- EICOSANOIDES

Definición.

El prefijo Eicosanoides significa 20, entonces los eicosanoides son mediadores derivados de
fosfolípidos que tienen 20 carbonos y se encuentran en la membrana celular, el principal de
ellos es el Ácido Araquidónico, del cual obtendremos mediadores, que son de procesos
fisiológicos y patológicos, siendo los más importantes las Prostaglandinas, las Prostaciclinas, los
Tromboxanos y los Leucotrienos.

Principales grupos: prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.

Las prostaglandinas son una larga familia de lípidos oxidados e insaturados. Las
prostaglandinas se derivan de la oxidación del ácido araquidónico, la cual es catalizada por las
enzimas ciclooxigenasas. Las prostaglandinas son moléculas de señalización de vida media
corta, que actúan como mensajeros autocrinos y paracrinos.

La prostaciclina es sintetizada por las células endoteliales y mastocitos, a partir de la

prostaglandina H2 (PGH2) por acción de la enzima prostaciclina sintasa (CYP8).

Los tromboxanos son el resultado principalmente de la acción de la enzima

ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico. Son un conjunto de moléculas con efecto
autocrino y paracrino, sintetizada a partir del ácido araquidónico.

Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una cantidad
elevada de tromboxano A2.

La lipooxigenasa, constituye la otra enzima que genera a partir del ácido araquidónico,
los denominados leucotrienos (LT-A4; LT-C4; LT-E4) que promueven respuestas
inflamatorias y son sustancias hipersensibilizantes.

Características generales.

Los eicosanoides actúan en concentraciones muy bajas.

Aunque son compuestos que funcionan como señales químicas, difieren de las
hormonas en dos aspectos importantes:

• Se sintetizan prácticamente en todos los tejidos, no en una glándula endocrina

• Químicamente son muy inestables y, por tanto, sólo actúan a nivel local.

A diferencia de las hormonas, estos se van a considerar como reguladores autocrinos,

debido a que en general son activados en la célula donde se está produciendo.

Funcionan por medio de receptores que están enlazados a proteínas G para

desencadenar sus funciones.
Están involucrados en la regulación de la Presión Arterial, la contracción del músculo
liso, la inflamación, la percepción del dolor, fiebre, la regulación del flujo sanguíneo, así
como también en la coagulación y la reproducción.

Se descomponen rápidamente.

Biosíntesis y catabolismo.

El Ácido Araquidónico se encuentra en la Membrana Celular como fosfolípido, pero para

obtener a los Eicosanoides, entran en acción las fosfolipasas, principalmente la Fosfolipasa A2,
que permite que el Ácido Araquidónico sea sustrato de tres vías;

La Vía de la Ciclooxigenasa con la COX 1 y la COX 2, de la cual obtenemos Prostaglandinas,

Prostaciclinas y Tromboxanos.

La Vía de la Lipooxigenasa, de la cual obtenemos Leucotrienos y Lipoxinas.

Y la Vía de la Monooxigenasa, de la cual obtenemos Epóxidos.

Siendo las más importantes la Vía de la Ciclooxigenasa y la Lipoxigenasa.

En cuanto a la Ciclooxigenasa, la COX 1 es la forma Constitutiva, está siempre presente en los

tejidos con excepción del eritrocito y media procesos homeostáticos, principalmente la
Citoprotección Gástrica con producción de moco, la Contracción Uterina, la Agregación
Plaquetaria, así como Vasodilatación y Regulación del Flujo Sanguíneo Renal.

La COX 2 es la forma inducible de la enzima y media procesos Inflamatorios como Quimiotaxis

de Leucocitos, Vasodilatación para producir Edema o Broncoconstricción, esta Isoforma es
inhibida por Antiinflamatorios no Esteroideos específicos del tipo de los “COXIB” como por el
ejemplo el Celecoxib.

Los productos de ambas enzimas son; la Prostaglandina E2, la Prostaglandina D2, la

Prostaglandina F2, la Prostaciclina la cual es inestable, su vida media es de 3 minutos y se
hidroliza no enzimáticamente dando la 6-ceto-prostaglandina F1a, que es estable. y
Tromboxano A2. Siendo el Tromboxano A2, el protagonista de la Agregación Plaquetaria, este
tiene una vida media de 30 segundos a 37 grados y pH 7.5 y se transforma no-
enzimáticamente en TXB2 el cual es un metabolito con muy poca actividad, pero es estable y
puede medirse su concentración en suero.

Luego en la Lipooxigenasa, esta enzima media Procesos Inflamatorios, se encuentran los

Leucocitos, por lo que sus productos se le llamaron Leucotrienos, y es el Principal Mediador en
el Asma, provocando una fuerte Broncoconstricción.

Los Leucotrienos producidos son; el Leucotrieno B4, el Leucotrieno C4 y el Leucotrieno D4.

En cuanto al Metabolismo, este ocurre en el mismo lugar que la Síntesis, debido a que estos
compuestos son lábiles, son degradados casi inmediatamente, y no se encuentran niveles
significativos de ellos en la sangre, se debe recalcar que todas las Prostaglandinas son
degradadas en su paso por el pulmón, exceptuando a la Prostaciclina, esto será algo
importante en su uso terapéutico.

Mecanismo de acción. Receptores.

Los eicosanoides producen amplia variedad de efectos al unirse a receptores celulares

específicos. Estos receptores parecen estar enlazados a proteína G, aunque su especificidad
farmacológica no está dada por un efector intracelular particular o segundo mensajero, sino
por la cantidad y distribución de receptores sobre distintos tipos celulares.

Los efectos contráctiles de los eicosanoides sobre músculo liso podrían ser mediados por la
liberación de calcio, mientras sus efectos relajantes pueden ser mediados por la generación de
AMPc. Los efectos de los eicosanoides sobre muchos sistemas corporales como por ejemplo el
sistema inmune, pueden explicarse en forma similar. Muchos de los efectos contráctiles de los
eicosanoides pueden antagonizarse disminuyendo las concentraciones de calcio extracelular o
utilizando bloqueantes cálcicos.

Receptores: Los eicosanoides producen sus acciones al unirse a receptores específicos, como
ocurre con las hormonas y neurotransmisores.

Los receptores celulares específicos de prostanoides fueron bien demostrados en: adipocitos,
hígado, cuerpo lúteo, útero, arterias y plaquetas.

Para denominarlos se coloca la letra de la prostaglandina que es agonista potente del mismo
(ej. E o F2a) y la letra P (de prostanoide), se los ha dividido en 5 tipos principales:

DP= receptor de PGD2

FP= receptor de PGF2a

EP= receptor de PGE2

TP= receptor de TXA2

IP= receptor de PGI2

Los receptores EP y TP a su vez están divididos en dos suptipos:

EP1= contracción del músculo liso y EP2= relajación del músculo liso;

TPgamma= contracción del músculo liso y TPa (agregación plaquetaria).

Los receptores para E2 y F2a son proteicos y necesitan de algunos lípidos para conservar su
afinidad.

Los receptores de PGs están acoplados a segundos mensajeros:

Los receptores DP, EP2 e IP están acoplados a proteina Gs y el segundo mensajero es el AMPc.
Al ser activados relajan el músculo liso.

Los receptores FP, EP1 y TPa, contraen músculo liso, al ser activados estimulan la fosfolipasa C
y los segundos mensajeros producidos son: IP3 -DAG y Ca++ .

También fueron identificados receptores para leucotrienes: (LTB4, LTC4 y LTD4, LTDE4). Todos
parecen activar la fosfolipasa C. El LTB4 posee un receptor de membrana específico en el
neutrófilo que al unirse al mismo lo activa y produce quimiotaxis.

Funciones fisiopatológicas en: sistema nervioso, tracto respiratorio, aparato

cardiovascular, tracto gastrointestinal, riñón, células sanguíneas y mastocitos,
sistema endocrino y reproductor.

Los Efectos Fisiológicos de las Prostaglandinas son diversos, pero están mediados por
funciones fisiológicas y patológicas.

La Prostaciclina es un potente Vasodilatador y Antiagregante Plaquetario, y durante la Vida

Fetal contribuye junto con la acción de la Prostaglandina E2 a la permeabilidad del Conducto
Arterioso por su acción vasodilatadora.

El Tromboxano, por su parte es un potente Vasoconstrictor y es el mediador encontrado en las

plaquetas. Es importante inhibir la producción de TXA2 sin inhibir la producción de PGI2 en
pacientes con riesgo de enfermedades trombóticas y/o tromboembólicas. Se puede notar que
las Prostaciclinas y los Tromboxanos tienen una función opuesta.

Los leucotrienos son potentes Vasoconstrictores, promueven la Extravasación Capilar, la

formación del Edema, son Quimiotáxicos y producen Broncoconstricción, son los mediadores
implicados en el Asma.

La Prostaglandina E2 y D2 tienen una función parecida, ambas son Vasodilatadoras, mientras

que la Prostaglandina E2 es muy conocida por producir Fiebre y Dolor. La Fiebre se produce
cuando, por inducción de la COX2 se producen cantidades mayores de la Prostaglandina E2 y
estas señalan al Hipotálamo para que aumente la temperatura. La función Citoprotectora y de
mantener la Permeabilidad del Conducto Arterioso son compartidas tanto para la
Prostaglandina E2 como por la Prostaciclina. La prostaglandina E2 induce el trabajo de parto al
promover la Contracción del Musculo Uterino, al igual que lo hace la Prostaglandina F2, una
función especial y útil de la Prostaglandina F2 es la disminución de la Presión Intraocular, con
lo cual por lógica podemos deducir que se utilizará para tratar el Glaucoma.

El cerebro sintetiza, en condiciones patológicas, traumatismos, procesos inflamatorios y

neurológicos tromboxanos y leucotrienes, no así en condiciones fisiológicas.

Aplicaciones terapéuticas. Reacciones adversas.

Los fármacos que se pueden utilizar pudieran ser Prostaglandinas o Análogos de

Prostaglandinas, es decir, moléculas semejantes en su estructura y función.
1) Misoprostol

-Uso: Partoinducidos, aborto inducido/ también tiene uso a nivel gastrointestinal en la

prevención de Úlceras gástricas producidas por el uso excesivo de AINES.

-Mecanismos de Accion: El misoprostol inhibe la secreción basal y nocturna de ácido actuando

directamente sobre la célula parietal. Las células parietales contienen receptores de alta
afinidad hacia las prostaglandinas de la serie E.

El misoprostol a nivel ginecólogo aumenta la frecuencia de las contracciones uterinas, lo que

permite su utilización en la inducción del parto o en la interrupción del embarazo en
combinación con otros fármacos abortivos.

- Vía de administración: oral, Intravaginal (Liberación Vaginal)

-Dosis:

*Ulceras: se recomienda la administración de dosis de 100 a 200 µg cuatro veces al día V.O,
con las comidas y a la hora de acostarse durante 4 a 8 semanas o hasta que la úlcera cicatriza.

*Maduración cervical e inducción del parto a término, especialmente en casos de cuello

uterino inmaduro 25 mcg a intervalosde 4-6 h, hasta un máx. de 100 a 150 mcg.

*Dilatación del cérvix de útero no grávido previa a una histeroscopia u otros procedimientos
ginecológicos que requieran acceder a la cavidad uterina: 400 mcg de 2 a 8 h antes, en úteros
sin historial de cesárea previa o cicatrices uterinas y de 2 a 4 h antes, en úteros con historial de
cesárea previa o cicatrices uterinas.

Sistema de liberación vaginal

*Inducción del parto en mujeres con cérvix desfavorable, desde la semana 36 de gestación, en
las que la inducción está clínicamente indicada: sistema de liberación controlada que libera
misoprostol a una tasa de aproximadamente 7 mcg/h durante 24 h. Dosis máx. un sistema de
liberación vaginal (200 mcg).

-Contraindicaciones

*El misoprostol se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Este fármaco

produce contracciones uterinas, desplazamientos del feto y otros problemas durante el
embarazo, que pueden provocar abortos y la hospitalización de la paciente. Si una paciente
quedara embarazada durante un tratamiento con misoprostol, el fármaco debe ser
inmediatamente retirado.

*La utilización del misoprostol en mujeres que hayan experimentado cesáreas o cirugía uterina
está contraindicada debido al riesgo de una rotura de útero.
-Efectos adversos: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Sistema de liberación vaginal:
trastorno en la frecuencia cardiaca fetal; parto anormal que afecta al feto, contracciones
uterinas anormales.

-vida media: 21min

Alprostadil: Utilizado para el sistema genitourinario y hormonas sexuales, urologicos,

medicamento utilizado en la disfunción eréctil.

Vasodilatador arteriolar. Evita el cierre del ductus manteniéndolo permeable. Inhibidor de

agregación plaquetaria. Estimulante de fibra muscular lisa uterina e intestinal.

°Dosis DE: Debe ser individualizada para cada paciente. No se recomiendan dosis superiores a
60 mg. La frecuencia de inyección recomendada es de no más de una vez al día y no más de
tres veces a la semana.

Dosis de inicio: 0,05-0,1 μg/kg/min. Máximo 0.4-1μg/kg/min, teniendo en cuenta que los
efectos secundarios son más importantes y frecuentes cuanto mayor es la dosis.

Dosis de mantenimiento: 0,01-0,05 μg/kg/min. Se procederá a la disminución escalonada a la

“mínima dosis efectiva”.

°Mecanismo de acción: Inhibe la actividad alfa-1-adrenérgica sobre el tejido del pene y efecto
relajante sobre el músculo liso cavernoso

°Contraindicaciones: Predisposición al priapismo, deformación anatómica del pene

(angulación, fibrosis cavernosa);actividad sexual desaconsejada (trastornos cardiovasculares o
cerebrovasculares). Propensión a la trombosis venosa o antecedentes de síndrome de
hiperviscosidad y que por lo tanto, tienen un riesgo incrementado de priapismo (erección
rígida con duración de 4 horas o más) Mayor riesgo de hemorriagia si toman anticoagulantes,
tales como warfarina o heparina.

°Interacciones: Efecto disminuido por:simpaticomiméticos, descongestionantes y supresores

del apetito.

Riesgo de sangrado uretral con: anticoagulantes.

Aumenta el efecto de: antihipertensivos, agentes vasodilatadores, anticoagulantes e

inhibidores de la agregación plaquetaria.

°Reacciones adversas:En neonatos puede originar obstrucción gástrica secundaria a hiperplasia

antral. Este efecto parece estar relacionado con la duración de la terapia y la acumulación de la
dosis del fármaco.

Dolor del pene; espasmos musculares; erección aumentada, enfermedad de Peyronie,

trastorno de pene; hematoma en la zona de inyección, hematoma, equimosis, cefalea, mareos;
dolor uretral, sangrado uretral menor.
°Vida media: 10 min

Montelukast

-Uso: Asma, Alergias.

-Mecanismo de acción: es un potente antagonista del leucotrieno D4 en el receptor

leucotriénico cisteinílico CysLT1 presente en las vías respiratorias. Los leucotrienos LTC4, LTD4
y LTE4 son derivados del ácido araquidónico que son producidos por diversas células
incluyendo los mastocitos y eosinófilos.

-Vía de administración: Oral

-Dosis:

*Adultos y adolescentes > 15 años: la dosis usual es de 10 mg una vez al día, sin que dosis
mayores proporciones beneficios adicionales.

*Niños de 6 a 14 años: 5 mg por vía oral, una vez al día.

*Niños de 2 a 5 años: 4 mg por vía oral una vez al día.

*Niños de menos de 2 años: no se han determinado la eficacia y seguridad del montelukast en

esta población.

-Contraindicaciones: No es efectivo en el tratamiento de los ataques agudos de asma,

incluyendo el broncoespasmo, y tampoco se debe utilizar como medicación de emergencia en
el caso de broncoespasmos inducidos por el ejercicio. Se encuentra en la clasificación B de
riesgo en el embarazo.

-Efectos adversos: En general, el montelukast es bien tolerado y las reacciones adversas son
poco más frecuentes astenia y somnolencia, fiebre, dolor abdominal y dispepsia.

-Vida media: 3-5 horas.

Latanoprost

°Uso: Se usa para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular.

°Mecanismo de acción: Agonista selectivo del receptor prostanoide FP, reduce la PIO
aumentando el drenaje del humor acuoso.

°Modo de administración: Vía oftálmica. Evitar el contacto con las lentes de contacto blandas.
Retirar las lentes de contacto antes de la aplicación y esperar por lo menos 15 minutos antes
de volver a colocarlas. Altera el color de las lentes de contacto blandas.

°Contraindicación: Hipersensibilidad
°Interacciones: No se recomienda con: 2 o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o
derivados de prostaglandinas.

°Reacciones Adversas: Hiperpigmentación del iris, hiperemia conjuntival de leve a moderada,

irritación ocular (escozor, sensación de arenilla, prurito, dolor, sensación de cuerpo extraño),
cambios en las pestañas y el vello del párpado (incremento de longitud, grosor, pigmentación y
cantidad)

°Dosis: Una gota se aplica al ojo o los ojos afectados 1 vez al día, en la noche.

°Vida media: 17 min

Travoprost

Uso: Glaucoma, hipertensión ocular.

Mecanismo de acción: Un análogo de la prostaglandina F2α, es un agonista completo muy

selectivo. Posee una elevada afinidad por el receptor PF de prostaglandinas y reduce la presión
intraocular aumentando el drenaje del humor acuoso a través de las vías trabecular y
uveoscleral.

Vías de Administración: Vía Oftálmica.

Dosis: una gota de travoprost/timolol en el saco conjuntival del ojo(s) afectado(s) una vez al
día por la mañana o por la noche. Debe administrarse cada día a la misma hora.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la

sección 6.1.
 Hipersensibilidad a otros betabloqueantes.
 Enfermedad reactiva de las vías respiratorias incluyendo asma bronquial o historial de
asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
 Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, incluyendo bloqueo sinoauricular,
bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado por marcapasos.
Insuficiencia cardiaca evidente, shock cardiogénico.
 Rinitis alérgica grave y distrofias corneales

Efectos adversos: Hiperemia ocular, hiperpigmentación del iris, dolor, molestia e irritación
ocular, ojo seco, prurito en el ojo.

Vida media: 45 min.