ESTANDARES DE REFERENCIA
FARMACÉUTICOS
Ana Vidarte
Octubre 2021
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ESTANDAR DE REFERENCIA ICH Q6A
o Un estándar de referencia o material de referencia es
una sustancia preparada para el uso como estándar en
un Ensayo de Valoración, Identificación o Pureza.
o Tiene la calidad adecuada para el uso.
o Para estándares de nuevas materias primas las
impurezas deben ser adecuadamente identificadas y/o
controladas y la pureza debe ser medida por
procedimientos cuantitativos.
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CLASIFICACION
PRIMARIO SECUNDARIO TRABAJO
Un estándar que muestra Un estándar que se Es un material tomado de
propiedades adecuadas establece por un lote de producción
para su uso. de buena calidad, que
comparación
La demostración de no se encuentra
aptitud es hecha sin frente a un
incluído en Farmacopea
comparación frente a un primario. y es desarrollado
estándar ya existente.
localmente por el
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usuario.
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FARMACOPEA EUROPEA
CG 5.12 REFERENCE STANDARDS
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ESTANDAR PRIMARIO
Contenido asignado
no requiere
comparación con
otra sustancias
química.
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ESTANDAR SECUNDARIO
Materia prima para fabricación
Forma Farmacéutica
Ingreso
Muestreo
Aprobación para
fabricación
Análisis
Análisis Adicionales
Estándar
Secundario
Valor Asignado por comparación frente a Estándar Primario 7
FUENTES DE OBTENCION DE ESTANDARES
Primario Secundario Trabajo
•Farmacopeas •Fabricantes FF •Proveedores
•USP (MP adquirida Materias
•EP fabricación Primas
producto) •Fabricantes
•Institutos
Nacionales •Proveedores Formas
(NIST) Farmacéuticas
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PROVEEDORES
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PROVEEDORES
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ESTANDARES FARMACOPEAS USP/EP
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NECESIDADES Y USOS
Espectroscopia IR identificación y cuantitativa.
Métodos cuantitativos basados en espectrofotometría
UV.
Métodos cuantitativos basados en el desarrollo de
color o medida de su intensidad instrumental o visual
Métodos basados en separación cromatográfica para
propósitos cuantitativos (Valoración, UC, Ensayo
Disolución) o de identificación.
Métodos cuantitativos titrimétricos o gravimétricos
basados en relación no estequiométrica.
Métodos de valoración por rotación óptica
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OBTENCION FE
API IMPUREZAS
Generalmente lotes Aisladas o
de producción sin sintetizadas por el
más purificación del fabricante
principio activo.
Pureza > 99.0 %
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PUREZA DE LAS IMPUREZAS DE FE
Mínimo 90 % Mínimo 95 %
olocalizar pico en ocuando se usa
cromatograma. para estimar
opara aptitud del impurezas, se la
sistema. considera 100 %.
oSi no se puede
lograr esa
pureza mínima
se le asigna
valor de pureza.
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CERTIFICADO DE ANALISIS
Certificado de
Análisis con :
o DATOS DE ESTABILIDAD CON
Métodos de ensayo INDICACIÓN DE LAS
CONDICIONES DE
Resultados
ALMACENAMIENTO.
Identificación por
métodos apropiados o HOJA DE SEGURIDAD
NMR, IR, MS
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ESTÁNDARES DE FARMACOPEA
o IDENTIFICACION.
o APTITUD DEL SISTEMA
o PUREZA (IDENTIFICACION Y ESTIMACIÓN DE
IMPUREZAS ESPECIFICADAS)
o VALORACIÓN (MATERIA PRIMA O PRODUCTO
TERMINADO)
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Estándar para Identificación Estándar para
de picos Ensayo Sustancias Aptitud del Sistema
Relacionadas Resolución > 1.5
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ORIGEN DE LA
MATERIA PRIMA
ELABORADORES O
PROVEEDORES DE LA
ESTANDARES SUSTANCIA
SECUNDARIOS
DISPOSICION SINTESIS PROPIA
ANMAT
No.2819/2004
LOTES MP PURIFICADA,
ADQUIRIDOS PARA
ELABORACION DE PRODUCTOS
LOTES MP TAL CUAL
ADQUIRIDOS PARA
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ELABORACION PRODUCTOS
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ORIGEN DE LA
MATERIA PRIMA
CASA MATRIZ INNOVADOR DE LA
SUSTANCIA
SINTESIS PROPIA
ESTANDARES NO
CODIFICADOS
DISPOSICION ELABORADORES NO INNOVADORES
O PROVEEDORES DE ESTANDARES
ANMAT DE LA SUSTANCIA
No.2819/2004
LOTES MP PURIFICADA,
ADQUIRIDOS PARA
ELABORACION DE PRODUCTOS
LOTES MP TAL CUAL
ADQUIRIDOS PARA 21
ELABORACION PRODUCTOS
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CALCULO CONTENIDO
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TERMINOS ASOCIADOS AL
CONTENIDO
Seco
“As is” =“ Tal cual”
o Puede estar indicado
El contenido aplica directamente secar antes de usar.
al material tal cual se usa.
El contenido establecido es
aplicado directamente a la
cantidad de material pesado
ANHIDRO
Se debe determinar la humedad (como
Karl Fischer) y se usa el valor para
corregir el contenido.
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TERMINOS ASOCIADOS
AL CONTENIDO
Atorvastatina Calcica Trihidrato
Atorvastatina Calcica base anhidra
Potencia Atorvastatina Calcica Trhidrado base
Pureza tal cual
Valor asignado Atorvastatina base Tal cual
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Formas de establecer el Contenido
o Uso de un estándar Primario (para generar estándar secundario)
El estándar de referencia se compara directamente a un estándar
primario usando un método establecido
(por ejemplo el de Farmacopea para Valoración de la Materia Prima)
o Balance de Masas
Contenido en % = 100 % - Impurezas (%)
o Uso de una Técnica Absoluta
o Titulación
o DSC
o NMR
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BALANCE DE MASAS
Contenido en % = 100 % - Impurezas (%)
Impurezas
No orgánicas Orgánicas (HPLC, GC) Solventes Residuales
Impurezas del proceso,
Agua, Residuo de ignición
Productos de Degradación
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EJEMPLO BALANCE DE MASAS
Contenido en % = 100 % - Impurezas (%)
Impurezas Orgánicas HPLC 0,5 %
Agua Karl Fischer 3,0 %
Solventes Residuales 0,5%
Contenido (%) = 100 – 0.5 - 3.0 - 0.5 = 96.0 %
TODAS LAS MEDIDAS TIENEN QUE ESTAR EXPRESADAS EN LA
MISMA BASE.
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METODOS ABSOLUTOS
A VECES SE REALIZA LA DETERMINACION DEL CONTENIDO
POR METODOS ABSOLUTOS COMO VALORACIONES
VOLUMETRICAS Y ESTAS SE UTILIZAN COMO
DETERMINACIONES CONFIRMATORIAS Y NO SON USADAS
EN EL CALCULO DEL VALOR ASIGNADO
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Farmacopea Europea
o Si el estándar es usado solo para identificación no tiene
valor asignado de contenido
o El valor asignado es estimado por el resultado de un ensayo de
un mínimo de 5 0 6 Laboratorios.
o El contenido es calculado generalmente por balance de masas.
o No se realiza corrección de % pérdida por secado o suma agua &
solventes si el valores es < 0.1 %
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Farmacopea Europea
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Farmacopea Europea
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Farmacopea Europea
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CG <11> USP ESTANDARES REFERENCIA
TIPOS DE ESTANDARES
o Estándares de referencia de Impurezas
o Orgánicas
o Inorgánicas
o Solventes Residuales.
o Materiales de referencia Certificados
o Estándares de Referencia Biológicos
o Referencias Auténticas Visuales (AVR son imágenes
visuales usadas para comparar ciertos artículos).
o Estándares para Ensayos de Verificación de Desempeño
(PVT).
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CG <11> USP ESTANDARES REFERENCIA
CONDICIONES DE USO
Tal cual : se usa tal cual, sin Secar antes de usar: se debe
corrección por volátiles. Este secar en las condiciones
método es el preferido y es el prescriptas y usar
que se usa cuando se tienen inmediatamente.
datos de que los componentes
volátiles son constantes en el
tiempo.
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CG <11> USP ESTANDARES REFERENCIA
CONDICIONES DE USO
Determinar el contenido
de agua por valoración al
momento de uso :
Usar con corrección por
contenido de agua o
pérdida por secado
determinado en una
porción separada de
muestra.
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USP
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USP
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USO DE LA POTENCIA DEL ESTANDAR
VALORES TEORICOS CLOXACILINA SODICA MONOHIDRATO
CLOXACILINA SODIO AGUA CLOXACILINA SODIO AGUA
PM/PA 435,9 23 18 476,9
100
% 91,4 4,8 3,8
% Cloxacilina en Cloxacilina Sódica
% Monohidrato 100
91,4
% Cloxacilina Sodica en
Cloxacilina Sódica 100
Monohidrato
96,2
SON VALORES TEORICOS SI NO HUBIERA IMPUREZAS
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USO DE LA POTENCIA DEL ESTANDAR
Datos Estándar Ibuprofeno Supongamos que peso estándar
Potencia en base seca 99,7 % de Ibuprofeno sin secarlo (base
tal cual)
Si peso 100 mg de materia prima No puedo aplicar la potencia en
seca se que tengo 99,7 de base seca o paso mi toma a base
Ibuprofeno. seca o la potencia a base tal cual
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USO DE LA POTENCIA DEL ESTANDAR
Datos Estándar Ibuprofeno
En 100 mg tal cual, tengo (100-0,2) mg
Potencia en base seca 99,7 %
secos.
% H : 0,2 %
99,7 mg Ibuprofeno 100 mg secos
99,7 x (100-0,2)/100 mg 100-0,2 mg
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USO DE LA POTENCIA DEL ESTANDAR
1. Ver como está declarado el PPA en la forma
farmacéutica si está como la sal (en caso de
que lo sea) .
2. Ver como está expresada la Potencia en el
estándar si está como sal (en caso de que lo
sea) y si está en base tal cual o base anhidra.
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USO DE LA POTENCIA DEL ESTANDAR
• Como el contenido de los comprimidos está
expresado en Atorvastatina y el
estándar está expresado en Atorvastatina
Cálcica hay que corregir multiplicando por
2 x PM Atorvastatina/PM Atorvastatina Ca
𝒎𝒈 𝑷𝒆𝒔𝒐 𝒔𝒕 𝟐 × 𝟓𝟓𝟖, 𝟔𝟓
𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒄𝒊ó𝒏 = × 𝑷𝒐𝒕𝒔𝒕 ×
𝒎𝑳 𝑫𝒊𝒍 𝟏𝟐𝟎𝟗, 𝟒𝟐
• Por cada molécula de Atorvastatina Ca hay 2 de
Atorvastatina.
• Como el estándar está en base tal cual no hay que
corregir por % Agua. ■46
PREGUNTA EXAMEN ESTANDARES
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USO DE LA POTENCIA DEL ESTANDAR
Como se declara el contenido de las cápsulas como Cloxacilina la
concentración del estándar debe expresarse como Cloxacilina por lo cual
𝒎𝒈 𝟏𝟏𝟑, 𝟏 𝟗𝟎𝟏 (𝟏𝟎𝟎 − 𝟑, 𝟓)
𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒄𝒊ó𝒏 𝑬𝒔𝒕𝒂𝒏𝒅𝒂𝒓 = × 𝟑×
𝒎𝑳 𝟐𝟎𝟎 𝟏𝟎 𝟏𝟎𝟎
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BIBLIOGRAFIA
.
•Identification of the need and uses of a Reference Standard, Stefan
Almeling.
•Evaluation of the quality of substances in the EDQM Certification
procedure.
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