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Deterioro Cognitivo Leve y su posible progresión a demencia

Pedro Arrufat Sánchez

Facultad de Psicología, Universidad Complutense de Madrid

Trabajo Fin de Grado

Jesús Privado Zamorano

21 de Junio del 2021

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Resumen

Dado el aumento de la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas y el reto que esto

supone para los sistemas de salud, la literatura está planteando herramientas de screening capaces

de detectar lo antes posible estas enfermedades. Se ha puesto el foco de atención en el deterioro

cognitivo leve como una entidad diagnóstica que aumenta el riesgo de padecer demencia. Desde

esta perspectiva, se han asociado una serie de variables a la posible progresión de pacientes DLC

a demencia. Las variables se clasificaron en tres categorías: 1) Evaluaciones neuropsicológicas; 2)

Biomarcadores de neuroimagen y 3) Biomarcadores del líquido cefaloraquídeo (LCR). En este

estudio se plantea que la inclusión de dos o más tipos de variables en los modelos de screening

obtendrá una mayor capacidad de predicción que aquellos modelos que empleen un único tipo de

variable. En cuanto a los resultados, las investigaciones que emplearon biomarcadores de

neuroimagen obtuvieron una media en sensibilidad del 66,4% y de especificidad del 64,2%. Las

investigaciones que emplearon evaluaciones neuropsicológicas obtuvieron una sensibilidad del

74,8% y una especificidad del 56,2%. Las investigaciones que emplearon biomarcadores del

líquido cefalorraquídeo (LCR) obtuvieron una sensibilidad del 76% y una especificidad del 72,5%.

Las investigaciones que emplearon una combinación de dos o más variables mencionadas con

anterioridad obtuvieron una sensibilidad del 79% y una especificidad del 73,7%. Como conclusión,

los modelos que emplearon la combinación de diferentes variables obtuvieron mejores resultados

que aquellos que sólo utilizaron un único tipo de variable, confirmando así nuestra hipótesis de

partida.

Palabras clave: Deterioro Cognitivo Leve, Enfermedad de Alzheimer, evaluación

neuropsicológica, neuroimagen, líquido cefalorraquídeo.

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Abstract

Given the increase in prevalence of neurodegenerative diseases and the challenge this

entails for healthcare systems, literature is laying out screening tools able to detect these diseases

as soon as possible. The spotlight has been set in mild cognitive deterioration as a diagnostic entity

that increases the risk of suffering dementia. From this perspective, a series of variables have been

associated to the possible progression of patients with DLC to dementia. The variables were

clasified into three categories: 1) Neuropsycholigical evaluations; 2) Biomarkers of neuroimage

and 3) Biomarkers of cerebrospinal fluid. In this study, we pose that the inclusion of two or more

variables into screening models will obtain more prediction capacity that those models which only

utilize one variable. Regarding the results, they show that investigations thar utilized neuroimage

biomarkers got a sensitivity average of 66,4% and a specificity average of 64,2%. The

investigations that used neuropsychological evaluations obtained a 74,8% in sensitivity and a

56,2% in specificity. The investigations that used biomarkers of cerebrospinal fluid obtained a

sensitivity of 76% and a specificity of 72,5%. The investigations that used a combination of two

or more of the variables previously mentioned obtained a sensitivity of 79% and a specificity of

73,7%. As a conclusion, models that utilized the combination of different variables obtained better

results that the ones that only used one variable, thus confirming our starting hypohtesis.

Key words: Mild Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, neuropsychological

evaluation, neuroimaging, cerebrospinal fluid.

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1.-Introducción ........................................................................................................... 5

2.-Deterioro Cognitivo Leve ........................................................................................ 8

2.1.-Definición ........................................................................................................................ 8

2.2.-Subtipos .......................................................................................................................... 9

2.3.-Tasa de prevalencia del DLC .......................................................................................... 11

2.4.-Tasa de conversión de DLC a EA .................................................................................... 12

2.5.-Manifestaciones neuropsicológicas .............................................................................. 13

3.-Principales variables predictivas ........................................................................... 14

3.1.-Evaluaciones Neuropsicológicas.................................................................................... 15

3.2.-MRI estructural y funcional ........................................................................................... 18

3.3.-Líquido cefalorraquídeo ................................................................................................ 21

4.-Modelos predictores ............................................................................................. 24

5.-Conclusiones ........................................................................................................ 28

7.-Referencias .......................................................................................................... 30
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1.-Introducción

Según los datos de la Organización Mundial de la Salud en 2015 se calculó que 46,8

millones de personas sufren demencia en todo el mundo. Se alcanzará los 74,7 millones en 2030

y los 131,5 millones en 2050. Esto es, cada 20 años se duplicará el número de personas afectadas.

También se estima que habrá más de 9,9 millones de diagnósticos nuevos de demencia cada año

en todo el mundo, lo que implica que aparece un nuevo caso cada 3 segundos (Martin et al., 2015).

Tendiendo en cuenta el aumento de la esperanza de vida, se prevé un incremento de la

prevalencia de las demencias, con especial morbilidad en las personas de edad avanzada. Pero este

problema no afecta únicamente a personas mayores, pues alrededor del 9% de los casos

corresponden a la demencia precoz (presencia de sintomatología antes de los 65 años). Según datos

de población española, la prevalencia de estas enfermedades ronda el 0,05% entre las personas de

40 a 65 años; 1,07% entre los 65-69 años; 3,4% entre los 70-74 años; 6,9% entre los 75-79 años,

12,1% entre los 80-84 años; 20,1 entre los 85-89 años; y 39,2% entre los mayores de 80 años. En

base a los datos poblacionales del Instituto Nacional de Estadística y aplicando las cifras de

prevalencia, el número de personas afectadas en España supera las 700.000 personas entre los

mayores de 40 años. En 2050 el número de enfermos se habrá duplicado y se acercará a los dos

millones de personas (Ministerio de Sanidad, 2019).

Estos datos han supuesto un reto para los sistemas de salud pública. Se ha estimado un

gasto mundial de $604 millones para 2010 con un incremento del 35,4% para el 2015, es decir

$818 millones (Prince et al., 2015). Además de los posibles riesgos a nivel psicológico, médico y

emocional de los propios pacientes, personas allegadas o sus cuidadores. Según un estudio

realizado por la Confederación Española de Alzheimer, el coste medio anual del cuidado de una

persona con Alzheimer es de 32.000 euros (Confederación Española de Alzheimer, 2015)

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Con el fin de frenar este crecimiento tan veloz la literatura ha hecho hincapié en la

detección temprana de las demencias, especialmente la Enfermedad de Alzheimer (EA) al ser la

forma de presentación más común con una incidencia entre el 60 y 70% de los casos (Alzheimer ’

s Disease Facts and Figures, 2021).

El National Institute of Againg/Alzheimer´s Association (NIA-AA) en 2011 influido por

el “Key Symposium” redefinió los criterios diagnósticos para la EA distinguiendo una serie de

pautas diagnósticas denominadas: “DLC debido a EA” para describir a pacientes con cambios

leves de memoria y otras habilidades cognitivas sin afectación en las actividades de la vida diaria;

“Demencia debido a EA” para describir a pacientes con cambios en al menos dos dominios

cognitivos o del comportamiento produciéndose una afectación en las actividades de la vida diaria

y “Etapa preclínica de la EA” para incluir a todos aquellos sujetos sin síntomas evidentes pero que

pudieran presentar biomarcadores anormales de la EA. En resumen, describen tres fases o estadíos

en la evolución de la EA y describen una serie de biomarcadores que permiten apoyar el

diagnóstico (Albert et al., 2011; Martínez, 2014)

En 2013 la Asociación Psiquiátrica Estadounidense (APA) publica el “Manual Diagnóstico

y Estadístico de los Trastornos Mentales” (DSM-5) incorporando dentro de la categoría general

“Trastornos Neurocognitivos” una fase predemencia denominada trastorno neurocognitivo leve en

un intento de incorporar los criterios del Key Simposio de 2004. Se define como un proceso

asociado a cambios patológicos y no a un proceso de envejecimiento exitoso o normal. Plantea

que el déficit pueda darse a cualquier edad, y no solo en población geriátrica; que no solo afecta

al funcionamiento mnésico, sino que abarca otras funciones neuropsicológicas; y que no se debe a

ningún otro trastorno mental (APA, 2014).

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Tabla 1

Evaluación cognitiva y clínica del deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer
según los criterios de la NIA-AA, 2011 y el grupo de trabajo de Petersen, 2016
Establecer criterios cognitivos y clínicos:

– Queja cognitiva que refleja un cambio de cognición determinado por el paciente, por un

informante o por el clínico

– Evidencia objetiva de alteración en uno o más dominios cognitivos (1,5 desviaciones

estándar por debajo de lo esperado para edad y escolaridad)

– Deterioro neuropsicológico, que puede o no implicar a la memoria, evidenciado y

objetivado por el clínico

– Los déficits cognitivos no interfieren en las actividades básicas de la vida diaria

– Sin demencia

Examinar etiología de deterioro cognitivo leve consistente con los procesos patofisiológicos de
la enfermedad de Alzheimer:
– Descartar como causas del deterioro cognitivo las vasculares, traumáticas o médicas

– Aportar evidencias de disminución longitudinal de la cognición

– Historia consistente con factores genéticos de enfermedad de Alzheimer

En 2018 el NIA-AA volvió a redefinir conceptos, pero esta vez desde un marco de

investigación en el que se incluyen: ensayos clínicos, estudios de cohorte longitudinal y ensayos

clínicos aleatorizados controlados con placebo. El cambio más importante es que el diagnóstico

de EA ya no depende de síntomas clínicos, sino de la presencia de biomarcadores agrupados en:

A (β-amiloide), T (Tau patológico) y N (neurodegeneración/injuria neuronal). Se propuso un

esquema de estadificación cognitiva basados en la idea de una continuidad cognitiva. Este esquema
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divide el continuo cognitivo en tres categorías: sujetos cognitivamente intactos, deterioro cognitivo

leve (DLC) y demencia, este último a su vez se divide en leve, moderado y grave (Clifford E. Jack

Jr et al., 2018; Custodio et al., 2019).

La EA está precedida por una fase preclínica caracterizada por cambios cerebrales y

medibles a través de biomarcadores como los niveles anormales de betamiloide, el análisis del

líquido cefalorraquídeo o la disminución del metabolismo de la glucosa, pero sin presentar

síntomas ya que el propio cerebro tiende a suplir la pérdida de funciones. El deterioro cognitivo

leve, lo que sería la segunda fase, está caracterizado por un rendimiento menor en los dominios

cognitivos, véase el lenguaje, la memoria y las habilidades visuoespaciales sin afectación en las

actividades de la vida diaria. Por último, una tercera fase denominada Demencia debida a la

Enfermedad de Alzheimer o Demencia de Alzheimer subdividida en tres grados de intensidad:

leve, moderado y grave. (Alzheimer´s disease facts and figures, 2021)

Dada la relevancia que esta tomando en la literatura el desarrollo de herramientas o

metodologías diagnósticas capaces de detectar en sus inicios los casos de demencia, se ha realizado

una revisión bibliográfica con el fin de definir el concepto de deterioro cognitivo leve usado

actualmente por la literatura y describir los modelos actuales utilizados en investigación para poder

predecir la conversión de DLC a demencia.

2.-Deterioro Cognitivo Leve

2.1.-Definición

Históricamente, se han utilizado diferentes conceptos para definir una etapa

intermedia entre la normalidad y la demencia. Entre ellos tenemos “Olvido benigno y maligno”,
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“Pródromo de demencia”, “Deterioro de la memoria asociado al envejecimiento”, etc.

Actualmente se está empleando el término “Deterioro Cognitivo Leve” (DLC) introducido en la

literatura por primera vez por Reiberg en la década de 1980 y posteriormente desarrollado por el

grupo de trabajo de Petersen. Se define como una etapa de transición entre el envejecimiento

normal y la EA caracterizada por un deterioro neuropsicológico, que puede o no implicar a la

memoria, que va más allá de la propia del envejecimiento de los sujetos con preservación de las

actividades de la vida y sin cumplir los criterios de demencia (Tabla 1). Es decir, el DLC es

definido como una condición heterogénea de etiología y curso variable que parece aumentar el

riesgo de padecer demencia (Díaz-Mardomingo et al., 2010; USMA, 2017)

2.2.-Subtipos

El equipo de investigación de la Clínica Mayo en 1999 propuso una serie de criterios

centrados en las alteraciones mnésicas definiendo el DLC como una etapa sintomática previa de

la EA. Conforme avanzó la investigación se observó que no todos los estados cognitivos

intermitentes se convertían a EA incipiente ni todos los pacientes tenían exclusivamente una

afectación en la memoria (Machulda et al., 2019; Petersen, 2016). Estas ideas fueron plasmadas

en el congreso internacional de Estocolmo de 2003 cuya publicación fue en 2004.

Se establecieron una posible relación entre el DLC y una variedad de etiologías (Tabla 2).

El DLC de tipo amnésico puede tener origen en una depresión, y puede evolucionar a una demencia

de tipo vascular o enfermedad de Alzheimer. En cambio, si hablamos de DLC no amnésico de

dominio único puede evolucionar a demencia frontotemporal o demencia de cuerpos de Lewy o

vascular si es de dominio múltiple. A grandes rasgos, es más común que el DLC amnésico
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evolucione a una demencia tipo Alzheimer y que un DLC no amnésico evolucione a una demencia

no Alzheimer (Khairuzzaman, 2016; Petersen, 2016).

Tabla 2

Criterios del “Key Symposium”. Fenotipos sindrómicos y su relación con posibles etiologías

Etiología DLC amnésico DLC amnésico DLC no amnésico DLC no amnésico

Dominio Único Multidominio
Dominio Único Multidominio

Degenerativo EA EA Demencia Demencia de

frontotemporal cuerpos de Lewy
EA EA

Vascular - Deterioro - Deterioro cognitivo

cognitivo vascular vascular

Psiquiátrico Depresión Depresión

Medico - - - -
Adaptado de Petersen, 2016.

Se estableció una clasificación más exhaustiva de los diferentes tipos de DLC posibles

(Figura1) según los dominios cognitivos afectados (único o multidomino) y si uno de estos

dominios era la memoria (amnésico o no amnésico), obteniendo cuatro categorías: (1) Deterioro

Cognitivo Leve amnésico de dominio único (aDLC-SD) caracterizado por una afectación en la

memoria únicamente; (2) Deterioro Cognitivo Leve amnésico multidominio (aDLC-MD)

caracterizado por un déficit mnésico y un déficit en uno o más dominio/s neuropsicológicos; (3)

Deterioro Cognitivo Leve de dominio único no amnésico (naDLC-SD) caracterizado por una

afectación es un único dominio que no es la memoria (por ejemplo, atención, lenguaje o

habilidades visuoespaciales) y (4) Deterioro Cognitivo Leve multidominio no amnésico (naDLC-

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MD) caracterizado por un déficit en dos o más dominios cognitivos que no son memoria (Jennifer

L Whitwell et al., 2009; Petersen, 2016).

Figura 1

Esquema diagnóstico y subtipos del DLC (Petersen., 2004, 2011, 2016)

Queja Cognitiva

Anormal para la edad

No demente
Declinación Cognitiva
AVD conservada

DLC

¿Deterioro de
memoria?
SI NO

DLC amnésico DLC no amnésico

¿Sólo deterioro de ¿Dominio único no

memoria? memoria deteriorado?
SI NO SI NO

DLC amnésico dominio DLC amnésico DLC no amnésico

DLC no amnésico
único multidominio multidominio

2.3.-Tasa de prevalencia del DLC

Según estudios poblacionales la tasa de prevalencia del DLC estimada comprende entre el

10-20% en la población mayor de 65 años. En estudios prospectivos de personas sanas (sin

demencia) con edades comprendidas entre 70 y 89 años se estimó una prevalencia de DLC

amnésico del 11% y de DLC no amnésico del 4.9%. La tasa de casos nuevos (incidencia) de
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demencia en la población general al año ronda el 1-2% dónde el 5-10% de los pacientes son DLC

en estudios poblacionales y en ensayos clínicos 10-15%. (Khairuzzaman, 2016)

La tasa de prevalencia del DLC en personas mayores de 70 años se sitúa entre el 14 -18%,

siendo el DLC amnésico y el DLC no amnésico los más frecuentes en una proporción 2:1. El DLC

amnésico multidominio tendría mayores tasas de conversión a demencia (Ourabah, 2016).

2.4.-Tasa de conversión de DLC a EA

En cuanto a la tasa de conversión de DLC a EA varía según la investigación. El equipo de

investigación de Korolev et al. (2016) llevó a cabo una investigación con una cohorte de 259

participantes diagnosticados con DLC con un seguimiento de 36 meses, dónde el 53% progresó a

demencia tipo EA. La edad promedio de la población fue de 74,8 años.

En un estudio con una cohorte de 83 pacientes diagnosticados con DLC seguidos

clínicamente cada 6 meses con un total de media de 44 meses se observó que el 31,3% progresó a

EA (Choo et al., 2013)

Reyes-Figueroa et al. (2010) llevaron a cabo una investigación para observar la tasa de

conversión a EA en 318 pacientes con DLC con un seguimiento de cinco años tras el diagnóstico.

El 32,1% de los participantes progresaron a EA. La edad promedio de la población fue de 74 años.

Devier et al. (2010) realizó una investigación en 2010 con el objetivo de evaluar la duración

y los síntomas presentes en 108 pacientes con DLC y evaluar el impacto de estas variables en la

predicción de la conversión a EA. Se obtuvo una tasa de conversión del 26%. La edad promedio

de la población fue de 73 años.

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Gomar et al. (2011) publicaron una investigación con el objetivo de determinar la utilidad

predictiva de diferentes clases de biomarcadores y marcadores cognitivos. En dicho estudio

participaron 320 sujetos con DLC de los cuales 116 (36,2%) progresó a EA durante un seguimiento

de 2 años. La edad promedio de la población fue de 75 años.

Datos proporcionados por el grupo de investigadores de Serrano et al., (2013) quienes

realizaron un estudio longitudinal con un seguimiento de un año con una cohorte de 127

participantes dónde el 30,7% de los pacientes con DLC desarrolló EA a los 6 u a los 12 meses,

teniendo mayor tasa de conversión el grupo DLC amnésico. La edad promedio de la población fue

de 70 años.

Handels et al. (2017) realizó una investigación con el objetivo de analizar el valor

predictivo de biomarcadores del LCR. Para ello empleo una población de 250 sujetos

diagnosticados con DLC. La proporción de progresión a demencia tipo EA fue del 34,8%. La edad

promedio de la población fue de 68 años.

En resumen, según las investigaciones la tasa de conversión del DLC a EA en personas

con edades comprendidas en el rango de 65-75 años es del 26-36,2% dependiendo de la

investigación.

2.5.-Manifestaciones neuropsicológicas

Aunque en un primer momento, el DLC se centraba en problemas mnésicos obviando otras

posibles afectaciones actualmente se están incluyendo como posibles áreas afectadas el lenguaje,

funciones ejecutivas, habilidades visuoespaciales, etc. Ahora se va a realizar una descripción más

detallada de los dominios afectados (USMA, 2017):

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1) Memoria: Déficits en memoria episódica verbal, episódica y semántica siendo estas dos

últimas posibles predictores de conversión a EA. Dificultades en estrategias de

adquisición, consolidación y recuperación a largo plazo.

2) Habilidades visuoespaciales: Se ha observado un peor rendimiento conforme las tareas

son mas complejas en el 60% de los casos.

3) Lenguaje: Rendimiento más bajo en pruebas de denominación y fluencia verbal con

déficits leven en comprensión auditiva, lectora y habilidades narrativas.

4) Atención: Déficits en atención selectiva y dividida relacionada con funciones ejecutivas

5) Funciones Ejecutivas: Dificultades en flexibilidad cognitiva, inhibición de la respuesta,

atención alternante y velocidad de procesamiento (USMA, 2017).

Con relación a los síntomas neuropsiquiátricos en personas con DLC puede oscilar entre

el 35% y 85% siendo la depresión, ansiedad e irritabilidad los síntomas conductuales más

prevalentes (Bharath et al., 2017).

3.-Principales variables predictivas

En primer lugar, se han definido una serie de factores de riesgo a la hora de desarrollar

algún tipo de demencia. El principal factor de riesgo de conversión de DLC a demencia es la edad

ya que con el paso del tiempo aumenta la probabilidad de padecer demencia. Otro factor de riesgo

específico para la demencia tipo Alzheimer el cual ha demostrado una mayor probabilidad de

conversión en pacientes diagnosticados con DLC es el alelo ε4 del gen apolipoproteína ε4 (APOE)

(Brown et al., 2011; Custodio et al., 2013; Petersen et al., 2014).

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En segundo lugar, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) están recibiendo

un papel central en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en los últimos años. Dentro de

este tipo de variables destacamos tres marcadores principales: la proteína β-amiloide (βA), el daño

neural asociado a los niveles de proteína tau total (t-tau) y los niveles de tau fosforilada (p-tau).

Las últimas investigaciones han definido a pacientes DLC, que luego han evolucionado a EA, con

niveles bajos de la proteína β-amiloide 1-42, niveles altos de t-tau y de p-tau en el LCR (Deus Yela

et al., 2018).

En tercer lugar, los biomarcadores de neuroimagen también están siendo utilizadas para

predecir la conversión de sujetos DLC a demencia. Específicamente el grado de atrofia del lóbulo

temporal medial medida mediante resonancia magnética estructural, el hipometabolismo de la

corteza temporoparietal mediante tomografía por emisión de positrones. Además, esta técnica

también se está empleando para la medición de niveles de la proteína β-amiloide mediante el

ligando 18-fluorodesoxiglucosa (Deus Yela et al., 2018; Petersen et al., 2014).

Por último, los marcadores neuropsicológicos. Las puntaciones en pruebas como el Mini

Mental, el Cuestionario de Actividad Funcional, la Lista Verbal del Rey, la Escala de Evaluación

para la Enfermedad de Alzheimer subescala cognitiva entre otras están siendo incluidas en

modelos para la detección precoz de pacientes con DLC que puedan progresar a demencia.

3.1.-Evaluaciones Neuropsicológicas

El equipo de trabajo de Cui et al. (2011) seleccionó una serie de características

neuropsicológicas y funcionales que utilizaron como parte del modelo clasificador entre pacientes

DLCc (convertidos a demencia en 24 meses) y DLCnc (no convertidores a demencia en 24 meses).

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Las características seleccionadas fueron las puntuaciones en el Cuestionario de Actividad

Funcional, en la Lista verbal del Rey y en la Prueba de Memoria Lógica II (recuperación inmediata

y retardada) (Tabla 3). Como resultado de dicha investigación, se obtuvo un modelo con un poder

predictivo del 65,04%, con una sensibilidad del 91,07%, una especificidad del 48,28% y un AUC

del 0,761 (Figura 2).

En una investigación en la cual comparaba dos grandes estudios de neuroimagen, tuvieron

en cuenta variables neuropsicológicas (Edad, educación, Mini Mental, Lista verbal del Rey y el

Cuestionario de Actividad Funcional) para poder predecir la transición de DLC a EA mediante un

seguimiento de 3 años (Tabla 3). El modelo resultante del primer estudio de neuroimagen obtuvo

un poder de clasificación del 73,40% con una sensibilidad del 73.25%, una especificidad del

42,68% y un AUC de 0,828 (Figura 2). El mismo modelo, pero del segundo estudio de

neuroimagen obtuvo un poder de clasificación del 87,07%, una sensibilidad 90,63%, una

especificidad del 81,25% y un AUC de 0,921 (Devanand et al., 2012).

El equipo de investigación de Korolev et al. (2016) desarrollaron un modelo de pronóstico

basado en evaluaciones cognitivas para predecir la progresión de DLC a demencia utilizando

variables tales como: 1) Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer subescala

cognitiva, 2) Cuestionario de Actividad Funcional y 3) Lista verbal del Rey, en sujetos clasificados

como DLCc (progresaron a demencia en un tiempo de 36 meses) y DLCnc (no progresaron a

demencia en un tiempo de 36 meses), con un seguimiento en puntos de tiempo específicos (6, 12,

18, 24 y 36 meses) (Tabla 3). El modelo obtuvo una precisión del 77%, una sensibilidad del 77%,

una especificidad del 75% y un AUC de 0.83 (Figura 2).

El equipo de trabajo de Eskildsen et al. (2015) analizaron el valor predictivo de dos pruebas

cognitivas: Mini Mental y Lisa verbal del Rey en sujetos DLC clasificados como: 1) DLCc
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(convertidos a EA) y 2) DLCnc (no convertidos a EA), con un seguimiento de 3 años (Tabla 3).

El modelo que incluyó la puntuación total de Mini Mental y la edad obtuvo un poder predictivo

del 59,3%, una sensibilidad del 56, 5%, una especificidad del 61,2% y un AUC del 62,9%. El

segundo modelo basado en la puntuación de la Lista verbal del Rey y la edad obtuvo un poder

predictivo del 61,2%, una sensibilidad del 75,8%, una especificidad del 50,5% y un AUC del 67%

(Figura 2).

Tabla 3

Resumen de los modelos que utilizan variables neuropsicológicas en la progresión a demencia

Investigación Modelo

Cui et al., 2011 FAQ, RAVLT, Prueba de Memoria Lógica II

Devenanad et al., 2012 Edad, Educación, Mini Mental, RAVLT, FAQ

Korolev et al., 2016 ADAS-Cog, FAQ, RAVLT

Eskildsen et al., 2015 (1) Edad y Mini Mental

Eskildsen et al., 2015 (2) RAVLT

FAQ = Cuestionario de actividad funcional; ADAS-Cog = escala de evaluación para la enfermedad de Alzheimer subescala
cognitiva; RAVLT = lista verbal del rey

Figura 2
Sensibilidad y especificidad de los modelos basados en variables neuropsicológicas

100% 91%

73% 77% 75% 76%

80%
57% 61%
60% 48% 51%
46%
40%

20%

0%
Cui et al., 2011 Devenanad et al., Korolev et al., 2016 Eskildsen et al., 2015 Eskildsen et al., 2015
2012 (1) (2)

Sensibilidad Especificidad
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3.2.-MRI estructural y funcional

Investigaciones histopatológicas confirmaron que las primeras manifestaciones y las más

severas de EA están localizadas en el lóbulo temporal medial (LTM) por lo que una posible

variable predictora, entonces, podría ser el grado de atrofia en el hipocampo del lóbulo temporal

medial. También se confirmo que el volumen del hipocampo como el cerebral en resonancia

magnética podrían ser variables predictoras de progresión de DLC a EA (Custodio et al., 2013).

Esta idea ha sido apoyada por Pose et al. (2016) quienes encontraron mediante resonancia

magnética reducciones volumétricas del lóbulo temporal medial, concretamente del hipocampo y

la corteza entorrinal en pacientes con DLC, y estas personas obtuvieron mayores tasas de

progresión a demencia.

Otro hecho a destacar, basado en estudios de neuroimagen con el marcador 18-

fluorodesoxiglucosa fue un hipometabolismo en regiones temporales y parietales en pacientes con

DLC asociado este hecho a una mayor tasa de conversión a demencia. En cuanto a los marcadores

de liquido cefalorraquídeo, encontraron un descenso de β amiloide 1 -42 y un aumento de la

concentración total de la proteína tau (Pose et al., 2016).

Oviedo et al. (2017) describen una serie de biomarcadores para el DLC. En primer lugar,

establecen una relación directa entre la acumulación patológica de placas ocasionando un peor

funcionamiento cerebral. En segundo lugar, basándose en estudios de resonancia magnética,

describen una relación entre menores niveles de volumen de corteza entorrinal (11%) y del

hipocampo (15%) con pacientes DLC. En tercer lugar, basándose en estudios de tensor de difusión,

establecen una relación entre niveles anormales de sustancia blanca en las cortezas parietal, frontal

y temporal con pacientes DLC y que dichas alteraciones podrían empezar a observarse diez años

antes de la aparición de los primeros síntomas.

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Cui et al. (2011) seleccionó una serie de características morfometricas de resonancia

magnética estructural que utilizaron como parte del modelo clasificador entre pacientes DLCc

(convertidos a demencia en 24 meses) y DLCnc (no convertidores a demencia en 24 meses). Las

características seleccionadas fueron el espesor cortical de la corteza entorrinal, la corteza parietal

inferior, la corteza retroesplenial, la circunvolución temporal media, el volumen subcortical del

hipocampo y el volumen cortical de la circunvolución temporal media (Tabla 4). Como resultado

de dicha investigación, se obtuvo un poder predictivo del 62,24%, con una sensibilidad del

57,14%, una especificidad del 65,52% y un AUC del 0,650 (Figura 3).

En una investigación en la cual comparaba dos grandes estudios de neuroimagen, tuvieron

en cuenta variables basadas en neuroimagen (volumen del hipocampo y corteza entorrinal) para

poder predecir la transición de DLC a EA mediante un seguimiento de 3 años (Tabla 4). El modelo

resultante del primer gran estudio obtuvo un poder de clasificación del 73,72% con una

sensibilidad del 57,79%, una especificidad del 40,26% y un AUC de 0,783 (Figura 3). El mismo

modelo, pero por parte del segundo gran estudio obtuvo un poder de clasificación del 87,07%, una

sensibilidad 82,14%, una especificidad del 71,43% y un AUC de 0,866 (Devanand et al., 2012).

Moscoso et al. (2019) investigaron el poder predictivo de las mediciones de resonancia

magnética (volúmenes del hipocampo y la corteza entorrinal) durante un período de seguimiento

a corto plazo (2 años) y medio plazo (5 años) en sujetos con DLC (Tabla 4). El modelo obtuvo

una sensibilidad de 86% y 78%, una especificidad de 56% y 71% y un AUC de 74% y 84% (Figura

3). Es decir, encontraron que la resonancia magnética fue altamente predictiva en sujetos DLC con

un seguimiento de dos años y que este valor predictivo aumentaba a los 5 años.

El equipo de investigación de Korolev et al. (2016) desarrollaron un modelo de pronóstico

basado en marcadores de resonancia magnética para predecir la progresión de DLC a demencia

 20

utilizando variables tales como: 1) Volumen y grosor cortical de la corteza entorrinal, 2) Volumen

de la amígdala, 3) Grosor cortical del giro fusiforme, 4) Volumen del córtex parietal inferior y 5)

Grosor cortical del precúneo en sujetos clasificados como DLCc (progresaron a demencia en un

tiempo de 36 meses) y DLCnc (no progresaron a demencia en un tiempo de 36 meses), con un

seguimiento en puntos de tiempo específicos (6, 12, 18, 24 y 36 meses) (Tabla 4). El modelo

obtuvo una precisión del 71%, una sensibilidad del 69%, una especificidad del 70% y un AUC de

0.76 (Figura 3).

Eskildsen et al. (2015) utilizaron diferentes biomarcadores de la EA basados en imágenes

de resonancia magnética para ver su valor predictivo en sujetos DLC clasificados como: 1) DLCc

(convertidos a EA) y 2) DLCnc (no convertidos a EA), con un seguimiento de 3 años. Esta serie

de biomarcadores se midieron mediante el análisis de las alteraciones morfológicas y mediante el

análisis del espesor cortical. Las variables seleccionadas por los investigadores que son incluidas

en el modelo fueron las siguientes: 1) Hipocampo derecho e izquierdo, 2) Grosor cortical del

precúneo izquierdo, 3) Surco temporal izquierdo, 4) Parte anterior derecha de la circunvolución

parahipocampal y 5) Edad (Tabla 4). Este modulo obtuvo un poder predictivo del 71,9%, una

sensibilidad del 69,6%, una especificidad del 73,6% y un AUC de 76,3% (Figura 3).

Tabla 4

Resumen de los modelos que utilizan biomarcadores de neuroimagen en la progresión a demencia

Investigación Modelo

Cui et al., 2011 EC: Corteza entorrinal L, Corteza parietal inferior R, Corteza
retroesplenial L y Circunvolución temporal medial L
VS: Hipocampo L y R; CV: Circunvolución temporal medial R

Devenanad et al., Volumen del HC y corteza entorrinal

2012
 21

Korolev et al., 2016 VC: Corteza entorrinal L, Amígdala L y Corteza parietal inferior R
EC: Corteza entorrinal L y R, Giro fusiforme L y Precuneus L

Eskildsen et al., 2015 EC: Precúneo, Uncal recess inferior horn R y Giro parahipocampal,
Hipocampo L y R + Edad

Moscoso et al., 2019 Volumen del hipocampo y corteza entorrinal

EC = Espesor cortical; L = izquierda; R = derecha; SV = volumen subcortical; CV = volumen cortical

Figura 3

Sensibilidad y especificidad de modelos que emplean variables basadas en neuroimagen

100%
78%
80% 66% 69% 70% 70% 74% 71%
57% 58%
60%
40%
40%

20%

0%
Cui et al., 2011 Devenanad et al., Korolev et al., 2016 Eskildsen et al., 2015 Moscoso et al., 2019
2012

Sensibilidad Especificidad

3.3.-Líquido cefalorraquídeo

Los ovillos neurofibrilares y las placas amiloides son las principales características

patológicas de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Dichos ovillos tienen su origen en una

acumulación extracelular de proteínas β amiloide y la fosforilazión (unión de un grupo fosfato a

cualquier otra molécula) de las proteínas tau. Como consecuencia tiene lugar una cascada de

eventos caracterizados por agregaciones anormales de tau, disfunción sináptica, muerte celular y

cambios en la estructura cerebral. Dicho proceso, conocido como la hipótesis de la cascada

amiloide, puede detectarse de dos maneras: 1) De manera directa, gracias a los biomarcadores de

LCR, mediante la marcación amiloidea de una tomografía por emisión de positrones cerebral y 2)
 22

De manera indirecta con la reducción del nivel de la A β1−42, y el aumento de la tau total y la tau

fosforilada en el líquido cefalorraquídeo.

Teorizamos que el DLC al ser definida como una posible etapa de transición a la demencia,

sobre todo a demencia tipo EA, puede tener sus mismas bases neuroquímicas y neuropatológicas

afectadas, pero en distinto grado de severidad. Así parece que lo confirma la literatura. Además,

en las ultimas actualizaciones de los criterios diagnósticos de la EA han incluido como criterios

diferentes biomarcadores. Siguiendo con esta idea, la investigación ha demostrado como los

cambios patológicos cerebrales comienzan hasta décadas antes de la aparición de los primeros

síntomas. Sería interesante analizar el valor predictivo de los diferentes biomarcadores y su posible

combinación como posibles variables predictivas en sujetos con DLC.

Van Hartern et al. (2013) investigaron el valor predictivo de una serie de bimarcadores

bioquímicos tales como el nivel de amiloide Aβ (1-42) en LCR, la tau total (t-tau) y la tau

fosforilada (p-tau) en pacientes con quejas subjetivas durante un período de seguimiento medio de

4 años. Como resultado de sus investigaciones observaron que los niveles bajos de amiloide Aβ

(1-42) en LCR fueron el mejor predictor de progresión clínica con una hazard ratio de 11,6 en el

modelo sin ajustar y de 16 en el modelo ajustado (sexo, edad, Mini Mental basal y APOE ε4).

Estos hallazgos parecen respaldar la hipótesis de la cascada amiloide mencionada anteriormente.

Allegri et al. (2018) con el objetivo de investigar el rol y pronóstico de los biomarcadores

amiloidea (A β1−42) y de neurodegeneración (tau y p-tau) de EA en sujetos con DLC encontraron

que el 18% de los controles, el 64% de los sujetos DLC y el 92% de los pacientes con EA tenían

patología amiloidea o amiloide positiva.

Cui et al. (2011) seleccionó una serie de características sobre los biomarcadores del líquido

cefalorraquídeo (LCR) que utilizaron como parte del modelo clasificador entre pacientes DLCc
 23

(convertidos a demencia en 24 meses) y DLCnc (no convertidores a demencia en 24 meses). Las

características seleccionadas fueron los niveles de t-tau y p-tau en el LCR (Tabla 5). Como

resultado de dicha investigación, se obtuvo un poder predictivo del 60,84%, con una sensibilidad

del 80,36%, una especificidad del 48,28% y un AUC del 0,641 (Figura 4).

Korolev et al. (2016) desarrollaron un modelo de pronóstico basado en biomarcadores

proteómicos del LCR para predecir la progresión de DLC a demencia utilizando variables tales

como los niveles plasmáticos de proteína amiloide-β en sujetos clasificados como DLCc

(progresaron a demencia en un tiempo de 36 meses) y DLCnc (no progresaron a demencia en un

tiempo de 36 meses), con un seguimiento en puntos de tiempo específicos (6, 12, 18, 24 y 36

meses) (Tabla 5). El modelo obtuvo una precisión del 56%, una sensibilidad del 51%, una

especificidad del 55% y un AUC de 0.54 (Figura 4).

Lin et al. (2020) utilizaron variables basadas en biomarcadores químicos del LCR (tau total,

tau hiperfosforilada y las diferentes isofromas de aminoácidos de la proteína β amiloide (Aβ42))

para la predicción de conversión de pacientes con DLC clasificados como: 1) DLCc (pacientes

que progresaron a EA en 3 años) y 2) DLCnc (pacientes que no progresaron a EA en 3 años) (Tabla

5). El modelo obtuvo un poder predictivo del 84,7%, una sensibilidad del 72,7%, una especificidad

del 91,2% y un AUC del 88,8% (Figura 4).

Tabla 5

Resumen de los modelos que utilizan biomarcadores bioquímicos

Investigación Modelo

Cui et al., 2011 t-tau/Ab1–42, p-tau181p/Ab1-42

Korolev et al., 2016 Marcadores proteómicos plasmáticos

Lin et al., 2020 t-tau, p-tau, isoformas de la proteína β amiloide (Aβ42)

 24

Figura 4

Sensibilidad y especificidad de modelos que utilizan biomarcadores bioquímicos

100% 91%
80%
80% 72%

60% 55%
48% 51%

40%

20%

0%
Cui et al., 2011 Korolev et al., 2016 Lin et al., 2020

Sensibilidad Especificidad

4.-Modelos predictores

En una investigación en la cual se comparaba dos grandes estudios de neuroimagen,

tuvieron en cuenta tanto variables neuropsicológicas (Edad, educación, Mini Mental, Lista verbal

del Rey y Cuestionario de Actividad Funcional) como variables de neuroimagen (volumen del

hipocampo y de la corteza entorrinal) para poder predecir la progresión de DLC a EA mediante un

seguimiento de 3 años. El modelo, que incluyó todas estas variables mencionadas, resultante del

primer estudio obtuvo un poder de clasificación del 77,01% con una sensibilidad del 75,33%, una

especificidad del 55,20% y un AUC de 0,865. El mismo modelo, pero por parte del segundo

estudio obtuvo un poder de clasificación del 89,72%, una sensibilidad 92,59%, una especificidad

del 88,89% y un AUC de 0,94 (Devanand et al., 2012).

Cui et al. (2011) investigaron el poder predictivo de una serie de características: la

morfometría de la resonancia magnética estructural, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo

y las medidas neuropsicológicas y funcionales en sujetos DLCc (que se habían convertido en un

periodo de 24 meses) y sujetos DLCnc (sujetos que se han mantenido estables en un período de 24
 25

meses). Mediante un análisis de riesgos proporcionales de Cox se propuso un modelo formado por

la combinación de estos tres conjuntos de variables obteniendo un poder predictivo del 67,13%,

una sensibilidad del 96,43%, una especificidad del 48,28% y un AUC de 0,796.

Gomar et al. (2011) propuso un modelo que incluía las siguientes variables: 1) Memoria

lógica II: recuperación retardada, 2) Grosor cortical del lóbulo temporal medial izquierdo y 3)

Prueba de aprendizaje verbal auditivo retardado en pacientes clasificados como DLCc (sujetos que

habían progresado a demencia en un periodo de 2 años) y DLCnc (sujetos que no habían

progresado a demencia en un período de 2 años). El modelo obtuvo una sensibilidad del 56%, una

especificidad del 82% y un AUC del 80%.

Korolev et al. (2016) desarrollaron un modelo de pronóstico multivariado para predecir la

progresión de DLC a demencia utilizando las siguientes variables: 1) Factores de riesgo, 2)

Variables neuropsicológicas, 3) Medias morfométricas derivadas de técnicas de neuroimagen

(resonancia magnética), y 4) Biomarcadores de LCR en sujetos clasificados como DLCc

(progresaron a demencia en un tiempo de 36 meses) y DLCnc (no progresaron a demencia en un

tiempo de 36 meses), con un seguimiento en puntos de tiempo específicos (6, 12, 18, 24 y 36

meses). El modelo obtuvo una precisión del 80%, una sensibilidad del 80%, una especificidad del

79% y un AUC de 0.86.

Zhang y Shen (2012) propusieron predecir la conversión de DLC a EA mediante el uso de

datos multimodales tanto basales como longitudinales en pacientes DLC divididos en: 1) DLCc

(pacientes que han evolucionado a EA) y 2) DLCnc (pacientes que no han evolucionado a EA)

con un seguimiento al inicio del estudio o línea de base, a los 6, 12, 18 y 24 meses. El modelo

utilizó como variables las neuroimagenes de resonancia magnética (longitudinal e inicial) y

tomografía por emisión de positrones, y variables relacionadas con la evaluación neuropsicológica

 26

o cognitiva (Mini Mental y Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer subescala

cognitiva). Dicho modelo obtuvo un poder predictivo del 78,4%, una sensibilidad del 79%, una

especificidad del 78% y un AUC de 0,768.

Lin et al. (2020) utilizaron variables basadas en neuroimagenes (resonancia magnética

estructural y tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa), biomarcadores del

LCR (tau total, tau hiperfosforilada y las diferentes isofromas de aminoácidos de la proteína β

amiloide (Aβ42)), y factores de riesgo como la presencia del gen APOE ε4 para la predicción de

conversión de pacientes con DLC a EA. Concretamente las características seleccionadas para la

resonancia magnética estructural fueron volúmenes y grosor del hipocampo, de la amígdala, del

lóbulo temporal y de la corteza entorrinal. El modelo obtuvo un poder predictivo del 84,7%, una

sensibilidad del 72,7%, una especificidad del 91,2% y un AUC del 88,8%.

Se realizó una investigación con 71 pacientes con DLC clasificados en tres grupos: 1)

DLCc, si habían desarrollado EA, 2) DLCnad, si habían desarrollado otras demencias y 3) DLCs,

si se habían mantenido estables. El análisis de regresión logística binaria que considera 1 vs 3

como estado diagnóstico y el modelo Mini Mental, APOE, t-tau, p-tau y Aβ 1-42 como variables

independientes mostró que sólo Aβ 1-42 fue útil para discriminar el grupo 1 del 3 con un valor

predictivo del 83% una sensibilidad del 95,24%, una especificidad del 80% y un AUC del 0,97.

Estos resultados parecen apoyar el valor predictivo de este tipo de variables en la progresión de

DLC a demencia (Tondelli et al., 2015).

En la tabla 7 y en la figura 5 se recoge un resumen de las investigaciones mencionadas en

este apartado.
 27

Tabla 7

Resumen de los modelos que utilizan dos o más variables de interés en la progresión a demencia

Investigación Modelo

Devenanad et al., 2012 MRI, NM

Cui et al., 2011 MRI, NM, LCR

Korolev et al., 2016 MRI, NM, CRF

Gomar et al., 2016 MRI, NM

Zhan & Shen., 2012 MRI, NM, LCR

Lin et al., 2020 MRI, LCR

Tondelli et al., 2015 NM, LCR

Notas: MRI = Biomarcadores basados en neuroimagen; NM = evaluación neuropsicológica y funcional;
CRF = factores de riesgo; LCR = biomarcadores en líquido cefalorraquídeo

Figura 5

Sensibilidad y especificidad de modelos que utilizan dos o más variables en la progresión a

demencia

100% 96% 91% 95%

80%79% 82% 79%78% 80%
75% 72%
80%
55% 56%
60% 48%
40%

20%

0%
Devenanad et Cui et al., Korolev et al., Gomar et al., Zhan & Shen., Lin et al., Tondelli et al.,
al., 2012 2011 2016 2016 2012 2020 2015

Sensibilidad Especificidad
 28

5.-Conclusiones

En base a lo comentado a lo largo del trabajo, parece haber acuerdo entre los investigadores

a la hora de definir el deterioro cognitivo leve (DLC) como una etapa de transición entre el

envejecimiento normal y la Enfermedad de Alzheimer (EA) caracterizada por un deterioro

neuropsicológico, que puede implicar o no a la memoria, que va más allá de la propia del

envejecimiento de los sujetos de su edad con preservación de las actividades de la vida diaria y sin

llegar a cumplir los criterios de demencia. El DLC se clasifica en cuatro subtipos según los

dominios cognitivos afectados (único o multidomino) y si uno de estos dominios es la memoria

(amnésico o no amnésico). A pesar de la discrepancia de los datos en cuento a su prevalencia, lo

que si está claro es que el DLC afecta a ambos sexos y tiende mayor morbilidad en la población

geriátrica de 60 a 80 años, incrementándose la prevalencia con el paso de los años. En un estudio

de base poblacional se estimó una prevalencia entre un 3% a un 26%. En personas de 60 años se

estima entre un 8% a un 25%; en personas de 65 años se estima entre un 10% a un 20%; y en

personas de 70 años se estima entre un 14% a un 18%. También se sabe que mediciones del lóbulo

temporal medial, el gen APOE, y la evaluación neuropsicológica están correlacionados con el

deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer.

Lo que aún no se sabe con certeza, y lo que podría ser una posible línea de investigación

futura, qué estructuras corticales y/o subcorticales son las que mejor predicen la conversión de

DLC a EA, además, aunque el APOE está fuertemente correlacionado con EA no se sabe qué grado

de implicación tiene en el DLC.

Otra posible línea de investigación se refiere a la evolución del DLC. En la medida que

esta entidad diagnóstica es un síndrome claramente asociado a la edad y manifiesto en población

geriátrica, es presumible que su evolución más probable sea EA (Petersen, 2016), si bien no es la
 29

única posible demencia (Tabla 2). En definitiva y de forma muy aceptada por los investigadores,

la tasa de conversión a demencia es superior en estos pacientes respecto a la población general,

siendo más probable cuando se trata de un DLC multidominio, edad avanzada, con afectación

funcional y con la presencia de biomarcadores del LCR.

En cuento a las variables más significativas incluidas en los modelos predictores de

conversión de DLC a demencia, se han encontrado tres tipos de investigaciones: 1) Investigaciones

que emplean las puntuaciones en las evaluaciones neuropsicológicas como parte de los modelos,

2) Investigaciones que emplean biomarcadores de neuroimagen como parte de los modelos, 3)

Investigaciones que emplean biomarcadores en el LCR como parte de los modelos e 4)

Investigaciones que emplean la combinación de dos o más variables mencionadas en los puntos

anteriores como parte de los modelos.

Los modelos que emplearon biomarcadores de neuroimagen son las que peor resultado

obtuvieron con una media de sensibilidad del 66,4% y una media de especificidad del 64,2%. Hay

que destacar que las variables más utilizadas en estos modelos fueron las mediadas en la corteza

entorrinal seguida de las medidas en el hipocampo.

Los modelos que emplearon las puntuaciones en pruebas cognitivas obtuvieron los

siguientes resultados: una media en sensibilidad del 74,8% y una media en especificidad del

56,2%. Las pruebas que mas se utilizaron fueron la Lista Verbal del Rey, el Cuestionario de

Actividad Funcional y el Mini Mental.

Los modelos que emplearon biomarcadores del LCR obtuvieron una media de sensibilidad

del 67% y una especificidad del 64,6%. Estos resultados pueden ser un tanto engañosos ya que la

investigación de Korolev et al. (2016) utilizó como principal variable los diferentes marcadores

plasmáticos obteniendo unos resultados de sensibilidad y especificidad muy bajos. En cambio, si

 30

sólo tuviésemos en cuenta la investigación de Cuie et al. (2011) y de Lin et al. (2020) quienes

emplearon como principales variables del modelo las proteínas t-tau y p-tau se obtendría una media

en sensibilidad del 76% y una media en especificidad del 72,5%. Se podría pensar que estos

biomarcadores del LCR si son buenos predictores.

Los modelos que emplearon la combinación de dos o más de estas variables obtuvieron

mejor resultados que los modelos que emplearon dichas variables en solitario. Se obtuvo una media

de sensibilidad del 79% y una media en especificidad del 73,7%. Hay que destacar que los mejores

resultados obtenidos fueron aportados por el grupo de trabajo de Cuie et al. (2011) con una

sensibilidad del 96% y una especificidad del 48% y los resultados aportados por el grupo de trabajo

de Tondelli et al. (2015) con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 80%.

Parece confirmarse la idea de que la inclusión en los modelos de dos o más tipo de variables

mejora el poder predictor de dichos modelos en comparación con su uso en solitario.

La principal limitación de este trabajo se encuentra en la metodología empleada. No se ha

seguido una revisión sistemática estrictamente hablando. Otra limitación la encontramos a la hora

de comparar variables de diferentes trabajos. Los diferentes métodos empleados para la extracción

o la medición de las variables de interés pueden dar a resultados discrepantes al no emplearse

exactamente los mismos métodos. Otra limitación es la no disponibilidad de todas las fuentes de

información.

7.-Referencias

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