Farmacoquímica 2002

PROFARMACOS:

¿Por qué es necesario un profármaco?

 In vitro: gran actividad

In vivo: pobre o nula actividad
 Farmacocinética
 Baja absorción
 Rápido metabolismo en su primer pasaje por hígado.
 Mala distribución
 No atraviesa BHE.

PROFARMACO:

Compuesto con actividad farmacológica en latencia, que luego de su administración, debe sufrir una
biotransformación para convertirse en un compuesto farmacológicamente activo.

ALLOPURINOL: (Vía oral: tratamiento de gota)

Radicales libres endógenos (xantino oxidasa)

 Nuevas aplicaciones:
- prevención del daño cardíaco,
- mejoramiento de procesos antiinflamatorios selectiva acción tripanomicida
 Uso limitado:
- Baja solubilidad acuosa
- Baja disponibilidad fisiológica
- Escasa solubilidad por vía parenteral
 PFs:
- Inestabilidad química

Otras causas:
 Bajo pf.
 Sabor amargo.
 Rápido envejecimiento.
 Mejorar su disponibilidad fisiológica.

Propiedades Biofarmacéuticas

Es el conjunto de propiedades de formulación o farmacocinéticas y de biodisponibilidad.

Se recurre a la obtención de PFs cuando no se pueden superar las propiedades indeseables.

 Físicas: polimorfismo, cocristalización.
 Cambio de la vía de administración.

Vía farmacotécnica: cambio o agregado de excipientes.

SÍNTESIS DE UN PROFARMACO

Sanchez María Laura

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FARMACO ACTIVO + PROGRUPO = PROFARMACO

ROFARMACO

Transportador temporal, que deberá liberarse en el organismo

CLASIFICACION
 PFs transportadores (carrier-prodrugs).
 Bioprecursores.
 Moléculas Gemelas.

PROGRUPOS: O grupo transportador:

Es el fragmento molecular que se une por síntesis al fármaco, acompañándolo hasta superar el problema que éste
presentaba. Se elige en base a los GF que tiene el fármaco.

A tener en cuenta:
 Como varía la propiedades fisicoquímicas.
 Debe ser atóxico y sin actividad farmacológica per se.
 Que sea de bajo costo.

Beneficios:
 Si el PF tiene mayor solubilidad acuosa, se puede lograr:
- Administración inyectable.
- Mayor velocidad de disolución (indirectamente mejora la cantidad absorbida).
- Mayor velocidad de excreción (acorta la duración, acción localizada a nivel renal, etc).
- Disminución de algunos efectos adversos
 Si tiene menor solubilidad acuosa:
- Disminuir el sabor amargo.
- Liberación lenta (en inyectables “depot”, en comprimidos de acción prolongada, etc).
- Mayor absorción.
 Aumentar la especificidad al sitio de acción con el objeto de mejorar la efectividad terapéutica o limitar
los efectos secundarios:
- Distribución del fármaco sitio-dirigida: diseño de un PF que produce un transporte selectivo al sitio de
acción.
- Liberación del fármaco sitio-específica: diseño de un PF que va a cualquier sitio pero sólo se bioactiva en
el órgano blanco.

Ej: Urotropina®

N
H+
N 6 H2CO + 4 NH3
N N
Antiséptico urinario de administración oral en comprimidos con capa entérica. Se disuelve y absorbe a nivel
intestinal y por el bajo pH urinario (dieta o coadyuvantes) se hidroliza a formaldehído: bacteriostático.
FARMACO: -COOH
 Alcoholes
 Aminoalcoholes
 Bases

Alcoholes: Los ésteres son estables y se degradan lentamente.

Aumento de la lipofilicidad, proporcional al tamaño de la cadena

Sanchez María Laura

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Ej:Glicerato de Indometacina
CH2OCOCH3
H3CO CH2-COCl H3CO CH2-COOCH
CH2OCO-CH3 CH2OCOCH3
CH3 CHOH CH3
N N
CH2OCO-CH3
O O
Cl Cl

Indometacina Diacetato de glicerol

Cloruro de Acido
Cl2 SO

H3 CO CH2 -CO2 H

CH3
N

Cl
CH3 CH3
H3C C COCl HCOH H3C C COOCH2Cl
CH3 CH3
Clorometilpivalato

O NO2Na/ClH O
C NH S (OºC) C NH S
H2N CH3 N3 CH3
N CH3 N CH3
O O
COOH COOH
Ampicilina Azida CH3
H3C C COOCH2Cl
CH3
O O
C NH S C NH S
H2N CH3 N3 CH3
N CH3 LiAlH4 N CH3
O O
COO COO
CH2 CH3 CH2 CH3
OOC C CH3 OOC C CH3
Pivampicilina CH3 CH3

Sanchez María Laura

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Aminoalcoholes:

Dan la posibilidad de la protonación de la molécula, aumentando su solubilidad en agua.

HO-CH2 CH2 -N(CH3 )2 R COO CH2 CH2 -N(CH3 )2 H

C
C23)(l
R COOH
H
Et er/ ClH

R COO CH2 CH2 -N(CH3 )2 Cl H

C23)l
H
Bases:

Salificación del grupo –COOH con:

 bases alcalinas o alcalino-térreas, que mejoran su solubilidad, NO se consideran PFs.
 Bases orgánicas SI se consideran PFs.

Ej:Penicilina G benzatínica

O
CH2C-NH CH3 CH2
S
Ej:
CH3 H2N CH2CH2-NH2
N
O COO-
2

Ej: AIEs,
(evitan irritación de la mucosa gástrica)

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C OO-
H3 NCH2 CH2 CH2 CH2 CH-C O2 H
NH2
OCOCH3

Ac etils alicila t o d e Lisin a

Eg algid (R)

NH2
(CH3 )2 CH-CH2 CH-COO-

H3 NCH2 CH2 CH2 CH2 CH-CO 2 H

NH2

p-Is o b utilfe nil-2-pr o pio at o

d e Lisin a
FARMACO: R-OH

Cómo ésteres por distintos tipos de ACIDOS.

  Lipoficilidad:
- Acetatos
- Propionatos
- Valeratos
- Palmitatos CH2 OH CH2 OCOCH3
Se usan para: CO CO
 HOMejorar la absorción OH
HO OH
 Anular el sabor amargo
CH3 (preparados depot)
 Retardar la liberación del fármaco CH3
(Ac )2 O
 Favorecen la solubilidad acuosa:
- F
Fosfatos F
- Metilsulfonatos o mesilatos
O - Hemisuccinatos O
- Carbonatos
Cl O P
3 y el 21-fosfato disódico de Dexametasona
Ej:21-acetato
CH2 OP O3 H2 CH2 O P O3 Na 2
CO CO
HO OH HO OH
CH3 Na CO CH3
Sanchez María Laura 2 3

F F
O O
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FARMACO: R-N+(R1R2R3)

 Los compuestos de amonio cuaternario cuando se administran por vía oral presentan absorción errática y
muy limitada por su baja solubilidad lipídica.
 La formación de pares iónicos no dio resultados favorables debido al problema de dilución in vivo. Son
mejores las uniones covalentes.
 La combinación de amonios cuaternarios con aniones de peso molecular alto, permitió obtener una
acción localizada. El hidroxinaftoato de befenilo (Alcopar)es un antihelmíntico a nivel intestinal sin pasar
a la circulación.

CH3 COO
O-(CH2 )2 N CH2
CH3 OH
Muchas drogas tienen grupos amino terciarios, la formación de clorhidratos, sulfatos; aumentan la solubilidad
acuosa pero NO se consideran PFs.
Las drogas que contienen nitrógenos acídicos como: amidas, imidas, etc, fueron derivatizados por los siguientes
métodos.
 N-hidroxilación.
 Formación de las bases de Mannich.
 N-acilación.

Ej: N-hidroximetil derivados

Mejorar la solubilidad acuosa para aumentar la velocidad de disolución

(Muchos no se lograron por su alta inestabilidad química)

Ej: Urfadyn (antiséptico urinario)

O O
Se absorbe más rápidamente en el estómago y es convertido in vivo en nitrofurantoína, se excreta 2 veces más
rápido.

H2CO
NH N CH2OH
O2N
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O CH N N O2N O CH N N
O O
nitrofurantoína Urfadyn(R)
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Bases de Mannich:

A pesar de aumentar la lipofilicidad, aumentan la solubilidad acuosa porque ayudan a romper puentes de
hidrógeno intermoleculares; la estabilidad química varía según el resto amino incorporado.

Anticonvulsivante:

CH2OH
N O
Pf:198-9ºC
H NH
H HCO O
N O
O NH
HC

CH2-NH
OH

Pf: 295ºC
NH2
N O Pf:168-9ºC
O NH

BIOPRECURSORES
Aquellos PFs que no contienen un grupo transportador sino que son bioactivadas por la transformación o la
eliminación de uno sus GF.
NH 2
CH 2 -CH-COOH CH 2 -CH 2 -NH2
Dop a
d ec ar boxila s a

OH OH
OH OH

L-Do p a Do p a min a
Diferencias entre Bioprecursores y PFs Transportadores
 Bioprecursor: NO tienen el progrupo y se bioactivan principalmente por reacciones enzimáticas de óxido-
reducción.

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 PFs transportadores: se les agrega un progrupo transportador que modifica su biodisponibilidad y se

bioactivan principalmente por reacciones hidrolíticas.

MOLÉCULAS GEMELAS

 El progrupo posee actividad biológica conocida.

Ej: Benotamol:

NHCOCH3
COOH OH
OCOCH3
Benotamol

COO
NHCOCH3
OCOCH3

Sanchez María Laura