruptivos, hirsutismo
• Complicaciones metabólicas y cardiovasculares

Lipodistrofia parcial familiar

• La mayoría son autosómicas dominantes, aunque también existen casos autosómicos
recesivos y ligados al cromosoma X.
• Varios tipos diferentes (tabla 36-2):2
∘ La variante Dunnigan es la más frecuente (prevalencia de 1 en 15 millones de
personas).1
∘ Pérdida de grasa subcutánea de los miembros superiores e inferiores y pérdida variable
de grasa del tronco.4
• Fisiopatología1
∘ LPF de tipo 2 (LPF2). Implica al gen LMNA. La interrupción de las laminas A y C
altera la estructura del núcleo del adipocito, lo que lleva a la muerte celular prematura.
∘ LPF3. Afecta al gen PPARγ. Las mutaciones de dicho gen inhiben la diferenciación de
los adipocitos.
∘ LPF4. Implica al homólogo del oncogén de timoma murino v-AKT 2 (AKT2). Las
mutaciones de AKT2 inhiben la diferenciación de adipocitos.
∘ LPF5. Afecta a la perilipina 1 (PLIN1). Las mutaciones en PLIN1 causan el desarrollo
de microadipocitos susceptibles a la invasión de macrófagos que produce cambios
fibróticos.
• Diagnóstico
∘ Lactancia y niñez temprana. Distribución normal de la grasa corporal.
∘ Pubertad. Redistribución de la grasa.
∘ Edad adulta. Carencia característica de grasa, complicaciones metabólicas.2
∘ Las mujeres pueden presentar problemas de fertilidad, menstruaciones irregulares e
hirsutismo.
∘ La hipertrigliceridemia es frecuente y grave y confiere un alto riesgo de pancreatitis
aguda.
∘ Exploración física
▪ Falta de grasa subcutánea en glúteos y extremidades.

459
 ▪ Conservación del tejido adiposo en rostro, cuello y áreas intraabdominales. La
presencia de un cuello de bisonte da un aspecto de tipo cushingoide.
▪ Es frecuente la acantosis nigricans.
▪ Hipertrofia muscular.
∘ Pruebas de laboratorio. Incremento de HbA1c y de triglicéridos.

Lipodistrofias adquiridas
• Varios tipos diferentes por causas variables (tabla 36-3).2,3
• LGA, síndrome de Lawrence. Proporción mujeres:hombres de 3:1.
• LPA, síndrome de Barraquer-Simons. Proporción mujeres:hombres de 4:1.

TABLA LIPODISTROFIAS ADQUIRIDAS

36-3

Tipos Características clínicas

LGA: síndrome de • Grasa corporal normal al nacimiento
Lawrence3 • Niñez. Pérdida progresiva de grasa que suele ser generalizada
• En pocos casos se respeta la grasa intraabdominal y de la médula ósea
• Esteatosis y fibrosis hepáticas, diabetes, hipertrigliceridemia
• El 25% tiene paniculitis antes de la pérdida de grasa
• El 25% tiene otras enfermedades autoinmunitarias
• Gran cantidad de afectados tienen concentraciones séricas bajas del complemento 4

LPA: síndrome de • Dirección craneocaudal de la pérdida de grasa a partir de la niñez o la adolescencia

Barraquer-Simons2,3 • Puede haber exceso de acumulación de grasa en la parte inferior del cuerpo (caderas,
glúteos, piernas)
• El 20% desarrolla glomerulonefritis membranoproliferativa
• Muchos tienen concentraciones séricas bajas de complemento 3
• La mayoría tiene factor nefrítico del complemento 3 (un autoanticuerpo circulante)
• Con poca frecuencia, durante la exploración oftalmológica, se observan drusas en el fondo
del ojo
• Por lo general, no se observan complicaciones metabólicas

Lipodistrofia en • Pérdida gradual de la grasa de brazos, piernas y rostro

pacientes infectados • Puede haber acumulación del exceso de grasa y tener el aspecto de un cuello de bisonte,
por VIH3 papada y mayor perímetro abdominal
• Puede desarrollarse hipertrigliceridemia, pero solo unos pocos evolucionarán a diabetes

Localizada3 • Pérdida local de grasa de pequeñas áreas del cuerpo

• Habitualmente causa uno o más hoyuelos
• No desarrolla anomalías metabólicas

• En los Estados Unidos, más de 100 000 pacientes infectados con VIH tienen
lipodistrofia (LD-VIH):3

460
 ∘ Es la mayor incidencia entre todas las lipodistrofias conocidas actualmente.1
∘ Por lo general se presenta después de recibir inhibidores de la proteinasa (IP) o
inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI) durante más de 2 años.
∘ La pérdida de grasa empeora con la terapia antirretroviral combinada.
∘ No se revierte con la interrupción de los IP.
∘ Confiere mayor riesgo para desarrollar una enfermedad coronaria.
• Lipodistrofia localizada:
∘ No hay afectación metabólica.
• Fisiopatología1
∘ LGA
▪ El 25% de los casos son desencadenados por paniculitis.
▪ El 25% son de origen autoinmunitario (derivado de afecciones como artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y dermatomiositis
juvenil).
▪ El 50% son de origen idiopático.
∘ LPA
▪ No se conoce la patogenia precisa.
▪ Posiblemente se debe a alteraciones de la vía del complemento o variantes del gen
LMNB2.
∘ LD-VIH
• IP. Regulan a la baja PPARγ y C/EBPα, lo que interrumpe la lipogénesis y la
maduración de los adipocitos; también pueden inhibir la metaloproteinasa de zinc, que
está implicada en la maduración de la prelamina A a lamina A.4
• INTI. Causan disfunción mitocondrial.
∘ Lipodistrofia localizada. Generalmente ocurre debido a paniculitis, presión directa
desproporcionada o inyecciones de un medicamento que causa lesiones en el tejido
adiposo.

Lipodistrofias genéticas poco frecuentes

• Existen tres alteraciones autoinflamatorias recesivas superpuestas asociadas con la
lipodistrofia (tabla 36-4).2

TABLA ALTERACIONES INFLAMATORIAS AUTOINMUNITARIAS

36-4

Mutación
Variantes Fenotipo
génica
JMP2 PSMB8 • Contracturas, atrofia muscular, anemia microcítica
• La lipodistrofia comienza en la niñez

461
 • Atrofia muscular, contracturas, lesiones cutáneas, anemia
microcítica, hepatoesplenomegalia, hipergammaglobulinemia

Síndrome de Nakajo- PSMB8 • Lactancia. Exantema, fiebres periódicas, eritema nodular, miositis
Nishimura2 • Atrofia progresiva de la grasa subcutánea y los
músculos
• Contracturas articulares, hepatoesplenomegalia,
hipergammaglobulinemia, calcificaciones de los
núcleos basales
Síndrome CANDLE2 PSMB8 • Primer año. Fiebre recurrente, placas anulares violáceas, artralgias,
anemia y reactantes de fase aguda elevados
• Lactancia. Pérdida de grasa subcutánea del rostro
• Niñez. Pérdida de grasa de los miembros superiores

• La lipodistrofia también es una manifestación de diversas anomalías progeroides, así

como otras alteraciones lipodistróficas poco frecuentes (tabla 36-5).1,2,5-16
• Fisiopatología
∘ Hipoplasia mandibular, sordera, síndrome de características progeroides (MDP,
mandible, deafness, progeroid). Mutaciones en POLD1. El gen POLD1 es responsable
de retrasar la síntesis de la hebra durante la replicación del ácido desoxirribonucleico
(ADN) y tiene la capacidad de realizar la corrección de errores.10
∘ Síndrome de Marfan progeroide neonatal. Mutaciones en FBN1. El FBN1 codifica la
fibrilina 1, que es un componente de las microfibrillas que proporcionan un andamio
para la elastina.11
∘ Síndrome SHORT. Baja estatura, hiperextensibilidad, depresión ocular, anomalía de
Rieger y síndrome de retraso en la dentición (mutaciones de PIK3R1). La señalización
de PIK3R1 interviene en múltiples funciones celulares y también participa en la
señalización de la insulina.16
∘ Síndrome de Werner. Mutaciones de la proteína WRN. El gen WRN codifica la
helicasa/exonucleasa RecQ del ADN y las mutaciones comprometen la replicación, lo
que lleva a la inestabilidad y a la muerte celular.1

TRATAMIENTO
• Constituye un verdadero reto puesto que la reversión de la pérdida de grasa no es
posible.3
• Se centra en el manejo de las anomalías metabólicas y el aspecto estético.4

Tratamiento farmacológico4
• Tratar la hipertrigliceridemia grave con fibratos y aceite de pescado.

462
• Tratar la diabetes con metformina; también puede requerirse insulina.
• Cambiar los IP por otros antirretrovirales en casos de LD-VIH.
• Metreleptina17
∘ Análogo sintético de la hormona leptina.
∘ Se administra como inyección subcutánea diaria.
∘ Ajustes de dosis cada 3-6 meses según los parámetros metabólicos y el cambio de
peso.4
∘ Lipodistrofia generalizada:
▪ Disminuye drásticamente la hipertrigliceridemia y mejora los parámetros
glucémicos.
▪ Mejora el almacenamiento de lípidos ectópicos, la hiperfiltración, la proteinuria y la
esteato-hepatitis.
▪ Aprobado para el tratamiento de la LGC por la Food and Drug Administration en
2014.
∘ Lipodistrofia parcial:
▪ Mejora la hipertrigliceridemia, pero tiene efectos contradictorios sobre la
hiperglucemia.
▪ La metreleptina no está aprobada en esta población.
∘ Solo disponible a través de un programa de estrategia de mitigación y evaluación de
los riesgos de Myalept® (fabricante del fármaco):
▪ Contiene una advertencia para los usuarios debido a que hubo tres casos de linfoma
de linfocitos T y cuatro casos de anticuerpos neutralizantes contra la leptina en
estudios no controlados a largo plazo.17
▪ Los efectos adversos frecuentes son hipoglucemia y reacciones en el lugar de la
inyección.

Otros tratamientos no farmacológicos

Consultar a personal de atención de la salud mental en caso de trastornos emocionales.4

Tratamiento quirúrgico4
• El aspecto del rostro se puede mejorar con el trasplante autógeno de tejido adiposo o la
implantación de rellenos dérmicos.
• Liposucción del exceso de tejido adiposo no deseado.

Modificación del estilo de vida y el riesgo

Dieta

463
• El contenido adecuado de macronutrientes, para la mayoría de los casos, es de 50-60%
de hidratos de carbono, 20-30% de lípidos y 10-20% de proteínas.4

TABLA OTRAS ALTERACIONES LIPODISTRÓFICAS POCO

36-5 FRECUENTES

Mutación
Alteración Características clínicas
génica
Displasia mandibuloacral de tipo LMNA • Anomalías esqueléticas, hipoplasia mandibular y clavicular,
A5 acroosteólisis
• Cierre retardado de las suturas craneales, dientes encimados,
rigidez articular
• Lipodistrofia parcial
• Resistencia a la insulina

Displasia mandibuloacral de tipo ZMPSTE24 • Hipoplasia de la mandíbula y de las clavículas, acroosteólisis,

B6 atrofia cutánea
• Aspecto progeroide
• Lipodistrofia generalizada

Progeria atípica7,8 LMNA • Pérdida parcial o generalizada de grasa

• Características progeroides

Síndrome de progeria de LMNA • Casi toda la grasa se pierde, pero la grasa intraabdominal se
Hutchinson-Gilford2,9 almacena
• Características progeroides
• Las complicaciones cardiovasculares generalmente son
mortales

Lipodistrofia asociada con POLD1 • Tejido adiposo subcutáneo escaso

hipoplasia mandibular, sordera, • Aumento del tejido adiposo visceral
y características progeroides10 • Hipoplasia mandibular
• Sordera
• Características progeroides
• Resistencia grave a la insulina
• Hombres. Testículos no descendidos e hipogonadismo

Síndrome de Marfan progeroide Fibrilina 1 • Lipodistrofia generalizada

neonatal11,12 • Características progeroides
• Características del síndrome de Marfan

Síndrome progeroide neonatal13 CAV1 • Pérdida generalizada de grasa corporal y de masa muscular
• Aspecto progeroide en el nacimiento

Síndrome de Werner1,14,15 WRN • Lipoatrofia de los cuatro miembros

• Acumulación de grasa troncal y abdominal
• Aspecto progeroide después de la adolescencia
• Resistencia a la insulina
• Hipogonadismo
• Con tendencia a desarrollar tumores malignos

464
 Síndrome de baja estatura, PIK3R1 • Escasez de grasa
hiperextensibilidad, depresión • Baja estatura, hiperextensibilidad, dismorfia facial, retraso en
ocular, anomalía de Rieger y la dentición, anomalías oculares variables
retraso en la dentición • La resistencia a la insulina o la diabetes suelen presentarse en
(SHORT)16 la adolescencia

• La sobrealimentación puede agravar la diabetes y la hiperlipidemia, así como acelerar la

esteatosis hepática.
• Para reducir la hipertrigliceridemia grave, se administran fórmulas con triglicéridos de
cadena media en bebés y dietas muy bajas en grasa en adultos mayores.4

Actividad
• La actividad física puede disminuir la resistencia a la insulina, pero se debe evitar el
ejercicio extenuante si el paciente tiene miocardiopatía.
• Los pacientes con los síndromes CGL4, FPLD2 y progeroides deben recibir una
valoración cardíaca.4

Tratamientos en el futuro
Fármacos que contribuyen a reducir las concentraciones de la apolipoproteína C-III
(apoC-III):
• La apoC-III es un componente de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very
low density-lipoproteins) y de las HDL, es un inhibidor no competitivo de la
lipoproteína-lipasa (hidroliza los triglicéridos a ácidos grasos libres para la captación de
tejido adiposo y muscular) y transforma las lipoproteínas ricas en triglicéridos en sus
formas remanentes para ser eliminadas por el hígado.18
• El aumento de la apoC-III se asocia con resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia.
• Se ha mostrado que reducir la apoC-III disminuye las concentraciones de triglicéridos.
• Los pacientes con lipodistrofia tienen concentraciones de apoC-III significativamente
elevadas.18
• El estudio BROADEN es un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, de fase
2/3, ciego, para el volanesorsén (un oligonucleótido antisentido de apoC-III) en el
tratamiento de la LPF actualmente en desarrollo.

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levels in patients with lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(4): 1790–1797.

466
PRINCIPIOS GENERALES
• Los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples (NEM) son anomalías neoplásicas
esporádicas o hereditarias de más de un órgano endocrino. Existen, en general, dos
síndromes distintos, NEM1 y NEM2, con herencia autosómica dominante y penetrancia
completa, pero expresividad variable. El síndrome NEM2 tiene tres subtipos principales:
NEM2A, cáncer medular de tiroides familiar (CMTF) y NEM2B.
• La NEM1 es causada por la pérdida de la función o la inactivación de un gen supresor
de tumores, mientras que la NEM2 es causada por la ganancia de función o activación de
un protooncogén.

Definición
• La NEM1 se define como la presencia de, al menos, dos de los tres tipos de tumores
principales de la NEM1, a saber: paratiroideo, hipofisario y enteropancreático. La
NEM1 familiar se define como un caso índice más un familiar con al menos uno de los
tres tipos principales de tumores de la NEM1.
• La NEM2 se subclasifica en tres síndromes, NEM2A, CMTF y NEM2B:
1. La NEM2A es una anomalía autosómica dominante caracterizada por cáncer medular
de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea.
2. El CMTF es una variante de la NEM2A. Hay una fuerte predisposición al CMT, pero
no al feocromocitoma o al hiperparatiroidismo.
3. La NEM2B presenta CMT, feocromocitoma y ganglioneuromatosis de la mucosa
intestinal y bucal (también hábito marfanoide y fibras nerviosas corneales
mielinizadas).

467
Epidemiología
• La NEM1 se hereda como un rasgo autosómico dominante con una incidencia de 2-20
por cada 100 000 personas en la población general (tabla 37-1):1
∘ El 1-18% de los pacientes con hiperparatiroidismo primario presentan el síndrome.
∘ El 16-38% de los pacientes con gastrinoma padecen esta alteración.
∘ Menos del 3% de los pacientes con tumores hipofisarios tienen la anomalía (tabla 37-
2).1,2
• La NEM2 es también un síndrome autosómico dominante infrecuente con una
incidencia calculada de 1-10 por cada 100 000 personas en la población general. Se ha
identificado en 500-1 000 familias en todo el mundo. La NEM2A representa el 80% de
los casos, el CMTF el 15% y la NEM2B el 5%.3

Etiología
NEM1
• El gen mutado para la NEM1 (véase la tabla 37-1)1 actúa como un gen supresor de
tumores localizado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) y codifica una proteína
nuclear de 610 aminoácidos llamada menina. Aún no se ha determinado por completo la
función de la menina, aunque los estudios indican que podría intervenir en la regulación
de la transcripción. Aunque el 10% de las mutaciones en la NEM1 surgen de novo, se
han identificado más de 400 mutaciones diferentes en la línea germinal.
• No hay ninguna correlación entre el genotipo y el fenotipo en la NEM1, lo que dificulta
la detección genética y realizar intervenciones terapéuticas razonables.

TABLA CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS SÍNDROMES DE

37-1 NEM1 Y NEM2

NEM1 NEM2
Incidencia 2-20/100 000 1-10/100 000
Herencia Autosómica dominante Autosómica dominante
Gen Gen NEM1 Gen RET
Producto del gen Menina (proteína nuclear) RET (proteína ligada a la tirosina-
cinasa transmembrana)
Localización Cromosoma 11 (11q13) Cromosoma 10 (10q11-2)
Función Gen supresor de tumores Protooncogén
Tipo de mutación en tumores Inactivación Activación
Correlación genotipofenotipo No Sí
Las pruebas genéticas orientan la No Sí
intervención para prevenir y
curar el cáncer

468
 _______
Adaptado de: Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2.
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658–5671.

• Se están descubriendo más síndromes de tumores endocrinos y nuevos genes

implicados, incluida la variación NEM4, clínicamente similar al NEM1 pero debida a
una mutación en el gen CDKN1B.4

NEM2
• Casi todos los pacientes con el síndrome de NEM2 desarrollarán un carcinoma
medular de tiroides que deriva de células de la cresta neural en lugar de células
foliculares tiroideas. Aproximadamente el 25% de los pacientes con un CMT tienen una
de las variantes de NEM2. El feocromocitoma es el segundo tumor más frecuente en
la NEM2; está presente en cerca del 50% de los pacientes.
• El gen mutado para la NEM2 es el protooncogén reordenado durante la transfección
(RET), ubicado en el cromosoma 10 (10q11-2), que contiene 21 exones y codifica un
receptor de tirosinacinasa unido a la membrana.
• Existe una fuerte correlación genotipo-fenotipo en la NEM2. Entre el 80 y 98% de los
casos de NEM2A y CMTF implican mutaciones en el exón 10 o el exón 11 que
conducen a la homodimerización del receptor con activación constitutiva y señalización
en sentido descendente de la vía de la proteína-cinasa activada por mitógeno (MAP,
mitogen-activated protein).
• En la mayoría de los tipos de NEM2A, uno de los cinco residuos de cisteína (C609,
C611, C618, C620, C634) está mutado en el dominio extracelular RET.
• Más del 95% de los casos de NEM2B exhiben una sola mutación en M918T, en el exón
16; el 2-3% tienen una mutación en el codón 883, en el exón 15, que conduce a la
autofosforilación y alteración de la especificidad del sustrato.3
• La evolución clínica de la NEM2 generalmente es predecible en función de qué
mutación está impulsando el proceso de la enfermedad. Por ejemplo, el 50% de los
individuos con NEM2A y una mutación en C634 desarrollarán hiperparatiroidismo y
feocromocitomas además de CMT, en comparación con solo el 4% con una mutación en
C609.3 En los pacientes con NEM2B, el CMT es menos agresivo si tiene una mutación
en A883F, en comparación con la mutación en M918T.3 Con la estrecha correlación
genotipo-fenotipo son posibles la selección genética y las intervenciones terapéuticas
curativas.

TABLA MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS SÍNDROMES NEM1,

37-2 NEM2A Y NEM2B

NEM1 NEM2A NEM2B

469
 Hiperparatiroidismo (90-95%) Cáncer medular de tiroides (< Cáncer medular de tiroides (<
Tumores enteropancreáticos (30-80%) 100%) 100%)
Feocromocitoma (50%) Feocromocitoma (< 50%)
• Gastrinoma (50%) Hiperparatiroidismo (< 30%) Otro
• Insulinoma (10%) Otro • Neuroma mucoso (95%)
• Glucagonoma • Amiloidosis cutánea liquenoide •
• VIPoma
Ganglioneuromatosis
• No secretor de hormonas • Enfermedad de intestinal (40%)
Tumores hipofisarios (15-90%) Hirschsprung • Hábito marfanoide (75%)
• Prolactinoma (60%)
• Secretor de GH (acromegalia) (25%)
• Secretor de ACTH (enfermedad de
Cushing) (2-6%)
• No secretor de hormonas
Otros tumores
• Angiofibromas faciales y colagenomas (70-
88%)
• Lipomas múltiples (30%)
• Tumores corticosuprarrenales (5-40%)
• Tumores neuroendocrinos (3%)
_______
ACTH, corticotropina; GH, somatotropina; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo (vasoactive-intestinal polypeptide).
Adaptado de: Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2.
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658–5671; Lakhani VT, You YN, Wells SA. The multiple endocrine neoplasia
syndromes. Ann Rev Med 2007;58:253–265.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
NEM1
• Clínicamente, un paciente con hiperparatiroidismo primario y un adenoma hipofisario o
un tumor de células de los islotes se considera que tiene NEM1.
• Hiperparatiroidismo primario. Es la manifestación más frecuente y temprana de la
NEM1 y aparece en casi el 95% de los pacientes a la edad de 50 años. El
hiperparatiroidismo en la NEM1, comparado con su contraparte esporádica, suele
debutar alrededor de los 20-25 años de edad (frente a los 55-60 años), con una relación
hombre:mujer igual (comparada con la relación 1:3) y afecta a las cuatro glándulas (en
lugar del adenoma solitario). Aunque la mayoría de los pacientes son asintomáticos,
pueden acudir con los síntomas y signos típicos de la hipercalcemia (poliuria, mialgias,
astenia, cálculos renales). Véase la tabla 37-2.1,2
• Tumores enteropancreáticos. Son los segundos tumores más frecuentes y aparecen en
el 30-80% de los sujetos afectados por la NEM1. Pueden ser funcionales o no. Los
síntomas del exceso hormonal suelen aparecer a los 40 años de edad, aunque con las
pruebas bioquímicas y las pruebas de imagen pueden identificarse tumores asintomáticos

470
 mucho antes. Los tumores de mayor tamaño son más agresivos, tienen un peor grado
patológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y un mayor potencial
metastásico.5
• Gastrinoma. Es el tumor enteropancreático más frecuente, y aparece en cerca del 50%
de los pacientes con NEM1. Un diagnóstico inicial de gastrinoma debe hacer pensar en
NEM1. El tumor causa hipergastrinemia con mayor producción de ácido gástrico
(síndrome de Zollinger-Ellison). Los pacientes pueden acudir a consulta con enfermedad
ulcerosa péptica, diarrea, caquexia y dolor abdominal. Habitualmente es multifocal y
tiene potencial maligno. Más de la mitad de los gastrinomas en las NEM1 ya han
metastatizado a los ganglios linfáticos antes del diagnóstico. Estos tumores son
responsables de la principal morbilidad y mortalidad asociadas con la NEM1. Se
localizan a menudo en el duodeno (> 85%) y pueden asociarse con tumores
pancreáticos.6
• Insulinoma. Es el segundo tumor enteropancreático más frecuente, y aparece en cerca
del 10% de los pacientes con síndrome de NEM1. La mayoría de los insulinomas surgen
espontáneamente, pues menos del 5% de los pacientes con insulinoma tienen un
síndrome de NEM1. Los pacientes suelen presentarse con hipoglucemia en ayuno. El
hallazgo de concentraciones plasmáticas de insulina, péptido C y proinsulina
inapropiadamente incrementadas en un paciente hipoglucémico es indicativo de un
insulinoma. Los tumores habitualmente son demasiado pequeños para identificarlos con
tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), pero la ecografía
intraoperatoria identifica habitualmente el tumor dentro del páncreas. Para obtener más
detalles, véase el capítulo 38.
• Tumores hipofisarios. Los adenomas hipofisarios anteriores son los primeros tumores
en presentarse en el 10-25% de los casos de NEM1. Dos terceras partes son
microadenomas, que suelen ser funcionales y con frecuencia secretan prolactina, lo que
da lugar a los síntomas esperados del exceso de prolactina (amenorrea y galactorrea en
las mujeres; impotencia en los hombres). Casi una cuarta parte de estos tumores
hipofisarios secretan hormona de crecimiento, que provoca acromegalia; un porcentaje
menor secreta hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH,
adrenocorticotropic hormone), que da lugar a la enfermedad de Cushing. La
presentación, el diagnóstico y el tratamiento son análogos a los de los adenomas
hipofisarios esporádicos (véase el cap. 5).
• Tumores neuroendocrinos (carcinoides). Están presentes en menos del 3% de los
pacientes con NEM1. Casi todos los tumores neuroendocrinoss en la NEM1 se originan
en los tejidos que surgen del intestino anterior embrionario. Los neuroendocrinos tímicos
se ven sobre todo en los hombres y pueden ser asintomáticos hasta un estadio avanzado;
son más invasores que los tumores esporádicos. Los neuroendocrinos bronquiales, por el
contrario, tienden a aparecer sobre todo en las mujeres; pueden secretar ACTH y
manifestarse inicialmente como un síndrome de Cushing. Se han encontrado
accidentalmente neuroendocrinos gástricos de células enterocromafines durante

471
 endoscopias gástricas realizadas en busca de gastrinomas en la NEM1. El síndrome
carcinoide no suele aparecer a menos que el tumor haya metastatizado en el hígado
(véase el cap. 38).
• Otros tumores (no endocrinos). Los pacientes con el síndrome NEM1 también pueden
acudir con lipomas múltiples, angiofibromas faciales y colagenomas. Los tumores
suprarrenocorticales, funcionales y no funcionales, aparecen en el 5-40% de los
pacientes con NEM1.
• Hipercortisolismo. Puede depender de la ACTH (adenoma hipofisario o síndrome de
ACTH ectópica) o no (adenoma suprarrenal). Aunque desde un punto de vista estadístico
la mayoría de los casos se deben a adenomas hipofisarios, es importante diferenciar entre
las diversas causas mediante pruebas bioquímicas (véase el cap. 15).

NEM2
• Las características de la presentación de la NEM2 dependen en gran medida del subtipo
(véase la tabla 37-2).1,2 Sin embargo, la característica más frecuente en casi todos los
pacientes con MEN2 es el desarrollo de CMT, que es la causa más habitual de
morbilidad y muerte en los pacientes con el síndrome de NEM2.
• El CMT es la primera manifestación clínica en las familias con NEM2, debido a su
penetrancia más temprana y mayor. El CMT viene precedido por hiperplasia de células
C (HCC), con la consecuente secreción de calcitonina y antígeno carcinoembrionario
(ACE), que sirve de excelente marcador plasmático tumoral. La HCC progresa a CMT
microscópico, seguido de la enfermedad local (habitualmente multifocal) y, finalmente,
de las metástasis (habitualmente en los ganglios linfáticos, el pulmón, el hígado y los
huesos).
• El CMT se presenta habitualmente como un nódulo tiroideo o como aumento de la
calcitonina sérica.
• El CMT suele ser más agresivo en la NEM2B; se presenta habitualmente antes de los 5
años de edad e incluso en la lactancia.7
• El CMT es la única manifestación del CMTF (una variante de la NEM2A) y tiene una
evolución subclínica. El CMTF se presenta más tarde en la vida, con una incidencia
máxima en la cuarta y quinta décadas. Tiende a ser menos invasor que los otros subtipos
de NEM2. Los criterios para caracterizar a una familia como poseedora de un CMTF son
más de 10 portadores de CMT en una familia, múltiples portadores o miembros
afectados mayores de 50 años y una anamnesis adecuada que excluya el feocromocitoma
o el hiperparatiroidismo. Algunos pacientes con NEM2A pueden manifestar solo el
CMT y así ser designados incorrectamente como CMTF, con el peligro resultante de
pasar por alto un diagnóstico de feocromocitoma.
• Feocromocitoma. Comparado con los casos esporádicos, el feocromocitoma en la
NEM2 es casi siempre benigno, bilateral y se limita a las glándulas suprarrenales; se
presenta en fases más tempranas. Si no se detecta, puede presentarse inicialmente como
crisis hipertensivas durante la operación de un CMT, antes o durante la niñez. La

472
 presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento son similares a los observados en los
casos esporádicos (véase el cap. 16).
• Hiperparatiroidismo primario. Se observa en alrededor de una tercera parte de los
pacientes con NEM2A, pero no se presenta en la NEM2B. Se debe habitualmente a la
hiperplasia de las cuatro glándulas, aunque es menos intenso que en la NEM1. La
presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento son similares a los de la NEM1 y a
los de los casos esporádicos (véase el cap. 23). Es importante evaluar las glándulas
paratiroides durante la tiroidectomía en los pacientes con NEM2A, porque pueden estar
aumentadas de tamaño, incluso cuando el calcio preoperatorio es normal.
• Ganglioneuromas. Tienen lugar en el 95% de los pacientes con NEM2B y pueden
presentarse en los labios, los párpados y la lengua, lo que da a estos pacientes un
fenotipo característico que puede observarse ya en el nacimiento. La
ganglioneuromatosis intestinal puede aparecer desde la lactancia con trastornos de la
motilidad gastrointestinal. Un estudio concluyó que el 90% de los pacientes tenían
trastornos colónicos, habitualmente estreñimiento crónico desde el nacimiento.8
• Otras características en la NEM2A/CMTF. La amiloidosis cutánea liquenoide se
asocia con mayor frecuencia a mutaciones en el codón 634 de RET. Se presenta con
prurito intenso, frecuentemente en la parte central de la región superior de la espalda; en
ocasiones es difícil de tratar.9 La enfermedad de Hirschsprung se ha asociado con
NEM2A. Una serie encontró que el 50% de los pacientes con mutación RET en C620
tenían enfermedad de Hirschsprung.10
• Otras características asociadas con la NEM2B. Los pacientes con NEM2B también
presentan un hábito marfanoide característico, pero no tienen subluxación del cristalino
ni enfermedad aórtica.11

Criterios diagnósticos
• La NEM1 está presente si el paciente tiene dos de los tres principales tumores
relacionados con ella, a saber: 1) paratiroideo, 2) hipofisario y 3) enteropancreático.
La NEM1 familiar se diagnostica como al menos un caso de NEM1 más un familiar de
primer grado con uno de los tres tumores.
• El síndrome NEM2 se diagnostica en un paciente con antecedentes personales o
familiares de CMT y una mutación de RET en línea germinal. Este es un gran
ejemplo de un trastorno genético en el que las pruebas genéticas permiten un diagnóstico
temprano y una intervención quirúrgica profiláctica eficaz. En los pacientes que acuden
con la sospecha de nódulo tiroideo, una biopsia por aspiración con aguja fina puede
establecer el diagnóstico de CMT.
• El síndrome NEM 2A se diagnostica en un paciente con antecedentes personales o
familiares de CMT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario asociados con
una mutación de RET en línea germinal. El diagnóstico clínico de la NEM2A puede
realizarse si al menos están presentes dos de las manifestaciones clínicas clásicas de la

473
 NEM2A en el caso índice o en dos generaciones, incluso sin un patrón de herencia
familiar autosómico dominante o una mutación de RET. En presencia de una mutación
de RET en línea germinal y sin ninguna de las manifestaciones clínicas, se dice que este
sujeto tiene riesgo de presentar las manifestaciones clínicas de la NEM2A y se debe
comenzar el tratamiento médico apropiado.
• El CMT familiar es una variante clínica de la NEM2A. Para confirmar que una
familia particular tiene un CMTF, es necesario descartar la presencia de
feocromocitomas o hiperparatiroidismo primario en dos o más generaciones dentro de
una familia o identificar una mutación de RET solo en las familias con CMTF.
• El síndrome de NEM2B se diagnostica en un paciente con antecedentes personales o
familiares de CMT y una mutación de RET en línea germinal en 918 o 883. El paciente
índice o un miembro de la familia tienen manifestaciones clínicas del CMT,
feocromocitoma y otras características asociadas con la NEM2B, como hábito
marfanoide, ganglioneuromas y ganglioneuromatosis intestinal.

Pruebas diagnósticas
Laboratorio
NEM1
• Las pruebas diagnósticas son las mismas que en los casos esporádicos. Las pruebas de
laboratorio se dirigen a demostrar la presencia de hiperparatiroidismo (hormona
paratiroidea o paratohormona [PTH, parathyroid hormone], calcio ionizado y total),
tumores hipofisarios (prolactina, ACTH, factor de crecimiento insulínico de tipo 1,
subunidad α y tirotropina) y tumores enteropancreáticos.
• Aplicar pruebas de ADN en el diagnóstico o detección de la NEM1 aún es
controvertido; sin embargo, las guías de práctica actuales recomiendan ofrecer pruebas
genéticas para NEM1 a los pacientes con alta sospecha clínica y, si son positivas, a los
familiares de primer grado.12,13

NEM2
• No se requieren pruebas bioquímicas para el diagnóstico de la NEM2, pero pueden
ser útiles para el seguimiento y diagnóstico del hiperparatiroidismo y el feocromocitoma.
Las pruebas más útiles son la calcitonina, el antígeno carcinoembrionario (ACE), el
calcio (PTH si hay sospecha de hiperparatiroidismo) y las metanefrinas y
normetanefrinas libres en plasma y en la orina de 24 h.
• Una vez que se identifica un caso índice (cualquier paciente con CMT), debe derivarse
para asesoramiento genético. El asesoramiento debe cubrir, entre otros aspectos, el
alcance y la gravedad de la enfermedad, la posible afectación de la cobertura del seguro
médico, el sentimiento de culpa del superviviente, el riesgo de no poder tener hijos y la
responsabilidad del paciente, o de su tutor, de informar a los miembros de la familia

474
 acerca de las pruebas y de la opción de hacerse pruebas diagnósticas prenatales o antes
de la implantación si la paciente está en edad fértil.
• La mayoría de las pruebas de laboratorio realizan la detección de los cinco codones que
mutan con mayor frecuencia en los exones 10 y 11 (C634R, C609, C611, C618 y C620)
para la NEM2A y los codones 918 y 883 para la NEM2B. Si el primer análisis es
negativo, entonces pueden secuenciarse el resto de los exones.
• Para encontrar algún laboratorio en los Estados Unidos que cubra las necesidades
específicas de su paciente, consulte [Link] Solo si el paciente
obtiene un resultado positivo para una mutación de uno de estos exones, se extenderá el
análisis genético molecular de RET a los familiares de primer grado (padres e hijos). Si
los progenitores dan un resultado positivo, hay que estudiar a todos los miembros de la
familia en busca de esa mutación.
• Las principales indicaciones de las pruebas genéticas moleculares son:
∘ Confirmación del diagnóstico de NEM2A, CMTF y NEM2B
∘ Detección presintomática de los familiares con riesgo
∘ Identificación de las mutaciones en línea germinal (para distinguir el CMT esporádico
del familiar)
• Dada la frecuencia relativamente baja de falsos negativos (2-5%), si un sujeto obtiene un
resultado negativo para una mutación en RET, no es probable que tenga riesgo de sufrir
síndrome de NEM2.
• Aún menos probable es la existencia de una mutación muy rara o nueva en RET.
Aunque ha sido completamente sustituida por el análisis de la mutación de RET para el
diagnóstico del estado de portador, puede usarse la prueba de la calcitonina cuando las
pruebas de ADN para NEM2 no sean útiles o cuando no se detecte una mutación en
RET.
• Es importante señalar que las pruebas genéticas de RET no eliminan la necesidad de
realizar estudios bioquímicos para detectar feocromocitoma o hiperparatiroidismo en los
pacientes con NEM2. Además, las pruebas genéticas de RET realizadas antes de que los
síntomas aparezcan no pueden identificar las mutaciones espontáneas que aún no se
hayan producido.

Estudios de imagen
NEM1
• Se debe realizar ecografía de cuello en casos de hiperparatiroidismo primario. Se ha
descrito que tiene una sensibilidad del 72-89% en la detección de adenomas solitarios.
• Gammagrafía con 99mTc-sestamibi. La sensibilidad es similar a la de la ecografía y se
sabe que es del 68-95% en la detección de los adenomas solitarios. Una ventaja de la
gammagrafía es que puede detectar glándulas ectópicas fuera del cuello. Por lo tanto,
algunos están a favor de un abordaje combinado en la evaluación preoperatoria, que se

475
 ha mostrado más precisa en la predicción de los adenomas solitarios que cualquiera de
los abordajes por separado.
• Se debe realizar RM de la hipófisis si se sospecha un tumor. La RM es la prueba de
imagen más específica y sensible en el diagnóstico de una masa en la hipófisis.
• Las pruebas de imagen con el análogo del receptor para la somatostatina 111indio-
pentetreotida y la tomografía computarizada por emisión de protón único (SPECT,
single-proton emission computed tomography) tienen mayor sensibilidad que las otras
pruebas de imagen para localizar tumores enteropancreáticos, y son particularmente
útiles para identificar metástasis hepáticas y óseas. Las lesiones positivas con tomografía
por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) de fluorodesoxiglucosa
(FDG) tienen un comportamiento más agresivo y pueden influir en la decisión de operar
o controlar un tumor neuroendocrino pancreático.14 Las PET con gadolinio (Ga) y
DOTA-TATE son una nueva tecnología con tasas de detección de tumores
neuroendocrinos pancreáticos similares, pero con la ventaja de detectar lesiones en la
hipófisis, las paratiroides y las suprarrenales.15
• La ecografía endoscópica es especialmente útil en la visualización de pequeños
tumores pancreáticos endocrinos.

NEM2
• La ecografía del cuello realizada por un ecografista con experiencia es obligada para
visualizar la región superior del mediastino y los compartimentos central y laterales del
cuello en los pacientes con NEM2 o sospecha de CMT.
• Las TC de tórax, cuello e hígado con múltiples detectores en tres fases, con
contraste, o la RM con contraste están indicadas si se sospecha CMT metastásico.
• La TC o la RM abdominales son necesarias en el feocromocitoma localizado, frecuente
en las glándulas suprarrenales en los pacientes con NEM2. Véase el capítulo 16 para
conocer más detalles al respecto.

Procedimientos diagnósticos
NEM1
• El diagnóstico y el seguimiento de los componentes de la NEM1 se basan sobre todo en
las pruebas bioquímicas de laboratorio y en las pruebas de imagen.
• La biopsia endoscópica podría ser útil para diagnosticar ciertos tumores
enteropancreáticos. La biopsia cutánea puede ser útil para el diagnóstico de los tumores
cutáneos asociados con la NEM1, como los angiofibromas y los colagenomas.

NEM2
• La biopsia por aspiración con aguja fina es segura en el diagnóstico del CMT y ante la
sospecha de metástasis linfáticas. Diversos estudios han señalado que la determinación

476
 de la calcitonina en el líquido del lavado de la aspiración, cuando se sospecha de
recidivas locales o metástasis linfáticas, tiene mayor sensibilidad y especificidad.
• La biopsia cutánea puede ser útil para establecer el diagnóstico de los ganglioneuromas
en la NEM2B y la amiloidosis cutánea liquenoide en la NEM2A.
• La biopsia rectal o intestinal endoscópica puede ser útil para establecer el diagnóstico de
ganglioneuromatosis.

TRATAMIENTO

NEM1
• Los pacientes con NEM1 no reciben tratamiento hasta que existan pruebas clínicas o
bioquímicas de una enfermedad característica. Sin embargo, los pacientes con NEM1 y
con una mutación identificada deben ser vigilados minuciosamente en busca de los
signos de los tumores que se asocian con este síndrome de forma característica.
• Hiperparatiroidismo
∘ El principio y la modalidad del tratamiento del hiperparatiroidismo asociado con la
NEM1 son similares a los del hiperparatiroidismo esporádico. Véanse los detalles en el
capítulo 23.
∘ No se recomienda la paratiroidectomía mínimamente invasiva, ya que el
hiperparatiroidismo se debe siempre a una hiperplasia de las cuatro glándulas en los
pacientes con NEM1, de manera que el abordaje quirúrgico más frecuente es la
paratiroidectomía con autotrasplante o una paratiroidectomía de 3.5 glándulas.13
∘ Un descenso de la PTH mayor del 50% desde el valor de referencia indica una
resección adecuada del tejido paratiroideo. Hay una incidencia elevada de recurrencia.
En una serie, los casos de paratiroidectomía de menos de 3 glándulas tuvieron una alta
tasa de recurrencia (55%) 20 años después de la intervención, mientras que la
paratiroidectomía total con autotrasplante se asoció con altas tasas de
hipoparatiroidismo postoperatorio que requirieron reemplazo (50%).16
∘ Los calciomiméticos han mostrado eficacia en el tratamiento de los pacientes con
hipercalcemia recurrente o persistente después de la cirugía en los pacientes con
NEM1.17
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos. El tratamiento médico y el quirúrgico se
comentan individualmente a continuación. Las nuevas tecnologías están ofreciendo más
modalidades de tratamiento a los pacientes. El tratamiento con péptidos marcados con
radionúclidos mejora la supervivencia sin progresión y la supervivencia general en
tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionales y no funcionales.18
• Gastrinoma (síndrome Zollinger-Ellison)
∘ Los inhibidores de la bomba de protones son el tratamiento de elección para el control
eficaz de la hipergastrinemia, pero se administran al doble de la dosis habitual (p. ej.,

477
 40 mg de omeprazol al día por vía oral; 80 mg de pantoprazol al día por vía oral).
∘ La eficacia de la cirugía en el tratamiento del gastrinoma en la NEM1 aún es
controvertida. Tanto las guías de la North American Neuroendocrine Tumor Society
(NANETS) como las de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)
sugieren un abordaje conservador para los pacientes con NEM1 y tumores pequeños en
quienes los síntomas están controlados.19,20 Los pacientes con gastrinomas duodenales
o pancreáticos pequeños (≤ 2 cm) tienen una supervivencia a 15 años sin cirugía del
90-100%.6 Sin embargo, en los pacientes con NEM1 y enfermedad metastásica
avanzada, la tasa de curación es casi nula con una supervivencia a 10 años del 15-25%
si hay metástasis hepáticas.4 Por lo tanto, la cirugía generalmente se reserva para los
pacientes que: 1) son refractarios o intolerantes al tratamiento médico; 2) tienen
gastrinomas mayores de 2 cm; 3) tienen un mayor riesgo de metástasis (antecedentes
familiares), y 4) no presentan metástasis hepáticas.
∘ Los pacientes con gastrinomas persistentes o recurrentes después del procedimiento
quirúrgico podrían volver a operarse o volver a seguir un tratamiento médico con 5-
fluorouracilo, análogos de la somatostatina (AS) o interferón.
∘ En los pacientes con metástasis hepáticas pueden emplearse la reducción quirúrgica
del tamaño del tumor, la quimioembolización de la arteria hepática, o ambas. También
puede considerarse la quimioterapia con estreptozocina y doxorrubicina en los
pacientes con gastrinomas metastásicos. Sin embargo, a menudo es preferible la
observación debido al comportamiento poco activo de las metástasis en muchos
pacientes y a la relativa ineficacia de estos fármacos.
• Insulinoma
∘ La cirugía es el tratamiento de elección del insulinoma y suele ser curativa. Para otros
tumores de células del islote, la cirugía aún es una indicación de primera línea, dado
que el tratamiento médico es insatisfactorio.
∘ La recurrencia tumoral se trata de forma sintomática con fármacos como los AS.
• Otros tumores funcionales como vipoma, glucagonoma y somatostatinoma
∘ Estos tumores son muy infrecuentes, pero tienen un riesgo alto de malignidad. Cuando
producen síntomas, el 30-50% de los pacientes ya tienen metástasis.
∘ El tratamiento médico de primera línea suele consistir en análogos de la somatostatina
de acción prolongada. Se puede agregar interferón α si se requiere el control de los
síntomas.20
∘ Se ha realizado reducción quirúrgica en casos refractarios, pero es controvertida ya
que no existen estudios de calidad que indiquen que alivie los síntomas o mejore la
supervivencia.20
∘ Los pacientes con metástasis hepáticas pueden recibir ablación por radiofrecuencia,
crioablación, embolización de la arteria hepática o quimioembolización.18-20
• Tumores pancreaticoduodenales no funcionantes

478
 ∘ La mayoría de los expertos abogan por la cirugía para curar o prevenir la
transformación maligna y las metástasis si el tumor es mayor de 2 cm.21 Por lo
general, se realiza la enucleación de los tumores en la cabeza pancreática y se lleva a
cabo la resección pancreática subtotal distal concomitante del 80%. Sin embargo, los
datos existente sobre el momento oportuno para el tratamiento quirúrgico son
limitados.
• Neoplasia intratorácica
∘ Los tumores neuroendocrinos bronquiales y los neuroendocrinos tímicos son poco
frecuentes, con una prevalencia estimada en los pacientes con NEM1 del 4.9% y el
2.0%, respectivamente.22 Los tumores neuroendocrinos tímicos se presentan casi
exclusivamente en los hombres y tienen un mal pronóstico.22 Se ha sugerido la
timectomía transcervical en el momento de la paratiroidectomía para disminuir la
morbilidad y la mortalidad.13
• Tumores de la hipófisis y otros tumores. El tratamiento es similar al de los pacientes
que presentan estos tumores de forma esporádica. Después del tratamiento médico o
quirúrgico, los pacientes deben recibir seguimiento en busca de recurrencia o
enfermedad persistente.

NEM2
• Carcinoma medular de tiroides
∘ La tiroidectomía total con disección de ganglios linfáticos regionales es el tratamiento
de elección para el CMT. Si la enfermedad se encuentra avanzada en el momento del
diagnóstico, pueden ser apropiadas las resecciones quirúrgicas más intensivas, junto
con la consideración de radiación con haz externo o tratamiento con inhibidores de la
tirosina-cinasa.9
∘ Si se conoce la mutación genética para el CMT antes de desarrollar la enfermedad, el
momento de la tiroidectomía profiláctica, generalmente en niños, depende de la
mutación del codón específico de RET. Muchos grupos han publicado
recomendaciones. A continuación se incluye la lista de directrices revisadas de la
American Thyroid Association (ATA) de 2016 (tabla 37-3).9
∘ En la enfermedad con síntomas clínicos, la evaluación preoperatoria debe incluir la
calcitonina basal, el ACE y el calcio (corregido para la albúmina o ionizado), así como
el análisis de mutaciones del protooncogén RET. El abordaje quirúrgico y la
quimioterapia potencial dependen de la extensión de la enfermedad en las imágenes
preoperatorias (tabla 37-4).9

479
∘ Si la calcitonina preoperatoria es menor de 20 pg/dL, es muy poco probable que
existan metástasis a los ganglios linfáticos.9
∘ En los pacientes con metástasis linfáticas locales detectadas clínicamente o por
ecografía, o con calcitonina mayor de 500 pg/dL, pueden considerarse, además de
otras pruebas de imagen, la TC torácica, cervical y hepática con múltiples detectores
en tres fases con contraste o la RM con contraste, todas ellas antes de la operación. La
RM axial y la gammagrafía ósea se pueden usar para detectar metástasis óseas.23
∘ Después de la tiroidectomía se debe dar seguimiento con evaluación continua de la
calcitonina, ya que a menudo es el principal indicador de un CMT persistente o
recurrente. La enfermedad local puede tratarse con resección quirúrgica, mientras que
las metástasis generalizadas son difíciles de curar dado que la quimioterapia o la

480
 radioterapia tradicionales no son muy eficaces. Sin embargo, se han aprobado dos
inhibidores de la tirosina-cinasa para el CMT localmente avanzado o metastásico
(vandetanib y cabozantinib) y hay otros en estudio.9
• Feocromocitoma. El tratamiento del feocromocitoma en la NEM2 es similar al de los
casos esporádicos (véase el cap. 16). Si se detecta un feocromocitoma, al mismo tiempo
que un CMT, debe realizarse una suprarrenalectomía antes de la tiroidectomía, con un
bloqueo adrenérgico apropiado, con el fin de evitar una crisis intraoperatoria de
catecolaminas.
• Hiperparatiroidismo
∘ Las personas con riesgo de hiperparatiroidismo (con mutaciones en los codones 609,
611, 618, 620, 630, 634, 804, 891) deben valorarse anualmente mediante
determinaciones del calcio ionizado (o calcio total y albúmina) y PTH intacta a partir
de los 15 años de edad.
∘ El hiperparatiroidismo se trata con paratiroidectomía subtotal o paratiroidectomía total
con autotrasplante. Si se encuentra hiperplasia paratiroidea en el momento de hacer la
tiroidectomía, debe considerarse como hiperparatiroidismo, incluso sin signos
bioquímicos de enfermedad.9

Educación del paciente

El asesoramiento a los pacientes y a sus familiares es parte importante del tratamiento de
la enfermedad. El paciente debe derivarse para recibir asesoramiento genético. Algunas
páginas útiles de Internet son [Link]
neoplasia y [Link]

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO

NEM1
• Una vez que se identifica un caso índice de NEM1, deben considerarse el asesoramiento
y las pruebas genéticas, pero no son absolutamente necesarias en todos los familiares. La
edad para iniciar las pruebas de detección aún es un tema controvertido. El análisis
directo del ADN en busca de mutaciones en el gen MEN1 identifica a los pacientes que
han heredado un alelo mutado y están destinados a desarrollar la NEM1.
• Una vez que se identifica a un individuo con un riesgo alto de NEM1 (prueba genética
positiva o antecedente familiar), deben realizarse estudios bioquímicos periódicos para
detectar los síntomas relacionados con el exceso de hormonas por los tumores
característicos de la NEM1. Sin embargo, los tratamientos profilácticos no aportan
ningún beneficio a los pacientes con NEM1. Las guías actuales de consenso proponen un
esquema de detección de tumores en una persona con resultados que confirman la
mutación o el diagnóstico de NEM1 (tabla 37-5).13,24,25

481
NEM2
• Carcinoma medular de tiroides
∘ Todos los pacientes en quienes se sospeche CMT esporádico deberán ser
sometidos a un análisis de mutación de RET, ya que se ha identificado que
aproximadamente el 40-50% de los casos considerados como esporádicos
presentan mutaciones de RET en la línea germinal.

∘ En los pacientes con una mutación en RET que opten por esperar la tiroidectomía
profiláctica, la calcitonina y la ecografía del cuello deben realizarse cada 6-12 meses.
∘ En los pacientes que alcanzan la curación bioquímica completa, se requiere una
vigilancia a largo plazo con la determinación sérica anual de la calcitonina.
∘ En los pacientes con concentraciones séricas basales detectables de calcitonina,
después de la operación, hay que obtener las concentraciones basales de calcitonina y
ACE aproximadamente cada 6 meses con el fin de determinar su tiempo de
duplicación. El seguimiento continuo de estos marcadores tumorales y la exploración
física deben realizarse en períodos de una cuarta parte del tiempo de duplicación más
corto o una vez al año, lo que sea más frecuente. El momento de las pruebas de imagen
de seguimiento puede basarse en la estabilidad relativa de estas pruebas, la presencia o
no de síntomas y la ubicación de sitios conocidos o probables de metástasis.

482
 ∘ En los pacientes de una familia que cumple con los criterios clínicos de NEM2A,
NEM2B o CMTF, pero en las que no se ha encontrado ninguna mutación en el gen
RET, se deben realizar estudios de detección sistemática del CMT (ecografía de cuello,
medición de la calcitonina), del hiperparatiroidismo primario asociado (calcio
corregido para la albúmina o calcio ionizado) y del feocromocitoma (metanefrinas y
normetanefrinas libres plasmáticas y en orina de 24 h), según el fenotipo familiar. Los
estudios de detección sistemática deben continuar en intervalos de 1-3 años por lo
menos hasta los 50 años de edad o, en su defecto, 20 años por encima de la edad a la
que se realizó por primera vez el diagnóstico dentro de la familia, la que sea más
tardía.
• Feocromocitoma
∘ En todos los pacientes con NEM2 se hacen estudios de detección temprana de
feocromocitoma, con determinaciones anuales de la metanefrina fraccionada
plasmática o urinaria. La edad a la que se comienzan los estudios de detección depende
también de las mutaciones de los codones específicos. Los estudios de detección deben
comenzar entre los 10 y los 15 años de edad en las familias con mutaciones de alto
riesgo (codones 918, 634 y 883) y después de los 16 años en aquellos con mutaciones
en codones de menor riesgo. Una prueba bioquímica anómala debe seguirse de una TC
o RM para localizar los tumores.
∘ Las mujeres con una mutación en RET asociada con la NEM2 y que están
embarazadas o planean estarlo, deben recibir pruebas bioquímicas para la detección de
feocromocitomas.
∘ Una vez concluida la resección del feocromocitoma, se deben obtener pruebas
bioquímicas de 4-6 semanas después de la cirugía, y luego anualmente si la presión
arterial está controlada. Si se ha realizado una suprarrenalectomía bilateral, el intervalo
del estudio puede prolongarse, pues es muy infrecuente el feocromocitoma fuera de las
suprarrenales en el síndrome NEM.
• Hiperparatiroidismo. Véase la sección previa NEM1.

RESULTADO/PRONÓSTICO

NEM1
• La mortalidad de la NEM1 no está bien documentada. La neoplasia pancreática maligna
y los neuroendocrinos tímicos malignos son las principales causas de muerte relacionada
con la enfermedad en la NEM1.26 El centro de atención al que pertenecen los autores
publicó que casi la mitad de los pacientes (46%) fallecieron por causas relacionadas con
la NEM1 a una edad media de 50 años. Un informe de la Mayo Clinic mostró que el
28% de los pacientes murieron por causas relacionadas con la NEM1 y que las más
frecuentes fueron las metástasis de insulinomas malignos (58.8%). La supervivencia

483
 general a 20 años de los pacientes con NEM1 fue del 64%, comparada con el 81% entre
los controles de edad y sexo similares.27
• Pocas veces los pacientes mueren de hiperparatiroidismo. La neoplasia paratiroidea
maligna es muy poco frecuente, pero se ha documentado.28 El principal problema del
hiperparatiroidismo es la recurrencia posquirúrgica. Las cifras de recurrencia en la
paratiroidectomía subtotal o la paratiroidectomía total en la NEM1 es de hasta el 55% a
10 años.29
• El insulinoma maligno es la principal causa de muerte relacionada con la enfermedad.
La frecuencia de neoplasia maligna es mayor en el insulinoma asociado con la NEM1
que en el insulinoma esporádico. En el momento del diagnóstico, más del 50% de los
pacientes tenían metástasis.
• El gastrinoma también tiene una elevada tendencia a la malignidad en la NEM1. La
frecuencia de curación quirúrgica es muy baja (0-10%). La mayoría (50-70%) de los
pacientes con un tumor mayor de 2 cm en las pruebas de imagen tuvieron ganglios
linfáticos afectados. Sin embargo, estos pacientes mostraron una excelente supervivencia
a largo plazo sin cirugía; incluso con metástasis evidentes, el 52% de los pacientes
vivieron durante 15 años.30
• El tumor pancreático no funcional es, en la actualidad, la dolencia más frecuente que
exige cirugía.31 Los tumores no funcionales son responsables del 35-55% de todos los
tumores pancreáticos endocrinos; la mayoría se presentan en la cuarta o quinta décadas
de la vida. Aproximadamente dos terceras partes de los tumores pancreáticos endocrinos
no funcionales son malignos.

NEM2
• Casi todos los pacientes sufren un carcinoma medular de tiroides, que es la principal
causa de muerte relacionada con la NEM2. Usando un sistema de estadificación por
tumor, ganglios y metástasis (TNM) previo, las supervivencias a los 10 años en los
estadios I, II, III y IV son del 100%, 93%, 71% y 21%, respectivamente.32 Las nuevas
investigaciones sugieren que la respuesta al tratamiento quirúrgico inicial (calcitonina
persistentemente elevada o evidencia de enfermedad estructural residual) puede
proporcionar información adicional para predecir la mortalidad.33-35
• El carcinoma medular de tiroides en los pacientes con NEM2B es más dañino que en la
NEM2A o el CMTF. La cirugía solo es curativa cuando se realiza de forma temprana,
antes de que la enfermedad sea clínicamente evidente.9
• El feocromocitoma aparece en alrededor del 40-50% de los pacientes con NEM2A y
probable-mente en un porcentaje similar de los de NEM2B. Los casos malignos son muy
infrecuentes. La presencia de feocromocitomas no parece empeorar el pronóstico general
en los pacientes con MEN2, en particular con mutaciones C634.9

484
• El hiperparatiroidismo primario aparece en el 10-25% de los pacientes con NEM2A y
casi siempre es multiglandular. En los centros con experiencia en cirugía paratiroidea, la
cifra de recurrencia después de una paratiroidectomía subtotal aparentemente
satisfactoria es muy baja.

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486
PRINCIPIOS GENERALES
• Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un conjunto heterogéneo de neoplasias poco frecuentes que surgen del
epitelio endocrino difuso que se encuentra en la mayoría de los órganos del cuerpo. La mayoría de estos tumores
se hallan en los tejidos derivados del intestino embrionario, incluidos el páncreas y el tubo digestivo, pero también
surgen en los pulmones, los ovarios y la próstata.1
• La mayoría de los TNE bien diferenciados tienen características histológicas de producción de hormonas, pero
solo una minoría presenta evidencia clínica del exceso de secreción de hormonas.
• El síndrome carcinoide se refiere al grupo de síntomas mediados por la liberación sistémica de compuestos
vasoactivos y hormonas producidos por los tumores endocrinos; se presenta en menos del 10% de los TNE.
• La detección suele ser tardía y la mayoría de los TNE son metastásicos en el momento del diagnóstico. El
tratamiento es multidisciplinario e incluye la extirpación quirúrgica y el tratamiento médico de los síntomas si
están presentes.

Clasificación
Aspectos históricos
• El término karzinoide fue introducido por Oberndorffer en 1907 para describir los tumores intestinales que en el
estudio histológico parecían carcinomas pero que no se comportaban como tales. No se reconocieron las
propiedades endocrinas de estos tumores hasta varios años después, cuando también se identificaron tumores
similares fuera del tubo digestivo.
• Actualmente se ha reconocido que estos tumores se derivan del epitelio, pero tienen características de células tanto
neurales como epiteliales. Las nuevas clasificaciones prefieren el término neuroendocrino en lugar de carcinoide.
Sin embargo, el término carcinoide sigue utilizándose indistintamente en las publicaciones médicas para referirse a
los TNE bien diferenciados.

Clasificación patológica
• Los criterios patológicos derivados de las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
utilizan el marco de otros tumores epiteliales que enfatizan el grado de diferenciación y el grado celular.2 Los
criterios para los TNE gastroenteropancreáticos (GEP) se presentan en la tabla 38-1.2 Se utilizan definiciones
ligeramente diferentes para los tumores que surgen de otros tejidos, por ejemplo, el pulmón.
• Los TNE bien diferenciados tienen una histología similar a la del tejido neuroendocrino no neoplásico, es decir,
células redondas pequeñas con núcleos y citoplasma uniformes. Es característica la inmunotinción intensa con los

487
 marcadores neuroendocrinos cromogranina A (CgA) y sinaptofisina. En la microscopia electrónica se observan
gránulos secretores unidos a la membrana, que contienen diversas aminas biógenas y hormonas.
• Los TNE poco diferenciados, por lo general, tienen menos evidencia de gránulos secretores y de inmunotinción
disminuida o ausente para los marcadores neuroendocrinos. Sufren divisiones más rápidamente y, por lo general,
presentan mayor mortalidad que las formas bien diferenciadas.

Epidemiología
• De acuerdo con la base de datos Surveillance Epidemiology and End Results (SEER), la incidencia de TNE es de
aproximadamente 5 por cada 100 000 personas.3 Es posible que estas estimaciones no incluyan todas las lesiones
benignas o no invasivas, pues estas no se informan al SEER.

• Entre los factores de riesgo se encuentran los síndromes tumorales hereditarios (que se analizan a continuación),
ser mujer y tener ascendencia afroamericana.4,5
• La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 30 años en los Estados Unidos y en todo el mundo.
Muchos estudios de países asiáticos han documentado la existencia de diferentes distribuciones de los tumores
primarios en comparación con los países occidentales.6-8
• En la mayoría de los estudios, el mayor incremento se ha producido en los tumores rectales, lo que puede indicar
que se trata de hallazgos incidentales durante los programas de detección endoscópica.

Fisiopatología
Genética molecular
• La mayoría de los TNE son esporádicos, pero alrededor de un tercio de los tumores pancreáticos surgen en
pacientes con mutaciones de la línea germinal que causan los síndromes de esclerosis tuberosa, de neoplasia
endocrina múltiple (NEM) 1 o de von Hippel-Lindau. El diagnóstico de un TNE pancreático debe incitar a una
evaluación de estos síndromes.
• La secuenciación de todo el exoma ha revelado que los TNE tienen menos mutaciones somáticas que la mayoría
de los otros tumores sólidos. Algunos estudios recientes han sugerido mutaciones de la línea germinal no
observadas previamente en MUTYH, CHEK1 y BRCA2, que están sobrerrepresentados en los TNE pancreáticos.9
• Las mutaciones activadoras en la diana farmacodinámica de la vía del sirólimus (mTOR, mechanistic target of
rapamycin) con frecuencia se encuentran en los TNE de todos los sitios primarios. Otras rutas que son objetivos
frecuentes incluyen la apoptosis (DAXX) y la modificación de la cromatina (ATRX) en los TNE pancreáticos, así
como las vías de señalización del protooncogén SRC y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β,
transforming growth factor β) en los TNE del intestino delgado.10,11

488
Bioquímica
• Los TNE contienen gránulos neurosecretores que sintetizan, almacenan y liberan una variedad de hormonas
clásicas y otras sustancias como serotonina, histamina, prostaglandina, calicreína, bradicinina y sustancia P, entre
otras.12
• La mayoría de los TNE no son funcionales, es decir, no muestran evidencia clínica de secreción excesiva de
hormonas a pesar de la evidencia histoquímica de la presencia de hormonas maduras.
• La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es en gran medida responsable de los síntomas clásicos del síndrome
carcinoide, incluyendo la diarrea, el broncoespasmo y la cardiopatía carcinoide. La causa del rubor es incierta,
pero se ha atribuido a diversos productos, como las prostaglandinas, las cininas, la sustancia P y la histamina.
• Las etapas clave en el metabolismo de la 5-HT incluyen la conversión del triptófano obtenido en la dieta a 5-HT
por la secuencia de acciones de la tirosina-hidroxilasa (TPH) y L-aminoácido-aromático-descarboxilasa
(AAAD), y la descomposición de la 5-HT sérica en ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) por la monoamina-
oxidasa (MAO).
• Algunos tumores del intestino anterior no expresan la AAAD. Dado que estos tumores no producen serotonina, no
causan el síndrome carcinoide clásico, aunque sí son muy metastásicos.
• La mayoría de los TNE, incluidos los tumores no funcionales, expresan receptores de somatostatina (SSTR,
somatostatin receptors). Algunos subtipos, como los insulinomas y los TNE mal diferenciados, no suelen expresar
concentraciones altas de SSTR, lo que disminuye la eficacia de los análogos de la somatostatina (AS) para los
estudios de imagen y para el tratamiento de estos grupos.

DIAGNÓSTICO
Presentación clínica
• Debido a que la mayoría de los TNE son no funcionales y crecen lentamente, por lo general se descubren de
manera accidental durante la cirugía, la endoscopia o los estudios de imagen indicados por otras razones.
• El dolor abdominal es la molestia más frecuente y, en ocasiones, se acompaña de obstrucción o sangrado rectal.13
• Los TNE del intestino delgado metastatizan con frecuencia a los ganglios linfáticos mesentéricos y causan fibrosis
y contracción del mesenterio, lo que a su vez produce obstrucción intestinal intermitente o isquemia.

Síndrome carcinoide y otros síndromes hormonales

• El síndrome carcinoide clásico (enrojecimiento, diarrea, sibilancias, cardiopatía derecha) solo se observa en
el 5-10% de los TNE (tabla 38-2).14-17 El síndrome se observa con mayor frecuencia en los tumores del intestino
medio (intestino delgado) que en el intestino anterior o el intestino posterior.
• Los pulmones y el hígado metabolizan muchas de las sustancias secretadas por los tumores TNE, lo que impide su
liberación a la circulación sistémica hasta que aparecen las metástasis. Ello puede explicar por qué los pacientes
que presentan estos tumores solo tienen el síndrome si han desarrollado metástasis hepáticas. Los TNE en
bronquios y ovarios pueden causar el síndrome carcinoide con menor carga tumoral y sin necesidad de metástasis
hepáticas, pues secretan hormonas directamente en la circulación sistémica.
• Los síntomas del síndrome carcinoide varían en intensidad, y en el momento en el que aparecen suelen ser difusos,
inespecíficos y relacionados con el órgano afectado, lo que causa retrasos relativamente prolongados en el
diagnóstico. El tiempo medio transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico es de más de 9
años.
• La crisis carcinoide es una forma potencialmente mortal del síndrome carcinoide que se deriva de
acontecimientos específicos, como la anestesia, la cirugía o la quimioterapia, que posiblemente estimulan la
liberación de una cantidad abrumadora de compuestos vasoactivos.
• Entre sus síntomas están el enrojecimiento y los cambios extremos de la presión arterial, y puede también incluir
las arritmias, el broncoespasmo y la alteración del estado mental.
• Los TNE que secretan cantidades excesivas de hormonas endocrinas maduras pueden dar lugar a otros síndromes
clínicos menos frecuentes (véase la tabla 38-2).14-17

489
Pruebas diagnósticas
Laboratorio
• Los TNE funcionales son muy poco frecuentes, por lo que los síntomas de diarrea y rubor se deben tratar de
explicar por otras causas antes de comenzar las pruebas bioquímicas.
• La prueba de detección inicial más útil para el síndrome carcinoide es una medición de la excreción urinaria de
24 h del 5-HIAA.

TABLA 38-3 FUENTES DE ERROR EN PRUEBAS URINARIAS DEL 5-HIAA

Falso positivo Falso negativo

Alimentos Fármacos
• Aguacates (paltas), piñas (ananás), plátanos (bananas), kiwis, ciruelas, • Etanol, ácido acetilsalicílico, isoniazida, heparina, inhibidores de la
berenjenas, avellanas, nueces monoamino-oxidasa, corticotropina, imipramina, levodopa, metildopa,
Fármacos fenotiazinas
• Nicotina, cafeína, paracetamol, guaifenesina, fenobarbital, reserpina,
efedrina, fentolamina, fluorouracilo, melfalán

490
• Esta prueba tiene una sensibilidad de aproximadamente el 70% y una especificidad de casi el 90% en los pacientes
con síndrome carcinoide; las concentraciones a menudo son muy elevadas (> 100 mg/día).18
• En los pacientes sin el síndrome carcinoide clínico, la prueba no es útil para diagnosticar los TNE, ya que las
concentraciones son normales o solo mínimamente elevadas. Las elevaciones del 5-HIAA también se observan en
la celiaquía, la enfermedad de Whipple o después de la ingesta de alimentos con alto contenido de triptófano.
• Antes de indicar la medición del 5-HIAA urinario, es fundamental tener en cuenta los factores que pueden
conducir a resultados falsos positivos (tabla 38-3).
• Las concentraciones del 5-HIAA parecen correlacionarse bien con la masa tumoral, y se pueden usar como un
marcador de la extensión de la enfermedad y para seguir la respuesta al tratamiento de los pacientes con
incremento franco antes del tratamiento.
• La medición directa de 5-HT en la sangre se ve afectada por la dieta, los medicamentos y la liberación de
serotonina de las plaquetas. No se considera una prueba diagnóstica útil en la actualidad.
• Otro biomarcador de uso frecuente es la CgA, una glucoproteína secretada por los TNE junto con otras hormonas.
Es un marcador sensible de los tumores neuroendocrinos, pero con poca especificidad.19
• Se pueden observar resultados falsos positivos en las insuficiencias renal y hepática, la artritis reumatoide, la
enfermedad intestinal inflamatoria, el estrés físico, los traumatismos, la hipergastrinemia causada por aclorhidria
(p. ej., uso crónico de inhibidores de la bomba de protones, gastritis atrófica o antro gástrico retenido) y el
mieloma múltiple.20
• En consecuencia, las directrices actuales no recomiendan el uso de la medición de la CgA para diagnosticar los
TNE.
• A diferencia del 5-HIAA, la prueba de CgA en plasma no se basa en la secreción de serotonina y puede detectar
tumores no secretores. Se puede usar para vigilar la progresión del tumor y la respuesta al tratamiento si el TNE se
diagnostica por otros medios.

Estudios de imagen
• Una vez que se confirma el diagnóstico bioquímico del síndrome carcinoide, debe localizarse el tumor.
• La tomografía computarizada (TC) abdominal es el procedimiento diagnóstico de elección para la
estadificación del tumor, pues identifica el tumor primario y el agrandamiento de los ganglios linfáticos
mesentéricos:
∘ Los tumores pequeños del yeyuno, el íleon y el apéndice a menudo no se detectan con la TC convencional
debido a su tamaño. Se ha mostrado que la enterografía por TC es un método sensible para detectar los tumores
del intestino delgado cuando la TC convencional no es diagnóstica.21
∘ Las redes metastásicas a menudo presentan una masa fibrótica especular con proyecciones en forma de estrella,
un hallazgo característico de la TC en el mesenterio. Puede haber calcificaciones centrales.
∘ Se debe considerar la TC trifásica del hígado, porque es el sitio más frecuente de metástasis.
• Estudios de imagen basados en la somatostatina
∘ Los TNE se caracterizan por la expresión de SSTR, lo cual ha sido útil para el tratamiento y los estudios de
radioimagen.
∘ Se han utilizado AS marcados con 111In para la gammagrafía durante muchos años. La sensibilidad de esta
prueba es del 65-100% en la detección de tumores neuroendocrinos. La especificidad está limitada por la
captación de trazadores en otros tipos de tumores no TNE, granulomas y enfermedades autoinmunitarias.
∘ Se han desarrollado nuevos marcadores para la tomografía por emisión de positrones que son mucho más
sensibles que la gammagrafía o la TC convencional. Estos acoplan un quelante de radionúclidos (DOTA) a
péptidos cortos derivados de la octreotida. Un gran estudio prospectivo de 131 pacientes con sospecha de TNE
mostró que las lesiones fueron detectadas con 68Ga-DOTATATE en el 95% de los pacientes (frente al 45% con
TC convencional y el 31% con gammagrafía).22
• Otras modalidades, como la RM (sensible para detectar la enfermedad extrahepática) o la ecografía endoscópica o
intraoperatoria, suelen reservarse para aquellos pacientes con sospecha de tumores neuroendocrinos que no se han
localizado mediante TC o imagen funcional.
• La TC del tórax puede ser útil para localizar los tumores neuroendocrinos bronquiales y la ecocardiografía puede
ayudar a establecer la gravedad de la cardiopatía carcinoide.

491
TRATAMIENTO
Los puntos clave en el tratamiento de los pacientes con tumores neuroendocrinos incluyen control de síntomas,
control bioquímico (reducción o normalización de las concentraciones del 5-HIAA), control objetivo de los tumores
y mejor calidad de vida.

Tratamiento médico
Tratamiento de los síntomas hormonales
• Los AS son el pilar del tratamiento sintomático en los pacientes con síndrome carcinoide, para controlar los
síntomas de la secreción hormonal. También pueden estabilizar la progresión de la cardiopatía carcinoide. Puede
iniciarse con octreotida de acción corta y, si se tolera, también se puede administrar en formulaciones de acción
prolongada. Por lo general, las dosis de octreotida de depósito de acción prolongada son de 20-30 mg/mes. La
lanreotida, otro AS de acción prolongada, tiene una eficacia clínica similar a la de la octreotida de liberación
prolongada (véase más adelante).
• Los efectos adversos incluyen náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarrea, pero generalmente se resuelven pocos
días después de la inyección.
• La colelitiasis y el lodo biliar constituyen complicaciones a largo plazo en hasta el 50% de los pacientes, pues se
deben a la reducción de la contractilidad y del vaciado de la vesícula biliar posprandial. El tratamiento profiláctico
con ácido ursodesoxicólico puede ayudar a reducir esta complicación; la colecistectomía en ocasiones se realiza en
el momento de la resección del tumor primario.
• La taquifilaxia se observa, por lo general, después de aproximadamente 12 meses y se puede atender al aumentar
la dosis o agregar interferón α.
• El etilo de telotristat, un inhibidor de la triptófano-hidroxilasa que bloquea la conversión inicial de triptófano a 5-
HT, recientemente fue aprobado como tratamiento complementario a los AS en los pacientes con alivio
sintomático inadecuado con los AS solos. Los estudios de fase III mostraron una frecuencia menor de defecación y
menor 5-HIAA urinario cuando se añadió etilo de telotristat al AS, en comparación con la adición de placebo.23
• Suelen ser útiles los tratamientos específicos para los diversos síntomas del síndrome carcinoide, además de los
AS. Los medicamentos como la prednisona, la fenoxibenzamina y la clorpromazina han mostrado ser eficaces en
los pacientes con rubor y diarrea graves. Los antagonistas de histamina son útiles para los neuroendocrinos
gástricos que secretan histamina.

Control del crecimiento tumoral

• La quimioterapia citotóxica es el pilar del tratamiento de los tumores poco diferenciados, ya que estos tumores son
menos sensibles al tratamiento dirigido. Los protocolos estándar incluyen de rivados del platino y etopósido.1
• Para los pacientes con tumores bien diferenciados y enfermedad asintomática, la decisión de tratamiento es
personalizada. Es posible implementar la conducta expectante en las lesiones pequeñas y estables.
• Existen varias opciones para los pacientes con carga tumoral sintomática o progresiva:
∘ Algunos estudios iniciales con octreotida de liberación prolongada y lanreotida revelaron una supervivencia
libre de progresión (SLP) prolongada en los TNE metastásicos del in testino delgado y pancreáticos bien
diferenciados.24,25 Los AS se consideran el tratamiento de primera elección para los pacientes con tumores
metastásicos, sintomáticos o progresivos bien diferenciados.
∘ El everólimus, un inhibidor de la vía mTOR, mostró en el estudio RADIANT-4 prolongar la SLP en los TNE
metastásicos cuando se usa como monoterapia o además de los AS.26 Está aprobado en los Estados Unidos para
tratar TNE progresivos no funcionales. Los efectos adversos de grados 3 y 4 incluyen estomatitis, diarrea,
infección, anemia e hiperglucemia.
∘ Los AS radiomarcados, también llamados terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT, peptide
receptor radionucleotide therapy), se utilizan en Europa y están siendo revisados por la U.S. Food and Drug
Administration (FDA) para el TNE positivo para receptores de somatostatina. El estudio NETTER-1 con 177Lu-
DOTATATE mostró una SLP y una tasa de respuesta superiores entre los pacientes que recibieron PRRT con
octreotida en dosis bajas en comparación con octreotida sola en dosis altas.27 El análisis preliminar indicó una

492
 supervivencia general mayor con la PRRT, pero ello debe confirmarse en el análisis final. Se observó
mielosupresión en aproximadamente el 10% de los pacientes.
∘ Diversos inhibidores de moléculas pequeñas, incluyendo el sunitinib, el pazopanib y el bevacizumab, han
mostrado un beneficio modesto en los estudios de fase II y III.

Tratamiento quirúrgico
• Para aquellos escasos pacientes que presentan la enfermedad locorregional y sin metástasis evidentes, la resección
quirúrgica con intención curativa es el tratamiento de primera línea.
• En contraste con la mayoría de los tipos de tumores sólidos metastásicos, la resección quirúrgica aún puede estar
indicada para los TNE metastásicos. La reducción de TNE primarios o metastásicos puede mejorar la calidad de
vida y reducir la carga sintomática de la secreción hormonal o el efecto de masa local.
• Se debe considerar la cirugía citorreductora o la ablación dirigida de metástasis hepáticas en los pacientes con
TNE sintomático y carga por enfermedad hepática susceptible de extirpación casi completa. Las series
retrospectivas indican una menor carga de los síntomas y una SLP que no es menor, aunque la recurrencia es casi
universal en un período de 5-10 años.28,29
• La crisis carcinoide intraoperatoria es una complicación poco frecuente pero grave que puede precipitarse
mediante la cirugía o la anestesia. Se requiere la administración de análogos de la somatostatina antes y durante la
cirugía en los pacientes con síndrome carcinoide funcional.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Existe evidencia limitada para guiar las recomendaciones de seguimiento, por lo que las directrices actuales están,
en gran medida, derivadas de la opinión de expertos.30
• Los TNE muy pequeños, menores de 2 cm en el apéndice y de 1 cm en el recto, generalmente se curan con cirugía
y es posible que no requieran un seguimiento específico.
• Los TNE más grandes, con resección completa, deben vigilarse con estudios de imagen y pruebas bioquímicas
(cuando las concentraciones hormonales se incrementan antes de la operación) durante los primeros 3-12 meses
después de la resección y después cada 1-2 años a partir de entonces.
• Los pacientes con enfermedad residual o metastásica necesitarán estudios clínicos, de imagen y bioquímicos más
frecuentes, según la carga de los síntomas, el tratamiento con AS y la evidencia de progresión de la enfermedad.
• La ecocardiografía de rutina para detectar una cardiopatía carcinoide temprana en los pacientes con síndrome
carcinoide podría mejorar el pronóstico, pero no se ha analizado en estudios controlados y aleatorizados.

PRONÓSTICO
• El pronóstico se basa en la ubicación, el tamaño, la invasividad y la histología del tumor primario.
• Una revisión de los datos de la SEER indica que, entre los pacientes con TNE bien diferenciados, la supervivencia
media con enfermedad local, regional o metastásica fue de 223, 111 y 33 meses, respectivamente.3
• Los tumores del apéndice y el recto tienen un pronóstico especialmente bueno, con tasas de supervivencia a 5 años
que exceden el 90% cuando se localizan.
• El pronóstico para los TNE mal diferenciados es mucho peor, con una supervivencia media de solo 10 meses.
• La edad avanzada está fuertemente asociada con un peor resultado. Las mujeres tuvieron un índice de resultados
de supervivencia mejores, no muy altos pero sí significativos, en comparación con los de los hombres.

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494
PRINCIPIOS GENERALES
• Las poliendocrinopatías son un grupo heterogéneo de patologías que dan lugar a la
destrucción o la disfunción de muchas glándulas endocrinas y que posiblemente afecta a
otros tejidos. La patogenia puede ser de origen inmunitario, infiltrante, por una
destrucción celular debida a diversos defectos genéticos o a una combinación de ellos.
• Los síndromes poliendocrinos autoinmunitarios (SPA) son las poliendocrinopatías más
frecuentes y se caracterizan por una pérdida de la tolerancia inmunitaria a los antígenos
propios, lo que lleva a la destrucción autoinmunitaria de las glándulas endocrinas y de
otros tejidos.
• Thomas Addison fue el primero en describir las características clínicas y
anatomopatológicas de la insuficiencia suprarrenocortical en los pacientes con anemia
perniciosa en 1849.1 Después, Schmidt describió la aparición de infiltrados linfocíticos
en las glándulas tiroides y suprarrenales en muestras de necropsia de dos pacientes que
murieron por crisis addisonianas (síndrome de Schmidt).2
• El SPA (antes síndrome poliglandular autoinmunitario) puede clasificase en los tipos 1
(SPA1) y 2-4 (SPA2, SPA3, SPA4). Sus características se resumen en la tabla 39-1.

TRATAMIENTO
• En la actualidad no existen tratamientos seguros y eficaces dirigidos contra la
autoinmunidad generalizada que subyace a la patogenia de los SPA. Los pacientes con
SPA requieren una vigilancia estrecha y el médico debe mantener una sospecha alta
frente al desarrollo de otras enfermedades autoinmunitarias en estos individuos.

495
• Los tratamientos de los componentes individuales del síndrome se exponen en otros
capítulos y el tratamiento de cada enfermedad es, en esencia, el mismo en el paciente
con SPA. Algunos puntos merecen una consideración especial:
∘ Los pacientes con SPA1 y candidosis bucal crónica deben ser tratados de forma
intensiva con medicamentos antimicóticos (fluconazol) y ser vigilados estrechamente,
dado el riesgo elevado de cáncer bucal que presentan. Además, es útil una buena
higiene bucal y evitar el tabaco y el alcohol para inhibir la candidosis.
∘ La reposición de hormonas tiroideas en un paciente con hipotiroidismo puede
precipitar crisis suprarrenales potencialmente mortales si, además, hay insuficiencia
suprarrenal. Es aconsejable evaluar la función suprarrenal mediante pruebas dinámicas
en los pacientes con múltiples endocrinopatías autoinmunitarias antes de empezar el
tratamiento con levotiroxina.
∘ Los episodios de hipoglucemia y la disminución en el requerimiento de insulina, en
una persona con diabetes de tipo 1, pueden ser uno de los primeros signos del
desarrollo de insuficiencia suprarrenal.
∘ La anemia perniciosa se trata con dosis altas de vitamina B12 por vía oral o
inyecciones intramusculares de cianocobalamina.
∘ La celiaquía suele responder bien a una dieta sin gluten; sin embargo, pueden ser
necesarios complementos de minerales y vitaminas si persiste una malabsorción
significativa.

VIGILANCIA/SEGUIMIENTO
• Es necesario un índice de sospecha alto siempre que se diagnostica una enfermedad
autoinmunitaria con el fin de evitar la morbilidad y la mortalidad derivadas de otras
enfermedades asociadas.

TABLA SÍNDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNITARIOS

39-1

SPA1 SPA2 (tipos 2-4)

Prevalencia Infrecuente Frecuente
Inicio Lactancia/principio de la niñez Final de la infancia, fase adulta
Genética AIRE cromosoma 21), autosómica recesiva Poligénico, asociación con el HLA
Sexo Hombres = mujeres Mujeres > hombres
Fenotipo frecuente Candidosis mucocutánea Insuficiencia suprarrenal
Hipoparatiroidismo Diabetes de tipo 1
Insuficiencia suprarrenal Tiroiditis
Distrofia ungueal
Hipoplasia del esmalte
Anomalías asociadas Hipogonadismo Hipogonadismo
Alopecia Alopecia

496
 Vitiligo Vitiligo
Celiaquía Anemia perniciosa
Diabetes de tipo 1 Miastenia grave
Anemia perniciosa Celiaquía
Tiroiditis Artritis reumatoide
Hepatitis crónica activa Síndrome de Sjögren
_______
AIRE, gen regulador autoinmunitario en cromosoma 21; HLA, antígeno leucocitario humano (human leukocyte
antigen); SPA, síndrome poliendocrino autoinmunitario.

• El seguimiento de los niños con candidosis crónica es de particular importancia. Los

niños con infección crónica por candidosis deben ser evaluados y observados para
diagnosticar SPA1.
• Se aconseja el seguimiento realizado por un especialista, de preferencia endocrinólogo.
• Es importante el apoyo psicológico y social adecuado a estos pacientes.
• Los pacientes deben ser instruidos sobre los síntomas de posibles nuevos componentes
importantes.
• Los pacientes deben recibir instrucciones apropiadas por escrito o ser asesorados acerca
de portar brazaletes de alerta médica para las situaciones de urgencia.

SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNITARIO

DE TIPO 1
Principios generales
Definición
• El síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1 (SPA1) (también conocido como
poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidosis-distrofia ectodérmica [APECED]) es
una enfermedad autoinmunitaria, autosómica recesiva, infrecuente, que consiste en la
tríada clásica de can didosis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo e
insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison). El SPA1 aparece en la infancia y
se debe a una autoinmunidad específica de tejido, lo que lleva a la pérdida de la función
en diversos órganos.
• Además de las principales manifestaciones clínicas del SPA1, también se han descrito
hipogonadismo primario, diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad tiroidea
autoinmunitaria, hipofisitis linfocítica, gastritis atrófica crónica con anemia perniciosa,
celiaquía, alopecia, vitiligo y hepatitis autoinmunitaria. La diabetes mellitus de tipo 1 y
la enfermedad tiroidea autoinmunitaria se ven con menor frecuencia que en otros tipos
de SPA.

Epidemiología

497
El SPA1 es una alteración infrecuente, más prevalente en los sardos (1:14 000), los
finlandeses (1:25 000) y los judíos iraníes (1:9 000).3

Etiología
• El SPA1 se debe a mutaciones en el gen AIRE (21.q22.3),4 que codifica la proteína
AIRE, un factor de transcripción que se expresa exclusivamente en las células epiteliales
tímicas medulares. La proteína AIRE media la expresión de antígenos de tejidos
periféricos, una función necesaria para eliminar los linfocitos T autorreactivos y
establecer la autotolerancia. Las mutaciones de este gen probablemente llevan a una
selección negativa incompleta y a que escapen linfocitos T autorreactivos a la periferia,
lo que a su vez inicia la destrucción de los tejidos propios.5 Se han publicado hasta ahora
aproximadamente 60 tipos de mutaciones en el gen AIRE.6
• La presencia de una mutación en el gen AIRE conduce a la proliferación de linfocitos T
autorreactivos y a la formación de autoanticuerpos que ocasionan la destrucción de los
órganos afectados.7,8

Diagnóstico
Presentación clínica
Anamnesis
• Es esencial una anamnesis completa y exhaustiva que incluya los antecedentes
familiares para realizar una evaluación y tratamiento adecuados de los pacientes con
SPA.
• La infección crónica de la piel y de las mucosas por Candida albicans suele ser la
primera manifestación importante del SPA1 y con frecuencia ocurre en la lactancia. Está
presente en el 97% de los casos a los 30 años de edad.6
• Los síntomas clínicos de la candidosis bucal son el dolor de garganta, el eritema, las
úlceras orales y las placas de color grisáceo blanquecino en la boca. La inflamación
esofágica causa odinofagia y dolor subesternal. La afectación intestinal causa dolor
abdominal, flatulencias y diarrea. La infección de la piel se manifiesta con exantema,
onicomicosis crónica de las manos y los pies, así como secreción genital. Se ha descrito
la transformación en un carcinoma epidermoide cuando no se controlan estrictamente las
candidosis bucal y esofágica.9
• El hipoparatiroidismo es el segundo componente más importante del SPA1. Se presenta
con síntomas de hipocalcemia como calambres musculares, parestesias alrededor de la
boca y crisis convulsivas, así como obstrucción de las vías respiratorias cuando es grave.
El hipoparatiroidismo habitualmente se presenta antes del décimo año de vida.
• La insuficiencia suprarrenal suele ser el último componente importante del síndrome en
aparecer y se manifiesta con astenia, deseo imperioso de consumir sal, pérdida de peso,

498
 aumento de la pigmentación cutánea y mucosa e hipotensión. La edad media de
diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal es a los 15 años.
• En algunos casos, estos componentes importantes pueden estar precedidos por diarrea
crónica, queratitis, exantema periódico con fiebre, estreñimiento grave, hepatitis
autoinmunitaria, alopecia y vitiligo.9

Exploración física
• En el SPA1 se observan signos de candidosis mucocutánea, hipoplasia del esmalte
dental y distrofia ungueal.
• La presencia de los signos de Chvostek y Trousseau, las torsiones musculares y los
calambres hacen pensar en el hipoparatiroidismo.
• La hipotensión ortostática, la astenia, la hiponatremia y la hipercalemia son signos de
insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal que no se diagnostica durante
mucho tiempo puede dar lugar al síndrome de Nelson, caracterizado por aumento de la
hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone) e
hiperpigmentación con un oscurecimiento característico de los surcos palmares.

Criterios diagnósticos
SPA1. Los criterios diagnósticos clásicos consisten en la presencia de al menos dos de los
componentes principales, que son candidosis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo e
insuficiencia suprarrenocortical primaria. Se recomienda la confirmación mediante
pruebas genéticas.

SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNITARIO

DE TIPOS 2 A 4
Principios generales
Definición
• El SPA2 se caracteriza por la coexistencia de insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria
con enfermedad tiroidea autoinmunitaria o diabetes mellitus de tipo 1. Es más frecuente
que el SPA1. Los componentes pueden no diagnosticarse a la vez; en consecuencia, todo
el síndrome puede no manifestarse sino hasta la vida adulta. La presencia de
insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria y tiroiditis autoinmunitaria se denominaba
antes síndrome de Schmidt. La combinación de diabetes mellitus de tipo 1 con
insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria o tiroiditis autoinmunitaria se llamaba
síndrome de Carpenter.10
• Los pacientes con las alteraciones autoinmunitarias más frecuentes en órganos
específicos, como la diabetes de tipo 1 y la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, con
frecuencia tienen endocrinopatías coexistentes sin la presencia de la enfermedad de

499
 Addison. Por ello algunos expertos han propuesto clasificarlos en los tipos 3 y 4 de los
SPA.11
• El SPA3 presenta el mismo grupo de afecciones que el SPA2, pero excluye todo
problema suprarrenal.
• El SPA4 incluye las combinaciones atípicas de dos o más enfermedades
autoinmunitarias de órganos específicos que no pertenecen a ninguno de los tipos
anteriores, como el SPA2 con candidosis mucocutánea.
• Como ocurre en el SPA1, no es infrecuente la afectación autoinmunitaria de otros
órganos y esta puede incluir hipogonadismo primario, diabetes mellitus de tipo 1,
tiroiditis crónica, hipofisitis linfocítica, gastritis atrófica crónica con anemia perniciosa,
celiaquía, alopecia, vitiligo y hepatitis autoinmunitaria.

Epidemiología
• El SPA2 tiene una prevalencia estimada en la población general de 1.4-2 por cada 100
000 personas.11 Este síndrome se produce aproximadamente en la mitad de los casos de
enfermedad de Addison autoinmunitaria.12 Es tres veces más frecuente en las mujeres.
La insuficiencia suprarrenal es la primera anomalía endocrina en aproximadamente la
mitad de los casos.2
• El SPA3 y el SPA4 son los más frecuentes, con una prevalencia de hasta el 1% de la
población.

Etiología
El agrupamiento familiar del SPA2 y de los padecimientos que forman parte de este
indican un fuerte componente genético. Los estudios genealógicos de la mayoría de las
familias que presentan SPA2 indican una herencia poligénica. Durante varias décadas se
ha reconocido la asociación de los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA, human
leukocyte antigen), situados en el cromosoma 6p21, con las enfermedades
autoinmunitarias. Los haplotipos DR3 y DR4 del HLA de clase II están fuertemente
ligados con las alteraciones que componen este síndrome. El mayor riesgo de desarrollo
de la enfermedad de Addison y de la diabetes mellitus de tipo 1 se asocia con un genotipo
HLA-DR4-DQ8/HLA-DR3-DQ2 heterocigoto.7 También se ha propuesto como base de la
patogenia del SPA2 la posible interacción compleja entre genes distintos al HLA, como el
CTLA4, y el entorno.8

Factores de riesgo
• Al margen de los factores puramente genéticos, el SPA2 ha sido asociado con factores
de tipo ambiental. La administración de interferón α se ha relacionado con el desarrollo
de autoanticuerpos contra la 21-hidrosilaxa, autoanticuerpos contra los islotes y

500
 autoanticuerpos contra la tiroides, junto con sus respectivas enfermedades
autoinmunitarias.7
• El embarazo generalmente se asocia con una reducción de la función inmunitaria; sin
embargo, se ha observado tiroiditis tras el parto en cerca de un tercio de las pacientes
con diabetes de tipo 1.
• Las prolaminas, las proteínas ricas en prolina y glutamina que resisten las peptidasas
intestinales, son desencadenantes conocidas de la celiaquía; la gliadina (trigo) y las
proteínas relacionadas de la cebada, el arroz, el maíz y algunas avenas, están implicadas
en la patogenia de esta enfermedad.
• La hipótesis de la higiene propone que la disminución de las enfermedades
transmisibles, en especial las parasitosis por helmintos, contribuye al incremento de la
incidencia de las alergias, el asma y las enfermedades autoinmunitarias.13

Diagnóstico
Presentación clínica
Anamnesis
• Los antecedentes familiares y el conocimiento del mayor riesgo de padecer otras
alteraciones endocrinas son claves para el diagnóstico de un síndrome de
poliendocrinopatía.
• La afectación suprarrenal es la primera manifestación del SPA2 en la mitad de los casos.
Otros componentes pueden preceder el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal o
seguirla durante años (incluso décadas) después.
• La presencia de poliuria y polidipsia indica que hay diabetes mellitus de tipo 1, y el
aumento o la pérdida de peso, la intolerancia al calor o al frío y el estreñimiento o la
hiperdefecación señalan hacia una enfermedad tiroidea autoinmunitaria.
• La amenorrea y los sofocos (bochornos) en una mujer joven deben llevar a realizar un
estudio diagnóstico de insuficiencia ovárica, mientras que la disminución de la libido y
la función sexual pueden indicar insuficiencia testicular en los hombres. En ambos
casos, las gonadotropinas –la hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing
hormone) y la hormona foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating
hormone)– estarán incrementadas mientras que los estrógenos y la testosterona estarán
disminuidos. No se han identificado anticuerpos específicos, de modo que estos
diagnósticos se basan en la exploración fisiológica de los sujetos predispuestos.
• La despigmentación en parches de la piel, la pérdida de pelo, el exantema
papulovesicular, la anemia inexplicada, la diarrea crónica y la ictericia son las
manifestaciones típicas de las enfermedades autoinmunitarias asociadas secundarias,
incluyendo el vitiligo, la alopecia areata o total, la anemia perniciosa, la celiaquía y la
hepatitis autoinmunitaria.

501
• El desarrollo de otras alteraciones endocrinas puede complicar el cuadro clínico de la
enfermedad preexistente. Por ejemplo, la hipotensión o la hipoglucemia sintomática que
llevan a reducir la dosis de insulina en un paciente con diabetes de tipo 1 pueden ser
manifestaciones de una insuficiencia suprarrenal. En un paciente con hipotiroidismo
autoinmunitario y SPA, el aumento de las hormonas tiroideas necesarias para mantener
el eutiroidismo puede reflejar la malabsorción del fármaco debido a un comienzo de
celiaquía.

Exploración física
• Los signos de insuficiencia suprarrenal primaria son la hipotensión, la hiponatremia y la
hiperpigmentación (véase la sección Síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1).
• Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 se presentan con hiperglucemia, que por lo
general se desarrolla con mayor rapidez en los pacientes más jóvenes y más lentamente
en los de mayor edad (véase el cap. 29).
• Las fases lentas de relajación de los reflejos tendinosos profundos y el edema
periorbitario son signos de hipotiroidismo, mientras que la proptosis, la asinergia
oculopalpebral y el temblor fino hacen pensar en hipertiroidismo (véanse los caps. 8 y
9).
• La anemia perniciosa (AP) puede presentarse con anemia o síntomas de neuropatía
periférica. Si no se diagnostica, la AP puede provocar una anemia profunda y síntomas
neurológicos, incluyendo signos cerebelosos y ataxia.
• El vitiligo y la alopecia areata son componentes menos frecuentes de todos los
síndromes poliglandulares autoinmunitarios. El vitiligo asociado con estas alteraciones
es progresivo, con una distribución no segmentaria, y aparece a menudo en lugares de
fricción y traumatismos.14 La alopecia areata se presenta como una alopecia no
cicatricial en parches; puede progresar a pérdida total del pelo del cuero cabelludo
(alopecia total) o a pérdida total del pelo del cuerpo (alopecia universal).15
• Las lesiones papulovesiculares pruriginosas en las superficies extensoras indican una
dermatitis herpetiforme que se asocia con la celiaquía.

Criterios diagnósticos
• SPA2. El diagnóstico requiere la presencia de enfermedad de Addison autoinmunitaria
con enfermedad tiroidea autoinmunitaria o diabetes mellitus de tipo 1. La insuficiencia
suprarrenal autoinmunitaria es el componente que define este síndrome.
• SPA3-4. El diagnóstico se apoya en la presencia de diversas enfermedades
autoinmunitarias en la misma persona, diagnosticadas en cualquier orden y a cualquier
edad.

Diagnóstico diferencial

502
• Diversos síndromes genéticos y adquiridos e insuficiencia o disfunción de diversos
órganos endocrinos. Estos síndromes con poliendocrinopatías se presentan en la tabla
39-2.16-23
• Otros síndromes asociados con una disfunción glandular autoinmunitaria específica que
se presentan junto con el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide u otras
enfermedades vasculares del colágeno. Entre ellos están la resistencia a la insulina de
tipo B, la trombocitopenia inmunitaria, la neutropenia autoinmunitaria y la anemia
hemolítica.

Pruebas diagnósticas
• Muchas de las alteraciones autoinmunitarias que forman el SPA tienen fases
prodrómicas prolongadas, durante las cuales aparecen autoanticuerpos contra tejidos
específicos en el suero. El repertorio de autoanticuerpos presentes en un determinado
paciente sirve de guía para conocer las enfermedades que pueden surgir, ya que el riesgo
de una afección determinada tiende a aumentar a medida que lo hacen el número y la
cantidad de autoanticuerpos contra un tejido. Por ejemplo, el riesgo a los 5 años de
desarrollar diabetes de tipo 1, en familiares de primer grado de personas afectadas, es
mayor del 50% si hay gran cantidad de autoanticuerpos contra las células β.
• Los principales métodos de laboratorio para diagnosticar el SPA son las pruebas
serológicas de autoanticuerpos contra las glándulas y los tejidos afectados, así como la
evaluación de la función del órgano diana y la secreción hormonal.
• Los autoanticuerpos inmunoglobulina (Ig) G neutralizantes contra los interferones de
tipo 1, incluidos los subtipos interferón α e interferón ω, prácticamente confirman el
diagnóstico de SPA1 cuando la presentación clínica no cumple los criterios diagnósticos
clásicos y cuando se han descartado el timoma y la miastenia grave. Ahora se dispone de
pruebas genéticas para buscar mutaciones del gen AIRE. Un laboratorio de calidad puede
detectar mutaciones del gen AIRE en más del 95% de los casos.6
• La evaluación de la presencia de autoanticuerpos contra las glándulas suprarrenales (21-
hidroxilasa), la tiroides (peroxidasa y tiroglobulina), las células del islote (insulina,
glutamato-descarboxilasa e IA-2A) y las células parietales (H+/K+-ATPasa) puede
ayudar a confirmar la sospecha clínica de la autoinmunidad o evaluar el riesgo de futuras
anomalías endocrinas. No obstante, las pruebas serológicas no deben sustituir una
evaluación clínica cuidadosa de la presencia de enfermedades específicas (tabla 39-3).
• La función de los órganos endocrinos debe evaluarse mediante mediciones de
laboratorio de las hormonas apropiadas: suprarrenal (prueba de estimulación con
tetracosactida, electrólitos séricos, aldosterona y renina), tiroides (tirotropina y tiroxina
libre), islote pancreático (glucosa en ayuno o prueba de tolerancia a la glucosa),
paratiroides (calcio sérico ionizado y hormonas paratiroideas intactas) y gónadas
(estrógenos o testosterona, FSH y LH).

503
TABLA SÍNDROMES CON POLIENDOCRINOPATÍA
39-2

Síndrome con
Etiología Características clínicas
poliendocrinopatía
Anomalías cromosómicas Desconocida Enfermedad tiroidea autoinmunitaria, diabetes mellitus
(síndrome de Down y de de tipo 1, celiaquía, hepatitis autoinmunitaria, alopecia
Turner) areata, vitiligo
Síndrome de DiGeorge, Microdeleción del Dismorfias craneofaciales, faríngeas y cardíacas, retraso
síndromes velocardiofaciales cromosoma 22q11.2 mental
OMIM 188400 Endocrinopatía. Hipoparatiroidismo, agenesia tiroidea,
hipo/hipertiroidismo autoinmunitario, diabetes de tipo
1, PTI, deficiencia de GH
Hemocromatosis hereditaria16 Mutación en el gen Tríada clásica de hepatomegalia, diabetes mellitus y piel
HFE hiperpigmentada junto con insuficiencia cardíaca
congestiva
Otras endocrinopatías. Insuficiencia hipofisaria,
hipogonadismo, hipotiroidismo
Enfermedad de Hirata, también Asociación del HLA Hipoglucemia hiperinsulinémica espontánea. Se ha
síndrome de hipoglucemia con HLA-DR4 e asociado con enfermedad de Graves, en particular si se
autoinmunitaria17 inducción por trata con metimazol (tiamazol)
fármacos
IPEX (desregulación Mutación en el gen Tríada clínica de enteropatía (diarrea acentuada),
inmunitaria, FoxP3 que lleva a endocrinopatía (diabetes de tipo 1 o tiroiditis) y
poliendocrinopatía, autoinmunidad dermatitis. Surge generalmente en recién nacidos
enteropatía, ligada a X)18 Otras. Alopecia universal, anemia hemolítica,
OMIM 304930 trombocitopenia, neutropenia, nefritis intersticial,
hepatitis autoinmunitaria
Síndrome de Kearns-Sayre19 Deleción de ADN Tríada de oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía
mitocondrial pigmentaria atípica y defectos de la conducción
cardíaca. Inicio antes de los 20 años de edad
Endocrinopatía. Estatura baja, hipogonadismo, diabetes
mellitus, enfermedad tiroidea, hiperaldosteronismo,
hipoparatiroidismo
Síndrome de McCune- Mutación activadora Caracterizado por tríada de manchas café con leche,
Albright20 en la subunidad α displasia fibrosa poliostótica y disfunción endocrina
OMIM 174800 del receptor múltiple
acoplado a la Endocrinopatía. Pubertad precoz, acromegalia,
proteína G prolactinoma, hipertiroidismo, síndrome de Cushing,
osteomalacia hipofosfatémica, testotoxicosis
Síndrome POEMS21 Indeterminada; la Polineuropatía, visceromegalia, endocrinopatía, proteína
gammapatía M (alteración monoclonal proliferativa en plasma),
monoclonal indica cambios en la piel (POEMS)
alteración de las Otras. Lesiones óseas osteoescleróticas, enfermedad de
célula plasmáticas; Castleman, edema de papila, edema, derrame pleural/
son frecuentes los ascitis
incrementos de Endocrinopatía. Hipogonadismo, DM2, hipotiroidismo,
citocinas y del insuficiencia suprarrenal, aumento de PTH
VEGF
Síndrome de resistencia a la Anticuerpos Hiperglucemia, hiperandrogenismo, LES, tiroiditis de
insulina de tipo B22 antirreceptores de Hashimoto, cirrosis biliar primaria, hipoglucemia

504
 insulina (prueba no (infrecuente)
comercializada)
Síndrome de Wolfram23 Mutación del gen Diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y
OMIM 222300 WFS1 sordera (DIDMAOS)
Otras. Hipoacusia, vejiga neurogénica, ataxia, disartria,
demencia, enfermedad psiquiátrica, otra disfunción
endocrina (hipogonadismo, hipotiroidismo y retraso
del crecimiento)
_______
DM2, diabetes mellitus de tipo 2; GH, somatotropina (growth hormone); HLA, antígeno leucocitario humano
(human leucokyte antigen); LES, lupus eritematoso sistémico; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man;
POEMS, polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M, cambios en la piel (skin); PTH, hormona
paratiroidea (parathyroid hormone); PTI, púrpura trombocitopénica inmunitaria; VEGF, factor de crecimiento
endotelial vascular (vascular endothelial growth factor).

TABLA AUTOANTICUERPOS CONTRA ÓRGANOS ESPECÍFICOS

39-3

Enfermedad
Anticuerpos asociados Prueba diagnóstica
autoinmunitaria
Diabetes mellitus de Anticuerpos contra glutamatodescarboxilasa Glucosa en ayuno, prueba de tolerancia oral
tipo 1 (GAD65), contra proteína tirosina- a la glucosa, hemoglobina glucosilada A1c
fosfatasa (IA-2A y IA-2β)a, contra insulina
y contra el transportador 8 del zinc (ZnT8)
Síndrome de Autoanticuerpos contra la insulina, Glucosa en ayuno y posprandial en busca de
hipoglucemia monoclonales o policlonales signos de hipoglucemia, anticuerpos contra
autoinmunitaria insulina y contra péptido C
(enfermedad de
Hirata)
Tiroiditis Anticuerpos contra peroxidasa tiroidea (anti- Tirotropina (TSH), tiroxina libre (T4L),
TPO), contra tiroglobulina y TSI triyodotironina total (T3T)
Insuficiencia Anticuerpos contra 21-hidroxilasa (ACA), Prueba de estimulación con ACTH
suprarrenal contra 17α-hidroxilasa y contra P450scc
primaria (SCA)
Gastritis Anticuerpos contra células parietales Vitamina B12, medición de anticuerpos,
autoinmunitaria gastrina
Anemia perniciosa Anticuerpos contra factor intrínseco
Enfermedad celíaca Anticuerpos contra tTG, IgA antiendomisio y Medición de anticuerpos (además de IgA
antigliadínicos sérica), biopsia de intestino delgado
Hipoparatiroidismo Anticuerpos contra el receptor sensor de PTH, calcio y fósforo séricos, calcio en orina
calcio de 24 h
Hepatitis ANA, anticuerpos antimitocondriales, anti- Pruebas de función hepática, medición de
autoinmunitaria LKM1, anti-LC1 y contra músculo liso anticuerpos, biopsia hepática
Hipogonadismo Anticuerpos contra 17α-hidroxilasa, enzima FSH, LH, testosterona, estradiol,
que escinde la cadena lateral de P450, 3β- progesterona
hidroxiesteroide-deshidrogenasa y
anticuerpos antiespermáticos

505
 Vitiligo Anticuerpos contra tirosinasa Exploración con lámpara de Wood
_______
aAnticuerpo contra la proteína transmembranaria de la familia de las tirosina-fosfatasas, se le conoce también como
antígeno asociado al insulinoma (IA-2A y IA-2β). La IA-2A también se denomina ICA512.
ACTH, corticotropina (adrenocorticotropic hormone); ANA, anticuerpos antinucleares (antinu-clear antibodies);
FSH, folitropina (follicle-stimulating hormone); LC1, citosol hepático de tipo 1 (liver cytosol type 1); LH, lutropina
(luteinizing hormone); LKM1, microsoma renal hepático de tipo 1 (liver kidney microsome type 1); PTH, hormona
paratiroidea (parathyroid hormone); TSH, tirotropina (thyroid stimulating hormone); TSI, inmunoglobulina
estimulante de la tiroides (thyroid-stimulating immunoglobulin); tTG, transglutaminasa tisular (tissue
transglutaminase).

• En un paciente con anemia, la disminución en la concentración sérica de vitamina B12

indica anemia perniciosa, que puede evaluarse con anticuerpos contra las células
parietales, anticuerpos contra el factor intrínseco y las concentraciones séricas de
gastrina.
• En los pacientes con deficiencia de hierro y sin antecedentes de hemorragia, debe
evaluarse la presencia de celiaquía mediante la determinación de autoanticuerpos IgA
contra la transglutaminasa tisular y la concentración de IgA total. Se requiere una
endoscopia con biopsia del intestino delgado para confirmar la celiaquía.

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507
PRINCIPIOS GENERALES
Hiperglucemia
• La hiperglucemia es frecuente y puede ser difícil de tratar en los pacientes que reciben tratamiento para el cáncer, ya
sea que tengan o no diabetes.
• Los glucocorticoides se utilizan en los pacientes oncológicos por diversas razones. La dexametasona aún es
fundamental en la prevención de las náuseas inducidas por la quimioterapia y la radioterapia:
∘ Las dosis habituales entre 4 y 20 mg, que se pueden administrar como una dosis intravenosa (i.v.) única con cada
infusión de quimioterapia o como un tratamiento oral antes y después de cada ciclo de quimioterapia.1
∘ La dexametasona también se administra como tratamiento para el edema cerebral en los pacientes con tumores
primarios del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad metastásica en el cerebro.
∘ Los glucocorticoides tienen un efecto citotóxico directo en los tumores malignos hemáticos y se administran en
dosis altas para la mayoría de los tipos de linfoma, leucemia y mieloma múltiple.
∘ Los esteroides tópicos y sistémicos se usan para controlar la enfermedad de injerto contra hospedero (EICH) en
los pacientes a quienes se les ha realizado un trasplante de células madre.
• El tratamiento dirigido o los inhibidores de la tirosina-cinasa (ITC) son una amplia clase de fármacos de
moléculas pequeñas que imitan al trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) e inhiben la señalización en
las vías del crecimiento celular, como la de la PI3-cinasa y la Akt. Estos pueden inducir la resistencia a la insulina al
bloquear parcialmente la cascada de la señal corriente abajo del receptor de la insulina:
∘ Muchos de estos fármacos aún están en desarrollo. El dabrafenib, un inhibidor de la cinasa BRAF, induce
hiperglucemia en el 49% de los pacientes.2
∘ Los fármacos que inhiben la diana del sirólimus (rapamicina) en los mamíferos (mTOR, mammalian target of
rapamycin) (everólimus y temsirólimus) conducen a un efecto similar y también pueden inducir hiperlipidemia a
causa de alteraciones en la lipólisis y la actividad de la lipoproteína-lipasa.3
∘ El grado y la duración de la hiperglucemia dependen del agente, pero generalmente son manejables con el
tratamiento.
• Según se ha informado, la inmunoterapia, específicamente los anticuerpos dirigidos contra la proteína de muerte
celular programada 1 (PD-1, programmed death 1) o el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1,
programmed death ligand 1), induce una forma autoinmunitaria de la diabetes (véase la sección Disfunción
endocrina inducida por la inmunoterapia).
• Posiblemente sea necesario ajustar el tratamiento para los casos en los que existan alteraciones de la ingesta de
alimentos si se utiliza la alimentación por sonda o la alimentación parenteral total (APT) en pacientes con
alteraciones del tubo digestivo.

508
Salud ósea
• Gran cantidad de fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer pueden conducir a una disminución de la
densidad mineral ósea (DMO).
• Los glucocorticoides, utilizados como tratamiento para la EICH, pueden llevar a una pérdida significativa de la
densidad ósea cuando se administran en dosis suprafisiológicas durante períodos prolongados (7.5 mg diarios de
prednisona o más durante más de 3 meses). Los esteroides inhiben inicialmente la acción de los osteoblastos, lo que
provoca la disminución de la formación ósea. Con el uso crónico (mayor de 6-9 meses) pueden inhibir la función de
los osteoclastos y la resorción ósea.4 Los glucocorticoides también reducen las concentraciones de calcio al
disminuir la absorción gastrointestinal y al aumentar la excreción renal.
• El tratamiento endocrino se usa con frecuencia en el cáncer de mama positivo para receptores de
estrógenos/progesterona y el cáncer de próstata:
∘ Los inhibidores de la aromatasa (IA), como el anastrozol, el letrozol y el exemestano, actúan inhibiendo la
aromatasa, la enzima que cataliza la conversión de andrógenos a estrógenos. La aromatasa está presente en los
ovarios, la placenta, los testículos, el cerebro, los huesos, los vasos y el tejido adiposo. En las mujeres
posmenopáusicas, los IA se utilizan como tratamiento adyuvante de primera línea para el cáncer de mama positivo
a receptores de hormonas (RH). En la premenopausia, se usan en combinación con la ablación ovárica. Los IA
producen la disminución de la densidad ósea y mayor riesgo de fracturas al inhibir los efectos beneficiosos de los
estrógenos en los huesos.5
∘ Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE), como el tamoxifeno y el raloxifeno, pueden
usarse para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama positivo al RH en las pacientes premenopáusicas
con bajo riesgo de recurrencia. Es muy interesante que los MSRE tengan efectos opuestos sobre la densidad ósea
según el estado menopáusico. Durante la premenopausia actúan como antagonistas de los receptores de
estrógenos, lo que produce disminución de la densidad ósea; por el contrario, en la posmenopausia actúan como
agonistas de los receptores de estrógenos, lo que conduce al aumento de la densidad ósea.
∘ La terapia de supresión androgénica (TSA), que produce disminución de las concentraciones séricas de
testosterona, es el abordaje terapéutico principal en los hombres con cáncer de próstata metastásico. Ello se logra
mediante el uso de un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina o gonadoliberina (GnRH,
gonadotropin-releasing hormone). Los agonistas (leuprorelina, goserelina y buserelina) y los antagonistas
(degarelix) de la GnRH disminuyen la DMO al aumentar el recambio óseo. También incrementan el riesgo de
fracturas.6
• Se ha encontrado que el trasplante de médula ósea es un factor de riesgo independiente para la disminución de la
DMO. La disminución en la densidad ósea generalmente ocurre dentro de los primeros 6-12 meses después del
trasplante, y la recuperación comienza después de 12 meses.7 Los mecanismos propuestos incluyen los siguientes:
∘ Incremento en la resorción ósea debido a:
▪ Disfunción renal. Disminución de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D3 e hiperparatiroidismo secundario.
▪ Inhibidores de la calcineurina (tacrólimus). Disminución de la función renal y activación de los osteoclastos.
▪ Quimioterapia. Hipogonadismo que causa disminución de los estrógenos y de la testosterona.
▪ Radioterapia. Hipogonadismo.
∘ Disminución de la producción ósea por:
▪ Malabsorción. Disminución de la absorción del calcio y de la vitamina D.
▪ Disfunción renal. Pérdida de calcio y de magnesio.
▪ Quimioterapia. Efecto inhibitorio directo sobre los osteoblastos.
▪ Radioterapia. Efecto inhibitorio directo sobre los osteoblastos y disminución de la producción de la hormona
del crecimiento o somatotropina (GH, growth hormone).

Disfunción endocrina inducida por la inmunoterapia

• La inmunoterapia actual utiliza anticuerpos para interrumpir la señalización entre las células presentadoras de
antígeno (APC, antigen-presenting cells) y los linfocitos T; habitualmente estos anticuerpos inhiben la activación de
los linfocitos T y previenen la autoinmunidad.
• Al inhibir estos “puntos de control” y reducir el umbral para la autotolerancia inmunitaria, el sistema inmunitario
reconoce mejor los “neoantígenos” producidos por las células cancerosas mutadas.

509
• Los efectos adversos asociados con la inmunoterapia incluyen variantes características de las enfermedades
autoinmunitarias ya reconocidas, aunque la presentación y la evolución clínica pueden ser más intensas y rápidas. El
daño suele ser permanente en los órganos endocrinos.
• Hay dos tipos principales de anticuerpos para la inmunoterapia:
∘ Anticuerpos que atacan la proteína asociada con los linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-
associated protein 4) e interrumpen su interacción con el cúmulo de diferenciación 28 (CD28) en las APC
(ipilimumab).
∘ Anticuerpos dirigidos contra PD-1 (pembrolizumab y nivolumab) o PD-L1 (atezolizumab, avelumab y
durvalumab) en los linfocitos T y las APC.
∘ Dado que estos acontecimientos son infrecuentes, aún no se aclara si existe una diferencia en la incidencia de
efectos adversos entre fármacos de la misma clase.
∘ El uso de las dos clases de fármacos, combinadas para el tratamiento del melanoma metastásico, está aprobado
por la U.S. Food and Drug Administration (FDA).
• Los anticuerpos anti-CTLA-4 inducen hipofisitis con mayor frecuencia, en hasta el 17% de los pacientes:8
∘ En un estudio, los pacientes informaron con mayor frecuencia cefalea (86%) y fatiga (66%).9 En el 79% de los
casos en los que se realizó una resonancia magnética (RM) se observaron hallazgos compatibles con hipofisitis.9
∘ La diabetes insípida es menos frecuente, pero se ha registrado.
∘ Puede haber disfunción tiroidea primaria, pero es menos frecuente.
• Los anticuerpos anti-PD-1/PDL-1 pueden inducir disfunción tiroidea hasta en 19% de los casos:10
∘ El patrón más frecuente de anomalías de la tiroides provocado por estas moléculas es una fase transitoria de
hipertiroidismo leve seguida de una rápida progresión a hipotiroidismo grave. La captación de yodo
radioactivo y la ecografía muestran signos de tiroiditis que pueden confirmar el diagnóstico cuando exista alguna
duda. Los informes de la enfermedad de Graves de nueva aparición son infrecuentes.
∘ Se han informado diabetes mellitus de tipo 1 e insuficiencia suprarrenal primaria.

Aparato reproductor
• Se ha encontrado con frecuencia que los fármacos antineoplásicos y la radioterapia causan infertilidad,
generalmente a través de efectos tóxicos directos en los ovarios y los testículos.
• Entre los quimioterápicos de uso habitual, que se sabe que causan insuficiencia gonadal, se encuentran los
siguientes:
∘ Fármacos alquilantes como la ciclofosfamida, el melfalán y la dacarbazina.
∘ Alcaloides de la vinca como la vinblastina y la vincristina.
∘ Antimetabolitos como la citarabina (Ara-C), el metotrexato, el fluorouracilo y la 6-mercaptopurina.
• La relación entre la radioterapia y la infertilidad depende de la dosis.

Glándula tiroides
• La medición de la función tiroidea puede ser poco confiable en los pacientes que reciben tratamiento antineoplásico
o cuando la hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) está inhibida por la
administración frecuente de esteroides. Algunos tratamientos antineoplásicos pueden afectar directamente y, en
ocasiones, de forma permanente la función tiroidea.
• Algunos ITC alteran la función tiroidea, principalmente debido a la inhibición de la vasculatura tiroidea, como se
identificó en las ecografías que muestran disminución en el tamaño de la glándula y en el flujo sanguíneo:11
∘ Esto se ha informado con el uso de sunitinib, sorafenib y otros. Los ITC siguen desarrollándose a un ritmo
acelerado y la disfunción tiroidea inducida por fármacos debe considerarse en cualquier paciente en tratamiento
con alguno de estos fármacos.
∘ Existe cierta evidencia de que los ITC también actúan sobre las desyodasas para inhibir la conversión de
tiroxina (T4) a triyodotironina (T3), lo que se manifiesta clínicamente como un requerimiento inesperadamente
mayor de levotiroxina o un aumento del requerimiento en los pacientes a los que se les ha realizado una
tiroidectomía. Este efecto se ha detectado con sorafenib, imatinib y motesanib.12

510
• La radioterapia cervical, que se administra generalmente para el cáncer de laringe o bucofaringe, así como en el
linfoma de Hodgkin, también puede inducir daño tiroideo e hipotiroidismo.
• Los efectos inmunitarios de los anticuerpos más nuevos, como los que actúan contra CTLA-4 y PD-1/PD-L1, han
sido dilucidados, pero los tratamientos más antiguos contra el cáncer también se consideran inmunoterapia, como la
aldesleucina (interleucina 2 recombinante), el interferón α y la talidomida/lenalidomida. Estos fármacos todavía se
usan y pueden inducir daño autoinmunitario en la tiroides, que en ocasiones se presenta como una crisis tirotóxica.13
• El bexaroteno, un antagonista del receptor de retinoide X, induce hipotiroidismo central y aumenta la eliminación
de la hormona tiroidea en casi todos los pacientes tratados, pues suprime la producción de TSH;14 hoy en día se usa
con menor frecuencia para el linfoma cutáneo de linfocitos T.
• El síndrome del enfermo eutiroideo es frecuente en los casos de cáncer y no suele recomendarse el tratamiento.

Glándula hipófisis
• Se sabe que la administración crónica de glucocorticoides en altas dosis inhibe la producción endógena de la
hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone) por la glándula hipófisis, lo
que causa insuficiencia suprarrenal secundaria. De manera similar, los glucocorticoides exógenos frecuentemente
inhiben la producción de las gonadotropinas y causan hipogonadismo central. La secreción de TSH también puede
disminuir, pero no produce hipotiroidismo clínico. Los analgésicos opiáceos tienen efectos similares en la glándula
hipófisis.
• La radioterapia hipotalámica e hipofisaria causa disfunción en un gran porcentaje de pacientes, pero puede
presentarse incluso con la radiación craneal no dirigida a la hipófisis, según el tipo, la dosis y la ubicación de la
radiación.15
• Los efectos hipofisarios del bexaroteno y la inmunoterapia se comentan en las secciones Glándula tiroides y
Disfunción endocrina inducida por la inmunoterapia, respectivamente.
• En la tabla 40-1 se presenta un resumen de los efectos endocrinos más frecuentes de los fármacos antineoplásicos.

DIAGNÓSTICO
Hiperglucemia
• La glucosa sérica se verifica habitualmente mediante los análisis de sangre previos a la administración de la
quimioterapia. La hiperglucemia inducida o exacerbada por los esteroides puede pasarse por alto; se detecta cuando
el paciente desarrolla los síntomas característicos o si la hiperglucemia persiste hasta el inicio del próximo ciclo de
quimioterapia.
• Las concentraciones de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) a menudo no son confiables en los pacientes en
tratamiento por cáncer, pues existen alteraciones en el recambio de eritrocitos debido a la quimioterapia y las
transfusiones sanguíneas.
• Los pacientes en terapias dirigidas, que se sabe que inducen hiperglucemia, a menudo requieren una vigilancia de la
glucemia más frecuente, en especial cuando participan en un estudio clínico. Si el quimioterápico induce
directamente la hiperglucemia, se clasifica como un efecto adverso. La hiperglucemia persistente requiere la
reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Los efectos adversos de la quimioterapia se clasifican por
grado, según los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). En la mayoría de los estudios, la
reducción de la dosis o la interrupción se realiza para la hiperglucemia de grado 3 (glucosa en ayuno de 251-500
mg/dL) o de grado 4 (glucosa en ayuno > 500 mg/dL) que no responde al tratamiento.3

Salud ósea
La mayoría de los pacientes con densidad ósea baja son asintomáticos hasta que padecen fracturas. En consecuencia,
aquellos que reciben glucocorticoides en plazos largos (más de 7.5 mg de prednisona al día durante más de 3 meses)
deben someterse a una prueba de detección temprana de osteoporosis (véase el cap. 26).

Disfunción endocrina inducida por la inmunoterapia

511
• Los pacientes con anticuerpos contra CTLA-4 deben realizarse estudios de las concentraciones de TSH y T4 libre
antes de cada ciclo para detectar signos tempranos de hipofisitis. Deben evaluarse mediante estudios de laboratorio
de hipófisis y resonancia magnética los hallazgos sugerentes de hipotiroidismo central, los nuevos síntomas
relacionados con insuficiencia suprarrenal o las nuevas cefaleas agudas.16

• En los pacientes en tratamiento con fármacos PD-1 y PDL-1, se deben obtener estudios de control de la función
tiroidea y de la glucosa sérica antes de cada administración. La diabetes suele iniciar tan rápido en estos pacientes
que generalmente aparece hiperglucemia leve antes de que el paciente desarrolle hiperglucemia aguda o cetoacidosis
diabética.
• Se deben informar a los pacientes los síntomas de la hiperglucemia e indicarles que se presenten para una
evaluación de urgencia cuando desarrollen poliuria y polidipsia. Se debe considerar el daño a las células β inducido
por inmunoterapia cuando el paciente con diabetes preexistente desarrolla una exacerbación de la hiperglucemia que
no responde al tratamiento habitual o cambian sus requerimientos de insulina y tiene concentraciones bajas del
péptido C. Los anticuerpos contra GAD-65 son positivos en algunos, pero no en todos los casos informados.17
• Se han registrado otras formas infrecuentes de disfunción endocrina que incluyen insuficiencia suprarrenal primaria
aislada e hipoparatiroidismo.

Glándula tiroides
• Se deben realizar pruebas de la función tiroidea si el paciente está recibiendo un tratamiento que se sabe que induce
disfunción tiroidea o si presenta síntomas sugerentes de disfunción.
• El bexaroteno induce el hipotiroidismo central, invariablemente, pocas horas después de la administración de la
primera dosis. Se recomienda el tratamiento empírico.
• Los pacientes que reciben radioterapia cervical deben someterse a vigilancia a largo plazo de la función tiroidea.
El inicio del hipotiroidismo puede ocurrir más de 10 años después de la radioterapia.18

Aparato reproductor
• Los hombres con hipogonadismo habitualmente manifiestan disminución de la libido, disfunción eréctil, fatiga y
bajos niveles de energía. Los hallazgos en la exploración física como la reducción de la masa muscular, los cambios

512
 en el crecimiento del cabello o la ginecomastia no siempre están presentes, ya que pueden tardar mucho tiempo en
desarrollarse. Las evaluaciones de laboratorio incluyen las concentraciones de testosterona libre y total por la
mañana (idealmente obtenidas entre las 8:00 y las 10:00 hrs.), de hormona luteinizante o lutropina (LH, luteinizing
hormone) y de hormona foliculoestimulante o folitropina (FSH, follicle-stimulating hormone) (véase el cap. 20).
• Las mujeres premenopáusicas desarrollan amenorrea, que en ocasiones es reversible al finalizar la quimioterapia.
Los estudios de laboratorio incluyen concentraciones de estradiol, FSH y LH. La hormona antimülleriana se ha
utilizado como marcador bioquímico de la reserva ovárica.
• En general, la quimioterapia induce hipogonadismo primario (concentraciones bajas de testosterona y estradiol y
concentraciones altas de FSH y LH). Los glucocorticoides y otros fármacos que afectan la glándula hipófisis causan
hipogonadismo secundario (central) (concentraciones bajas de testosterona y estradiol y concentraciones
disminuidas de FSH y LH).

Glándula hipófisis
• La insuficiencia hipofisaria se presenta con síntomas de hipotiroidismo, hipogonadismo o insuficiencia suprarrenal
(véase el cap. 6 para mayores detalles).
• Los pacientes que reciben radiación craneal pueden desarrollar disfunción hipofisaria años después del tratamiento,
por lo que se les debe brindar un seguimiento adecuado. En un metaanálisis, la deficiencia de GH fue más frecuente,
seguida de la de prolactina, gonadotropinas, TSH y ACTH.15

TRATAMIENTO
Hiperglucemia
• El tratamiento de la hiperglucemia durante la terapia antineoplásica se centra principalmente en reducir los
síntomas agudos y las complicaciones, ya que el agente causal suele ser temporal. Sin embargo, ocasionalmente se
usan esteroides a largo plazo en los pacientes con mieloma crónico o EICH. El tratamiento más agresivo está
indicado para pacientes con riesgo de deshidratación o infección o que se someterán a cirugía en un futuro próximo.
• En los casos de hiperglucemia de inicio reciente, inducida por esteroides, la metformina puede proporcionar una
inhibición significativa, pero a menudo es incapaz de compensar la hiperglucemia aguda que se presenta 1-2 días
después de la quimioterapia. Un fármaco adicional, como las sulfonilureas de acción corta, puede ser útil si la
metformina sola no es suficiente. Se desaconseja la metformina en los pacientes con función renal variable o
insuficiencia hepática, o en aquellos en los que la quimioterapia provoca diarrea intensa. Gran cantidad de pacientes,
y la mayoría de quienes tienen diabetes preexistente, requieren un esquema de insulina de dosis múltiples para
lograr un control adecuado. Es posible que la insulina deba ser redistribuida al 60-75% prandial para aquellos
pacientes con dosis más altas de glucocorticoides.
• La hiperglucemia relacionada con las terapias dirigidas generalmente se puede tratar de manera similar a la diabetes
mellitus de tipo 2 y con frecuencia es relativamente leve. Para los pacientes inscritos en un estudio clínico de estos
fármacos, se puede indicar un tratamiento más agresivo, a fin de garantizar que la hiperglucemia no los excluya del
estudio o que se produzca la reducción de la dosis de un fármaco que puede ser eficaz. Si es sintomática, el
tratamiento antineoplásico se puede mantener durante 3-5 vidas medias mientras se inicia el tratamiento.19

Salud ósea
• Los riesgos de fractura de los pacientes tratados con glucocorticoides, según el American College of Rheumatology,
se resumen en la tabla 40-2.20 Estos pacientes deben recibir una evaluación del riesgo clínico de fracturas dentro de
los 6 meses a partir del inicio del tratamiento con esteroides. El tratamiento se recomienda para pacientes con riesgo
moderado o alto de fracturas y para mayores de 30 años de edad que reciben dosis muy altas de glucocorticoides
(más de 30 mg diarios o una dosis acumulada de más de 5 g en el último año).
∘ Modificaciones en el estilo de vida. Dieta equilibrada, abandono del hábito tabáquico, ejercicios con pesas y
ejercicios de resistencia, un máximo de 1-2 bebidas alcohólicas al día.
∘ Calcio y vitamina D. Administrar 1 000-1 200 mg de calcio y 600-800 UI de vitamina D al día.
∘ Tratamiento médico. Bisfosfonatos por vía oral, bisfosfonatos por vía intravenosa, teriparatida, denosumab,
raloxifeno (en mujeres posmenopáusicas).

513
• Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la aromatasa y las mujeres premenopáusicas en
tratamiento con MSRE deben recibir tratamiento profiláctico para la pérdida ósea.21
∘ Puntuación T mayor de −2.0 y sin factores de riesgo adicionales. Modificaciones del estilo de vida, calcio y
vitamina D, y medición de la DMO en intervalos de 1-2 años.
∘ Puntuación T mayor de −2.0 y con dos factores de riesgo (edad > 65, puntuación T < −1.5, hábito tabáquico,
índice de masa corporal [IMC] < 20, antecedentes familiares de fractura de cadera, antecedentes personales de
fractura por fragilidad, uso de glucocorticoides durante menos de 6 meses). Tratamiento médico como el anterior y
medición de la DMO cada 2 años.

Disfunción endocrina inducida por la inmunoterapia

• Si bien la mayoría de los efectos adversos autoinmunitarios como el exantema, la colitis, la hepatitis y la neumonitis
se tratan administrando glucocorticoides y continuando el tratamiento previo, no está claro si hay algún beneficio
al administrar esteroides en la mayoría de los efectos adversos endocrinos. En cambio, el tratamiento se centra en
identificar deficiencias, reemplazar las hormonas necesarias y vigilar si hay recuperación.
• El tratamiento de la hipofisitis con esteroides en dosis altas (1 mg/kg de prednisona al día) es controvertido.
Algunos expertos recomiendan el tratamiento en todos los casos y otros lo reservan para los casos de cefaleas
intensas o alteraciones visuales.9
• A menudo se recupera parte de la función hipofisaria, pero puede haber deficiencias persistentes, en especial la de
ACTH, que no suele recuperarse. Las pruebas de estimulación son útiles para evaluar la recuperación. El
crecimiento hipofisario disminuyó constantemente en el seguimiento.9
• La diabetes inducida por inmunoterapia debe tratarse como diabetes de tipo 1 con insulina y hospitalización en una
unidad de cuidados intensivos en caso de cetoacidosis diabética. Por lo general, no existe un período de luna de miel
y las concentraciones de péptido C se vuelven rápidamente indetectables. Hay informes que indican que los
pacientes no requieren continuar el tratamiento con insulina, aunque es infrecuente.
• La fase tirotóxica de la tiroiditis destructiva inducida por PD-1/PDL-1 suele ser leve y corta. El propranolol
disminuye los síntomas, pero el metimazol (tiamazol) no es útil. La progresión a hipotiroidismo es rápida. Debe
vigilarse la TSH y comenzar la levotiroxina cuando aumenta la TSH.22

TABLA 40-2 RIESGO DE FRACTURAS EN PACIENTES TRATADOS CON GLUCOCORTICOIDES

Adultos ≥ 40 años Adultos ≤ 40 años

Riesgo alto de fracturas Fracturas osteoporóticas previas Fracturas osteoporóticas previas
Puntuación T de cadera o columna ≤ −2.5 en hombres, ≥ 50
años y mujeres posmenopáusicas
FRAXa (ajustado con CGb): riesgo a 10 años de fractura
osteoporótica gravec ≥ 20%
FRAXa (ajustado con CGb): riesgo a 10 años de fractura de
caderac ≥ 3%
Riesgo moderado de fracturas FRAXa (ajustado con CGb): riesgo a 10 años de fractura Puntuación Z de cadera o columna vertebral < −3 o
osteoporótica gravec 10-19% Pérdida ósea rápida (≥ 10% en la cadera o la columna
a b vertebral durante 1 año) y
FRAX (ajustado con CG ): riesgo a 10 años de fractura de Continuación del tratamiento con GC con 7.5 mg o más
caderac 1-3% diarios durante más de 6 meses
Riesgo bajo de fracturas FRAXa (ajustado con CGb): riesgo a 10 años de fractura Ninguno de los factores de riesgo anteriores además del
tratamiento con GC
osteoporótica gravec < 10%
FRAXa (ajustado con CGb): riesgo a 10 años de fractura de
caderac ≤ 1%
_______
aCalculadora FRAX disponible en [Link]
bAumenta el riesgo obtenido mediante la calculadora FRAX en 1.15 para las fracturas osteoporóticas graves y 1.2 para las fracturas de cadera si el
tratamiento con glucocorticoides (GC) es mayor de 7.5 mg/día.
cLas fracturas osteoporóticas graves incluyen fracturas de la columna vertebral (clínica), la cadera, la muñeca o el húmero.

514
• Se han informado otras enfermedades autoinmunitarias endocrinas infrecuentes, como la insuficiencia suprarrenal
primaria y el hipoparatiroidismo primario, que deben tratarse de la manera habitual.
• Existe evidencia escasa acerca de que mantener la inmunoterapia revierte la disfunción endocrina, por lo que se
debe continuar el tratamiento cuando no sea potencialmente mortal.

Glándula tiroides
• Debe administrarse levotiroxina con el objetivo de corregir la TSH y mantenerla en el rango normal. El efecto de la
mayoría de los fármacos es permanente y la levotiroxina debe continuarse aun cuando se retire el fármaco, aunque la
dosis puede reducirse.
• Los pacientes que reciben ITC pueden requerir dosis más altas de levotiroxina que las que se necesitan
habitualmente para normalizar la TSH.
• El hipotiroidismo central inducido por el bexaroteno cede rápidamente cuando se interrumpe el tratamiento.
Mientras ello ocurre, los pacientes tratados pueden requerir 2-3 veces más hormona tiroidea de lo habitual.13

Aparato reproductor
Las opciones para la preservación de la fertilidad en las mujeres incluyen la supresión ovárica y la crioconservación
de embriones y ovocitos. Los hombres pueden utilizar el banco de esperma como medio para preservar la fertilidad.

Glándula hipófisis
• Las deficiencias hipofisarias deben tratarse mediante el suplemento de las hormonas faltantes.
• La recuperación de la hipofisitis es posible y puede detectarse mediante la vigilancia sistemática de las
concentraciones hormonales. No debe suspenderse el reemplazo con glucocorticoides sin antes realizar una prueba
de estimulación con ACTH que confirme la función suprarrenal adecuada.

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22. Morganstein DL, Lai Z, Spain L, et al. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and programmed death receptor
protein-1 inhibitors in the treatment of melanoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2017;86(4):614–620.

516
Nota: los folios seguidos por f se refieren a figuras; los que vienen seguidos por t, a tablas.

A
Abaloparatida, para osteoporosis, 227, 227t, 230
Absorciometría dual con rayos X (DXA), 199
Acantosis nigricans, en síndrome del ovario poliquístico, 285t
Acarbosa, para diabetes mellitus, 285t
Ácido alendrónico
para enfermedad de Paget ósea, 242, 242t
para osteoporosis, 225, 226t, 227t
Ácido ibandrónico, para osteoporosis, 225, 226t, 227t
Ácido nicotínico, como hipolipemiante, 347t
Ácido ranélico de estroncio, para osteoporosis, 230
Ácido risedrónico
osteoporosis, 225, 226t, 227t
Paget, enfermedad ósea, 242, 242t
Ácido úrico, concentraciones séricas, en SIADH, 40
Ácido zoledrónico, 82
hipercalemia, 200
osteoporosis, 225, 226t, 227t
Paget, enfermedad ósea, 242, 242t
Ácidos fíbricos, como hipolipemiantes, 347t
Acromegalia
algoritmo del tratamiento, 24f
complicaciones, 28, 29
definición, 21
diagnóstico diferencial, 22
epidemiología, 21
fisiopatología, 21
presentación clínica, 21
anamnesis, 22
exploración física, 22
pruebas diagnósticas, 8
pruebas de imagen, 23

517
 pruebas de laboratorio, 22, 23
resultados/pronóstico, 30
tratamiento
fármacos, 23-24, 25t-26t, 27-28
objetivos, 23
radioterapia, 28
tratamiento quirúrgico, 23
vigilancia/seguimiento, 29
Actividad física, importancia
LDL y triglicéridos, reducción, 350
lipodistrofia, tratamiento, 363
pérdida ponderal, tratamiento, 326-327
Addison, enfermedad de, 92
Adenoma(s)
corticótropos, 4
funcional. Véase Hipersecreción hormonal
gonadótropos, 4
pruebas diagnósticas, 9
productor de aldosterona (APA), 105
secretor de aldosterona, 87
secretores de TSH, prueba diagnóstica, 8-9
somatótropos, 4
suprarrenal, productor de cortisol, 88
tirótropos, 4
tóxicos, 62
Adenomas hipofisarios, 1
clasificación, 1, 2t, 3t
diagnóstico diferencial
blastoma hipofisario, 7
carcinoma hipofisario, 8
craneofaringioma adamantinomatoso, 6-7
craneofaringiomas, 5
granulomas hipofisarios, 7
hiperplasia hipofisaria, 7, 8
hipofisitis, 7
metástasis hipofisaria, 8
epidemiología, 1-2
etiología, 2, 4
presentación clínica
accidente cerebral vascular hipofisario, 5
efecto de masa, 5
hipersecreción hormonal, 4-5
hiposecreción hormonal, 5
pruebas diagnósticas
estudios de imagen, 9-10

518
 hipersecreción hormonal, 8-9
insuficiencia adenohipofisaria, 9
procedimientos diagnósticos, 10
tratamiento, 10
vigilancia/seguimiento, 4
β-Adrenérgicos, antagonistas, 66
Agenesia mülleriana, 142
Agonista dopaminérgico, para acromegalia, 26t, 28
diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
Agonista dopaminérgico, resistencia, 18
Agonistas de receptores del péptido glucagonoide 1, 288-289
Agrandamiento tumoral sintomático, 19
Agranulocitosis, 66
Agua, insuficiencia
cálculo, 35
reposición, 35
Agua, prueba de carga, anómala, 40
Agua, prueba de privación, 33-34
Albers-Schönberg, enfermedad (EAS), 244
Alcohol etílico, ingesta, 167
Aldosterona plasmática, concentración, 88, 108
Aldosterona:renina, cociente (CAR), 108
Aldosteronismo primario, 105, 107, 108t
Aldosteronismo tratable con glucocorticoides, 106
Alimentación parenteral total (APT), 298, 400
Alogliptina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Amenorrea, 140-148
agenesia mülleriana, 142
algoritmo diagnóstico, para evaluación, 146, 146f
clasificación, 140
definiciones, 140
epidemiología, 140
etiología, 140-145, 143t
hipoestrogénica hipergonadotrópica, 144
hipotalámica funcional, 144
normoestrogénica normogonadotrópica, 144
primaria, 140
pruebas diagnósticas, 145-147
secundaria, 140
tratamiento, 147-148
American Association of Clinical Endocrinologists/American Association of Endocrine Surgeons (AACE/AAES), 88
American Thyroid Association 2015 guidelines, 55t-56t, 69, 88t
Amilina, análogo, 289
para diabetes mellitus de tipo 2, 286t, 289
Amilorida
para aldosteronismo primario, 111
para DI nefrogénica, 36
Aminobisfosfonatos, para osteoporosis, 225
Amiodarona
ginecomastia, 152t
hipertiroidismo, 62, 70

519
Andrógenos no aromáticos, 150
Anemia perniciosa, 298t
Anticonceptivos orales, importancia en la obesidad, 321
Antidepresivos, importancia en la obesidad, 321
Antidiabéticos no insulínicos, 285t-286t
Antígeno anti-linfocito T citotóxico asociado (CTLA-4), 47
Antígeno carcinoembrionario (ACE), 369
Antígeno prostático específico (APE), 173
Antipsicóticos, importancia en la obesidad, 321
Antirreabsortivos, dirigidos al hueso
denosumab, 82
zoledronato, 82
Antirretrovirales, importancia en la obesidad, 321
Apnea obstructiva del sueño (AOS), 173, 181
obesidad, 322
Aromatasa, inhibidores de, 155, 401, 404t
Artrosis, obesidad, 322
Asherman, síndrome de, 142
Aspire Assist®, sistema, 325
Autoanticuerpos, 96

B
Balón intragástrico, sistemas de, 325
Banda gástrica ajustable por laparoscopia (BGAL), 333t
Bardet-Biedl, síndrome de, 166
Barraquer-Simons, síndrome de, 359, 358t
Bazedoxifeno/estrógenos conjugados, para osteoporosis, 226t, 227t, 228-229
Beckwith-Wiedemann, síndrome de, 115
Berardinelli-Seip, síndrome de, 356-357, 357t
Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, 57
Bexaroteno, 403
Biguanida, para diabetes mellitus de tipo 2, 284, 285t
Bioquímica, pruebas, en acromegalia, 29
Bisfosfonatos
enfermedad de Paget, ósea, 242, 242t
hipercalemia, 200
intravenosos, para osteoporosis, 225
orales, para osteoporosis, 225
osteonecrosis mandibular, 200
osteoporosis, 225, 226t
Blastoma hipofisario, 7
Bocio
causas, 53
epidemiología, 53
etiología, 53
presentación clínica, 53-54
pruebas diagnósticas, 54
estudios de imagen, 54
procedimientos diagnósticos, 55t-56t, 57
pruebas de laboratorio, 54

520
 tratamiento, 57-59
vigilancia/seguimiento, 59-60
Bocio multinodular tóxico (BMT), 62
Brecha aniónica, acidosis, 273t
Bromocriptina, en prolactinomas, 18
Bromocriptina, mesilato, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
Bupropión y naltrexona, para pérdida ponderal, 338t

C
Cabergolina, 28
acromegalia, 26t, 28
Cushing, enfermedad de, 123, 124
prolactinomas, 17-18
Calcitonina
hipercalcemia, 200
osteoporosis, 226t, 227t, 230
Paget, enfermedad ósea, 242, 242t
Cambios neuropsiquiátricos, síndrome de
Cushing, 116
Canaglifloxina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Cáncer, 87
Cáncer tiroideo, 77-85
anaplásico, 84
clasificación, 77, 88t
diagnóstico, 78
epidemiología, 77
medular, 85
pronóstico, 83
riesgo, 29
tratamiento, 78-79
CANDLE, síndrome de, 368t
Carcinoma hipofisario, 8
Carcinoma medular de la tiroides (CMT), 85
Carcinoma paratiroideo, 195
Carcinoma suprarrenal cortical (CSC), 87, 88, 105-117
Carcinoma tiroideo folicular (CTF), 77
Carcinoma tiroideo papilar (CTP), 77
Carga de agua, prueba anómala, 40
Carney, complejo de, 4, 114
Células de Leydig, tumores, 166
Células de Sertoli, tumores, 150
Células reproductivas, tumores, 150
Cetoacidosis diabética
fisiopatología, 272
hallazgos de laboratorio, 272-273
insulina y glucosa, 274
líquidos y electrólitos, 274
síntomas, 272
tratamiento, 273
Cinacalcet, 201
Cirugía bariátrica, 228-335

521
 alteraciones, en hormonas intestinales, 328
anastomosis gástrica en “Y” de Roux, 333t
atención postoperatoria, 332-334
control diabético, 332-335
dieta, 332
tratamiento nutricional, 335
atención preoperatoria, 331-332
banda gástrica ajustable por laparoscopia, 333t
derivación biliopancreática/interrupción duodenal (DBP/ID), 333t
exclusión, criterios, 331
gastrectomía en manga (GM), 333t
mejora, en enfermedades concomitantes, 331
procedimientos de malabsorción, 328
resultados/pronóstico, 336
seguridad, 332
selección, criterios, 328-331
Cirugía hipofisaria, efectos sobre DI, 36-37
Cirugía transesfenoidal
acromegalia, 23
Cisgénero, 184t
Clopidogrel, 260
Cociente péptido C:creatinina urinarios, 308
Colesevelam, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
Colesterol, inhibidor de absorción, como hipolipemiante, 347t
Coma hiperosmolar no cetósico (CHNC), 292
Comprimidos orales de sal, en SIADH, 43
Conn, síndrome de. Véase Aldosteronismo primario
Contracturas articulares, atrofia muscular, anemia microcítica y lipodistrofia inducida por paniculitis, síndrome de, 368t
Coronariopatías
obesidad, 321
Corticoesteroides, 299
Corticotropina, insuficiencia, prueba diagnóstica, 9
Corticotropina, pruebas de estimulación, 95
Cortisol basal, mediciones, 95
Cortisol libre en la orina, 117
Craneofaringioma adamantinomatoso, 6-7
Craneofaringiomas, 5
papilares, 6, 7
CRH, pruebas de estimulación, 96
Criptorquidia, 165
Crisis carcinoide, 387
Crisis suprarrenal, 94
manifestaciones clínicas, 94
tratamiento, 96
Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas (HPLC-MS/MS), 117
Cuello, ecografía, 199
Cushing suprarrenal, síndrome de, 115
Cushing, enfermedad de, 114
pruebas diagnósticas, 8
Cushing, seudosíndrome de, 117
Cushing, síndrome de (SC), 87, 114-126, 324

522
 causas, 114, 115t
clasificación, 114
dependiente de ACTH, 114
independiente de ACTH, 114
definición, 114
diagnóstico, 115-121, 118t
diagnóstico diferencial, 116-117
epidemiología, 114
fármacos, 123-125
pacientes embarazadas, 125
padecimientos asociados, 115
Carney, complejo de, 115
McCune-Albright, síndrome de, 115
presentación clínica, 115-116
pronóstico, 125-126
pruebas bioquímicas, 118t, 128t
signos y síntomas, 116t
subclínico, 87
tratamiento, 121-125
y síndrome de ACTH ectópica, 121, 122t
y síndrome de Nelson, 125

D
Dabrafenib, 400
Dapagliflozina, para diabetes de tipo 2, 286t
Deficiencias hormonales contrarreguladoras, 314
Degeneración sarcomatosa maligna, 243
Demeclociclina, en SIADH, 43
Densidad ósea, gammagrafía, 173
Denosumab, 82
hipercalcemia, 200
osteoporosis, 226t, 227t, 229-230
Derivación biliopancreática/interrupción duodenal (DVP/ID), 333t
Deshidroepiandrosterona (DHEA), en tratamiento de insuficiencia suprarrenal, 97
Deshidroepiandrosterona, sulfato (DHEA-S), 88
en suero, 161
Desmielinización osmótica, síndrome de (SDO), 41
Desmopresina, en diabetes insípida, 35-36
Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al sexo, 396t
Dexametasona, 400
aldosteronismo primario, 111
hiperaldosteronismo, 111
insuficiencia suprarrenal, 96
Dexametasona, prueba de supresión, dosis alta, 121
Diabetes insípida (DI)
clasificación, 31
complicaciones, 37
definición, 31
después de cirugía hipofisaria, 36-37
diagnóstico diferencial, 33

523
 educación del paciente, 37
epidemiología, 31
etiología, 31, 32t
fisiopatología, 31-32
presentación clínica, 33
pruebas diagnósticas, 33-35
tratamiento, 34
vigilancia/seguimiento, 37
Diabetes insípida central
definición, 31
después de cirugía hipofisaria, 36-37
tratamiento, 35-36
Diabetes insípida nefrogénica, 31
tratamiento 36
Diabetes mellitus, 250-261
control glucémico, 252-254
gestacional, 251
prevención, 252
tipo 1, 250
tipo 2, 250-251
tratamiento, 254-255
Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), 263-276, 398
bolo, dosis, 269
bomba de insulina, tratamiento, 270
cetoacidosis diabética, 263
cociente “insulina:hidratos de carbono”, 269
comparado con diabetes de tipo 2, 308t
complicaciones, 271-272
epidemiología, 263
estilo de vida/riesgo, modificación, 271
etiología, 263
fisiopatología, 264
insulina, insuficiencia, 263
presentación clínica, 264-265
pruebas diagnósticas, 265-266
tipos, y farmacocinética, 268t
tratamiento, 266-267
Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2)
agonista dopaminérgico, 287
clasificación, 280
comparado con diabetes de tipo 1, 308t
criterios diagnósticos, 282
definiciones, 278
epidemiología, 278
etiología, 278-279
factores de riesgo, 280-281
fisiopatología, 279-280
glinidas, 287
obesidad, 321
presentación clínica, 281
prevención, 291
pruebas diagnósticas, 283

524
 regímenes insulínicos, 298t
sulfonilureas, 287
T2SGL, inhibidores, 288
tiazolidinediona, 287
tratamiento quirúrgico, 291
Diabetes mellitus gestacional (DMG), 251
Diabetes monogénica
causas genéticas y características clínicas, 307t
clasificación, 305
complicaciones, 310
criterios diagnósticos, 306
definición, 305
diagnóstico diferencial, 308
epidemiología, 305-306
etiología, 306
fisiopatología, 306
presentación clínica, 306
tratamiento, 309-310
Dipeptidil-peptidasa 4, inhibidores (inhibidores de DPP-4), para diabetes mellitus de tipo 2, 286t, 287-288
Disforia de género
definición, 184t
DSM-5, criterios diagnósticos, adolescentes y adultos, 184-185, 185t
niños, diagnóstico, 184
tratamiento, 185
adolescentes, 188-189
GnRH, agonistas, 188
hormonoterapia hombre a mujer, 186t, 187-188, 187t
hormonoterapia mujer a hombre, 185-187, 186t, 187t
pacientes adultos mayores, 189-190
tratamiento quirúrgico, 189
vigilancia/seguimiento, 190-191
salud cardiovascular, 190-191
tromboembolia venosa, 190
Disfunción endocrina, inducida por inmunoterapia, 401-402
Disfunción hipofisaria, 29
Disgenesia gonadal, 144
Dislipidemia
definición, 340
derivación al especialista, 353
diagnóstico, 343
epidemiología, 340
etiología, 340
función hepática, anomalías de la prueba, 352-353
HDL bajas, 351-352
obesidad, 322
padecimientos asociados, 343
presentación clínica
anamnesis, 343
exploración física, 343

525
 prevención, 343
tratamiento, 343-350
embarazo, 351
estatinas, intolerancia, 352
estatinas, seguridad e interacciones farmacológicas, información, 352
estatinas, tratamientos, 345-346, 346t
estilo de vida, modificaciones, 350
hemodiálisis, mantenimiento, 350
hipolipemiante, 347t-348t
insuficiencia cardíaca sintomática, 350
prevención primaria, 344-345, 345t
prevención secundaria, 344, 345t
tratamientos no estatínicos, 346-350
triglicéridos elevados, 351
vigilancia/seguimiento, 353
Disostosis (hereditaria), osteopetrosis, 244
Displasia mandibuloacral (DMA)
tipo A, 362t
tipo B, 362t
Diuresis de asa, 200
Diuréticos, en SIADH, 40
Diuréticos de asa, para SIADH, 43
Diuréticos tiazídicos, 41, 195
Dosis diaria total (DDT), 267
Dulaglutida, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
DXA, 334

E
Ecografía tiroidea, 54
Eficacia citológica, 57
Eflornitina, clorhidrato de, 180
Eje hipotalámo-hipófisis-suprarrenal (HHS), 90, 92, 117
Electrocardiografía, 324
Embarazo, insuficiencia suprarrenal, 97
Empagliflozina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Enfermedad cardiovascular
acromegalia, 28-29
Enfermedad cardiovascular, en diabetes, 255-256
detección sistemática, 260
resultados, 260
tratamiento antiplaquetario, 260
vacunaciones, 260
Enfermedad celíaca, 298t
Enfermedad cerebral vascular, obesidad y, 321
Enfermedad granulomatosa, 195
Enfermedad renal en etapa terminal, 153
Enfermedad suprarrenocortical nodular pigmentada primaria (ESNPP), 114

526
Enfermedades infiltrativas
células de Langerhans, histiocitosis, 166
sarcoidosis, 166
Enzima convertidora de angiotensina (ECA), inhibidores, 108
Eplerenona, tratamiento de hipertensión esencial (de causa desconocida), 111
Ertugliflozina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Espironolactona, tratamiento de aldosteronismo primario, 110-111
Estenosis cervical, 142
Esteroidogénesis suprarrenal, inhibidores, en el tratamiento de la enfermedad de Cushing, 124
Estreñimiento, en hipercalcemia, 197
Estrógenos, tratamiento, en mujeres transexuales, 186t, 187-188, 187t
Etomidato, tratamiento, enfermedad de Cushing, 124
European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT), 89
European Society of Endocrinology (ESE), 89
Eutiroidismo, 67
Euvolemia, 40
Evacuación rápida, síndrome de, 335
Everólimus, 387
Exenatida, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Exenatida QW, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t

F
Factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), hiperproducción, 21, 22
Fármacos antineoplásicos
alquilantes, 404t
aromatasa, inhibidores, 404t
bexaroteno, 403
efectos endocrinos, 404t
glucocorticoides, 404t
levotiroxina, 407
metformina, 405
Fecundidad, 335
deteriorada, obesidad y, 322
Fentermina, pérdida ponderal, 328t
Fentermina y topiramato, pérdida ponderal, 328t
Feocromocitoma
subclínico, 88
maligno, 136-137
Feocromocitomas y paragangliomas, 87, 376
cáncer, 136-137
clasificación, 128
criterios diagnósticos, 130
definición, 128
electrocardiografía, 132-133
embarazo, 137
epidemiología, 128
etiología, 129
fisiopatología, 129
imágenes, 132-133
mutaciones genéticas, 134t
NEM2, 369

527
 presentación clínica
anamnesis, 129-130
exploración física, 129-130
pruebas diagnósticas, 130-132
resultado/pronóstico, 137
vigilancia/seguimiento, 137
Fiebre hemorrágica, con síndrome renal, 47
Fludrocortisona, para insuficiencia suprarrenal, 97
Fluorosis, masa ósea elevada, 245-246
Fosfatasa alcalina, 243
Fracturas femorales atípicas (FFA), 228
FTO (relacionado con masa ósea y obesidad), gen, variaciones, obesidad y, 321

G
Gammagrafía con 99mTc-sestamibi, 199
Gammagrafía tiroidea, 57
Ganglio linfático, disección, 78
Ganglioneuromas, en NEM2, 369
Gastrectomía en manga (GM), 333t
Gastrinoma, en NEM1, 368
Gastritis autoinmunitaria, 398t
GCL-MODY, tratamiento, 310
GH, insuficiencia, prueba diagnóstica, 9
GH, prueba de estimulación, en IAHC, 49
Gigantismo, 21
Ginecomastia, 149-155
algoritmo, 154f
causas, 151t
clasificación, 149
definición, 149
diagnóstico diferencial, 154
enfermedades sistémicas, 152
etiología, 150
fármacos, 150
fármacos asociados, 152t
fisiopatología, 149-150
presentación clínica, 154
pruebas diagnósticas, 154
tipos, 149
tratamiento, 154-155
Glándula hipófisis, 1, 403
Glibenclamida, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Glimepirida, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Glinidas, para diabetes mellitus de tipo 2, 287
Glipizida, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Glipizida XL, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
GLP1, agonistas de receptores, para diabetes mellitus de tipo 2, 284, 286t, 288-289
Glucagón, prueba de estimulación, en IAHC, 49
Glucocorticoides, 15
cáncer, pacientes, 400
Cushing, síndrome de, 114

528
 hipercalcemia, 200-201
hiperglucemia, 400
insuficiencia adenohipofisaria, 47
hirsutismo, 162
obesidad, 321
pérdida de densidad ósea, 400
α-Glucosidasa, inhibidores, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
Gonadotropina, insuficiencia, prueba diagnóstica, 9
Gonadótropos, 5
Gota, obesidad, 322
Granulomas hipofisarios, 7
Graves, enfermedad de, 62, 64
Graves, oftalmopatía de, 62

H
Hematócrito, 173
Hemocromatosis hereditaria, 396t
Hemoglobina, 173
Hemorragia subaracnoidea, 47
Hepatitis autoinmunitaria, 398t
Hepatopatía grasa no alcohólica, 180
obesidad, 322
Hidroclorotiazida (HCTZ), osteoporosis, 231
Hidrocortisona
hiperplasia suprarrenal congénita, tratamiento, 103
insuficiencia suprarrenal, tratamiento, 96, 97
21-Hidroxilasa, insuficiencia, hiperplasia suprarrenal congénita, 99
17-Hidroxiprogesterona, 99
sérica, 161
Hiperaldosteronismo, 88, 105-112
anamnesis, 106
clasificación, 105
complicaciones, 111-112
definición, 105
diagnóstico diferencial, 106-107
epidemiología, 105
etiología, 105
exploración física, 106
familiar (HF), 105
fisiopatología, 105
presentación clínica, 105-106
pruebas diagnósticas, 107-110
resultado, 112
tratamiento, 110-111
tratamiento quirúrgico, 111
Hipercalcemia, 193-201
algoritmo, 198f
asociada con procesos malignos, 193
definición, 193
epidemiología, 193
fisiopatología, 193-196

529
 hipocalciúrica familiar (HHF), 195
presentación clínica, 195-197
anamnesis, 196
exploración física, 197
pruebas diagnósticas, 197-199
tratamiento, 199-200
bisfosfonatos, 200
calcitonina, 200
cinacalcet, 201
denosumab, 200
estilo de vida/riesgo, modificación, 201
manifestaciones óseas, 197
ketoconazol, 201
paratiroidectomía, 201
Hipercoagulabilidad, Cushing, síndrome de, 116
Hipercolesterolemia, 377t
Hiperglucemia, 295, 400
epidemiología, 295
glucosa, vigilancia, 296
resultados, 295
tratamiento, objetivos, 297
vigilancia/seguimiento, 302
Hiperinsulinemia, obesidad, 322
Hiperlipidemia, 334
combinada, 344t
Hipernatremia, 35
Hiperostosis ósea idiopática difusa, 247
Hiperparatiroidismo, 376
familiar, 194
primario, en NEM2, 369
síndrome de tumor de la mandíbula, 195
Hiperplasia corticosuprarrenal macronodular, independiente de corticotropina (HCMIC), 114
Hiperplasia hipofisaria, 7-8
Hiperplasia lactótropa, 15
Hiperplasia suprarrenal, 106
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), 92, 99-104
clásica, 99
clasificación, 108t, 101
complicaciones, 103
de inicio tardío, 144
diagnóstico, 101-102
epidemiología, 99
etiología, 99
no clásica, 99
presentación clínica, 101-102
tratamiento, 102-103
vigilancia, 103-104
Hiperprolactinemia
diagnóstico diferencial, 15t

530
 fármacos que causan, 16t
idiopática, 15
síntomas, 13-14
Hipersecreción hormonal, 4-5
Hipertensión, 334
diagnóstico diferencial, 108t
obesidad, 322
Hipertensión intracraneal idiopática (HII), obesidad y, 322
Hipertiroidismo, 62-69, 153
causas, 63t
diagnóstico
diagnóstico diferencial, 64-65, 64t-65t
presentación clínica, 63-64
embarazo, 68
etiología, 62
fármacos, 66-67
facticio, 62
inducido por yodo, 62
manifestaciones, 63t
pruebas diagnósticas, 65
tratamiento quirúrgico, 67
Hipertrigliceridemia, 344t
Hipocalcemia, 203-212
aguda, 209
calcio, sal, preparaciones, 211t
causas, 204t
complicaciones, 212
crónica, 210
definición, 203
diagnóstico, 204-205
diagnóstico diferencial, 206-208
epidemiología, 203
etiología, 203
fisiopatología, 203
pronóstico, 212
pruebas diagnósticas, 209
tratamiento, 209-210
vitamina D, metabolito, preparaciones, 211t
Hipocalemia, diagnóstico diferencial, 108t
Hipófisis, RM, 9-10
Hipofisitis, 7, 47, 402
Hipoglucemia, 313-319
causas, 314, 315t
definición, 313
etiología, 314
hiperinsulinémica posprandial, 335
fisiopatología, 313-314
presentación clínica, 316
pruebas diagnósticas, 316-318
síntomas, 314t
tratamiento, 318-319

531
 fármacos, 318-319
tratamiento quirúrgico, 319
tratamientos no farmacológicos, 319
Hipogonadismo, 324, 398t
combinado, 164
de inicio tardío, 164
primario, 150, 164
secundario. Véase Gonadotropina, insuficiencia 150, 164
Hipogonadismo hipogonadotrópico aislado (HHA), 165
Hipogonadismo masculino, 164-175
clasificación, 164
combinado, 164
inicio tardío, 164
primario, 164
secundario, 164
definición, 164
diagnóstico diferencial, 170
epidemiología, 164
etiología, 164
defectos del desarrollo, 164-165
enfermedades adquiridas, 165-167
enfermedades congénitas, 165-166
fisiopatología 167-168
presentación clínica, 169-170
anamnesis, 170
exploración física, 170
pruebas diagnósticas, 170-171
resultado/pronóstico, 173
tratamiento, 171-172
valoración, algoritmo, 169
vigilancia/seguimiento, 172-173
Hipolipemiantes, 347t-348t
Hiponatremia, 72
euvolémica hipotónica, 40-41
Hipoparatiroidismo, 398t
Hipotálamo, 1
Hipotiroidismo, 41, 70-75
congénito, 71
embarazo, 73
etiología, 70
fisiopatología, 70-71
iatrógeno, 71
leve, 73
pacientes graves, 74
primario 70
problemas, tratamiento, 74
pruebas diagnósticas, 72
secundario, 70

532
 síntomas y signos, 71t
tratamiento, 72-73
tratamientos emergentes, 74
Hirata, enfermedad de, 396t
Hirsutismo
causas, 158t
definición, 157
diagnóstico, 158-159
diagnóstico diferencial, 160
educación del paciente, 163
epidemiología, 157
etiología, 157
Ferriman-Gallwey, puntuación, 159, 160f
fisiopatología, 158
presentación clínica, 159
anamnesis, 159
exploración física, 159
pruebas diagnósticas, 160-161
tratamiento, 161
antiandrógenos, 162
anticonceptivos orales, 162
eflornitina tópica, 162
fármacos de disminuyen insulina, 162
glucocorticoides, 162
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonistas, 162
HMG CoA-reductasa, inhibidores, como hipolipemiantes, 347t
Homeostasis ósea y mineral, 334-335
Hormona adrenocorticotropa (ACTH) (corticotropina), 92, 99, 105, 114, 166
Hormona antidiurética o vasopresina (ADH), secreción, 31-32
Hormona de crecimiento (GH) (somatotropina)
hiperproducción, 21, 22
insuficiencia en adultos (IAHC)
diagnóstico, 48-49
presentación clínica, 48
tratamiento, 49-50
Hormona estimulante de la tiroides (TSH) (tirotropina), 77
sérica, 161
Hormona foliculoestimulante (FSH) (folitropina), 188
Hormona liberadora de corticotropina (CRH) (corticoliberina), 114
desmopresina, prueba de estimulación, 121
dexametasona, prueba, 120
estimulación, prueba, 121
Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), prueba de arginina, en IAHC, 49
Hounsfield, unidades (UH), 89
Hutchinson-Gilford, progeria, síndrome de, 362t

533
Identidad de género, 184t
Incidentalomas hipofisarios, 11
Incidentalomas suprarrenales, 87-91
definición, 87
diagnóstico diferencial, 88t
epidemiología, 87
etiología, 87
presentación clínica, 87-88
prueba diagnóstica, 88-89
estudios de imagen, 89
procedimientos, 89
prueba de laboratorio, 88-89
tratamiento de, 89-90
vigilancia/seguimiento, 91
Incontinencia de esfuerzo, y obesidad, 322
Índice de masa corporal, en personas con obesidad, 320
Inflamación suprarrenal autoinmunitaria, 94
Infusión de insulina subcutánea continua (IISC), 267
Inhibidores de la esteroidogénesis, para enfermedad de Cushing, tratamiento, 124
Inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), para diabetes mellitus de tipo 2, 284, 286t,
288
Inhibidores de los puntos de control inmunitarios, 47
Insuficiencia adenohipofisaria, 5
causas no neoplásicas, 46t
consideraciones especiales, 48
de nuevo inicio, 46
definición, 45
diagnóstico, 9, 48
epidemiología, 45
etiología, 45-47, 46t
frecuencias, 45
hemorragia subaracnoidea, 47
inhibidores de puntos de control inmunitarios, 47
pacientes irradiados, 45-46
radiocirugía estereotáctica, 46-47
TBI, 47
inducido por TBI, 47
presentación clínica, 47-48
tratamiento, 48
Insuficiencia adenohipofisaria global (panhipopituitarismo), 92
Insuficiencia autónoma asociada con hipoglucemia (IAAH), 316
Insuficiencia cardíaca congestiva
obesidad, 321
Insuficiencia suprarrenal (IS), 92-98, 196
aguda, 94
autoinmunitaria, 96
causas, 93t
clasificación, 92
dosificación en estrés, 97

534
 dosificación perioperatoria, 97
educación del paciente, 98
en embarazo, 97
en enfermedad tiroidea, 97
epidemiología, 92
etiología, 92, 94
presentación clínica, 94
primaria, 92
pruebas diagnósticas, 94-96
estudios de imagen, 96
estudios de laboratorio 96-96
procedimiento diagnóstico, 96
secundaria, 92
tratamiento, 96-97
agudo, 96
de mantenimiento, 96-97
Insulina
bomba, tratamiento, 270, 301
cetoacidosis diabética, 274
concentrada, 289
de tipo B, síndrome de resistencia, 397t
diabetes mellitus de tipo 1, 267, 271
diabetes mellitus de tipo 2, 289-291, 298t
dosis, ajustes, 271
infusión de insulina subcutánea continua (IISC), 267, 268t, 270
infusión i.v., en ICU, 299, 308t
insuficiencia, 263, 279
inyecciones diarias múltiples (IDM), 268, 268t
paciente sin enfermedad crítica, 297, 298t
resistencia, 29, 157, 177, 279
sensibilizadores, 179
tipos, farmacocinética, 268t
U500, insulina, 289, 301
Insulina, prueba de tolerancia (PTI), 95
IAHC, 49
Insulinoma, 315
NEM1, 368, 372
International Diabetes Federation (IDF), 261
Intervenciones dietéticas
LDL, reducción de, 350
lipodistrofia 361-363
pérdida ponderal, tratamiento
dieta mediterránea, 326
dietas altas en proteínas, 326
dietas bajas en hidratos de carbono, 326
dietas bajas en calorías, 325-326
recomendación general, 325
Inyecciones diarias múltiples (IDM), 267
Irradiación, hipotálamo e hipófisis, 15

535
Irradiación hipofisaria, 10

K
Kallmann, síndrome de, 144
Kearns-Sayre, síndrome de, 396t
Ketoconazol
Cushing, enfermedad de, 124
hipercalcemia, 201
Klinefelter, síndrome de, 164

L
Lanreotida, 27, 387
absorción lenta, para acromegalia, 25t
Lawrence, síndrome de, 359, 358t
Leche y alcalinos, síndrome de, 196
Leptina, mutación de, obesidad, 321
Levotiroxina, 407
hipotiroidismo, 72
Li-Fraumeni, síndrome de, 115
Límite superior normal (LSN), 117
Linagliptina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Lípidos, anomalías, 344t
Lipodistrofia
adquirida, 359-360, 358t
alteraciones autoinflamatorias asociadas, 360-361
asociada con hipoplasia mandibular, sordera, rasgos de progeria, 361, 362t
clasificación, 355
congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip), 356-357, 357t
definición, 355
diagnóstico, 356
diagnóstico diferencial, 356
imagen, 356
procedimientos diagnósticos, 356
pruebas de laboratorio, 356
epidemiología, 355
etiología, 355
familiar parcial, 358-359, 358t
localizada, 358t, 360
padecimientos asociados, 355
tratamiento
actividad física, 363
apo C-III, manejo, 363
estilo de vida/riesgo, modificación, 361-363
tratamiento médico, 361
tratamiento quirúrgico, 361
VIH, pacientes infectados, 358t, 360
Lipodistrofia generalizada congénita, 356-357, 357t

536
 diagnóstico, 357
fisiopatología, 356
Lipodistrofia parcial familiar, 358-359, 358t
diagnóstico, 358-359
fisiopatología, 358
Lipoproteínas de alta densidad (HDL), bajas, 344t
Líquidos, restricción, en SIADH, 42, 42t
Liraglutida, 288
diabetes, 286t
para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
pérdida ponderal, 180, 338t
Litio, tratamiento, 195
Lixisenatida, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Lobectomía tiroidea, 78
Lorcaserina, pérdida ponderal, 338t

M
Macroprolactinemia, 15-16
Macroprolactinomas
embarazo, 19
tratamiento, 17
Masa, efecto de, síntomas por, 14
Masa ósea elevada, alteración, 245
Mastocitosis sistémica, 246
Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), síndrome de, 142
McCune-Albright, síndrome de, 115, 397t
Médula ósea, trasplante, 401
Megestrol, acetato de, 92
Meglitinidas, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Melorreostosis, 246-247
Metástasis, 87
cerebral, 81
hipofisarias, 8
óseas, 81
Metformina, 334, 405
alteraciones metabólicas, de SOPQ, 162
diabetes mellitus de tipo 2, 284, 285t
hiperglucemia inducida por esteroides, 405
Metformina XR
diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Metimazol, hipertiroidismo, 66
Metirapona, para enfermedad de Cushing, 124
prueba de supresión con dexametasona, nocturna con 1 mg, 117
Metreleptina, 361
Microadenectomía transesfenoidal, 123
Microadenomas hipofisarios descubiertos incidentalmente (incidentalomas), 11
Micrometástasis pulmonares, 81
Microprolactinomas
embarazo, 19
tratamiento, 17
Mielofibrosis, 247

537
Mieloneuropatía suprarrenal, 96
Mifepristona (RU486), enfermedad de Cushing, tratamiento, 124-125
Miglitol, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Mineralocorticoide, deficiencia, e insuficiencia renal, 94
Mitotano, enfermedad de Cushing, tratamiento, 124
Mixedema pretibial, 62
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, 155, 228, 401
raloxifeno, 155
tamoxifeno, 155
Mortalidad estándar, índice de (IME), 125
Myalept Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS), programa, 361

N
Nakajo-Nishimura, síndrome de, 368t
Nateglinida, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Nefrolitiasis, 197
Nelson, síndrome de, 125
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1), 1, 4, 115, 365-377
características, 366t
definiciones, 365
educación del paciente, 374
epidemiología, 365
etiología, 365
imagen, 371
manifestaciones clínicas, 367t
pruebas diagnósticas, 370-371
resultado/pronóstico, 376-377
tratamiento, 372-374
tumores, detección sistemática, 375t
vigilancia/seguimiento, 375-376
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2)
carcinoma medular tiroideo, 373
feocromocitoma, 374
hiperparatiroidismo, 374
presentación clínica, 367t, 368-369
resultado/pronóstico, 377
vigilancia/seguimiento, 375
Neurolépticos, importancia en la obesidad, 321
Nódulos tiroideos, 53
riesgo, 29

O
Obesidad
clasificación 320
definición, 320
epidemiología, 320-321
etiología, 321
fármacos, que contribuyen, 321
fisiopatología, 321
genética, 321

538
 hipotalámica, 321
índice de masa corporal, 320
monogénica identificable, 321
mórbida, 320
mortalidad, carga de, 322
padecimientos asociados, 321-322
presentación clínica
anamnesis, 322-323
exploración física, 323
pruebas diagnósticas
electrocardiografía, 324
imágenes, 324
laboratorio, 323-324
procedimientos diagnósticos, 324
sobrepeso, 320
tratamiento
actividad física, 326-327
bariátrico endoscópico, 335-336
cirugía, 328-335
dieta, 325-326
estilo de vida, cambio, programas, 327-328
médico, 328
pérdida ponderal, 324-325
Obesidad central, y síndrome de Cushing, 116
Octreotida LAR
acromegalia, 25t, 27
tumores neuroendocrinos, 387
Oftalmoplejía, 14
Oligonucleótido antisentido de Apo B, inhibidor, como hipolipemiante, 348t
Omega-3, ácidos grasos, como hipolipemiantes, 348t
Orlistat, para pérdida ponderal, 328t
Osmolalidad plasmática, 40
Osmolalidad urinaria
hipernatremia, condiciones, 33
SIADH, 40
Osmostato, reajuste, 41
Osteodistrofia renal, 247
Osteonecrosis mandibular (ONM), 228
Osteopetrosis, 244
Osteopoiquilosis, 245
Osteoporosis, 217-234
asociada con hepatitis C, 246-247
causas, 218t
definición, 217
diagnóstico, 220-221
epidemiología, 217
estilo de vida/riesgo, modificación, 232-233
factores de riesgo, 218

539
 fármacos que contribuyen, 225
fisiopatología, 217-218
inducida por glucocorticoides, 233
medicamentos y posología, 226t
pruebas diagnósticas, 222-223
tratamiento, 225
vigilancia/seguimiento, 234
Ovario poliquístico, síndrome de (SOPQ), 117, 176, 324
complicaciones, 180-181
clomifeno, citrato, 180
hipertensión, 180
infecundidad, 180
letrozol, 180
tolerancia a la glucosa, reducción, 180
criterios diagnósticos, 177, 178t
diagnóstico diferencial, 177
andrógenos, tumores secretores, 177
Cushing, síndrome de, 177
hiperprolactinemia, 177
hipotiroidismo, 177
epidemiología, 176
fisiopatología, 176
obesidad, 322
presentación clínica, 176-177
apnea del sueño, 177
hirsutismo, 177
menstruación, antecedentes, 176-177
menstruaciones irregulares, 177
pruebas diagnósticas, 178-179
tratamiento, 179-180
antiandrogénico, 179
anticonceptivos orales, 179-180
orlistat, 180
sensibilizadores de insulina, 179
vigilancia/seguimiento, 181
Oxidorreductasa P450, 99

P
Paget, enfermedad de, 239-247
bisfosfonatos, 242
cirugía, 242
clasificación, 239
complicaciones, 239, 243t
etiología, 239
fisiopatología, 240

540
 presentación clínica, 240-241
pruebas diagnósticas, 241
sitios óseos, frecuencia, 241t
tratamiento, 242
vigilancia/seguimiento, 243-244
Paratiroidectomía, 201
Pared torácica, lesiones, 15
Pasireotida
acromegalia, 27
Cushing, enfermedad de, 123, 124
LAR, para acromegalia, 25t, 27
PCSK9, inhibidores, como hipolipemiantes, 348t
Pegvisomant, para acromegalia, 26t, 27
Péptido atrial natriurético (ANP), 105
Pérdida ponderal, tratamiento, 324-325
actividad física, 326-327
estilo de vida, cambio, programas, 327-328
objetivos, 324-325
procedimiento dietético, 325-326
procedimiento quirúrgico, 328-335
alteraciones en hormonas intestinales, 328
anastomosis gástrica en “Y” de Roux (AGYR), 333t
atención postoperatoria, 332-334
atención preoperatoria, 331-332
banda gástrica ajustable por laparoscopia, 333t
criterios de exclusión, 331
criterios de selección, 328-331
derivación biliopancreática/interrupción duodenal (DBP/ID), 333t
gastrectomía en manga (GM), 333t
malabsorción, procedimientos de, 328
mejora en enfermedades concomitantes, 331
resultado/pronóstico, 336
seguridad, 332
ventajas, 324
Pioglitazona, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
POEMS, síndrome de, 397t
Polidipsia primaria, 31, 41, 390-399
tratamiento, 390
vigilancia/seguimiento, 390-391
Pólipos colónicos, riesgo, 29
Poliuria
hipotónica, 33
no hipotónica, 33
Potomanía, 41
Pramlintida, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t, 289
Prednisona
hiperaldosteronismo, tratamiento, 111
insuficiencia suprarrenal, tratamiento, 97

541
Progestágenos, prueba de provocación con, 147
Progeria atípica, 362t
Prolactina sérica, 161
Prolactinomas, 4
clasificación, 13
criterios diagnósticos, 14
definición, 13
diagnóstico diferencial, 15-16, 15t
embarazo, 19
epidemiología, 13
fisiopatología, 13
padecimientos asociados, 13
presentación clínica, 13-14
pruebas diagnósticas, 8, 16-17
resistentes y malignos, 18-19
tratamiento
cirugía, 18
fármacos, 17-18
radioterapia, 18
vigilancia/seguimiento, 19-20
Propiltiouracilo (PTU), 66
Prueba de carga oral de sodio, hiperaldosteronismo, 109

Q
Quistes, 7
de la hendidura de Rathke, 7

R
Radiocirugía estereotáctica, 46
Radioterapia
acromegalia, 28
convencional, 28
estereotáctica, 28
paliativa, para cáncer tiroideo anaplásico, 84
prolactinomas, 18
Raloxifeno, para osteoporosis, 226t, 227t, 228
Receptor androgénico, disfunción del, 166
Receptor de angiotensina, antagonistas del (ARA), 108
Receptor de GH, antagonista del, 27-28
Receptor de melanocortina 4 (MC4-R), mutación, obesidad, 321
Reflujo gastroesofágico, enfermedad de (ERGE), y obesidad, 322
Renina plasmática, actividad, 103, 108
Renina y aldosterona, concentraciones, 96
Renina-angiotensina-aldosterona (RAA), sistema, 94
Repaglinida, para diabetes mellitus de tipo 2, 285t
Resección quirúrgica transesfenoidal, 10
Resonancia magnética (RM), 89
hipogonadismo masculino, 171
tumores hipofisarios, 9

542
Resultados cardiovasculares, estudios de, 284
Rinorrea, 14
Roux, anastomosis gástrica en “Y”, 333t

S
Saxagliptina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Secuestradores de ácidos biliares
diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
hipolipemiantes, 347t
Semaglutida, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Semen, análisis, 171
Seno petroso inferior, muestra, 121
Sexo, definición, 184t
Silla turca, 1
tumores, 1, 5, 6t
Síndrome autoinmunitario de insulina, 398t
Síndrome carcinoide, 385
Síndrome de antidiuresis nefrogénica insuficiente, 41
Síndrome de hipoglucemia pancreatógena no insulomatoso, 315
Síndrome de hipoventilación en la obesidad (SHO), 324
obesidad, 322
Síndrome de insensibilidad androgénica completa, 142
Síndrome de pérdida de sal cerebral, 41
Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH)
criterios diagnósticos, 40
definición, 38
diagnóstico diferencial, 40-41
epidemiología, 38
etiología, 38, 38t
fisiopatología, 38
presentación clínica, 38, 40
tratamiento
comprimidos de sal orales, 43
demeclociclina, 43
diuréticos de asa, 43
estrategias, 41
líquidos, restricción, 42, 42t
solución salina intravenosa, 42-43
vasopresina, antagonistas de receptores, 43
velocidad de corrección, 41-42
Síndrome poliendocrino autoinmunitario, tipo 1 (SPA1), 391
definición, 391-392
diagnóstico, 392-393
epidemiología, 392
etiología, 392
Síndrome poliendocrino autoinmunitario, tipo 2-4 (SPA2-4)
criterios diagnósticos, 395
definición, 393

543
 diagnóstico diferencial, 395
epidemiología, 393
etiología, 393-394
factores de riesgo, 394
presentación clínica, 392-395
Síndrome poliglandular autoinmunitario, 92
Síndrome progeroide neonatal de Marfan, 361, 362t
Síndromes poliendocrinos autoinmunitarios (SPA), 390, 391t
definición, 391
diagnóstico, 392-393
epidemiología, 391
etiología, 391
Sinequias intrauterinas, 142
Síntomas neuropsiquiátricos, 197
Sitagliptina, diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Sodio urinario, concentración, en SIADH, 40
Solución salina hipertónica, prueba de, 34-35
Solución salina intravenosa, en SIADH, 42-43
Soluto, diuresis, 33
Somatostatina, imágenes basadas en, para tumores neuroendocrinos, 386
Somatostatina, ligandos de receptores (LRS), 24
acromegalia, 27
Somatostatina, receptor de tipo 5 (SSTR5), 123
Sonda de alimentación enteral, 298
Sulfonilureas
diabetes, 285t, 287
diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
diabetes monogénica, 309
hipoglucemia, 314
importancia, en obesidad, 321
Suprarrenalectomía, 121
Supresión androgénica, tratamiento de, 401

T
Tacto rectal, 173
Talla baja, hiperextensibilidad, depresión ocular, anomalía de Rieger, y retraso de la dentición, síndrome de, 361, 362t
Tallo, efecto del, 16
Telotristat, etilo de, 386
Teoría bicelular, 141
Teriparatida, para osteoporosis, 229
Testosterona, 171
reemplazo, 155
sérica, 161
tratamiento, hombres transexuales, 185-186, 186t, 187t
Tiazolidinedionas (TZD)
diabetes mellitus de tipo 2, 285t, 287
obesidad, importancia, 321
Tiroidectomía total (completa), 79
Tiroides, 402-403
Tiroiditis, 62, 398t
indolora, 62

544
Tiroidopatía, insuficiencia suprarrenal en, 97
Tirosina cinasa, inhibidores (ITC), 400
Tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA), 68
Tirotropina, insuficiencia, prueba diagnóstica, 9
Toma de muestra de vena suprarrenal, 110
Transexual. Véase Disforia de género, 183
definición, 184t
hombre, 184t
mujer, 184t
Traqueostomía, 84
Trastorno mieloproliferativo crónico, 247
Tratamiento endocrino, 401
Tratamiento endoscópico bariátrico, 335-336
Tratamiento médico
acromegalia, 23-24, 25t-26t, 27-28
lipodistrofia, 361
obesidad, 328, 328t-338t
Tratamiento nutricional médico (TNM), 267
Triamtereno, en hiperaldosteronismo, tratamiento, 111
Triglicérido microsómico, inhibidor de proteína de transferencia, como hipolipemiante, 348t
Tromboembolia venosa, 190
obesidad, 322
Tumores carcinoides, en NEM1, 368
Tumores de células no insulares, 314
Tumores enteropancreáticos, en NEM1, 368
Tumores hipofisarios, en NEM1, 1, 368
Tumores neuroendocrinos
clasificación, 380
diagnóstico, 382
epidemiología, 380-381
fisiopatología, 381-382
pancreáticos, en NEM1, 372
pronóstico, 388
síndromes de red funcional, 383t-384t
tratamiento médico, 386-387
tratamiento quirúrgico, 387
vigilancia/seguimiento, 387
Tumores supraselares, 1, 5, 5t

V
Vaciamiento gástrico, sistema, 325
Vacuna antineumocócica de polisacáridos (PPSV23), 260
Van Buchem, enfermedad de, 245
Vasopresina, antagonistas de receptores, en SIADH, 43
Vía de biosíntesis, esteroides suprarrenales, 101f
Vildagliptina, para diabetes mellitus de tipo 2, 286t
Virilizantes simples, 101
Vitamina D, deficiencia, 213-216
complicaciones, 216
epidemiología, 214
etiología, 214

545
 factores de riesgo, 214
National Nealth Nutrition and Examination Survey (NHANES), 214
obesidad, 322
presentación clínica, 214
pruebas diagnósticas, 214
tratamiento
colecalciferol, 215
ergocalciferol, 215
fármacos, 215
indicaciones, 215
prevención, 215
vigilancia/seguimiento, 216
Vitiligo, 398t
Voglibosa, diabetes mellitus de tipo 2, 285t

W
Werner, síndrome de, 361, 362t
Wolfram, síndrome de, 309, 397t
World Professional Association for Transgender Health (WPATH), 183

Y
Yodo radioactivo, 81
Yoduro potásico supersaturado (YPSS), 67

Z
Zollinger-Ellison, síndrome de, en NEM1, 372

546
Índice
Title Page 1
Copyright 2
Colaboradores 4
Nota de la directora 12
Prefacio 14
PARTE I. ALTERACIONES HIPOTALÁMICAS E
19
HIPOFISARIAS
1. Tumores selares y supraselares 19
2. Prolactinoma 30
3. Acromegalia 42
4. Diabetes insípida 51
5. Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética 62
6. Hipopituitarismo 70
PARTE II. ALTERACIONES DE LA TIROIDES 80
7. Enfermedad tiroidea nodular y bocio 80
8. Hipertiroidismo 87
9. Hipotiroidismo 98
10. Cáncer de tiroides 108
PARTE III. ALTERACIONES SUPRARRENALES 123
11. Incidentalomas suprarrenales 123
12. Insuficiencia suprarrenal 131
13. Hiperplasia suprarrenal congénita del adulto 142
14. Hiperaldosteronismo 147
15. Síndrome de Cushing 160
16. Feocromocitoma y paraganglioma 172
PARTE IV. ALTERACIONES GONADALES 189
17. Amenorrea 189
18. Ginecomastia 202
19. Hirsutismo y virilización 212
20. Hipogonadismo masculino 222
21. Síndrome del ovario poliquístico 240
22. Disforia de género y medicina transgénero 250

547
PARTE V. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO Y
264
MINERAL
23. Hipercalcemia e hiperparatiroidismo 264
24. Hipocalcemia 279
25. Deficiencia de vitamina D 294
26. Osteoporosis 300
27. Enfermedad de Paget y enfermedades osteocondensantes 319
PARTE VI. ALTERACIONES DEL METABOLISMO
335
ENERGÉTICO
28. Modelos de asistencia para la diabetes mellitus 335
29. Diabetes mellitus de tipo 1 355
30. Diabetes mellitus de tipo 2 377
31. Abordaje hospitalario de la diabetes 392
32. Diabetes monogénica 406
33. Hipoglucemia 414
34. Obesidad 425
35. Dislipidemia 442
36. Lipodistrofia 454
PARTE VII. NEOPLASIAS Y ALTERACIONES
467
MULTISISTÉMICAS
37. Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples 467
38. Tumores neuroendocrinos 487
39. Síndromes poliendocrinos 495
40. Efectos endocrinos de los fármacos antineoplásicos 508
Índice alfabético de materias 517

548