Módulo 02

EMBRIOLOGÍA
Y GENÉTICA

Fundamentos y Principios
de Oftalmología

2016-2017

BCSC
Basic and Clinical
Science Course™

Solicitada acreditación de este módulo

ante la Comisión de Formación
Continuada de las Profesiones Sanitarias
de la Comunidad de Madrid
 Módulo 02
EMBRIOLOGÍA
Y GENÉTICA

Fundamentos y Principios
de Oftalmología

2016-2017

BCSC
Basic and Clinical
Science Course™

Published after collaborative

review with the European Board
of Ophthalmology subcommittee
ISBN obra completa: 978-84-946274-3-9
ISBN volumen: 978-84-946274-6-0

D.L.: B 13529-2018

This publication is a translation of a publication of the American Academy of Ophthalmology entitled Basic and
Clinical Science Course, Section 2: Fundamentals and Principles of Ophthalmology, published in 2017.

This translation reflects current practice in the United States of America as of the date of its original publication by
the Academy. The American Academy of Ophthalmology did not translate this publication into the language used in
this publication and disclaims any responsibility for any errors, omissions or other possible fault in the translation.

Esta edición es una traducción de una publicación de la American Academy of Ophthalmology titulada Basic and
Clinical Science Course, Sección 2: Fundamentos y Principios de Oftalmología, publicado en 2017.

Esta traducción refleja la práctica clínica en los Estados Unidos de América referida a la fecha de su publicación
original por la Academy. La American Academy of Ophthalmology no realizó la traducción al idioma utilizado en
esta edición, y declina cualquier responsabilidad debida a cualesquiera errores, omisiones u otros posibles fallos
en dicha traducción.

© 2 017 American Academy of Ophthalmology

655 Beach Street
P.O. Box 7424
San Francisco, CA 94120-7424

© 2 018 Edición española, IDEMM-FARMA, S.L.

Rda. Sant Pere, 19-21, 4.º 5.ª. 08010 Barcelona.
Reservados todos los derechos.

Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacena o transmitida en cualquier forma ni por
cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de fotocopia de registro o de otro tipo, sin el permiso previo de los
titulares del copyright.
Fundamentos y Principios
de Oftalmología

MÓDULO 01 Anatomía

MÓDULO 02 Embriología y Genética

MÓDULO 03 Bioquímica y Metabolismo

MÓDULO 04 Farmacología Ocular

The Academy provides this material for educational purposes only. It is not intended to represent the only or best
method or procedure in every case, nor to replace a physician´s own judgment or give specific advice for case
management. Including all indications, contraindications, side effects, and alternative agents for each drug or
treatment is beyond the scope of this material. All information and recommendations should be verified, prior
to use, with current information included in the manufacturers´ package inserts or other independent sources,
and considered in light of the patient´s condition and history. Reference to certain drugs, instruments, and other
products in this publication is made for illustrative purposes only and is not intended to constitute and endorsement
of such. Some materials may include information on applications that are not considered community standard, that
reflect indications not included in approved FDA labeling, or that are approved for use only in restricted research
settings. The FDA has stated that it is the responsibility of the physician to determine the FDA status of each
drug or device he or she wishes to use, and to use them with appropriate patient consent in compliance with
applicable law. The Academy specifically disclaims any and all liability for injury or other damages of any kind,
from negligence or otherwise, for any and all claims may arise from the use of any recommendations or other
information contained herein.
Cover image: From BCSC Section 5, Neuro-Opthalmology. Fundus photograph showing an arterio-venous
malformation (racemose angioma) of the retina in a patient with Wyburn-Mason syndrome. (Courtesy of Mark J.
Greenwald, MD.).
The American Academy of Ophthalmology is the world´s largest association of eye physicians and surgeons. A
global community of 32.000 medical doctors, we protect sight and empower lives by setting the standards for
ophthalmic education and advocating for our patients and the public. We innovate to advance our profession and
to ensure he delivery of the highest quality eye care. Learn more at [Link]

For information on becoming a member of the Academy or attending

the Academy´s Annual Meeting, call +1 (415) 561 8500, visit

[Link]
or write to us at 655 Beach Street, San Francisco, CA 94109, USA.

WARNING: Unauthorized copying of this publication is a violation of Spanish and international copyright law.
 COMITÉ EDITORIAL | V

Basic and Clinical Science Course

» Louis B. Cantor, MD, Indianapolis, Indiana, Senior Secretary for Clinical Education
» Christopher J. Rapuano, MD, Philadelphia, Pennsylvania, Secretary for Lifelong Learning
and Assessment
» George A. Cioffi, MD, New York, New York, BCSC Course Chair

Section 2
FACULTY
» Lawrence M Levine, MD, Chair, Jacksonville, Florida
» Vikram S. Brar, MD, Richmond, Virginia
» Michael H. Goldstein, MD, Boston, Massachusetts
» Alon Kahana, MD, PhD, Ann Arbor, Michigan
» William R. Katowitz, MD, Philadelphia, Pennsylvania
» Simon K. Law, MD, Los Angeles, California
» David A. Mackey, MD, Consultant, Perth, Western Australia

EDICIÓN ESPAÑOLA

Director
» Prof. José Manuel Benítez del Castillo
Catedrático de Oftalmología
Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid
Servicio de Oftalmología
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid

Editores
» Dr. David Díaz Valle
Jefe de Sección. Unidad de Superficie e Inflamación Ocular
Servicio de Oftalmología
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
» Dr. Jaime Almendral Gómez
» Dr. Gabriel Arcos Villegas
» Dr. Néstor Ventura Abreu
Médicos Internos Residentes
Servicio de Oftalmología
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
 PREFACIO | VII

Prefacio

El estudio, la formación continuada y la actualización científica son actividades consus-

tanciales al ejercicio de la medicina; y con mayor razón, si cabe, en una disciplina como la
Oftalmología, que registra un desarrollo vertiginoso desde una doble perspectiva: clínica y
tecnológica. Este contexto obliga al especialista a mantener su competencia profesional
prestando atención a la ingente cantidad de información científica que se genera casi a
diario, y con una especial sensibilidad hacia su área de especialización.

En este sentido, la Academia Americana de Oftalmología (AAO), entidad de referencia inter-

nacional indiscutible, desarrolla, de acuerdo con su ideario fundacional, diversas iniciativas
de investigación y formación continuada a favor del avance de la profesión oftalmológica.

Con este precedente, y gracias al patrocinio de Esteve, los oftalmólogos españoles tenemos
la oportunidad de acceder a la edición traducida de una serie de volúmenes del Basic and
Clinical Science Course (BCSC), obra capital del fondo editorial de AAO elaborada a partir de
la continua revisión de la investigación científica y la experiencia clínica de un equipo de
más de 90 expertos de la Academia.

El programa BCSC constituye una base fundamental de estudio para miles de oftalmólogos
y residentes de todo el mundo que, a través de sus 13 volúmenes, acceden a conocimiento
clínico actualizado y datos concisos recogidos en tablas, figuras, fotografías e ilustraciones
que, junto a recursos de autoevaluación, configuran una herramienta idónea para el óptimo
aprendizaje de cada materia abordada. Una muestra de la calidad científica y académica del
BCSC es el hecho de que, desde su edición 2013-14, y en virtud el acuerdo suscrito por AAO
y el European Board of Ophthalmology (EBO), esta obra sea la base de referencia para todos
los programas de formación a nivel europeo, y el texto específicamente recomendado para
los aspirantes a obtener el Título de Especialista expedido por la EBO.

La edición española de BCSC comienza por el volumen 2, dedicado a los principios y fun-
damentos de la Oftalmología, que el lector recibirá dividida en cuatro entregas sucesivas:
Anatomía; Embriología y Genética; Bioquímica y Metabolismo; y Farmacología ocular (cada
una de estas unidades didácticas incorpora un test de evaluación que permite acceder a la
acreditación oficial como actividad de formación continuada, lo que confiere un valor añadi-
do al estudio de este programa).

Esta edición española del programa BCSC de la AAO supone una valiosa aportación al de-
sarrollo de nuestra especialidad ya que, gracias a la colaboración de Esteve, todos los
oftalmólogos españoles, en especial los más jóvenes o en período de formación, tendrán
a su disposición una obra de calidad científica contrastada que contribuirá, sin duda, a la
mejora de su práctica clínica diaria.

Prof. José Manuel Benítez del Castilllo

Director de la Edición Española BCSC
 SUMARIO | IX

Módulo 02 » EMBRIOLOGÍA

CAPÍTULO 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 01
DESARROLLO OCULAR
Principios generales - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0 1

Desarrollo ocular - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 05
» Formación del cristalino y del segmento anterior- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 08
» Úvea - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 12
» Retina y segmento posterior - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 12
» Esclera - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 13
» Órbita y musculatura extrínseca - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 13
Cascadas genéticas y gradientes morfogénicos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 16
» Programa genético Homeobox - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 16
» Factores de crecimiento, ligandos y morfogenes - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 17
» Direcciones futuras - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 17

Módulo 02 » GENÉTICA
Introducción - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 19
» Terminología - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 20
» Glosario - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 20

CAPÍTULO 5
GENÉTICA MOLECULAR
Estructura génica - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 37

El ciclo celular - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 38

ADN no codificante - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 40

Transcripción y traducción génica: el dogma central de la genética - - - - - - - - - - - - - - - 41

» Escisión de los intrones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 43
» Corte y empalme alternativo e isoformas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 43
» Metilación - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 43
» Inactivación del cromosoma X - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 44
» Impronta genética - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 44
Lesión y reparación del ADN - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 44
» Reparación - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 45
» Apoptosis - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 45
X | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Mutaciones y enfermedad - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 46
» Mutaciones frente a polimorfismos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 46
» Genes del cáncer - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 47
Enfermedad mitocondrial - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 48
» Oftalmoplejía externa progresiva crónica - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 49
» Neuropatía óptica hereditaria de Leber - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 50
» Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 50
» MELAS y MIDD - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 50
Búsqueda de genes en enfermedades específicas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 51
» Marcadores genéticos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 51
» Dosis génica - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 51
» Ligamento y asociación a enfermedad - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 52
» Abordajes para detectar genes candidatos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 53
Screening o cribado de mutaciones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 53
» Secuenciado directo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 53
» GWAS (Genome-Wide Association Studies) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 56
Terapia génica - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 62
» Sustitución de productos génicos ausentes en enfermedades ligadas
al cromosoma X y recesivas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 62
» Estrategias en las enfermedades dominantes - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 62

CAPÍTULO 6
GENÉTICA CLÍNICA
Análisis del árbol genealógico - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 66

Patrones de herencia - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 67
» Dominante frente a recesivo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 68
» Herencia autosómica recesiva - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 69
» Herencia autosómica dominante - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 73
» Herencia ligada al cromosoma X - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 74
» Herencia materna - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 78
Terminología: hereditario, genético, familiar y congénito - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 78

Genes y cromosomas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 81
» Alelos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 81
» Mitosis - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 83
» Meiosis - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 83
» Segregación - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 83
» Distribución independiente - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 83
» Ligamiento - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 85
 SUMARIO | XI

Análisis cromosómico - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 85
» Indicaciones para análisis cromosómico - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 85
» Aneuploidía de los autosomas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 87
» Mosaicismo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 89
» Aberraciones cromosómicas relevantes oftalmológicamente - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 90
Mutaciones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 92
» Polimorfismos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 93
» Genoma, genotipo y fenotipo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 93
» Trastornos monogénicos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 93
» Anticipación - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 93
» Penetrancia - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 94
» Expresividad - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 95
» Pleiotropismo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 96
Concentración racial y étnica de los trastornos genéticos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 96

Lionización - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 97

Enfermedad genética compleja: herencia poligénica y multifactorial - - - - - - - - - - - - - - 99

Farmacogenética - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 100

Abordaje clínico de las enfermedades genéticas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 101

» Diagnóstico preciso - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 101
» Explicación completa de la enfermedad - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 102
» Tratamiento del proceso de la enfermedad - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 102
Consejo genético - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 104
» Aspectos del consejo genético - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 105
» Asuntos reproductivos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 105
» Remitir a personas discapacitadas a grupos de ayuda - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 107
» Recomendaciones para pruebas genéticas en enfermedades oculares hereditarias - - - - 107
 ACREDITACIÓN | XIII

ACREDITACIÓN

La edición española del Programa de Formación Basic and Clinical Science Course (BCSC),
de la Academia Americana de Oftalmología (AAO), cuyo desarrollo comienza con la unidad
titulada Fundamentos y Principios de Oftalmología, será sometida al proceso de acredita-
ción oficial por parte de la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias
de la Comunidad de Madrid.

Dicha unidad se subdivide en 4 módulos, cada uno de los cuales será objeto de acreditación
independiente.

Para acceder a los créditos asignados a cada módulo, será necesaria la cumplimentación y
envío del test de evaluación específico de cada módulo, y la obtención de un mínimo de
70 % de respuestas correctas en cada uno de ellos.

Los objetivos de formación previstos para esta unidad didáctica contemplan, entre
otros:
» Identificación de los huesos que componen las paredes orbitarias y los agujeros
orbitarios.
» Identificación del origen y las vías de los nervios craneales I a VII.
» Identificación de los orígenes e inserciones de los músculos extraoculares.
» Descripción de la distribución de las circulaciones arteriales y venosas de la
órbita y del nervio óptico.
» Resumen de las relaciones estructurales y funcionales de las vías de salida del
humor acuoso.
EMBRIOLOGÍA

Desarrollo
ocular 4

Principios generales

La embriogénesis se concibe como una serie de pasos que van sumando uno al otro; cada
paso crea un efecto cascada en todos los pasos posteriores. Estos pasos están regulados
por programas genéticos que se activan en células específicas y en un orden específico.
Los programas genéticos consisten en cascadas de genes que se expresan en respuesta
a estímulos externos. Con frecuencia los mismos genes participan en distintas cascadas y
tienen diversos papeles en diferentes contextos. Por ejemplo, los productos genéticos que
activan la transcripción en un programa particular pueden inhibir la transcripción en otro
programa, dependiendo de la posición de dicho programa en el contexto de la cascada glo-
bal del desarrollo. Regulan estas cascadas ligandos (factores de crecimiento y hormonas)
que crean zonas solapadas de gradientes de concentración que permiten a las células trian-
gular su posición en el embrión en desarrollo y decidir qué programa activar. Los fallos en la
activación de cascadas genéticas, ya sean resultados de mutaciones genéticas, anomalías
del ovocito o exposición a agentes teratógenos, causan anomalías embriológicas que, en los
casos más graves, son letales o pueden dar lugar a malformaciones congénitas.

Durante la fase de gastrulación, en todos los embriones animales (metazoa) se forman tres capas
germinales: 1) ectodermo (capa superficial), 2) mesodermo (capa intermedia) y 3) endodermo
(capa interna) (fig. 4-1). Además, los embriones de animales vertebrados tienen una población
celular ectomesenquimatosa que se origina del ectodermo neural en el borde dorsal del tubo neu-
ral. Estas células, conocidas como células de la cresta neural, son células madre transitoriamen-
te migratorias que pueden formar tejidos con características de ectodermo y de mesodermo. El
ojo y los tejidos orbitarios se desarrollan a partir de ectodermo, mesodermo y células de la cresta
neural, siendo estas últimas las que contribuyen en mayor grado (figs. 4-2 y 4-3). Estas células
también intervienen en la formación de estructuras faciales, dentales y craneales.

Siguiendo a la gastrulación, el ectodermo se separa en superficie y ectodermo neural. Cada

uno realiza una aportación clave al desarrollo ocular (tabla 4-1).

Billon N, Iannarelli P, Monteiro MC, et al. The generation of adipocytes by the neural crest. Development. 2007;134(12):2283–2292.
2 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Figura 4-1. Fases precoces del desarrollo embrionario humano. A-C. Fecundación y primeras divisiones celulares
hasta la fase de mórula. D. Blastocisto seccionado. Se ha formado una cavidad llena de líquido, y las células que
formarán el embrión (la zona más oscura indica la masa celular interna) son diferentes a las otras células
que se convertirán en los tejidos de soporte (p. ej., la placenta). E. Las células formadoras del embrión ahora se
han separado en dos capas, epiblasto (e) e hipoblasto (hi). F. Imagen dorsal de un embrión que está ligeramente
más avanzado que el embrión seccionado que se ilustra en E. Los movimientos de gastrulación (flechas) llevan
las células de la capa superior a través de la estría primitiva (ep) hacia el espacio virtual entre las dos capas
para formar la capa germinativa media (mesodermo). Las células mesodérmicas no logran penetrar entre el
ectodermo y el endodermo en la placa oral (b, membrana bucofaríngea), que forma posteriormente la separación
embrionaria entre las cavidades oral y faríngea. En esta fase, el primordio cardíaco (c) está anterior a la placa
oral. La notocorda (n) se forma a partir del extremo anterior (cefálico) de la estría primitiva. El mesodermo
procordal (mp) está subyacente a la placa neural en la región entre n y b. G. Primeras fases del pliegue y del
cierre del tubo neural, y plegamiento de las paredes laterales del cuerpo (flechas negras). La placa neural anterior
ha comenzado a «recubrir» (flecha hueca) el primordio cardíaco y la futura región oral, incluyendo la membrana
bucofaríngea. H. El plegamiento del embrión casi ha finalizado. Se ha iniciado la migración de las células de la
cresta neural (cn) craneal en la región del romboencéfalo. Al contrario de las células de la cresta del tronco, la
mayor parte de las que forman la región cefálica migran lateralmente, por debajo del ectodermo superficial, pero
superficialmente a las somitas (s) y a la placa lateral (pl) del mesodermo. (Reproducido con autorización de
Serafin D, Georgiade NG. Pediatric Plastic Surgery. St Louis: Mosby; 1984.)
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 3

Figura 4-2. Microscopia electrónica del desarrollo craneofacial normal. A. Corte parasagital a través de la región
craneal de un embrión de ratón en la fase de gastrulación. Las células de las tres capas germinativas (ectodermo
[Ec], mesodermo [M] y endodermo [En]) presentan morfologías diferentes. B. Se puede ver la placa neural (N)
en desarrollo en una imagen dorsal de este embrión de ratón en la fase de presomita. C. Pueden apreciarse
los pliegues neurales (punta de flecha) en la región de la médula espinal en desarrollo. Las caras laterales de
la región del encéfalo (E) no han comenzado todavía a elevarse en este embrión de ratón en la fase del pliegue
de la cabeza. D. En este embrión en la fase de 6 somitas se pueden distinguir las tres regiones del encéfalo:
prosencéfalo (P), mesencéfalo (M) y romboencéfalo (R, flecha curva). Los surcos ópticos (punta de flecha) se ven
como evaginaciones del prosencéfalo. E. El tubo neural todavía no se ha fusionado en este embrión de
12 somitas. El estomodeo, o cavidad oral primitiva, está delimitado por la prominencia frontonasal (FN), el primer
arco visceral (arco mandibular, M) y el corazón en desarrollo (C). F. Las prominencias nasales medial y lateral
(PNM, PNL) rodean a las fosas olfatorias en un embrión de ratón de 36 somitas. En el techo del estomodeo se
puede distinguir la bolsa de Rathke (punta de flecha). G. En esta imagen lateral de un embrión de ratón de
36 somitas se pueden ver el primer y el segundo arcos viscerales (hioideo, H). La región del primer arco está
formada por los componentes maxilar (Mx) y mandibular (M). Obsérvese la presencia del ojo con el cristalino
en proceso de invaginación (punta de flecha). Se pueden distinguir las cavidades cardíacas auricular (A) y
ventricular (V). (Reproducido con autorización de Sulik KK, Johnston MC. Embryonic origin of holoprosencephaly:
interrelationship of the developing brain and face. Scan Electron Microsc. 1982;(Pt 1):311.)
4 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Figura 4-3. Secciones transversales de embriones antes (A) y después (B) del inicio de la migración de las
células de la cresta neural (patrón de rombos). En la figura B se ha retraído el ectodermo para mostrar las células
de la cresta neural subyacentes. (Reproducido con autorización de Johnston MC, Sulik KK. Development of face and
oral cavity. En: Bhaskar SN, ed. Orban’s Oral Histology and Embryology. 11th ed. St Louis: Mosby; 1991.)

Figura 4-4. Migración de las células de la cresta neural craneal desde las regiones diencefálica y mesencefálica
dorsales. Izquierda, las células comienzan la migración en dirección anterior a medida que se cierra el tubo.
Centro, las células de la cresta se mueven en oleadas alrededor de la vesícula óptica y pierden su continuidad con
las células superficiales. Derecha, el tubo neural se flexiona ventralmente, desplazando al cáliz óptico y las células
de la cresta ventralmente.
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 5

Tabla 4-1. Derivados de tejidos embrionarios

ECTODERMO

Neuroectodermo

Retina neurosensorial
Nervio óptico, axones, glía
Epitelio pigmentario de la retina

Cresta neural craneal

Huesos: línea media y pared orbitaria inferior; parte del techo y pared lateral
Cartílago
Estroma coroideo
Ganglio ciliar
Tejido conectivo orbitario
Estroma y endotelio corneal
Vainas y tendones de musculatura extrínseca
Grasa (v. también Mesodermo)
Epitelio pigmentario del iris
Melanocitos (uveales y epiteliales)
Vainas meníngeas del nervio óptico
Vaina del nervio óptico
Células de Schwann de los nervios ciliares
Esclera (v. también Mesodermo)
Malla trabecular
Vasculatura: pared muscular y tejido conectivo de vasos orbitarios y oculares

Ectodermo superficial

Epitelio conjuntival
Epitelio, glándulas, piel de párpados y carúncula
Sistema de drenaje lagrimal
Glándula lagrimal (v. Cresta neural craneal)
Cristalino
Vítreo (v. también Mesodermo)

MESODERMO

Fibras de los músculos extraoculares

Grasa (v. también Cresta neural craneal)
Esfínter iridiano y músculo dilatador
Estroma iridiano
Esclera (v. también Cresta neural craneal)
Endotelio vascular
Vítreo (v. también Ectodermo superficial)

Desarrollo ocular

El signo más temprano en el desarrollo ocular es la formación de las placodas cristalinas,

que son pequeños ensanchamientos de la superficie ectodérmica en ambos lados de la
6 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

cabeza en desarrollo (tabla 4-2). Al mismo tiempo, el ectodermo neural forma dos fositas
ópticas que forman bolsas a cada lado de la línea media, denominadas vesículas ópticas. El
cuello estrecho de las mismas las conecta directamente con el cerebro en desarrollo. Una
vez que la vesícula óptica toca el lado interno del ectodermo de superficie, la vesícula se
invagina para formar un cáliz óptico de dos capas. La capa interna forma la retina neuro-
sensorial, mientras que la externa forma el epitelio pigmentario de la retina (EPR; fig. 4-5).
Aunque el espacio físico entre capas se cierra, queda un espacio potencial responsable de
los desprendimientos de retina. Mientras el cáliz óptico se forma, dos procesos tienen lugar.
Primero, el ectodermo superficial empieza a invaginarse para formar el cristalino. Segundo,
el área entre el cáliz y el ectodermo superficial se rellena con una combinación de células del
mesodermo y derivadas de la cresta neural (ectomesénquima) que formarán buena parte
del segmento anterior del ojo.

La invaginación del cáliz óptico ocurre de forma asimétrica (figs. 4-6 a 4-8), con una fisura ven-
tral que facilita la entrada de células mesodérmicas y de la cresta neural (fig. 4-9). La fisura se
cierra primero por el centro y después anterior y posteriormente (en cremallera). El fracaso de
este cierre origina colobomas. El coloboma anterior es el más común (afecta al iris y produce
defectos esclerales anteriores ocasionalmente), mientras que los colobomas centrales son
los menos frecuentes. El coloboma posterior ocurre con una frecuencia intermedia (y conlleva
defectos de la papila). La localización del cierre de la fisura se correlaciona con el cuadrante
infernoasal, que es donde más frecuentemente se encuentran los colobomas en la clínica.

Figura 4-5. Esquemas del desarrollo del cáliz óptico humano. La vesícula óptica y el cáliz óptico se han
seccionado parcialmente en A y C, y la vesícula del cristalino se ha seccionado para mayor claridad. A. Embrión
de 4,5 mm (27 días). B. Embrión de 5,5 mm. C. Embrión de 7,5 mm (28 días). (Reproducido de Tripathi RC, Tripathi
BJ. Comparative physiology and anatomy of the aqueous outflow pathway. En: Davson H, ed. The Eye. 3rd ed.
Orlando: Academic Press; 1984.)
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 7

Tabla 4-2. Cronología del desarrollo embrionario y fetal del ojo

22 días Primordio ocular en pliegues neurales (1,5-3,0 mm)

25 días Evaginación de vesículas ópticas. Células de la cresta neural migran para rodear estas vesículas

28 días Formación de placodas cristalinas

Invaginación de vesículas ópticas y cristalinas

La arteria hialoidea rellena la fisura embrionaria
Se empieza a cerrar la fisura embionaria
Aparecen gránulos de pigmento en el epitelio pigmentario
Crecen anteriormente el recto lateral primordial y oblicuo superior
Aparecen los pliegues palpebrales
Comienza a diferenciarse la retina con zonas nuclear y marginal
Se inicia la migración de las células de la retina
Segundo mes
Migran centralmente las células de la cresta neural del endotelio corneal. El estroma
continúa el proceso
Se oblitera la cavidad de la vesícula cristalina
El vítreo secundario rodea el sistema hialoideo
Se desarrolla la vascularización coroidea
Los axones de las células ganglionares migran al nervio óptico
Se forma la lámina cribosa glial
Aparece la membrana de Bruch

Se diferencian los precursores de conos y bastones

El borde anterior de la vesícula óptica crece hacia delante y el cuerpo ciliar empieza
a desarrollarse
Tercer mes
La esclera se condensa
Las venas vorticosas atraviesan la esclera
Los pliegues palpebrales se fusionan

Los vasos retinianos crecen dentro de la capa de fibras junto al disco óptico
Aparecen pliegues de procesos ciliares
Se desarrolla el esfínter iridiano
Cuarto mes Se forma la membrana de Descemet
Aparece el canal de Schlemm
Comienza a regresar el sistema hialoideo
Se desarrollan glándulas y pestañas

Se diferencian los segmentos internos de los fotorreceptores

Los vasos coroideos forman capas
Quinto mes
El estroma iridiano se vasculariza
Los párpados se empiezan a separar

Las células ganglionares engruesan la mácula

Sexto mes Ramas arteriales recurrentes se unen a los vasos coroideos
Se forma el músculo dilatador del iris

Se diferencian los segmentos externos de los fotorreceptores

Se adelgaza la fóvea central
Séptimo mes Se forma la lámina cribosa fibrosa
Los melanocitos coroideos producen pigmento
Se forma el músculo circular en el cuerpo ciliar

Termina la formación del ángulo camerular

Octavo mes
Desaparece el sistema hialoideo

Los vasos retinianos alcanzan la periferia

Noveno mes La mielinización de las fibras del nervio óptico es completa hasta la lámina cribosa
Desaparece la membrana pupilar
8 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

FORMACIÓN DEL CRISTALINO Y DEL SEGMENTO ANTERIOR

La formación del cristalino comienza con la proliferación de células del ectodermo superfi-
cial para formar la placoda cristalina, seguida de la invaginación de dicha placoda, forman-
do una foseta. A medida que esta va haciéndose más profunda, se cierra anteriormente y se
separa de la superficie para formar la vesícula cristalina (fig. 4-10). Las células remanentes
en la superficie formarán el epitelio corneal. El estroma, endotelio y otras estructuras del
segmento anterior se formarán a partir de células ectomesenquimatosas.

Figura 4-6. Desarrollo ocular y somático. A. Flexión del tubo neural y dilatación de la vesícula óptica.
B. Los esbozos de la extremidad superior aparecen cuando emergen del cáliz óptico y la hendidura embrionaria.
C. Finalización del cáliz óptico con cierre de la hendidura. Aparecen circunvoluciones en el cerebro y los esbozos
de las piernas. Se señala el tamaño del feto. Secuencia inferior: vesícula óptica, cáliz óptico con la hendidura
embrionaria abierta y cáliz con la hendidura cerrándose.

Figura 4-7. Cáliz óptico y tallo óptico con la hendidura embrionaria abierta en
la parte inferior. La arteria hialoidea procedente de la arteria oftálmica dorsal
entra en la cavidad a través de la cara posterior de la hendidura embrionaria.
El borde del cáliz óptico está arriba. No se muestra el cristalino.
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 9

La vesícula cristalina es una monocapa compuesta de células cuboideas rodeando un gran

lumen, que se forma junto al disco óptico. Las células anteriores permanecen con esta mor-
fología y en monocapa a lo largo de la vida, pero el resto del células epiteliales cristalinianas
se elongan y proliferan, rellenando la vesícula óptica. Estas células forman las fibras cristali-
nas primitivas que darán lugar al núcleo embrionario. Las restantes células externas forman
una verdadera membrana basal conocida como cápsula del cristalino. El cristalino es una
estructura única en la que la membrana basal rodea por fuera a sus componentes celula-
res. La cápsula es transparente, más gruesa en el ecuador, y más fina posteriormente. Está
formada por colágeno de tipo IV y glicosaminoglicanos (GAG). Su elasticidad es clave para
permitir los cambios morfológicos que tienen lugar en la acomodación. El epitelio anterior
(cuboideo) continúa formando nuevas fibras cristalinas a lo largo de la vida, y se observa
engrosamiento del cristalino con el paso de los años. La zónula se forma como parte del
vítreo y cuerpo ciliar, a expensas de contribución ectomesenquimatosa.

Figura 4-8. Cierre de los labios de la hendidura embrionaria. 1. Cierre normal: las capas internas (retina
neurosensorial) y las capas externas (área punteada, epitelio pigmentario de la retina [EPR]) se unen y se
fusionan. Se forma una membrana basal sobre ambas superficies. 2. Formación de un coloboma: el ectropión
de la retina interna en los labios de la hendidura produce una fusión imperfecta; el epitelio pigmentario es
desplazado lateralmente por las células de la retina neurosensorial. A. Coloboma simple que da lugar a defectos
de la retina y del EPR. La úvea y la esclerótica (no se muestran) son delgadas y disgénicas. B. En un coloboma
quístico, la cavidad vesicular primaria aumenta de tamaño junto al punto del cierre defectuoso.
10 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Figura 4-9. Desarrollo de la retina y del nervio óptico.

A. Derecha, la retina neurosensorial fetal se desarrolla a partir del
neuroectodermo a medida que las células ganglionares migran
desde la zona primitiva externa de núcleos unidos estrechamente
entre sí hasta la zona marginal interna de fibrillas. Algunos
axones de las células ganglionares crecen hacia el nervio óptico.
El epitelio pigmentario de la retina comienza la melanización
en el polo posterior. Izquierda, un corte transversal muestra el
nervio óptico fetal con un centro de células primitivas en proceso
de vacuolización a través del cual los axones de las células
ganglionares crecen hacia el encéfalo. Las células de la cresta
neural como el mesénquima recubren laxamente el nervio. La
arteria hialoidea entra en el vítreo (quinta semana). B. Derecha,
la migración de los núcleos da lugar a tres capas nucleares y
capas plexiformes. Izquierda, en un corte transversal del nervio
óptico se muestran los axones de las células ganglionares
(puntos negros) llegando a través de las células en proceso de
vacuolización, primero en la periferia del nervio. Las células de la
cresta neural se condensan para formar las vainas meníngeas del
nervio óptico (séptima semana).

Figura 4-10. Diagrama de las fases del desarrollo del cristalino y de su cápsula. A. Formación de la vesícula del
cristalino por invaginación del ectodermo superficial con su membrana basal en un embrión correspondiente a
32 días de gestación. B. Separación de la vesícula del ectodermo superficial y de su membrana basal circundante.
C. Obliteración de la cavidad de la vesícula del cristalino por alargamiento de las células posteriores aproximadamente
a los 35 días de gestación. D. Región ecuatorial del cristalino completamente formado. La adherencia de las fibras
zonulares a las regiones anterior, posterior y ecuatorial de la periferia del cristalino es evidente aproximadamente a
las 5 semanas y media de gestación. Obsérvese el cambio de polaridad de las células desde la región anterior del
cristalino a la región posterior. (Modificado de Tripathi RC, Tripathi BJ. Anatomy of the human eye. En: Davson H, ed.
The Eye. 3rd ed. Orlando: Academic Press; 1984.)
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 11

Figura 4-11. Tres oleadas sucesivas de células de la cresta neural se asocian a la diferenciación de la cámara
anterior. I, la primera oleada forma el endotelio corneal. II, la segunda oleada forma el iris y parte de la membrana
pupilar. III, la tercera oleada forma los queratocitos. (Reproducido con autorización de Tripathi BJ, Tripathi RC,
Wisdom J. Embryology of the anterior segment. En: Ritch R, Shields MB, Krupin T, eds. The Glaucomas. 2nd ed. St
Louis: Mosby; 1996.)

Figura 4-12. Desarrollo de la córnea en la región central. A. El día 39, el epitelio de dos capas descansa sobre la
membrana basal y está separado del endotelio (de dos a tres capas) por un espacio acelular estrecho. B. En la
semana 7, las células mesenquimatosas de la periferia migran hacia el espacio entre el epitelio y el endotelio.
C. Las células mesenquimatosas (futuros queratocitos) están dispuestas en cuatro o cinco hileras incompletas a
las 7 semanas y media, y hay algunas fibrillas de colágeno entre las células. D. A los 3 meses el endotelio tiene
2 a 3 capas de células, y el estroma tiene aproximadamente de 25 a 30 capas de queratocitos que están
dispuestos más regularmente en la mitad posterior. Entre los queratocitos más posteriores y el endotelio se halla
membrana de Descemet fina y no uniforme, que ahora es una única capa. (Reproducido con autorización de Cook
CS, Ozanics V, Jakobiec FA. Prenatal development of the eye and its adnexa. En: Tasman W, Jaeger EA, ed. Duane’s
Foundations of Clinical Ophthalmology. Philadelphia: Lippincott; 1991.)
12 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

La córnea se desarrolla tanto a partir del ectodermo superficial (epitelio) como de las cé-
lulas ectomesenquimatosas derivadas de la cresta neural (estroma y endotelio) (figs. 4-11
y 4-12). La membrana de Bowman es una capa condensada de colágeno que sirve como
membrana basal para las células epiteliales; esta es evidente sobre todo en primates. El
estroma corneal está formado por fibras de colágeno que se organizan estructuramente
en un enrejado óptico óptimo. La membrana de Descemet es la membrana basal de las
células endoteliales, que forman una monocapa cuboidea en la capa interna de la córnea.
Estas células parecen derivarse de la cresta neural y después del desarrollo no se regeneran,
aunque sí se agrandan para cubrir regiones desprovistas de endotelio por la muerte celular.
Son células ricas en mitocondrias que consumen considerable energía eliminando agua del
tejido corneal para mantener su transparencia.

ÚVEA

La úvea, incluyendo la coroides, el cuerpo ciliar y el iris, se desarrolla como una combinación
entre el ectodermo neural, el mesodermo y las células de la cresta neural. Esta última con-
tribuye a los componentes epiteliales y pigmentados de la úvea, mientras que los músculos
del esfínter y dilatador del iris suelen tener un origen mesodérmico, al igual que las partes
no pigmentadas de la úvea, es decir, el estroma iridiano y el músculo ciliar.

RETINA Y SEGMENTO POSTERIOR

La retina se forma como dos capas solapadas: (-1) la retina neurosensorial se origina
desde la superficie interna del cáliz óptico, mientras que (-2) el EPR tiene su origen en la
superficie externa. El vítreo suele estar formado por componentes mesodérmicos y ecto-
dérmicos: por un lado, corresponden al ectodermo neural las células de la zona interna del
cáliz óptico que forman las fibras de tejido conectivo primarias del vítreo, y por otro lado,
la vasculatura hialoidea tiene un origen mesodérmico (fig. 4-13). El vítreo primario forma
una estructura cónica central que contiene la vasculatura hialoidea y que está rodeada de
vítreo secundario, que reemplaza al primario en el sexto mes de vida fetal. Las fibras
de la zónula se desarrollan también en este período y son distintas del vítreo primario y
secundario.

La retina neurosensorial (interna) se desarrolla mediante cascadas de programas genéticos.

Abundantes interruptores ayudan a determinar las líneas celulares, como Nrl (neural retinal
leucine zipper), factor de transcripción de la familia Maf que sirve como regulador intrínseco
del desarrollo de los bastones. El desarrollo de la retina ocurre de forma concéntrica, comen-
zando en el centro junto al disco óptico y extendiéndose hacia la periferia. La laminación de
la retina neurosensorial ocurre a las 8-12 semanas de gestación. Las células ganglionares
son las primeras en diferenciarse y proliferan rápido en el segundo trimestre. Las membra-
nas limitantes interna y externa se forman cuando las células interrumpen su proliferación y
empiezan a diferenciarse. La vascularización de la retina sigue el mismo patrón concéntrico
de desarrollo.
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 13

El EPR se forma a partir de células epiteliales seudoestratificadas que desarrollan uniones es-
trechas y depositan una membrana basal. La membrana de Bruch está formada por 5 capas:

1. Membrana basal del EPR.

2. Porción colagenosa interna.
3. Fibras elásticas.
4. Porción colagenosa externa.
5. Membrana basal de la coriocapilar.

El EPR es el único tejido pigmentado en el cuerpo humano que no deriva de la cresta neural,
aunque estas células se localizan en la parte anterior de la cresta neural, lo que sugiere un
origen evolutivo similar.

El nervio óptico se desarrolla desde el tallo óptico, que es el tallo estrecho que conecta la vesí-
cula óptica con el cerebro. Este es altamente activo y regula la migración celular alrededor del
ojo en desarrollo mediante la liberación de ligandos y la expresión de receptores de factores de
crecimiento. El tallo inicialmente se forma por células neuroectodérmicas rodeadas de células
de la cresta neural. A las 6 semanas de gestación, las células del neuroectodermo comienzan
a vacuolarse y degeneran, proporcionando espacio para los axones de las células ganglionares
de la retina interna. Las células de la cresta neural forman las meninges, mientras el neuroec-
todermo da origen a oligodendrocitos, que elaboran vainas de mielina. Los nervios periféricos
(incluyendo la mayoría de pares craneales) están rodeados por mielina proporcionada por cé-
lulas de Schwann. La excepción es el nervio óptico, que está rodeado de oligodendrocitos, y
esta importante diferencia lo hace susceptible de sufrir neuritis ópticas.

ESCLERA

La esclera se forma a partir de células mesodérmicas y ectomesénquima derivado de la

cresta neural. Se une a la córnea en formación cerca del ecuador del ojo en desarrollo, pero
la esclera continúa expandiéndose alrededor del cáliz óptico. El espolón escleral y la cápsula
de Tenon se forman posteriormente, a la vez que la inserción de la musculatura extrínseca.

ÓRBITA Y MUSCULATURA EXTRÍNSECA

El desarrollo de la órbita requiere una contribución importante de elementos ectodérmicos,

mesodérmicos y derivados de la cresta neural. La musculatura extrínseca se origina a partir
de mesodermo paraaxial y precordal. Las interacciones entre cáliz óptico, mesodermo y
células de la cresta neural son cruciales para un correcto desarrollo de los músculos. Si la
formación del cáliz óptico fracasa y la vesícula óptica se convierte en un quiste, la muscula-
tura se desarrolla de forma anómala. Esto es signo de que son necesarias señales del cáliz
óptico para la migración adecuada de células de la cresta neural al interior del ojo en forma-
ción y los tejidos circundantes, y las señales subsecuentes producidas por estas células de
la cresta neural son a su vez imprescindibles para el correcto desarrollo y organización de la
14 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Figura 4-13. Principales características del desarrollo

del vítreo y la regresión del sistema hialoideo que
se muestran en esquemas de cortes sagitales.
A. A los 35 días, los vasos hialoideos y sus ramas, los
vasos hialoideos propios, ocupan el espacio entre el
cristalino y el ectodermo neural. Una red capilar se une
a la cápsula perilenticular fibrosa, que está formada
por fibrillas ectodérmicas asociadas a mesénquima
formador de vasos desde la periferia. La sustancia
fundamental del vítreo primario es finamente fibrilar.
B. Durante el segundo mes, el vítreo primario vascular
alcanza su máxima extensión. La arborización de los
vasos hialoideos propios (flecha curva) llena la zona
retrolental y está incluida en las fibrillas de colágeno.
Un vítreo secundario avascular de una composición
fibrilar más fina forma una zona estrecha entre las
ramas periféricas (externas) de los vasos hialoideos
propios y la retina. La flecha curva señala el vaso de la
membrana pupilar. El dibujo es una imagen compuesta
de embriones de 15-30 mm. C. Durante el cuarto mes,
los vasos hialoideos y los vasos hialoideos propios,
junto con la túnica vascular del cristalino, se atrofian
progresivamente, y los conductos periféricos de menor
tamaño regresan en primer lugar. La flecha curva
grande señala los vasos involucionados remanentes de
la porción superficial de los vasos hialoideos propios
del vítreo secundario. La flecha curva pequeña indica
la membrana pupilar (no representada). La flecha recta
señala los restos de los vasos capsulopupilares atrofi-
ados. Las fibras zonulares (vítreo terciario) comienzan
a extenderse a partir de la región ciliar en crecimiento
hacia la cápsula del cristalino. Los vasos que atravie-
san el centro del nervio óptico conectan con la arteria
y la vena hialoideas y envían pequeños bucles hacia
la retina (flecha hueca abierta). El dibujo es una ima-
gen compuesta de fetos de 75-110 mm. (Reproducido
con autorización de Cook CS, Ozanics V, Jakobiec FA.
Prenatal development of the eye and its adnexa.
En: Tasman W, Jaeger EA, eds. Duane’s Foundations of
Clinical Ophthalmology. Philadelphia: Lippincott; 1991.)

musculatura extrínseca. Como dato interesante cabe señalar que los peces ciegos de cueva
desarrollan, sin embargo, ojos en la fase de desarrollo embrionario por su utilidad como or-
ganizadores del desarrollo facial y craneal (posiblemente a través de la acción morfogénica
del ácido retinoico).
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 15

Algunas enfermedades congénitas craneales/desinervacionales son el síndrome de retrac-

ción de Duane, el síndrome mandíbula-parpadeo de Marcus Gunn, y la fibrosis congénita de
músculos extraoculares. Estudios genéticos han identificado mutaciones en genes implica-
dos en la guía de axones y en la biología de la neurona (p. ej., KIF21A, PHOX2A). Extrapolan-
do, la ptosis congénita y otros trastornos probablemente sean el resultado de un retraso en
la inervación muscular. Modelos actuales sugieren que mientras el mesénquima del mús-
culo y su nervio se desarrollan conjuntamente, un retraso en la inervación del mismo puede
provocar diferenciación prematura de ese mesénquima en el tejido conectivo (fibrosis). La
magnitud del retraso podría correlacionarse con la gravedad de la fibrosis (gravedad de la
ptosis congénita y disfunción del músculo elevador). El retraso, o la ausencia, de la iner-
vación puede, además, abrir una ventana para la inervación inadecuada por parte de otro
par craneal, como el trigémino en el caso del elevador en el síndrome de Marcus Gunn o la
inervación del recto lateral, en el síndrome de Duane.

Para la cuarta semana de gestación, los procesos frontonasal y maxilar de las células de la
cresta neural ocupan el espacio que rodea los cálices ópticos. Los huesos, cartílago, grasa y
tejido conectivo de la órbita se desarrollan a partir de estas células. Todos los huesos de la
órbita son membranosos excepto el esfenoides, que inicialmente es cartilaginoso. La osifica-
ción comienza en el tercer mes de gestación y la fusión ocurre entre los seis y nueve meses.

El párpado superior se desarrolla a las 4-5 semanas de gestación como una proliferación
de superficie ectodérmica en la región del futuro canto externo. Durante el segundo mes,
ambos párpados comienzan a ser diferenciables como pliegues de piel que rodean el me-
sénquima con origen en la cresta neural (fig. 4-14). Después, el mesénquima del mesoder-
mo infiltra los párpados, desarrollando la musculatura palpebral. Los pliegues palpebrales
crecen uno hacia el otro y lateralmente, y sus bordes, comenzando desde el canto interno,
se fusionan a las 10 semanas de gestación aproximadamente. Mientras tanto, la evolución
de las pestañas y glándulas continúa. El músculo orbicular se condensa en el pliegue en
la semana 12. La adhesión de los párpados se rompe en el quinto mes, coincidiendo con la
secreción de sebo por las glándulas sebáceas y la cornificación del epitelio de superficie.

Figura 4-14. Desarrollo de los

párpados. A. Séptima semana:
los pliegues de los párpados
superior e inferior crecen sobre el
ojo. B. Los párpados se fusionan
durante la octava semana; la fusión
comienza a lo largo del borde nasal.
C. A medida que se desarrollan
las pestañas y las estructuras
glandulares, los párpados se abren
gradualmente desde el quinto hasta
el séptimo mes.
16 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

La glándula lagrimal comienza a desarrollarse entre el sexto y séptimo mes de gestación.

Proliferan cordones sólidos de células epiteliales desde la capa basal de la conjuntiva en la
región temporal del fórnix. Tras ello, se forman agregados de células mesenquimatosas de-
rivadas de la cresta neural en el extremo de los cordones, que posteriormente se diferencian
en acinos. A los tres meses aproximadamente, los conductos de la glándula se forman por
vacuolización y creación de lumen. La producción lagrimal en la glándula no comienza has-
ta 20 días o más después del nacimiento; por ello, los recién nacidos lloran sin lágrimas. En-
tre el tercer y sexto mes de gestación, los apéndices palpebrales y unidades pilosebáceas se
desarrollan a partir de invaginaciones de células epiteliales en el mesénquima subyacente.

Engle EC. Human genetic disorders of axon guidance. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(3):a001784.

Cascadas genéticas y gradientes

morfogénicos

El genoma embrionario no se transcribe hasta el estadio de transición de blástula, que tiene

lugar varias horas después de la fecundación. En cambio, sí se encuentra ARN mensajero
(ARNm) en el ovocito, que proporciona las instrucciones genéticas iniciales. Una vez que
comienza la transcripción, sigue una serie de programas genéticos predefinidos.

PROGRAMA GENÉTICO HOMEOBOX

El mapa del programa genético embrionario incluye los genes Homeobox (Hox). Estos ge-
nes reciben este nombre porque contienen un segmento de ADN distintivo y altamente con-
servado, de 180 pares de bases, que codifica una secuencia de 60 aminoácidos, que consti-
tuye el dominio homeo. Se trata de una proteína con capacidad de unirse a ADN. El término
homeo se origina con el descubrimiento de los genes Hox en la mosca Drosophila melano-
gaster, por parte de Edward B. Lewis. En estos experimentos, llevados a cabo en la década
de los años 1940 y 1950, Lewis descubrió que una incorrecta expresión de los genes Hox
transformaba un segmento del cuerpo en otro distinto. Esta transformación es homeótica
porque el nuevo segmento imita otro segmento en otro lugar del cuerpo. Investigaciones
posteriores llevadas a cabo por Christiane Nüsslein-Volhard y Eric F. Wieschaus buscaron
identificar mediante test genéticos en D. melanogaster genes que sirvieran como regulado-
res del desarrollo embrionario. Determinaron que los genes Hox desempeñan esta función,
y caracterizaron regiones cromosómicas que contienen series secuenciales de genes Hox,
revelando un patrón espaciotemporal de expresión que conduce los pasos secuenciales
en la embriogénesis. Por su trabajo pionero, los Drs. Lewis, Nüsslein-Volhard y Wieschaus
compartieron el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1995.

La función de los genes Hox como reguladores principales surge de la capacidad de estos
genes de regular la expresión génica a través del dominio homeo, uniéndose a secuencias
 CAPÍTULO 4: Desarrollo ocular | 17

de ADN promotor y actuando como interruptores de la transcripción genética. Cada grupo de

interruptores activa un destino celular particular, y cascadas transcripcionales de estos in-
terruptores llevan al desarrollo de un tejido y un órgano determinado.

Los genes Hox específicos son cruciales para el desarrollo del ojo. El gen PAX6 (PAired ho-
meoboX 6) en particular parece ser un interruptor maestro para el proceso. Se expresa muy
temprano en el ojo primordial, y la expresión ectópica del mismo puede llevar a ojos ectópi-
cos. Otros genes Hox importantes en el desarrollo ocular son PAX2, RX y PitX2.

FACTORES DE CRECIMIENTO, LIGANDOS Y MORFOGENES

Las cascadas de expresión génica son cruciales para el desarrollo ocular, al igual que
del resto de órganos. Sin embargo, requieren de señales adicionales, como es el caso de los
factores extracelulares (morfogenes) que se activan muy temprano en el desarrollo.
Los más importantes incluyen el ácido retinoico (AR), Wnt, fibroblast growth factors (FGF), y los
miembros de la familia hedgehog (Shh e Ihh). Estos factores se distribuyen en dos grupos.
Los ligandos del grupo 1 interactúan con receptores intracelulares que regulan directamen-
te la expresión de los genes (p. ej., AR). Los ligandos del grupo 2 interactúan con receptores
de la superficie celular, iniciando así una cascada de señalización intracelular y activando
cascadas de fosforilación de proteínas para finalmente afectar a la expresión de un gen y
a la remodelación intracelular (p. ej., del citoesqueleto), movilidad celular, procesamiento
de las proteínas y otros procesos. Las células responden de manera distinta a los ligandos
dependiendo de su concentración en el contexto de un gradiente (gradiente morfogénico).
En muchos casos, las células y los tejidos tienen múltiples vías potenciales distintas utili-
zando estos ligandos. Por ejemplo, FGF en la vesícula óptica regula la expresión del factor
de transcripción MITF (microphthalmia transcription factor), que a cambio regula el equilibrio
entre el desarrollo de la retina neurosensorial y epitelio pigmentario. Se remite al lector inte-
resado en el tema a consultar excelentes revisiones sobre el desarrollo del ojo y los ligandos
solubles en la embriogénesis.

Kish PE, Bohnsack BL, Gallina D, Kasprick DS, Kahana A. The eye as an organizer of cranio-facial development. Genesis.
2011;49(4):222–230.

Rogers KW, Schier AF. Morphogen gradients: from generation to interpretation. Annu Rev Cell Dev Biol. 2011;27:377–407.
Tabata T. Genetics of morphogen gradients. Nat Rev Genet. 2001;2:620–630.

DIRECCIONES FUTURAS

El estudio embriológico sobre cómo una célula (cigoto) da origen a una multitud de células
y tipos de tejidos ha abierto el campo de la biología de células madre. Las células madre van
desde totipotenciales a pluripotenciales y hasta multipotenciales, a medida que van limitan-
do cada vez más su potencial de formar los distintos tipos de estirpes celulares y tejidos.
La definición estricta de célula madre consiste en células que tienen la capacidad de au-
torrenovarse mediante división celular asimétrica. La definición más coloquial y común se
refiere a células madre multipotenciales (células madre límbicas). Aunque la investigación
18 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

en esta línea ha dependido del estudio de células madre embrionarias, el descubrimiento

de células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) ha proporcionado un modelo accesible
y menos políticamente penalizado para el estudio de la pluripotencialidad. Los estudios con
células madre han sido extremadamente útiles para investigar la organogénesis, la diferen-
ciación tisular y las cascadas genéticas asociadas, pero futuros tratamientos se centran
más en el uso de un progenitor restringido de célula madre para permitir la regeneración
tisular sin aumentar el riesgo de cáncer.

Bohnsack BL, Gallina D, Thompson H, et al. Development of extraocular muscles requires early signals from periocular neural crest
and the developing eye. Arch Ophthalmol. 2011;129(8):1030–1041.

Eiraku M, Takata N, Ishibashi H, et al. Self-organizing optic-cup morphogenesis in three-dimensional culture. Nature.
2011;472(7341):51–56.

Gage PJ, Zacharias AL. Signaling “cross-talk” is integrated by transcription factors in the development of the anterior segment in
the eye. Dev Dyn. 2009;238(9):2149–2162.

Graw J. The genetic and molecular basis of congenital eye defects. Nat Rev Genet. 2003;4(11):876–888.

Kish PE, Bohnsack BL, Gallina D, Kasprick DS, Kahana A. The eye as an organizer of cranio-facial development. Genesis.
2011;49(4):222–230.

Shaham O, Menuchin Y, Farhy C, Ashery-Padan R. Pax6: a multi-level regulator of ocular development. Prog Retin Eye Res.
2012;31(5):351–376.

Swaroop A, Kim D, Forrest D. Transcriptional regulation of photoreceptor development and homeostasis in the mammalian retina.
Nat Rev Neurosci. 2010;11(8):563–576.
GENÉTICA

Introducción

La genética es el estudio de la variabilidad humana. Aunque la genética es una ciencia re-

lativamente nueva en comparación con disciplinas como la anatomía y la fisiología, nunca
se podrá exagerar su importancia en el conocimiento global de la vida humana. El cono-
cimiento de la genética puede mejorar nuestro conocimiento de los procesos de función,
embriología y desarrollo celulares, así como nuestros conceptos sobre qué es y qué no es
una enfermedad genética. Muchos investigadores piensan que hasta el 90% de las enferme-
dades médicas tiene un componente genético importante o incluye factores genéticos que
pueden influir significativamente en la enfermedad.

El descubrimiento de genes desconocidos previamente ha abierto nuevas áreas de co-

nocimiento de la fisiología al nivel celular y tisular, de las cuales un ejemplo importante
es el descubrimiento de los genes selectores homeóticos (p. ej., las familias de genes
HOX y PAX) que regulan, guían y coordinan el desarrollo embrionario temprano y la di-
ferenciación. (Estos genes, denominados también genes de las secuencias homeóticas,
se analizan también en la parte II, Embriología.) Otro ejemplo es la identificación de los
genes que parecen transcribirse como fenómenos iniciales en el proceso de apoptosis,
o muerte celular programada, que en sí misma parece crucial para la embriogenia nor-
mal y las enfermedades degenerativas.

Los trastornos genéticos afectan aproximadamente al 5% de los recién nacidos vivos en

EE. UU. Cerca del 50% de los casos de ceguera infantil tiene una causa genética. Al comien-
zo de este milenio se conocían más de 10.000 loci génicos humanos por sus fenotipos men-
delianos y/o por métodos de genética celular y molecular. En aproximadamente el 10-15%
de las enfermedades genéticas conocidas, los hallazgos clínicos están limitados al ojo; un
porcentaje similar incluye trastornos sistémicos con manifestaciones oculares.
20 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

TERMINOLOGÍA

El desconocimiento del vocabulario que utiliza la genética y la biología molecular es uno

de los mayores impedimentos para la comprensión de estas especialidades. Los modernos
recursos online permiten al lector consultar fácilmente los términos que no le resulten fami-
liares. El siguiente glosario incluye los términos genéticos más importantes.

GLOSARIO

1.000 Genomes Project. Colaboración internacional lanzada en 2008 para compilar el catá-
logo más detallado de las variaciones genéticas humanas.

ADN complementario (ADNc). ADN originado por acción de la transcriptasa inversa a partir
de ARN mensajero. En contraposición con el ADN genómico, ADNc no tiene intrones.

ADN recombinante. ADN que se ha extraído de un único organismo, se ha reinsertado en el

ADN de un vector (plásmido o fago) y a continuación se ha implantado en una célula anfi-
triona. También, cualquier acto de alterar el ADN para su uso posterior.

ADN telomérico. Un tipo de ADN satélite muy repetitivo que forma los extremos de los
cromosomas e impide que se fragmenten en la región terminal y que se unan entre sí. Dis-
minuye de tamaño durante el proceso de envejecimiento. Los defectos del mantenimiento
de los telómeros pueden participar en la formación del cáncer.

Alelo. Forma alternativa de un gen o de una secuencia de ADN que puede ocupar un locus
dado en un par de cromosomas. Se dice que los rasgos clínicos, los productos génicos o
los trastornos son alélicos si se determina que están en el mismo locus y no alélicos, si se
determina que residen en loci diferentes.

ARN interferente pequeño o corto (short interfering RNA o small interfering RNA
[siRNA]). Doble cadena de ARN de unos 20-25 nucleótidos que interviene en la vía de
la interferencia del ARN, interfiriendo en la expresión de genes con secuencias de nu-
cleótidos complementarias. También llamado ARNip de interferencia pequeña o de si-
lenciamiento.

Asociación alélica. Véase Desequilibrio de ligamiento.

Aneuploidía. Número anormal de cromosomas.

Anticipación. Aparición de una enfermedad transmitida mediante herencia dominante a

una edad más temprana (y con frecuencia, con mayor gravedad) en generaciones poste-
riores. Actualmente se sabe que se produce por la expansión de una secuencia repetida de
trinucleótidos. Se observa, por ejemplo, en el síndrome del cromosoma X frágil, la distrofia
miotónica y la enfermedad de Huntington.
 Genética | 21

Apoptosis. Proceso mediante el cual mensajes internos o externos desencadenan la ex-

presión de genes específicos y de sus productos, lo que da lugar al inicio de una serie de
fenómenos celulares que supone la fragmentación del núcleo celular, la disolución de la
estructura celular y la muerte celular programada. Al contrario que la muerte celular trau-
mática, la apoptosis provoca la muerte de células individuales y no la de grupos de células,
y no da lugar a la liberación de productos intracelulares inflamatorios. También se denomina
muerte celular programada (MCP).

Autosoma. Cualquier cromosoma distinto a los sexuales (X e Y). El ser humano tiene 22 pares
de autosomas.

Base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP). Catálogo de información genética (genoti-

pos) asociados a información clínica (fenotipos), fundada por los National Institute of Health
de EE. UU. como resultado de los estudios del GWAS (genome-wide association studies).

Biblioteca. Un conjunto completo de clones que probablemente incluya todo el material

genético de interés procedente de un organismo, tejido o tipo celular específico en una fase
especificada del desarrollo. Una biblioteca genómica contiene fragmentos de ADN clonados
de todo el genoma; una biblioteca de ADNc contiene fragmentos de ADN clonado generados
mediante transcripción inversa a partir de ARNm. Las bibliotecas genómicas son fuentes
útiles para la investigación de genes, mientras que las bibliotecas de ADNc dan información
sobre la expresión en la célula o tejido de origen.

Brazo p. Nombre del brazo corto de un cromosoma en relación con el centrómero. De petit.

Brazo q. Nombre del brazo largo de un cromosoma. Ver Brazo p.

Cadena de ADN antisentido. ADN bicatenario que sirve como molde para la transcripción
de ARN. También denominada cadena no codificante o cadena transcrita.

Cariotipo. Registro fotográfico o salida computadorizada del conjunto de cromosomas de

un individuo dispuesto en un patrón estándar en parejas ordenadas por tamaño, forma,
patrón de bandas y otras características físicas identificables.

Centimorgan (cM). Una medida de la frecuencia de entrecruzamiento entre genes relacio-

nados. Un centimorgan es igual a una recombinación del 1% y representa una distancia
física de aproximadamente 1 millón de pb.

Centrómero. La región constreñida del cromosoma. Asociado a fibras fusiformes en la mi-

tosis y la meiosis; es importante en el movimiento de cromosomas hasta los polos de la
célula en división.

CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Programa federal que establece los
estándares para las pruebas de laboratorio en EE. UU. Se recomienda a los clínicos emplear
un laboratorio con certificado CLIA con garantías para sus pacientes.
22 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Código de ADN. Secuencias de ADN de tres nucleótidos que se corresponden con aminoácidos.

Codominancia. Expresión simultánea de los dos alelos de un locus heterocigoto (p. ej., los
grupos sanguíneos ABO).

Codón. La unidad básica del código genético. La molécula de ADN es una cadena de bases de
nucleótidos que es «leída» en unidades de tres bases (tripletes), que se traducirán (a través del
ARN mensajero) en un aminoácido. Así, cada codón triplete especifica un único aminoácido.

Codón de parada (codón de terminación o stop codon). Triplete de ADN que hace que
finalice la traducción cuando la traducción se codifica en ARNm. Los codones de parada del
ADN son TAG, TAA y TGA. Expresados como ARNm son UAG, UAA y UGA.

Congénito. Presente en el momento del nacimiento. El término no tiene implicaciones sobre

el origen de la característica congénita, que puede ser genética o ambiental.

Consanguinidad. Relación genética de individuos que descienden de la unión sexual entre

familiares de sangre; o dicho de otro modo, individuos que comparten un ancestro común
reciente (p. ej., descendientes de un matrimonio entre primos).

Conservación. Se dice que una frecuencia génica o la posición de un nucleótido están con-
servadas o que muestran conservación si en diferentes especies hay una secuencia similar
en un gen o genes relacionados con una secuencia similar.

Cromátida. Uno de los brazos duplicados (también denominados cromátidas hermanas) de

los cromosomas que se crean después de la replicación del ADN durante la mitosis o la
primera división de la meiosis.

Cromatina. Complejo de ADN y proteínas que está presente en los cromosomas. Se en-
cuentra en dos variedades: eucromatina y heterocromatina. La eucromatina es una forma
ligeramente empaquetada que con frecuencia se encuentra en proceso de transcripción
activa. La heterocromatina consiste en secuencias satélite inactivas genéticamente como
centrómeros, telómeros y cuerpo de Barr.

Cromosomas homólogos. Los dos miembros de un par de cromosomas (hermanos) empa-

rejados, uno derivado de cada padre, que tienen los mismos loci genéticos, pero no necesa-
riamente los mismos alelos, en el mismo orden.

«Cross over» o sobrecruzamiento desigual. Error en la duplicación cromosómica y división

celular en la meiosis y raramente en la mitosis. El intercambio cromosómico se produce
entre regiones no homólogas y da lugar a duplicación y deleción de material genético en las
células hijas, probablemente debido a secuencias similares o repetidas.

Cuerpo de Barr. Cromosoma X inactivo visible en el núcleo de algunas células somáticas

femeninas.
 Genética | 23

Degeneración del código. Se considera que el código genético está degenerado porque
la mayoría de los 20 aminoácidos están codificados por más de uno de los 64 posibles
codones tripletes.

Desequilibrio de ligamiento. Estado en el que los alelos que residen en loci próximos entre
sí en el genoma se siguen heredando juntos a través de muchas generaciones porque la
escasa distancia física hace que sea muy improbable el entrecruzamiento entre los loci. Así,
los alelos que están en desequilibrio de ligamiento están presentes en subpoblaciones de
individuos (p. ej., los que tienen una enfermedad dada) a frecuencias mayores de lo espera-
do. También se denomina asociación alélica.

Deslizamiento de la replicación (slippage). Error de la replicación o el copiado del ADN.

Debido a la similitud de secuencias de pares de bases repetidas, se salta una o más repeti-
ciones y no se representa en la secuencia de ADN copiada.

Diagrama Manhattan. Diagrama empleado en GWAS (genome-wide association studies),

donde se representan las coordenadas genómicas en el eje de las x, con el logaritmo nega-
tivo de la asociación del valor P para cada polimorfismo de un único nucleótido (SNP) en el
eje de las y. Las asociaciones más sólidas se representan como picos, recordando el perfil
de los rascacielos sobre edificios más bajos.

Diploide. El número de cromosomas de la mayoría de las células somáticas, que en los

seres humanos es 46. El número diploide es el doble del número haploide, que es el número
de cromosomas de los gametos.

Disomía uniparental. Transmisión a un hijo de dos copias de un gen o cromosoma anormal

por un único progenitor (el otro progenitor no hace ninguna contribución). El hijo puede
estar afectado por una enfermedad autosómica recesiva incluso si solo uno de los progeni-
tores es portador del gen anormal. Este fenómeno se ha descrito en la fibrosis quística y en
los síndromes de Prader-Willi y Angelman.

Dominante. Un alelo que se expresa en el fenotipo cuando se hereda junto con un alelo
normal. Véase también Recesivo.

Dominante negativo. Mutación autosómica dominante que altera la función del alelo normal o
natural en el estado heterocigoto, dando lugar a un fenotipo próximo al del mutante homocigoto.

Emparejamiento selectivo. Emparejamiento entre individuos con preferencia a favor o en contra

de un individuo fenotipo o genotipo específico; es decir, emparejamiento no aleatorio.

ENCODE (ENCyclopedia Od DNA Elements). Catálogo de los elementos funcionales en el

genoma humano (v. [Link]

Endonucleasa. Enzima, habitualmente de origen bacteriano, que produce la escisión de en-

laces fosfodiéster y que escinde los ácidos nucleicos en posiciones internas. Las endonu-
24 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

cleasas de restricción cortan en sitios de reconocimiento específicos determinados por la

aparición de una secuencia específica de 4, 5 o 6 pb. La especificidad de las endonucleasas
también puede estar limitada a una conformación de sustrato, a una especie de ácido nu-
cleico (ADN, ARN) o a la presencia de nucleótidos modificados.

Enfermedad médica dominante. Enfermedad que ocurre en individuos con genotipo he-
terocigoto para un alelo dominante productor de dicha enfermedad. Los homocigotos son
muy raros y en general están afectados en mayor grado que los heterocigotos. Por defini-
ción, los rasgos dominantes se traducen en el mismo fenotipo, tanto para heterocigosis
como para homocigosis.

Enfermedad recesiva. Enfermedad cuya aparición requiere de un genotipo homocigoto (o

componente heterocigoto), que es la “dosis doble” del alelo mutante. Los heterocigotos sue-
len ser clínicamente normales.

Enfermedad genética compleja (trastorno multigénico). Condición médica que no sigue

las leyes mendelianas de la herencia. Los parientes cercanos presentan un riesgo mayor de
padecer la enfermedad, lo que sugiere que está provocada por genes en múltiples loci, y que
pueden estar implicados factores ambientales.

Enfermedad mendeliana (enfermedad de un solo gen). Rasgo o enfermedad que sigue

patrones de herencia mendeliana, lo que sugiere que está determinado por un solo gen en
un único locus (p. ej., autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado a X).

Entrecruzamiento. Proceso mediante el cual cromosomas homólogos (cromátidas) inter-

cambian segmentos mediante la rotura y el intercambio físico de los segmentos, seguido
por la reparación de las roturas. El entrecruzamiento es un fenómeno habitual en la meiosis,
pero solo se produce raras veces en la mitosis. También se denomina recombinación.

Epigenética/epigenómica. Estudio de las modificaciones en la expresión del código gené-

tico llevadas a cabo por factores que pueden estar influidos genética o ambientalmente.
Ejemplos de ello son la metilación de la citosina y la formación de la histona.

Esporádico. Rasgo que aparece en un único miembro de una familia sin que esté afectado ningún
otro familiar. Algunos genetistas utilizan este término para indicar que el rasgo no es genético.

EST (Expressed-sequence tag). Secuencia parcial de un gen que identifica el mensaje del
mismo. Son útiles para detectar PCR inversa (RT-PCR), para determinar los niveles de expre-
sión de grandes números de genes en reacciones paralelas.

Eucariota. Organismo con el ADN localizado dentro de un núcleo (incluye todos los organis-
mos multicelulares y los organismos unicelulares superiores). Véase Procariota.

Exón. Cualquier segmento de un gen que está representado en el producto maduro del
ARNm. Véase Intrón.
 Genética | 25

Expresividad. Consiste en la variación de las manifestaciones clínicas de diferentes indi-

viduos con un genotipo particular, habitualmente un trastorno médico dominante. La va-
riabilidad puede ser una diferencia de edad de inicio (manifestación) o de gravedad. Véase
Penetrancia.

Expansión (contracción) de repeticiones de trinucleótidos. Proceso mediante el cual se-

cuencias largas de múltiples codones tripletes (v. Microsatélites) se alargan o se acortan en
el proceso de replicación génica. El proceso de expansión de repeticiones de trinucleótidos
en generaciones consecutivas da lugar al fenómeno genético de anticipación. Los meca-
nismos subyacentes a la expansión (o la contracción) son el deslizamiento durante la re-
plicación y el entrecruzamiento desigual en la región de las repeticiones. La mayoría de los
trastornos en los que hay repeticiones de trinucleótidos tienen herencia dominante (p. ej.,
síndrome de X frágil, distrofia miotónica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Ken-
nedy), pero uno es autosómico recesivo (ataxia de Friedreich).

Familiares de primer grado. Individuos que comparten la mitad de su material genético

entre sí: padres, hermanos, hijos.

Familiares de segundo grado. Individuos que comparten un cuarto de su material genético:

abuelos, tíos, sobrinos, nietos.

Farmacogenética/Farmacogenómica. Área de la genética bioquímica que se refiere a las

variaciones, controladas genéticamente, de las respuestas a los fármacos.

Fenocopia. Aparición de un fenotipo clínico particular (con frecuencia un trastorno médico)

como consecuencia de factores ambientales no mutagénicos (p. ej., exposición a un fárma-
co o un virus), o un defecto genético atípico, cuando el defecto genético más frecuentemen-
te asociado a ese fenotipo clínico está ausente.

Fenotipo. Conjunto de características visibles de un individuo, como resultado de la interac-

ción del genotipo con el entorno (en medicina, con frecuencia se conoce como enfermedad
fenotípica).

Gen. Segmento de ADN con sus elementos reguladores asociados que codifica un único
rasgo, habitualmente un único polipéptido o ARNm. La definición se amplió para que inclu-
yera toda secuencia expresada de nucleótidos que tiene importancia funcional, incluyendo
secuencias de ADN que controlan la puntuación (promotor) o la regulación (potenciador) de
la transcripción.

Genética personalizada. El uso de datos genómicos personales, para un paciente individual,

con objeto de determinar la atención al paciente, incluido el tratamiento farmacológico.

Genes homeobox. Genes que constituyen un factor de transcripción que regula la activi-
dad o expresión de otros genes, guiando el desarrollo embrionario de las células en partes
del cuerpo y órganos. Ejemplos son las familias HOX y PAX. Los genes HOX están implica-
26 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

dos en el desarrollo temprano, mientras que los PAX lo están en el desarrollo posterior. Para
más información, véase el apartado sobre genes homeobox en el Capítulo 4, Desarrollo
ocular.

Genes supresores tumorales. Genes que deben estar presentes en una copia comple-
tamente funcional a fin de evitar que las células sufran una proliferación no controlada.
Deben producirse dos «aciertos» (inactivaciones) del gen, uno en cada uno de los alelos,
en una célula dada para que se forme un tumor. Los ejemplos incluyen los genes del reti-
noblastoma, del tumor de Wilms, de la esclerosis tuberosa, p53, de la ataxia-telangiectasia
y de la enfermedad de von Hippel-Lindau. También se denominan antioncogenes. Véase
Oncogén.

Genoma. Suma total del material genético de una célula o de un organismo.

Genoma de referencia. Secuencias de ADN de los controles de poblaciones seleccionadas,

que incluyen el mapa HapMap internacional y 1000 Genome Project.

Genómica. Estudio del genoma. Los términos transcriptómica, proteómica y metabolómica

fueron acuñados con el mismo propósito.

Genotipo. Constitución genética de un organismo. También se utiliza para referirse al con-

junto específico de dos alelos heredados en un locus.

GINA (Genetic Information Nondiscrimination Act). Ley promulgada por el Congreso de los
EE. UU. en 2008 para prohibir el uso inadecuado de la información genética por parte de
proveedores de seguros de salud y empleadores.

GWAS (Genome-Wide Association Studies). Estudios de investigación que examinan las

asociaciones entre polimorfismos de un nucleótido (SNP) y rasgos o enfermedades, com-
parando el ADN de un grupo de personas con una enfermedad determinada (casos) y otro
grupo similar que no presenta dicha enfermedad (controles). Se analizan cientos de miles
de SNP en estudios diseñados para encontrar mutaciones ancestrales comunes que contri-
buyen al desarrollo de una enfermedad.

Haploide. La mitad del número de cromosomas de la mayoría de las células somáticas, que
es igual al número de cromosomas de los gametos. En los seres humanos el número haploi-
de es 23. También se utiliza para referirse al estado en el que solo hay un par o conjunto de
cromosomas. Véase Diploide.

Haplotipo. La combinación de polimorfismos o de alelos marcadores asociados para una

región dada del ADN en un único cromosoma.

HapMap. Mapa del haplotipo del genoma humano, que describe los patrones normales de
variabilidad genética. Un recurso fundamental para encontrar variantes que pueden desa-
rrollar una enfermedad.
 Genética | 27

Hemicigoto. Que tiene solo un alelo en un locus; habitualmente se refiere a un locus ligado al
cromosoma X en varones, que normalmente posee solamente un conjunto de genes ligados
al cromosoma X. Se considera que una persona a la que le falta todo un cromosoma o un
segmento de un cromosoma es hemicigoto para los genes del cromosoma homólogo.

Hereditario. Transmitido genéticamente o que se puede transmitir genéticamente desde

los progenitores hasta la descendencia. No es completamente sinónimo de heredable, que
implica la capacidad de transmitirse hasta la siguiente generación pero que no connota
intrínsecamente la herencia desde la última generación.

Herencia digénica. Herencia simultánea de dos genes mutantes no alélicos, que provoca
una enfermedad genética en la cual la herencia de solo uno de los dos no es suficiente para
provocarla. Es la forma más simple de herencia poligénica. La retinitis pigmentaria consti-
tuye un claro ejemplo: provocada por la herencia simultánea en estado heterocigoto de los
genes ROM1 y periferina/RDS, que de otra forma serían mutaciones tolerables.

Herencia multifactorial. La actuación combinada de varios factores genéticos y ambien-

tales no especificados en la herencia de un rasgo o enfermedad particular. Véase también
Herencia poligénica.

Herencia poligénica. Determinada por la actuación de dos o más genes. Véase también
Herencia multifactorial.

Heterocigoto. Que tiene dos alelos diferentes en un locus particular. Véanse también Hemi-
cigoto, Homocigoto.

Heterocigosis compuesta. Individuo con un locus genético con alelos diferentes o anóma-
los en cada cromosoma homólogo.

Heterogeneidad (heterogeneidad genética). La producción de un fenotipo (o de fenotipos

aparentemente similares) por entidades genéticas diferentes. Se refiere a trastornos gené-
ticos que constituyen dos o más entidades fundamentalmente diferentes. Véase también
Heterogeneidad clínica.

Heterogeneidad alélica. Cuando diferentes alelos del mismo locus pueden producir un fe-
notipo anormal.

Heterogeneidad clínica. Diferentes mutaciones en el mismo locus producen diferentes fe-

notipos. Ejemplos de este fenómeno serían las distrofias maculares o la retinitis pigmenta-
ria (mutaciones de periferina/RDS), y los síndromes de Crouzon, Pfeiffer y Apert (mutaciones
de FGFR2).

Heterogeneidad de locus. El término se aplica cuando se produce un fenotipo similar por

mutaciones de loci diferentes, por ejemplo, la retinitis pigmentaria ligada al cromosoma X
debida a la presencia del gen RP2 en el locus Xp11, y a la de RP3 en Xp21.
28 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Heteroplasmia. La presencia de dos o más poblaciones diferentes de mitocondrias dentro

de una célula, de modo que cada una de las poblaciones es portadora de un alelo diferente
(o la presencia o ausencia de una mutación) en un locus dado.

Hibridación. La unión (mediante el emparejamiento de bases de Watson-Crick) del ADN o

ARN bicatenario para formar ADN o ARN bicatenario. La capacidad de los fragmentos de
ADN o de ARN de hibridarse entre sí depende en gran medida de la similitud o la identidad
de la secuencia de pares de bases.

Homeobox. Secuencia de 180 pb de ADN, detectada originalmente en los genes homeobox

(conocidos como genes selectores homeóticos), que contribuye en la determinación del
destino celular.

Homocigoto. Que tiene dos alelos similares o idénticos en un locus particular en el genoma
diploide. Se usa a veces de forma incorrecta para referirse a un heterocigoto compuesto
(v. anteriormente).

Homoplasmia. La presencia de una única población de mitocondrias dentro de una célula,

cada una de las cuales transporta el mismo alelo (o la misma presencia o ausencia de una
misma mutación) en un locus dado.

Inmunotransferencia.Técnica para detectar y analizar proteínas específicas en una mues-

tra de sangre o tejido. Basada en su masa, las proteínas son separadas de otras usando
electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE, polyacrylamide gel electrophoresis). Después
de la PAGE, las proteínas separadas son transferidas desde el gel a la membrana (blot) y
visualizadas utilizando antibióticos dirigidos a dianas específicas.

Insuficiencia haploide (haploinsuficiencia). La situación de una enfermedad genética domi-

nante producida por la reducción de un producto génico hasta concentraciones que son insu-
ficientes para producir la función deseada de la proteína. Por ejemplo, la aniridia y el síndrome
de Waardenburg se deben a la incapacidad de la única copia funcional de los genes PAX6 y
PAX3, respectivamente, de activar la transcripción de los genes que controlan normalmente.

«Imprinting». Marcaje o inactivación reversible de un alelo mediante herencia (ya sea por
herencia materna o paterna), que puede alterar la expresión génica de forma significativa.
El imprinting se revierte si el gen pasa a la línea parental opuesta en generaciones posterio-
res. Este fenómeno ocurre en los síndromes de Prader-Willi y Angelman, y también puede
ocurrir en mutaciones del tumor de Wilms. Un mecanismo de imprinting podría implicar la
metilación de los elementos 5’ del gen.

Intrón. Segmento de ADN que se transcribe en ARN heterogéneo, pero que en último térmi-
no se elimina del transcrito mediante ayuste o empalme de las secuencias a ambos lados
del mismo (exones) cuando se produce el ARNm maduro.

Kilobase (kb). 1.000 pb de ADN o 1.000 bases de ARN monocatenario.

 Genética | 29

Ligado al sexo. Genes del cromosoma X o Y. Usado inadecuadamente para referirse a ligado a X.

Ligado a X. Término referido a los genes en el cromosoma X.

Ligado a Y. Término referido a los genes en el cromosoma Y.

Ligamiento. Concepto que se refiere al locus más que a los alelos que residen en esos
locus. Se produce cuando los loci de dos genes o secuencias de ADN están físicamente lo
suficientemente próximos entre sí en el mismo cromosoma que los alelos de los dos loci
no se distribuyen independientemente en la meiosis, sino que tienden a heredarse juntos.

Lionización. Inactivación de los genes del cromosoma X de origen materno o paterno en

las células somáticas, que se produce aproximadamente en el momento de la implantación.
La propuso por primera vez Mary Lyon.

«Locus». Localización física de un cromosoma que ocupa un gen particular; el término gen
con frecuencia, y de forma coloquial, se utiliza indistintamente con el mismo fin.

Meiosis. Forma especial de división celular que se produce en las células germinales, median-
te la cual se crean gametos de un número haploide de cromosomas. Cada una de las cromá-
tidas, que se ven con claridad en la profase, contiene una doble hélice larga de ADN asociada
a histonas y a otras proteínas cromosómicas. En la anafase, las cromátidas se separan en el
centrómero y migran a cada una de las mitades de la célula en división; así, cada una de las
células hijas recibe un conjunto idéntico de cromátidas (que se convierten en los cromosomas
de esa célula). Durante la primera división de la meiosis, o reducción, las cromátidas de cromo-
somas homólogos experimentan entrecruzamiento (durante la fase de diploteno), y el número
de cromosomas se reduce al número haploide por la separación de cromosomas homólogos
(con cromátidas duplicadas) a cada una de las células hijas. Durante la segunda división de la
meiosis, las cromátidas hermanas se separan para formar el conjunto haploide de cromoso-
mas de cada uno de los gametos.

Metilación. Unión de grupos metil a sitios de ADN CpG (citosina-fosfato-guanina). Estos

islotes se asocian a promotores de muchos genes, y hay una relación inversa entre la meti-
lación de CpG y la actividad transcripcional.

MicroARN (miRNA). Fragmentos de ARN monocatenario pequeños (de aproximadamente

22 nucleótidos) que interactúan directamente con el ARNm diana mediante pares de bases
complementarias, inhibiendo la traducción de estos genes. miARN modifica la expresión
génica a nivel transcripcional y postranscripcional.

Microsatélites (p. ej., repeticiones de dinucleótidos o trinucleótidos). Segmentos repe-

tidos en tándem, dispersos en todo el genoma, de números variables de dos a cuatro nu-
cleótidos dispuestos en línea. Por ejemplo, un segmento de combinaciones de bases con-
secutivas de CA (NNNCACACACACACACACACACANNN o [CA]10, donde N es cualquier base)
en una cadena de ADN. Las repeticiones son inestables y pueden ocurrir mutaciones con
30 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

una frecuencia del 10%. Defectos en los microsatélites se asocian a cáncer y diabetes me-
llitus insulinodependiente, aunque la mayoría no tienen una repercusión biológica conocida.
Otros términos empleados son número variable de repeticiones en tándem (VNTR) y repeticio-
nes en tándem variables (VTR). La naturaleza muy variable de las repeticiones proporciona
información útil como marcador para establecer la asociación con loci de enfermedad.

Mitosis. Forma habitual de división celular que da lugar a células hijas idénticas a la célula
progenitora en número cromosómico.

Modificación postraduccional. Cambios o modificaciones de los productos génicos des-

pués de la traducción, que incluyen la eliminación de aminoácidos del extremo del péptido,
la adición o la eliminación de azúcares y la adición de cadenas laterales lipídicas o de grupos
fosfato en puntos específicos de la proteína. Con frecuencia estos cambios son esenciales
para la localización o la función adecuadas de las proteínas.

Mosaicismo germinal. Se define como la ocurrencia de dos poblaciones de gametos en un

individuo, una de ellas con un alelo normal, y la otra con este mutado. De los nuevos casos
de enfermedades autosómicas dominantes (p. ej., osteogénesis imperfecta), entre el 5 y el
10% se piensa que son el resultado de un mosaicismo germinal. La descendencia del proge-
nitor afectado tiene el riesgo significativo de contraer la misma enfermedad.

Mosaico. Individuo o tejido con al menos dos líneas celulares de diferente genotipo o de
constitución cromosómica distinta que se desarrollan después de la formación del cigoto.

Mutación. Cualquier alteración de un gen o del material genético a partir de su estado «natu-
ral», independientemente de que la modificación tenga un efecto positivo, neutro o negativo.

Mutación de sentido erróneo (missense). Mutación que se traduce en la sustitución de un

aminoácido por otro en el producto génico final. Normalmente implica el cambio de un solo
nucleótido.

Mutación sin sentido (nonsense). Cualquier mutación que lleva a la formación de un codón
de terminación (codon stop) en la secuencia después de una mutación con desplazamiento
del sitio de lectura (frameshift mutation).

Muestreo de vellosidad coriónica (chorionic villus sampling, CVS). Procedimiento trans-

cervical en el que las vellosidades coriónicas son alcanzadas mediante un catéter flexible
de succión, empleado en estudios de diagnóstico prenatal.

Mutación con desplazamiento del sitio de lectura (frameshift mutation, framing error,
frameshift). Mutación (normalmente deleción o inserción de un nucleótido o número
de nucleótidos no divisible entre 3) que se traduce en la pérdida de la secuencia normal de
tripletes, y provoca que la nueva secuencia codifique una cadena de aminoácidos comple-
tamente distinta de la original. La mutación normalmente conduce a la formación de un
codón de terminación.
 Genética | 31

No disyunción (nondisjunction). Fracaso de dos cromosomas al separarse durante la meio-

sis o mitosis.

Nucleósido. La combinación de una base nitrogenada y un azúcar con cinco carbonos.

Los cinco nucleósidos son adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T).
Obsérvese que las abreviaturas son las mismas que las de las bases nitrogenadas que ca-
racterizan al nucleósido.

Nucleosoma. Unidad primaria de la cromatina, formada por una secuencia de 146 pb de

ADN enroscada dos veces alrededor de un núcleo compuesto por ocho moléculas de his-
tonas.

Nucleótido. La combinación de un nucleósido y uno o más grupos fosfatos. Existen dos tipos
de nucleótidos. Las purinas tienen una base nitrogenada en su estructura de adenina (A)
y guanina (G) en ADN o ARN. Las pirimidinas tienen una base nitrogenada de timina (T) y
citosina (C) en ADN, y de citosina (C) y uracilo (U) en ARN.

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Base de datos online de genes y trastornos
genéticos (v. [Link]/omim).

Oncogén. Gen defectuoso que es capaz de transformar las células en un fenotipo neoplási-
co que se caracteriza por ausencia del control del crecimiento y oncogenia en un anfitrión
o en una localización adecuada. En muchos casos, el cáncer está producido por los efectos
estimulantes del crecimiento del aumento de la expresión, la activación de proteínas o la re-
gulación aberrante de los factores de transcripción necesarios para el crecimiento normal.
Algunos oncogenes se producen por translocaciones cromosómicas de genes de factores
de transcripción normales a otras regiones adyacentes a genes que se expresan con más
abundancia, lo que da lugar a una expresión excesiva e inadecuada. Véase Genes supresores
tumorales.

ORF (Open Reading Frame). Cualquier parte del genoma que pudo ser traducida en una
secuencia proteica por la ausencia de codones de terminación. Un exón es un ejemplo de
ORF. Ver Exón.

Par de bases (pb). Dos bases nitrogenadas complementarias que están emparejadas en
una cadena doble de ADN. Usado como unidad de distancia física o longitud de una secuen-
cia de nucleótidos.

Penetrancia. La proporción de individuos de un genotipo dado que muestra cualquier dato

de un fenotipo asociado. Habitualmente se refiere a la proporción de individuos heterocigo-
tos para una enfermedad dominante que muestran cualquier dato de la enfermedad. La au-
sencia de penetrancia es la ausencia de datos fenotípicos del genotipo. Véase Expresividad.

Pleiotropismo. Múltiples efectos terminales (en diferentes sistemas orgánicos) debidos a

un único gen o par de genes (mutante).
32 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Polimorfismo. Dos o más alelos con una frecuencia mayor del 1% en una población dada.

Polimorfismo de nucleótido único (single-nucleotide polymorphism, SNP). Variación en

un único par de bases en una secuencia nucleotídica en el genoma. Los SNP raramente
ocasionan enfermedades; a veces están vinculados a mutaciones que sí provocan enferme-
dades, y más frecuentemente tienen una implicación desconocida.

Portador. Individuo que tiene un par de genes que consisten en uno normal y uno anormal o mu-
tante. Por lo general, estos individuos son fenotípicamente normales, aunque en algunas ocasiones
hay evidencia bioquímica de una producción genética deficiente. Ocasionalmente, los portadores
de una enfermedad ligada al cromosoma X pueden mostrar expresión parcial de un rasgo genético.

Potenciador. Cualquier secuencia de ADN en sentido 5′ o 3′ de la región codificante que ac-

túa en posición cis (es decir, en el mismo cromosoma) para aumentar (o, como potenciador
negativo, para reducir) la velocidad de transcripción de un gen próximo. Los potenciadores
pueden mostrar especificidad de tejido y actuar a una distancia considerable.

Probando. La persona afectada cuyo trastorno, o preocupación por un trastorno, lleva a la

evaluación genética de una familia o de un árbol genealógico. También se denomina propo-
situs (varón), proposita (mujer) o caso índice.

Promotor. Secuencia de nucleótidos en dirección 5′ de la secuencia codificante de un gen

que determina el lugar de unión de la ARN polimerasa y, por tanto, el inicio de la transcrip-
ción. Puede haber diferentes promotores para el mismo gen y pueden dar lugar a productos
génicos sometidos a ayuste alternativo y con una expresión específica de tejido. El pro-
motor puede contener la secuencia de ADN de consenso (la denominada secuencia TATA)
aproximadamente 25-30 pb en dirección 5′ desde el lugar de inicio de la transcripción.

Proyecto Genoma Humano (PGH). Proyecto científico internacional de investigación que

identificó y cartografió los aproximadamente 20.000-25.000 genes humanos. Un borrador
del genoma humano fue anunciado en el año 2000, y completado en 2003.

Punto de unión de empalme. La región de ADN que delimita los límites entre los exones
e intrones. La secuencia específica determina si el sitio actúa como un donador 5’ o un
aceptor 3’ sitio durante el empalme. Cambios en un solo par de bases o mutaciones que
afectan a los puntos de unión pueden dar como resultado la omisión del siguiente exón o la
incorporación de parte del intrón adyacente en el ARNm maduro.

Puntuación LOD (logaritmo de odds, o logaritmo del ratio de probabilidad). Método esta-
dístico que examina si dos loci están ligados o no. Esta puntuación es el logaritmo en base 10
de la tasa de ligamiento. Por convención, un LOD superior a 3 (probabilidad de 1.000:1 a
favor de ligamiento) se acepta como prueba de ligamiento.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Técnica mediante la cual se pueden am-

plificar fragmentos de ADN o de ARN sin recurrir a las técnicas convencionales de clo-
 Genética | 33

nado molecular mediante la utilización de oligonucleótidos vecinos denominados ce-

badores y ciclos repetidos de amplificación con la ADN polimerasa. Los pasos incluyen:

• Calentamiento para separar las moléculas en ADN monocatenario.

• Hibridación repetida con las secuencias específicas de ADN complementario o con cebado-
res diseñados específicamente para delimitar el comienzo y el final del segmento específico.
• Extensión de las secuencias cebadoras con la enzima ADN polimerasa, creando ADN bicatenario.
• Separación de los productos en ADN monocatenario.

En la práctica, la cantidad de ADN se duplica con cada ciclo. Con frecuencia se utilizan
30 ciclos, para obtener una amplificación suficiente para estudios posteriores.

La PCR a tiempo real, o cuantitativa (qPCR) se utiliza para amplificar y cuantificar simultá-
neamente una molécula de ADN objetivo. La PCR digital (dPCR) es un método empleado
para cuantificar directamente y amplificar clonalmente ácidos nucleicos. La dPCR es más
precisa que la qPCR, porque permite una recogida fiable y una medición más sensible de
la cantidad de ácidos nucleicos. La PCR cuantitativa ha demostrado ser útil para estudiar
variaciones en secuencias génicas (p. ej., número de variantes de copias y mutaciones pun-
tuales) y se utiliza de forma rutinaria para amplificar muestras para la secuenciación de la
próxima generación (next-generation sequencing).

Recesivo. Clásicamente, un gen que da lugar a un fenotipo únicamente en estado homoci-

goto. Véase Dominante.

Recombinación. Formación de un nuevo conjunto de alelos en un único cromosoma, dife-

rente al de ambos progenitores; se debe a entrecruzamiento durante la meiosis.

Recombinante. Un individuo que tiene una combinación de genes en un único cromoso-

ma diferente a la de cualquiera de los progenitores. Habitualmente se aplica al análisis
del ligamiento, en el que recombinante se refiere a un haplotipo (un conjunto de alelos de
un cromosoma específico) que no está presente en ninguno de los progenitores debido a un
entrecruzamiento de recombinación.

Región no traducida (RNT). Las regiones 5′ (RNT 5′) y 3′ (RNT 3′) del marco de lectura abier-
to de un gen. La RNT 5′ contiene el promotor y todas las regiones reguladoras del gen o una
parte de las mismas. La RNT 3′ probablemente también tiene funciones importantes en la
regulación y en la estabilidad del ARNm.

Replicación. Creación de una nueva copia de ADN lineal por la enzima ADN polimerasa,
avanzando desde el extremo 5′ del cebador unido hasta el extremo 3′ de la secuencia de
ADN. La replicación del ADN se produce durante la duplicación cromosómica.

Secuenciación de exones. Estrategia para seleccionar selectivamente las regiones codifi-

cantes del genoma como alternativa más económica para secuenciar el genoma. 180.000 ex­o­
nes constituyen aproximadamente el 1% del genoma humano, o 30 megabases (Mb).
34 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Secuenciación de próxima generación (secuenciación de ADN masivamente en paralelo).

Tecnología de secuenciación que acelera el proceso, produciendo miles o millones de se-
cuencias de ADN de una sola vez. Esta tecnología ha permitido una secuenciación de ADN
más rápida y a un coste mucho menor.

Secuenciación de Sanger. Método de secuenciación de la terminación de la cadena me-

diante la incorporación de moléculas de didesoxinucleótidos.

Segregación. Separación de los pares de alelos durante la meiosis.

Segregación replicativa. Proceso por el cual, mediante la separación de las copias del
ADNmt a cada una de las células hijas durante la división, algunas células reciben una pre-
ponderancia de copias normales o mutantes. La separación replicativa tiende a dar lugar
a la conversión de heteroplasmia en homoplasmia con la aparición asociada de enferme-
dades en el tejido afectado, si el tejido se hace holoplásmico para el ADNmt mutante. Este
fenómeno explica la aparición de la nueva afectación de sistemas orgánicos en las enferme-
dades mitocondriales multisistémicas.

Seudodominancia. Apariencia de transmisión vertical de una enfermedad genética recesiva

de una generación a la siguiente, debida a una frecuencia inusualmente elevada de portado-
res de un alelo recesivo. El resultante apareamiento de un homocigoto afectado con un he-
terocigoto sano produce descendencia enferma. El concepto de seudodominancia implica
enfermedades recesivas que tienen la apariencia de herencia dominante.

Seudogen. Copia defectiva de un gen a la que generalmente le faltan intrones. Raramente

se expresa. Algunos seudogenes se forman por transcripción inversa de ARNm con los in-
trones ya eliminados. Otros, como los seudogenes de las globinas, se forman silenciando un
duplicado tándem. Con frecuencia, los seudogenes contienen numerosos cambios de pares
de bases y otros eventos mutacionales (comparando con el gen funcional original).

Simplex. Término que significa que solo un individuo en una familia dada está afectado, e
implica no herencia. Un único hombre o mujer con una enfermedad genética se denomina
simplex case. También suele utilizarse el término aislado.

Sitio frágil. Sitios reproducibles de constricciones, hendiduras o roturas secundarias de

las cromátidas. Los sitios frágiles se transmiten como rasgos codominantes mendelianos
y habitualmente no están asociados a un fenotipo anormal. Las excepciones más notables
son la asociación del cromosoma X frágil al retraso mental ligado al cromosoma X y la ma-
croorquidia pospuberal (síndrome del cromosoma X frágil). Véase Expansión de repeticiones
de trinucleótidos.

«Splicing» (corte y empalme de ARN). Proceso por el que los intrones son eliminados del
ARNm precursor y los exones se unen para formar ARNm antes de su traducción. Tiene
lugar en los espliceosomas.
 Genética | 35

Terapia farmacológica guiada genéticamente. Véase Farmacogenética/farmacogenómica.

Test genéticos directos al consumidor. Test genéticos que se pueden encargar a un labo-
ratorio, mediante el envío de muestras (saliva o sangre) para su análisis genético, llevando a
cabo normalmente pruebas de ADN (SNP o polimorfismo de único nucleótido, y en algunos
casos, secuenciación). Estas pruebas pueden ser específicas para una enfermedad o des-
cartar un amplio número de trastornos. La falta de control de calidad y de asistencia, así
como de interpretación científica, son sus principales puntos débiles.

Traducción. Proceso mediante el cual se sintetiza un polipéptido a partir de una secuencia

de ARNm específico.

Transcripción. La síntesis, catalizada por una ARN polimerasa dependiente de ADN, de una
molécula de ARN bicatenario a partir de la hebra no codificante de una plantilla de ADN
bicatenario en el núcleo celular.

Transcripción inversa. Proceso, realizado por la enzima transcriptasa inversa, mediante el

cual el ARNm se convierte de nuevo en ADN. Si los intrones ya se han eliminado del ARNm
precursor mediante ayuste, el producto resultante de este proceso es ADNc.

Translocación. Transferencia de una parte de un cromosoma a un cromosoma no homólogo.

Umbral. En herencia poligénica o multifactorial, diferencia cualitativa relativamente níti-

da más allá de la cual se considera que los individuos están afectados. Se supone que
se ha alcanzado el umbral por los efectos acumulados de las influencias poligénicas y
multifactoriales.

Variación en el número de copia. Cambio estructural en el genoma que resulta de nucleóti-

dos eliminados o insertados, de exones o genes (también conocidos como indels). Los indels
se han utilizado como marcadores de ADN para localizar genes, pero pueden ser causa de
enfermedad al añadir aminoácidos (p. ej., en enfermedades por expansión de tripletes), o por
afectar a la expresión génica (p. ej., la expresión de las opsinas de color en el cromosoma X).

Vector. Molécula de ADN vírico, de un bacteriófago o de un plásmido, en la que se puede

introducir un fragmento de ADN genómico o de ADNc o un gen específico. El bacteriófago λ
puede aceptar segmentos de ADN de hasta 25 kb de longitud. Los vectores cósmidos pue-
den aceptar un segmento de 40 kb de longitud. Los vectores de BAC (cromosoma bacteria-
no artificial) y YAC (cromosoma de la levadura artificial) pueden aceptar fragmentos de ADN
mucho mayores.

Western blot. Véase Inmunotransferencia.

«Wild type». El fenotipo normal de un organismo. También conocido como un alelo normal
(intacto) en comparación con otro mutado.
 Genética molecular 5

En este capítulo se realiza una revisión de la genética molecular (con énfasis en las aplica­
ciones clínicas en oftalmología), una introducción a las técnicas para manipular el ácido
desoxirribonucleico (ADN) en el laboratorio y una apreciación de la capacidad y las implica­
ciones de las investigaciones moleculares en el estudio de las enfermedades hereditarias.

Estructura génica

Los genes son la unidad molecular de la herencia. Están formados por ADN y localizados
principalmente en el núcleo celular, donde se agrupan formando cromosomas de varios ta­
maños. Los cromosomas emparejados están numerados desde el más grande (1) al más
pequeño (22), y hay dos cromosomas sexuales adicionales (XX o XY). Las cuatro bases
que están presentes en el ADN –adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T)− están
combinadas en una estructura de doble hélice que permite la replicación, la transcripción y
la traducción. La estructura génica (fig. 5-1) puede asimilarse a las secciones de una enci­
clopedia, siendo en ella los genes, los capítulos; los exones, las frases; los trinucleótidos, las
palabras, y los nucleótidos, las letras.

Las mitocondrias son las centrales energéticas de la célula, donde la fosforilación oxidativa
tiene lugar. Son un vestigio de la relación simbiótica entre dos microorganismos primitivos
unicelulares, que se unieron para formar un organismo eucariota (la mayoría de animales y
plantas). El hecho de que la mitocondria preserve su propio ADN es un vestigio de su origen
independiente. Cada una de ellas presenta de dos a diez copias de un segmento circular muy
corto que contiene genes codificantes para 13 proteínas implicadas en la fosforilación oxidati­
va. Puede haber variaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) en una misma célula y entre célu­
las del mismo individuo, lo que se conoce como heteroplasmia. Los seres humanos adquieren
sus mitocondrias del óvulo y, por tanto, ADNmt sigue un patrón de herencia materno.

La replicación del ADN de los cromosomas y la síntesis de ARN (transcripción) ocurren en el

núcleo. El ARN mensajero o ARNm es transportado a los ribosomas del citoplasma, donde se
traduce a una secuencia de aminoácidos. Siguiendo el codón inicial de la molécula de ARNm
(secuencia start) se encuentra el ORF (Open Reading Frame), que está formado por exones
38 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

(secuencias que codifican aminoácidos que estarán presentes en la proteína final) e intrones (se­
cuencias que se eliminan en el procesamiento del ARNm). Después del último exón está la
región no traducida 3’ (RNT 3’). La función de esta región es parcialmente reguladora.

Célula Retículo endoplasmático

Cromosoma
Núcleo
Brazo p
Mitocondria

Brazo q

Múltiples copias
de ADNmt circular
Histonas
Ribosomas
ón

ADN
Ex

empaquetado
en
n
tró
G
In
ón
Ex
e t
di ón
an
co egi
fic

ADNmt
no R

Nucleótidos

ADN (doble cadena)

Figura 5-1. Estructura de la célula que muestra la localización del ADN en los cromosomas y mitocondrias. La doble
hélice básica de nucleótidos está dividida en regiones no codificantes (intrones) y exones para formar los genes.

El desarrollo de los intrones en los organismos superiores puede haber tenido efectos bene­
ficiosos para la evolución. La compartimentación de los segmentos codificantes en exones
puede haber permitido una evolución más rápida de las proteínas al permitir el procesado
alternativo del ARN precursor (splicing alternativo) y las reorganizaciones de los exones
durante la duplicación génica (reordenamiento aleatorio de los exones). Algunos intrones
tienen genes separados completos, y algunos pueden producir enfermedades o influir en
la expresión de otros genes. La expansión de repeticiones inestables dentro de los intrones
puede ocasionar un empalme anormal y dar lugar a una enfermedad genética. Pequeñas
inserciones y deleciones son muy comunes y conocidas como indels.

El ciclo celular

El ciclo celular es la serie de eventos que tienen lugar en la célula hasta producir su división
y duplicación (fig. 5-2). Las cuatro distintas fases son G1 (crecimiento o growth), S (síntesis),
G2 (crecimiento) y M (mitosis). La fase M consiste en dos procesos: mitosis, en el que los
cromosomas se dividen entre las dos células hijas, seguido por la citocinesis, proceso en el
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 39

que el citoplasma celular se divide en dos mitades. Las células que de forma temporal ce­
san de dividirse entran en un estado de quiescencia llamado fase G0. La fase M puede estar
dividida en distintas fases secuenciales: profase (la cromatina se condensa para formar
cromosomas), metafase (los cromosomas se alinean en el ecuador de la célula), anafase
(los cromosomas se dividen y migran a polos opuestos de la célula) y telofase (se forman
dos núcleos hijos en la célula).

Fase m
itó
tic
a

fase
Profase

se
Meta
Crecimiento

afa
y preparación e
fas

An
lo
para la mitosis Te

G2 M

Mitosis y
división celular

Ciclo celular Quiescencia G0

S
Síntesis de ADN
G1

Crecimiento y síntesis
de los componentes necesarios
para la síntesis de ADN

Figura 5-2. En el ciclo celular, la progresión desde la síntesis de ADN (S) a la mitosis (M) incluye las fases antes
(G1) y después (G2) de la replicación del ADN. Cuando las células reciben señales para su diferenciación pueden
abandonar el ciclo para alcanzar su diferenciación terminal (estadio final de diferenciación). Bajo determinados
estímulos, las células pueden entrar en la ruta de la muerte programada (apoptosis). G0 = quiescencia.

La meiosis es una forma especializada de división celular necesaria para la reproducción

sexual en eucariotas porque las células producidas son el óvulo y el espermatozoide. A di­
ferencia de la mitosis, en la meiosis los cromosomas sufren una recombinación que mezcla
los genes de cada progenitor, produciendo una combinación diferente en cada gameto. El
resultado de la meiosis es cuatro células haploides genéticamente únicas, mientras que el
de la mitosis es dos células diploides idénticas.

La interfase consiste en las fases G1 y S (no hay fase G2 en la meiosis) y continúa con la
meiosis I y después la meiosis II. Ambas están divididas en profase, metafase, anafase y
telofase, al igual que en el ciclo mitótico. La fase G1 ocurre cuando cada uno de los cro­
mosomas está formado por una única y larga molécula de ADN. En este estado en huma­
40 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

nos, las células contienen 46 cromosomas, el mismo número que en las células somáticas.
La fase S tiene lugar cuando los cromosomas se duplican, de forma que cada uno de los
46 cromosomas se convierte en un complejo de dos cromátidas idénticas hermanas.

La meiosis I consiste en la separación de cada par de cromosomas homólogos en dos células.

El contenido haploide de cada cromosoma queda incluido en cada una de las resultantes célu­
las hijas; por ello, la primera división meiótica reduce la ploidía de la célula original a la mitad.

Durante la meiosis II, cada cromátida hermana es desemparejada de la otra, y segregada en

las células haploides hijas. Las dos células resultantes de la meiosis I se dividen durante la
meiosis II, creando cuatro células haploides hijas.

El sobrecruzamiento (crossing over) cromosómico es el intercambio de material genético que

tiene lugar entre cromosomas homólogos (uno de cada progenitor), que da como resultado cro­
mosomas recombinantes. Ocurre durante la profase I de la meiosis, normalmente cuando ambas
regiones en ambos cromosomas se rompen y reconectan. Aunque los mismos genes aparecen
en el mismo orden, los alelos son diferentes. En teoría, es posible obtener cualquier combinación
de alelos en la descendencia. Esta teoría de reparto independiente de alelos es fundamental en
la herencia genética. Sin embargo, las posibilidades de recombinación son menores cuanto más
lejos están dos genes entre sí. Esta distancia genética se describe en centimorgans (cM, en nom­
bre de Thomas Hunt Morgan, descubridor del sobrecruzamiento), y una distancia de 1 cM entre
genes representa un 1% de posibilidad de sobrecruzamiento en una meiosis.

El ligamiento genético describe la tendencia de los genes de ser heredados juntos como resultado
de su localización cercana en el mismo cromosoma. El desequilibrio de ligamiento ocurre cuando
combinaciones de genes o marcadores genéticos están presentes más o menos frecuentemente
en una población de lo que cabría esperar basándonos en la distancia entre ellos. Este concepto
se aplica en la búsqueda de un gen responsable de una enfermedad determinada.

Aunque el sobrecruzamiento ocurre típicamente entre regiones homólogas de cromosomas,

puede producirse una combinación errónea. Este raro suceso puede traducirse en una du­
plicación local o deleción de genes en un cromosoma, una translocación de una parte de un
cromosoma en otro distinto o una inversión de una parte de un cromosoma.

ADN no codificante

Aproximadamente el 95% de las secuencias en humanos no codifican proteínas o ARN ni tie­

nen función conocida. Es posible que cuando se conozca la estructura y la función del geno­
ma, los cromosomas, el núcleo y las proteínas nucleares surjan funciones importantes para
este denominado ADN redundante. Se ha propuesto que el ARN transcrito a partir del ADN
redundante puede influir directamente en la transcripción de otras secuencias y participar
en los procesos normales de reparación y regulación del genoma. Cuando es defectuoso, el
ADN redundante puede producir cáncer. Algunas de las secuencias repetitivas del ADN no
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 41

transcrito forman el ADN telomérico, que es esencial para la formación y el mantenimiento

correctos de los cromosomas. De hecho, la pérdida del ADN telomérico se correlaciona con
la senescencia celular y la carcinogenia. Por tanto, secuencias del ADN redundante pueden
influir en la transcripción o pueden regular de otra forma la expresión de otros muchos genes.

Buena parte del ADN redundante está formado por secuencias repetidas, algunas de las
cuales incluyen satélites, microsatélites, elementos intercalados cortos (SINE) y elementos
intercalados largos (LINE). El ADN repetitivo que aparece con más frecuencia es la secuencia
de 300 pares de bases (pb) Alu, denominada así por la enzima de restricción que se utiliza
para identificarla.

Transcripción y traducción génica:

el dogma central de la genética

El dogma central de la genética consiste en que el código de ADN es transcrito como código de
ARNm y a su vez traducido como código de aminoácidos en la proteína resultante (fig. 5-3). Los
trinucleótidos que se corresponden con un aminoácido tienen redundancia en el sistema, de for­
ma que un cambio de un nucleótido no implica necesariamente un cambio en un aminoácido. La
región codificante del ADN está formada por exones, los cuales se unen para crear la secuencia
codificante completa de ARN. La región no codificante del ADN, que es la mayor parte del mismo,
incluye a los intrones, promotores y otras regiones, que tienen implicación en la regulación de la
expresión génica y el empalme de los exones. Aunque el dogma central especifica que el ADN
determina la secuencia de ARN y que el ARN determina la secuencia de aminoácidos, existen
mecanismos regulatorios en la expresión génica y mecanismos de feedback que están deter­
minados de forma genética y ambiental. Estos mecanismos, como la metilación y la formación
de histona, pueden silenciar la expresión de los genes. También cabe destacar que pequeños
segmentos de ARN pueden bloquear el ARNm. La influencia de estos mecanismos regulatorios
en los genes y la expresión de enfermedades se conoce como epigenética.

Los genes controlan la actividad celular mediante dos procesos:

1. Transcripción (expresión), mediante el cual las moléculas de ADN dan lugar a moléculas
de ARN, seguido en la mayoría de los casos por la traducción.
2. Traducción, proceso en el que el ARN dirige la síntesis proteica. La traducción tiene lugar
en los ribosomas, donde el ARNm induce el reclutamiento de aminoácidos mediado por
ARNt (de transferencia) para «construir» una proteína. Una exposición más profunda so­
bre el mecanismo de la traducción queda fuera del ámbito de este capítulo.

Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN
y de esta manera controlan el flujo (o transcripción) de información genética que va desde
el ADN al ARNm. Los factores de transcripción llevan a cabo esta función promocionando o
reprimiendo el reclutamiento de ARN polimerasa para genes específicos.
42 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

dor
difica
No co
Exón
Intrón
Exón Los factores de transcripción
otor son proteínas que
Prom
se unen al ADN
y afectan a la transcripción
ADN

Transcripción
(ADN ARN)
ARN mensajero
no codificante
Exón
se una a ARNm

Feedback
Intrón y afecta a la traducción
Pre-ARNm
Exón
Exón
ARNm
Exón Cadena de Proteína
aminoácidos

A
ARNt
U
G
A

C GC
C

AAC
Traducción
GG

C
CG
U

(ARN proteína)
AU

G UU C UU
U

C
G

G C G G A A UU GG
C

AA
A

A GC C G C
UC

Ribosoma

Figura 5-3. Esquema que representa el dogma central de la genética. La secuencia de ADN es transcrita en ARNm,
y después el ARNm se traduce en la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada. Proteínas en forma de
factores de transcripción y secuencias cortas complementarias de ARN pueden modificar la traducción
y la transcripción, por lo que actualmente se investigan como formas potenciales de terapia genética.

Aproximadamente el 10% de los genes en el código genético humano codifican factores

de transcripción. Contienen uno o más dominios de unión al ADN, que se unen a secuen­
cias específicas adyacentes a los genes que regulan. Hay numerosas familias de estos
genes, incluyendo los homeobox y los paired box. PAX6 actúa como gen de control para
el desarrollo del ojo y es un ejemplo de la importancia de los factores de transcripción
en la embriogénesis.

Muchas enfermedades oftalmológicas se originan por mutaciones en los factores de trans­

cripción. Mutaciones en PAX2 producen colobomas del nervio óptico e hipoplasia renal. Mu­
taciones en PAX3 provocan síndrome de Waardenburg con distopia canthorum (tipos WS1 y
WS3). Las mutaciones en PAX6 son la base de prácticamente todos los casos de aniridia, de
algunos casos de anomalía de Peters y de muchos otros raros fenotipos, específicamente
queratitis autosómica dominante e hipoplasia foveal dominante.

Fitzpatrick DR, van Heyningen V. Developmental eye disorders. Curr Opin Genet Dev. 2005;15(3):348-353.
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 43

ESCISIÓN DE LOS INTRONES

El ARNm modificado es sometido a la escisión de los intrones por un proceso muy organiza­
do denominado ayuste o empalme (splicing), que deja el ARNm compuesto solo por exones
o segmentos codificantes. Los exones después pueden ser producidos en los ribosomas. El
ayuste tiene lugar en estructuras especializadas formadas por ARN y proteínas denomina­
das espliceosomas. El proceso exacto del corte y empalme es complejo, aunque incluye pa­
sos intermedios similares a un lazo. El ayuste debe reconocer de forma precisa el comienzo
y el final de cada secuencia codificante, o exón, por lo que los errores de empalme pueden
producir enfermedades genéticas. Aproximadamente el 15% de las mutaciones puntuales
que producen enfermedades humanas se debe a la generación de errores de empalme que
da lugar a aberraciones como omisión de la transcripción de exones, conservación de intro­
nes o utilización de un sitio de empalme críptico. Las mutaciones de proteínas importantes
en el empalme pueden producir retinitis pigmentaria.

CORTE Y EMPALME ALTERNATIVO E ISOFORMAS

El corte y empalme (splicing) alternativo es la creación de múltiples secuencias de pre-ARNm

a partir del mismo gen por la acción de diferentes promotores. Estos promotores hacen que la
transcripción del gen «omita» algunos exones. Los productos proteicos del empalme alterna­
tivo con frecuencia se denominan isoformas. Los promotores habitualmente son específicos
de tejido, porque diferentes tejidos expresan diferentes isoformas. El gen de la distrofina es un
ejemplo de empalme alternativo: la distrofina de longitud completa es la principal isoforma
que se expresa en el músculo; en la retina, los nervios periféricos y el sistema nervioso central
predominan isoformas más cortas. Otro ejemplo subyace en las bases de la estructura avas­
cular de la córnea. El receptor 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es un
receptor clave en el vaso sanguíneo que se une y transduce una señal procedente del media­
dor primario de la angiogenia, el VEFG. En la córnea se expresan concentraciones elevadas de
una isoforma de empalme alternativo, el VEGFR-1 soluble. Al tratarse de una forma soluble,
está presente en la matriz extracelular y actúa como captador del VEGF endógeno o receptor
señuelo. Sin su presencia, la córnea se torna vulnerable a la invasión vascular.

Ambati BK, Nozaki M, Singh N, et al. Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1. Nature. 2006;443(7114):993–997.

METILACIÓN

Las regiones del ADN sometidas a transcripción carecen de residuos de 5-metilcitidina, que
normalmente constituye el 1-5% del ADN total. Los datos indican que existe una estrecha
correlación entre la metilación y la inactivación génica. La regulación de la metilación del
ADN puede ser responsable del control del imprinting o impronta genómica, así como de la
variación en la expresión fenotípica de ciertas enfermedades.

Hjelmeland LM. Dark matters in AMD genetics: epigenetics and stochasticity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(3):1622-1631.
44 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X

Un fenómeno importante en el desarrollo precoz del embrión humano es la inactivación

aleatoria de uno de los dos cromosomas X en la mujer, lo que da lugar a la ausencia de
expresión de la mayoría de los genes de ese cromosoma. No se conoce con precisión
el momento de la inactivación del cromosoma X, aunque se piensa que varía a lo lar­
go de un período de varias divisiones celulares durante la transición de blastocisto a
gástrula. La inactivación del cromosoma X también se conoce como lionización, por su
descubridora, Mary Lyon. La lionización afecta a la profundidad del fenotipo en varias
afecciones retinianas ligadas al cromosoma X, como la retinitis pigmentaria y la incon­
tinencia pigmentaria.

IMPRONTA GENÉTICA

La impronta genética, también denominada marcado específico de alelo, es un proceso

hereditario pero reversible mediante el cual se modifica un gen, dependiendo de cuál sea
el progenitor de procedencia. No está claro el mecanismo, aunque parece actuar sobre la
organización de la cromatina y supone la heterocromatización y la metilación de los sitios
CpG (citosina-fostato-guanina). Los ejemplos de genes que se pueden sellar incluyen el gen
supresor del tumor de Wilms y el gen SNRPN (polipéptido ribonucleoproteico nuclear corto
N) humano.

Los síndromes de Prader-Willi y Angelman son ejemplos de enfermedades debidas a alte­

raciones de la impronta. Aproximadamente el 70-80% de los pacientes con síndrome de
Prader-Willi presenta una deleción del cromosoma 15q11-q13 de origen paterno, lo que da
lugar a la pérdida de la contribución normal de esta región procedente de la línea paterna.
Aproximadamente el 70-80% de los pacientes con síndrome de Angelman tiene una deleción
del cromosoma 15q11-q13, pero del cromosoma de origen materno, lo que da lugar a pér­
dida de la contribución materna. La disomía uniparental, en la cual los dos cromosomas 15
se heredan del mismo progenitor, también puede producir cualquiera de los dos síndromes.
Una vez más, los dos cromosomas 15 de la disomía uniparental son maternos en el síndro­
me de Prader-Willi y paternos en el síndrome de Angelman. El gen SNRPN está localizado en
15q11-q13, pero parece expresarse solo a partir del alelo heredado del padre.

Lesión y reparación del ADN

El ADN está sometido constantemente a agresiones por mutágenos como la luz ultraviole­
ta, productos químicos y la desaminación espontánea. Cada célula pierde 10.000 bases al
día por roturas espontáneas del ADN en relación simplemente con la temperatura corporal
normal. En ausencia de reparación, estas mutaciones se acumularían y darían lugar a la
formación de tumores. Se estima que el ADN dañado causa aproximadamente el 80-90% de
los cánceres en seres humanos.
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 45

REPARACIÓN

Los sitios del ADN dañados son reparados principalmente por dos mecanismos: reparación
mediante escisión y reparación de los errores de emparejamiento. Los procesos de replica­
ción, transcripción, reparación de los errores de emparejamiento, reparación por escisión y
expresión génica están estrechamente coordinados por sistemas que interactúan de forma
cruzada. Las enzimas que cortan o «remiendan» segmentos de ADN durante el entrecru­
zamiento en la meiosis también participan en la reparación del ADN. Las moléculas que
desenroscan el ADN bicatenario (denominadas helicasas) participan en la replicación, la
transcripción y la reparación de las escisiones del ADN.

El antioncogén p53 parece tener una función muy importante como «guardián del genoma»
al impedir que las células proliferen si su ADN presenta un daño irreversible. La concentra­
ción de p53 aumenta tras la radiación ultravioleta o ionizante. El antioncogén p53 inhibe
directamente la replicación del ADN y se une a uno de los factores de transcripción de la
ARN polimerasa, TFIIH. Si el grado de daño es leve, el aumento de la producción de p53
induce una parada celular reversible hasta que se pueda llevar a cabo la reparación del ADN.
Si el daño del ADN es demasiado importante o irreversible, se origina un aumento masivo de
la producción de p53 y se produce la apoptosis, probablemente mediante estimulación de
la expresión del gen BAX, cuyo producto promueve la apoptosis. La pérdida de p53 hace que
las células no entren en parada en respuesta al daño del ADN, y estas células no entran en
apoptosis. Por tanto, las mutaciones de p53 predisponen a la oncogenia.

El gen mutado en la ataxia-telangiectasia (síndrome de Louis-Bar), una proteína cinasa de­

nominada ATM, también parece participar de manera integral en la reparación del ADN, po­
siblemente informando a la célula del daño por radiación. El producto génico ATM se asocia
a los complejos sinaptonémicos, promueve las sinapsis cromosómicas y es necesario para
la meiosis. Los pacientes con ataxia-telangiectasia tienen un riesgo tres veces mayor de
padecer cáncer.

La xerodermia pigmentaria es una afección grave en la cual las funciones de la enzima de

reparación del ADN están dañadas. Los pacientes afectados presentan anomalías pigmen­
tadas difusas en zonas expuestas, y existe un riesgo alto de carcinoma espinocelular de la
superficie ocular.

APOPTOSIS

Apoptosis es un término griego que describe la caída de las hojas de los árboles (el térmi­
no para describir la caída del párpado superior o ptosis tiene la misma raíz). Es el proceso
de muerte celular programada que ocurre en organismos multicelulares, en contrapo­
sición a necrosis, que es una forma de muerte celular traumática que resulta del daño
celular agudo. Una serie de sucesos bioquímicos en la apoptosis conllevan cambios ce­
lulares y muerte celular. Los cambios morfológicos incluyen el estrechamiento celular, la
fragmentación nuclear, la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN cro­
46 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

mosómico. Múltiples sucesos en la apoptosis se centran en la mitocondria, e incluyen la

liberación de activadores de caspasa, cambios en el transporte de electrones, pérdida de
potencial transmembrana mitocondrial, alteración de las reacciones redox (oxidación-re­
ducción) y activación de las familias de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas Bcl-2.
La apoptosis es importante en el desarrollo del embrión humano, como sucede en la
apertura palpebral (apoptosis epidérmica). Posteriormente, una apoptosis excesiva causa
atrofia, como sucede en la retinitis pigmentaria o el glaucoma, mientras que la apoptosis
insuficiente lleva a la proliferación celular descontrolada, como ocurre en la oncogénesis
(especialmente en el desarrollo de retinoblastomas).

Mutaciones y enfermedad

MUTACIONES FRENTE A POLIMORFISMOS

Las mutaciones son cambios en el ADN que provocan una enfermedad, mientras que los po­
limorfismos son variaciones en el ADN que anteriormente se creía que rara vez podían cau­
sar enfermedad. La diferencia no es siempre fácil de determinar. En general, las mutaciones
cambian la secuencia de aminoácidos o, de forma más drástica, producen acortamiento o
interrumpen la formación de la proteína codificada por el gen. Los polimorfismos no tienden
a causar daño en la secuencia de aminoácidos (porque el código genético es redundante), o
solo cambios de un aminoácido por otro similar. Sin embargo, algunos cambios, sin implicar
modificaciones en la secuencia de aminoácidos, podrían afectar al empalme. Muchos de
los SNP (single nucleotide polymorphysms o polimorfismos de nucleótido único o de un solo
nucleótido) que se asocian a enfermedades, identificados en los estudios GWAS, se encuen­
tran en regiones no codificantes del genoma.

Mutaciones

Las mutaciones pueden suponer un cambio de un único par de bases, la deleción o inserción
simple del material del ADN, o reorganizaciones más complejas: inversiones, duplicaciones
o translocaciones. La deleción, inserción o duplicación de cualquier número de pares de ba­
ses en grupos diferentes de tres crea cambios del marco de lectura de toda la secuencia de
ADN en dirección 3’, lo que da lugar en último término a la formación de un codón de parada
y al truncado del mensaje.

Las mutaciones que no dan lugar a la producción de ningún producto génico activo se de­
nominan mutaciones nulas. Las mutaciones nulas incluyen las mutaciones no sinónimas
(missense, o de sentido erróneo, o nonsense, sin sentido) que: 1) producen una mutación
finalizadora directamente o un cambio del marco de lectura con creación de un codón de
parada prematuro en dirección 3’ o 2) dan lugar a la pérdida o a la ganancia de un punto
de unión de empalme donador o aceptador, lo que provoca la pérdida de exones o a la incor­
poración inadecuada de intrones en el ARNm postempalme.
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 47

Las mutaciones también pueden dar lugar a una pérdida de función que puede ser benefi­
ciosa (llevar a evolución) o perjudicial (causar una enfermedad). Un ejemplo de ganancia
beneficiosa de función es la aparición en bacterias de resistencia a antibióticos. Un ejemplo
de ganancia perjudicial de función es una proteína receptora que se une con demasiada
intensidad a su proteína específica, y da lugar a la pérdida de la función fisiológica normal.
La mayoría de los trastornos autosómicos dominantes son con frecuencia de este tipo.

Las mutaciones de un único par de bases pueden codificar el mismo aminoácido o un cambio
tolerable de la secuencia de aminoácidos, lo que da lugar a polimorfismos inofensivos o varia­
ciones del ADN que, a su vez, se heredan. Se llaman mutaciones conservadas de pares de bases.

Polimorfismos

Un polimorfismo es una variación de la secuencia del ADN que se presenta, por convención, con
una frecuencia del 1% o mayor en la población normal. Los principales polimorfismos asociados
a situaciones patológicas incluyen el gen CFH en la degeneración macular asociada a la edad
(DMAE) y el gen LOXL1 en el síndrome exfoliativo. Muchos polimorfismos son silentes, pero otros
pueden estar asociados a enfermedad.

GENES DEL CÁNCER

El cáncer se puede deber a cualquiera de los diversos mecanismos genéticos que incluyen
la activación de oncogenes y la pérdida de genes supresores tumorales. El producto de los
protooncogenes con frecuencia participa en la transducción de señales de mensajes externos
hacia la maquinaria intracelular que gobierna el crecimiento y la diferenciación celulares nor­
males. Por tanto, las secuencias del ADN de los protooncogenes están muy conservadas en la
naturaleza entre organismos tan diferentes como los seres humanos y las levaduras. Los pro­
tooncogenes se pueden activar a oncogenes por pérdida o alteración de la regulación normal.

Oncogenes

Los oncogenes se detectaron por primera vez en retrovirus que los habían adquirido desde
su anfitrión a fin de controlar el crecimiento celular. Estos oncogenes con frecuencia se
identifican por nombres referentes al origen vírico, de los cuales un ejemplo es ras (virus del
sarcoma de rata). Resulta que están activados no solo en neoplasias malignas inducidas
por virus, sino también en cánceres no víricos frecuentes en seres humanos. Los oncogenes
se comportan de la misma forma que los trastornos autosómicos dominantes, y solo es
necesario un alelo mutante para la formación de un tumor, probablemente por un efecto
negativo dominante sobre la regulación de la transducción de señales.

Genes supresores tumorales

Los genes supresores tumorales, también denominados antioncogenes, son genes

que deben estar presentes en una copia funcional para impedir la proliferación celu­
48 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

lar incontrolada. Aunque algunos pueden representar genes cuyos productos parti­
cipan en puntos de verificación del ciclo celular, una característica de los genes su­
presores de tumores es la diversidad de sus funciones normales. Algunos ejemplos
de genes supresores tumorales incluyen los genes del retinoblastoma, del tumor de
Wilms, de la neurofibromatosis de los tipos 1 y 2, de la esclerosis tuberosa, de la
ataxia-telangiectasia y de la enfermedad de von Hippel-Lindau. Todos estos ejemplos
(excepto la ataxia-telangiectasia) se comportan como rasgos autosómicos dominan­
tes, pero el mecanismo de formación de los tumores es muy diferente para los genes
supresores de tumores en comparación con el de los oncogenes. Si un alelo ya es de­
fectuoso por una mutación hereditaria, también se debe perder el otro alelo para que
se produzca la formación de tumores (también conocido como «hipótesis de golpe
doble»). Esta pérdida del segundo alelo se denomina pérdida de la heterocigosidad, y
se puede producir por una segunda mutación, deleción génica, pérdida cromosómica
o recombinación mitótica.

Enfermedad mitocondrial

Un número significativo de trastornos del ojo o del sistema visual se deben a deleciones
y mutaciones mitocondriales. Siempre que el patrón de herencia de un trastorno indique
una transmisión materna se deben considerar las enfermedades mitocondriales. Aunque el
patrón de herencia podría recordar superficialmente al de un trastorno ligado al cromoso­
ma X, la transmisión materna difiere de la herencia ligada al cromosoma X en que toda la
descendencia de las mujeres afectadas (tanto hijas como hijos) puede heredar el trastorno,
aunque solo las hijas lo pueden transmitir.

El fenotipo y la gravedad de la enfermedad mitocondrial parecen depender de la naturaleza

de la mutación, la presencia y el grado de la heteroplasmia (coexistencia de más de una
especie de ADN mitocondrial [ADNmt]; es decir, tipo natural y mutante) y las necesidades
oxidativas de los tejidos afectados. Las deleciones y mutaciones espontáneas del ADNmt se
acumulan con el envejecimiento, y el efecto de esta acumulación es reducir la eficiencia y la
función del sistema de transporte electrónico, lo que reduce la disponibilidad de ATP. Cuan­
do la producción de energía se hace insuficiente para mantener la función de las células del
tejido, se produce la enfermedad. Parece haber una interacción importante entre la edad y
el umbral tisular de necesidad de fosforilación oxidativa y la expresión de las mutaciones
heredadas del ADNmt.

Con cada una de las divisiones celulares, el número de copias del ADNmt mutante que
se asignan a una célula hija dada es aleatorio, a diferencia de las características de la
herencia mendeliana. Después de muchas divisiones celulares, algunas células, sim­
plemente por azar, reciben más copias normales o más copias mutantes del ADNmt, lo
que da lugar a un movimiento hacia la homoplasmia en las líneas celulares posteriores.
Este proceso se denomina segregación replicativa. Con las deleciones del ADNmt, la
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 49

replicación preferencial de las moléculas más pequeñas sometidas a deleción produce

un aumento de la copia sometida a deleción a lo largo del tiempo. La tendencia a la
homoplasmia ayuda a explicar por qué la enfermedad empeora con la edad y por qué
resultan afectados sistemas orgánicos que previamente no lo estaban en enfermeda­
des mitocondriales multisistémicas.

Las enfermedades mitocondriales se pueden subdividir en las siguientes categorías:

» Trastornos debidos a reorganizaciones grandes del ADNmt (deleciones e inserciones),

como la oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), el síndrome de Kearns-Sayre y
el síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson.
» Mutaciones del ARNr (ribosómico) codificado por el ADNmt, como la sordera neurosen­
sorial de herencia materna y la sordera inducida por aminoglucósidos.
» Mutaciones del ARNt (de transferencia) codificado por el ADNmt, como el síndrome
MELAS, la epilepsia mioclónica con fibras rojas desflecadas (EMFRD), la diabetes y sor­
dera de inicio en la edad adulta, y (en aproximadamente el 30% de los casos) la OEPC.
» Mutaciones finalizadoras (missense and nonsense mutations), como la neuropatía óptica
hereditaria de Leber (NOHL) y la neuropatía con ataxia y retinitis pigmentaria (NARP).

OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA CRÓNICA

La OEPC es un trastorno que se caracteriza por ptosis y parálisis progresiva de los músculos
oculares asociada a una miopatía de fibras rojas desflecadas, habitualmente como conse­
cuencia de la deleción de una porción del genoma mitocondrial. Los pacientes con OEPC con
frecuencia tienen retinopatía pigmentaria que no produce una discapacidad visual significati­
va. Con escasa frecuencia pueden tener una afectación más marcada de la retina o de otros
sistemas, los denominados síndromes OEPC-plus. En el síndrome de Kearns-Sayre, la OEPC se
asocia a un bloqueo cardíaco y a una retinitis pigmentaria grave con un deterioro visual mar­
cado. El síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson se debe a una deleción extensa del
ADNmt y aparece en pacientes más jóvenes con un fenotipo totalmente diferente que incluye
anemia sideroblástica y disfunción pancreática exocrina. Sin embargo, en los pacientes cuya
enfermedad se manifiesta en años posteriores, el síndrome de medula ósea-páncreas de Pear­
son se puede manifestar con un fenotipo similar al del síndrome de Kearns-Sayre.

Aunque aproximadamente el 50% de los pacientes con OEPC presenta deleciones demos­
trables del ADNmt, prácticamente todos los pacientes con síndrome de Kearns-Sayre tienen
deleciones extensas. Hasta el 30% de los pacientes con OEPC que no presenta deleciones
demostrables del ADNmt puede tener una mutación puntual en la posición del nucleótido
3243, la misma mutación del ARNt para la leucina que en otros pacientes se asocia al sín­
drome MELAS. Para todos los síndromes asociados a las deleciones, como el síndrome
de Kearns-Sayre y la OEPC, la detección de la deleción habitualmente precisa el estudio de
tejido muscular.
50 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER

La enfermedad oftalmológica más importante de las mitocondrias es la NOHL, que es más

prevalente en varones que en mujeres pero no encaja en un patrón clásico de transmisión
ligado al cromosoma X. El rasgo no se transmite a la descendencia de los varones afecta­
dos; prácticamente todas las hijas e hijos de una paciente femenina con NOHL heredan el
rasgo. En aproximadamente el 50% de los casos la aparición de la NOHL se correlaciona con
el cambio de una única base (G a A en la posición del nucleótido 11778 en el gen ND-4) en el
ADNmt humano que participa en la síntesis de la NADH deshidrogenasa. Además de la atro­
fia óptica, los pacientes pueden padecer microangiopatía peripapilar. La NOHL también pue­
de deberse a otras denominadas mutaciones primarias en las posiciones de los nucleótidos
3460 del gen ND-1, 14484 de ND-6, así como a otras muchas mutaciones raras. Al menos
12 mutaciones secundarias se han asociado a la NOHL, con frecuencia cuando hay múlti­
ples mutaciones en las mitocondrias de un paciente. Algunos autores piensan que estas
mutaciones secundarias producen enfermedad por sus efectos perjudiciales aditivos sobre
el sistema de transporte electrónico de la fosforilación oxidativa. La mayoría de estas muta-
ciones secundarias aparece en la población general. Se discute si cada una de las mutacio­
nes es verdaderamente patogénica por sí sola.

La probabilidad de que se produzca una mejoría en la recuperación de la agudeza visual con

el tiempo parece diferir entre las diferentes mutaciones asociadas a la NOHL. La mutación
en la posición del nucleótido 11778 se asocia a la menor probabilidad de recuperación, y la
mutación en la posición del nucleótido 14484, a la mayor.

NEUROPATÍA, ATAXIA Y RETINITIS PIGMENTARIA

La NARP se asocia a una mutación de un único par de bases en la posición del nucleótido
8993 en el gen de la ATPasa-6. El fenotipo NARP se produce cuando el porcentaje de ADNmt
mutante es menor del 80%, mientras que la misma mutación presente en proporciones mu­
cho mayores (más del 95%) puede producir síndrome de Leigh, una enfermedad neurodege­
nerativa grave de la lactancia y de la primera infancia. La mutación de la posición 8993 se
puede observar en fibroblastos y linfoblastos.

MELAS Y MIDD

Dos enfermedades diferentes (MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y

episodios similares al accidente cerebrovascular, y MIDD: diabetes y sordera de herencia
materna) están asociadas a una mutación puntual de A a G 3243 en el ADNmt, que afecta
al ARN de transferencia mitocondrial. Se ha descrito atrofia del epitelio pigmentario de la
retina (EPR) macular asociada a esta mutación.

Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Hudson G, Chinnery PF. Inherited mitocondrial optic neuropathies. J Med Genet. 2009;46(3):145-158.
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 51

Búsqueda de genes en enfermedades

específicas

Se han utilizado diversos métodos para asignar genes individuales a cromosomas es­
pecíficos, para asociar genes individuales entre sí y para asociar enfermedades a genes
específicos.

MARCADORES GENÉTICOS

Ocasionalmente en estudios citogenéticos, un marcador genético, como una extensa

deleción o translocación (p. ej., 11p13 en la aniridia), puede ser visible. Otros marca­
dores empleados para identificar la localización de los genes son grupos sanguíneos
(p. ej., en el grupo sanguíneo Duffy y catarata Coppock); polimorfismos en la longitud
de fragmentos de restricción (RFLP, p. ej., en retinitis pigmentaria; microsatélites de un
número variable de repeticiones en tándem (VNTR); y más recientemente SNP, emplea­
das en multitud de estudios GWAS. Los test citogenéticos se llevan a cabo en glóbulos
blancos, mientras que los otros marcadores genéticos examinan ADN extraído de san­
gre periférica o saliva.

Si una estructura cromosómica específica es anormal o incluso una variante normal, su

transmisión en una familia con una enfermedad hereditaria, que se determina con el estudio
del árbol genealógico, puede permitir suponer que el gen mutante y el cromosoma variante
migran de manera conjunta. Así, el gen mutante está localizado físicamente en el cromoso­
ma variante, es decir, se trata de un marcador citogenético.

DOSIS GÉNICA

Si una porción de un cromosoma que contiene un gen específico se somete a dele­

ción física, la cantidad del producto génico estará determinada solo por el homólogo
restante. Por ejemplo, se puede encontrar el 50% de la concentración normal de la es­
terasa D en el suero de personas con una deleción intersticial de parte del brazo largo
del cromosoma 13. Cuando se encontró que algunas de estas personas presentaban
retinoblastoma, se propuso que tanto el gen de la esterasa como el del retinoblastoma
estarían localizados en el segmento que falta. En contraste con la reducida actividad
debida a una deleción, una duplicación puede producir un 150% de la actividad nor­
mal de un producto génico dado, junto con una trisomía cromosómica o la triplicación
de un segmento cromosómico específico. La dosis génica constituye un mecanismo
patogénico en la disgenesia del segmento anterior (DSA), causada por duplicación o
deleción del gen FOXC1; tanto el 50% como el 150% del factor de transcripción con­
ducen a DSA.
52 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

LIGAMIENTO Y ASOCIACIÓN A ENFERMEDAD

Aunque no se conozca información alguna sobre la naturaleza o función de un gen en una

enfermedad, los estudios de ligamiento pueden permitir localizar el gen en un cromosoma
dado o un marcador específico. En 1937, Bell y Haldane reconocieron el primer ligamiento
entre dos enfermedades en un cromosoma humano: la deficiencia congénita de los colores
y la hemofilia en el cromosoma X. Investigaciones posteriores han llevado al cartografiado
cromosómico de un gran número de enfermedades oculares diferentes.

Asignaciones de genes

Cada cromosoma contiene numerosos genes definidos. El Proyecto Genoma Humano (PGH) ha
identificado y cartografiado aproximadamente 20.000-25.000 genes. La base de datos, OMIM
(Online Mendelian Inheritance in Man, véase [Link]/omim) ofrece una lista con
información sobre todos los trastornos mendelianos conocidos. El cartografiado génico humano
tiene dos aplicaciones principales. La primera es la identificación del gen de una enfermedad
genética específica por su ligamiento con un marcador conocido. Por ejemplo, supongamos que
el gen A produce una enfermedad hereditaria y el gen B es una enzima conocida o un marca­
dor polimorfo íntimamente ligado a A. Aun cuando no exista ninguna prueba bioquímica para A,
un ligamiento estrecho con B permitiría establecer una probabilidad razonable de identificar la
enfermedad para el diagnóstico prenatal y, a veces, para la detección de portadores. La segun­
da aplicación del ligamiento es el conocimiento de la causa de las malformaciones fenotípicas
en enfermedades cromosómicas específicas. Por ejemplo, el fenotipo del síndrome de Down se
puede deber a la triplicación solo del brazo largo distal del cromosoma 21 mediante una reorga­
nización cromosómica más que a la trisomía de todo el cromosoma.

Es posible detectar el ligamiento observando la frecuencia con que un marcador polimórfico

se hereda con un rasgo de enfermedad. La distancia representada por 1 cM corresponde a
aproximadamente 1 millón de pb (1.000 kb) y a un 1% de probabilidad de que la recombi­
nación ocurra en una única meiosis (tasa de recombinación de 0,01). Cuando un marcador
genético está lo suficientemente próximo a un gen causante de enfermedad, ambos ra­
ramente se separan en la recombinación meiótica. La frecuencia con la que esto ocurre
por intercambio cromosómico se denomina frecuencia de recombinación. Para ligarse, los
marcadores no deberían estar más alejados entre sí de 20 cM. Para tener cierta perspectiva,
un cromosoma contiene de media aproximadamente 150 cM y hay unos 3.300 cM en todo
el genoma humano, lo que corresponde a 3 x 109 pb.

Para determinar el ligamiento entre un gen y un marcador, los genetistas comparan diferen­
tes modelos calculando el ratio o tasa de probabilidad. Cuando este es de 1.000:1 a favor
de un modelo, el primero se acepta sobre el segundo. Se emplea el logaritmo en base 10
del ratio de probabilidad (LOD score, logaritmo de odds score). Un LOD score de 1-2 expresa
ligamiento potencial; 2-3 es sugerente; y mayor de 3 se considera habitualmente prueba de
ligamiento. Aunque un LOD score de 3 da una probabilidad de 1.000:1 a favor del ligamiento,
esta puntuación no indica un error de tipo I menor de 0,001, sino que este error sería próximo
a 0,05, es decir, el nivel de significación estándar empleado en estadística.
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 53

ABORDAJES PARA DETECTAR GENES CANDIDATOS

Cribado de genes candidatos

Este proceso consiste en el cribado para detectar mutaciones de genes que se expresan de ma­
nera abundante en un tejido y que son importantes para la función o que se expresan específica­
mente solo en ese tejido. Algunas veces el gen candidato es un gen que recapitula la enfermedad
humana en animales transgénicos. Ejemplos de descubrimientos mediante el cribado de genes
candidatos incluyen los hallazgos de mutaciones de la periferina/RDS en la retinitis pigmentaria
dominante autosómica y en las distrofias maculares y el hallazgo de mutaciones de la subunidad
β monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) de la fosfodiesterasa de los bastones y del canal
catiónico activado por GMPc en la retinitis pigmentaria autosómica recesiva.

Cribado posicional de genes candidatos

Cuando los estudios de ligamiento localizan un gen en una región cromosómica dada, los
genes que ya se sabe que residen en esa misma región se convierten en genes candida­
tos de esta enfermedad. A continuación se presentan algunos ejemplos de localización de
enfermedades que se debieron al ligamiento en una región dada, lo que a su vez llevó al
hallazgo del gen productor de la enfermedad mediante el cribado para detectar mutaciones
de genes en la región: retinitis pigmentaria autosómica dominante por mutaciones de la
rodopsina (3q), distrofia del fondo de ojo de Sorsby por mutaciones de TIMP3 (22q) y enfer­
medad de Oguchi por deleciones puntuales en el gen de la arrestina (2q).

Screening o cribado de mutaciones

SECUENCIADO DIRECTO

Uno de los avances más importantes en genética molecular ha sido la aparición de técni­
cas para el secuenciado rápido del ADN. Actualmente es mucho más barato secuenciar un
fragmento de ADN que secuenciar y caracterizar el péptido de aminoácidos que produce.

Aunque existen otras técnicas para el cribado de mutaciones, el secuenciado del ADN es la
más segura y la más directa. El secuenciado del ADNc procedente del ARNm proporciona un
vistazo rápido de los marcos de lectura (exones) del gen. El secuenciado del ADN genómico
lleva más tiempo por la presencia de intrones entre los exones. Se deben conocer los límites
intrón-exón y se deben realizar múltiples análisis de PCR para hacer el cribado no solo de
los exones y de sus uniones en los puntos de ayuste, sino también de las regiones 5’ y 3’ que
pueden ser importantes para la activación y la regulación génica.

Las dos técnicas de secuenciado del ADN que se utilizan actualmente son el método enzimáti­
co (o de Sanger), que se puede realizar de manera manual o semiautomática (la fig. 5-4 ilustra
54 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

este procedimiento), y el secuenciado de nueva generación (NGS, next-generation sequen-

cing), también conocido como secuenciado masivo paralelo. El NGS permite secuenciar
el genoma entero de un individuo. Algunos métodos de NGS utilizan como sondas oligo­
nucleótidos específicos de alelo que se construyen con la finalidad de usar la hibridación
para reconocer una secuencia de ADN específica, detectando así una mutación puntual
(figs. 5-5 a 5-8).

Secuenciado didesoxi de Sanger

1. Cuatro reacciones de síntesis de ADN que incorporan nucleótidos didesoxi
conducen a la formación de la secuencia de cada A, T, C o G, cada uno de ellos
etiquetado con un nucleótido separado.

T A G C A C G T G A
T C A C
A T C G T A
Primer
T C G
G
2. Cada una de las reacciones genera fragmentos de mayor tamaño, terminando
en la base especificada por la reacción, es decir, A, T, C o G.

T A G C A C G T G A T A G C A C G T G
T A G C A T A G C A C G
T A T A G
T A G C A C G T T A G C A C
T T A G C
3. Los fragmentos se disuelven en un gel o en una máquina de secuenciación automática.
G A T C
120
A
T C C G A T G A C A T
C
G
T
C
A
C
T
Gel de poliacrilamida Secuenciación de muestra de analizador genético,
que separa los fragmentos de ADN por tamaño
y lee la fluorescencia al final de cada fragmento
(que procede del nucleótido al final de la cadena).

Figura 5-4. Representación esquemática del método de secuenciado original de la cadena didesoxi terminal
de Sanger. Los resultados producidos se muestran en el paso 3: los fragmentos de ADN se disuelven en un
gel de poliacrilamida y el trazado de una máquina de secuenciado automática moderna. (Redibujado por Mark
Miller con autorización de What’s so special about next generation sequencing? Oxbride Biotech Roundtable. www.
[Link]/review/research/whats-so-special-about-next-generation-sequencing. Publicado el 19 de
agosto de 2012. Consultado el 3 de octubre de 2013.)
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 55

Los métodos tempranos de detección de mutaciones incluyen: el secuenciado de Sanger em­

pleando sondas radioactivas fluorescentes, SSCP (single-stranded conformational polymorphism),
DGGE (denaturing gradient gel electrophoresis) y RFLP (restriction fragment length polymorphisms).

La secuenciación completa de los exones identificará muchas mutaciones potenciales; sin

embargo, se requiere una información bioinformática considerable para identificar las ver­
daderas mutaciones causantes de enfermedad.

Zhang J, Chiodini R, Badr A, Zhang G. The impact of next-generation sequencing on genomics. J Genet Genomics. 2011;38(3):95–109.

Secuenciado en escopeta del genoma completo

1. ADN genómico aleatoriamente cortado y clonado en E coli.

2. Mapa “Contig” creado y secuenciado aleatoriamente.

Secuencias solapadas alineadas con software.

3. Secuencia final generada.

Figura 5-5. Resumen esquemático del método de secuenciado en escopeta del genoma completo, que
constituye parte de los NGS (Next Generation Sequencing). A un nivel básico, todas las tecnologías NGS
emplean el mismo principio: fragmentar el ADN, añadir iniciadores/adaptadores, amplificar y secuenciar. En este
método, una muestra de ADN se rompe aleatoriamente en numerosos fragmentos pequeños que después se
secuencian utilizando el método de la cadena terminal. Los múltiples fragmentos solapados de ADN producidos
por numerosas repeticiones de este proceso son unificados en una única secuencia continua por medio de un
programa informático. (Redibujado por Mark Miller con autorización de What’s so special about next generation
sequencing? Oxbridge Biotech Roundtable. Disponible en: [Link]/review/research/whats- so-
special-about-next-generation-sequencing. Publicado el 19 de agosto de 2012. Consultado el 3 de octubre de 2013.)
56 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

GWAS (GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES)

Aunque el cariotipo y los análisis de ligamiento pueden ser útiles para identificar genes
asociados a enfermedades, la investigación actualmente está centrada en los GWAS y NGS.
Después de la creación del mapa de genes humanos, el siguiente proyecto, denominado
Proyecto HapMap Internacional, comparó la secuencia de ADN de 1.184 individuos de refe­
rencia procedentes de 11 poblaciones globales para identificar regiones de variación entre
ellos y entre grupos radiales, creando un catálogo denominado HapMap. Aplicado al estu­
dio de los individuos de una misma población, los genetistas descubrieron que abundantes
miembros de ella comparten series de SNP o un haplotipo. Por ello, es posible evaluando
solo uno o unos pocos SNP inferir un número mayor de SNP adyacentes. Las plataformas
permiten la investigación de 100.000 hasta millones de SNP a lo largo del genoma, forman­
do la base del GWAS.

Método 454
1. El ADN se rompe en fragmentos pequeños. 5. Las perlas se transfieren a los 96 pocillos
de un plato con perlas de enzima polimerasa.

2. Adaptadores unidos a los fragmentos de ADN

permiten la amplificación de las secuencias.
6. Los nucleótidos se incorporan en oleadas (p. ej., solo A,
después T, después C, después G). La incorporación de los
nucleótidos es medida por la liberación de una luz cada vez.

3. Perlas que contienen pequeñas secuencias que

A
A
corresponden a partes de los adaptadores. El ADN A A A A
se une a las perlas (1 fragmento de ADN por perla).

7. La luz liberada para cada nucleótido permite

la formación de un diagrama que determina la secuencia.

4
N.º de bases

AAA CCC
3
GG
2
4. Las cadenas de ADN se amplifican en la perla y se
desnaturalizan para formar fragmentos monocatenarios. 1
A T C G

Figura 5-6. Representación esquemática del método 454 NGS, que emplea el principio del secuenciado por
síntesis. Este método utiliza la luz generada con la incorporación de cada base para medir las señales, lo que se
conoce como pirosecuenciación. (Redibujado por Mark Miller con autorización de What’s so special about
next generation sequencing? Oxbridge Biotech Roundtable. Disponible en: [Link] .com/
review/research/whats-so-special-about-next-generation-sequencing. Publicado el 19 de agosto de
2012. Consultado el 3 de octubre de 2013.)
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 57

Los resultados de los estudios GWAS suelen presentarse en un diagrama de Manhattan, deno­
minado así por su parecido con el horizonte de la ciudad de Nueva York. En estos diagramas,
los cromosomas se colocan en orden a lo largo del eje de las x, y el valor P de la asociación del
SNP en esa localización cromosómica con la enfermedad o rasgo se representa en el eje de las
y. La figura 5-9 muestra un diagrama de Manhattan para el glaucoma. Una asociación genética
significativa (límite ~5 × 10–8) tendrá habitualmente múltiples SNP adyacentes con alto nivel
de significación, y por ello una columna de puntos se alzará en el diagrama. Es infrecuente
que los SNP sean la causa de la enfermedad por sí solos. Normalmente están ligados en el ha­
plobloque de la mutación. Es por esto por lo que los investigadores emplean un cartografiado
preciso de la región analizando un gran número de SNP en la misma zona.

Tecnología Solexa
1. El ADN bicatenario es cortado 6. Se descarta un tipo de cadena para hacer el
en fragmentos más cortos. secuenciado más eficiente. La ADN polimerasa
y los nucleótidos etiquetados son añadidos.

ADN Pol.
ADN Pol.

Nucleótidos
2. Se añaden adaptadores (secuencias etiquetados
cortas de ADN) a los fragmentos.

3. Se colocan los fragmentos en una 7. Mientras se incorporan las bases, se emplea

lámina hueca con abundantes primers. un láser para activar la fluorescencia.
Primer secuenciador
Láser

Nucleótidos etiquetados

4. Los fragmentos de ADN se doblan

y se unen a un primer complementario
en la superficie de la lámina. 8. Cada cluster de ADN es monitorizado por un
ordenador y el color de cada cluster anotado,
mientras cada base es incorporada.

5. Los fragmentos de ADN se amplifican,

formando densos clusters en cada canal
de la lámina. ii

iii Etc.

Figura 5-7. Ilustración que representa el concepto de la tecnología Solexa de NGS, que emplea el principio de
secuenciación por síntesis, igual que el método 454, pero midiendo señales por medio del uso de colorante
fluorescente. (Redibujado por Mark Miller con autorización de What’s so special about next generation sequencing?
Oxbridge Biotech Roundtable. Disponible en: [Link]/review/research/whats-so-special-about-
next-generation-sequencing. Publicado el 19 de agosto de 2012. Consultado el 3 de octubre de 2013.)
58 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Combinar numerosos estudios de múltiples grupos étnicos en un metaanálisis permite la

identificación de regiones asociadas genéticamente. La figura 5-10 muestra cómo el metaa­
nálisis de GWAS combina datos de GWAS individuales. La figura 5-11 muestra el metaanáli­
sis de GWAS para DMAE, con 19 loci ahora identificados. El efecto de todos estos genes es
pequeño, pero acumulativamente suman el 40% de la herencia de la DMAE.

Comparar los GWAS de diferentes grupos étnicos puede ayudar a clarificar si los SNP pue­
den ser causa de enfermedad por sí solos o si simplemente se asocian a la verdadera mu­
tación causante de enfermedad. Un ejemplo de ello es la mutación LOXL1 asociada a seu­
doexfoliación. En la población caucásica se asoció un SNP a dicho síndrome; sin embargo,
en la población japonesa se halló una asociación con el SNP contrario (fig. 5-12A). Por ello,
es improbable que dicho SNP sea causante de la enfermedad, pero podría existir una aso­
ciación entre diferentes SNP y la verdadera mutación causante de la enfermedad. En con­
traposición, otro SNP tuvo una asociación equivalente en ambas poblaciones (fig. 5-12B).

Para ver un catálogo de GWAS, que incluye los estudios oftalmológicos, véase [Link]­
[Link]/GWAStudies.

Tecnología de secuenciado por nanoporo

1 Corriente 2

Membrana Nanoporo
resistente proteico Analito
eléctricamente

Corriente Corriente

3 4

Corriente Corriente

Figura 5-8. En el método de secuenciado por nanoporo de NGS, una corriente iónica se hace pasar a través de
nanoporos proteicos situados en una membrana o bicapa eléctricamente resistente. Los analitos por secuenciar
se representan en círculos rojo y azul y uno ovalado, en verde. Una disrupción de la corriente característica ocurre
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 59

cuando un analito pasa a través del poro o está cerca de su apertura, y dicho analito puede ser identificado de
esta forma. En una aplicación, una cadena de ADN puede ser insertada en el nanoporo por una enzima y las
4 bases identificadas en la secuencia a medida que pasan a su través. (Redibujado por Mark Miller con
autorización de Introduction to nanopore sensing. Oxford Nanopore Technologies Ltd website. Diponible en:
[Link] -nanopore-sensing/. Consultado el 3 de octubre de 2013.)

12.0
11.0
10.0
9.0
–Log10 P

8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Chr1 Chr2 Chr3 Chr4 Chr5 Chr6 Chr7 Chr8 Chr9 Chr10 Chr11 Chr12 Chr13 Chr14 Chr15 Chr16 Chr17 Chr18 Chr19 Chr20 Chr21 Chr22 ChrX ChrXY
ChrMT

Cromosoma

Figura 5-9. Diagrama de Manhattan para el glaucoma, donde se identifica la región CDKN2BAS en 9p21 y la región SIX1/
SIX6 en 14q23. (Reproducido con autorización de Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Common variants at 9p21 and 8q22
are associated with increased susceptibility to optic nerve degeneration in glaucoma. PLoS Genet. 2012;8(4):e1002654.)

Replicación: Estudio 1

Replicación: Estudio 2

Replicación: Estudio 3

14

12
Metaanálisis
–Log10 P

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 17 19 21 X
14 16 18 20 22
Cromosoma
Figura 5-10. Metaanálisis de diagramas de Manhattan. (Reproducido con autorización de Manolio TA.
Genome-wide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med. 2010;363(2):166–176.)
60 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

ARMS2-HTRA1
400

VEGFAC2-CFB
300
200 CFH

COL15A1-TGFBR1

APOE
C3
100

TNFRSF10A
FRK-COL10A1
–Log10 P

TIMP3
CETP
COL8A1
15

IER3-DDR1
ADAMTS9

SLC16A8
B3GALTL
CFI

LIPC
RAD51B
10

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 22
11 13 15 17 19 21
Cromosoma

Figura 5-11. Metaanálisis de diagramas de Manhattan para la degeneración macular asociada a la edad,
identificando numerosos genes asociados. (Reproducido con autorización de Fritsche LG, Chen W, Schu M, et al.
Seven new loci associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013;45(4):433-439.)
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 61

A Test para as diferencias de subgrupo: No aplicable.

B Test para las diferencias de subgrupo: No aplicable.

Figura 5-12. Diagramas de bosques (a la derecha) de metaanálisis para SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
cerca de LOX1 en síndrome seudoexfoliativo (XFS) y glaucoma seudoexfoliativo (XFG). Un diagrama de bosques
es una representación gráfica diseñada para ilustrar la fuerza relativa de los efectos encontrados en diferentes
estudios cuantitativos que se plantean la misma pregunta; esencialmente, representa un metaanálisis de los
resultados. A. Metaanálisis de la asociación de SNP rs1048661 con un grupo combinado de casos de XFS y
XFG. El metaanálisis del subgrupo indica que las odds ratio (OR) de SNP rs1048661 alelo G están invertidas
para las poblaciones caucásica y japonesa. B. Metaanálisis de la asociación de SNP rs3825942 en un grupo
combinado de XFS y XFG. El metaanálisis del subgrupo indica que las OR de SNP rs3825942 alelo G concuerdan
en las poblaciones caucásica y japonesa. Cuadrado = OR específica del estudio, siendo el tamaño del cuadrado
proporcional al peso del estudio. Línea horizontal = intervalo de confianza al 95%. Diamante = OR resumen con
su correspondiente IC al 95%. (Reproducido con autorización de Chen H, Chen LJ, Zhang M, et al. Ethnicity-based
subgroup meta-analysis of the association of LOXL1 polymorphisms with glaucoma. Ml Vis. 2010;16:167-177.)
62 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Terapia génica

La terapia génica ofrece perspectivas muy prometedoras, aunque es una especialidad

que aún se encuentra en sus comienzos. La posibilidad de curación no concuerda con
la tecnología o con los conocimientos actuales, y aún no existen aplicaciones específi­
cas para oftalmología. Los principales retos siguen siendo definir las relaciones entre
los genes y las enfermedades (en especial, las enfermedades crónicas que, si bien son
frecuentes, presentan un origen probablemente multifactorial), conocer la relevancia
patógena de los genes relacionados identificados y desarrollar los sistemas de admi­
nistración adecuados para los constructos de genes curativos (los virus, el vehículo
principal de la terapia génica a largo plazo, están contaminados por la inflamación y el
riesgo de oncogenia).

SUSTITUCIÓN DE PRODUCTOS GÉNICOS AUSENTES EN

ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X Y RECESIVAS

En el caso de enfermedades genéticas en las que el alelo mutante no produce ningún men­
saje o produce un producto génico ineficaz (denominado alelo nulo), la corrección del tras­
torno puede ser posible mediante el simple aporte del gen a las células o tejidos deficientes.
Teóricamente es posible transferir genes normales a células humanas que contienen genes
nulos o mutantes que no originan un producto traducido estable. Los vectores que se uti­
lizan para transportar el material genético al interior de las células incluyen adenovirus,
retrovirus (especialmente virus adenoasociados [VAA]) y complejos plásmido-liposoma. La
terapia genética con vectores de VAA ha sido eficaz en muchos trastornos como la muta­
ción de RPE65 que produce retinitis pigmentaria y que se encontró en el perro Briard.

Se han puesto en marcha ensayos de terapia génica humana con RPE65, con estudios pre­
liminares que sugieren la ausencia de efectos adversos importantes y una posible mejor
función visual en adultos. También están en marcha estudios en sujetos más jóvenes, y
muchos otros genes implicados en distrofias retinianas están siendo investigados para
ensayos de terapia génica humana.

Carvalho LS, Vandenberghe LH. Promising and delivering gene therapies for vision loss. Vision Res. 2015;111(Pt B):124–133.

ESTRATEGIAS EN LAS ENFERMEDADES DOMINANTES

Las enfermedades dominantes se deben a la producción de un producto génico que

es insuficiente (insuficiencia haploide) o que produce una enfermedad (efecto domi-
nante negativo). Teóricamente, la insuficiencia haploide se debería poder tratar me­
diante el aporte génico, como se ha señalado previamente para las enfermedades
recesivas ligadas al cromosoma X. (En los trastornos dominantes producidos por
 CAPÍTULO 5: Genética molecular | 63

genes del desarrollo defectuosos esta corrección se debería producir en las primeras
fases del desarrollo uterino.)

Los trastornos debidos a un efecto dominante negativo precisan un abordaje diferente.

Por tanto, las estrategias para el tratamiento de las enfermedades dominantes difieren
dependiendo de si se produce o no un producto génico funcional. Algunos genes codifican
ARN que se puede unir al ARNm procedente de otro gen y bloquear su capacidad de ser
traducido. Un mejor conocimiento de estos genes puede permitir la creación de fármacos
o de nuevos ARN codificados por genes que pueden bloquear la producción del ARNm
de alelos defectuosos, permitiendo de esta manera que solo se exprese el alelo normal.

Otro abordaje es la utilización de oligonucleótidos que están diseñados para unirse

al ARNm procedente de alelos mutantes, interrumpiendo la traducción del ARNm por
los ribosomas (fig. 5-13). Aunque deben resolverse muchos problemas para que este
tratamiento sea eficaz, este abordaje es prometedor para los trastornos autosómicos
dominantes en los que la enfermedad esté producida por la expresión del producto
génico mutante.

Un procedimiento que permitiría tratar las enfermedades autosómicas dominantes es

abordar la hebra traducida del alelo mutante mediante un ADN antisentido, una secuencia
de ADN diseñada para introducirse y bloquear el proceso de traducción del ARNm anó­
malo. Otro procedimiento se basa en ribozimas, moléculas de ARN que pueden escindir
determinados ARN. En un tercer procedimiento se utilizan ARN interferentes pequeños
(conocidos como ARNsi, o siARN, de short interfering RNA), o ARN interferentes cortos,
que se unen al ARNm y provocan la degradación final de los ARNm específicos. El uso
de ARNsi como posibles agentes terapéuticos se ha hecho cada vez más popular en los
últimos años; estas moléculas han permitido estudiar la función de nuevos productos
génicos. No obstante, el ARNsi adolece de la dificultad de alcanzar el medio intracelular y
de la estimulación del receptor TLR3 de la superficie celular, que podría inducir procesos
inmunitarios o antiangiogénicos como una propiedad de clase genérica. Una nueva for­
ma de edición del genoma conocida como CRISPR–Cas (clustered, regularly interspaced,
short palindromic repeats–CRISPR-associated) ha sido utilizada para corregir mutaciones
puntuales en la secuencia de ADN celular.
64 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

3'
Oligonucleótido 3'
no codificante

3'
3'
ADN

ARNm

Transcripción Traducción

Nucleótidos 5' Aminoácidos

5'
Ribosoma Proteína
5' 5'

Figura 5-13. Bloqueo de la traducción con oligonucleótidos no codificantes. La transcripción génica normal
del ADN a ARNm se sigue por la traducción del ARNm en proteínas. Los oligonucleótidos no codificantes
complementarios a una porción del ARNm se unen al ARNm, impidiendo su traducción, tanto por el efecto
estérico del proceso de unión en sí mismo como (posiblemente) por la inducción de la degradación del ARNm
por la ARNasa. (Reproducido con autorización de Askari FK, McDonnell WM. Antisense-oligonucleotide therapy.
N Engl J Med. 1996;334(5):316-318.)
 Genética clínica 6

La herramienta más preciada en la genética clínica es la pregunta: “¿Alguien en la familia

tiene…?”.

Una historia familiar positiva aporta más especificidad y sensibilidad que la mayoría de test
genéticos de laboratorio. Incluso con todas las mutaciones de ADN conocidas para las en-
fermedades, la gran mayoría de ellas todavía no han sido identificadas. La genética es im-
portante en toda consulta oftalmológica, desde las patologías que implican raras malforma-
ciones congénitas o errores del metabolismo, hasta las enfermedades oculares comunes,
tales como la miopía, el glaucoma, la catarata y la degeneración macular asociada a la edad
(DMAE). Incluso puede tener base genética la predisposición a infecciones o traumatismos.
El conocimiento de la base genética de una enfermedad puede ser especialmente útil para
llegar a establecer el diagnóstico correcto cuando otro miembro de la familia presenta una
enfermedad similar. Además, es importante para el clínico reconocer que un paciente con
un problema ocular particular podría tener un mayor riesgo de padecer otra enfermedad no
relacionada, como el glaucoma, por el hecho de tener familiares afectados.

El oftalmólogo tiene una obligación importante con los pacientes con enfermedades ocula-
res genéticas, ya sea para proporcionarles consejo genético o para remitirlos a un genetista.
Actualmente, algunos pacientes se presentan con resultados de test de ADN suyos o de sus
familiares. Estos resultados abarcan desde la identificación de una mutación con alto riesgo
de retinoblastoma (que influirá significativamente en el manejo de un niño en riesgo en la
familia) hasta asociaciones genéticas que no tienen más valor que el iridológico (genes que
se asocian a criptas y surcos). Es importante comprender la situación clínica en la que un
test genético es crucial, útil o irrelevante en el control del paciente. Estas distinciones cam-
biarán en el futuro a medida que nuevos ensayos clínicos definan tratamientos basados en
el entorno genético. Cuando un paciente se presente con resultados de ADN positivos para
una enfermedad sin tratamiento basado en dichos resultados y pregunte: “¿Qué deberíamos
hacer al respecto?”, la mejor respuesta será: “Participar o sufragar la investigación para que
podamos conocer cuál es el mejor tratamiento”. Los National Institutes of Health (NIH) de
[Link]. disponen de una página a la que referir a dichos pacientes: [Link].

La recomendación principal de la American Academy of Ophthalmology (AAO) sobre la polí-

tica de realización de test genéticos se dará al finalizar este capítulo. Cuando se encuentra
66 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

con la opción de pedir pruebas genéticas, el clínico debería plantearse la misma pregunta
que surge al pedir cualquier prueba: “¿En qué forma esto va a cambiar mi proceder?”. La me-
jor información genética viene del conocimiento de la historia familiar: por ello, una historia
familiar precisa podría ayudar, no solo a salvar la visión de un paciente, sino también la vida
en el caso del retinoblastoma o el síndrome de Marfan.

Análisis del árbol genealógico

Establecer un pedigrí o dibujar un árbol genealógico es la clave de la genética clínica. La es-

trategia más útil es comenzar con preguntas abiertas tales como “¿Hay alguna enfermedad
ocular en la familia?”, y profundizar después hacia preguntas más dirigidas como, en el caso
de la neuropatía óptica hereditaria de Leber, “¿Alguno de los varones de la familia materna
perdió la visión cuando era un adulto joven?”. Para pacientes con historia familiar, lo mejor
es convertir la información en un diagrama de pedigrí o árbol genealógico, lo cual puede ser
complejo con la historia clínica electrónica, lo que requiere hacerlo primero en un borrador
de papel para luego traspasar los datos con un software especializado. El protocolo de sím-
bolos se detalla en la figura 6-1.

Dibujar el árbol genealógico propio es un ejercicio útil para el clínico. El varón se representa
con un cuadrado y la mujer con un círculo. El individuo afectado que lleva a una familia a
solicitar la atención del médico es el probando (o caso índice), y se marca con una flecha.
Un árbol genealógico básico debería incluir padres, hermanos e hijos, incluyendo aquellos
afectados y no afectados por la enfermedad de interés. En ocasiones es necesario incluir
abuelos, tíos y primos para clarificar el patrón de herencia.

El entrevistador siempre debe aclarar si los hermanos y hermanas son hermanastros o her-
manos carnales. Este procedimiento puede no solo limitar los posibles patrones de herencia,
sino que también permite identificar a otros individuos con riesgo de los trastornos que se
consideran. De forma ocasional se debe buscar con decisión (pero siempre de forma privada y
confidencial) información sobre la familia. Tanto el incesto como la paternidad extraconyugal
son problemas sensibles, pero es evidente que ninguno de ellos es infrecuente en nuestra so-
ciedad. Cuando se consideran enfermedades autosómicas recesivas infrecuentes, el entrevis-
tador debe preguntar específicamente por la consanguinidad de las formas siguientes: ¿Son
los padres primos? ¿Hay apellidos comunes en las familias de ambos padres? ¿Nacieron los
padres en la misma área o pertenecen a comunidades étnicas o religiosas aisladas?

La edad en el momento de la muerte puede ser útil en ciertas situaciones y se puede re-
gistrar cerca de los símbolos adecuados. Por ejemplo, un médico que evalúa a un niño con
ectopia del cristalino sin antecedentes familiares de trastornos oculares similares puede
hallar que la identificación de un familiar muerto por un aneurisma disecante de la aorta
torácica a los 40 años aporta mucha información, lo que lleva a considerar la posibilidad del
síndrome de Marfan en el diagnóstico diferencial. La observación casual en un adulto joven
de múltiples placas de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (EPR) en
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 67

ambos ojos puede favorecer el reconocimiento de un progenitor muerto a los 50 años por
un adenocarcinoma metastásico de colon y un hermano muerto por un tumor cerebral a los
6 años de edad, lo que llevaría al diagnóstico de síndrome de Gardner y a la derivación a un
digestólogo para una evaluación diagnóstica adicional.

Varón Mujer
Unión o matrimonio

Caso índice varón Caso índice mujer

Unión consanguínea
Varón fallecido Mujer fallecida

Género desconocido
Varón afectado Mujer afectada

Varón adoptado Mujer adoptada

Mujer portadora Descendencia

de varones
gemelos idénticos

Figura 6-1. Símbolos usados normalmente para el análisis de árboles genealógicos. (Cortesía de David A. Mackey, MD.)

Elaborar una historia familiar no termina con la primera consulta, ya que esta puede ser la
primera vez que el paciente sepa de la existencia de la enfermedad. Al comentar el diagnós-
tico con la familia, es posible que el paciente (particularmente varón) descubra una historia
familiar adicional. Los clínicos deben animar a los pacientes a hablar con sus familias y así
actualizar la historia familiar en las siguientes consultas. Para enfermedades genéticas más
complicadas, es oportuno considerar la ayuda de un genetista en pacientes con un árbol
genealógico extenso.

Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Pedigree
Standardization Task Force of the National Society of Genetic Counselors. Am J Hum Genet. 1995;56(3):745–752.

Patrones de herencia

Muchos de los términos empleados en esta sección están definidos en la Introduc-

ción a la Parte III de este volumen, que incluye un glosario. Véase también, más ade-
lante dentro de este capítulo, el apartado Terminología: hereditario, genético, familiar
y congénito.
68 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

DOMINANTE FRENTE A RECESIVO

Los términos dominante y recesivo fueron utilizados por primera vez por Gregor Mendel. En
genética clásica, un gen dominante es aquel que siempre se expresa con un fenotipo similar,
tanto si el gen mutante está presente en un estado homocigoto como heterocigoto. Expre-
sado de manera sencilla, un gen dominante es aquel que se expresa cuando está presente
solo en una única copia. Un gen se denomina recesivo cuando su expresión está enmasca-
rada por un alelo normal o, de forma más precisa, cuando se expresa solo en el homocigoto
(o heterocigoto compuesto) cuando los dos alelos de un locus específico son mutantes.

Un rasgo es la consecuencia de la acción de un gen. Es el rasgo, o expresión fenotípica de un gen a

nivel clínico, más que el propio gen, lo que es dominante o recesivo. Un rasgo es recesivo si su ex-
presión se suprime por la presencia de un gen normal (como en la galactosemia) y es dominante si
aparentemente no se ve afectado por una única copia del alelo normal (como en el síndrome de Mar-
fan). Si los alelos son diferentes y a pesar de todo ambos se manifiestan en el fenotipo, se dice que
son codominantes. Los ejemplos de herencia codominante incluyen los tipos sanguíneos ABO y los
antígenos leucocitarios y las hemoglobinas (con su papel en la enfermedad de células falciformes).

Como consecuencia de los factores epigenéticos, un gen puede tener un efecto mayor o me-
nor sobre el individuo o sobre un órgano y, por tanto, el rasgo puede ser más o menos eviden-
te. De modo que la denominación de un rasgo como dominante o recesivo depende del méto-
do de estudio utilizado. Aunque clásicamente un gen dominante es aquel que tiene el mismo
fenotipo cuando el alelo mutante está presente en el estadO heterocigoto u homocigoto, la
mayoría de las enfermedades médicas dominantes se comportan más como codominantes,
de manera que los individuos homocigotos para un alelo mutante o con dos alelos mutantes
tendrán una expresión más intensa que los que sólo tengan un alelo mutante.

Desde la experimentación, los mecanismos bioquímicos de las enfermedades hereditarias

«dominantes» parecen ser diferentes de los trastornos «recesivos». Los rasgos recesivos ha-
bitualmente se deben a una deficiencia enzimática producida por mutaciones estructurales
del gen que especifica la enzima afectada. Con frecuencia se puede mostrar que la enzima
alterada es estructuralmente anormal o inestable. Los heterocigotos habitualmente tienen
cerca del 50% de la actividad enzimática normal pero clínicamente no están afectados, lo
que implica que la mitad de la actividad enzimática normal es compatible con una función
casi normal. Si se puede realizar un estudio bioquímico adecuado y se puede aislar la en-
zima específica, se puede cuantificar la actividad enzimática reducida y se puede inferir el
estado genético heterocigoto. Así, se pueden detectar heterocigotos clínicamente no afec-
tados para trastornos como la homocistinuria (disminución de la cistationina-β-sintasa),
la deficiencia de galactocinasa (baja actividad sanguínea de galactocinasa), la galactose-
mia clásica (deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa), atrofia girata de coroides
y retina (disminución de la ornitina-δ-aminotransferasa) y la enfermedad de Tay-Sachs (dis-
minución de la hexosaminidasa A). La tabla 6-1 muestra varios trastornos con manifestacio-
nes oculares para los cuales se conoce el defecto enzimático.

Rajappa M, Goyal A, Kaur J. Inherited metabolic disorders involving the eye: a clinico-biochemical perspective. Eye. 2010;24(4):507–518.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 69

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Una enfermedad autosómica recesiva se expresa por completo solo en presencia de un gen
mutante en el mismo locus de los dos cromosomas homólogos (es decir, homocigosidad
para un gen mutante) o de dos alelos mutantes diferentes en el mismo locus (heterocigosi-
dad compuesta). Es suficiente un único alelo mutante para producir un trastorno recesivo
si el alelo normal del cromosoma homólogo ha sido sometido a deleción. Un rasgo recesivo
puede permanecer latente durante varias generaciones hasta que el apareamiento por azar de
dos heterocigotos para un alelo mutante da lugar a un individuo afectado. La frecuencia
de heterocigotos para un trastorno dado siempre será considerablemente mayor que la de
los homocigotos. Se estima que todos los seres humanos heredan numerosas mutaciones
para trastornos recesivos diferentes para los cuales son heterocigotos.

Defectos enzimáticos

Las enfermedades autosómicas recesivas con frecuencia se deben a defectos de las proteí-
nas enzimáticas. La mayoría de los denominados defectos congénitos del metabolismo que
se deben a defectos enzimáticos son rasgos autosómicos recesivos, aunque algunos son
trastornos recesivos ligados al cromosoma X (p. ej., síndrome de Lesch-Nyhan).

En algunos otros trastornos con bloqueos genéticos del metabolismo, las consecuencias fe-
notípicas se relacionan con la ausencia de un producto normal distal al bloqueo. Un ejemplo
es el albinismo, en el cual el bloqueo metabólico afecta a un paso entre el aminoácido tirosi-
na y la formación de melanina. En otros defectos congénitos del metabolismo, la expresión
fenotípica se debe a la producción excesiva de un producto a través de una vía metabólica
alternativa y menor en condiciones normales.

Heterocigotos portadores

El portador heterocigoto de un gen mutante puede mostrar datos mínimos del defecto gé-
nico, particularmente a nivel bioquímico. Por tanto, los heterocigotos portadores se han
detectado mediante diversos métodos:

» Identificación de los metabolitos anormales mediante electroforesis (p. ej., deficiencia de

galactocinasa).
» Análisis de los bulbos pilosos (p. ej., albinismo oculocutáneo y enfermedad de Fabry).
» Monitorización de la actividad enzimática en leucocitos (p. ej., galactosa-1-fosfato uridil
transferasa en la galactosemia).
» Análisis de la actividad enzimática en fibroblastos procedentes de un cultivo cutáneo (p. ej.,
deficiencia de ornitina-δ-aminotransferasa en la atrofia anular de la retina y la coroides).
» Estudio del suero y las lágrimas (p. ej., hexosaminidasa A en la enfermedad de Tay-Sachs).

Al contrario de la transmisión de los rasgos dominantes, la mayoría de los apareamientos

que producen trastornos recesivos incluye a progenitores heterocigotos fenotípicamente
normales. De cada cuatro descendientes de padres portadores con el mismo gen para una
70 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Tabla 6-1. Enfermedades enzimáticas conocidas y signos oculares correspondientes

ENFERMEDAD DEFECTO ENZIMÁTICO SIGNO OCULAR

Enfermedades por almacenamiento

Enfermedad de Fabry Ceramida trihexosidasa Cambios verticilados del epitelio corneal,

(α-galactosidasa) dilatación aneurismática y tortuosidad de
los vasos retinianos y conjuntivales

GM1 Gangliosidosis, tipo I Mancha rojo cereza macular, atrofia

β-galactosidasa
(gangliosidosis generalizada) óptica, opacificación corneal (leve)

GM2 Gangliosidosis tipo I Mancha rojo cereza macular, atrofia

Hexosaminidasa A
(enfermedad de Tay-Sachs) óptica

GM2 Gangliosidosis, tipo II

Hexosidasa A y B Mancha rojo cereza macular
(enfermedad de Sandhoff)

Mancha rojo cereza macular, atrofia

Leucodistrofia de Krabbe Cerebrósido β-galactosidasa
óptica

Leucodistrofia metacromática Arilsulfatasa A Decoloración, degeneración retiniana

Manosidosis α-manosidasa Opacidades del cristalino

Mucopolisacaridosis de tipo IH Opacidad corneal, degeneración retiniana

α-L-iduronidasa
(síndrome de Hurler) pigmentaria

Mucopolisacaridosis de tipo IS Opacidad corneal, degeneración retiniana

α-L-iduronidasa
(síndrome de Scheie) pigmentaria

Mucopolisacaridosis de tipo II Opacidad corneal (tipo leve), pacientes de

Sulfoiduronato sulfatasa
(síndrome de Hunter) mayor edad

Mucopolisacaridosis de tipo III Degeneración retiniana pigmentaria,

Heparán sulfato sulfatasa
(síndrome de Sanfilippo) atrofia óptica

Trastornos metabólicos

Hipoplasia foveal, nistagmo,

Albinismo Tirosinasa
transiluminación del iris

Alcaptonuria Ácido homogentísico oxidasa Esclerótica oscura

Ataxia intermitente Piruvato descarboxilasa Nistagmo

Atrofia anular de la coroides Degeneración de la coroides y la retina,

Ornitina aminotransferasa
y la retina cataratas, miopía

Deficiencia de galactocinasa Galactocinasa Cataratas

Deficiencia de sulfito oxidasa Sulfito oxidasa Ectopia del cristalino

››
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 71

ENFERMEDAD DEFECTO ENZIMÁTICO SIGNO OCULAR

Alacrimia, hipoestesia corneal,

Disautonomía familiar Dopamina-β-hidroxilasa exodesviación, miosis inducida por
metacolina

Encefalopatía necrosante de
Piruvato carboxilasa Atrofia óptica
Leigh

Enfermedad de la orina con Descarboxilasa de cadena

Oftalmoplejía, nistagmo
olor a jarabe de arce ramificada

Enfermedad de Niemann-Pick Esfingomielinasa Mancha rojo cereza macular

Galactosa-1-fosfato uridil
Galactosemia Cataratas
transferasa

Homocistinuria Cistationina sintasa Luxación del cristalino

Hiperglicinemia Transporte celular de la glicina Atrofia óptica

Síndrome de Crigler-Najjar Glucurónido transferasa Movimiento extraocular

Microcórnea, desprendimiento de retina,

Síndrome de Ehlers-Danlos VI Lisil hidroxilasa
ectopia del cristalino, esclerótica azul

Síndrome de Refsum Fitánico oxidasa ácida Degeneración retiniana

Tirosinemia Tirosina aminotransferasa Opacidad del cristalino

Tirosinosis Tirosina aminotransferasa Distrofia corneal

enfermedad autosómica recesiva, habitualmente uno estará afectado (homocigoto), dos se-
rán portadores (heterocigotos) y uno será normal genética y fenotípicamente. Por tanto, pa-
dres heterocigotos clínicamente normales producirán descendencia con un cociente de uno
afectado clínicamente a tres normales clínicamente. No hay predilección por ninguno de los
sexos. En familias con dos hijos, el paciente con una enfermedad recesiva con frecuencia
es el único miembro afectado de la familia. Por ejemplo, aproximadamente el 40-50% de
los pacientes con retinitis pigmentaria no tiene antecedentes familiares del trastorno. Sin
embargo, su edad de inicio, velocidad de progresión y otras características fenotípicas son
similares a las de los que tienen patrones definidos de herencia recesiva.

Una vez que nace un niño con un trastorno recesivo, el riesgo genético de cada uno de los
hijos posteriores de los mismos progenitores es del 25%. Este concepto tiene implicaciones
específicas para el consejo genético. Todos los descendientes de un individuo afectado se-
rán portadores; es poco probable que estén afectados por el trastorno salvo que su proge-
nitor clínicamente no afectado también sea por casualidad portador del gen. Los hermanos
72 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

aparentemente normales de un niño con una enfermedad autosómica recesiva tienen un

riesgo 2 de 3 de ser un portador genético. Como los genes en enfermedades recesivas están
siendo identificados, estos individuos y su descendencia se beneficiarán de un test de ADN
predictivo.

Consanguinidad

El matrimonio de familiares próximos puede aumentar la probabilidad de que sus hijos

hereden un genotipo homocigoto para rasgos recesivos, particularmente para rasgos
relativamente infrecuentes. Por ejemplo, la probabilidad de que el mismo alelo esté
presente en primos en primer grado es de uno de cada ocho. En los descendientes de
un matrimonio entre primos en primer grado, uno de cada 16 de los genes está presen-
te habitualmente en un estado homocigoto. Por tanto, cada uno de los descendientes
de un matrimonio entre primos en primer grado tiene una probabilidad de uno entre
16 de manifestar un rasgo autosómico recesivo en una familia dada. Aproximada-
mente el 1% de todos los matrimonios puede ser consanguíneo. Se debe hacer una
búsqueda activa de consanguinidad entre los progenitores en todos los casos de en-
fermedades recesivas infrecuentes.

Por el contrario, la expresión de genes recesivos frecuentes está mucho menos influida
por la endogamia, porque la mayoría de los descendientes homocigotos son descendientes
de progenitores no relacionados. Esto ocurre habitualmente con trastornos tan frecuentes
como la enfermedad drepanocítica y la fibrosis quística. Las características de la herencia
autosómica recesiva se resumen en la tabla 6-2.

Tabla 6-2. Características de la herencia autosómica recesiva

El gen mutante habitualmente no produce enfermedad clínica (recesiva) en el heterocigoto

Los individuos que heredan los dos genes (homocigotos) del tipo defectuoso expresan el trastorno

Típicamente el rasgo aparece solo en hermanos, no en sus progenitores ni en la descendencia o en otros

familiares

El cociente de normal a afectado en la descendencia es de 3:1. Cuanto mayor sea la descendencia, mayor
será la probabilidad de que esté afectado más de un hijo

Los dos sexos se afectan en proporciones iguales

Los progenitores de la persona afectada pueden estar relacionados genéticamente (consanguinidad);

cuanto más escaso sea el rasgo, más probable es la consanguinidad

Los individuos afectados tienen hijos que, aunque fenotípicamente son normales, son portadores
(heterocigotos) del gen
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 73

Seudodominancia

Ocasionalmente, un homocigoto afectado se empareja con un heterocigoto. De su descen-

dencia, el 50% serán portadores y el 50% serán homocigotos afectados. Como este patrón
de segregación simula al de la herencia dominante, se denomina seudodominancia. Afor-
tunadamente, estos emparejamientos suelen ser poco frecuentes y es poco probable que
afecten a más de dos generaciones verticales.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Cuando un alelo autosómico da lugar a una alteración uniforme y claramente definible en

el heterocigoto, el rasgo se denomina dominante. Los rasgos autosómicos dominantes con
frecuencia representan defectos de proteínas estructurales no enzimáticas, como la fibrilina
en el síndrome de Marfan y el colágeno en el síndrome de Stickler. Además, se ha observado
un modo de herencia dominante en algunos síndromes de neoplasias malignas, como en el
retinoblastoma, la enfermedad de von Hippel-Lindau, la esclerosis tuberosa y el síndrome de
Gardner. Aunque las neoplasias en estas enfermedades se heredan como rasgos autosómi-
cos dominantes, los tumores en sí mismos se deben a la pérdida de función de los dos alelos
de genes supresores tumorales autosómicos recesivos.

Casi todos los portadores de trastornos dominantes en la población humana son hetero-
cigotos. En la herencia dominante, el heterocigoto está afectado clínicamente, y una dosis
única del gen mutante interfiere en la función normal. Ocasionalmente, dependiendo de la
frecuencia del gen anormal en la población y del fenotipo, dos portadores de la misma alte-
ración que se unen tienen hijos. Cualquier descendiente de dos progenitores heterocigotos
tiene un riesgo del 25% de ser homocigoto.

Se ha propuesto que las enfermedades dominantes están producidas por mutaciones

que afectan a proteínas estructurales, como los factores de crecimiento de receptores
celulares (p. ej., FGFR2 en la enfermedad de Crouzon), o por defectos funcionales ge-
nerados por subunidades polipeptídicas anormales (p. ej., hemoglobinas inestables).
Los trastornos dominantes aniridia y síndrome de Waardenburg se deben a la pérdida
de uno de los dos alelos de los factores de transcripción del desarrollo PAX6 y PAX3,
respectivamente.

En algunos casos, los rasgos heredados según un patrón dominante no se expresan clíni-
camente. En otros casos, como ocurre en algunas familias con retinitis pigmentaria auto-
sómica dominante, el análisis del árbol genealógico muestra con poca frecuencia un gen
defectuoso en individuos que no tienen ningún deterioro clínico funcional evidente. Esta
situación se denomina penetrancia incompleta o generación saltada.

La demostración concluyente de una herencia autosómica dominante precisa la demostra-

ción de la enfermedad en al menos tres generaciones sucesivas. También se debe producir
la transmisión del trastorno de varón a varón, y ambos sexos deben mostrar la enfermedad
74 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

típica. Los criterios de la herencia autosómica dominante con penetrancia completa (100%)
se resumen en la tabla 6-3. En la situación clínica habitual, cualquier descendiente de un
heterocigoto afectado con un trastorno dominante tiene una posibilidad de dos de heredar
el gen mutante y, por tanto, de tener algún efecto, independientemente del sexo. El grado
de variabilidad de la expresión de algunos rasgos habitualmente es más pronunciado en
los trastornos que se heredan según un patrón autosómico dominante que en otros tipos
de trastornos genéticos. Además, cuando un trastorno clínico se hereda según más de un
patrón mendeliano, el trastorno que se hereda de forma dominante es, en general, clínica-
mente menos grave que el que se hereda de forma recesiva.

Para analizar el riesgo de recurrencia de rasgos autosómicos dominantes, se debe exa-

minar no solo a la persona (que puede desarrollar el síndrome completo), sino también
a los padres. Si un progenitor está incluso levemente afectado, el riesgo de un nuevo
hermano genéticamente afectado asciende al 50%. Es inaceptable perderse la expresi-
vidad variable existente cuando padres y otros familiares pueden ser examinados. En
algunos trastornos oculares, los miembros de la familia pueden heredar un gen para un
rasgo dominante y no mostrar ninguna manifestación clínica aparente. En estos casos,
pueden emplearse test electrofisiológicos o test genéticos para detectarlo. Por ejem-
plo, un test genético relativamente económico puede mostrar qué miembros de una
familia clínicamente normales son portadores de la mutación para la distrofia macular
viteliforme de Best.

HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Un rasgo determinado por genes situados en cualquiera de los cromosomas sexuales se

denomina propiamente como ligado al sexo. Este patrón genético se hizo muy popular por la
aparición de hemofilia en familias reales europeas y rusas.

Las reglas que gobiernan todas las formas de herencia ligada al sexo se pueden deducir
lógicamente al considerar su base cromosómica. Las mujeres tienen dos cromosomas X,
y uno de ellos irá a cada uno de los ovocitos. Los varones tienen tanto un cromoso-
ma X como uno Y. El progenitor masculino contribuye con su único cromosoma X a to-
das sus hijas y con su único cromosoma Y a todos sus hijos. Los rasgos determinados
por los genes contenidos en el cromosoma Y se denominan holándricos y se transmiten
desde un padre hasta el 100% de sus hijos varones. Entre estos genes del cromosoma Y está
el factor determinante de los testículos (también denominado región del cromosoma Y determinante
del sexo). Los genes que controlan el tamaño de los dientes, la estatura y la esperma-
togenia, así como la presencia de vello en los pabellones auriculares, están también en
el cromosoma Y. Se piensa que todos los rasgos ligados al sexo se deben a genes del
cromosoma X y se denominan propiamente como ligados al cromosoma X. Algunas en-
fermedades ligadas al cromosoma X tienen frecuencias considerables en poblaciones
humanas; los diferentes defectos de la visión de los colores de protanopía y deutera-
nopía también están entre los primeros rasgos humanos asignados a un cromosoma
específico.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 75

Tabla 6-3. Características de la herencia autosómica dominante con penetrancia completa

El rasgo aparece en múltiples generaciones (transmisión vertical)

Los varones y las mujeres afectados tienen la misma probabilidad de transmitir el rasgo a la descendencia
masculina y femenina. Por tanto, se puede producir transmisión de varones a varones

Todos los individuos afectados tienen un padre afectado, salvo que la enfermedad se haya producido por una
nueva mutación en un individuo dado

Los varones y las mujeres se afectan en proporciones iguales

Las personas no afectadas no transmiten el rasgo a sus hijos

El rasgo se expresa en el heterocigoto, pero es más grave en el homocigoto

La edad de los progenitores de los casos aislados (mutación nueva) habitualmente es avanzada

Cuanto más grave sea la interferencia del rasgo con la supervivencia y la reproducción, mayor será la
proporción de casos aislados (mutación nueva)

Cabe esperar que haya variabilidad en la expresión del rasgo de generación a generación y entre individuos en
la misma generación

Las personas afectadas transmiten el rasgo al 50% de sus descendientes en promedio

La característica distintiva de la herencia ligada al cromosoma X, tanto dominante como re-

cesiva, es la ausencia de transmisión de padres a hijos varones. Como el cromosoma X mas-
culino pasa solo a las hijas, todas las hijas de un hombre afectado heredarán el gen mutante.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

Un varón tiene solo un representante de cualquier gen ligado al cromosoma X y, por tanto, se dice
que es hemicigoto para este gen, en lugar de homocigoto o heterocigoto. Como no hay un gen
normal para equilibrar un gen mutante ligado al cromosoma X en el varón, siempre se expresará
su fenotipo resultante, tanto si es dominante como recesivo. Una mujer puede ser heterocigota u
homocigota para un gen mutante ligado al cromosoma X. Los rasgos ligados al cromosoma X se
denominan habitualmente recesivos si están producidos por genes localizados en el cromosoma
X, porque estos genes se expresan por completo solo en ausencia del alelo normal. Así, los varo-
nes (con su único cromosoma X) se afectan de manera predominante. Todas sus hijas fenotípi-
camente sanas pero heterocigotas son portadoras. Por el contrario, todos los hijos de una mujer
heterocigota tienen una probabilidad igual de ser normales como de ser hemicigotos afectados.

Una mujer estará afectada por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X en un número
escaso de circunstancias:

» Es homocigota para el gen mutante por herencia (es decir, por un padre afectado y una
madre heterocigota).
76 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

» Su madre es heterocigota y su padre contribuye con una nueva mutación.

» Tiene un síndrome de Turner con solo un cromosoma X o una deleción parcial de un cromo-
soma X, por lo que en la práctica es hemicigota.
» Tiene una desviación muy infrecuente de inactivación de su cromosoma X normal, como
se explica por la hipótesis de Lyon (se analiza más adelante en el capítulo, en el apartado
«Lionización»).
» Su trastorno es realmente una genocopia autosómica de la enfermedad ligada al cromosoma X.

La tabla 6-4 resume los criterios para la herencia recesiva ligada X, que se deben considerar
si todos los individuos afectados de una familia son varones, especialmente si están rela-
cionados a través de mujeres no afectadas históricamente (p. ej., tío y sobrino, o múltiples
hermanastros afectados de padres diferentes). Muchos árboles genealógicos de retinitis
pigmentaria ligada al cromosoma X han sido mal etiquetados como herencia autosómica
dominante por la presencia de mujeres portadoras con manifestaciones. El signo clave de la
herencia ligada al cromosoma X es la ausencia de transmisión de varón a varón.

Tabla 6-4. Características de la herencia ligada al cromosoma X recesiva

Habitualmente solo están afectados los varones

Un varón afectado transmite el gen a todas sus hijas (portadoras obligadas) y a ninguno de sus hijos

Todas las hijas de los varones afectados, aunque sean fenotípicamente normales, son portadoras

Los varones afectados en una familia son hermanos o están relacionados entre sí a través de mujeres
portadoras (p. ej., tíos maternos)

Si un varón afectado tiene hijos con una mujer portadora, el 50% de sus hijas serán homocigotas y estarán
afectadas, y el 50% serán heterocigotas y portadoras

Las mujeres heterocigotas raramente pueden estar afectadas (se manifiestan como heterocigotas) debido a
la lionización

Las mujeres portadoras transmiten el gen en promedio al 50% de sus hijos, que están afectados, y al 50% de
sus hijas, que a su vez serán portadoras

Herencia dominante ligada al cromosoma X

Los rasgos dominantes ligados al cromosoma X están producidos por genes mutantes que
se expresan en una única dosis y que están contenidos en el cromosoma X. Así, tanto las
mujeres heterocigotas como los varones hemicigotos están afectados clínicamente. Las
mujeres se afectan con una frecuencia que casi duplica la de los varones. Están afectadas
todas las hijas de los varones que tienen la enfermedad. Sin embargo, todos los hijos de los
varones afectados están libres del rasgo salvo que sus madres también estén afectadas.
Como solo los hijos de los varones afectados proporcionan información para discriminar la
enfermedad dominante ligada al cromosoma X de la enfermedad autosómica dominante,
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 77

puede ser imposible distinguir estas formas solo por los datos genéticos cuando el árbol
genealógico es reducido o cuando los datos disponibles son escasos. Algunos trastornos
dominantes ligados al cromosoma X, como la incontinencia pigmentaria (síndrome de
Bloch-Sulzberger), pueden ser mortales para el varón hemicigoto. Las características de la
herencia dominante ligada al cromosoma X se resumen en la tabla 6-5.

Trastornos ligados al cromosoma X

Las mujeres con enfermedades ligadas al cromosoma X tienen síntomas más leves que los
varones. Ocasionalmente, los varones pueden quedar afectados de tanta gravedad que
mueran antes del período reproductivo, lo que impide la transmisión del gen. Esto ocurre
en la distrofia muscular de Duchenne, en la que la mayoría de los varones afectados muere
antes de la mitad de la segunda década. En otros trastornos los varones tienen una afección
tan grave que mueren antes del nacimiento, y solo sobreviven las mujeres. Las familias con
estos trastornos incluirían únicamente hijas afectadas, hijas no afectadas e hijos normales
con un cociente de 1:1:1. La incontinencia pigmentaria es uno de estos trastornos genéticos
mortales. En el período perinatal, las mujeres afectadas presentan una erupción cutánea
vesicular eritematosa que progresa a una pigmentación curvilínea marmórea. El síndrome
incluye malformaciones dentales, cataratas congénitas o secundarias, retinopatía prolifera-
tiva y seudoglioma y desprendimiento de retina por tracción.

Entre los trastornos dominantes ligados al cromosoma X más graves con mortalidad para
los varones hemicigotos está el síndrome de Aicardi. No se ha verificado ningún nacimiento
de varones con esta entidad. Las mujeres presentan retraso mental y del desarrollo profun-
do, hipotonía muscular, ceguera asociada a displasia coriorretiniana yuxtapapilar lagunar
característica y alteraciones de la papila óptica, así como malformaciones del sistema ner-
vioso central, de las cuales la más característica es la agenesia del cuerpo calloso. No se
han descrito recurrencias en hermanos, y se puede tranquilizar a los progenitores de que
el riesgo en los hijos posteriores es mínimo. Todos los casos de la enfermedad parecen
deberse a una nueva mutación mortal dominante ligada al cromosoma X, y las mujeres no
sobreviven el tiempo suficiente para reproducirse. El área crítica parece estar en el extremo
distal del brazo corto del cromosoma X porque también se ha mostrado que algunos pacien-
tes con una deleción en esta región tienen características del síndrome de Aicardi.

Tabla 6-5. Características de la herencia ligada al cromosoma X dominante

Están afectados tanto los varones como las mujeres, pero la incidencia del rasgo es aproximadamente
el doble en mujeres que en varones (salvo que el rasgo sea mortal en varones)

Un varón afectado transmite el rasgo a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos

Las mujeres heterocigotas afectadas transmiten el rasgo a ambos sexos con la misma frecuencia

La mujer heterocigota tiende a padecer afección menos grave que el varón hemicigoto
78 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

HERENCIA MATERNA

Cuando casi todos los descendientes de una mujer afectada parecen tener riesgo de he-
redar y expresar el rasgo, y las hijas tienen riesgo de transmitir el rasgo a la generación
siguiente, el patrón de herencia se denomina herencia materna. La enfermedad desaparece
cuando en la descendencia solo hay varones, tanto si están afectados como si no lo están.
Esta forma de herencia es muy indicativa de un trastorno mitocondrial. La estructura y los
aspectos moleculares del genoma mitocondrial y un análisis general de las enfermedades
mitocondriales se abordan en el capítulo 5, «Genética molecular».

Terminología: hereditario, genético,

familiar y congénito

El término hereditario indica que una enfermedad, o un rasgo en cuestión, proviene direc-
tamente de la composición genética particular de un individuo (o genoma) y que se puede
transmitir de una generación a otra. El término genético indica que el trastorno está produ-
cido por un defecto de los genes, tanto si es adquirido como si es hereditario. En algunos
casos, como ocurre con las mutaciones genéticas asociadas a melanoma ocular, la enfer-
medad es claramente genética, aunque no se transmite a las generaciones posteriores y,
por tanto, no es hereditaria. Así, los términos hereditario y genético no son exactamente sinó-
nimos, aunque a veces se utilizan para transmitir conceptos similares. Tanto los trastornos
hereditarios como los genéticos pueden ser congénitos o desarrollarse a lo largo de la vida.

Una enfermedad es familiar si aparece en más de un miembro de una familia. Por supuesto,
puede ser hereditaria, aunque no necesariamente. Un trastorno familiar puede estar produ-
cido por la exposición común a agentes infecciosos (p. ej., conjuntivitis adenovírica), exceso
de ingesta alimenticia (p. ej., obesidad) o a agentes ambientales, como el consumo de ta-
baco. Los factores genéticos pueden, no obstante, contribuir a los efectos de la exposición
a estos agentes.

El término congénito se refiere a características que están presentes en el momento del

nacimiento. Pueden ser hereditarias o familiares, o pueden aparecer como un episodio ais-
lado, con frecuencia como consecuencia de una infección (p. ej., rubéola, toxoplasmosis o
citomegalovirus) o agente tóxico (p. ej., embriopatía por talidomida o síndrome alcohólico
fetal). La presencia de estas características en el momento del nacimiento o en las primeras
semanas es el factor que las define. La literatura en oftalmología pediátrica habla de nis-
tagmo congénito, endotropia congénita, glaucoma congénito y catarata congénita, pero en
muchos casos estos trastornos no están presentes en el nacimiento y en su lugar deberían
ser clasificados como infantiles.

El concepto de heredabilidad se refiere a la proporción de variación fenotípica en una po-

blación atribuible a la variación genética entre los individuos de la misma. La estimación
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 79

de la heredabilidad busca responder al debate de “innato frente a adquirido”, y permitir

a los investigadores hallar los factores genéticos y/o ambientales determinantes de la
enfermedad, aunque en la mayoría de los casos ambos están asociados. Los estudios
de heredabilidad comparan la similitud fenotípica de individuos cercanos genéticamen-
te con la de otros más alejados. El mejor ejemplo de esto es comparar la correlación
de gemelos idénticos (los gemelos monocigóticos comparten el 100% de su secuencia de
ADN) con la de gemelos no idénticos (los gemelos dicigóticos comparten el 50% del ADN).
Compartiendo edad y ambientes intrauterino y en la infancia temprana, la mayor parte de
las variaciones en ambos gemelos se deben a factores genéticos. Un ejemplo de estudio
en gemelos sobre lo altamente heredable que es el rasgo de espesor corneal central se
muestra en la figura 6-2.

Una enfermedad que se sabe que es genética y hereditaria puede aparecer en solo un in-
dividuo de una familia (p. ej., la retinitis pigmentaria). Se dice que este individuo tiene una
presentación de caso único, o aislada, de una enfermedad genética. Un rasgo determinado
genéticamente puede estar aislado en el árbol genealógico por varios motivos:

» El árbol genealógico es pequeño.

» No se ha buscado la expresión completa de la enfermedad o no se ha manifestado en
otros familiares.
» El trastorno representa una mutación genética nueva.
» El trastorno es recesivo, y la investigación para determinar si los progenitores son porta-
dores ha sido inadecuada.
» No hay paternidad.
Espesor corneal central (µm), Gemelo 1

Espesor corneal central (µm), Gemelo 1

650
650

MZ 131 DZ 125
parejas de gemelos parejas de gemelos
600
600
550

550
500

500
450

450

450 500 550 600 650 450 500 550 600 650
Espesor corneal central (µm), Gemelo 2 Espesor corneal central (µm), Gemelo 2

Figura 6-2. Comparación del nivel de correlación del espesor corneal central en una serie de gemelos
monocigóticos (MZ) con otra de gemelos dizigóticos (DZ). A la izquierda, comparación en los gemelos MZ
(correlación de 0,95). A la derecha, comparación en los gemelos DZ (correlación de 0,52). Las diferencias en los
niveles de correlación de estas dos series de gemelos permite el cálculo de la heredabilidad del espesor corneal
central, que en este ejemplo es del 95%. (Cortesía de David A. Mackey, MD.)
80 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Trastornos clínicamente similares se pueden heredar de varias formas diferentes; por ejem-
plo, la retinitis pigmentaria puede aparecer como un rasgo autosómico dominante, auto-
sómico recesivo o ligado al cromosoma X, o se puede deber a una mutación mitocondrial.
Estas diversas formas genéticas representan defectos génicos distintos con diferentes alte-
raciones de la estructura génica y patogenias bioquímicas diferentes, cada una de las cua-
les tiene expresiones fenotípicas clínicas similares. Es importante aclarar la heterogeneidad
genética, porque solo con un diagnóstico y patrón de herencia correctos se puede ofrecer
un consejo genético y establecer un pronóstico adecuados.

En el caso de algunos trastornos genéticos que inicialmente se pensaba que eran una entidad
aislada y única se ha constatado, mediante un análisis más detallado, que se trata de dos o
más entidades fundamentalmente distintas. La clarificación adicional del patrón de heren-
cia y los análisis bioquímicos permiten la separación de trastornos inicialmente similares.
Este ha sido el caso del síndrome de Marfan y de la homocistinuria. Aunque ambos tras-
tornos producen un hábito corporal poco habitual y ectopia del cristalino, la presencia de
herencia dominante, aneurismas aórticos y valvulopatía cardíaca en el síndrome de Marfan
lo distinguen del patrón recesivo y la enfermedad tromboembólica de la homocistinuria.

DESCONOCIDO
CEP290

RD3
LRAT
MERTK
GUCY2D
TULP1
CRX
LCA5

RDH12
CRB1
RPGRIP1
AIPL1
IMPDH1 RPE65

Figura 6-3. Prevalencia de los 14 genes causales conocidos en 2008 para casos de amaurosis congénita de Leber
(provocada por CEP290 en aproximadamente el 15% de los casos). Las mutaciones para el 30% de los casos aún no
han sido identificadas. (Reproducido con autorización de den Hollander AI, Roepman R, Koenekoop RK, Cremers FP.
Leber congenital amaurosis: genes, proteins and disease mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2008;27(4):391–419.)

La heterogeneidad genética es un término general que se aplica a la similitud fenotípica que se

puede producir por dos o más entidades genéticas fundamentalmente distintas; este término
implica que los genes son no alélicos. La amaurosis congénita de Leber, que tiene más de
14 genes causales, constituye un buen ejemplo (fig. 6-3). Una vez que se ha determinado la
localización del gen de una enfermedad particular en un cromosoma y una vez que se ha iden-
tificado la estructura molecular del gen, la mayoría de los ejemplos de heterogeneidad genética
deja de ser un problema para el diagnóstico y la clasificación. Sin embargo, la heterogeneidad
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 81

clínica, alélica y de locus sigue siendo un problema sorprendente. Por ejemplo, las mutaciones
del gen de la enfermedad de Norrie, NDP, habitualmente producen el fenotipo típico de seudo-
glioma por desprendimientos de retina exudativos, pero algunas mutaciones de NDP se han aso-
ciado a la vitreorretinopatía exudativa ligada al cromosoma X sin ninguna asociación sistémica.

Sanfilippo PG, Hewitt AW, Hammond CJ, Mackey DA. The heritability of ocular traits. Surv Ophthalmol. 2010;55(6):561–583.

Genes y cromosomas

En 1909, el biólogo danés Wilhelm Johannsen acuñó el término genes, del griego «dar na-
cimiento a», como el nombre de los segmentos de la molécula de ADN que contenían las
unidades individuales de información hereditaria. Los genes son las unidades básicas de
la herencia e incluyen la longitud de nucleótidos que codifica un único rasgo o una úni-
ca cadena polipeptídica y sus regiones reguladoras asociadas. Los genes humanos varían
de forma notable en tamaño desde aproximadamente 500 pares de bases (pb) a más de
2 millones de pb. Sin embargo, más del 98% varía desde menos de 10 pares de kilobases
(kb; 1 kb = 1.000 pb) hasta 500 kb de tamaño. Muchos son considerablemente mayores
de 50 kb. Mientras que una única célula humana contiene ADN suficiente para 6 millones de
genes, hay aproximadamente 20.000-25.000 genes en los 23 pares de cromosomas conoci-
dos. Se desconoce la función del 95% del material genético restante.

La secuencia relativa de los genes, que están dispuestos linealmente a lo largo del cromosoma, se
denomina mapa genético. La localización física o la región del cromosoma ocupada por un único
gen se denomina locus. La contigüidad física de varios loci génicos se convierte en el vehículo para
la asociación estrecha de genes entre sí (ligamiento) y su agrupamiento en grupos que de forma
característica se desplazan juntos o por separado (segregación) de una generación a la siguiente.

Cada una de las células somáticas humanas normales tiene 46 cromosomas formados por
23 pares homólogos. Cada uno de los miembros de un par homólogo lleva genes pareados,
aunque no necesariamente idénticos, en la misma secuencia. Un miembro de cada uno de
los pares de cromosomas se hereda del padre y el otro de la madre. Cada espermatozoide u
ovocito normal contiene 23 cromosomas, cada uno representativo de un par; por tanto, cada
uno de los progenitores transmite la mitad de su información genética a cada uno de los hi-
jos. De los 46 cromosomas, 44 se denominan autosomas porque proporcionan información
sobre las características somáticas. Los dos restantes son los cromosomas X e Y. Véase la
sección previa de este capítulo, Herencia ligada al cromosoma X.

ALELOS

Las formas alternativas de un gen particular en el mismo locus de cada uno de un par idéntico de
cromosomas se denominan alelos (la palabra griega para «recíprocos»). Si los dos miembros
de un par de alelos de un locus autosómico dado son idénticos (es decir, la secuencia del ADN
82 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

es la misma), el individuo es homocigoto; si los genes alélicos son distintos entre sí (es decir, la
secuencia del ADN es diferente), el individuo es heterocigoto. Diferentes defectos génicos pueden
producir fenotipos muy diferentes y seguir siendo alélicos. Por ejemplo, la enfermedad drepanocí-
tica (hemoglobinopatía SS), producida por un gen mutante en homocigosis, es significativamente
diferente de la expresión fenotípica de la hemoglobinopatía SC, aunque los genes Hb S y Hb C son
alélicos.

El término polialelismo se refiere a las muchas posibles variantes o mutaciones de un único

gen. Se ha demostrado que con frecuencia las proteínas mutantes que corresponden a alelos
mutantes poseen propiedades bioquímicas ligeramente diferentes. Entre las mucopolisaca-
ridosis, por ejemplo, la enzima α-L-iduronidasa es defectuosa en la enfermedad de Hurler y
en el síndrome de Scheie. Al tratarse de mutaciones del mismo gen, son alteraciones de la
misma enzima y, por tanto, son alélicas. Sin embargo, la gravedad clínica de estos dos tras-
tornos (edad de inicio, edad de detección y gravedad de la afectación del esqueleto, el hígado,
el bazo y la córnea) es totalmente diferente, probablemente porque la función de la enzima
mutante está menos alterada por la mutación del síndrome de Scheie. Como la enzima es
una proteína formada por cientos de aminoácidos, una mutación que produce la sustitución
de una base dentro de un codón determinado podría producir un cambio de uno o más ami-
noácidos en una porción de la enzima lejos de su sitio activo, lo que reduciría el efecto sobre
la función de la enzima. Por otro lado, la sustitución de un aminoácido en una localización
crítica del sitio activo de la enzima podría abolir la mayor parte de su actividad enzimática o
toda ella. Hay varios ejemplos de trastornos alélicos en las mucopolisacaridosis.

El fenotipo del heterocigoto habitual está determinado por un alelo mutante y un alelo «nor-
mal». Sin embargo, el genotipo de un heterocigoto compuesto está formado por dos alelos
mutantes diferentes, ambos en el mismo locus. El heterocigoto compuesto genético de Hur-
ler-Scheie está demostrado bioquímicamente y manifiesta clínicamente características in-
termedias entre los homocigotos de los dos alelos. Siempre que se lleve a cabo un análisis
bioquímico detallado, los productos de los dos alelos pondrán de manifiesto propiedades lige-
ramente diferentes (como la velocidad de actividad enzimática y la migración electroforética).

Algunos trastornos genéticos que inicialmente se pensaba que eran aislados y únicos pueden,
en un estudio detallado, mostrar dos o más entidades fundamentalmente distintas. Ocasio-
nalmente se ve esta heterogeneidad genética en enfermedades que se heredan de la misma
forma, como el albinismo oculocutáneo tirosinasa negativo y tirosinasa positivo. Como estas
dos enfermedades son fenotípicamente similares y ambas se heredan como un rasgo recesivo
autosómico, durante algún tiempo se supuso que eran alélicas. Cuando una persona tirosina-
sa negativa tiene hijos con una persona tirosinasa positiva, la descendencia parece clínica-
mente normal. Esta observación excluye la posibilidad de que estas dos enfermedades sean
alélicas: cada una de las enfermedades aparece solo cuando un descendiente es heterocigoto
para el gen que produce la enfermedad. Ahora se sabe que loci génicos separados (el gen de la
tirosinasa y el gen P) producen el albinismo oculocutáneo. La descendencia del apareamiento
de individuos con trastornos fenotípicamente similares pero genotípicamente diferentes se
denomina doble heterocigota porque son heterocigotos para cada uno de los dos loci.

Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. Mucopolysaccharidoses and the eye. Surv Ophthalmol. 2006;51(1):1–17.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 83

MITOSIS

Una célula puede experimentar dos tipos de división celular, mitosis y meiosis. La mitosis
da lugar a las múltiples generaciones de células genéticamente idénticas necesarias para el
crecimiento y el mantenimiento del organismo. Cuando la mitosis está a punto de producir-
se, la célula duplica de manera exacta todos sus cromosomas. Después, los cromosomas
replicados se separan en dos grupos idénticos que migran alejándose y finalmente llegan a
extremos opuestos de la célula. Después se divide la célula y su contenido, formando dos
células hijas genéticamente idénticas, cada una de ellas con el mismo número diploide de
cromosomas y la misma información genética que la célula progenitora.

MEIOSIS

Al contrario que la mitosis, la meiosis da lugar a la producción de células que tienen solo
un miembro de cada uno de los pares de cromosomas (fig. 6-4). Las células especializadas
que se originan por la meiosis y que participan en la reproducción sexual se denominan
gametos. El gameto masculino es un espermatozoide y el gameto femenino es un óvulo.
Durante la meiosis, una secuencia modificada de divisiones reduce sistemáticamente el
número de cromosomas de cada una de las células en la mitad hasta el número haploide.
En consecuencia, cada uno de los gametos contiene 23 cromosomas, un representante de
cada uno de los pares. Esta distribución se produce aleatoriamente, mientras se incorpore
un representante de cada uno de los pares de cromosomas a cada espermatozoide u óvulo.

En la fecundación, se unen óvulo y espermatozoide formando el cigoto, constituyendo una

célula única que contiene 46 cromosomas. Nuevas y frecuentes combinaciones genéticas
son posibles, algunas ventajosas, al contribuir ambos progenitores igualmente en el genoma
de su descendencia.

SEGREGACIÓN

Dos genes alélicos, que ocupan el mismo locus génico en dos cromosomas homólogos, se
separan con la división de los dos cromosomas durante la meiosis, y cada uno de ellos va a un
gameto diferente. Así, se dice que los gametos se segregan, una propiedad limitada a los genes
alélicos, que no pueden aparecer juntos en un único descendiente del portador. Por ejemplo, si
un progenitor es un heterocigoto compuesto para la hemoglobina S y para la hemoglobina C,
que ocupan el mismo locus genético en cromosomas homólogos, ninguno de los descendien-
tes heredará ambas hemoglobinas de ese progenitor; cada uno de ellos heredará una o la otra.

DISTRIBUCIÓN INDEPENDIENTE

Los genes de cromosomas diferentes (no homólogos) pueden o no separarse juntos durante
la división celular meiótica. Este proceso aleatorio, denominado distribución independiente,
84 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

AUSENCIA DE DISYUNCIÓN AUSENCIA DE DISYUNCIÓN

MEIOSIS NORMAL DURANTE LA MEIOSIS I DURANTE LA MEIOSIS II
Profase I
Metafase I
MEIOSIS I
Anafase I
Telofase I
Metafase II
MEIOSIS II
Anafase II
Telofase II

Figura 6-4. Meiosis normal y ausencia de disyunción cromosómica en diferentes fases de la meiosis.

significa que los genes no alélicos se distribuyen independientemente unos de otros. Como
en la meiosis, se puede producir entrecruzamiento (intercambio de material cromosómico
entre los dos miembros de un par de cromosomas homólogos), dos genes no alélicos que
inicialmente estaban en miembros opuestos del par cromosómico pueden acabar juntos en
cualquiera de los dos o permanecer separados, dependiendo de sus posiciones originales
y de los sitios de intercambio genético. Así, los gametos de un individuo con dos rasgos
dominantes no alélicos, o rasgos sinténicos, localizados en el mismo cromosoma, podrían
producir cuatro posibles descendientes. Un hijo puede heredar:

» Los dos rasgos si los alelos separados permanecen en el mismo cromosoma y el hijo
hereda este cromosoma.
» Ninguno de los rasgos si los genes permanecen en un cromosoma pero el hijo hereda el
cromosoma opuesto que no tiene ninguno de los dos alelos.
» Solo uno de los dos alelos si se ha producido entrecruzamiento entre los loci y el hijo ha
recibido el cromosoma con este alelo particular.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 85

Este esquema para los rasgos no alélicos depende de la distribución independiente de los
cromosomas en la primera división de la meiosis. Se producen aproximadamente 50 entre-
cruzamientos (1-3 por cromosoma) durante una división meiótica promedio.

LIGAMIENTO

El ligamiento es la principal excepción o modificación de la ley de distribución indepen-

diente. Los genes no alélicos localizados razonablemente próximos entre sí en el mismo
cromosoma tienden a transmitirse juntos, de generación en generación, con más frecuencia
de lo que cabría explicar solo por el azar; por tanto, se dice que están ligados. Cuanto más
próximos estén los dos loci entre sí, menos probable será que estén afectados por entrecru-
zamientos. Sin embargo, no se puede considerar que la proximidad física lineal a lo largo
de un cromosoma sea una garantía automática de ligamiento. De hecho, algunos sitios de
cada cromosoma pueden ser más vulnerables al entrecruzamiento homólogo que otros.

Análisis cromosómico

La citogenética es una rama de la genética que estudia los cromosomas y sus propieda-
des. Los defectos cromosómicos son modificaciones del número o la estructura de los cro-
mosomas que dañan funciones genéticas sensibles y provocan trastornos del desarrollo o
reproductivos. Estos defectos habitualmente se deben a: (-1) una alteración de los meca-
nismos que controlan el movimiento de los cromosomas durante la división celular, o (-2)
alteraciones de la estructura de los cromosomas que dan lugar a cambios del número o la
organización de los genes o a un comportamiento cromosómico anormal.

Se producen alteraciones cromosómicas en aproximadamente una de cada 200 gestacio-

nes a término y en el 1-2% de todas las gestaciones en progenitores mayores de 35 años de
edad. Aproximadamente el 7% de las muertes perinatales y cerca del 40-50% de los abortos
espontáneos recuperados tienen aberraciones cromosómicas significativas. Prácticamente
cualquier modificación del número de cromosomas durante el desarrollo temprano afecta
profundamente a la formación de tejidos y órganos y a la viabilidad de todo el organismo. La
mayoría de los trastornos cromosómicos graves se caracteriza por retraso del desarrollo y
retraso mental, así como por diversas malformaciones somáticas.

INDICACIONES PARA ANÁLISIS CROMOSÓMICO

Los oftalmólogos deben conocer la utilidad de los cariotipos constitucionales y tumo-

rales en niños con retinoblastoma, especialmente si el tumor representa una nueva
mutación genética. Se ha propuesto el análisis cromosómico en pacientes con aniridia
aislada (no familiar) (que con frecuencia se asocia al tumor de Wilms) y con otras mal-
formaciones sistémicas.
86 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Un estado cromosómicamente anormal en un niño o en un adulto en edad reproductiva jus-

tifica la consideración de un amniocentesis o la obtención de muestras de las vellosidades
coriónicas para el diagnóstico prenatal en gestaciones posteriores para evitar el riesgo de
recurrencia. Una alternativa es el uso de diagnóstico genético preimplantación.

Cariotipo

La representación sistemática de los cromosomas de una única célula somática se denomi-

na cariotipo. Las preparaciones cromosómicas se pueden hacer a partir de cualquier tejido
cuyas células se dividan en un cultivo. El tejido que se utiliza con más frecuencia es la
sangre venosa periférica, aunque la médula ósea, los fibroblastos cutáneos y las células
del líquido amniótico o de las vellosidades coriónicas son útiles en algunas circunstancias
específicas. En situaciones especiales, el análisis cromosómico se puede realizar directa-
mente en tejidos neoplásicos que se dividen rápidamente, como se ha hecho con células
recién obtenidas del retinoblastoma y del tumor de Wilms, por ejemplo.

Hibridación in situ fluorescente y pintado de los brazos de los cromosomas

Con la técnica de hibridación in situ con sondas fluorescentes (FISH), primero se marcan
fragmentos de ADN de los genes de interés con un compuesto fluorescente y después se
unen o se hibridan a cromosomas. Las regiones de interés se tiñen para determinar si se ha
producido duplicación, deleción o reorganización. Estas sondas moleculares fluorescentes
pueden detectar y con frecuencia cuantificar la presencia de secuencias de ADN específicas
en un cromosoma y pueden encontrar alteraciones microscópicas que no se podrían deter-
minar mediante métodos citogenéticos convencionales.

Se han desarrollado sondas a partir de microdisecciones de regiones cromosómicas y FISH

que marcan brazos enteros de cromosomas y cada uno de los cromosomas individuales
(cariotipo espectral multicolor y FISH combinatoria múltiple). Con la FISH bicolor se pueden
marcar simultáneamente los dos brazos de cada uno de los cromosomas (fig. 6-5). Estas
sondas son útiles para detectar y conocer los mecanismos de las reorganizaciones cromo-
sómicas complejas.

Speicher MR, Gwyn Ballard S, Ward DC. Karyotyping human chromosomes by combinatorial multi-fluor FISH. Nat Genet.
1996;12(4):368–375.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 87

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 X/Y

Figura 6-5. Cariotipo compuesto de todos los cromosomas humanos hibridados con pintado de los brazos de los
cromosomas. Se hibridó a los cromosomas en metafase simultáneamente con sondas para el pintado de
los correspondientes brazos cortos (rojo) y de los brazos largos (verde), y se generó un cariotipo compuesto.
(Reproducido con autorización de Guan XY, Zhang H, Bittner M, Jiang Y, Meltzer P, Treat J. Chromosome arm painting
probes. Nat Genet. 1996;12(1):10-11.)

ANEUPLOIDÍA DE LOS AUTOSOMAS

La aneuploidía se refiere a un número anormal de cromosomas en células no gaméticas. La

presencia de tres cromosomas homólogos en una célula en lugar del par normal se deno-
mina trisomía. La monosomía es la presencia de un solo miembro de cualquier par de auto-
somas o de un solo cromosoma sexual. La ausencia de un único autosoma es casi siempre
mortal para el embrión; un autosoma adicional suele ser extremadamente grave para los
embriones supervivientes. La aneuploidía de los cromosomas sexuales (como X, XXX, XXY
y XYY) es menos desastrosa. Las monosomías y las trisomías generalmente están produci-
das por accidentes mecánicos que aumentan o reducen el número de cromosomas en los
gametos. El tipo más frecuente de accidente, la ausencia de disyunción meiótica, se debe a
la alteración del movimiento de los cromosomas durante la meiosis (v. fig. 6-4).

El síndrome de trisomía 21, o síndrome de Down, es el síndrome cromosómico más

frecuente en seres humanos, con una incidencia global de 1:800 recién nacidos vivos.
Las características clínicas de este síndrome se conocen bien desde que el médico
88 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

británico John Langdon Down las describiera inicialmente en 1866. La frecuencia del sín-
drome de Down aumenta claramente con la edad de la madre, desde aproximadamente
1:1.400 recién nacidos vivos (en madres de 20-24 años de edad) hasta aproximadamente
1:40 recién nacidos vivos (en madres de 44 años de edad). Sin embargo, la frecuencia de
síndrome de Down es mayor (1:1.250) para madres entre 15 y 19 años de edad que en
el siguiente intervalo de edad. Por encima de los 50 años la frecuencia es de 1:11 recién
nacidos vivos. El epónimo síndrome de Down resume una descripción clínica de algunas
características fenotípicas distintivas aunque variables, mientras que el cariotipo descri-
be la constitución cromosómica de las células o del tejido estudiado.

En más del 80% de casos de síndrome de Down, el error genético se produce en la primera
meiosis, y en más del 95% se produce en la meiosis materna y no en la paterna. Aproxima-
damente el 5% de los pacientes con síndrome de Down tiene una translocación debida a la
unión del brazo largo del cromosoma 21 al brazo largo de otro cromosoma acrocéntrico,
habitualmente 14 o 22. Estas translocaciones producen problemas de emparejamiento
durante la meiosis, y el fragmento translocado del cromosoma 21 aparece en una de las
células hijas junto a un cromosoma 21 normal. Al igual que en la ausencia de disyunción,
el fragmento se hace trisómico después de la fertilización. Es suficiente la trisomía solo
del tercio distal del cromosoma 21q para producir el trastorno. Los genes que están en
la banda q22 del cromosoma 21 parecen ser responsables de manera específica de la
patogenia del síndrome de Down.

Los pacientes con síndrome de Down presentan las características siguientes:

» Retraso mental.
» Características faciales: hendidura palpebral oblicua, epicanto, puente nasal plano, len-
gua protruyente.
» Manos cortas y anchas, espacio ancho entre el primer y el segundo dedos del pie; derma-
toglifos característicos.
» Hipotonía.
» Cardiopatía congénita.
» Anomalías inmunológicas y hematológicas.
» Anomalías gastrointestinales.
» Inestabilidad atlantoaxial.
» Epilepsia.
» Enfermedad de Alzheimer.
» Estatura baja.
» Infertilidad.
» Hipoplasia dental.

Los hallazgos oculares más frecuentes del síndrome de Down se presentan en la tabla 6-6.

Leonard S, Bower C, Petterson B, Leonard H. Medical aspects of school-aged children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol.
1999;41(10):683-688.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 89

MOSAICISMO

Ocasionalmente un individuo o un tejido contienen dos o más líneas celulares con constitu-
ciones cromosómicas claramente diferentes. A estos individuos o tejidos se les denomina
mosaicos. A veces la sangre periférica, que es el origen habitual para los análisis cromosó-
micos, contiene poblaciones de células con constituciones cromosómicas completamente
diferentes. Una población de células puede ser tan infrecuente que se debe analizar un se-
gundo tejido, como los fibroblastos cutáneos, para demostrar el mosaicismo.

Es difícil predecir los efectos clínicos de mosaicismo porque la distribución de las células
anormales en el embrión está determinada por el momento de aparición del error y por otras
variables. Si la ausencia de disyunción mitótica se produce inmediatamente después de la
concepción, el cigoto se divide en dos células anormales, una trisómica y una monosómica.
Las células monosómicas raras veces sobreviven y pueden disminuir en número o incluso
desaparecer totalmente con el paso del tiempo. La ausencia de disyunción mitótica puede
producirse cuando el embrión está formado por una población de células pequeñas. Así, se
establecen tres poblaciones de células, una normal y dos anormales, aunque algunas líneas
celulares anormales se pueden «descartar» o perder durante el desarrollo. Si la ausencia de
disyunción mitótica se produce en una fase más avanzada del desarrollo, las poblaciones
anormales resultantes constituyen una pequeña proporción de las células del embrión, y el
mosaicismo puede tener poco o ningún efecto mensurable sobre el desarrollo.

Tabla 6-6. Hallazgos oculares en el síndrome de Down (trisomía 21)

Hendiduras palpebrales con forma de almendra

Hendiduras palpebrales dirigidas hacia arriba (mongoloides)

Pliegues epicánticos prominentes

Blefaritis, habitualmente crónica, con ectropión cicatricial

Obstrucción de la vía lagrimal

Estrabismo, habitualmente esotrópico

Nistagmo (típicamente horizontal)

Vasos retinianos aberrantes (en el disco)

Hipoplasia del estroma del iris

Manchas de Brushfield

Queratocono

Catarata

Miopía

Atrofia óptica
90 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Una población pequeña de células aneuploides con mosaicismo puede no tener un efecto
directo sobre el desarrollo. Sin embargo, cuando las células de este tipo aparecen en los
tejidos reproductores de personas por lo demás normales, algunos de los gametos pueden
ser portadores de cromosomas adicionales o pueden carecer totalmente de algunos. En
consecuencia, los padres con mosaicismo tienden a tener mayor riesgo de tener hijos cro-
mosómicamente anormales.

El ejemplo más frecuente de mosaicismo autosómico es el mosaicismo de la trisomía 21.

Algunos pacientes con el mosaicismo de la trisomía 21 tienen las características típicas
del síndrome de Down, mientras que otros no presentan alteraciones del aspecto ni de la
inteligencia. La variable crítica parece ser la frecuencia y la distribución embriológica de
las células trisómicas durante las primeras fases del desarrollo, que no se correlacionan
necesariamente con el porcentaje de células trisómicas en un tejido dado, como la sangre
periférica.

Se pueden producir varios tipos de mosaicismo de los cromosomas sexuales. Una vez más,
los efectos físicos tienden a ser variables, lo que probablemente refleje la cantidad y la distri-
bución de las células anormales durante el desarrollo. Por ejemplo, en un embrión femenino
puede aparecer una población celular que carezca de uno de los cromosomas X, lo que da
lugar a mosaicismo 45,X/46,XX. En algunos casos estas pacientes se desarrollan normal-
mente, y en otros casos aparecen algunas de las características del síndrome de Turner o
todas ellas. De manera similar, se puede perder el cromosoma Y en algunas células de un
embrión masculino en desarrollo, lo que produce mosaicismo 45,X/46,XY. Los mosaicos
X/XY se pueden desarrollar como varones normales, como mujeres con características del
síndrome de Turner o como personas con características físicas intermedias entre los sexos
(intersexos o seudohermafroditas).

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS RELEVANTES

OFTALMOLÓGICAMENTE

Síndrome de deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q14): retinoblastoma

El retinoblastoma es una de las diversas neoplasias malignas infantiles heredables. Los

tumores oculares, que habitualmente se observan antes de los cuatro años de edad, afectan
a entre uno de cada 15.000 y uno de cada 34.000 recién nacidos vivos en EE . UU. La enfer-
medad puede aparecer tanto con un patrón hereditario (aproximadamente el 30-40%), en el
que los tumores tienden a ser bilaterales y multicéntricos, como con un patrón esporádico,
en el que la regla son tumores unilaterales y solitarios. Solo aproximadamente el 10% de los
pacientes con retinoblastoma hereditario tiene antecedentes familiares de la enfermedad;
el 90% restante presenta una nueva mutación en las células germinales.

Aproximadamente en el 10% de todos los portadores obligados de una mutación en la línea

germinal el retinoblastoma no aparece. Además, aparece una deleción visible en el cariotipo
de parte del brazo largo del cromosoma 13 en el 3-7% de todos los casos de retinoblastoma.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 91

Cuanto mayor sea esta deleción, más grave será el síndrome fenotípico, que incluye retraso
mental y del desarrollo, microcefalia, malformaciones de manos y pies y genitales ambiguos.

Aunque el patrón hereditario del retinoblastoma familiar es el de una mutación autosómica

dominante, el defecto es recesivo a nivel celular. La predisposición al retinoblastoma está
producida por hemicigosidad del locus Rb de la banda 13q14 del cromosoma humano. El
locus Rb es un miembro de una clase de genes denominados genes supresores tumorales
recesivos. Los alelos que normalmente están presentes en estos loci ayudan a prevenir la
formación de tumores. Es necesario al menos un alelo normal para impedir que la célula
pierda el control de la proliferación. Los pacientes que heredan un alelo defectuoso de un
progenitor tienen mayor riesgo de perder el otro alelo mediante diversos mecanismos. Así,
la formación del tumor en el retinoblastoma se debe a la pérdida de la función de los dos
alelos normales. Se han observado deleciones homocigotas en la región 13q14 en retino-
blastomas procedentes de ojos enucleados.

El primer paso en la oncogenia es la mutación recesiva de uno de los alelos homólogos

en el locus del retinoblastoma por herencia, mutación germinal o mutación somática. Los
retinoblastomas hereditarios se originan por un único episodio somático adicional en una
célula portadora de una mutación heredada, mientras que los casos esporádicos precisan
dos episodios somáticos. En aproximadamente el 50% de los tumores, la homocigosidad
para una mutación recesiva de este tipo se debe a la pérdida mitótica de una porción del
cromosoma 13, que incluye la banda 13q14. La consiguiente homocigosidad para los alelos
mutantes recesivos en este locus permite la génesis del tumor. Por tanto, el retinoblastoma
aparentemente representa una neoplasia maligna producida por una regulación génica de-
fectuosa más que por la presencia de un único gen mutante dominante. Quienes heredan
un alelo mutante en este locus muestran una elevada incidencia de segundos tumores no
oculares que probablemente estén producidos por la misma mutación. Casi la mitad de
estos tumores son osteosarcomas.

Síndrome de deleción del brazo corto del cromosoma 11 (11p13): aniridia

La aniridia se debe a un defecto de un gen que codifica un factor de transcripción necesario

para el desarrollo del ojo. Este gen del desarrollo, PAX6, está localizado en 11p13. La aniridia
es un trastorno panoftálmico que se caracteriza por lo siguiente:

» Agudeza visual inferior a lo normal.

» Nistagmo congénito.
» Estrabismo.
» Queratitis por fracaso de células madre limbares.
» Catarata (normalmente polar anterior).
» Ectopia del cristalino.
» Glaucoma.
» Hipoplasia del nervio óptico.
» Hipoplasia foveal o macular.
» Ausencia o hipoplasia grave del iris.
92 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Ante un nuevo paciente con aniridia, el oftalmólogo debe realizar una exploración cuidadosa
de los progenitores, si esta es posible, debido a la expresión variable de aniridia autosómica
dominante. Aunque casi todos los casos de aniridia se deben a mutaciones de PAX6, un tras-
torno recesivo autosómico infrecuente denominado síndrome de Gillespie (OMIM 206700)
también produce aniridia parcial, ataxia cerebelosa, retraso mental y cataratas congénitas.

La aniridia (con frecuencia con cataratas y glaucoma) también puede aparecer de manera
esporádica asociada al tumor de Wilms, a otras malformaciones genitourinarias y a retraso
mental, el denominado síndrome WAGR. Este complejo de hallazgos se denomina síndrome
de deleción de genes contiguos porque se produce a partir de una deleción que afecta a
genes próximos. La mayoría de los pacientes afectados tiene una deleción intersticial visi-
ble en el cariotipo de un segmento del cromosoma 11p13. A los pacientes que presenten
aniridia que no forme claramente parte de un rasgo dominante autosómico y en aquellos
con malformaciones sistémicas coincidentes se les debe realizar un análisis cromosómico
y someter a observación para detectar un posible tumor de Wilms.

El producto del gen PAX6 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal
del ojo. También se han descrito mutaciones de PAX6 en la malformación de Peters, en la
queratitis autosómica dominante y en la hipoplasia foveal dominante. El mecanismo de
la alteración de la embriología normal y de la enfermedad degenerativa en la aniridia y en
otros trastornos asociados a PAX6 parece ser la haploinsuficiencia, la incapacidad de un
único alelo activo de activar la transducción de los genes del desarrollo que son regulados
por el producto del gen PAX6. De esta forma, la aniridia es diferente del retinoblastoma y del
tumor de Wilms, debidos, estos últimos, a la ausencia de ambos alelos funcionales en cada
uno de los loci génicos homólogos.

Mutaciones

La modificación de la estructura o de la secuencia de un gen se denomina mutación. Una

mutación se puede producir de manera más o menos aleatoria en cualquier parte de la es-
tructura del ADN de un gen y también cuando un nucleótido es sustituido por otro (a veces
denominada mutación puntual). Una mutación que se produce en la porción no codificante
del gen puede o no tener consecuencias clínicas. De manera similar, una mutación puede
alterar estructuralmente una proteína pero de una forma que no comprometa notablemente
su función. Una mutación nueva que compromete la función aparece en un gen dado cuan-
do el gen se transmite desde el progenitor hasta la descendencia.

Otras mutaciones de mayor tamaño pueden suponer deleción, translocación, inserción o du-
plicación interna de una porción del ADN. Algunas mutaciones producen destrucción de la
descendencia o esterilidad. Otras son menos perjudiciales o son potencialmente beneficiosas
y se establecen en generaciones posteriores. Las mutaciones pueden aparecer espontánea-
mente por motivos desconocidos. También pueden estar producidas por diversos agentes
ambientales denominados mutágenos, como radiación, virus y algunos productos químicos.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 93

Las mutaciones pueden aparecer tanto en las células somáticas como en las germinales,
pero estas no se transmiten a las generaciones posteriores. Es difícil identificar mutaciones
somáticas en los seres humanos, aunque algunas explican el inicio de algunas formas de
neoplasia (p. ej., retinoblastoma).

POLIMORFISMOS

Muchas mutaciones tienen un efecto perjudicial escaso o nulo sobre el organismo. Se define
un polimorfismo como la aparición de dos o más alelos en un locus específico con una frecuen-
cia mayor del 1% cada uno. Los SNP (polimorfismos de un único nucleótido) son importantes
para el cartografiado genético en los estudios de amplia asociación genómica (GWAS).

GENOMA, GENOTIPO Y FENOTIPO

El genoma es la suma de todo el material genético de una célula o de un organismo, es decir,

la dotación genética total. Por el contrario, el genotipo define la constitución genética, y por
tanto, la capacidad biológica, en relación con un locus específico (p. ej., grupos sanguíneos
individuales o una única enzima específica). El fenotipo indica las características observa-
bles totales o las características físicas, fisiológicas, bioquímicas o moleculares manifiestas
de un individuo, que están determinadas por el genotipo, pero que pueden estar modificadas
por el ambiente.

Un cuadro clínico producido totalmente por factores ambientales que, sin embargo, simula
estrechamente un fenotipo, o incluso es idéntico al mismo, se conoce como fenocopia. Así,
por ejemplo, la retinopatía pigmentaria de la rubéola congénita se ha confundido ocasio-
nalmente con el trastorno distrófico hereditario del EPR. De manera similar, los cambios
del epitelio corneal inducidos por la amiodarona son similares a los que se observan en la
córnea verticilada de la enfermedad de Fabry, trastorno distrófico ligado al cromosoma X.

TRASTORNOS MONOGÉNICOS

Se sabe que existen aproximadamente 4.500 enfermedades diferentes producidas por un

defecto de un único gen. En conjunto, estos trastornos se denominan enfermedades mono-
génicas o mendelianas. La mayoría de las veces muestran uno de tres patrones de herencia:
autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. Los trastornos del
ADN mitocondrial se heredan de una cuarta forma denominada herencia materna.

ANTICIPACIÓN

La variabilidad es una propiedad intrínseca de las enfermedades genéticas humanas

que refleja las diferencias cuantitativas y cualitativas del fenotipo en individuos con el
94 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

«mismo» alelo mutante. Incluso dentro de la población homogénea de una única familia
con una enfermedad genética, todos los individuos afectados pueden no manifestar la
enfermedad en el mismo grado, con las mismas características o a la misma edad. Por
ejemplo, la distrofia miotónica de Steinert presenta sus características de miotonía moto-
ra, cataratas características, atrofia gonadal y calvicie presenil con una amplia variación
en cuanto a gravedad y edad de detección. Incluso en una única familia, las cataratas
pueden empezar a afectar a la visión en cualquier momento desde la segunda hasta la
séptima décadas de la vida.

Esta variabilidad de las manifestaciones clínicas llevó al concepto de anticipación, el fe-

nómeno de inicio aparentemente más precoz y más grave de una enfermedad en las ge-
neraciones sucesivas de una familia. Antes de 1990 la mayoría de los genetistas pensaba
que la anticipación no era un fenómeno biológico, sino un artefacto de evaluación. Con el
descubrimiento relativamente reciente de las enfermedades por expansión de las repeti-
ciones en tándem de tripletes o trinucleótidos, se ha demostrado que la anticipación re-
fleja el aumento de la longitud de las repeticiones en tándem de trinucleótidos desde una
generación a la siguiente. La distrofia miotónica, el síndrome de X frágil, la enfermedad de
Huntington y una forma de atrofia muscular espinobulbar llamada enfermedad de Kennedy
son algunas de las enfermedades cuyo descubrimiento ha contribuido al rejuvenecimien-
to del concepto de anticipación.

Parte de la variabilidad humana se puede deber a las diferencias intrínsecas del trasfondo
genético de todos los seres humanos. Otras influencias reconocidas o posibles sobre el
fenotipo variable intrafamiliar o interfamiliar del mismo gen son las siguientes:

» Influencias o limitaciones debidas al sexo.

» Factores maternos, como el ambiente intrauterino, e incluso factores de la herencia cito-
plásmica (p. ej., mitocondrial).
» Loci modificadores.
» Heterogeneidad genética, que incluye tanto isoalelos como genocopias.
» Alteraciones génicas inducidas por efectos de posición con otros genes o por mutacio-
nes somáticas.
» Factores epigenéticos, metilación y formación de histona.

Es evidente que factores no genéticos extrínsecos a una célula, tejido u organismo

como la dieta, la temperatura y algunos fármacos pueden producir cambios importan-
tes en la expresión génica, tanto en forma de fenocopias como a través de parámetros
ecológicos.

PENETRANCIA

La presencia o ausencia de cualquier efecto de un gen se denomina penetrancia. Si un gen

genera cualquier dato de características fenotípicas, por mínimas que sean, se denomina
penetrante; si no se expresa en ningún nivel de detección, se denomina no penetrante. Así, la
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 95

penetrancia es un concepto de todo o nada que estadísticamente representa la fracción de

individuos portadores de un gen dado que manifiesta cualquier dato del rasgo específico. En
familias con un gen mutante autosómico dominante que tiene una penetrancia del fenotipo
del 100%, un promedio del 50% de los descendientes heredará el gen y mostrará caracterís-
ticas de la enfermedad.

Aún cuando la penetrancia tiene una definición estadística exacta, su determinación

clínica se ve influida por la consciencia diagnóstica y por los métodos de exploración
física. Por ejemplo, muchos casos leves de síndrome de Marfan se pasarían por alto sin
una biomicroscopia cuidadosa con la pupila totalmente dilatada y una ecocardiografía
de las válvulas cardíacas y de los grandes vasos. De manera similar, si los criterios para
la identificación del gen del retinoblastoma incluyeran la oftalmoscopia indirecta y la de-
presión escleral, se podría encontrar que algunos padres o hermanos «no penetrantes»
de familias con retinoblastoma «heredado de forma dominante» tienen un tumor que ha
involucionado de forma espontánea, lo que claramente les identifica como portadores
del gen. En otro ejemplo, algunos familiares que tienen un gen para la distrofia macular
de Best serán identificados, no mediante la exploración oftalmoscópica clínica, sino solo
mediante un estudio electrooculográfico. Por tanto, cuando se explora al posible portador
de un gen, el examinador debe buscar cuidadosamente todas las manifestaciones de los
efectos del gen en todos los tejidos susceptibles antes de descartar a alguien como una
«generación saltada».

EXPRESIVIDAD

La presencia de un gen defectuoso no implica necesariamente la expresión completa de

todas las posibles manifestaciones. La variedad de formas y niveles de gravedad en las
que un rasgo genético particular manifiesta su presencia en diferentes individuos afectados
se denomina expresividad. Por ejemplo, en la enfermedad de von Recklinghausen, un niño
afectado puede tener solo manchas en café con leche. El progenitor afectado puede tener
nódulos de Lisch del iris, neurofibromas puntiformes y pedunculados extensos de la piel,
un neurofibroma plexiforme enorme en una extremidad inferior y un glioma de la vía visual
anterior. Es muy infrecuente que todos los miembros afectados de la misma familia tengan
presentaciones uniformes «de libro» del trastorno.

Las diferencias en la edad de inicio de las manifestaciones son una forma en la que la expre-
sividad varía con frecuencia en los trastornos dominantes. Por ejemplo, en la enfermedad
de von Recklinghausen el niño afectado puede tener solo manchas en café con leche en el
momento del nacimiento, presentar nódulos de Lisch del iris que aumentan gradualmente
de número y tamaño hacia los 5-10 años de edad, presentar neurofibromas puntiformes de la
piel al principio de la adolescencia, tener neurofibromas subareolares pospuberales (mujer)
y experimentar deterioro visual por el efecto de un glioma óptico al final de la adolescencia.
Aunque todos estos datos son componentes fenotípicos del gen mutante, cada uno de ellos
tiene una edad de inicio característica y una evolución natural de crecimiento y efecto den-
tro del abanico de la enfermedad total.
96 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

PLEIOTROPISMO

La alteración de un único gen mutante puede tener consecuencias en diferentes tejidos en

un individuo dado. La manifestación de múltiples alteraciones fenotípicas producidas por
un único gen mutante se denomina pleiotropismo. Por ejemplo, en el síndrome de Marfan la
ectopia del cristalino se asocia a aracnodactilia, aneurismas aórticos y extremidades largas.
La atrofia óptica se encuentra asociada a diabetes mellitus juvenil, diabetes insípida y un
deterioro auditivo perceptivo moderado en un síndrome autosómico recesivo denominado
síndrome DIDMOAD (acrónimo que procede de los vocablos en inglés: diabetes insipidus,
diabetes mellitus, optic atrophy y neural deafness = diabetes insípida, diabetes mellitus, atro-
fia óptica y sordera neural). La pérdida auditiva neurosensorial también se puede asociar a
nefritis hematúrica hereditaria, alteraciones del cristalino (lenticono anterior, esferofaquia,
cataratas), arco juvenil y lesiones retinianas de color amarillo blanquecino en el síndrome de
Alport de herencia dominante. De manera similar, el síndrome de Bardet-Biedl incluye retino-
patía pigmentaria, obesidad, hipoplasia genital, retraso mental y polidactilia. En todos estos
trastornos un único gen mutante es responsable de la disfunción de múltiples sistemas.

Concentración racial y étnica

de los trastornos genéticos

La mayoría de las enfermedades genéticas aparece independientemente del trasfondo racial

o étnico del individuo. Sin embargo, algunas se concentran en algunos grupos de población.

La enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2 de tipo I), con su mancha característica de

color rojo cereza, aparece predominantemente en personas de origen judío del este de Europa
(askenazíes). Se ha descrito una incidencia estimada de uno de cada 30 para los portadores
de este trastorno en la población judía de la ciudad de Nueva York en comparación con una
incidencia estimada de portadores de uno de cada 300 estadounidenses no judíos. Además,
la disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) con hipolacrimia, hipoestesia corneal, exodes-
viación y miosis inducida por metacolina también aparece con más frecuencia en personas de
origen askenazí, al igual que en la retinitis pigmentaria asociada a MAK, en la enfermedad de
Gaucher y la enfermedad de Niemann-Pick.

Una variedad de acromatopsia (ceguera completa para los colores) con miopía es frecuente
en la isla de Pingelap, en el sur del Pacífico, y afecta al 5% de la población de Pingelap de
las Islas Carolinas de la Micronesia. La enfermedad de Oguchi se observa principalmente,
aunque no de forma exclusiva, en japoneses. De manera similar, las hemoglobinopatías dre-
panocíticas se dan principalmente en afroamericanos.

La prevalencia de albinismo oculocutáneo es elevada en los indios Kuna de Panamá. El sín-

drome de Hermansky-Pudlak aparece con mayor frecuencia en personas de origen puerto-
rriqueño. Este síndrome es un albinismo oculocutáneo autosómico recesivo. Sus hallazgos
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 97

principales son una historia de tendencia al sangrado

A y formación de hematomas, asociada
a un tiempo de coagulación prolongado y agregación plaquetaria anómala.

Lionización

En genética humana clásica, las mujeres con un gen de una enfermedad recesiva o un solo
rasgo en un cromosoma X no deberían presentarB manifestaciones del defecto. Sin embargo,
abundan los ejemplos oftálmicos de alteraciones estructurales y funcionales en mujeres he-
terocigotas para rasgos supuestamente recesivos ligados al cromosoma X. Estos estados de
portador, habitualmente leves pero ocasionalmente graves, se han descrito en portadoras de
coroideremia, albinismo ocular ligado al cromosoma X de Nettleship-Falls, retinitis pigmentaria
ligada al cromosoma X, cataratas de las suturas ligadas al cromosoma X, síndrome de Lowe,
enfermedad de Fabry y defectos de la visión de los tipos de protanopía y deuteranopía, entre
otros (fig. 6-6; tabla 6-7). C

A D

B E

Figura 6-6. A. Reflejo amarillo tapetiforme, como «polvo dorado», en la retina izquierda de una portadora de
retinitis pigmentaria ligada al cromosoma X. B. Retina periférica media nasal en el ojo izquierdo de una portadora
de retinitis pigmentaria ligada al cromosoma X, que muestra acumulaciones del pigmento similares a espículas
óseas y parcheadas. C. Retina periférica del ojo izquierdo de una portadora de coroideremia que muestra un
aspecto «apolillado» del fondo por áreas de hipopigmentación e hiperpigmentación. D. Transiluminación del iris
característica en una portadora de albinismo ocular ligado al cromosoma X. E. Retina periférica media del ojo
izquierdo de una portadora de albinismo ocular que muestra pigmentación de color marrón chocolate por áreas
de aumento aparente de la pigmentación y grupos de zonas de hipopigmentación.
D
98 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Tabla 6-7. Hallazgos oculares en portadoras de trastornos ligados al cromosoma X

ENFERMEDAD HALLAZGO OCULAR

Albinismo ocular Acumulaciones de pigmento de color marrón chocolate prominentes en

la porción periférica media de la retina; moteado del pigmento macular,
transiluminación del iris

Ceguera nocturna estacionaria

Reducciones de los potenciales oscilatorios en el electrorretinograma (ERG)
congénita con miopía

Coroideremia Cambios pigmentarios regionales con aspecto «apolillado» con zonas

de hipopigmentación, moteado y agrupación del pigmento en un patrón
estriado cerca del ecuador

Deficiencias de la visión del Coincidencia anormalmente amplia o desplazada del color en un

color rojo-verde (protanopía anomaloscopio de Nagel, disminución de la sensibilidad a la luz roja en los
y deuteranopía) portadores de protanopía (signo de Schmidt)

Enfermedad de Fabry Cambios en huella dactilar o en espiral (verticilados) en el epitelio corneal

Monocromatismo de los conos Alteraciones de la función de los conos en el ERG, los umbrales psicofísicos
azules y el estudio de la visión de los colores

Retinitis pigmentaria ligada al Cambios pigmentarios regionales en el fondo de ojo, reflejo tapetiforme en
cromosoma X «polvo de oro», alteraciones de la amplitud y del tiempo implícito del ERG

Síndrome de Lowe Opacidades punteadas dispersas del cristalino en lámpara de hendidura

La detección de estos estados de portadora de los rasgos ligados al cromosoma X ha ad-

quirido importancia clínica, especialmente para las hermanas y las tías maternas de los
varones afectados. En 1961, Mary Lyon (una genetista británica) propuso una explicación
para la expresión imprevista o parcial de un rasgo en una mujer heterocigota. Brevemente,
la lionización (inactivación del cromosoma X) plantea que en todas las células somáticas de
una mujer solo funciona activamente un cromosoma X. El segundo cromosoma X es inac-
tivo y forma una estructura nuclear marginal que se tiñe intensamente y que se manifiesta
como el cuerpo de Barr en el frotis bucal o como «palillos de tambor», lóbulos pedunculados
del núcleo que se identifican en aproximadamente el 5% de los leucocitos de las mujeres
normales. Este cromosoma X será irreversiblemente inactivo en cada hija de estas células
primordiales. El gen activo es dominante a nivel celular; por tanto, una mujer heterocigota
para una enfermedad ligada a X tendrá dos poblaciones celulares clonales (fenotipo mosai-
co), una con actividad normal para el gen en cuestión y otra con actividad mutante.

La proporción de cromosomas X mutantes y cromosomas X normales inactivados habitual-

mente sigue una distribución normal, porque probablemente las inactivaciones de varias célu-
las sean fenómenos aleatorios. Así, se inactiva un promedio del 50% de los cromosomas X de
origen paterno y un 50% de los cromosomas X de origen materno. Sin embargo, es concebible
que en algunos casos el cromosoma X mutante sea activo en casi todas las células; en otros
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 99

casos, el cromosoma X mutante está inactivado en casi todas las células. Por este mecanismo
una mujer puede expresar un trastorno ligado al cromosoma X, aunque se conocen casos
infrecuentes de mujeres que tienen deficiencia para la visión clásica de los colores o albinismo
ocular ligado al cromosoma X, retinitis pigmentaria ligada al cromosoma X o coroideremia.

Las portadoras de la variedad ligada al cromosoma X del albinismo ocular de Nettleship-Falls

pueden tener un fondo moteado en mosaico: en las células del epitelio pigmentario de la retina
el cromosoma X normal está activo, y en las células no pigmentadas está activo el cromosoma
X mutante. Sin embargo, no siempre están presentes estas características distintivas del esta-
do de portador. No se puede eliminar completamente la posibilidad de que la paciente sea una
portadora si no está presente un signo dado, porque en una mujer se podría haber realizado
por azar la inactivación del cromosoma X mutante en la mayoría de las células primordiales,
que evolucionaron hacia el tejido específico que se observa y que puede aparecer fenotípica-
mente normal. Esta sutileza es incluso más importante cuando se evalúa a familiares con una
enfermedad ligada al cromosoma X si el estado fenotípico de portador depende de la edad; así,
incluso en las mujeres portadoras obligadas del síndrome de Lowe, las opacidades corticales
del cristalino no se ven necesariamente antes de la tercera década de la vida.

Enfermedad genética compleja:

herencia poligénica y multifactorial

En los trastornos cromosómicos mendelianos (monogénicos) es obligatorio el análisis ge-

nético de los parámetros fenotípicos, bioquímicos o moleculares. Sin embargo, no se puede
asignar un único modo de herencia ni tampoco predecir el riesgo de recurrencia para muchas
características normales o trastornos frecuentes para los que existe claramente una variabili-
dad genética. Estos rasgos como la estatura, las características faciales, el error refractivo, la
presión intraocular (PIO), el color del iris y la inteligencia habitualmente se distribuyen como
una variación continua a lo largo de un amplio intervalo sin distinciones nítidas entre los feno-
tipos normal y anormal. Esta distribución contrasta con la curva bimodal que se observa en en-
fermedades transmitidas por un único gen. Estas enfermedades con frecuencia se denominan
poligénicas, lo que implica que se deben a la actuación de múltiples genes colaboradores, cada
uno de ellos con efectos aditivos pequeños pero individualmente indeterminados. Muchos de
estos genes comunes con escaso efecto han sido identificados mediante estudios GWAS. Con
la excepción de la DMAE, los genes descubiertos constituyen solo un pequeño porcentaje de
los efectos genéticos para los rasgos y enfermedades investigados.

El término multifactorial se refiere a la combinación de factores genéticos y ambientales en

la etiología de una enfermedad sin aclarar la naturaleza de la influencia genética. Ejemplos
de estos factores en humanos son el error refractivo, el glaucoma y la DMAE.

El consejo genético sobre las recurrencias en este tipo de herencia resulta difícil. De
forma ideal, los datos empíricos pueden resumirse a partir de análisis exhaustivos de
100 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

familias de la población con una afectación similar. En general, el riesgo entre el riesgo
poblacional y el mendeliano es intermedio. Por ejemplo, el riesgo en la población de
glaucoma primario de ángulo abierto (POAG, primary open-angle glaucoma) es del 2-3%,
mientras que en familias con mutaciones graves de miocilina se aproxima al 50%. El
riesgo en familiares de primer grado de POAG es del 20% aproximadamente. A mayor
gravedad de la anomalía en el caso índice, mayor es el riesgo de recurrencia del rasgo
en familiares, presumiblemente porque hay un gran número de genes deletéreos acti-
vados o existe una población con genes más inofensivos. El riesgo de recurrencia en la
futura descendencia se incrementa cuando más de un miembro de la familia está afec-
tado, lo que no ocurre en las enfermedades mendelianas. Estas observaciones se han
aplicado a varias formas de estrabismo, glaucoma y errores refractivos significativos.

Finalmente, si la manifestación o el trastorno se han producido en familiares en las ramas

paterna y materna, el riesgo de recurrencia es claramente mayor debido a que se comparten
múltiples genes no especificados pero potencialmente nocivos en su descendencia.

Farmacogenética

El estudio de los factores heredables que determinan cómo se metabolizan químicamente

los fármacos en el cuerpo se denomina farmacogenética. Este campo aborda las diferen-
cias genéticas entre segmentos de la población que son responsables de variaciones en los
efectos terapéuticos y adversos de los fármacos. Las investigaciones en farmacogenética
son importantes, no solo porque pueden llevar a abordajes terapéuticos más racionales,
sino también porque facilitan un conocimiento más profundo de la farmacología de los fár-
macos.

El fármaco isoniacida constituye un ejemplo de cómo funciona la farmacogenética. Este

fármaco antituberculoso se inactiva normalmente por la enzima hepática acetiltransfe-
rasa. Un gran segmento de la población, de distribución geográfica variable, tiene una
cantidad reducida de esta enzima; a estos individuos se les llama inactivadores lentos.
Cuando toman isoniacida, el fármaco alcanza concentraciones superiores a lo normal,
y produce una mayor incidencia de efectos adversos. Estudios familiares han mostrado
que esta reducción de la concentración de acetiltransferasa se hereda como rasgo auto-
sómico recesivo.

Hay otros ejemplos bien documentados de farmacogenética. Un ejemplo aparece en el

10% de la población afroamericana masculina, un porcentaje elevado de judíos sefardíes
varones y varones de otros diversos grupos étnicos. Estas personas presentan un rasgo
recesivo ligado al cromosoma X que hace que los varones afectados tengan una deficiencia
de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en sus eritrocitos. En consecuencia, diver-
sos fármacos (como la sulfacetamida, la vitamina K, el ácido acetilsalicílico, la quinidina, la
cloroquina y el probenecid) pueden producir anemia hemolítica aguda en estas personas.
También se han atribuido causas farmacogenéticas a variaciones de la respuesta a fárma-
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 101

cos oftálmicos, como el aumento de la PIO que se observa en un segmento de la población

después de la utilización prolongada de corticoesteroides tópicos.

Se ha mostrado que algunos fármacos producen más reacción en niños con síndrome de
Down que en niños que no tienen este síndrome. Como consecuencia, algunos niños con
síndrome de Down han fallecido después de la administración sistémica de atropina. Esta
sensibilidad aumentada también se observa con la utilización tópica de atropina. En estos
pacientes, la atropina ejerce un efecto mayor de lo normal sobre la dilatación pupilar. En di-
versos niños con síndrome de Down a los que se trataba por estrabismo se ha producido hi-
peractividad varias horas después de la instilación local de yoduro de ecotiofato al 0,125%.

Uno de los ejemplos más tempranos de un defecto heredado del metabolismo de fármacos
se refiere a la succinilcolina, un potente relajante muscular que interfiere con la acetilcoli-
nesterasa, la enzima que cataboliza la acetilcolina en las uniones neuromusculares. Normal-
mente la succinilcolina se destruye rápidamente por la colinesterasa plasmática (a veces
denominada seudocolinesterasa), de modo que su efecto es breve, por lo general no dura
apenas más de varios minutos. Algunas personas son homocigotas para un gen recesivo
que codifica una forma de colinesterasa con una afinidad por el sustrato mucho menor.
En consecuencia, apenas se produce destrucción con la administración de succinilcolina a
dosis terapéuticas, y el fármaco sigue ejerciendo su efecto inhibidor sobre la acetilcolines-
terasa, lo que da lugar a períodos prolongados de apnea.

Abordaje clínico de las enfermedades

genéticas

Las enfermedades genéticas pueden no ser curables, pero en la mayoría de los casos los
pacientes se benefician enormemente de un abordaje médico correcto. Esta atención debe
incluir todos los pasos siguientes.

DIAGNÓSTICO PRECISO

Lamentablemente, como los profesionales sanitarios pueden no tener tantos conocimientos

sobre los diagnósticos genéticos como sobre otras áreas de la medicina, muchos casos no se
diagnostican de forma precisa o, lo que es peor, se diagnostican de forma incorrecta. Un caso
de sordera y retinopatía pigmentaria se puede llamar síndrome de rubéola cuando el paciente
lo que realmente tiene es el síndrome de Usher. Este síndrome asociado a retinitis pigmentaria
puede no reconocerse en pacientes con retinitis pigmentaria. Por ejemplo, puede no reconocer-
se que los pacientes con retinitis pigmentaria y polidactilia congénita (corregida quirúrgicamen-
te durante la lactancia) padecen el síndrome de Bardet-Biedl. Además de por motivos evidentes,
en estos casos es importante el diagnóstico correcto para asegurarse de que verdaderamente
se satisfacen las necesidades educativas y de apoyo durante toda la vida del paciente.
102 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

EXPLICACIÓN COMPLETA DE LA ENFERMEDAD

Con frecuencia los pacientes están muy preocupados cuando no conocen la naturaleza de su
enfermedad. Una explicación cuidadosa del trastorno, según los conocimientos actuales, con fre-
cuencia disipará los mitos que puedan tener los pacientes sobre su enfermedad y sus síntomas.

Prácticamente todos los trastornos genéticos se asocian a cargas que pueden interferir
con ciertas actividades en fases posteriores de la vida. El momento adecuado para analizar
estas cargas con los pacientes y con sus familiares es, con frecuencia, cuando por primera
vez preguntan por las consecuencias de una enfermedad. Estas explicaciones deben darse
con grandes dosis de empatía y ser moderadas por el conocimiento de los posibles efectos
emocionales y psicológicos que esta información pueda producir.

TRATAMIENTO DEL PROCESO DE LA ENFERMEDAD

Aunque aún no se dispone de curas definitivas (es decir, la reversión o la corrección de los
defectos génicos subyacente) para diversos trastornos heredables, algunas enfermedades
en las que se han identificado defectos metabólicos con frecuencia se pueden tratar me-
diante cinco abordajes fundamentales:

1. Control de la dieta.
2. Quelación de los metabolitos acumulados en exceso.
3. Aporte de las enzimas o los productos génicos.
4. Tratamiento con vitaminas y cofactores.
5. Tratamiento farmacológico para reducir la acumulación de productos nocivos.

Algunos trastornos genéticos que afectan al ojo y que se deben a un error innato del metabolis-
mo se pueden tratar de manera eficaz con un tratamiento dietético. Incluyen la homocistinuria,
enfermedad de Refsum, fenilcetonuria, intolerancia a la fructosa, deficiencia de galactocinasa
y galactosemia. La aplicación de una dieta sin galactosa puede revertir algunos de los prin-
cipales signos clínicos de la galactosemia, como la hepatoesplenomegalia, la ictericia y la
pérdida de peso. Se puede evitar la progresión de las cataratas corticales, y las opacidades del
cristalino menos extensas pueden incluso remitir con una dieta sin galactosa. Con el tiempo,
los pacientes galactosémicos son capaces de metabolizar la galactosa a través de vías alter-
nativas, lo que evita la necesidad de una restricción dietética durante toda la vida.

Los trastornos debidos a deficiencias enzimáticas o de proteínas transportadoras pueden produ-

cir la acumulación de un metabolito o de un metal que lesiona a varios tejidos. Por ejemplo, en la
enfermedad de Wilson las concentraciones bajas de ceruloplasmina sérica dan lugar a un trans-
porte deficitario de los iones de cobre libre (Cu2+) y al almacenamiento del cobre en tejidos como
el encéfalo, el hígado y la córnea. Los signos clínicos resultantes se pueden revertir al menos par-
cialmente después de la administración de D-penicilamina, un quelante de los iones de Cu2+. Otros
quelantes del cobre como el dimercaprol (BAL) se pueden utilizar junto a dietas deficitarias en co-
bre para revertir los signos clínicos de la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular).
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 103

El tratamiento sustitutivo con enzimas en la enfermedad de Fabry ha conseguido reducir tem-

poralmente los niveles de trihexósido ceramida. Los fármacos son caros, aproximadamente
150.000 $ al año (en 2014), lo que supone una barrera para el tratamiento de múltiples pacientes
de todo el mundo. No constituye una cura, pero mejora el metabolismo, frena la progresión de la
enfermedad y potencialmente revierte algunos síntomas.

Se puede considerar el trasplante de órganos como una forma de sustitución enzimática regio-
nalizada. En pacientes con cistinosis se acumulan cristales de cistina en el riñón. Si un riñón
normal, con su rica fuente de enzimas, se trasplanta a un paciente con cistinosis, la cistina no se
acumula en las células de los túbulos renales, y la función renal tiende a seguir siendo normal.
En un abordaje complementario, se utiliza el trasplante de células madre para tratar diversas
enfermedades, incluyendo algunas enfermedades oculares.

El tratamiento con vitaminas parece ser útil en dos trastornos autosómicos recesivos. Al menos
en algunos pacientes con homocistinuria, se ha mostrado que la administración de vitamina B6
(piridoxina) reduce la acumulación de homocisteína en el plasma, así como la gravedad del tras-
torno. Se ha señalado que el tratamiento con vitamina A y vitamina E es útil en algunos pacientes
con abetalipoproteinemia en relación con el deterioro neurológico; también es probable que este
tratamiento retrase o atenúe la aparición y la progresión de la degeneración retiniana. Son nece-
sarios estudios terapéuticos a más largo plazo para definir mejor la eficacia del tratamiento con
vitamina en estos y quizás en otros trastornos metabólicos.

Se pueden tratar varios trastornos determinados genéticamente mediante la utilización de un fár-

maco adecuado. Por ejemplo, la acumulación excesiva de ácido úrico en la gota primaria se puede
prevenir o reducir mediante: 1) el bloqueo de la actividad de la enzima xantina oxidasa con el fárma-
co alopurinol y 2) el aumento de la excreción de ácido úrico por los riñones mediante la utilización
de probenecid. Además, con frecuencia se puede conseguir la reducción de la concentración sérica de
colesterol que se encuentra en la hipercolesterolemia familiar mediante la utilización de varios fár-
macos reductores del colesterol o sustancias que se unen a los ácidos biliares en el tubo digestivo.

Manejo adecuado de secuelas y complicaciones

Algunas de las secuelas de las enfermedades genéticas, como el glaucoma en el síndrome de

Rieger y las cataratas en pacientes con retinitis pigmentaria, se pueden tratar con éxito para
preservar o restaurar parcialmente la visión. Sin embargo, los pacientes deben entender cómo
el tratamiento de las secuelas o de las complicaciones puede diferir en su situación.

Terapia génica

Aunque son solo unos pocos los ensayos clínicos para un limitado número de genes que
están en marcha, la terapia génica de restitución mediada por virus está disponible para
enfermedades retinianas hereditarias. El oftalmólogo está obligado a: 1) buscar en Internet y la
literatura científica ensayos en los que se pudiera incluir al paciente o 2) derivar al paciente a otro
profesional que pueda realizar una búsqueda de ensayos de tratamiento que puedan admitir al
paciente. (Para consultar una base de datos de ensayos clínicos, véase [Link].)
104 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

Consejo genético

El oftalmólogo que conozca los principios de la genética humana dispone de bases para
asesorar a sus pacientes sobre su enfermedad. El consejo genético imparte conocimientos
sobre las enfermedades humanas, que incluyen un diagnóstico genético y sus implicacio-
nes oculares y sistémicas. Ayuda a los pacientes, parejas y familias a entender el riesgo de
aparición o recurrencia del trastorno. Proporciona información sobre el uso apropiado y las
implicaciones de los test genéticos, y sobre la interpretación de sus resultados, las opciones
reproductivas, y hechos sobre teorías, investigación y recursos disponibles. Los aspectos
psicosociales son también una parte importante del consejo genético, que no es instructivo,
y trata con sensibilidad los aspectos éticos y la diversidad étnica y cultural. Todo consejo
genético se basa en algunos requisitos esenciales:

» Diagnóstico preciso: el médico debe tener los suficientes conocimientos en el campo de

la patología ocular humana para obtener un diagnóstico exacto y específico. Es imposi-
ble aconsejar o derivar a los pacientes sobre la base de «nistagmo congénito», «ceguera
para los colores» o «degeneración macular»; estos son signos, no diagnósticos.
» Historia familiar completa: la determinación de los antecedentes familiares estrechará las
opciones de posibles patrones de herencia, aunque no necesariamente permitirá excluir
nuevos episodios de mutación, aparición aislada de enfermedades recesivas y reorga-
nizaciones cromosómicas en circunstancias individuales. El oftalmólogo debe explorar
(o hacer lo posible para que se explore) a los progenitores, hermanos y otros familiares
para detectar manifestaciones leves de enfermedades dominantes o estados caracterís-
ticos de portador en trastornos ligados al cromosoma X. La identificación de un adulto
joven con los hallazgos del síndrome de Usher (sordera prelingual, ceguera nocturna,
constricción del campo visual y en último término deterioro de la visión central) obliga
al oftalmólogo a evaluar a un hermano menor que tenga sordera congénita pero que
«históricamente» no haya tenido problemas oculares. La probabilidad de que el hermano
sufra la misma enfermedad es enorme.
» Conocimiento de los aspectos genéticos y clínicos del trastorno: el oftalmólogo debería
apreciar, tal vez de una forma más íntima que otros médicos, cómo algunas enferme-
dades clínicamente similares que se heredan con el mismo patrón pueden deberse a
defectos diferentes e incluso no alélicos. Por ejemplo, las implicaciones visuales y el pro-
nóstico del albinismo oculocutáneo positivo y negativo a la tirosinasa son muy diferen-
tes. Algunas entidades que son clínicamente similares se pueden heredar con un patrón
diferente y, por tanto, pueden influir de diferente manera sobre otros familiares. En sus
formas autosómicas dominante y recesiva, el seudoxantoma elástico es con frecuencia
una enfermedad de inicio tardío con implicaciones graves en relación con enfermedades
cardiovasculares, accidente cerebrovascular y hemorragia digestiva. El consejo informa-
do se queda corto si el oftalmólogo solo aconseja sobre la discapacidad visual asociada
a las estrías angioides sin prestar atención a la enfermedad en su totalidad y al riesgo
que existe para otros familiares.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 105

ASPECTOS DEL CONSEJO GENÉTICO

El oftalmólogo debe recordar que un individuo afectado por una enfermedad grave puede
representar un rasgo recesivo homocigoto; por tanto, debe buscar la consanguinidad pa-
rental o el origen ambiguo (paternidad extraconyugal, incesto e incluso adopción oculta) o
una nueva mutación y debe preguntar sobre la edad avanzada de los progenitores (o de los
abuelos maternos). La heterogeneidad puede confundir el diagnóstico. También se produ-
cen mutaciones somáticas, como en la neurofibromatosis segmentaria y en el retinoblas-
toma unifocal unilateral. Se debe excluir mediante una exploración diligente la ausencia de
penetrancia y la expresividad leve en otros familiares. Las alteraciones cromosómicas y las
fenocopias producidas por infecciones o fármacos pueden explicar la aparición de casos
aislados. Sin embargo, la obligación por parte del oftalmólogo de explicar el trastorno co-
mienza con un diagnóstico exacto y con el establecimiento del modo de herencia.

El proceso del consejo genético es no-instructivo; es decir, el consejero informa más que
aconseja. Es inapropiado y quizá poco ético decir a un paciente lo que debe hacer (p. ej., no
tener hijos). Los consejeros reconocen la habilidad de individuos y familias de tomar las de-
cisiones apropiadas para ellos sobre su salud y sus posibilidades reproductivas, de acuerdo
con sus creencias personales y opiniones, ayudando en el proceso de toma de decisiones.

En ocasiones, las pruebas genéticas para enfermedades oculares pueden proporcionar in-
formación sobre las mutaciones específicas responsables. Mientras que estas pruebas pue-
den asistir en el diagnóstico y potencialmente incluir a los pacientes en ensayos clínicos con
nuevos tratamientos, también pueden identificar un estado de portador asintomático con
mutaciones familiares conocidas, facilitando un diagnóstico precoz y la posterior interven-
ción, en el caso de estar disponible. Estos resultados requieren una consideración adecuada,
ya que la información puede afectar no solo a los individuos, sino también a sus familiares.
Las solicitudes de pruebas genéticas tienen que ser revisadas con las guías existentes y con
una declaración de principios sobre los aspectos éticos relacionados. Por ejemplo, no está
recomendado realizar pruebas genéticas para una enfermedad de comienzo en el adulto en
un niño a petición de los padres, cuando no hay beneficio médico inmediato para el niño.

ASUNTOS REPRODUCTIVOS

Con un diagnóstico genético, el oftalmólogo debe señalar las opciones disponibles para la
planificación familiar. Algunos individuos pueden aceptar un riesgo alto y elegir tener hijos.
La decisión estará basada en su percepción de las implicaciones sociales y psicológicas del
trastorno. La actitud hacia la reproducción puede ser totalmente diferente, por ejemplo, para
una mujer portadora de protanopia que para una mujer portadora de retinitis pigmentaria
o coroideremia ligada al cromosoma X. Algunas personas pueden elegir retrasar el tener
hijos con la esperanza de que se produzcan avances médicos en el diagnóstico prenatal o
el tratamiento posnatal de un trastorno. Otros pueden elegir, por diversas consideraciones
personales y éticas, no tener descendencia natural y pueden realizar anticoncepción, finali-
zación de la gestación, esterilización o adopción.
106 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

La inseminación artificial por un donante es una opción útil en la planificación familiar si el

padre tiene una enfermedad dominante o si los dos progenitores son portadores de un tras-
torno recesivo detectable bioquímicamente. Sin embargo, es evidente que no es aplicable si
la madre es la portadora de un trastorno ligado al cromosoma X o si está afectada por una
mutación autosómica dominante. Finalmente, aunque su aceptación y sus implicaciones
legales pueden quedar atrás, puede que en el futuro la adopción de embriones (trasplante) y
la maternidad de alquiler se conviertan en alternativas útiles para algunas familias.

En algunas circunstancias, un individuo o una pareja pueden usar los resultados de las prue-
bas genéticas y considerar las opciones de diagnóstico prenatal o tecnología de fecunda-
ción in vitro (IVF) con diagnóstico genético preimplantación (DGP) para evitar las recurren-
cias en sus futuros hijos. El conocimiento de estas opciones y del potencial debate ético,
social y cultural que pueden crear es importante para los clínicos.

El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis u obtención de muestras de vellosidades

coriónicas para los trastornos identificables bioquímicamente (p. ej., enfermedad de Tay-Sa-
chs, muchas mucopolisacaridosis y aproximadamente otras 100 enfermedades más) tam-
bién es útil en el contexto genético adecuado. Sin embargo, como la mayoría de los genes
se expresa de forma específica para un tejido, las técnicas de diagnóstico bioquímico están
limitadas a enfermedades en las que los productos génicos se expresan en los amniocitos.

Otras posibles indicaciones de diagnóstico prenatal incluyen la edad materna avanzada, con
aumento del riesgo de alteraciones cromosómicas; la elevación de la concentración sérica
materna de α-fetoproteína, sugerente de un defecto del tubo neural, y la presencia de una
enfermedad familiar detectable mediante el análisis del ADN.

La amniocentesis habitualmente se realiza a las 15-16 semanas de gestación, cuando se puede

obtener una cantidad suficiente de líquido y células para el cultivo y el riesgo materno de aborto
es relativamente bajo. El riesgo de aborto espontáneo y de morbilidad fetal con esta técnica es
aproximadamente del 0,5%. Se dispone de un diagnóstico prenatal más temprano de las altera-
ciones cromosómicas, aproximadamente a las 10 semanas de gestación, mediante la obtención
de muestras de las vellosidades coriónicas. En esta técnica se obtiene tejido de la placenta bajo
visualización ecográfica. Después se cultiva y se realiza el cariotipo de manera similar a la amnio-
centesis. Como técnica del primer trimestre, la obtención de muestras de las vellosidades corió-
nicas permite un diagnóstico más temprano y un método más seguro para finalizar la gestación.
La tasa de aborto espontáneo asociado a esta técnica se estima en el 1-2%. Como el rendimiento
del ADN es mayor que el obtenido con 20 ml de líquido amniótico extraídos en la amniocentesis,
con frecuencia se puede realizar el análisis directo del ADN de las células sin un cultivo celular
previo. Por tanto, se puede obtener información mucho antes que con la amniocentesis.

Las parejas que eligen obtener un diagnóstico prenatal en las formas de obtención de vello-
sidades coriónicas o amniocentesis pueden tener que afrontar una considerable ansiedad
por las posibles complicaciones, como pérdida del embarazo, tiempo de espera para obte-
ner los resultados, y potencialmente, la difícil decisión de seguir adelante con el embarazo o
interrumpirlo, dilema que puede repetirse con cada gestación consecutiva.
 CAPÍTULO 6: Genética clínica | 107

El DGP tiene la ventaja de seleccionar embriones no afectados mediante pruebas previas a la

implantación. Los embriones se crean empleando inyección intracitoplasmática de espermato-
zoide (ICSI), técnica en la que un único espermatozoide se inyecta en cada óvulo en un intento
de lograr su fertilización. En el día 3, cuando cada embrión consiste en 6-8 células, una célula
(blastómero) se elimina de cada embrión. Se extrae ADN de estas células y se amplifica usan-
do PCR fluorescente (F-PCR) para lograr millones de copias de la región relevante del ADN.
Esta región se secuencia para obtener un diagnóstico fiable del estado de la mutación gené-
tica en cada embrión. Los que no resultan afectados se transfieren al útero en el día 4-5. Nor-
malmente no se transfieren más de uno o dos para evitar la posibilidad de gestación múltiple.

El DGP es aceptable para muchas parejas, y para algunos representa una alternativa valiosa
frente al diagnóstico prenatal. Para parejas con objeción moral o religiosa a la terminación
del embarazo, y con riesgo de tener un hijo con un trastorno genético, esta técnica propor-
ciona la oportunidad de tener un hijo sano. Sin embargo, el DGP puede estar asociado a es-
trés y ansiedad para las parejas, similar a lo comentado previamente. Otros inconvenientes
incluyen el alto coste de la IVF y de las pruebas genéticas, y las bajas tasas de embarazo de
la IVF. También ha sido sometido a debate el empleo de la eugenética (selección de rasgos
favorables no médicos). Del mismo modo que las enfermedades difieren entre los pacientes,
también difieren las creencias de los padres, por lo que la aceptabilidad de las diferentes
tecnologías reproductivas debería ser discutida individualmente con cada pareja.

REMITIR A PERSONAS DISCAPACITADAS A GRUPOS DE AYUDA

Los individuos y familias suelen recibir notables beneficios de agencias locales, regionales o
nacionales, y de grupos de ayuda o fundaciones que proporcionan servicios para pacientes
afectados de una determinada enfermedad. Estas organizaciones incluyen agencias locales
y estatales para invidentes o pacientes con visión reducida, programas educativos especia-
les y grupos de consumo apropiados. Particularmente cuando una enfermedad es crónica
y progresiva, estas agencias pueden ayudar al individuo y la familia de forma significativa,
adaptándolo a una discapacidad visual cambiante. También les permiten conocer a perso-
nas en su misma situación con las que compartir ayuda y consejo.

National Human Genome Research Institute website. Genetic counseling, support and advocacy groups online. Disponible en
[Link]/11510370. Consultado el 23 de octubre de 2013.
Online Mendelian Inheritance in Man website. Disponible en [Link]/omim. Consultado el 23 de octubre de 2013.

RECOMENDACIONES PARA PRUEBAS GENÉTICAS

EN ENFERMEDADES OCULARES HEREDITARIAS

La AAO Task Force on Geneting Testing ha indicado que las pruebas genéticas, correctamente
realizadas, interpretadas e indicadas, pueden mejorar la precisión del diagnóstico, el pronós-
tico y el consejo genético, lo que supone un menor riesgo de recurrencia de la enfermedad en
las familias de riesgo, y facilita la atención personalizada. Como otras formas de intervención
108 | Fundamentos y Principios de Oftalmología. Módulo 02

médica, las pruebas genéticas conllevan riesgos específicos que varían entre pacientes y entre
familias distintas. Los resultados de un test genético pueden afectar a la planificación familiar,
crear culpa o ansiedad, o complicar las relaciones familiares. Por estos motivos debe ofrecerse
a todos los individuos que se someten a test genéticos un consejo profesional para maximizar
los beneficios y minimizar los riesgos.

Las siete recomendaciones de la AAO Task Force son las siguientes:

1. Ofrecer test genéticos a pacientes con hallazgos clínicos sugerentes de trastornos mende-
lianos para los cuales se hayan identificado genes causales. Si no se tiene experiencia con
los test genéticos, remitir al paciente a un médico experto en enfermedades hereditarias o
consejero certificado.
2. Usar laboratorios aprobados por CLIA (Clinical Laboratories Improvement Amendments =
Correcciones de mejora de laboratorios clínicos) para la realización de todas las pruebas.
Cuando sea posible, usar laboratorios que en sus informes incluyan una estimación de la
patogenicidad de las variantes genéticas basada en la literatura y las bases de datos de
variantes causantes y no causantes de enfermedad.
3. Proporcionar una copia de cada informe de prueba genética al paciente, para que de forma
independiente pueda buscar información, tal como la disponibilidad de ensayos clínicos
específicos, si así lo desea.
4. Evitar el uso de test genéticos directos al consumidor y desaconsejar que se los hagan por
su cuenta. Aconsejar la implicación de un médico experimentado, consejero genético, o
ambos, de manera que se pueda dar una interpretación apropiada y ofrecer consejo.
5. Evitar test paralelos innecesarios. Solicitar los más específicos disponibles según la clínica
del paciente. Restringir el uso de estrategias paralelas masivas, como la secuenciación de
todo el genoma, a estudios de investigación llevados a cabo en centros terciarios.
6. Evitar los test genéticos de rutina para enfermedades genéticamente complejas, como la
DMAE o el glaucoma primario de ángulo abierto, hasta que un tratamiento específico o
estrategias de vigilancia hayan puesto de manifiesto beneficios en ensayos clínicos para
individuos con genotipo específico asociado a la enfermedad. Mientras tanto, reservar los
estudios de genotipo en estos pacientes para estudios de investigación.
7. Evitar hacer test a menores asintomáticos para enfermedades intratables excepto en cir-
cunstancias extraordinarias. Para los pocos casos en los que estos test podrían estar indi-
cados, los siguientes pasos deberían tenerse en cuenta antes de realizar la prueba: 1) los
padres y el hijo deben someterse a consejo genético formal, 2) el consejero o médico debe
indicar su opinión, escribiendo que se hace por el interés general de la familia y 3) los padres
responsables de la custodia del hijo deben estar de acuerdo con la decisión para realizar el
test.

GTR: Genetic Testing Registry website. [Link]/gtr/. Consultado el 8 octubre de, 2013.

Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, et al. Recommendations for genetic testing of inherited eye diseases. Report of the American

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Traboulsi EI, ed. Genetic Diseases of the Eye. 2nd ed. Oxford University Press; 2012.
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