DIPIRONA:
Introducción
La dipirona es una pirazonalona, llamada metimizol también, es un fármaco analgésico,
antipirético, espasmolítico, y con mínimo efecto antinflamatorio, desde que Ludwing Knorr
descubrió las pirazonalonas en 1884 hasta que fueron introducidas al mercado a finales del siglo
XIX y ampliamente utilizadas hasta 1970, en donde se encuentra una relación con algunas
reacciones adversas como agranulocitosis y algunas discrasias sanguíneas. Desde su fabricación en
Alemania en 1922 como producto aprobado por la FDA (Foof and Drug Administration), agencia
regulatoria de medicamentos estadounidense, hasta su prohibición por la misma FDA en 1977 [1-
3]. Ha sido censurada en algunos países a causa de la agranulocitosis y anemia aplásica; pero, aun
así, se sigue utilizando en países como Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, países bajos,
Turquía, España, suiza, Sudáfrica, Rusia y en América Latina, debido a que es eficaz, de bajo costo y
tiene múltiples vías de administración [4-8]. En Israel se utiliza desde los 3 meses de edad en
adelante, [9]. En Brasil es el analgésico más utilizado por encima del paracetamol Es un fármaco
ampliamente utilizado y considerado seguro, [6-8]. El hecho de que haya sido retirado de varios
mercados dificulta la ampliación del perfil de seguridad de este medicamento, [9].
La dipirona es un derivado de la aminopirina, también denominada noramidopirina,
metamizol, metampirone; cuyo nombre químico es 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-
metilsulfonato [10]. Es un compuesto hidrofilico que en solución es rápidamente hidrolizado a
sus metabolitos, es de bajo peso molecular y su componente activo 4-metil-amino-antipirina
tiene un 85% de biodisponibilidad después de la administración vía oral en tabletas, alcanza su
concetración máxima sérica en 1,2 a 2 horas de la ingesta. En otras vías de administración
como intramuscular e intrarectal su biodisponiblidad alcanza el 87% y 54% respectivamente,
mientras que endovenosa el analgésico alcanza su pico máximo entre 20 a 45 minutos
después de su aplicación,[6,11,12].
La dipirona es un profármaco que se hidroliza rápidamente por un mecanismo no enzi-mático
para formar 4-metilaminoantipirina (MAA) su principal metabolito activo. El MAA se
metaboliza en el hígado por desmetilación y produce 4-aminoantipirina (AA); a su vez, el MAA
por oxidación genera 4-formilaminoantipirina (FAA); y finalmente la AA es acetilada por la N-
acetil-transferasa para formar 4-acetilaminoantipirina (AAA) [15]. La unión a proteínas
plasmáticas de los 4 metabolitos principales de la dipirona es menor al 60%, al ser un
compuesto hidrofílico no pasa barreras con facilidad y tiene muy poca acumulación en tejidos.
Para la eliminación de los metabolitos de dipirona es necesaria la transformación a
glucurónidos, los cuales tienen depuración predominantemente renal, cerca de un 60%. [14,
15, 16].
El mecanismo de acción de la dipirona comprende un efecto a nivel periférico, reduciendo la
actividad de nociceptores sensibles a la activación de dolor y centralmente al actuar sobre la
sustancia gris periacueductal, activando las vías inhibitorias del dolor, esta acción también
explicar algo de efecto antiemético y el control de la fotofobia. Algunos estudios proponen
que su acción periférica es el principal mecanismo analgésico, inhibiendo de manera
reversible las dos isoformas de la ciclooxigenasa COX-1 y COX-2 inhibidas por su principal
metabolito activo. aunque también se ha visto que la dipirona puede inhibir la COX-3. nivel
periférico ocasiona una desensibilización de las terminaciones del nervio trigémino
estimuladas por la inflamación neurogénica, lo cual se relaciona con su acción antimigrañosa
[5,6]. Los efectos centrales y periféricos se asocian, ya que el efecto periférico genera
reducción aferente excitatoria al tallo cerebral, generando una acción central por
consecuencia.
Aunque el mecanismo molecular analgésico y antipirético de la dipirona ha estado en debate
por mucho tiempo, se cree que inhibe la ciclooxigenasa, bloqueando la síntesis de
tromboxano en las plaquetas y de prostaglandinas E1 y E2 [4, 10, 16]. En cuanto a su efecto
espasmolítico, se sabe que está relacionado con la formación de las amidas araquidonoles en
otros tejidos, que estimulan los receptores canabinoides, [10].
En Colombia, el Invima tiene registro sanitario aprobado para las siguientes formas
farmacéuticas: dipirona sódica solución inyectable de 1 g/2 ml y 2 g/5 ml, dipirona magnésica
solución inyectable de 2,5 g/5 ml, dipirona tabletas de 500 y 324 mg, solución oral 50 mg/ml y
jarabe 50 mg/ml, [17]. Para el manejo de la fiebre, la dosis eficaz por vía oral es de 0,5 a 1 g y
se administra una dosis tres veces al día. La dosis máxima diaria recomendada es de 3 a 4 g.
Las dosis habituales por vía parenteral son de 0,5 a 1 g por vía intravenosa principalmente,
pero también puede aplicarse por vía intramuscular o subcutánea. En los niños, la dipirona
gotas orales (500 mg/mL) se usa a una dosis de 20 mg/Kg hasta cuatro veces al día, siendo
eficaz para el tratamiento analgésico y antipirético, [18].
En pacientes con insuficiencia renal, menos del 8% de la dosis se elimina por vía renal, como el
metabolito activo maa (4-metilaminoantipirina); y su eliminación en pacientes con
insuficiencia renal crónica no está alterada, [18]. En los pacientes con falla renal aguda, se ha
evidenciado el aumento de la vida media del MAA, que va desde 2,5 a más de 40 horas, lo
que puede contribuir a reacciones adversas graves debido a la acumulación del fármaco.
No hay mucha experiencia sobre cómo realizar el ajuste de la dosis respectiva, debido a que
no hay estudios formales en estos pacientes. Por lo general se recomienda no usar dosis
altas y reducir la duración del tratamiento al mínimo posible, [18]
INDICACIONES:
Hay diferentes indicaciones para el uso de la dipirona y la eficacia varía de acuerdo con estas.
Su baja toxicidad y su eficacia soportan su uso en la práctica clínica. Ampliamente utilizada en
el tratamiento de dolor agudo y crónico. En el manejo del dolor agudo tiene varias
indicaciones, así: en el dolor posoperatorio muchas publicaciones afirman que este
medicamento es eficaz, [4, 8]. (algunas revisiones Cochrane del equipo de McQuay confirman
que incluso una sola dosis de dipirona es eficaz para este tipo de dolor) dipirona 3 g/día es
muy similar para el dolor posoperatorio agudo que otros analgésicos como lornixicam 16mg
IM/día, diclofenaco 150mg/día, ketoprofeno 200mg/día, etc… [19, 20] Recientemente se ha
propuesto que la dipirona es más eficaz que el parecoxib o el paracetamol parenteral en el
tratamiento del dolor posoperatorio. De esta manera es posible afirmar que, en el contexto
del dolor posoperatorio, la dipirona es uno de los analgésicos no opioides más eficaces
comercializados hasta la fecha, [19].
Efectos adversos:
La dipirona ha generado controversia en cuanto a su seguridad, en especial por no contar con
la aprobación de la FDA. Antes de describir las reacciones adversas que puede generar este
medicamento, se debe tener en cuenta que en una “reacción adversa probable” debe haber
una relación temporal razonable entre la administración del medicamento y la aparición del
evento adverso; y la reacción debe desaparecer después de suspender este. No hay consenso
con respecto a si la dipirona es un analgésico y antipirético lo suficientemente seguro y si la
relación beneficio-riesgo está a favor de emplearla en la mayoría de los pacientes. Entre los
efectos adversos se describen: reacciones inmunes graves como anafilaxia, asma,
enfermedad del suero, vasculitis por hipersensibilidad, alveolitis, neumonitis, hepatitis o
síndrome hemolítico urémico, cuatro veces más frecuentes que la agranulocitosis, la cual
curiosamente ha sido uno de los efectos adversos más temidos de este medicamento. [41,
42].
Hay otra literatura que ratifica su seguridad, su baja toxicidad, su eficacia y su buen perfil de
tolerabilidad aguda, que apoya su uso en la práctica clínica [19, 20, 23]. Muchos autores
aseguran que la dipirona es un potente analgésico que produce efectos adversos menores y
que las (reacciones adversas a medicamentos) como hepatitis, agranulocitosis, anemia
aplásica, anemia hemolítica, anafilaxia grave y el síndrome de Stevens-Johnson son raras, con
tasas de incidencia entre 1 y 25 casos por cada millón de pacientes tratados al año con este
medicamento. [20,23]
Las discrasias sanguíneas son reacciones adversas descritas para la dipirona, por las cuales y
principalmente por la anemia aplásica, este medicamento no tiene aprobado su uso por la fda.
Mas no por la reacción adversa a medicamentos que se describe. La incidencia de discrasias
sanguíneas es de uno por cada 3.000 usuarios, El mecanismo de producción de la
agranulocitosis por la dipirona se ha analizado en varios estudios que han elucidado que este
es probablemente de naturaleza inmunológica, por lo que clásicamente ha sido clasificada
como una RAM de tipo B o idiosincrática de acuerdo con la clasificación mecanística de las
RAM propuesta por Rawlins y Thompson según lo descrito por Calderón-Ospina y Bustamante-
Rojas. [1, 3, 19, 21, 24]
Anafilaxia:
Las reacciones de hipersensibilidad por la dipirona pueden variar con un cuadro clínico desde
eritema hasta broncoespasmo y angioedema. Se plantean como factores de riesgo de
reacciones de hipersensibilidad severa a la dipirona, antecedentes de alergias previas,
intolerancia a esta y a otros analgésicos no opioides; asimismo, pacientes que presentan asma
bronquial. Tras la administración intradérmica de dipirona en pruebas de hipersensibilidad, se
ha documentado la aparición de lesiones en parches eritematosos en palmas, cara y
pabellones auriculares, después de 20 minutos de su aplicación. La urticaria es otro efecto
adverso reportado [2, 8, 25].
En cuanto a la anafilaxia, para la mayoría de los analgésicos no opioides, la incidencia está
entre 5 a 15 casos × 100.000 pacientes expuestos; amenazando la vida por compromiso
circulatorio. Se ha reportado una reacción anafiláctica grave sin síntomas cutáneos después de
la infusión intravenosa de 1 g de dipirona. Las reacciones anafilácticas son producidas por
medicamentos diferentes a la dipirona como medios de contraste (71 × 100.000), antibióticos
(penicilina parenteral 32 × 1.000.000), dextrano (36 × 100.000), estreptoquinasa (284 ×
100.000). Algunos medicamentos principalmente involucrados en la anafilaxia perioperatoria,
son los relajantes musculares (69,2% de los casos), el látex (21,1%), los antibióticos (8,0%) y
los hipnóticos (3,7%); siendo la incidencia de esta reacción adversa relativamente baja para la
dipirona (5 × 100.000). Son factores de riesgo para la hipotensión por dipirona, una infusión
intravenosa rápida y la administración en bolos, por lo cual deben evitarse. [26, 27, 28].
El estudio LATIN informó que en América Latina la tasa de incidencia de agranulocitosis es
extremadamente baja, lo cual sugiere una baja susceptibilidad para este efecto adverso para
la población hispana, que no justifica la toma de medidas de salud pública con este
medicamento por parte de las autoridades sanitarias.
Al comparar la dipirona con los antiinflamatorios no esteroideos (aine), la evidencia
disponible sugiere que estos últimos pueden tener un riesgo más elevado de producir
hemorragia gastrointestinal, una complicación de alta incidencia y morbimortalidad en la
práctica clínica, en comparación con la baja incidencia de agranulocitosis de la dipirona.
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