Universidad Autónoma de Coahuila
Facultad de Ciencias Químicas
Laboratorio de Química Orgánica II
M.C. José Guadalupe Fuentes Avilés
Ingeniería Química
PRÁCTICA 6: SINTESIS DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO.
Equipo #1
· Zulema Anayanzín Orta Salomón
· Ximena Ramírez Orduña
· Ángela Michel Gutiérrez Leal
· Ilse Melissa Alvarado Esquivel
· Enrique Alejandro Delgado Durón
Fecha de entrega: 09 de marzo de 2021
OBJETIVO.
Sintetizar y caracterizar uno de los analgésicos más comunes: el ácido
acetilsalicílico.
INTRODUCCIÓN.
A lo largo de la historia, se han utilizado muchos productos naturales para curar
enfermedades obtenidos de plantas, de animales o de minerales. Por otra parte, se han
realizado transformaciones químicas sobre estos compuestos naturales, a fin de obtener
compuestos de mayor utilidad o con menores efectos secundarios. Un ejemplo lo
constituyen los analgésicos, compuestos que se emplean para reducir el dolor, o los
antipiréticos, que disminuyen la fiebre.
Derivado del ácido 2-hidrobenzoico o ácido salicílico, obtenido generalmente de la
corteza de sauce, El ácido acetilsalicílico es el éster acetilado
más potente y menos irritante que por vía endovenosa se administra en forma de salicilato
de lisina (sal soluble que en la sangre libera lisina y ácido salicílico). Este se absorbe
rápidamente en el estómago y primera porción del tubo digestivo.
El ácido acetilsalicílico es el fármaco prototipo de los salicilatos que pertenece al
grupo de analgésicos antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Tiene acción
analgésica, antiinflamatoria y antipirética como el resto de los fármacos de su grupo, pero
la eficacia relativa puede ser diferente en comparación con los distintos derivados. Se suele
usar en cefaleas, artralgias, mialgias y dolores moderados. También actúa como
antiagregante plaquetario.
Como antipirético el ácido acetilsalicílico ejerce su efecto a dos niveles: aumenta la
disipación térmica mediante vasodilatación (acción poco significativa) y actúa sobre el
termostato hipotalámico, que es el centro regulador de la temperatura del organismo. Como
antiinflamatorio posee efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido
araquidónico. El efecto analgésico del ácido acetilsalicílico parece deberse a efectos
indirectos sobre el sistema nervioso central, al disminuir la síntesis de prostaglandinas por
lo que la aspirina reduce la percepción del dolor. También posee propiedades
antitrombóticas, al bloquear de forma irreversible la síntesis de tromboxano en las
plaquetas humanas.
El ácido acetilsalicílico se prepara por acetilación del ácido salicílico mediante un
proceso denominado esterificación. La esterificación consiste en la reacción de un grupo
carboxilo (-COOH) y un grupo hidroxilo (-OH) para formar un grupo éster (–COOR). En
este caso la fuente del grupo –OH es el fenol del ácido salicílico, y el grupo acetilo (-
COCH3) proviene del anhídrido acético. La reacción requiere catálisis ácida:
Durante la acetilación se forma también una pequeña cantidad de producto
polimerizado, debido a la presencia de un grupo carboxilo y de un grupo hidroxilo en la
misma molécula. El AAS reacciona con el bicarbonato de sodio (NaHCO 3) para dar la sal
sódica soluble en agua, mientras que el producto polimerizado no reacciona. Gracias a esta
diferencia de comportamiento entre el producto polimerizado y el ácido acetilsalicílico,
podremos purificar la “aspirina” obtenida. La impureza más común será, sin embargo, el
propio ácido salicílico que provendrá de una acetilación incompleta o de la hidrólisis del
producto durante su aislamiento. La presencia de producto hidrolizado se detecta fácilmente
por el olor a ácido acético y se puede analizar mediante ensayo con FeCl 3, en el
denominado ensayo de fenoles.
Mecanismo de reacción:
PROCEDIMIENTO
▪Etapa de síntesis
1. En un Erlenmeyer, colocar y pesar 2g de ácido salicílico y añadir 5ml de anhidrido
acético.
2. Adicionar 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado agitar hasta disolución.
3. Calentar en un baño de agua a 85-90C° durante 10min, agitando. (una vez que
completado el tiempo de calefacción, enfriar a temperatura ambiente).
4. Colocar el matraz de reacción en recipiente con hielo para enfriamiento de la
reacción.
5. Filtrar el contenido del matraz al vacío y lavar con agua helada para arrastrar los
cristales.
6. Pasar los cristales de ácido acetil salicílico bruto a un vaso de precipitado, y añadir
25ml de una solución saturada de Bicarbonato de sodio.
7. Filtrar el contenido del matraz separando el polímero formado.
8. En un vaso de precipitado, preparar una disolución de 3.5ml de HCl en 10ml de
agua destilada.
9. Verter el filtrado cuidadosamente sobre esta disolución.
10. Enfriar en baño de hielo para favorecer la cristalización completa.
11. Filtrar al vacío el ácido acetil salicílico precipitado.
▪Ensayo del cloruro férrico
1. En una placa con celdillas se coloca un poco de AAS obtenido, un poco de AAS
impuro y un poco de AAS comercial.
2. Se le añaden dos gotas de cloruro férrico y anotar las observaciones.
▪Reacción con almidón
1. En una placa con celdillas se coloca un poco de AAS obtenido, un poco de almidón
comercial y un poco de Aspirina comercial.
2. Añadir unas gotas de la solución de yodo/yoduro, anotar resultados.
DIAGRAMA DE FLUJO.
PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS
Reactivo Propiedades físicas Propiedades químicas
H2SO4 Líquido aceitoso, inodoro e pH (solución acuosa al 1 N):
incoloro a condiciones 0.3
normales. Toma un ligero olor Solubilidad en agua: 100%
picante en caliente.
Masa molar: 98.08 g/mol.
Punto fusión (a 1 atm, al 93%):
-32°C.
Punto de ebullición (a 1 atm, al
95%): 290°C.
Presión de vapor (a 146°C): 1
mmHg.
Densidad de líquido (agua=1):
1.84 (al 98%).
Aspirina comercial Sólido blanco. pH: ~3,5.
Fórmula molecular: C7H6O3. Acidez (pKa): 4,19.
Masa: 138,12.
Punto de fusión/punto de
congelación: 135-144°C.
Punto de ebullición: 211°C.
Punto de inflamación: 250°C.
Anhídrido acético Líquido, incoloro y con fuerte pH: 3 (10 g/l, 20°C).
olor a vinagre, picante. Solubilidad en agua y otros
Punto de ebullición: 139,60°C. disolventes: 12,00% en agua.
Punto de fusión: -73°C. Puede producirse una reacción
Presión de vapor a 20°C: 0.5 violenta.
kPa.
Densidad relativa (agua=1):
1,083.
Sol. Acuosa saturada de Peso molecular: 84, 01. Solubilidad en agua: Moderada
NaHCO3 Punto de fusión: Comienza a (8,7 g/100 g solución; 9,6
perder dióxido de carbono a g/100 g agua a 20°C)
50°C; 270°C. Solubilidad en otros líquidos:
Densidad relativa: 2,159. Ligeramente soluble en etanol.
pH: 8,3 (solución 0,1 M a
25°C)
Ácido salicílico Sólido, blanco e inodoro. pH: 2,4 (disolución saturada).
Punto de fusión: 158-161°C. Solubilidad en agua: 0,2% a
Punto de inflamación: 157°C. 25°C.
Presión de vapor a 20°C: Solubilidad con otros
Menor a 1 mmHg. disolventes: Acetona.
Densidad relativa de vapor
(aire=1): 4,8.
Densidad relativa (agua=1):
1,443.
Almidón comercial Sólido (polvo), blanco-amarillo pH: 5,5 – 7,5.
claro, inodoro. Insoluble.
Sol. de I2 Sólido, gránulos, morado, pH: 5,4 (solución saturada).
picante. Solubilidad en agua a 20°C:
Punto de fusión: 180°C. 0,03 g en 100 ml.
Punto de ebullición: 114°C. Solubilidad en otros
Presión de vapor a 25°C: 0.04 disolventes: Parcialmente
kPa. soluble en acetona. Soluble en
Densidad relativa de vapor metanol.
(aire=1): 8,8.
Densidad relativa (agua=1):
4,933.
FeCl3 Sólido, opaco de color café pH: ~1 (agua: 200 g/l, 20°C)
rojizo.
Punto de ebullición: 316°C.
Punto de fusión: 306°C.
Presión de vapor a 20°C: 1
hPa.
Densidad relativa (agua=1):
2.9.
Solubilidad en agua y otros
disolventes: 80% a 20°C.
TOXICIDADES
Reactivos Toxicidades Remediaciones
H2SO4 Es corrosivo, puede causar severa En caso de contacto en
irritación, quemaduras severas, alguna área del cuerpo lavar
profundas y dolorosas en caso de con abundante agua o con
contacto en cualquier parte del bicarbonato de sodio 5%
cuerpo. Pueden producir daños mínimo durante 15 minutos,
irreversibles. en cualquiera de los casos
avisar a un médico y
trasladar urgentemente al
afectado a un centro
hospitalario.
Aspirina Puede tener moderados efectos En caso de pérdida del
Comercial tóxicos si se consumen en cantidades conocimiento, nunca dar a
suficientemente grandes, por beber ni provocar el vómito.
ejemplo, causaría irritación en el Lavar los ojos con
tracto gastrointestinal. Puede ser abundante agua durante al
mortal si se ingiere igualmente en menos 15 minutos y
cantidades grandes. cualquier zona afectada.
· El contacto con los ojos puede Salir al aire libre. Si no
causar irritación. respira, dar respiración
· El contacto con material seco artificial. De no ser el caso,
puede causar irritación. conseguir atención médica.
En caso de inhalación puede causar
irritación en las vías respiratorias.
Anhídrido acético Substancia sumamente corrosiva y el En caso de síntomas o
contacto puede causar graves posible sobreexposición, se
irritaciones y quemaduras en la piel y recomienda la evaluación
los ojos, con la posibilidad de daño por un alergista cualificado,
ocular. Al igual su inhalación puede con una cuidadosa historia
irritar la nariz, garganta y boca. de exposiciones y pruebas
especiales.
Sol. Acuosa Sustancia no tóxica para la salud. Enjuagar la zona afectada
saturada de En caso de contacto ocular puede durante 15 minutos,
NaHCO3 causar irritación, conjuntivitis manteniendo al afectado en
química, en contacto con la piel un ambiente fresco y
causa irritación en la piel e abierto.
hipersensibilidad. No se prevé
efectos adversos.
Ácido salicílico La inhalación puede causar irritaciónSi el paciente está
del tracto respiratorio, puede causar
consciente, hacer ingerir
quemaduras en la piel, especialmente
agua o leche lo más pronto
si esta se encuentra húmeda. Al posible. No provocar el
tomar contacto con los ojos causa vómito. Enjuagar
irritación y dolor. Al ingerirse causa
rápidamente con abundante
náuseas y vómitos. cantidad de agua y Recurrir
a un Centro de Intoxicación.
Almidón Este producto no presenta efectos No presenta riesgos.
comercial mayores sobre humanos, no es
tóxica. No presenta riesgos.
Sol. de I2 Puede generar irritación y Buscar atención médica de
quemaduras por contacto. Suele ser inmediato. Lavar
muy peligroso por ser irritante, causa inmediatamente los ojos o
inflamación en los ojos, o cualquier cualquier zona afectada con
parte que haya tenido contacto. abundante agua por al
Causar reacción alérgica en caso de menos durante 15 minutos.
ingestión e inhalación. Trasladar a la víctima al
aire fresco. Si la persona no
respira, dar respiración
artificial.
FeCl3 Irritación y ardor en los ojos, en En caso de emergencia, dar
contacto con la piel también causa asistencia médica. Lavar
irritación y enrojecimiento de la piel, suavemente con agua
en caso de inhalación e ingestión corriente durante 15
puede provocar irritación de las vías minutos las áreas expuestas.
tracto respiratorio, dolor de cabeza, No induzca el vómito, si la
vomito y diarrea. persona esta inconsciente.
OBSERVACIONES.
La síntesis del ácido acetilsalicílico conlleva un proceso en cual una vez obtenido el
producto se debe someter a una purificación la cual es cuando se añade el bicarbonato de
sodio haciendo precipite el subproducto polimerizado; posteriormente purificado y filtrado
se hace precipitar en solución de ácido clorhídrico para obtener los cristales de AAS puros.
Los cambios de temperatura son factor importante para la correcta síntesis del compuesto
activo.
RESULTADOS Y DISCUSIONES.
Con base en los resultados obtenidos, podemos observar que para la síntesis de aspirina
se utilizan dos reactivos de gran importancia: el Anhídrido acético y el Ácido salicílico. La
utilización de estos dos reactivos es vital ya que aportan el anillo y grupos carbonilos
característicos de la molécula deseada, la cual se desarrolla por un mecanismo de
esterificación en la que la acetilación del AAS proveniente del anhidrido acético.
La adición del bicarbonato de sodio al producto ocasiona la formación de la sal soluble
del compuesto lo que a su vez ocasiona la precipitación de la impureza del subproducto
presente en forma de polímero el cual procede de una reacción incompleta de los
compuestos de partida o de la hidrólisis del producto durante el proceso de purificación.
La precipitación en medio acido del AAS asegura la mínima o nula presencia de
contaminantes en el compuesto producido ya que el AAS no es soluble en medios ácidos
debido a las características de la molécula.
El catalizador más efectivo es el ácido sulfúrico ya que extrajo con mayor efectividad el
hidrógeno del anillo fenólico, para formar el fenóxido respectivo, o bien el ion salicilato, de
manera que la reacción siguiente con el anhídrido acético se dio a mayor velocidad.
En esta práctica para el análisis de compuesto activo se utilizó la identificación de
fenoles por medio del FeCl3. En la reacción el Fe se une al grupo fenóxido. Los iones
fenóxido son aún más reactivos que los fenoles hacia la sustitución aromática electrófila, ya
que tienen una carga negativa reaccionando con electrófilos para formar complejos (en este
caso Fe). Esta respuesta se debe al ataque producido por el Ion cloruro al hidrogeno del
grupo hidroxilo provocando una ruptura de enlace y la unión del grupo fenóxido al hierro y
así considerando que las disoluciones de fenoles presentan coloración.
Se realizo un análisis por el método del yodato-yoduro al producto obtenido el cual este
nos produce un color azul en presencia de ácidos orgánicos débiles, así mismo al aparecer
el color azul nos indico que el ácido acetil salicílico es de carácter acido débil.
CONCLUSIÓN
El control de calidad en el área farmacéutica es un factor primordial para determinar
y asegurar el cumplimiento de los estándares sanitarios y fisicoquímicos establecidos por
las farmacopeas y las diversas normas de calidad. La producción de AAS como analgésico
de primera línea es de vital importancia ya que al ser un medicamento sin control y de
acción inmediata, auxilia en diversos malestares físicos en las personas; el conocimiento
del mecanismo y sus subproductos nos brinda información para la identificación de
desviaciones en su fabricación y así evitar la distribución de medicamentos fuera de las
normas.
CUESTIONARIO
1. ¿Por qué se extendió el uso del ácido acetilsalicílico y no el del ácido salicílico?
El ácido salicílico es muy irritante y sólo se puede utilizar en aplicación externa (uso
tópico). Por esta razón, se han sintetizado para su uso generalizado algunos de
sus derivados: ésteres del ácido salicílico, obtenidos de sustituciones dentro
del grupo carboxilo, y los ésteres de salicilato de ácidos orgánicos, (la sustitución se
efectúa en el grupo hidroxilo).
3. Describa dos posibles rutas sintéticas de este producto, indicar mecanismo.
Usando piridina:
Usando acetato de sodio:
3. Describa un método de producción industrial de la aspirina.
1. Carga (materias primas): Comienza la operación de carga con ácido salicílico y
anhidrido acético, estas son las materias primas que se utilizan para la producción
de ácido acetilsalicílico.
2. Reacción: En un reactor se aplican las condiciones físicas y químicas necesarias
para reafirmar que la aversión de acetilación sea completa mediante el proceso
(esterificación). En otras variantes del proceso, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, como CCl4, ácido acético, benceno, tolueno, etc.
3. Filtración: El ácido acetilsalicílico liquido reaccionado pasa a través de un filtro,
para retener cualquier impureza y el producto sea puro; este filtro es preparado con
zeolita o tierra filtrante. Antes de la filtración se calentará el cristalizador designado
con agua caliente y la línea de filtración con vapor.
4. Cristalización: Se consigue el tamaño y la forma de los cristales mediante un
enfriamiento programado. En este proceso, se utiliza un enfriamiento rápido, lo cual
genera cristales de un menor tamaño.
5. Centrifugación: Se separa el ácido acetilsalicílico del líquido madre (ácido acético y
residuos de ácido acetilsalicílico) lavar y secar los cristales. En esta etapa del
proceso se lleva a cabo una recirculación de ácido acético, este subproducto es
trasladado nuevamente al reactor porque aún puede ser utilizado, de esta forma no
se generan perdidas a la planta de producción.
6. Secado: Se secan los cristales extrayendo toda la humedad existente en el ácido
acetilsalicílico.
7. Tamizado: Se deben seleccionar o clasificar el tamaño de las partículas. El ácido
acetilsalicílico se mantiene temporalmente en la zona de aislamiento hasta que se
realiza el correspondiente análisis químico y físico para determinar su calidad. Una
vez que se determina el tamaño de partícula (medición del tamaño de partícula) y se
compara con los requisitos del cliente, se homogeneiza el producto.
8. Homogeneizado: Es entregar el producto física y químicamente igual, este
instrumento de homogeneización se usa para dispersar los componentes en una
partícula de tamaño uniforme.
9. Molino: Se reduce el tamaño de las partículas de acuerdo a los requerimientos del
cliente. El mecanismo de un molino ayuda a triturar el ácido salicílico anteriormente
homogeneizado a través de la polea.
10. Granulador: Se compactan las partículas finas y se les da el tamaño de acuerdo a los
requerimientos del cliente. Antes de iniciar la granulación de un producto, esta
máquina debe estar completamente limpia y tenga la mínima posibilidad de fugas en
sus diferentes partes por donde va a hacer su recorrido el producto.
11. Control de impurezas: Se asegura mediante inspección física, que el producto esté
libre de cualquier partícula extraña.
12. Empaque: Se procura reservar y asegurar las condiciones de calidad del producto
terminado. Los materiales e insumos deben estar correctamente rotulados y
situados. Verificando que la marca y el número de lote tengan una impresión
correcta. El producto limpio es revisado por Control de Calidad área encargada de
aprobar o rechazar el cartón antes de sellar. El producto se guarda en bolsas Big-
Bags, de este modo se preservan las condiciones físicas y químicas del producto así́,
como de la presentación
13. Embarque: Es preciso verificar que el producto sea transportado de forma
estrictamente segura y libre de anomalías.
4. ¿Qué reacción ocurriría si en lugar de adicionar acido, como catalizador, se
adicionará una base?
La reacción entre un ácido y una base por conocimiento general ocasiona una
reacción de neutralización la cual desencadena una sal y su posterior agua como
subproducto; por otro lado, la hidrolisis básica de ésteres ocasiona carboxilatos como
productos lo cual es la saponificación de la molécula. Como ejemplo se presenta la
primera reacción que ocurre al adicionar NaOH a la disolución de AAS. es la reacción
de equilibrio ácido base entre el protón del grupo carboxilo del sustrato y el NaOH,
obteniéndose como producto al acetil salicilato de sodio (ASNa). Posteriormente, al
agregar nuevamente NaOH en cantidades equimolares a la concentración de ASNa, se
lleva a cabo la reacción de hidrólisis del grupo éster del ASNa para generar salicilato de
sodio (SNa) y acetato de sodio como productos de reacción.
5. Consulte el punto de fusión de isómeros, orto, meta y para del ácido
hidroxibenzoico y explique a que se deben esas diferencias.
ácido 3-hidroxibenzoico / ácido m-hidroxilbenzoico
Punto de fusión: 201 ° C
ácido p-hidroxibenzoico / ácido 4-hidroxybenzoico
Punto de fusión: 215 - 217 °C
ácido 2-hidroxibenzóico / ácido o-hidroxibenzóico
Punto de fusión: 159 °C
Las diferencias de los puntos de fusión de estos isómeros radican de acuerdo con los
estudios y posteriores reglas de Carnelley las cuales hacen una clara relación entre
la estructura de una molécula y su punto de fusión. Según Thomas C. y estudios que
comprueban estas reglas, a una mayor simetría molecular mayor es el punto de
fusión, así mismo un aumento en la masa molar produce una elevación en la
temperatura de fusión, mientras que, si una sustancia tiene fuerzas intermoleculares
débiles, su punto de fusión reducirá.
6. Consulte la síntesis de otro analgésico que involucre una reacción de
sustitución nucleofílica.
El acetaminofén o paracetamol se obtiene mediante síntesis total a partir del
fenol implicando dos reacciones previas que son una nitración y la posterior
reducción del producto obtenido para finalmente llevar a cabo la acetilación del p-
aminofenol con anhídrido acético en medio ácido. El N-acetil-para-aminofenol es
un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias
clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, las
cuales son mediadores celulares responsables de la aparición del dolor.
BIBLIOGRAFÍAS
▪R.Q. Brewster, C.A. VanderWerf, W.E. McEwen, “Curso Práctico de Química Orgánica”,
Alhambra, Madrid, 1982.
▪M.A. Martínez Grau, A.G. Csáky, “Técnicas experimentales en síntesis orgánica”, Ed.
Síntesis, Madrid, 2001.
▪D.L. Pavia, G.M. Lampman, G.S. Kriz Jr., “Química Orgánica Experimental”. Eunibar,
Barcelona, 1978.
