GABA ,

Ansiedad y
Trastornos del
sueño
Verónica Sánchez

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El ácido γ-aminobutírico (GABA)
• Es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso
central (SNC) de mamíferos

• Desempeña el papel principal en la reducción de excitabilidad

neuronal a lo largo del sistema nervioso.

• En humanos, GABA es directamente responsable de la regulación del

tono muscular.
• El GABA endógeno no penetra la barrera hematoencefálica; es
sintetizado en el cerebro a partir del glutamato mediante la enzima ácido
glutámico descarboxilasa (GAD) y el piridoxal fosfato (una forma activa
de la vitamina B6) como cofactor.

• GABA se transforma de nuevo en glutamato mediante una ruta

metabólica llamada GABA shunt. Este proceso convierte el glutamato, el
neurotransmisor excitatorio principal, en el neurotransmisor inhibidor
principal (GABA)
GAT 1 : Transportador de
GABA en encéfalo
GAT 3: en astrocitos
 El rol del GABA es inhibir o reducir la actividad
neuronal, y juega un papel importante en el
comportamiento, la cognición y la respuesta del
cuerpo frente al estrés.

Las investigaciones sugieren que el GABA ayuda a

controlar el miedo y la ansiedad cuando las
neuronas se sobreexcitan

Los niveles bajos de este neurotransmisor se

asocian a trastornos de ansiedad, problemas
para dormir, depresión y esquizofrenia.

También se ha constatado que las neuronas

jóvenes son más excitables que las antiguas, y
esto es debido a la función que ejerce el GABA
sobre las últimas
El GABA Contribuye al control motor, la visión o regula la
ansiedad, entre otras funciones corticales.

Existen distintos fármacos que aumentan los niveles de

GABA en el cerebro y se utilizan para tratar la epilepsia, la
enfermedad de Huntington o para calmar la ansiedad
(por ejemplo, las benzodiazepinas).
Cuerpo estriado
Sustancia negra
Globo pálido
El GABA se sintetiza a partir de la descarboxilación del glutamato gracias acción de
la enzima glutamato descarboxilasa (GAD), un proceso que ocurre en las neuronas
gabaérgicas en el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza
cerebral, también en la médula espinal.

Si se inhibe la síntesis de este neurotransmisor se producen ataques convulsivos.

Los receptores GABA
Los receptores GABA probablemente son los más numerosos en el sistema nervioso de los
mamíferos. Se estima que están presentes en al menos un 30-40% de las células nerviosas
del cerebro de los humanos.
Existen tres tipos de receptores para el GABA: GABA-A, GABA-B y GABA-C. Este último es
considerado un subtipo del receptor GABA-A, y también recibe el nombre de GABA-A rho
El receptor GABA-A, el más conocido
El receptor ionotrópico GABA-A, que está situado en la
membrana plasmática del terminal post sináptico, es el
que se relaciona con las benzodiazepinas como el
Diazepam (más conocido como Valium), los barbitúricos o
el alcohol.

Es el receptor más conocido y está compuesto de cinco

subunidades polipeptídicas: cada una con funciones
distintas.

Alfa 1 beta 2 gama 2 *

Alfa 2 beta 3 gama 2
Alfa 3 beta 3 gama 2
 El receptor GABA-B es metabotrópico, y se encuentra en
la membrana plasmática de los terminales pre y post
sinápticos.

El receptor GABA C, igual que el GABA-A, es ionotrópico

En el caso del receptor GABA-A entra cloro (Cl-), lo que

produce la respuesta inhibitoria. Su efecto es rápido pues
solo hay que abrir el canal para producir la acción.

Los receptores metabotrópicos, como el GABA-B, son

receptores más lentos y están acoplados a proteínas G,
que, concretamente en el caso de este receptor, conducen
a la activación de canales Potasio (K+) para la
despolarización de la célula.
Desarrollo cerebral
• Aunque GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro maduro, sus
funciones son principalmente excitatorias en el cerebro en desarrollo.

• El gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras y su potencial

inverso es mayor que el potencial de membrana en reposo; por lo tanto, la
activación de los receptores de GABA A provoca un flujo de salida de la célula
de iones cloruro (una corriente despolarizante)

• Los medicamentos que actúan como moduladores alostéricos de los

receptores GABA (conocidos como análogos de GABA o medicamentos
GABAérgicos) o aumentan la cantidad disponible de GABA generalmente
tienen efectos de relajación, combaten la ansiedad y tienen efectos
anticonvulsivantes.

• Estas sustancias provocan amnesia anterógrada y retrógrada

Medicamentos GABAérgicos

•Ligandos de receptores GABAA

•Agonistas o moduladores alostéricos positivos: etanol barbitúricos, benzodiazepinas, cariosprodol,
hidrato de cloral, etomidato, glutetimida, kava, metacualona, etacualona, muscimol, neuroesteroides,
fármacos z, propofol, scutellaria lateriflora, valeriana común, teanina y anestésicos
inhalados/volátiles.
•Antagonistas o modulares alostéricos negativos: bicuculina, cicutoxina, flumazenil, furosemida,
gabazina, enantotoxina, picrotoxina, Ro15-4513 y tujona.
•Ligandos de receptores GABAB
•Agonistas: baclofen, gama butirolactona (GBL), propofol, ácido γ-hidroxibutírico (GHB)49​ y fenibut.
•Antagonistas: faclofen y saclofen.
•Inhibidores de recaptura de GABA: hiperforina y tiagabina.
•Inhibidores de la GABA transaminasa: gabaculina, fenelzina, ácido valproico, vigabatrina, y
Melissa officinalis.
•Análogos de GABA: pregabalina y gabapentina.
•Otros: GABA por sí mismo, L-glutamina, picamilon y progabide.
 GLUTAMATO
• El glutamato media la mayor parte de sinapsis excitatorias del Sistema
Nervioso Central (SNC). Es el principal mediador de la información
sensorial, motora, cognitiva, emocional e interviene en la formación de
memorias y en su recuperación, estando presente en el 80-90% de
sinapsis del cerebro.

• Interviene en la neuroplasticidad, los procesos de aprendizaje y es el

precursor del GABA –el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC.
• El principal precursor del glutamato será el alfa-
cetoglutarato, que recibirá un grupo amino por
transaminación para convertirse en glutamato.

• Otro precursor bastante significativo: la glutamina.

• Cuando la célula libera el glutamato al espacio

extracelular, los astrocitos –un tipo de célula glial–
recuperan este glutamato que, mediante una encima
llamada glutamina sintetasa, pasará a ser glutamina.
Luego, los astrocitos liberan la glutamina, que es
recuperada de nuevo por las neuronas para ser
transformada de nuevo en glutamato
principales receptores ionotrópicos:
• Receptor de NMDA.
• Receptor de AMPA.
• Receptor de Kainado

• Los receptores de NMDA y AMPA y su estrecha relación

• Se cree que ambos tipos de receptores son macromoléculas formadas por cuatro
dominios transmembrana –es decir, estan formados por cuatro subunidades que
atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celular– y ambos son receptores de
glutamato que abrirán canales de cationes –iones cargados positivamente
• En primer lugar, los receptores de AMPA son mucho más rápidos en
activarse; mientras que los receptores de NMDA no se podrán activar
hasta que la neurona tenga un potencial de membrana de unos -
50mV –una neurona cuando está inactivada suele estar a unos -
70mV–.
• Los receptores de AMPA lograran potenciales de membrana mucho más
altos que los receptores de NMDA, los cuales colaboran de forma mucho
más modesta.

• A cambio, los receptores de NMDA lograrán activaciones mucho más

sostenidas en tiempo que los de AMPA.

• Por tanto, los de AMPA se activan rápido y producen potenciales

excitatorios más fuertes, pero se desactivan rápido.

• Y los de NMDA tardan en activarse, pero logran mantener mucho más

tiempo los potenciales excitatorios que generan.
 Benzodiacepinas
Alcohol
Barbitúricos
Neuroesteroides
Anestésicos generales
 1961 Clordiacepóxido
Ansiolíticos GABA alfa2
Benzodiazepinas Sedación GABA alfa 1

• Las benzodiazepinas son fármacos con acciones ansiolíticas, hipnóticas,

relajantes musculares y anticonvulsivas, que se utilizan para el
tratamiento de estados de ansiedad e insomnio.

• Las benzodiazepinas se comercializan como ansiolíticos o hipnóticos

• Su duración de acción es la que determina la elección del fármaco

Mecanismo de acción: Potencian la acción del GABA (inhibidor)

aumentan la frecuencia de apertura de los canales de Cloro y potenciando
el efecto
 EFECTOS
Reducción de la ansiedad y
agresividad
Inducción del sueño
Disminución del tono muscular
Efecto anticonvulsivo
Amnesia anterógrada
• Indicaciones: se utilizan en la clínica para el alivio a corto plazo de la
ansiedad grave y el insomnio intenso, para la sedación en el preoperatorio
(midazolam) en el estado epiléptico (lorazepam) abstinencia alcohólica
aguda (clordiazepoxido)

• Contraindicaciones: No en enfermedad pulmonar y tienen efectos aditivos

o sinérgicos con depresores centrales (alcohol, barbitúricos,
antihistamínicos)

• Efectos adversos: somnolencia, ataxia, descenso rendimiento psicomotor,

la dependencia después de 4 a 6 semanas es tanto física como psicológica
• El síndrome de abstinencia (en el 30% de los pacientes) implica ansiedad e
insomnio de rebote, temblor y espasmos
Benzodiazepinas cuando se toman con alcohol Tratamiento de la
se potencian los efectos depresores del SNC – sobredosis – antagonista de
pueden producir una depresión respiratoria las benzodiazepinas –
mortal flumazenilo
Pastillas para dormir

Tratamiento agudo de
estado epiléptico
ANSIEDAD Y TRASTORNOS DEL SUEÑO
• Ansiedad se acompaña de síntomas de aprensión, síntomas de
excitación autónoma, palpitaciones, obnubilación, sudoración,
intranquilidad

• La ansiedad ocasional es un síntoma frecuente e incapacitante en

ciertas enfermedades mentales como fobias, crisis de angustia, y TOC

• Los fármacos para tratar la ansiedad son ansiolíticos

TIPOS DE ANSIEDAD
• TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA : Ansiedad excesiva sin
causa aparente
• TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL: Miedo a interactuar con otras
personas
• FOBIAS: Miedos intensos a situaciones específicas
• PANICO: Ataques súbitos de miedo – síntomas somáticos
TRASTORNOS RELACIONADOS
ESTRÉS POST TRAUMATICO : Recuerdos
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO: Conductas compulsivas, rituales,
ansiedad irracional
DSM 5
 Fármacos para la ansiedad
Antidepresivos
Trastornos ansiedad generalizada,
• ISRS (Escitalopram, Sertralina, Paroxetina) fobias, ansiedad social, EPT, TOC
• ISRN (Venlafaxina, Duloxetina)
Antidepresivos tricíclicos
Inhibidores de la MAO
Benzodiacepinas Ansiedad aguda e insomnio
Gabapentina y Pregabalina
Antiepilepticos ( Tiagabia, Valproato, Levetiracetam) Ansiedad Generalizada
Buspirona (agonista receptor 5HT 1A)
Ansiedad Generalizada
Antipsicoticos atípicos ( Olanzapina, Risperidona, Quetiapina) Estrés post traumático
Agonistas B adrenérgicos ( Propanolol) Ansiedad,
síntomas físicos
Ansiolíticos que actúan sobre los receptores
serotoninérgicos
• La transmisión serotoninérgica esta involucrada en la
ansiedad, la reducción de la actividad neuronal
serotoninérgica la reduce

• Ansiolíticos – actúan moderando la neurotransmisión

serotoninérgica
Sin provocar sedación ni descoordinación

AGONISTAS SEROTONINERGICOS
BUSPIRONA : Agonista serotoninérgico 5HT 1A – grupo
Azapironas
Mecanismo de acción: inhibidoras – disminuyen la
descarga 5HT
• Indicaciones: alivio a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada, es
menos eficaz en ansiedad grave y crisis de angustia

• Contraindicaciones: Epilepsia

• Efectos adversos: nerviosismo, mareos, cefalea, obnubilación

• No causa sedación o deterioro cognitivo importante, riesgo mínimo de
abstinencia y dependencia
• No potencia los efectos del alcohol
• Efecto 1 a 3 semanas
BLOQUEANTES DE RECEPTORES B-
ADRENERGICOS
• Los bloqueantes de los receptores b-adrenérgicos o b-bloqueantes

• PROPANOLOL : Eficaces mejorando las manifestaciones somáticas de las

ansiedad causadas por una excitación simpática (palpitaciones, temblor,
sudoración y diarrea)

• Mecanismo de acción: Antagonizan receptores b-adrenérgicos (evita la

liberación excesiva de catecolaminas – taquicardia, sudoración)
• Indicado principalmente en pacientes con fobias sociales y reducen el miedo
escénico

• Contraindicaciones: No deben usarse en pacientes con asma

• Efectos adversos: Bradicardia, insuficiencia cardiaca, broncoespasmo y
vasoconstricción periférica
 Otros
• HIDRATO DE CLORAL : Se metaboliza a
tricloetanol, es un hipnótico eficaz.
• Fueron hipnóticos populares en niños – no esta
justificado su uso en la infancia

• CLOMETIAZOL : Tratamiento del insomnio en

ancianos, no tiene efecto resaca.
• Se ha utilizado para tratar la abstinencia
alcohólica aguda, se ha reemplazado por el
Clordiazepoxido
Antidepresivos
• ADT : tienen acciones sedantes - amitriptilina (hipnóticos) al acostarse
• ISRS: corrigen el estado de animo y reducen los síntomas de ansiedad e
insomnio

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H1 (Antihistamínicos ) sedantes

Difenhidramina y Prometazina tienen acciones antagonistas de receptores
muscarínicos y atraviesa la barrera hematoencefálica – somnolencia

MELATONINA Agonista de los receptores de melatonina MT1. La

melatonina de liberación prolongada mejora el inicio y la calidad del sueño
en pacientes mayores de 55 años con insomnio persistente
También se utiliza en niños con autismo e insomnio
TRASTORNOS DEL SUEÑO E HIPNOTICOS
• Insomnio padecen del 40 al 50% de personas

• Las causas de insomnio : enfermedad medica, alcohol, fármacos,

trastornos del movimiento, apnea del sueño, enfermedades
psiquiátricas

• Cuando no existe una causa subyacente se denomina primario o

psicofisiológico
• Los hipnóticos son fármacos utilizados para tratar el insomnio primario
 TIPOS DE INSOMNIO
• TRANSITORIO: Trabajos en turnos
anómalos, Jet lag
• CORTO PLAZO: Alteraciones
emocionales, enfermedades
• CRONICO: Ansiedad, depresión,
drogadicción, dolor, prurito, disnea
Fármacos Z
Absorbe lentamente duración prolongada

Aumentada liposolubilidad
Amobarbital, Pentobarbital,
Tiopental (rápida distribución)
 Mecanismo de acción
Aumentan la afinidad del receptor
GABA
Aumentan la duración del tiempo del
canal de Cl abierto
Aumentan el paso del Cloro en
ausencia de GABA
No exhiben un efecto limitante

Suprimen el sueño REM y de onda lenta

Tolerancia y dependencia
Abstinencia
 Amobarbital y Pentobarbital : Insomnio
Fenobarbital: Trastornos epilépticos
Tiopental: Inductor anestesico (mas liposoluble- comienzo
acción rápido, se distribuye en músculo y grasa, tiempo de
acción corto
 FARMACOS DEL GRUPO
Hipnóticos no benzodizepínicos Z
• Zopiclona, Zolpidem y Zaleplon son hipnóticos de nueva generación,
tienen una duración de acción corta, con poco o ningún efecto resaca.

• Actúan de una forma parecida a las benzodiazepinas en el receptor

GABAA. Son un tratamiento eficaz en el insomnio
• Zaleplon V1/2 eliminación 1 hora – Despiertan en la madrugada

No acción sobre el sueño

REM y onda lenta
Trabajan en los receptores
GABA Alpha 1 (omega 1)
 AGONISTA DE LOS
RECEPTORES MT1 Y MT2
Eficaz en el insomnio de
ancianos, niños autistas e
individuos ciegos

Ralmeteon no con Fluvoxamina (ISRS) –

aumenta su concentración 70 veces

No 24
Alteracion del ciclo sueño vigilia
que afecta al 70% de ciegos
Tasimelteon
 Orexinas – Narcolepsia

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE

OREXINAS
SUVOREXANT
Antagonista de los receptores OX1 y OX2

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