FÁRMACOS ANTIFOLATO
➔ SULFONAMIDAS
Propiedades química
Las sulfonamidas con diferentes propiedades físicas, químicas, farmacológicas y
antibacterianas se producen al unir los sustitutos al grupo amida (―SO2―NH―R) o
al grupo amina (―NH2) del núcleo sulfamida. Las sulfonamidas tienden a ser
mucho más solubles en un pH alcalino que en el ácido. La mayoría se puede
preparar como sales de sodio, que se usan para la administración intravenosa.
Mecanismo de acción
- Como análogos estructurales del PABA, las sulfonamidas inhiben la
producción de dihidropteroato sintasa y folato.
- Las sulfonamidas inhiben tanto a bacterias grampositivas, como
Staphylococcus sp. como a bacterias entéricas gramnegativas como
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella y Enterobacter
sp., así como a Nocardia sp., Chlamydia trachomatis, y algunos protozoos. La
actividad de éstas contra los anaerobios es pobre. La Pseudomonas
aeruginosa es intrínsecamente resistente a los antibióticos del grupo sulfas.
- La combinación de una sulfonamida con un inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (trimetoprim o pirimetamina) proporciona actividad sinérgica debido
a la inhibición secuencial de la síntesis de folato.
Resistencia
La combinación de una sulfonamida con un inhibidor de la dihidrofolato reductasa
(trimetoprim o pirimetamina) proporciona actividad sinérgica debido a la inhibición
secuencial de la síntesis de folato. La resistencia a las sulfamidas también puede
ocurrir como resultado de mutaciones que:
1) Ocasionan una sobreproducción de PABA,
2) Estimulen la producción de enzimas de baja afinidad por la sulfamida
3) o dañen la permeabilidad a la misma
Clasificación:
Acción corta: se utilizan principalmente para infecciones urinarias
- Sulfacetamida (Albucid) (colirio)
- Sulfisoxasol (Gantrisin)
- Sulfadiazina (Afonisan)
- Sulfametizol (Urobiotic)
- De acción intermedia: Su absorción y excreción es más lenta que las de acción
corta. Su mayor uso es en la asociación trimetoprima.
Acción prolongada, se reservan para usos especiales y en terapéutica general.
Son más tóxicas que las anteriores.
- Sulfadimetoxina (Madribon)
- Sulfametoxipiridazina (Lederkin).
- Sulfametoxidiazina (Bayrena)
Las sulfonamidas poco solubles (ej. Ftalilsulfatiazol), se administran por vía oral,
se absorben parcialmente en el intestino, y se excretan en su mayor parte por las
heces, su acción se ejerce principalmente sobre la flora intestinal.
Farmacocinética
Absorción: Con excepción de las sulfas de acción local en el tracto gastrointestinal,
el resto se absorbe rápidamente por vía oral (70- 100 %), apareciendo en orina a los
30'. El intestino delgado es el principal sitio de absorción, pero parte de la droga, se
absorbe en estómago; la absorción desde otros sitios, como vagina, tracto
respiratorio, piel, o mucosa bucal, es insegura, pero puede penetrar al organismo y
producir reacciones tóxicas o de sensibilización alérgica.
Distribución: En el plasma, se unen a proteínas, el grado de fijación es variable,
entre un 20-90 %. las sulfas se distribuyen en todos los tejidos, entran fácilmente en
el líquido pleural, peritoneal, sinovial, LCR, y SNC, pudiendo alcanzar
concentraciones de 50-80 % de la concentración plasmática . Pasan fácilmente a
través de la placenta y llegan a la circulación fetal, pudiendo producir efectos tóxicos
en el feto. (kernicterus).
Metabolismo: Se metaboliza en hígado principalmente, por acetilación, y en menor
grado por oxidación. La acetilación es una desventaja, pues el producto metabólico
resultante, carece de actividad antibacteriana, pero conserva las potencialidades
tóxicas. Las formas acetiladas, son menos solubles, y contribuyen a la cristaluria y a
las complicaciones renales.
Excreción: Las sulfonamidas solubles, son excretadas principalmente por filtración
glomerular.
Reacciones adversas
Históricamente, los fármacos que contienen una parte de sulfonamida, entre los que
se incluyen sulfas antimicrobianas, diuréticos, diazóxidos y los agentes
hipoglucémicos de sulfonilurea, se consideraron alérgenos cruzados. Sin embargo,
la evidencia más reciente sugiere que la reactividad cruzada es poco común y
muchos pacientes alérgicos a las sulfonamidas no antibióticas toleran los
antibióticos de sulfonamida.
Los efectos adversos más comunes son fiebre, erupciones cutáneas, dermatitis
exfoliativa, fotosensibilidad, urticaria, náuseas, vómitos, diarrea y dificultades
asociadas al tracto urinario. El síndrome de Stevens-Johnson, aunque
relativamente poco frecuente (<1% de los ciclos de tratamiento), es un tipo de
erupción cutánea y de la membrana mucosa, particularmente grave y mortal en
potencia, asociada al uso de sulfonamid
Perturbaciones en tracto urinario: Puede ocurrir cristaluria nefrotóxica con:
1) Primitivas preparaciones de sulfas, menos solubles.
2) Volúmenes urinarios bajos por deshidratación o enfermedad renal;
3) pH urinario bajo.
➔ Trimetoprim
El trimetoprim, una trimetoxibencilpirimidina, inhibe selectivamente la ácido
dihidrofólico reductasa bacteriana, que convierte el ácido dihidrólico en ácido
tetrahidrofólico, un paso que conduce a la síntesis de purinas y finalmente al DNA.
La combinación de trimetoprim y sulfametoxazol es a menudo bactericida, en
comparación con la actividad bacteriostática de una sulfonamida sola. El trimetoprim
se administra generalmente por vía oral, solo o en combinación con sulfametoxazol,
el cual tiene una semivida similar. El trimetoprim-sulfametoxazol puede
administrarse también por vía intravenosa. El trimetoprim se absorbe bien en el
intestino y se distribuye ampliamente en los fluidos y tejidos corporales, incluido el
líquido cefalorraquídeo. Debido a que el trimetoprim es más soluble en lípidos que el
sulfametoxazol, tiene un mayor volumen de distribución que este último.
Trimetoprim-sulfametoxazol oral (TMP-SMZ)
Una combinación de trimetoprim-sulfametoxazol es efectiva en el tratamiento de una
amplia variedad de infecciones, incluyendo la neumonía por P. jirovecii, infecciones
del tracto urinario, prostatitis y algunas infecciones causadas por cepas sensibles de
Shigella, Salmonella y micobacterias no tuberculosas. Es activo contra la mayoría
de las cepas de Staphylococcus aureus, tanto las sensibles como las resistentes a
la meticilina, y contra los patógenos del tracto respiratorio como Haemophilus sp.,
Moraxella catarrhalis y K. pneumoniae (pero no Mycoplasma pneumoniae)
Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso
Una solución de la mezcla de 80 mg de trimetoprim más 400 mg de sulfametoxazol
por cada 5 mL diluida en 125 mL de dextrosa al 5% en agua puede administrarse
por infusión intravenosa durante 60- 90 minutos. Es el agente de elección en el
tratamiento de la neumonía por pneumocystis moderadamente severa a severa. Ha
sido utilizado en el tratamiento de la sepsis bacteriana gramnegativa, pero ha sido
reemplazado en gran medida por betalactámicos de espectro extendido y
fluoroquinolonas. Puede ser una alternativa efectiva contra infecciones causadas
por algunas especies resistentes a múltiples fármacos como Enterobacter y Serratia,
shigelosis, o fiebre tifoidea.
Reacciones adversas
La combinación trimetoprim-sulfametoxazol puede causar todas las reacciones
adversas asociadas con las sulfonamidas. En ocasiones se presentan náuseas y
vómitos, fiebre medicamentosa, vasculitis, daño renal y trastornos del sistema
nervioso central.