8VO.
SEMESTRE
ORGANOFOSFORADOS
ESTUDIANTES:
• JENNIFER SOLIS TRONCOSO
• MELISA RIVERO CHAVEZ
HISTORIA
La segunda guerra mundial trajo aparejada una gran revolución de la
industria química. En dicho marco aparecieron los organofosforados como
desarrollo exclusivamente militar (gases neurotóxicos) y luego de la guerra,
con un amplio uso agrícola. Así aparecieron en los ’50 el paratión y el
malatión, organofosforados que se consolidaron como insecticidas
principalmente agrícolas y su uso se incrementó enormemente con la
prohibición del uso de los organoclorados.
¿QUE SON LOS ORGANOFOSFORADOS?
Es un compuesto orgánico degradable que contiene enlaces fósforo-carbono, utilizados principalmente en el
control de plagas como alternativa a los hidrocarburos clorados que persisten en el ambiente.
Los compuestos organofosforados son ésteres del ácido fosfórico y de sus derivados, que comparten como
característica farmacológica la acción de inhibir enzimas con actividad esterásica, más específicamente de la
acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas, lo que genera una acumulación de acetilcolina y como
consecuencia se altera el funcionamiento del impulso nervioso
ORGANOFOSFORADOS
Los organofosforados son un grupo de químicos usados como
plaguicidas artificiales aplicados para controlar las poblaciones
plagas de insectos.
• Son inhibidores reversibles, cuya función es la de actuar
como inhibidores competitivos y no competitivos reversibles
de los sitios de unión de la colinesterasa y son los que tienen
las mayores ventajas terapéuticas.
• Si la colinesterasa no es inhibida, entonces la acetilcolina no
se destruye y se aumenta la duración y el efecto del
neurotransmisor.
ORGANOFOSFORADOS
Los organofosforados son un grupo de pesticidas artificiales aplicados para
controlar las poblaciones plagas de insectos.
• Los organofosforados son sustancias orgánicas de síntesis, conformadas por
un átomo de fósforo unido a 4 átomos de oxígeno o en algunas sustancias a 3
de oxígeno y uno de azufre.
• Una de las uniones fósforo-oxígeno es bastante lábil y el fósforo liberado de
este “grupo libre” se asocia a la acetilcolinesterasa inhibiendo la transmisión
nerviosa y provocando la muerte.
CARACTERISTICAS
•Sus características principales son su alta toxicidad, su baja estabilidad química y su nula acumulación en
los tejidos, característica ésta que lo posiciona en ventaja con respecto a los organoclorados de baja
degradabilidad y gran bioacumulación.
• Se han registrado desde hace varias décadas gran cantidad de
casos de resistencia de insectos a los organofosforados, debido
principalmente al uso excesivo de estos insecticidas.
• Además, existe resistencia cruzada con los carbamatos. Esto
quiere decir que la resistencia a carbamatos trae aparejada
resistencia a los organofosforados, y viceversa.
CARACTERISTICAS
• Los organofosforados son sustancias orgánicas de síntesis, conformadas por un átomo
de fósforo unido a 4 átomos de oxígeno o en algunas sustancias a 3 de oxígeno y uno de
azufre.
• Debido a estos grandes problemas debemos ser en extremo cuidadosos con el uso de
estos insecticidas y no sobrecargar al cultivo con los mismos.
• Endosulfán, malatión, metamidofos, paratión (integrante de la llamada “docena sucia”),
lindane, etc.
Son algunos de los organofosforados que han salido al mercado. Actualmente muchos
organofosforados han sido prohibidos en Argentina y en el mundo y continuamente aumenta
esta lista.
VIAS DE EXPOSICION
En el ámbito laboral, la exposición puede tener lugar por las tres vías clásicas: digestiva, inhalatoria y dérmica.
● La vía digestiva directa se suele considerar como accidental (ingestión de una solución por error o con fines suicidas, o de
alimentos directa o indirectamente contaminados). Deberá, por tanto, evitarse en todo momento el contacto de alimentos (y su
almacenamiento) con tales productos, así como comer, beber o fumar durante su manipulación o sin lavarse previamente las
manos y la cara.
Desde hace muchos años, es bien conocido que las vías inhalatoria y la dérmica están muy estrechamente relacionadas con la
exposición en las distintas operaciones en que se pueden manipular este tipo de productos por parte de operarios con distintas
actividades o de personas que accidentalmente pueden entrar en contacto con ellos sin manipularlos, tal como ya se ha señalado.
● La vía digestiva debe considerarse como una vía “atípica” de entrada en el organismo, pero que puede implicar un riesgo
importante cuando se utilizan frascos no adecuadamente etiquetados para contener los formulados o sus diluciones.
TOXICOCINETICA
La toxicidad aguda por vía dérmica se evalúa mediante la determinación experimental de la
DL50: dosis letal media, es decir, la dosis (mg/kg de peso del animal) que causa la muerte del
50 % de los animales a los que se les ha administrado por aplicación sobre la piel.
ABSORCION
• La absorción por la piel no es uniforme en toda la superficie corporal para un determinado
compuesto. En el caso del paratión, la absorción dérmica en distintas zonas del cuerpo humano
varía desde el 0 %, en el arco plantar, hasta el 100 %, en el escroto; entre ambas cifras extremas
están: 8.6 % en la cara ventral del antebrazo, alrededor del 33 % en distintos puntos de la cara y el
63 % en las axilas.
• La absorción por vía inhalatoria debe ser tomada especialmente en consideración cuando se trata
de plaguicidas que se emplean en forma de aerosoles.
La toxicidad aguda por vía inhalatoria, cuando es potencialmente peligrosa, se evalúa determinando
experimentalmente la CL50: la concentración letal media, es decir, la concentración en aire (mg/l) que
en una exposición de 4 horas causa la muerte del 50 % de los animales sometidos a ensayo.
En los demás casos la evaluación la toxicidad aguda se realiza administrando el compuesto por vía
digestiva a ratas o ratones, obteniéndose así la correspondiente LD50 por vía oral, expresada en
mg/kg de peso del animal.
DISTRIBUCION
Una vez absorbidos, los organofosforados y sus metabolitos se distribuyen
rápidamente por todo los órganos y tejidos, aunque las concentraciones más
elevadas se alcanzan en el hígado y los riñones, antes de ser eliminados de
manera prácticamente total por la orina y las heces. No obstante, los
compuestos más lipofílicos pueden almacenarse en pequeña proporción en los
tejidos grasos y el tejido nervioso, dada su riqueza en lípidos, de donde pueden
ser posteriormente liberados.
METABOLISMO
El catabolismo (descomposición en substancias más sencillas) de los compuestos organofosforados una vez
absorbidos tiene lugar, en parte, a través de las llamadas esterasas “A”, enzimas que los hidrolizan a una
velocidad considerable, actuando como detoxificadoras.
● Las esterasas “B” no tienen, en general, esta función y, muy al contrario, son las moléculas diana sobre las
que los organofosforados actúan en el organismo, ejerciendo así su acción tóxica, como es el caso de la
acetilcolinesterasa (con una muy destacada función fisiológica en el sistema nervioso) cuya actividad
bioquímica resulta inhibida, con una rapidez e intensidad que dependen de la naturaleza del propio
compuesto, además de su concentración.
● La butirilcolinesterasa, llamada pseudocolinesterasa o colinesterasa sérica, por encontrarse en el suero, es
de características análogas a la anterior pero con función detoxificadora frente a los organofosforados
METABOLISMO
El catabolismo de los organofosforados sigue las dos fases
habituales de detoxificación de los xenobióticos en el organismo
en general, las denominadas fase I y fase Il.
• Paradójicamente, en ocasiones, el organofosforado requiere
que se metabolice antes de convertirse en un compuesto
biológicamente activo, y por tanto nocivo, en el organismo.
• El metabolismo de estos compuestos transcurre
principalmente en el hígado, y como resultado final de la
transformación de la molécula se originan los “grupos
salientes” que son característicos de cada organofosforado en
particular (por acción de citocromos P-450), y un total de
hasta 8 alquilfosfatos diferentes (por acción de las esterasas
A), que son comunes para el conjunto de los organofosforados.
ELIMINACION
En términos generales, entre el 75 y el 100 % de los
organofosforados administrados por vía oral se transforma
en compuestos solubles, entre los que se encuentran los
alquilfosfatos (ver figura 2) a los que se acaba de aludir,
prolongándose su eliminación urinaria por un periodo que
oscila entre las 24 y 48 horas tras la administración
(experimental). Debe tenerse en cuenta, no obstante, que
la absorción por vía dérmica puede ser más lenta,
extenderse durante un periodo más largo y, en
consecuencia, la eliminación prolongarse más allá del
referido plazo, puesto que representa el resultado de la
integración de todo el proceso de absorción.
ALTERNATIVAS PARA EVITAR LAS
INTOXICACIONES POR
ORGANOFOSFORADOS
• Utilizar pesticidas de alta degradabilidad
y escaso efecto ecotóxico ambiental.
• No emplear pesticidas que no posean una
indicación clara de sus componentes
activos
* Intercalar productos que
• En el uso agrícola no
tengan un distinto modo de
realizar un uso excesivo
acción.
de una sola familia de
* Emplear en el uso agrícola
insecticidas, ya que
insecticidas bajo asesoramiento
podría generarse
profesional
resistencia
FISIOPATOLOGIA
Absorción de los organofosforados: pueden penetrar al organismo por inhalación,
ingestión y a través de la piel intacta, debido a su alta liposolubilidad, característica que
hace que pasen las barreras biológicas más fácil, y por su volatilidad facilitando su
inhalación.
• Los organofosforados y los carbamatos son absorbidos por todo el tubo
digestivo, los pulmones y la piel. Inhiben la colinesterasa plasmática y de los
glóbulos rojos, evitando la degradación de la acetilcolina, que de esta forma se
acumula en las sinapsis.
MECANISMO DE ACCION
Los organofosforados desarrollan su toxicidad a través de la fosforilación de la enzima
acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Los pesticidas organofosforados
reaccionan con la zona esterásica de la enzima colinesterasa formando una unión
estable que si no se rompe mediante el tratamiento, se hace irreversible, quedando la
enzima inhabilitada para su función normal.
La pérdida de la función enzimática permite la acumulación de acetilcolina en las
uniones colinérgicas neuroefectoras (efectos muscarínicos), en las uniones mioneurales
del esqueleto y los ganglios autónomos (efectos nicotínicos) y en el sistema nervioso
central (SNC)
MANIFESTACIONES CLINICAS
Las intoxicaciones con compuestos organofosforados pueden generar tres cuadros clínicos:
la intoxicación aguda, el síndrome intermedio y una neurotoxicidad tardía.
El cuadro de intoxicación aguda genera un conjunto de signos y síntomas
denominados síndrome colinérgico el cual se presenta como consecuencia de la
excesiva estimulación de los receptores de acetilcolina, y que se caracteriza
principalmente por cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva
actividad secretora. La aparición de este cuadro varía entre pocos minutos hasta doce
horas posterior al contacto con el tóxico, dependiendo de la edad del paciente, la
cantidad ingerida y la toxicidad intrínseca del organofosforado; en los niños los
efectosnicotínicos se observan con mayor frecuencia que en los adultos.
MANIFESTACIONES CLINICAS
El síndrome Intermedio aparece posterior a los efectos agudos, es decir 24 - 48 horas después de
la exposición, pero antes que la neuropatía retardada; se caracteriza por debilidad de los músculos
proximales de las extremidades, flexores del cuello, lengua, faringe y músculos respiratorios, con
compromiso de la función respiratoria, disminución o ausencia de los reflejos miotendinosos y
compromiso de pares craneales (principalmente el sexto). Su incidencia es de 57,1%.
Algunos estudios han mostrado que el síndrome intermedio sólo ocurre en pacientes con
inhibición prolongada de la acetilcolinesterasa y que la presencia del síndrome no depende del tipo
de agente tóxico involucrado. En el país se ha observado que los agentes más asociados a la
aparición de este síndrome son el fentión, dimetoato, monocrotofos y metamidofos.
MANIFESTACIONES CLINICAS
La neuropatía retardada se presenta principalmente con los compuestos que contienen flúor; puede iniciarse
entre una a cuatro semanas después de la exposición aguda al tóxico.
• Los posibles mecanismos fisiopatológicos para su aparición son la inhibición de una enzima axonal
conocida como esterasa neurotóxica (NTE) del sistema nervioso y el incremento del Ca 2+ intracelular
por alteración de la enzima calcio-calomodulinaquinasa II, produciendo degeneración axonal.
• Se trata de una polineuropatía predominantemente motora, de tipo flácido, pero también con
manifestaciones de tipo sensorial, que afecta a los músculos dístales de las extremidades que se
manifiesta con debilidad ascendente pero de predominio distal, ataxia, hipotrofia muscular, hiporreflexia
en miembros inferiores, calambres, parestesias, dolor neuropático, e hipoestesia; su recuperación puede
ser total o parcial entre 6-12 meses con una adecuada rehabilitación.
• Dentro de los organofosforados que más se han asociado se encuentran el leptofox, mipafox, clorpirifox,
triclorfón, fentión y diazinón.
Diagnostico
El diagnóstico inicial se realiza con
la historia clínica, mediante la
sospecha o certeza de la exposición
al tóxico, la vía de absorción y un
cuadro clínico compatible
Los niveles de colinesterasa varían de
La confirmación diagnóstica
un individuo a otro, por tal razón se
debe realizarse idealmente recomienda medir los niveles de esta
mediante la medición de la enzima a las personas que van a estar
actividad de la colinesterasa. en contacto con los compuestos
organofosforados, antes de que se
inicie la exposición a estas sustancias
Existen cuatro tipos de métodos para detección de la
actividad de la colinesterasa: el electrométrico, el
colorimétrico, el cinético y el tintométrico
Idealmente recomiendan medir la actividad de la colinesterasa
eritrocitaria por el método electrométrico de Michel. Este método
mide el ácido producido por la acción de la acetilcolinesterasa
sobre la acetilcolina en términos de cambio de pH en una
solución tampón estándar en una hora. Los valores normales de
colinesterasa en sangre total, por este método se han
determinado entre 91-64 opH/hora
Para la identificación de complicaciones se
deben realizar otros examenes
- Hemograma y la sedimentación globular para observar si hay leucocitosis
con neutrofilia
- El ionograma completo que incluya magnesio ya que se puede presentar
hiponatremia, hipomagnesemia e hipocalemia
- Medición del pH y gases arteriales debido a que se puede encontrar
acidosis metabólica
- BUN y creatinina debido a la posibilidad de desarrollar falla renal
- AST, ALT, Bilirrubinas y FA por el riesgo de hepatotoxicidad
- Amilasas séricas ya que se han descrito casos de pancreatitis hemorrágica
TRATAMIENTO
Debe enfocarse a asegurar la permeabilidad de la
vía aérea y la adecuada función cardiovascular
mediante el algoritmo del ABCDE. En estos
pacientes es esencial una adecuada aspiración de
secreciones. Se debe realizar una
descontaminación adecuada según la vía de
entrada del tóxico, ya sea con baño corporal, lavado
del cabello, retiro de ropa, uso de carbón activado a
dosis convencional y catártico
En los casos de intoxicación por vía cutánea el paciente
debe ser lavado con abundante agua y jabón.
ATROPINA: se utiliza para el manejo de los efectos
muscarínicos por competición de receptores con la
acetilcolina. La atropinización debe iniciarse una vez esté
asegurada la vía aérea. La dosis inicial es de 1 a 5 mg IV
OXIMAS: actúan mediante la reactivación de la
colinesterasa eliminando su grupo fosfato. Idealmente
deben ser empleadas en las primeras seis horas para evitar
la unión irreversible entre el tóxico y la colinesterasa
La mortalidad en intoxicaciones
agudas por organofosforados está
entre el 3 y 20%. El pronóstico de
estos pacientes depende del tipo de
producto involucrado, la cantidad de
plaguicida, la vía de absorción y la
rapidez del diagnóstico y la
instauración de las medidas
terapéuticas.
GRACIAS!! ☺
