FARMACOLOGÍA GENERAL Y DE ÓRGANOS Y SISTEMAS

TEMA

FARMACOLOGÍA ANTINEOPLÁSICA
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Nombre: Pabs Gómez Fecha: 22/12/2016
Profesor: Julio Cortijo Comisión base: Pascual
ÍNDICE
1. Introducción a la farmacología antineoplásica
2. Cáncer
2.1. Crecimiento celular anómalo, tendencia invasiva y metástasis
3. Farmacología antineoplásica: Citostáticos. Lo más importante es la
farmacocinética, las dosis, lo
3.1. Generalidades
destacado en azul de las tablas
3.2. Mecanismos de actuación y los EFGR inhibitors
3.3. Clasificación de citostáticos
4. Terapia hormonal en oncología.
5. Nuevas terapias en oncología.
5.1. EGFR inhibitors

1. Introducción a la farmacología antineoplásica

Los fármacos antineoplásicos son el conjunto de tratamientos que se emplean contra el cáncer.
 Citostáticos: inhibición crecimiento tumoral (“sustancias que matan células”)
 Hormonas (ej. tamoxifeno)
 Inmunomoduladores
 Terapia génica
 Terapia celular

2. Cáncer
El cáncer se puede considerar una enfermedad genética:
 No es congénita ni hereditaria.
 En la mayoría de los casos aparece como consecuencia de cambios en el genoma (paso de
protooncogenes a oncogenes activados; inactivación de genes supresores de tumores) por
diferentes estímulos.

Se caracteriza por:
 Crecimiento celular anómalo.
 Tendencia invasiva (células con capacidad migratoria).
 Metastatización (capacidad de desarrollarse en otros lugares).

2.1 CRECIMIENTO CELULAR ANÓMALO, TENDENCIA INVASIVA Y METÁSTASIS

Las células tumorales no es que proliferen más rápido, sino que proliferan de manera normal pero ésta no
está sujeta a los procesos reguladores normales. ¿Cuáles son estas alteraciones?:
 Alteración de factores de crecimiento y sus receptores.
 Transductores citosólicos y nucleares de los factores de crecimiento.
 Transductores del ciclo celular.
 Mecanismos apoptóticos.
  Expresión de telomerasa: las células de división rápida, como las células pluripotenciales y las células
en proliferación del aparato digestivo, la médula ósea y las células germinales, expresan telomerasa,
una enzima que mantiene y estabiliza los telómeros. Las células somáticas que están diferenciadas
de una manera más completa no expresan telomerasa, pero alrededor del 95% de los tumores no
malignos en fase terminal sí la expresan, y se ha demostrado que esta enzima puede conferir
«inmortalidad» a una célula cancerosa.
 Cambios en angiogénesis.

Las células normales no crecen en otros tejidos distintos al suyo porque al salir de su localización habitual
pierden factores específicos de supervivencia y entran en apoptosis. En cambio, las células cancerosas
pierden las restricciones de las normales y pueden secretar enzimas (metaloproteínas) que lisan matriz
extracelular permitiendo el deslizamiento y escape del tejido tumoral para seguir proliferando en otros
lugares, por lo que puede aparecer una tendencia invasiva.

Metastatización: (metástasis) es un proceso caracterizado por la aparición de tumores secundarios

originados por las células que desde el tumor primario han alcanzado (bien por sangre, bien por linfa) otras
localizaciones del organismo donde no deberían estar. Los órganos donde son más frecuentes las
metastizaciones son: pulmón, hueso y cerebro, entre otros.

3. Farmacología antineoplásica: Citostáticos

3.1 GENERALIDADES
Esta curva nos muestra el crecimiento de un tumor:
cuando se alcanzan los 2 cm (donde se contienen 109
células) será cuando podremos detectar de forma clínica
la masa tumoral. Otras diez duplicaciones darían lugar a
1012 células, una masa tumoral que mediría alrededor de
20cm de diámetro si todas las células estuvieran en un
mismo conjunto.
El crecimiento exponencial continuo (que aparece en
las primeras fases) de este tipo no ocurre de manera
habitual. En la mayoría de tumores la velocidad de
crecimiento disminuye al aumentar el tamaño del tumor.
Esto se debe a que el tumor tiende a sobrepasar su capacidad de mantener el aporte sanguíneo, por lo
que no tiene bastantes nutrientes para el crecimiento, y en parte también a cierta necrosis secundaria de
parte de su masa. En síntesis, el tumor adquiere un tamaño demasiado grande para mantener su
estabilidad en el órgano donde se ha generado, por lo que su crecimiento se ve enlentecido conforme más
grande se va haciendo.
La terapéutica se instaura con un tumor en estado avanzado, porque no pueden detectarse antes. Por
tanto, el OBJETIVO del tratamiento antineoplásico consiste en producir una muerte celular tan próxima
como se pueda al total (0 células tumorales, es decir, el objetivo es matar todo el tumor) pues las defensas
inmunitarias del organismo pueden ser incapaces de destruir las células tumorales que queden vivas.
 CLAVE

Con cada dosis

reducimos 10-2
células

Analicemos detalladamente esta tabla: Se ha constatado que una dosis terapéutica de un fármaco
citotóxico destruye una fracción constante de células malignas, es decir, cada vez que se aplique una dosis
X, se eliminarán un número Y de células cancerosas.
Imaginemos un cáncer que tiene 109 células malignas Para curar el cáncer detectado, habrá que dar una
dosis de fármaco citostático que mate 109 células cancerosas.
Teóricamente, la situación ideal sería aquella en la que con una dosis de fármaco, acabáramos con el
100% de las células cancerosas. Por tanto, al aplicar la dosis efectiva (la que teóricamente acaba con todas
las células), mataríamos al 99,9999999999% de las células (según la tabla), con lo que quedaría menos de
una célula tumoral viva. Sin embargo, no podemos matar a las 109 células tumorales del ejemplo anterior de
un solo golpe (no puede darse la dosis efectiva), pues implicaría matar al paciente. Por tanto, hemos de
idear un tratamiento que equilibre los efectos terapéuticos (muerte de células cancerosas) con los
adversos (muerte de células normales del organismo).
En el mismo ejemplo anterior, imaginemos que se administra una dosis de citostático que mata a 99,99
células, quedándome vivas 0,01 de ellas = 10-2. Por tanto, tras la dosis de tratamiento, en el paciente
quedan 10-2 células tumorales menos con respecto a la situación inicial, es decir, cada dosis del fármaco
acaba con 102 células, lo que supone que al administrar una dosis me quedan 107 células tumorales vivas.
Tras una nueva dosis, volverá a reducirse lo mismo (107 que tengo vivas x 10-2 que reduzco de forma
exponencial = 105 células tumorales quedan por eliminar).
Por tanto, estableciente esta posología a base de ciclos, se genera una curva farmacocinética
completamente distinta a la de los fármacos que hemos estudiado hasta ahora.

NOTA: Sé que no está muy bien explicado, pero tampoco lo explicó bien ni el profesor ni Pascual en su
comisión. Así que aquí va el resumen del resumen, que es lo que tendréis que aprenderos por si preguntan.

 Cada dosis de antineoplásicos elimina 102 células tumorales.

» Si el tumor tiene, por ejemplo, 106 células, daremos 3 ciclos.
» Si el tumor tiene una potencia impar de células, daremos una más (si tiene 109, 5 ciclos).
 La reducción es en potencias de 10, por lo que NUNCA PUEDE LLEGAR A 0 células tumorales →
siempre queda algo.

 Se intenta cronificar el cáncer tratando al paciente, tras la reducción con antineoplásicos +/-
cirugía, con inhibidores del crecimiento celular (no efectos secundarios, específicos para el
tumor, acaban con la sintomatología del cáncer y evitan que vuelva a crecer o que crezca otro.
 Por todo lo explicado, los fármacos antineoplásicos no pueden presentar la farmacocinética típica (1)
porque tienen una baja selectividad. Por tanto, si se llegase a alcanzar la meseta en la cual las
concentraciones plasmáticas de fármaco se mantienen estacionarias en equilibrio (lo que buscamos en los
fármacos estudiados hasta ahora mediante las pautas posológicas), además de estar matando a las células
tumorales, se estaría produciendo un daño muy prolongado en las células normales del organismo  NO
conviene obtener una meseta.

Así, la farmacocinética que poseen los antineoplásicos (2) presenta un pico de concentración máxima, pero
rápidamente desciende sin llegar a alcanzarse la meseta. De esta forma, en cada pico se está produciendo
destrucción de las células tumorales, mientras que en cada valle (descenso) se permite que las células no
patológicas (generalmente las de crecimiento rápido) vuelvan a restablecerse. Por tanto, los antineoplásicos se
administran dosis secuenciales mediante ciclos:

- Dosis secuenciales: cada dosis produce la muerte de un número de células determinado, al ir tratando
se conseguirá una cifra que asegure que ya no quedan células cancerígenas.

Antes de ver los principios generales del tratamiento vamos a entender algunas cosas: teóricamente con la
dosis efectiva se supone que todo está muerto pero esto no es verdad, simplemente tenemos la probabilidad
de que esto haya sucedido: pero, por si acaso, le daremos otra dosis para acabar con todo y cerciorarnos de
que el tumor se ha ido. Parece el tratamiento ideal pero es imposible dar esta dosis porque no solamente
mataría las células tumorales sino que nos llevaríamos detrás las células sanas de nuestro cuerpo.

Como podemos deducir, la dosis efectiva (a pesar de ser la mejor) ES IMPOSIBLE DE

ADMINISTRAR pues produciría unos efectos adversos mortales.

El uso de tratamientos quimioterápicos junto a cirugía puede dar lugar a diferentes estrategias terapéuticas:
1. Intervención quirúrgica inicial para reducir gran parte de la masa tumoral y posteriores ciclos de
quimioterapia para acabar de eliminarlo.
2. Administración inicial de quimioterapia para reducir la masa de un tumor difícilmente operable y,
posteriormente, intervención quirúrgica sobre la masa reducida.
3. Intervención quirúrgica (o no) y tratamiento con quimioterápicos de manera continuada. De esta
manera se cronifica el cáncer: con el tratamiento se estabiliza su tamaño (no crece) → nunca llega a
eliminarse por completo pero tampoco compromete la viabilidad celular.

3.1.1 Principios generales

1) Un tumor se tiene que tratar con la dosis tolerable, que es la necesaria para producir el mayor
porcentaje de muerte celular posible. De aquí se deriva el concepto de:
 Tasa de dosis: se define como la cantidad total de fármaco administrado por semana de
tratamiento. La mejoría depende de alcanzar una tasa determinada. La tasa de dosis puede
 incrementarse aumentando la dosis por ciclo o reduciendo el intervalo entre ciclos.

2) El tratamiento se tiene que hacer de forma secuencial, en ciclos, para optimizar el resultado y permitir
la recuperación de los tejidos sanos. Se trata de alcanzar la dosis efectiva pero sin darla de golpe,
mejor poco a poco para que se vaya acumulando (cuantos más ciclos mejor para el paciente porque se
destruye con más certeza el tumor): lo ideal es conseguir una potencia negativa (o de destrucción)
superior a la potencia positiva (o de crecimiento) que tiene ese tumor de acuerdo al estado de
progresión en el que está.

3) Para disminuir la toxicidad, mejorar la eficacia y reducir resistencias, se debe -de forma general-
administrar dos fármacos que actúen en dos dianas terapéuticas y sin toxicidad cruzada.

En resumen: la dosis efectiva se debe alcanzar para matar al tumor, pero debe darse
cíclicamente a pequeñas dosis para que no cause tantos problemas al paciente

3.1.2 Aspectos importantes de los citostáticos (IMPORTANTE)

 El efecto citostático consiste en disminuir la capacidad de proliferación tumoral, PERO no es selectivo
de la célula tumoral, sino que también actuará sobre las células fisiológicas de nuestro organismo.

 Presentan toxicidad sobre otras células normales, sobre todo las de rápido crecimiento: afectación de
las células de la piel (produciendo alopecia y alteraciones cutáneas); mucosas (especialmente del
epitelio digestivo: ulceras bucales, estomatitis, diarrea), la médula ósea (leucopenia [fiebre],
trombocitopenia, anemia); células germinales (esterilidad transitoria). Cuantos más ciclos se
administren al paciente, peores efectos adversos se presentarán.

Estos efectos adversos no aparecen todos de golpe, sino que se instauran de forma progresiva a medida
que se van realizando ciclos de división tumoral.

o Toxicidad inmediata (horas a días):

 Emesis (vómitos), reacciones anafilácticas, insuficiencia renal aguda.

o Toxicidad precoz (días a semanas):

 Leucopenia, alopecia, mucositis.

o Toxicidad retardada (semanas a meses):

 Neuropatía periférica
 Miocardiopatía
 Ototoxicidad

o Toxicidad tardía (meses a años):

 Esterilidad
 Carcinogénesis

 Resistencia: las células tumorales se defienden frente al citostático mediante la adquisición de

resistencias; disminución, captación o expulsión del fármaco, modificación de los mecanismos de
reparación celular, o cambios en la transcripción genes.
 Pascual Císcar

Un importante efecto adverso es la EMESIS: los

fármacos que pueden administrarse para paliar este efecto
son los antieméticos, entre ellos:
- Corticoides a dosis altas
- Ondansentrón
- Metoclopramida (medicamento: Primperan)

3.2 MECANISMOS DE ACTUACIÓN

1) Inhibición de moléculas complejas (ADN, RNA) mediante la introducción de falsos metabolitos o
inhibición enzimática.
2) Creación de reacciones de alquilación.
3) Intercalación de moléculas en el DNA y unión a las topoisomerasas.
4) Alteración en el funcionamiento del huso mitótico Pascual xfabor :C
5) Inhibición de funciones de proteínas y aa. Creación de radicales libres.
6) Utilización de radiaciones ionizantes.
7) Antagonismo receptorial.
8) Modificación de la respuesta biológica (interferón, IL).
9) Otros: radiosensibilizadores, inhibidores, metaloproteasas, terapia génica.
 Mecanismos de acción en representación sobre las diferentes fases del ciclo celular.

3.3 CLASIFICACIÓN DE LOS CITOSTÁTICOS: Pongo en azul lo que él pone en rojo que dice que es
lo que va a preguntar.

 ALQUILANTES
 ANTIBIÓTICOS
 DERIVADOS DE PLANTAS
 ANTIMETABOLITOS
 DERIVADOS DEL PLATINO

Es importante saber que todos estos fármacos presentan los efectos adversos típicos de los
citostáticos (toxicidad y sus consecuencias) pero además, muchos de ellos también van a presentar
efectos adversos adicionales.

Alquilantes
Se unen al DNA formando enlaces covalentes con grupos alquilos (establecen puentes entre las dos
hebras del DNA y ya no hay manera de que se separen para replicarse: la célula muere). De esta forma
bloquean la replicación del DNA, la transcripción del RNA, la mitosis y síntesis de proteínas.

 Son específicos de ciclo, pero no son específicos de fase

(final faseG1 y S, no activos G0).
 No suele existir resistencia cruzada.
 La resistencia se debe a:
- Potenciación de la reparación de daños.
- Inactivación fármaco por conjugación.
- Aumento metabolismo.

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  Clasificación:
- Mostazas nitrogenadas,
- Nitrosureas,
- Dacarbacina,
- Otros: bosulfano, procarbacina, hidroxiurea.

RAM: Mielosupresión e inmunosupresión, carcinogenogénicos, teratógenos, azospermia y amenorrea.

1.1 MOSTAZAS NITROGENADAS

Fueron los primeros alquilantes en aparecer, entre estos fármacos destacamos fundamentalmente a la
Ciclofosfamida (el más usado) y el Clorambucilo.
Del siguiente cuadro hay que estudiarse solamente los dos fármacos más importantes, los que he
nombrado.

Fármaco Mecanismo Farmacocinética Toxicidad Uso

Metacloretamina 1º fármaco (gas i.v. corta semivida Hematológica Limitado
mostaza) se e inactivación (máx. 6-8 días).
inactiva in vitro hepática Emesis, alopecia,
vesicante
Ciclofosfamida El más usado. i.v. oral. Alta BD. Mielosupresión Muy amplio
Profármaco. Metabolismo (máx 10-14 días). (tumores sólidos,
hepático y Emesis, alopecia, hematológicos)
eliminación renal vesicante
Ifosfamida Análogo Tiene un Mielosupresión y Muy amplio
Menos potente y mecanismo de Tos. Neurológica. (pulmón,
más tóxico metabolización Emesis, alopecia, epidermoides,
saturable i.v. y vesicante sarcomas)

Melfalán Mostaza + Oral, i.v. Mielosupresión Mielomas

fenilalanina

Clorambucilo Estable en Oral Menor Leucemia linfoide

solución acuosa Metabolismo mielosupresión crónica
hepático
Tiotepa Lipófilo Metabolitos Mielosupresión
Llega al SNC activos

Antiguamente se utilizaba la ciclofosfamida únicamente, pero ahora se mezcla con los nuevos
antineoplásicos: los que son inhibidores del crecimiento. Con lo que la tasa de dosis que precisa será
menor: menos efectos adversos.

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1.2 OTROS ALQUILANTES (pasando)

Fármaco Mecanismo Farmacocinética Toxicidad Uso

NITROSOUREAS Enlaces covalentes DNA Lipídicas Gastrointestinal, Tumores
Carmustina Depleción glutatión, se une Pasan BHE mielo toxicidad, cerebrales
Lomustina proteínas núcleo (histonas) nefrotoxicidad
Estreptozotocina Inespecíficas ciclo, actúan en
Clorozotocina fase G0. Resistencias por
aumento actividad enzimática

DACARBACINA i..v. Neutropenias Tumores

Melanomas Higado Trombocitopenias cerebrales

BUSULFANO oral Mielosupresor Aplasia medular

Fibrosis pulmonar
Poco usado
PROCARBACINA Profármaco Oral Tumor
SNC cerebral
Melanomas
HIDROXIUREA Radisensibilizante Neutropenia Oral Leucemias

Antibióticos
Los antibióticos más destacados son; Adriamicina y Bleomicina.
Es muy importante saber que además de los efectos adversos que presenta la Bleomicina por ser un
citostático, también va a producir fibrosis pulmonar.
En cuanto a la Adriamicina, además de las RAM propias por ser un citostático, destacamos un efecto
adverso adicional que es la toxicidad cardíaca. Atención a estos efectos adversos!

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 Fármaco Mecanismo Farmacocinética Toxicidad Uso
ANTRACILINAS Streptomyces Oral Toxicidad cardiaca Leucemias
Daunorubicina  Intercala entre bases de No pasan SNC aguda y crónica Cáncer mama
Doxorubicina DNA Metabolismo Desrazoxano es un Tumores
Adriamicina  Inhibición hepático antagonista de la sólidos
Idarrubicina topoisomerasa II Hay adriamicina toxicidad cardiaca
 Creación radicales libres Liposomal (menor Alopecia
 Actuación sobre la dosis y vida más Mielotoxicidad
membrana celular larga) Mucositis
Efecto especifico de ciclo e Emesis
inespecífico de fase (máx.
S)
ACTINOMICINA D Intercala entre bases de Gastrointestinal Tumores de
DNA Mielosupresión rápida
Vesicante proliferación
MITOMICINA C Streptomyces i.v. Anorexia Tumor
Intercala entre bases de Metabolismo Emesis digestivo,
DNA hepático por Mielosupresión pulmón,
Creación radicales libres conjugación Vesicante mama
Actúa fases G1 yS con B6, Fibrosis Uso
glutatión pulmonar restringido
BLEOMICINA Se une DNA i.v., i.m., s.c. Síndrome febril Tumores
Creación radicales libres Metabolizadapor No mielosupresión testiculares,
Fases G2 y M hidrolasas menos Hiperpigmentacion linfomas,
Soluble agua en pulmón y piel Fibrosis pulmonar carcinomas
donde se acumula epidermoides y
cáncer de pulmón

Derivados de plantas
Los fármacos más destacados son los alcaloides del Tejo, también conocidos como grupo de Taxoles, y
las Camptotecinas (se utilizan mucho).
Los efectos adversos adicionales que van a originar son; hipotensión, arritmias, broncoconstricción, etc.
Fármaco Mecanismo Farmacocinética Toxicidad Uso
ALCALOIDES Específicos ciclo celular i.v. Leucopenia Leucemialinfoide
VINCA (metafase de la mitosis) Metabolismo Alopecia aguda
Vincristina Se unen a la proteína que hepático Mucositis infantil,
Indefina forma uso Neuropatía linfomas,
Vinblastina mitótico(tubulina) periférica Hodgkin,
Vinorelbina destruyéndolo, (parestesias, mama,
impidiendo mitosis perdidareflejos,) pulmón
Resistencias vesical

ALCALOIDES Fracción β de los i.v. Toxicidad Cáncer de ovario,

TEJO microtúbulos originando Metabolismo Hematológica mama,
Paclitaxel enlaces estables hepático Alopecia pulmón,
Docetaxel Inducción TNF-α Excreción biliar Bradicardia, próstata
Detección célula fase G2 No SNC hipotensión,
Radiosensibilizantes Broncoconstrición
Arritmias, piel,

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EPIPODOFIL Rompen DNA i.v., oral Neutropenia Cáncer
O-TOXINAS • Topoisomerasa II Metanol. Alopecia Pulmón,
Etoposido • Apoptosis celular por Hepático y Emesis linfomas
Teniposido oxidación Excreción renal
Actúa fases S y G2

CAMPTOTECINAS Actúan sobre Profarmacos Aparece Cáncer colon,

Irinotecan topoisomerasa I, que tienen que síndrome Cérvix
Topotecan fijando las hebras de DNA metabolizarse en colinérgico Pulmón
Actúa fases S y G2 hígado Diarrea
Toxicidad
hematológica
(plaquetas)
Emesis

Antimetabolitos

Son fármacos que presentan una estructura similar a los

componentes del metabolismo intermedio de la síntesis de
ácidos nucleicos. Actúan en Fase S inhibiendo el
metabolismo del DNA y del ácido fólico.

El más destacado es el Metrotexato, aunque realmente

se utiliza poco como antineoplásico, más bien se emplea para
tratar procesos inflamatorios como la artritis, pues a dosis
bajas tiene efectos inmunosupresores.

Fármaco Mecanismo Farmacocinética Toxicidad Uso

ANTIFOLATOS Inhibición dihidrofolato i.m., i.v. Mucositis, nauseas, Tumores de
Metrotexato reductasa, afectando a la Eliminación nefrotoxicidad rápido
Trimetrexato formación de DNA. renal crecimiento
Pemetrexed Las células tumorales no
Toxicidad utilizan el folínico las sanas
medular sí.

ANALOGOS Falsos metabolitos de la Hematológica Leucemias

PURINAS hipoxantina que se Gastrointestinal y linfomas
Mercaptopurina incorporan al DNA hepática
Tioguanina
Alopurinol

ANALOGOS Es un inhibidor de la No oral por Leucopenia Leucemias

PIRIMIDINAS DNA polimerasa tener 1º paso Trombocitopenia Tumores sólidos
Citarabina Inhibe síntesis DNA Altas [ ] en Hematológica
Gemcitabina Inhibe timidilatosintetasa LCR Gastrointestinal
5-fluouracilo hepática

ANALOGOS Inhibidor de la DNA Astenia Leucemias

ADENOSINA polimerasa Fiebre
Fludarabina Inmunosupresión

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 Derivados del platino
Son los antineoplásicos más eméticos que existen. Además de presentar los efectos adversos propios
de todo citostático (alopecia, leucopenia, etc.), pueden causar ototoxicidad, efectos neurológicos, y
mielotoxicidad. Es de amplio espectro.

Fármaco Mecanismo Farmacocinética Toxicidad Uso

Cisplatino Un átomo de platino con i.v El más Amplio
Carboplatino dos de Cl y dosNH3. En el ematógeno. espectro
Oxaliplatino citoplasma se activa al (1-2 horas
cambiarlos Cl por OH. inicio y se
Se une al DNA formando mantiene 48
puentes covalentes. horas)
No específico de ciclo Mielotoxicidad
Agente radiosensibilizante Renal
Resistencias Neurológica
Ototoxicidad

4 Terapia hormonal antineoplásica

De forma sencilla, cabe conocer que también se emplean fármacos implicados en el sistema
endocrino para tratar tumores, pues representan la posibilidad de actuar sobre los receptores
hormonales que expresan estas células.
 Antiestrógenos: tamoxifeno.
 Inhibidores de la aromatasa.
 Progestágenos.
 Análogos gonadotropinas.
 Antiandrógenos.

5 Nuevas terapias en oncología

 Inhibidores de la tirosincinasa.
 Anticuerpos monoclonales frente a receptores para impedir que los agonistas
estimulantes no se unan.
 Inhibidores de los proteasomas.
 Inmunoconjugados.

Hasta hace 12 años la obsesión del oncólogo era matar a las células tumorales; se plantearon si las
células tumorales eran iguales a las sanas y comienzan a buscarse diferencias para hacer fármacos más
selectivos  menos reacciones adversas.

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 En el último peldaño de este esquema de la evolución de la terapia sanitaria (el de la
molécula y el gen) surge hace relativamente poco. A partir de esto aparece una nueva
mentalidad, pues no solamente hay que pensar en un diagnóstico por imágenes sino que
también debemos pensar en la complejidad de procesos que suceden a nivel molecular en el
interior de la célula.
Teóricamente, podríamos afinar el nivel de actuación al campo molecular y, más
concretamente, en las vías de señalización intracelular: conforme lo conocemos más, se supone
que podríamos encontrar fármacos que inhiban el crecimiento celular actuando sobre las vías, no
solamente destruyendo a las células.

La diferencia estaría a nivel de estos caminos intracelulares (se sabe que las células tumorales
presentan más vías y nuevas vías distintas a las de las células normales). Con el fin de ejemplificar
esto, desarrollemos los inhibidores del EGFR.

Los nuevos tratamientos en oncología están derivando, como hemos dicho, hacia la idea de
cronificar la enfermedad. De esta manera, tras reducir el cáncer (vía fármacos, vía cirugía o
ambas), lo que se hace (en el caso que se conozcan los mecanismos biológicos y moleculares
implicados en el tipo de cáncer que tiene el paciente) es, tras completar los ciclos de
antineoplásicos, prescribir inhibidores del crecimiento celular, con lo cual se evita que esa
0’00000001% de células que pueden quedar (recordemos que en ningún caso se garantiza un
100% de muerte celular en el tratamiento antineoplásico) pueda seguir causando síntomas e,
incluso, pueda extenderse. Son fármacos con escasos efectos adversos, con lo que abren
caminos interesantes en el futuro del cáncer y generan grandes expectativas en su tratamiento.

Ahora expone un ejemplo de estos tratamientos biológicos (pone este porque él ha trabajado en
la investigación y se tiene que dar publisidad).

5.1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors

Es un receptor que tenemos en las células y que está asociado a una tirosin-quinasa es
responsable del efecto. Las sustancias agonistas se unen al receptor y lo activan: este se
dimeriza, se acopla al ATP y el complejo viaja al núcleo; ahí activará la transcripción y traducción
proteica favorecedora de procesos como: proliferación celular, angiogénesis y antiapoptosis (en
pocas palabras, es procancerígeno).
13
 Yo también tk

Cuando hay un proceso cancerígeno (porque la

célula normal se ha expuesto a un mutágeno -
radiaciones, fumar, genética), la célula normal
muta, y pasa de poseer únicamente un número
reducido de EGFR a expresar muchos; es decir,
cuando la célula es cancerígena aparece un
aumento en la expresión de EGFR (es un
fenómeno de up regulation).

Ahora, cuando la célula reciba el estímulo

externo que actúa sobre el receptor se
desencadenarán respuestas desmesuradas,
incluso distintas a las fisiológicas, como por
ejemplo, la expresión de proteínas
procancerígenas que antes no existían en la
célula normal.

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Los EGFR son las dianas frente a los cuales se están utilizando los nuevos antineoplásicos:

Se trata de fármacos más específicos que tienen menores efectos adversos. El objetivo directo no
es matar a la célula, sino buscar que esta vía de señalización expresada gracias a los receptores EGFR
se inhiba para inhibir las respuestas derivadas de la vía y, en definitiva, el crecimiento del tumor.

Los receptores TK pueden bloquearse a

partir de inhibidores receptoriales,
anticuerpos monoclonales del
receptor, anticuerpos monoclonales
del EGF (ligando) y con anticuerpos
monoclonales biespecíficos (se unen
tanto al receptor como al ligando)

En resumen; los antineoplásicos actuales pueden ser efectivos, pero carecen de selectividad, tienen
importantes efectos adversos y su margen terapéutico es muy estrecho e incluso inexistente (no
puede obtenerse eficacia sin toxicidad).

Para intentar minimizar estos problemas, habitualmente se administran dos o más antineoplásicos
de manera simultánea (incluso se combinan citostáticos con anticuerpos monoclonales) buscando
efectos sinérgicos (combinando mecanismos diferentes que puedan sumar eficacias) y tratando de
reducir al máximo la toxicidad (con dosis no tan altas de cada fármaco se consigue la eficacia con menos
toxicidad).

De esta forma, y con el desarrollo de las técnicas moleculares, lo que se pretende es cronificar el
cáncer, transformarlo en una enfermedad no mortal sino crónica controlada dentro de la sociedad. La
esperanza de vida para los pacientes con cáncer ha aumentado muchísimo con el desarrollo de la
farmacología y de la investigación genética, pero son todavía muchos los aspectos que deben
desarrollarse para lograr como objetivo la erradicación total de muertes por esta enfermedad.

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