Guía para la solicitud de

Bioexenciones
de Ingredientes Farmacéuticos
Activos con Requerimiento de
Bioequivalencia
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

1. INTRODUCCIÓN

Esta guía aporta recomendaciones para las solicitudes de exención de los

estudios de biodisponibilidad (BD) y/o bioequivalencia (BE) in vivo para formas
farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (FFSO-LI) en base al Sistema
de Clasificación Biofarmacéutico (SCB)*; para formulaciones sólidas orales
proporcionalmente similares a otro producto cuya equivalencia haya sido
demostrada mediante un estudio in vivo o in vitro; y para cambios posteriores en
formulaciones que hayan demostrado BE.
La presente guía describe:
a) brevemente los fundamentos del SCB.
b) cuándo y cómo se pueden solicitar bioexenciones para FFSO-LI.
c) los métodos recomendados para determinar la solubilidad y la permeabilidad
de los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y la cinética de liberación-
disolución in vitro de los productos farmacéuticos de liberación inmediata.
d) la forma de tramitar una solicitud de bioexención y los antecedentes que
deben presentarse a la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y
Tecnología Médica (ANMAT).

* ElSCB considera Productos de Liberación inmediata a aquellos que presentan patrones de rápida y muy rápida
disolución.

2. EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICO

2.1 Descripción y Fundamento Científico:

El SCB es un marco científico para clasificar los ingredientes farmacéuticos

activos (IFAs) en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. (1-6)
Cuando se combina con la disolución y el análisis crítico de los excipientes del
producto farmacéutico oral de liberación inmediata, el SCB toma en cuenta los
factores principales que gobiernan la velocidad y extensión de la absorción del
IFA desde el producto farmacéutico: la composición de excipientes, la disolución,
la solubilidad y la permeabilidad intestinal. (7-8)
Según el SCB, los IFAs se clasifican de acuerdo a la siguiente tabla.

Tabla 1: Clasificación de los IFAs en base al Sistema de Clasificación

Biofarmancéutica.

Clase Solubilidad Permeabilidad

I Alta Alta
II Baja Alta
III Alta Baja
IV Baja Baja

2.1.1 Solubilidad

Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis más elevada del producto
farmacéutico para la vía oral es soluble en un volumen de 250 ml o menos (dosis
/ solubilidad ≤ 250 ml) en un medio acuoso y en un intervalo de pH comprendido

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entre 1,2 y 6,8 a 37 1ºC. Por ejemplo, si un IFA se encuentra en forma de

comprimidos de 500 mg, 850 mg y 1000 mg, ese IFA se considera altamente
soluble cuando la dosis más elevada (1000 mg) se disuelve en las condiciones
anteriormente citadas. (9-10)

2.1.2 Permeabilidad

Se considera que un IFA es altamente permeable cuando se establece que la

fracción absorbida de la dosis administrada en seres humanos es del 85% o más,
basándose en una determinación de balance de masa o en la comparación con
una dosis de referencia intravenosa. (11)

2.1.3 Cinética de disolución de las FFSO-LI

A los fines de una solicitud de bioexención, se considera que un producto

farmacéutico es de muy rápida disolución cuando 85% o más de la cantidad
declarada se disuelve dentro de los 15 minutos en un medio de disolución de pH
1,2; 4,5 y 6,8 a 37°C usando el aparato II -paleta- de la Farmacopea Argentina,
7° Ed. Vol 1 (Aparato [Link].7ma) a 75 rpm o alternativamente el aparato I –
canastillo- de la Farmacopea Argentina, 7° Ed. Vol 1 (Aparato [Link].7ma) a 100
rpm.
Se considera que un producto farmacéutico es de rápida disolución cuando más
del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 30 minutos en las
mismas condiciones mencionadas anteriormente.

Podrá solicitarse la bioexención para productos farmacéuticos conteniendo IFAs

de Clase I si los dos productos a comparar, referencia y multifuente, pueden ser
categorizados como de disolución muy rápida o, cuando siendo de disolución
rápida sus perfiles de disolución resultan esencialmente similares.
Para productos farmacéuticos conteniendo IFAs de Clase III, en cambio, la
bioexención sólo podrá ser solicitada si los dos productos a comparar, referencia
y multifuente, pueden ser categorizados como de disolución muy rápida.

2.2 Antecedentes internacionales de las Bioexenciones:

Agencias Regulatorias

La tabla 2 muestra las diferencias, actualmente existentes, entre las clases

bioexeptuables para las distintas agencias regulatorias y organizaciones de salud.

Tabla 2: Clases de IFAs bioexeptuables, según diferentes agencias regulatorias y

organizaciones de salud.

Clase I Clase II Clase III Clase IV

EMA Si - Si -
FDA Si - - -
OMS Si - Si -
ANMAT Si - Si -

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(EMA: Agencia Europea de Medicamentos; FDA: Agencia de Medicamentos de

Estados Unidos de América; OMS: Organización Mundial de la Salud)

2.3 Ámbito de aplicación de las Bioexenciones en Argentina:

El método del SCB descrito en esta guía puede emplearse solamente para
justificar las bioexenciones de los productos farmacéuticos fabricados conforme a
las Buenas Prácticas de Fabricación y Control de medicamentos.
La aplicación de estas exenciones se ha considerado para:
a) Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata que contienen
IFAs pertenecientes a la clase I y/o III.
b) Formulaciones proporcionalmente similares a otro producto cuya equivalencia
haya sido demostrada mediante un estudio in vivo o in vitro.
c) Cambios posteriores a la aprobación del registro de un producto farmacéutico
que ha demostrado BE.

3. APLICACIÓN DE BIOEXENCIONES

3.1 Bioexenciones basadas en el SCB

3.1.1 Metodología para clasificar los IFAs en base a su solubilidad,

permeabilidad y determinación de las características cinéticas de
disolución de los productos multifuente.

[Link] Clasificación en base a la solubilidad de los IFAs

Uno de los objetivos del SCB es determinar la solubilidad en equilibrio de un IFA

bajo condiciones fisiológicas de pH, para lo cual se deberá determinar la
solubilidad en función del pH del IFA en estudio, en un medio acuoso a 37±1ºC
en tres pH comprendidos entre 1,2-6,8 durante 24 horas. Además, se deberá
evaluar un número suficiente de condiciones de pH para definir con precisión el
perfil de solubilidad versus pH.
Para la determinación de la solubilidad, resulta conveniente seleccionar las
condiciones de pH considerando las características de ionización del IFA en
estudio. Por ejemplo, cuando su pKa se encuentra entre 3-5, determinar la
solubilidad a pH = pKa; pH = pKa+1; pH = pKa-1, y a pH = 1,2 y 6,8. Se
recomienda un mínimo de tres mediciones de solubilidad en cada condición de pH
debiendo ser el CV% menor que 5% (CV% = [desvío estándar / media
aritmética]*100). Según la variabilidad del estudio, es posible que sea necesario
un mayor número de determinaciones para proveer un cálculo de solubilidad
confiable. Si el número de muestras es mayor que 3, todas las réplicas deben ser
consideradas en el cálculo del desvío estándar.
Para ser utilizadas en los estudios de solubilidad, se consideran apropiadas las
soluciones reguladoras estándares descritas en la Farmacopea Argentina Ed. 7° o
en el capítulo Reactivos, Indicadores y Soluciones de la Farmacopea de Estados
Unidos. (12-13) Si estas soluciones no resultaran apropiados por razones físicas o
químicas, se tendrán que utilizar otras soluciones reguladoras justificando su uso.

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Se deberá verificar el pH de la solución antes y después de agregar el IFA a la

solución reguladora.
Utilizar el método tradicional de agitación en matraz u otros métodos con
justificación que avale la capacidad de los mismos de medir la solubilidad en
equilibrio del IFA en estudio.
Se deberá determinar la concentración del IFA en las soluciones reguladoras
seleccionadas, en las condiciones de pH señaladas, empleando un ensayo
validado que indique la estabilidad y que pueda diferenciar el IFA de sus
productos de degradación si los hubiere (p. ej., cuantificación por HPLC). (14) Si
se observa la degradación del IFA en función de la composición de la solución
reguladora y/o del pH, se deberá comunicar el hecho junto con los demás datos
de estabilidad recomendados en esta guía. La estabilidad del IFA se evaluará en
todas las condiciones experimentales considerando la duración total del estudio
(comparación con el valor nominal, en un mínimo de tres repeticiones).
Complementariamente, se deberá establecer la clasificación de solubilidad,
calculando el volumen de un medio acuoso suficiente para disolver la mayor
concentración posológica de la forma farmacéutica en la gama de pH de 1,2-6,8.
De esta forma, se clasificará un IFA como altamente soluble cuando la mayor
dosis sea soluble en un volumen ≤ 250 mL de medio acuoso en toda la gama de
pH comprendida entre 1,2-6,8. (15-16)

[Link] Clasificación en base a la permeabilidad de los IFAs

Se puede establecer o referenciar la clasificación de la permeabilidad de un IFA

en sujetos humanos empleando los métodos de balance de masa, de BD absoluta
o de perfusión intestinal.
Los métodos recomendados que no involucran a sujetos humanos, incluyen la
perfusión intestinal in vivo o in situ en un modelo animal apropiado ([Link]., ratas)
y/o métodos de permeabilidad in vitro, empleando tejidos intestinales extirpados o
monocapas de células epiteliales apropiadas (p. ej., monocapas de células Caco-
2).
Podrá ser suficiente un sólo método cuando la BD absoluta es del 85% o más, o
cuando se recupera en la orina el 85% o más, del IFA administrado.
Si un sólo método no demuestra en forma concluyente la clasificación de
permeabilidad, se deben emplear dos métodos diferentes.
La estructura química y/o ciertos atributos fisicoquímicos de un IFA ([Link]., el
coeficiente de partición en sistemas apropiados) pueden proveer información
preliminar útil acerca de sus características de permeabilidad (método in sílico). (3)
En ciertos casos, los laboratorios pueden considerar el uso de tal información
como antecedente adicional de una clasificación determinada por estudios más
robustos como los realizados en humanos.

[Link].1 Estudios farmacocinéticos en el hombre

Estudios de balance de masa

Para documentar la medida de absorción de un IFA, es posible usar estudios

farmacocinéticos de balance de masa que utilizan isótopos estables o un IFA

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marcado radioactivamente. Sin embargo, debido a que este método puede

proveer cálculos altamente variables de la absorción para muchos IFAs, no
representa un método de elección, recomendándose emplear otros métodos.

Estudios de biodisponibilidad absoluta

Se puede utilizar la determinación de la BD oral usando la administración

intravenosa como referencia. Según la variabilidad de los estudios, se deberá
incluir un número suficiente de sujetos para proveer un cálculo confiable de la
tasa de absorción. Cuando se muestra que la BD absoluta de un IFA es del 85% o
más, no hacen falta datos adicionales para documentar la estabilidad del IFA en
el fluido gastrointestinal.

[Link].2 Métodos de permeabilidad intestinal

Se pueden utilizar los siguientes métodos para determinar la permeabilidad de un

IFA en el sistema gastrointestinal:
(1) estudios de perfusión intestinal in vivo en seres humanos;
(2) estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en modelos animales
apropiados;
(3) estudios de permeabilidad in vitro en tejidos intestinales extirpados humanos o
animales;
(4) estudios de permeabilidad in vitro en monocapas de células epiteliales.

Para IFAs transportados pasivamente resultan adecuados los modelos animales in

vivo o in situ, y los métodos in vitro como los que usan monocapas de células
epiteliales animales o células humanas cultivadas.

La baja permeabilidad de algunos IFAs observada en el hombre podría ser

resultado de la expulsión de los IFAs por transportadores de membranas como la
glicoproteína de eflujo-P (P-gp). Cuando dichos transportadores están ausentes
en los modelos, o su grado de expresión es bajo en comparación con el del
hombre, puede haber una mayor probabilidad de error en la clasificación de
permeabilidad para un IFA sustrato de los transportadores, en comparación con
un IFA transportado en forma pasiva. Por lo tanto, deberá caracterizarse la
expresión de transportadores conocidos en los modelos seleccionados. Se puede
demostrar la expresión funcional de los sistemas de transporte ([Link]., P-gp),
empleando IFAs modelos seleccionados o sustancias químicas sustrato de éstos
en concentraciones que no saturen el sistema de transporte ([Link]., ciclosporina A,
vinblastina, rodamina 123), mediante técnicas como estudios de transporte
bidireccional, que muestran una mayor velocidad de transporte en el sentido
basolateral-apical en comparación con el sentido apical-basolateral.

Esta guía recomienda limitar el uso de métodos de prueba de permeabilidad no

humanos para los IFAs transportados por mecanismos [Link] aplicar el
SCB, se puede suponer un transporte pasivo aparente, cuando se satisface una de
las siguientes condiciones:

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En el hombre se demuestra una relación lineal (farmacocinética) entre la

dosis ([Link]., en una variedad posológica clínica relevante) y mediciones de
área bajo la curva (área debajo de la curva de concentración versus
tiempo).
En un modelo animal se demuestra la falta de dependencia de la
permeabilidad respecto de la concentración inicial del IFA ([Link]., 0,01; 0,1
y 1 vez la mayor concentración posológica disuelta en 250 mL), medida en
el fluido de perfusión in vivo o in situ.
En un método de cultivo de células in vitro apropiado, cuya expresión de
proteínas transportadoras es conocido ([Link]., P-gp), se demuestra la falta
de dependencia de la permeabilidad medida in vitro, respecto de la
concentración inicial del IFA ([Link]., 0,01; 0,1 y 1 vez la mayor
concentración posológica disuelta en 250 mL) en el fluido donante y
respecto del sentido de transporte ([Link]., no existe una diferencia
estadísticamente significativa entre la velocidad de transporte cuando se
mide en el sentido apical-basolateral y cuando se mide en el sentido
basolateral-apical, para las concentraciones del IFA estudiadas).

Para demostrar la aptitud de un método de permeabilidad determinado previsto

para la aplicación del SCB, se deberá establecer una relación categoría-orden
entre los valores de permeabilidad y los datos de absorción del IFA en sujetos
humanos, empleando un número suficiente de IFAs-modelo. Se recomiendan 3
IFAs-modelo para los estudios de perfusión intestinal in vivo en el hombre y 15
IFAs modelo, para los estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales y
para métodos de cultivo de células in vitro. Según la variabilidad del estudio, se
deberá usar un número estadísticamente apropiado de sujetos, animales,
muestras de tejidos extirpados o monocapas de células, para proporcionar un
cálculo confiable de la permeabilidad del IFA. La relación categoría-orden debe
permitir la diferenciación entre los IFA con atributos de permeabilidad intestinal
Baja, Moderada y Alta. (7) La adecuabilidad del método para la determinación de
la permeabilidad, podrá demostrarse mediante la utilización de IFAs modelo
seleccionados a partir de su tasa de absorción baja (< 50%), moderada (50 -
85%) y alta (≥ 85%). En cada caso deberá existir un número equitativo de IFAs
entre las tres categorías. Los patrocinadores podrán seleccionar compuestos de la
lista de IFAs y/o sustancias químicas para los cuales exista información disponible
respecto del mecanismo de absorción, así como también datos confiables de la
cantidad de la absorción del IFA en el hombre.

Después de demostrar la aptitud de un método y mantener el mismo protocolo

de estudio, no es necesario ensayar nuevamente todos los IFAs modelo
seleccionados para los estudios posteriores que tengan como propósito clasificar
un IFA. En lugar de ello, se deberá emplear un IFA modelo de baja permeabilidad
y un IFA modelo de alta permeabilidad como patrones internos (incluidos en el
fluido de perfusión o en el fluido donante, junto con el IFA que se está
estudiando). Estos dos patrones internos se suman al marcador de volumen de
fluido o de un compuesto de permeabilidad cero como [Link]., PEG 4000, el cuál se
incluye en ciertos tipos de técnicas de perfusión ([Link]., técnicas de lazo cerrado).

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La selección de patrones internos deberá basarse en la compatibilidad con el IFA

en estudio (esto significa que no deberán presentar ninguna interacción física,
química o de permeabilidad significativa). Cuando no sea factible cumplir este
protocolo, se deberá determinar la permeabilidad de los patrones internos del
mismo modo como se realiza la evaluación de permeabilidad del IFA en estudio,
en un ensayo paralelo, sobre los mismos sujetos, animales, tejidos o monocapas
celulares. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos no deberán
diferir significativamente en las distintas pruebas, incluyendo las que se realizan
para demostrar la aptitud del método. Al final de una prueba in situ o in vitro, se
recomienda determinar la cantidad de IFA en la membrana.

Para un método de prueba determinado, en condiciones experimentales fijas, es

posible que el empleo de un patrón interno de alta permeabilidad o cercano al
límite del tipo de permeabilidad baja/alta ([Link]., metoprolol), facilite la
clasificación del IFA en estudio. Por ejemplo, se podrá determinar que el IFA en
estudio es altamente permeable cuando su valor de permeabilidad sea igual o
mayor que el metoprolol (IFA punto de corte).

[Link].3 Inestabilidad en el sistema gastrointestinal

Algunos métodos empleados para determinar la cantidad absorbida de un IFA no

tienen en cuenta el alcance de su degradación intestinal, antes de ingresar a la
membrana del intestino. Como ejemplo podemos citar: estudios en humanos
(balance de masa) que se basan en determinar la radioactividad total del IFA
administrado, una vez que llega a la orina; estudios de permeabilidad que se
basan en la pérdida o la depuración (clearence) del IFA desde los fluidos
introducidos por perfusión en el sistema gastrointestinal humano y/o animal ya
sea in vivo o in situ.
Además de los procesos de degradación, la pérdida del IFA desde el sistema
gastrointestinal puede producirse por la retención del mismo en la membrana
intestinal.
Por lo expuesto, para establecer con certeza la permeabilidad de un IFA, es
necesario tener en cuenta los hechos arriba mencionados.
Se deberá documentar la estabilidad del IFA en el sistema gastrointestinal usando
fluidos gastrointestinales de modelos animales apropiados y/o fluidos simulados
como los Fluidos Gástrico e Intestinal USP a menos que sea posible disponer de
fluidos gástricos e intestinales obtenidos de sujetos humanos.
Se deberán incubar los productos farmacéuticos en estos fluidos a 37ºC durante
un período que sea representativo del contacto del IFA in vivo con estos fluidos;
por ejemplo, 1 hora en fluido gástrico y 3 horas en fluido intestinal. Luego se
deberán determinar las concentraciones del IFA usando un método analítico
validado que indique la estabilidad. Una degradación significativa (>5%) del IFA
en este estudio podría sugerir una posible inestabilidad.

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3.1.2 Metodología para determinar las características cinéticas de

disolución de los productos multifuente en estudio.

Para la bioexención de un estudio de BE basado en el SCB, tanto el producto

multifuente como el producto comparador de referencia, deben exhibir
características de disolución in vitro muy rápidas o rápidas, dependiendo de la
clase SCB a la que pertenezca el IFA. Adicionalmente, podrá ser requerido que
ambos productos presenten similares perfiles de disolución.

[Link] Demostración de Muy Rápida Cinética de Disolución.

Se debe demostrar que el producto multifuente y el producto comparador de

referencia liberan una cantidad ≥ 85 % del IFA respecto del valor declarado a los
15 minutos, empleando el Aparato [Link].7ma a 75 rpm o el Aparato [Link].7ma a 100
rpm, en un volumen de 900 mL o menos, en cada uno de los siguientes medios:
(1) Solución reguladora de pH 1,2;
(2) Solución reguladora de Acetato a pH 4,5 y
(3) Solución reguladora de Fosfato a pH 6,8.
También son aceptables soluciones reguladoras alternativas con el mismo pH y
capacidad buffer, siempre y cuando se demuestre que éstos no afectan algunas
de las propiedades fisicoquímicas del medio ([Link]., fuerza iónica) que puedan
alterar la cinética de disolución del IFA desde el producto.

[Link] Demostración de Rápida Cinética de Disolución

Se debe demostrar que el producto multifuente y el producto comparador de

referencia liberan una cantidad ≥ 85 % del IFA respecto del valor declarado a los
30 minutos, empleando el Aparato [Link].7ma a 75 rpm o el Aparato [Link].7ma a 100
rpm, en un volumen de 900 mL o menos, en cada uno de los tres medios
mencionados en el punto [Link].

3.1.3 Productos a utilizar en el estudio

En un estudio de equivalencia basado en el SCB la diferencia en el contenido del

IFA entre producto multifuente y el producto comparador de referencia no debe
ser mayor a +/- 5%. Según Farmacopea Argentina 7ma edición, capítulo <740>.

[Link] Producto de referencia

El producto de referencia seleccionado deberá ajustarse a los requisitos

estipulados en la Disposición ANMAT N° 1918/13 o la/s que en el futuro la
complemente o modifique. El lote presentado deberá tener, al momento del
estudio, por lo menos 6 meses hasta la fecha de vencimiento.

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[Link] Producto multifuente

El laboratorio titular deberá presentar tres lotes independientemente elaborados.

Los mismos deben ser iguales a aquellos a comercializarse, en cuanto a fórmula
cuali-cuantitativa, calidad de las materias primas, envase primario, método de
elaboración, sitio de elaboración, equipos empleados en la elaboración, y método
analítico. El tamaño de los lotes y la validación de los procesos productivos deben
ajustarse a lo establecido en la Disposición ANMAT N° 1263/12 (o la/s que en el
futuro la complemente o modifique), y estar elaborados bajo las Buenas Prácticas
de Fabricación y Control vigentes.

3.2 Bioexenciones basadas en formulaciones proporcionalmente

similares

3.2.1 Definición de Formulaciones Proporcionalmente Similares

A los fines de solicitar la bioexención, las formulaciones proporcionalmente

similares deben ser manufacturadas en el mismo sitio de elaboración y con los
mismos procesos que el producto que haya demostrado
bioequivalencia/equivalencia in vitro basado en el SCB.

Para las solicitudes de bioexenciones por proporcionalidad, la composición de

la/las dosis, deberán ser proporcionalmente similares al producto que haya
demostrado BE.

Dos formulaciones proporcionalmente similares pueden ser definidas de dos

formas complementarias:
a) Todos los ingredientes de la formulación están exactamente en las mismas
proporciones en las diferentes dosis (p. ej., un comprimido de 50 mg de
potencia y que posee una cantidad de ingredientes inactivos que es
exactamente la mitad de los ingredientes inactivos que posee un
comprimido de 100 mg, y el doble de los de un comprimido de 25 mg).
b) En casos donde la cantidad del IFA en el producto es relativamente baja
(hasta 10 mg por unidad o no más del 5% del peso total de esa forma
farmacéutica). El peso total de la forma farmacéutica se mantiene
prácticamente igual para todas las dosis (dentro de + 10 % del peso total),
empleando los mismos ingredientes inactivos.

En el caso b) una bioexención por proporcionalidad podrá ser considerada

cuando:
- Las cantidades de los diferentes excipientes son los mismos para las
distintas dosis consideradas y sólo la cantidad del IFA ha cambiado.
- La cantidad de relleno se ha modificado, como consecuencia del cambio
en la cantidad de IFA y las cantidades de los otros excipientes son las
mismas para las distintas dosis consideradas.

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3.2.2 Bioexención por proporcionalidad según la forma farmacéutica

[Link] Comprimidos o cápsulas de liberación inmediata

La bioexención de las diferentes dosis de un producto multifuente puede ser

considerada cuando:
(I) Las composiciones de las distintas dosis son cuantitativas
proporcionales.
(II) Se ha establecido la bioequivalencia/equivalencia in vitro según
corresponda para una de las dosis, contra el producto de referencia.
Generalmente la dosis estudiada es la mayor, a menos que, por una
razón de seguridad se haya establecido la bioequivalencia con una dosis
menor o que el IFA sea altamente soluble y posea farmacocinética
lineal.
(III) Los perfiles de disolución de la dosis de referencia y la dosis a aprobar,
son similares en los tres medios especificados anteriormente y en el
medio de control de calidad. En caso de liberarse más de 85% a los 15
minutos, no es necesaria la comparación de perfiles mediante el factor
de similaridad (f2).
Si al comparar las distintas dosis se ve afectada la condición sink, se deberá
utilizar como producto comparador al producto de referencia utilizado en los
estudios de bioequivalencia de igual dosis que el producto multifuente.
Cuando el producto multifuente ha demostrado equivalencia con el producto de
referencia basándose en el SCB, la/s nueva/s dosis proporcionales deberán
demostrar equivalencia con el producto comparador de referencia de igual dosis.

[Link] Comprimidos o cápsulas de liberación retardada

Para comprimidos de liberación retardada, cuando el producto está en igual forma

farmacéutica, las distintas dosis poseen el mismo mecanismo de liberación, los
mismos ingredientes y su composición cuantitativa es proporcionalmente similar,
una dosis menor a la dosis con bioequivalencia in vivo aprobada puede ser
exceptuada de presentar un estudio de bioequivalencia si tiene un perfil de
disolución similar (f2≥50) en las condiciones usuales para formas farmacéuticas
de liberación retardada (2 horas en medio ácido, seguido de disolución en
solución reguladora de pH 6.8).
Al evaluar la proporcionalidad en la composición, se recomienda considerar la
proporcionalidad del recubrimiento gastroresistente con respecto a la superficie
del comprimido (no del peso del núcleo) para tener el mismo grado de
gastroresistencia (mg/cm2).

En el caso de cápsulas, cuando la diferencia de las dosis es la consecuencia de

una disminución en la cantidad de gránulos gastroresistentes que contienen el
IFA, la similaridad (f2≥50) entre el perfil de disolución de la nueva dosis (menor)
y la dosis con bioequivalencia aprobada, en las condiciones usuales de disolución
para formas farmacéuticas de liberación retardada, será suficiente para sustentar
una bioexención.

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[Link] Cápsulas de liberación prolongada

Para cápsulas de liberación prolongada, cuando la diferencia de dosis es la

consecuencia únicamente de una disminución en la cantidad de gránulos que
contienen el IFA, la similaridad (f2≥50) entre el perfil de disolución de la nueva
dosis (menor) y la dosis con bioequivalencia aprobada, realizada en las
condiciones de disolución aprobadas para el producto terminado, será suficiente
para sustentar una bioexención.

[Link] Comprimidos de liberación prolongada

Cuando la dosis menor tiene los mismos ingredientes, su composición

cuantitativa es proporcionalmente similar, y tiene el mismo mecanismo de
liberación, podrá justificarse una bioexención si demuestra similaridad con la
dosis con bioequivalencia aprobada, en los perfiles de disolución (f2≥50) de por lo
menos tres medios de disolución diferentes, de pH entre 1.2 y 7.5 y el medio de
control de calidad.

[Link] Farmacocinética lineal

En todos los casos, el solicitante de la Bioexención deberá demostrar o

referenciar, además de la proporcionalidad entre las formulaciones, que el IFA
posee farmacocinética lineal en el rango de concentraciones terapéuticas. En el
contexto de esta guía, se considera farmacocinética lineal cuando un incremento
de la dosis resulta en un incremento proporcional del área bajo la curva (AUC).
En caso de IFAs con farmacocinética no lineal la sensibilidad del método de
disolución puede no ser suficiente para detectar diferencias entre las distintas
dosis.

3.2.3 Productos a utilizar en el estudio

Dependiendo del rango terapéutico del IFA, se deberá usar al menos un lote para
IFAs de amplio rango terapéutico y al menos dos lotes para IFAs de estrecho
margen terapéutico.

[Link] Producto de referencia

Es el producto cuya titularidad pertenece al mismo laboratorio; generalmente el

de dosis más alta que el que se presenta para aprobar, y para el cual la ANMAT
ha aceptado la demostración de bioequivalencia con el producto de referencia
establecido. En caso que la equivalencia (generalmente el de dosis más alta)
haya sido demostrada mediante ensayos in vitro se empleará el producto de
referencia, de igual dosis que el producto multifuente, que se ajuste a los

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requisitos estipulados en la Disposición ANMAT N° 1918/13 o la/s que en el futuro

la complemente o modifique.
Deberá tener al momento del estudio, por lo menos 6 meses hasta la fecha de
vencimiento. Es recomendable la presentación de resultados de valoración y
cinética de disolución de más de un único lote del producto de referencia.

[Link] Producto multifuente

En la solicitud de bioexención, el laboratorio titular deberá presentar lote/s

elaborado/s bajo las Buenas Prácticas de Fabricación y Control (Disposición
ANMAT N° 2819/2004 o la/s que en un futuro la complemente o modifique).

El tamaño de los lotes y la validación de los procesos productivos deben ajustarse

a lo establecido en la Disposición ANMAT N° 1263/12 (o la/s que en un futuro la
complemente o modifique).

3.3 Bioexenciones para cambios posteriores a demostración de

bioequivalencia

Ciertos cambios menores en la elaboración, de formas farmacéuticas sólidas

orales de liberación inmediata, pueden ser autorizados sin riesgo de bio-
inequivalencia con el biolote, según se establece en la Disposición ANMAT N°
556/09.

3.3.1 Productos a analizar en el estudio

[Link] Producto de referencia

El lote del producto de referencia presentado deberá tener, al momento del

estudio, por lo menos 6 meses hasta la fecha de vencimiento. Es recomendable la
presentación de resultados de valoración y cinética de disolución de más de un
único lote del producto de referencia. (17)

[Link] Producto multifuente en estudio

El producto elaborado en las condiciones y/o composición propuestas. El número

de lotes dependerá del nivel de cambio aprobado.

4. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA

BIOEXENCIÓN

Cuando se solicita una bioexención basándose en el SCB para los estudios de

BD/BE in vivo de FFSO-LI, los solicitantes deberán tener en consideración las
siguientes situaciones particulares que pueden afectar su solicitud o la
documentación que deberán adjuntar a ésta:

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4.1 Excipientes

Algunos excipientes pueden afectar la velocidad y la cantidad de IFA absorbido.

Para respaldar una solicitud de bioexención la cantidad de excipientes en el
producto farmacéutico de liberación inmediata deberá corresponder a la función
prevista ([Link]., lubricantes).
Se deberá establecer la adecuabilidad de los excipientes aportando
documentación correspondiente a cualquiera de las siguientes alternativas:
1- El/los excipiente/s están presentes en cantidades similares en el Producto
Comparador de Referencia.
2- El /los excipientes están presentes en cantidades similares en productos que
contienen el mismo principio activo y poseen autorización de comercialización en
países miembros de ICH.
3- El /los excipientes están presentes en el producto en cantidades normalmente
empleadas para esa forma farmacéutica. Consultar en el sitio:
[Link]/scripts/cder/iig/[Link] de la FDA para búsqueda de
ingredientes inactivos utilizados en productos aprobados.

Cuando se incluyen excipientes nuevos o cantidades atípicamente grandes de

excipientes de uso común en una forma farmacéutica sólida de liberación
inmediata (p. ej., agentes tensoactivos), la ANMAT podrá pedir información
adicional que documente la ausencia de un posible impacto sobre la BD del IFA.
En determinadas ocasiones, tal información puede proporcionarse con un estudio
de BD relativa usando una solución acuosa simple como producto de referencia.

Ciertos excipientes en cantidades inusuales, como surfactantes ([Link]., polisorbato

80) y edulcorantes ([Link]., manitol o sorbitol), podrían ser cuestionables al
provocar un posible impacto sobre la BD de IFA. Para las formulaciones que
contengan algún/os de estos excipiente/s deben ser cualitativamente los mismos
y cuantitativamente similares a aquellos del producto de referencia. (18)

Para formulaciones que solicitan bioexención por proporcionalidad de dosis, la

información sobre excipientes, se complementa en el punto 3.2.1 de la presente
guía.

Para formulaciones basadas en el SCB que contengan IFAs de clase I, podrá

permitise cierta flexibilidad en los excipientes empleados con excepción de los
excipientes críticos mencionados anteriormente. (18-20)
Para formulaciones que contengan IFAs de clase III, los excipientes debe/n ser
cualitativamente los mismos y cuantitativamente similares a aquellos del
producto de referencia. (18-20)

La cantidad relativa de excipientes en dos formas sólidas orales se considera

cuantitativamente similar si las diferencia en las cantidades de excipientes se
encuentran dentro de los límites descriptos en la tabla 3.

14
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

Tabla 3: Diferencia aceptable, expresada como porcentaje (p/p) de la formulación

total del producto, para que los excipientes de dos formas farmacéuticas sean
considerados cuantitativamente similares.

Porcentaje (p/p) de la
Tipos de excipientes
formulación total

Relleno 5.0%
Desintegrantes
Almidón 3.0%
Otros 1.0%
Ligantes 0.5%
Lubricantes
Estearato de Ca++ o Mg++ 0.25%
Otros 1.0%
Deslizantes
Talco 1.0%
Otros 0.1%

4.2 Profármacos

La permeabilidad de los profármacos dependerá del mecanismo y del sitio

(anatómico) de su conversión en el fármaco propiamente dicho. Cuando se
demuestra que la conversión de profármaco en fármaco ocurre
predominantemente después del pasaje de la membrana intestinal, se deberá
medir la permeabilidad del profármaco. Cuando esta conversión ocurre antes del
pasaje de la membrana intestinal, se deberá determinar la permeabilidad del
fármaco. Los datos sobre la disolución, así como también de solubilidad en
función del pH, para el profármaco pueden ser relevantes. Para optar a una
bioexención, los patrocinadores podrían considerar conveniente consultar con el
personal de la agencia regulatoria, antes de solicitar el empleo del método del
SCB para productos de liberación inmediata que contienen profármacos.

4.3 Situaciones en las que no aplican las bioexenciones

Las bioexenciones en base al SCB no son aplicables para los siguientes productos
farmacéuticos:

4.3.1 Productos de estrecho margen terapéutico

Esta guía define a los productos de estrecho margen terapéutico como aquellos
que contienen ciertos IFAs que están sujetos a control de la concentración de IFA
(monitoreo terapéutico) o a monitoreo farmacodinámico, y/o donde la
información científica farmacológica disponible del IFA indica que presenta
estrecho margen terapéutico. Los ejemplos incluyen: digoxina, litio, fenitoína,
teofilina y warfarina. Ya que no siempre todos los IFAs que están sujetos a

15
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

monitoreo terapéutico o a monitoreo farmacodinámico son IFAs de productos de

estrecho margen terapéutico, en algunas situaciones los patrocinadores deberán
contactarse con la agencia regulatoria, para determinar si se debe considerar que
un determinado IFA corresponde efectivamente a uno de estrecho margen
terapéutico.

4.3.2. Productos diseñados para ser absorbidos en la cavidad oral

Para formas farmacéuticas diseñadas para absorción en la cavidad oral ([Link].,

comprimidos sublinguales o bucales), no es apropiada una solicitud de
bioexención de estudios de BD/BE in vivo en base al SCB.

5- CONDICIONES EXPERIMENTALES DE LOS ESTUDIOS CINÉTICOS

COMPARATIVOS DE DISOLUCIÓN PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA.

5.1 Equipos y Procedimientos

Los ensayos de disolución deben realizarse en el aparato de paletas, (Aparato

[Link].7ma), a 75 rpm o en el aparato de canastillo (Aparato [Link].7ma) a 100 rpm,
en un volumen de 900 mL o menos, en los tres medios de disolución
mencionados en [Link]. Los medios de disolución deben desgasificarse
inmediatamente antes de comenzar el ensayo, filtrando cada medio al vacío y
calentado previamente a 41ºC, utilizando un filtro de membrana de 0,45 μm con
agitación vigorosa. Puede emplearse otra metodología de desgasificado,
adecuadamente validada.
Los equipos y procedimientos generales deberán estar de acuerdo con lo
establecido en la Farmacopea Argentina o la USP edición vigente, así como con
las siguientes recomendaciones:
a) No resulta admisible el comienzo escalonado del ensayo de disolución.
b) En el aparato de paletas, las unidades deben ser introducidas en cada
vaso con el equipo detenido e inmediatamente después comenzar la
agitación. En el aparato de canastillo, las muestras deben colocarse en
los cestillos perfectamente secos, introducir los cestillos en los vasos, e
inmediatamente después iniciar la agitación.
c) La extracción de las muestras puede realizarse en modo manual o
automático. Si es manual, deberá usarse una jeringa con cánula de
acero provisto de un filtro de tamaño de poro de entre 0.45 y 0.70 µm
que puede estar ubicado en el extremo de la cánula o en su unión con
la jeringa. Debe tenerse en cuenta la tolerancia máxima admitida en el
tiempo de muestreo entre el primer vaso y el último. El rango admitido
del tiempo de muestreo es ± 2 % resultando, p. ej., para el muestreo
a los 10 minutos (600 segundos), una diferencia entre el primer y
último vaso de 12 segundos. Si no es posible la toma de muestra
dentro de este margen de tolerancia, deberá usarse muestreo
automático. En este caso deberá validarse la ausencia de interferencia
del muestreo automático en los resultados.
d) No son admisibles para el filtrado de las muestras el filtrado por papel
ni centrifugación.

16
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

Para calificar al equipo de disolución se recomienda realizar:

-Calibración mecánica: Con una antelación no mayor a seis meses de

realizar los estudios comparativos de disolución, se recomienda verificar los
siguientes parámetros críticos del equipo de disolución: horizontalidad,
centrado y vaivén de los ejes, vaivén del canastillo, fluctuaciones de
temperatura, velocidad de rotación de los ejes y altura del canastillo. Los
límites aceptables son los establecidos en la USP vigente.
-Calibración química: Se recomienda emplear los comprimidos USP
Prednisone tablets RS, ajustándose a las especificaciones establecidas para
el lote vigente.

5.2 Validación del método analítico empleado en el estudio de disolución

Para que los resultados experimentales sean confiables, los métodos utilizados
deberán ser apropiadamente validados. Se entiende por validación, al proceso
mediante el cual se demuestra la aplicabilidad de un método analítico y consiste
en el establecimiento de una evidencia documentada que demuestre con alto
grado de probabilidad que el método es confiable para producir el resultado
previsto dentro de los intervalos definidos. (19)
Los parámetros recomendados para la validación del método analítico utilizado
son: linealidad, exactitud, precisión y robustez. Además se recomienda
documentar la especificidad del método, la influencia del muestreo automático y
del sistema de filtración de las muestras extraídas desde los vasos de disolución,
la estabilidad del analito en las soluciones, la precisión intermedia y los límites de
cuantificación y detección del analito. (19)

5.2.1 Especificidad

Es la capacidad de un método de cuantificar el analito en presencia de otros

componentes que puedan estar presentes (impurezas, productos de degradación,
aditivos). Para ello se recomienda:
• Pesar por triplicado muestras placebo (colorantes, excipientes, cápsulas vacías
etc.), a concentración equivalente a la que contendría la dosis mayor y menor.
• Transferir la mezcla a vasos conteniendo medio de disolución a 37°C y agitar
durante 1 hora a 150 rpm.
• Analizar las muestras.
Calcular el porcentaje de interferencia a cada una de las concentraciones (n =
3), comparando con una solución estándar al 100% de la dosis.

La fórmula para calcular la interferencia en el método analítico es:

I= 100 x C x Ap x V

As L

17
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

Donde:
I = Interferencia (en %)
C = Concentración de la solución estándar (mg/mL)
Ap y As = Absorbancia o Áreas del placebo y del estándar
V = Volumen de medio en el vaso (mL)
L = Dosis del producto, según rótulo (mg)
Especificación: La interferencia media no debe exceder el 2%

Si no se conoce la composición del placebo, se recomienda realizar la disolución

de la formulación y analizarla. Luego, comparar la respuesta del compuesto a
analizar contra una solución patrón o de referencia. Si el método es
cromatográfico, se recomienda evaluar la interferencia de los picos en el tiempo
de retención del analito.

5.2.2 Linealidad y Rango

Rango es el intervalo entre la concentración superior e inferior de concentración

del analito en la muestra que ha demostrado que el método presenta un nivel
adecuado de precisión, exactitud y linealidad. El rango de concentraciones se
calcula de los estudios de linealidad.
• Si el método es espectrofotometría UV: determinar la longitud de onda máxima
de absorción.
• Preparar una solución al 100% y determinar su respuesta (Absorbancia).
• Verificar si hay necesidad de diluir.
• Verificar que el medio no absorba a la misma longitud de onda.
• Si el método es por HPLC, se debe verificar que el medio no interfiera en el
tiempo de retención del analito.
•Preparar una curva equivalente entre 10-120% de IFA disuelto.

Linealidad es la capacidad de un método analítico de asegurar que los resultados

obtenidos son directamente proporcionales a la concentración del analito en la
muestra. Para ello:
• Se prepara la curva de calibración.
• Se calculan el coeficiente de correlación, el intercepto, la pendiente y la suma
de cuadrados residuales.
• El coeficiente de correlación no deberá ser menor a 0,98, el intercepto en “y” no
debe ser diferente de 0, empleando un intervalo de confianza de 95%.
• El coeficiente de variación del factor de respuesta no debe ser mayor del 2%.

5.2.3 Exactitud

Expresa la cercanía entre el valor verdadero y el valor que es aceptado (sea como
un valor convencional verdadero o un valor de referencia aceptado). La definición
práctica indica que corresponde a la relación estrecha que existe entre la media
aritmética obtenida de varios resultados analíticos en el procedimiento en estudio
y el valor real o de referencia, lo cual está influenciado por errores sistemáticos
como, por ejemplo, equipos de medición inadecuados, calidad incorrecta de los
reactivos y método analítico inapropiado. Para ello se recomienda:

18
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

• Pesar el IFA (por triplicado) para obtener 3 concentraciones conocidas

(incluyendo concentraciones mínima y máxima del intervalo).
• Añadir el IFA a vasos de disolución conteniendo el placebo.
• Analizar las muestras.
• Criterio: Una recuperación del 95–105% es aceptable. La desviación estándar
relativa deberá ser ≤2%.

5.2.4 Precisión del método

Expresa la coincidencia (grado de dispersión) entre una serie de múltiples

muestreos de una misma muestra homogénea, bajo condiciones establecidas.
Corresponde al grado de concordancia de los datos obtenidos para una muestra
procesada varias veces, lo que está limitado por errores aleatorios como los
errores instrumentales e individuales, entre otros. Para ello se recomienda:
• Analizar réplicas de una solución estándar (n = 6).
• Calcular la desviación estándar relativa.
• Criterio: La desviación estándar relativa no deberá ser mayor al 2%.

5.2.5 Precisión Intermedia

Expresa la variación en los resultados observados cuando uno o más factores,

tales como tiempo, equipamiento, operador, varían dentro de un mismo
laboratorio. Dos analistas diferentes realizan dos estudios cinéticos de disolución
(n=12) y se comparan los resultados promedio y los coeficientes de variación
(%). La diferencia en los valores promedio, no debe exceder un 10% en aquellos
tiempos en los que se ha disuelto ≤ 85% y un 5% en los que se ha disuelto más
del 85% del IFA en estudio.

5.2.6 Robustez

Se debe determinar durante la fase de desarrollo del método. Corresponde a una

medida de la capacidad de un procedimiento analítico de entregar resultados
analíticos con exactitud y precisión aceptables, frente a cambios pequeños, pero
deliberados, en los parámetros del método (por ej., en un método
espectrofotométrico, frente a pequeños cambios en la longitud de onda). Para
ello, se recomienda realizar cambios pequeños, pero deliberados a las
condiciones de disolución (n = 3). Dependiendo del método, los cambios pueden
ser los siguientes:
• Soluciones reguladoras, modificar pH en 0,5 unidades arriba o abajo.
• HPLC: cambios de columna, flujo de la fase móvil, pH de la fase móvil, etc.
• Espectrofotometría UV: cambios en la longitud de onda ± 2 nm.

5.2.7 Estabilidad

Se debe asegurar la estabilidad de la solución estándar y de las muestras hasta el

momento de su análisis. Para determinar la estabilidad de la solución estándar se
recomienda almacenarla en condiciones que aseguren su estabilidad (por ej. en

19
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

refrigeración), analizarla en el período de tiempo especificado y comparar el

resultado con el obtenido con una solución estándar recientemente preparada. El
rango de recuperación deberá estar entre 98-102% del valor promedio. Para el
caso de las muestras se debe proceder de la misma forma. Vale decir, almacenar
la solución en condiciones que aseguren su estabilidad, analizarla en el tiempo
establecido y comparar el resultado con el obtenido inmediatamente de extraída
la muestra desde el vaso de disolución. El porcentaje de recuperación deberá
encontrarse entre 98-102% del valor promedio.

5.2.8 Interferencia del Filtro

Se analiza una solución de concentración conocida, luego se filtra y se mide

nuevamente. Se comparan ambos resultados, siendo aceptable un rango de
recuperación entre 98-102%.

5.2.9 Validación del muestreo automatizado

Se construyen dos perfiles de disolución con 6 unidades posológicas,

muestreando simultáneamente de manera manual y automática, y se comparan
los resultados obtenidos usando el criterio indicado en 5.2.5 Precisión Intermedia.

6. DOCUMENTACIÓN NECESARIA PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE

BIOEXENCIÓN

6.1 Solicitud de aprobación de Protocolo de Bioexención y Diseño de los

estudios in vitro. Presentación de resultados

Previo a la realización de los estudios in vitro (solubilidad, permeabilidad y cinética

de disolución), los interesados deberán presentar al INAME la solicitud de
bioexención correspondiente.
Se deberán completar los siguientes anexos según el caso (ver al final de la
presente guía):

-Anexo I: “SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN según DISPOSICIÓN ANMAT

N°758/09. Bioexención basada en la Clasificación Biofarmacéutica”.

-Anexo II: “SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN según DISPOSICIÓN ANMAT

N°758/09. Bioexención basada en formulaciones proporcionalmente similares”.

-Anexo III: “SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN según DISPOSICIÓN ANMAT

N°556/09. Cambios posteriores a la aprobación del registro de un producto
farmacéutico que ha demostrado Bioequivalencia”.

En todos los casos, la ANMAT procederá a autorizar la realización de dichos

estudios, si considera adecuada la información aportada. En caso de que la
solicitud no corresponda, el trámite será rechazado.

20
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

Las áreas involucradas en la evaluación de la solicitud de bioexención serán las

responsables de otorgar la conformidad o de señalar los cambios que se estimen
pertinentes en los protocolos de estudio. La ANMAT, autorizará al laboratorio
solicitante a llevar a cabo la demostración de equivalencia por metodología in
vitro. En consecuencia, éstos sólo podrán realizarse una vez extendida la
aprobación oficial de los protocolos por parte de la ANMAT.
Para presentar los resultados obtenidos se deberán completar los anexos
correspondientes según el caso (ver al final de la presente guía):

-Anexo IV: “PRESENTACIÓN DE RESULTADOS PARA SOLICITAR UNA

BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09. Bioexención basada en
la Clasificación Biofarmacéutica”.

-Anexo V: “PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE PROPORCIONALIDAD DE

DOSIS PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGUN DISPOSICIÓN ANMAT
N°758/09”.

-Anexo VI: “DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE

RESULTADOS DE CAMBIOS POSTERIORES A LA APROBACIÓN DE UN
REGISTRO PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGUN DISPOSICIÓN
ANMAT N° 556/09”.

Las áreas involucradas en la evaluación de los resultados serán las responsables

de otorgar la conformidad o de requerir al laboratorio documentación, pruebas
adicionales, o demostración de equivalencia in vivo, según corresponda.
En caso de resultar aceptable la información aportada en el trámite, la ANMAT
aceptará la bioexención, mediante una Disposición aprobatoria.

6.2 Información sobre el laboratorio y el producto farmacéutico

multifuente para el cual se solicita la bioexención

6.2.1 Datos del laboratorio solicitante

El interesado deberá completar los requisitos correspondientes del formulario de

la solicitud de bioexención.

6.2.2 Requisitos sobre el producto multifuente en estudio

El interesado deberá completar los requisitos correspondientes del formulario de

la solicitud de bioexención.
En los casos de formulaciones no registradas, la autorización para la realización
de los estudios de bioexención no se efectivizará hasta que, las áreas técnicas
correspondientes de ANMAT, hayan evaluado y aceptado la nueva solicitud de
registro.
En los casos de formulaciones previamente registradas, deberá incluirse en la
solicitud de bioexención el número de certificado correspondiente.

21
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

6.2.3 Establecimiento/s propuesto/s para realizar los estudios del

producto/s, y en caso de corresponder, de los IFA

Para cada uno de los ensayos de solubilidad, permeabilidad y cinética de

disolución, ya sean realizados por el solicitante o tercerizados, se deberán
completar los ítems mencionados en el formulario correspondiente.

6.2.4 Caracterización de elaboración y Buenas Prácticas de Fabricación y

Control.

[Link] Caracterización de elaboración

Para el IFA en estudio se deberá presentar documentación que avale:

a) El cumplimiento de las especificaciones de calidad y consistencia en resultados

obtenidos con los lotes propuestos para los estudios de bioequivalencia o
equivalencia in vitro del producto multifuente.

b) Se deberá declarar la función que cumple cada excipiente en la formulación,

dado que existe evidencia científica de que algunos excipientes pueden modificar
la motilidad y/o permeabilidad del tracto gastrointestinal. De la misma forma, se
deberá presentar un cuadro comparativo con la composición cuali/cuantitativa de
los productos de referencia y multifuente, a los fines de establecer la
adecuabilidad de los excipientes según ítem V Excipientes de la Disposición
ANMAT N° 758/09.

[Link] Caracterización de Buenas Prácticas de Fabricación y

Control

Para el IFA en estudio se deberá presentar documentación que avale que el

proceso de elaboración ha sido validado y que la fabricación del producto se ha
realizado siguiendo las Buenas Prácticas Fabricación y Control vigentes
(Disposición ANMAT N° 2819/2004 o la/s que en el futuro la complemente o
modifique).

6.3 Datos que respaldan la alta solubilidad del IFA

Se deberán presentar resultados respaldando la alta solubilidad del IFA

detallando:
Descripción del método analítico, la validación del mismo y composición de
soluciones reguladoras.
Información acerca del IFA, detallando estructura química, el peso
molecular, naturaleza química (ácido, base, anfótero o neutro), constante
de disociación y valores de los coeficientes de partición y distribución del
mismo.
Representación gráfica de los resultados de solubilidad en gráfico
solubilidad vs pH.

22
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

Resultados individuales de solubilidad, indicando el pH de la solución

empleada, expresados en unidades de concentración (mg/mL) y el
volumen del medio requerido para disolver la mayor concentración
posológica. Resultados promedios. Desviación estándar.

6.4 Datos que respaldan la alta permeabilidad del IFA en caso de que no
esté en el listado de la OMS

Se deberán presentar resultados propios y antecedentes científicos válidos que

avalen la permeabilidad del IFA utilizado en la elaboración del producto
farmacéutico.
En la solicitud, se deberá incluir la siguiente información:

- En caso de utilizar métodos de permeabilidad en humanos, se debe aportar

información acerca del diseño del estudio y de los métodos farmacocinéticos,
analíticos y bioestadísticos utilizados, junto con los datos farmacocinéticos
“crudos” del estudio. De acuerdo con los requisitos enumerados en: Disposiciones
ANMAT N° 6677/10, 3185/99, 3598/02, 5040/06 y la/s que en el futuro la/s
modifiquen o complementen.

- En caso de utilizar métodos de permeabilidad alternativos, se debe presentar

descripción del método de estudio de permeabilidad a emplear, criterios de
selección de animales o línea celular, concentraciones del IFA a emplear en fluido
donante e informe de validación del método analítico.
Se debe entregar en detalle el listado de IFAs modelo utilizados para la validación
del método de estudio de la permeabilidad, los valores de permeabilidad
(promedio, desviación estándar y CV%), y un gráfico de fracción absorbida en
humanos en función de la permeabilidad, identificando el límite de permeabilidad
alta/baja y el patrón interno seleccionado para este fin. El número de IFAs
modelo deberá ser quince (15). Esta lista deberá incluir IFAs de permeabilidad
alta, moderada y baja, además de un IFA punto de corte ([Link]., metoprolol)
incluyendo en todos los casos su respectiva clasificación biofarmacéutica.

6.5 Datos que respaldan la cinética de disolución

En el trámite de solicitud de bioexención de un producto, deberán presentar

información sobre las características del equipo de disolución utilizado (marca,
equipo, calibración, etc).
Por otro lado, basado en el SCB del IFA, se deberá presentar información que
respalde las características de rápida o muy rápida disolución (punto 3.1.2 de
este documento).

6.6 Evaluación de la solicitud de bioexención

En caso de resultar aceptable la información aportada en el trámite y la/las

metodología/s propuesta/s para los ensayos correspondientes, la ANMAT

23
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

aceptará la solicitud de bioexención, que autorizará al laboratorio solicitante a

llevar a cabo la demostración de equivalencia por metodología in vitro.
Si la solicitud de bioexención es objetada, la ANMAT requerirá al laboratorio
documentación, pruebas adicionales o demostración de equivalencia in vivo,
según corresponda.

6.7 Verificación técnica

En caso de tratarse de un producto aún no comercializado, corresponderá realizar

la verificación técnica de acuerdo a la Disposición ANMAT N° 5743/09.
El laboratorio deberá comunicar fehacientemente con 30 días de anticipación el
inicio de los estudios de cinética comparativa de disolución. El personal técnico de
la ANMAT podrá presenciar o de ser necesario, repetir o hacer repetir parcial o
totalmente el estudio comparativo. En caso de realizar los ensayos de solubilidad
y permeabilidad, se deberá comunicar con el mismo lapso de tiempo, el período
en el cual se realizarán dichos ensayos.

6.8 Retención de Contramuestras

Se deberán mantener tres contramuestras de los lotes de los productos de

referencia y multifuente utilizados en los ensayos, durante 2 años y 6 meses
desde el momento de la aprobación del estudio, respetando las condiciones de
almacenamiento indicadas en el rotulado. Cada contramuestra deberá contener al
menos 60 unidades de cada producto.

6.9 Presentación de resultados

Los resultados de los estudios de solubilidad, permeabilidad y del estudio de

cinética de disolución comparativa deberán presentarse de acuerdo a los
formularios correspondientes, independientemente de si el personal técnico de la
ANMAT hubiera o no presenciado los estudios.
Los resultados obtenidos en los estudios comparativos deberán informarse de
acuerdo a la solicitud aprobada, completando en cada caso la tabla que
corresponda en el Anexo VII: “GUÍA DE BIOEXENCIONES. RESULTADOS DE
LOS ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN”. Se indicará el porcentaje de IFA disuelto en
cada intervalo de prueba, para cada unidad posológica individual, consignándose
el porcentaje promedio de IFA disuelto, el rango (mayor y menor) de disolución y
el coeficiente de variación (desviación estándar relativa).
En la comparación de los productos multifuente (M) y referencia (R), se deberá
confrontar los perfiles cinéticos de disolución usando el factor de similitud (f2);
cuando esta metodología no fuese adecuada pueden aplicarse metodologías
estadísticas alternativas siempre que las mismas sean válidas y justificadas
satisfactoriamente. El factor de similitud corresponde a la transformación
logarítmica de la raíz cuadrada recíproca de la suma del error cuadrado y
proporciona una estimación de la similitud en las cinéticas de disolución entre
ambos productos.

24
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

Los dos perfiles se consideran similares cuando el valor de f2 es ≥50.

Para permitir el uso de datos promedio, el coeficiente de variación no deberá ser
más del 20% en los puntos temporales más tempranos del perfil de disolución
([Link]., 5 o 10 minutos), y no más del 10% en los demás puntos temporales del
perfil.
Para el cálculo de f2 se requiere un mínimo de tres puntos temporales (excluir el
cero y tomar un solo punto temporal en el que el valor de disolución para el
producto de referencia sea igual o mayor al 85 %). Un valor de f2 de 50 o mayor
(50-100) refleja la equivalencia de las dos curvas.
Cuando el IFA contenido tanto en el producto de referencia como en el producto
multifuente en estudio, se disuelve en un porcentaje de 85% o más de la
cantidad declarada del IFA a los 15 minutos o menos, utilizando los medios de
disolución que correspondan, la disolución de los productos es considerada
equivalente y no es necesaria la comparación de perfiles.

6.10 Aceptación o rechazo de la Equivalencia

6.10.1 Bioexención basada en el SCB del IFA

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalencia del

producto presentado respecto al producto de referencia.

6.10.2 Bioexención por formulaciones proporcionalmente similares

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalencia del

producto presentado respecto al de referencia (diferente dosis del mismo
producto con equivalencia aceptada).

6.10.3 Bioexención por cambios post aprobatorios según Disposición

ANMAT N° 556/09

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalencia del

producto con los cambios propuestos respecto al producto con equivalencia
demostrada.

25
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

7. CÓMO TRAMITAR UNA BIOEXENCIÓN

7.1 Protocolo del estudio

Se deberá completar el Formulario de Solicitud de Bioexención

correspondiente (Anexos I-III). La información solicitada, se presentará en
Mesa de Entrada del INAME.
Evaluada la información por las áreas pertinentes, la aceptación del trámite de
solicitud se hará mediante nota aprobatoria de la Dirección Nacional.

7.2 Resultados del estudio

Con el protocolo de solicitud aprobado, una vez terminado el estudio, se deberá

completar el Formulario de Presentación de Resultados para una
Bioexención (Anexos IV-VII) acompañado con la documentación
correspondiente. Esta información deberá ser presentada en Mesa de Entradas
INAME para ser incorporada al expediente de Bioexención.

7.3 Certificación de un producto como Equivalente

Frente a la demostración de equivalencia entre el producto multifuente y el

producto comparador de referencia, la ANMAT procederá a otorgar la disposición
correspondiente a PRODUCTO EQUIVALENTE al producto de referencia.

26
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

8. DISPOSICIONES ANMAT RELACIONADAS CON LA PRESENTE GUÍA

-5904/96.
Definiciones y lineamientos generales acerca del modo en que deberá incluirse la
información que deben contener los prospectos de especialidades medicinales
cuya condición de expendio sea la de venta bajo receta en sus tres categorías.
-3185/99
Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidas en el documento
"cronograma para exigencias de estudios de equivalencia entre medicamentos de
riesgo sanitario significativo".
-3311/01
Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de
bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que
contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados
para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana,
tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no
comercializadas.
-3598/02
Adóptanse los criterios básicos de categorización de establecimientos
asistenciales, incluidos en la resolución del ex- ministerio de salud y acción social
nro. 282/94, en relación con la presentación de la declaración jurada del
investigador principal de los centros de estudios de
bioequivalencia/biodisponibilidad.
-2819/04
Apruébense los lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para
Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos.
-5040/06
Apruébase el Régimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios de
Biodisponibilidad/ Bioequivalencia
-556/09
Apruébase la Guía para aplicar en los Cambios de Escala y Cambios
Posteriores al Registro de Medicamentos Sujetos a Demostración de
Bioequivalencia.
-758/09
Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia para medicamentos
sólidos orales de liberación inmediata
-5743/09
La evaluación de la información relacionada con los métodos de control,
elaboración, ensayos farmacotécnicos, estudios de estabilidad, capacidad
operativa para elaborar y/o de control incluida en las solicitudes de inscripción en
el registro de especialidades medicinales, se realizara mediante la verificación
técnica de dicha información, debiendo cumplimentarse los requisitos
establecidos en la Disposición ANMAT Nº 2819/2004 o la que en el futuro la
reemplace y las especificaciones de calidad establecidas en la farmacopea
argentina, farmacopea brasileña y/u otra farmacopea internacionalmente
reconocida. modifícase el artículo 5º del modelo de disposición autorizante de
inscripción en el registro, aprobado por Disposición ANMAT Nº 5755/96.

27
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

-6677/10
Apruébase el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología
Clínica.
-1263/12
Establécese que, a los fines de la realización del estudio de bioequivalencia o
equivalencia “in vitro”, según corresponda, el laboratorio patrocinante deberá
proponer alguna de las tres opciones siguientes: a) tres lotes vigentes, de escala
industrial, idénticos al producto a comercializarse, b) tres lotes pilotos de tamaño
no menor a las 100.000 unidades o c) tres lotes pilotos sin establecer un tamaño
mínimo de unidades; las opciones b) o c) solo serán aceptables siempre que los
lotes se elaboren en equipos de escala industrial que se encuentren calificados
para ese tamaño de lote y que sean idénticos en capacidad y principio de
funcionamiento a los que se emplearan para producir los lotes a comercializar.
-4132/12
Exigencia de demostración de bioequivalencia establecida en la Disposición
ANMAT N° 3185/99, a todas las concentraciones comercializadas y/o a
comercializarse de una especialidad medicinal, de forma farmacéutica sólida oral,
que contenga alguno de los Ingredientes Farmacéuticos Activos incluidos en la
normativa nacional sobre estudios de bioequivalencia y en disposiciones
complementarias posteriores de exigencia de bioequivalencia. - B.O. 24/07/2012
-1918/13
Establécense los criterios para la selección de una especialidad medicinal como
producto de referencia para los estudios de Bioequivalencia y
Equivalencia In-Vitro que figuran en el Anexo I de la presente disposición, que
forma parte integrante de la misma.

28
 Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

9. REFERENCIAS

1- Amidon G. L., Lennernäs H., Shah V. P. and Crison J. R. A. Theoretical Basis

for a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro
Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharmaceutical
Research,12(3):413-420, 1995.

2- FDA, 1997. Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate

Release Solid Oral Dosage Forms, US Center for Drug Evaluation and
Research , USA.

3- Fan de Waterbeend H. Fundamental Variables of the Biopharmaceutics

Classification System (BCS: A Commentary). European Journal of
Pharmaceutical Sciences, Vol 7: 1-3, 1998.

4- Chenga C–L., Yub L. X., Leec H–L., Yangd C–Y., Luee C-S., Chen C–H.
Biowaiver extension potential to BCS Class III high solubility–low
permeability drugs: bridging evidence for metformin immediate–release
tablet. European Journal Pharmaceutical Scinces,22, 297–304, 2004.

5- Lindenberg M., Koop S. and Dressman J.B. Classification of orally

administered drugs on the World Health Organization Model list of
Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification
system. Eur. J. Pharm. Biopharm., 58, 265 – 278, 2004

6- Polli J. E., Yu L. X., Cook J. A., Amidon G. L., Borchardt R. T., Burnside B. A.,
Burton P. S., Chen M. L. Conner D. P., Faustino P. J., Hawi A. A., Hussain A. S.
Joshi H. N., Kwei Lee V. H. Lesko L. J., Lipper R. A., Loper A. E., Nerurkar S., Polli
J. W., Sanvordeker D. R., Taneja R. Uppoor R. S., Vattikonda C. S., Wilding I.,
Zhang G. Summary Workshop Report: Biopharmaceutic Classification
System–Implementation Challenges and Extension Opportunities. J.
Pharm. Sci., 93 (6), 1375 – 1381, 2004.

7- FDA, 2000. Guidance for industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and

Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
based on Biopharmaceutics Classification System. US Food and Drug
Administration, Center for Drug Evaluation and Research, USA.

8- Yu L.X., Amidon G., Polli J., Zhao H., Mehta M., Conner D., Shah V., Lesko L.,
Chen M, Lee V. and Hussain A. Biopharmaceutics Classification System: The
Scientific Basis for Biowaiver Extensions, Pharml Res., 19(7):921-5, 2002.

9- Bermejo M. and Amidon G. “Bioequivalencia In Vitro. ¿Porqué, cuando y

cómo? Aplicación del BCS (Sistema de Clasificación Biofarmacéutico). En:
Primer Encuentro Iberolatinoamericano de Academias de Farmacia. Valparaíso
Chile, Abril 2005.

29
Guía para la solicitud de bioexención-ANMAT-2016

10- Yazdanian N., Briggs K., Jankosky C. and Hawi A. The “High Solubility”
definition on the current FDA Guidance on Biopharmaceutical
Classification System may be too strict for acidic drugs. Pharml Res, 21(2):
293-299, 2004.

11- Le Cluyse E. and Sutton, S. In vitro models for selection of

development candidates. Permeability Studies to defined mechanisms of
absorption enhancement. Adv. Drug Del. Rev., 23:163-183, 1997.

12- Farmacopea Nacional Argentina. Séptima edición.

13- USP 38. United States Pharmacopeia

14- FDA, 1987. Guideline on General Principles of Process Validation. US

Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, USA.

15- ANVISA. Dispõe sobre o Guia para isenção e substituição de estudos

de biodisponibilidade relativa/bioequivalência e dá outras providências.
RESOLUÇÃO. RDC Nº 37, 3 DE AGOSTO DE 2011.

16- Instituto de Salud Pública de Chile, 2007. Guía Técnica G-BIOF 02:
Bioexención de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para
establecer Equivalencia Terapéutica de Formas Farmacéuticas Sólidas
Orales. Sección de Biofarmacia.

17- FDA, 2000. Formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata

Cambios de escala y posteriores a la aprobación: documentación química,
de fabricación y controles, de pruebas de disolución in vitro y
bioequivalencia in vivo. US Food and Drug Administration, Center for Drug
Evaluation and Research, USA.

18- Health Canada. Release of Guidance Document: Biopharmaceutics

Classification System Based Biowaiver. May 30, 2014; File number: 14-
105447-315.

19- European Medicines Agency (EMA), Guideline on the Investigation of

Bioequivalence. London, 20 January 2010.

20- WHO technical report series. WHO Expert Committee on

Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-nineth report.
Geneva, World Health Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No.
992): 131.

30
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA
SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT Nº 758/09

Anexo I: Bioexención basada en la Clasificación Biofarmacéutica.

SOLICITANTE:
OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Índice de la Presentación

DATOS A COMPLETAR EN EL FORMULARIO Página

1 DEL SOLICITANTE

1.1 Nombre o Razón Social

Carácter (Laboratorio de especialidades medicinales, representante de

1.2
empresa extranjera, otros)

Domicilio Legal (Calle y Número; Localidad; Código Postal; Provincia;

1.3
Teléfono; Fax)

1.4 Dirección Técnica - Apellido y Nombre - Matrícula Profesional

Representante Legal o Apoderado, (firmante de la solicitud):

1.5
Apellido y Nombre

1.6 Comprobante de pago del arancel correspondiente

INFORMACIÓN SOBRE EL/LOS PRODUCTO/S MULTIFUENTE/S

2
EN ESTUDIO

2.1 Nombre Comercial

IFA/s: Denominación Común Argentina (DCA) o Denominación Común

2.2
Internacional (DCI)

Datos sobre el/los IFAs referente a aspectos fisicoquímicos,

2.3
farmacológicos, biofarmacéuticos y perfil de seguridad

2.4 Forma farmacéutica y concentración

2.5 Concentraciones registradas o en Trámite de Registro

2.6 Certificado de aprobación o Nº de Expediente de Trámite de Registro

1
 Página

2.7 Caracterización del producto

Constancia de Documentación presentada de Validación de proceso

2.7.1 productivo (equipamiento y áreas) para el producto objeto de la
solicitud incluyendo registro de elaboración
Protocolo analítico de las materias primas y Protocolo de producto
2.7.2
terminado

2.7.3 Tamaño de lote

Método de elaboración (Descripción detallada incluyendo condiciones

2.7.4
operativas de los procesos)

2.7.5 Listado de equipos usados

2.7.6 Envase primario

Texto autorizado vigente del prospecto, según lo establecido en la

2.7.7
Disposición ANMAT Nº 5904/96
Caracterización de Buenas prácticas de fabricación de/los producto/s
2.7.8 multifuente (según punto [Link] de la Guía para la solicitud de
Bioexenciones)
PRODUCTO DE REFERENCIA
3 Coincidente con lo establecido según Disposición ANMAT Nº 1918/13
y/o la/s que en el futuro la complementen o modifiquen

3.1 IFA/s

3.2 Forma Farmacéutica y concentración. Lote y vencimiento

Cuadro comparativo de composición cuali-cuantitativa de producto

multifuente en estudio y producto de referencia. Declarar la
3.3
funcionalidad de cada uno de los excipientes

Diferencia en el contenido del IFA entre el producto multifuente y el

3.4 producto de referencia según punto 3.1.3 de la Guía para la solicitud de
Bioexenciones

ACTIVIDADES REALIZADAS POR EL SOLICITANTE O

TERCERIZADAS
Detallar nombre del laboratorio, dirección y profesionales responsables
4 donde se llevarán a cabo los estudios de caracterización del IFA:
solubilidad, (permeabilidad, en caso de corresponder) y el estudio de
cinética de disolución comparativa. Adjuntar convenios

2
 Página

5 ESTUDIO DE CINÉTICA DE DISOLUCIÓN COMPARATIVA

5.1 Equipo de disolución: tipo, marca y modelo

5.2 Soluciones Reguladoras: Indicar su composición

5.3 Condiciones operativas de los ensayos de disolución (ver tabla 1)

Prueba de aptitud del sistema :

-Calibración mecánica: Copia de certificación del equipo que incluya :
5.4 Vaivén del eje – centrado de ejes – velocidad de rotación –
temperatura - Horizontalidad
-Calibración Química: Copia del protocolo de la calibración vigente

5.5 Procedimiento de desgasificación del medio de disolución

Metodología analítica de cuantificación del IFA en cada uno de los

5.6 medios utilizados en el ensayo de disolución. Validación de la técnica
según 5.2 de la Guía para la solicitud de Bioexenciones

ESTUDIO DE LA SOLUBILIDAD DEL IFA

6
Según punto [Link] de la Guía para la solicitud de Bioexenciones

6.1 Descripción de metodología empleada para sustentar alta solubilidad

ESTUDIO DE LA PERMEABILIDAD DEL IFA

SI correspondiera, por incorporarse IFAs no incluidos o que difieran de
7
los contenidos en el Documento OMS: Serie de Informes Técnicos de
OMS Nº 937
En caso de no realizar los estudios de permeabilidad, adjuntar
7.1
antecedentes bibliográficos que respalden la permeabilidad del IFA
EN CASO DE REALIZAR ESTUDIOS DE PERMEABILIDAD
Incluir la siguiente información:
Descripción del método de estudio de permeabilidad a emplear
7.2 Criterios de Selección de animales o línea celular
Concentraciones del IFA a emplear en fluido donante
Breve descripción del método analítico

Lista de principios activos a utilizar (15) para la validación del método

de estudio de permeabilidad in vitro o in vivo / in situ en animales. Ésta
deberá incluir no menos de tres drogas de permeabilidad alta,
7.3
moderada, baja y una droga patrón que establezca el límite entre alta y
baja permeabilidad (ejemplo: metoprolol). Incluir la clase
biofarmacéutica a la que pertenece cada una de las drogas utilizadas

3
 Página
Aportar datos de inestabilidad en el sistema gastrointestinal según
8 punto [Link].3 de la Guía para la solicitud de Bioexenciones

CONCLUSIÓN
Resumen de parámetros que justifican la presentación de la
9 Bioexención:
Disolución (RÁPIDA / MUY RÁPIDA), Solubilidad (ALTA / BAJA),
Permeabilidad (ALTA / BAJA), Adecuabilidad de excipientes
El laboratorio deberá comunicar fehacientemente, con 30 días de anticipación,
el inicio de los estudios de cinética de disolución comparativa. Los resultados de
dichos estudios deberán presentarse en las tablas incluidas en el Anexo IV.
En caso de realizar los ensayos de solubilidad y permeabilidad deberá
comunicar en el mismo lapso de tiempo, el período en el cual se realizarán
dichos ensayos.

Tabla 1: Datos de disolución in vitro para la Bioexención requerida.

Condiciones de disolución
Equipo
RPM
Medio
Volumen
Temperatura
Enzimas
Volumen de muestra

4
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA
SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT Nº 758/09

Anexo II: Bioexenciones basadas en formulaciones proporcionalmente

similares.

SOLICITANTE:
OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Índice de la Presentación

DATOS A COMPLETAR EN EL FORMULARIO Página

1 DEL SOLICITANTE

1.1 Nombre o Razón Social

Carácter (Laboratorio de especialidades medicinales, representante de

1.2
empresa extranjera, otros)

Domicilio Legal (Calle y Número; Localidad; Código Postal; Provincia;

1.3
Teléfono; Fax)

1.4 Dirección Técnica - Apellido y Nombre - Matrícula Profesional

Representante Legal o Apoderado, (firmante de la solicitud):

1.5
Apellido y Nombre

1.6 Comprobante de pago del arancel correspondiente

2 INFORMACIÓN SOBRE EL PRODUCTO EN ESTUDIO

2.1 Nombre Comercial

IFA/s Denominación Común Argentina (DCA) o Denominación Común

2.2
Internacional (DCI)

Datos sobre el/los IFAs referente a aspectos fisicoquímicos,

2.3
farmacológicos, biofarmacéuticos y perfil de seguridad

2.4 Forma farmacéutica y concentración

Forma farmacéutica de liberación modificada: descripción del

2.5 mecanismo y cinética de liberación de los productos de referencia y
multifuente

1
 Página

2.6 Concentraciones registradas o en Trámite de Registro

2.7 Certificado de aprobación o Nº de Expediente de Trámite de Registro

Disposición ANMAT de aprobación de Bioequivalencia o equivalencia in

2.8
vitro del producto de referencia

2.9 Caracterización del producto

Constancia de Documentación presentada de Validación de proceso

2.9.1 productivo (equipamiento y áreas) para el producto objeto de la
solicitud incluyendo registro de elaboración para ambas dosis

Protocolo analítico de las materias primas. Protocolo analítico del

2.9.2
producto terminado para ambas dosis

2.9.3 Tamaño de lote de los productos de referencia y multifuente

Método de elaboración. (Descripción detallada incluyendo condiciones

2.9.4 operativas de los procesos de las distintas dosis. Se completará al
recibir el Batch Record)

2.9.5 Listados de equipos usados

2.9.6 Envases primario

Texto autorizado vigente del/los prospecto/s, según lo establecido en la

2.10
Disposición ANMAT Nº 5904/96
Caracterización de Buenas prácticas de fabricación de /los producto/s en
2.11 estudio (según punto [Link] de la Guía para la solicitud de
Bioexenciones)

3 PRODUCTO DE REFERENCIA

3.1 IFA/s

3.2 Forma Farmacéutica y concentración. Lotes y vencimientos

Cuadro comparativo de composición cuali-cuantitativa de los productos

4 en estudio y de referencia (en caso que corresponda). Declarar la
función de cada excipiente en la formulación

2
 Página
ACTIVIDADES REALIZADAS POR EL SOLICITANTE O
TERCERIZADAS Detallar nombre del laboratorio, dirección y
5 profesionales responsables donde se llevarán a cabo los estudios de
caracterización de solubilidad del IFA (si corresponde), y el Estudio de
cinética comparativa de disolución. Adjuntar convenios

6 ESTUDIO DE CINETICA COMPARATIVA DE DISOLUCIÓN

6.1 Equipo de disolución: tipo, marca y modelo

6.2 Soluciones Reguladoras: Indicar su composición

Prueba de aptitud del sistema :

-Calibración mecánica: Copia de certificación del equipo que incluya :
6.3 Vaivén del eje – centrado de ejes – velocidad de rotación – temperatura
– Horizontalidad
-Calibración Química: Copia del protocolo de la calibración vigente

6.4 Condiciones operativas de los ensayos de disolución (ver tabla 1)

6.5 Procedimiento de desgasificación del medio de disolución

Metodología analítica de cuantificación del IFA en cada uno de los

6.6 medios utilizados en el ensayo de disolución. Validación de la técnica
según 5.2 de la Guía para la solicitud de Bioexenciones

ESTUDIO DE LA SOLUBILIDAD DEL IFA

7
Según punto [Link] de la Guía para la solicitud de Bioexenciones

CONCLUSIÓN
8 Resumen de parámetros que justifican la proporcionalidad de dosis para
la solicitud de la Bioexención
El laboratorio deberá comunicar fehacientemente, con 30 días de anticipación,
el inicio de los estudios de cinética comparativa de disolución. Los resultados de
dichos estudios deberán presentarse en las tablas incluidas en el Anexo V.
En caso de realizar los ensayos de solubilidad deberá comunicar en el mismo
lapso de tiempo, el período en el cual se realizarán dichos ensayos.

Tabla 1: Datos de disolución in vitro para la Bioexención requerida

Condiciones de disolución
Equipo
RPM
Medio
Volumen
Temperatura
Enzimas
Volumen de muestra

3
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA
SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 556/09

Anexo III: Cambios posteriores a la aprobación del registro de un producto

farmacéutico que ha demostrado bioequivalencia o equivalencia in vitro basado
en la clasificación biofarmacéutica.

SOLICITANTE:
OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Índice de la Presentación

DATOS A COMPLETAR EN EL FORMULARIO Página

1 DEL SOLICITANTE

1.1 Nombre o Razón Social

Carácter (Laboratorio de especialidades medicinales, representante

1.2
de empresa extranjera, otros)

Domicilio Legal (Calle y Número; Localidad; Código Postal;

1.3
Provincia; Teléfono; Fax)

1.4 Dirección Técnica - Apellido y Nombre - Matrícula Profesional

Representante Legal o Apoderado, (firmante de la solicitud):

1.5
Apellido y Nombre

1.6 Comprobante de pago del arancel correspondiente

INFORMACIÓN SOBRE EL PRODUCTO MULTIFUENTE EN

2
ESTUDIO

2.1 Nombre de la especialidad medicinal

2.2 Domicilio de elaboración

Titular del certificado- Certificado de producto

2.3

Certificado de aprobación del cambio / Nº de Expediente de Trámite

2.4 de Modificación

Disposición ANMAT de aprobación de Bioequivalencia o equivalencia

2.5
in vitro con el producto de referencia
 Página
Clasificación Biofarmacéutica del/de los IFAs (con referencia
2.6
bibliográfica, de ser necesario)

2.7 Forma farmacéutica

Caracterización de Buenas prácticas de fabricación y control del

2.8 producto multifuente según punto [Link] de la Guía para la solicitud
de Bioexenciones
Adjuntar documentación solicitada en la Disposición ANMAT
2.9 N°556/09 para el cambio propuesto según el nivel de cambio
incurrido
Formulario de caracterización del lote del producto con
2.10 Bioequivalencia/ Biodisponibilidad demostrada (según anexo XIII de
Disposición ANMAT N° 556/09). Lote y vencimiento

3 MODIFICACIÓN DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL APROBADA

3.1 CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN

3.1.1 Fórmula cuali/cuantitativa aprobada

3.1.2 Fórmula propuesta

3.1.3 Categoría funcional de cada excipiente

3.1.4 Porcentaje de cambio individual

3.1.5 Porcentaje de cambio total

3.1.6 Nivel de cambio propuesto (seleccionar)

Nivel 1: son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto

[Link] detectable en la calidad y comportamiento de la formulación

Nivel 2: son aquellos que podrían tener un impacto significativo en

[Link] la calidad y el comportamiento de la formulación

Nivel 3: son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto

significativo en la calidad y comportamiento de la formulación. La
[Link]
documentación a presentar varía según los siguientes factores:
rango terapéutico, solubilidad y permeabilidad

3.2 CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACION

 Página

3.2.1 Domicilio para la especialidad medicinal propuesta

3.2.2 Nivel de cambio propuesto (seleccionar)

NIVEL 1: dentro del mismo establecimiento manteniendo todas las

[Link] condiciones anteriormente aprobadas

NIVEL 2: otro establecimiento manteniendo todas las condiciones

[Link] anteriormente aprobadas

NIVEL 3: otro establecimiento con condiciones diferentes a las

[Link] anteriormente aprobadas (se utilizan diferentes equipos y personal)

3.3 CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE (CAMBIOS DE ESCALA)

3.3.1 Nivel de cambio propuesto (seleccionar)

NIVEL 1: Cambio de tamaño de lote MENOR o IGUAL a 10 veces

[Link] del utilizado en el biolote y no inferior a 10.000 unidades
Tamaño resultante en unidades posológicas
NIVEL 2: Cambio de tamaño de lote MAYOR a 10 veces del
[Link] utilizado en el biolote y no inferior a 10.000 unidades
Tamaño resultante en unidades posológicas

3.4 CAMBIOS EN LA ELABORACIÓN

3.4.1 Nivel de cambio propuesto (seleccionar)

NIVEL 1:
a) Cambios de proceso de elaboración (tiempos de mezcla o de
[Link] velocidades de operación)
b) Cambios a equipos alternativos (el mismo diseño y principios
operativos)
NIVEL 2:
a) Cambios de proceso de elaboración diferentes a tiempos de
mezcla o de velocidades de operación (que no impliquen un
[Link]
cambio en el tipo de proceso)
b) Cambio en el diseño y/o en los principios operativos de los
equipos utilizados)
NIVEL 3:
a) Cambios en el tipo de proceso utilizado en la elaboración del
producto
b) Cualquier producto que no cumpla las exigencias de disolución
[Link]
bajo la Sección V.B.2 de la Disposición ANMAT N° 556/09
c) Modificaciones en la elaboración de productos con principios
activos de baja solubilidad y baja permeabilidad, más allá de lo
admitido en Nivel 1 (VI. A) de la Disposición ANMAT N° 556/09.
 d) Modificaciones en la elaboración de productos con principios
activos de rango terapéutico estrecho, más allá de lo admitido en
Nivel 1 (VI. A) de la Disposición ANMAT N° 556/09

4 ESTUDIO DE CINÉTICA COMPARATIVA DE DISOLUCIÓN

4.1 Equipo de disolución: tipo, marca y modelo

4.2 Soluciones Reguladoras: indicar su composición

Prueba de aptitud del sistema :

-Calibración mecánica: Copia de certificación del equipo que
4.3 incluya : vaivén del eje – centrado de ejes – velocidad de rotación
– temperatura - horizontalidad
-Calibración Química: Copia del protocolo de la calibración vigente

4.4 Condiciones operativas de los ensayos de disolución (ver tabla 1)

4.5 Procedimiento de degasificación del medio de disolución

Metodología analítica de cuantificación del IFA en cada uno de los

medios utilizados en el ensayo de disolución. Validación de la
4.6 técnica, incluyendo: estabilidad de la solución estándar,
estabilidad de las muestras e influencia del filtro

CONCLUSIÓN
5 Resumen de parámetros que justifican el nivel de cambio
propuesto para la solicitud de Bioexención
El laboratorio deberá comunicar fehacientemente, con 30 días de
anticipación, el inicio de los estudios de cinética comparativa de disolución.
Los resultados de dichos estudios deberán presentarse en las tablas incluídas
en el Anexo VI.

Tabla 1: Datos de disolución in vitro para la Bioexención requerida.

Condiciones de disolución
Equipo
RPM
Medio
Volumen
Temperatura
Enzimas
Volumen de muestra
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA
PRESENTACIÓN DE RESULTADOS PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGÚN
DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09.

Anexo IV: Bioexención basada en la Clasificación Biofarmacéutica

INFORMACIÓN – DOCUMENTO

DATOS A COMPLETAR EN EL FORMULARIO Página

1 DEL SOLICITANTE

1.1 Nombre o Razón Social

Carácter (Laboratorio de especialidades medicinales, representante de

1.2
empresa extranjera, otros)

Domicilio Legal (Calle y Número; Localidad; Código Postal; Provincia;

1.3
Teléfono; Fax)

2 CONTENIDO DEL INFORME DE RESULTADOS

2.1 Título del estudio

2.2 Fecha de inicio y de término del estudio

Nuevos datos sobre el/los IFAs referente a aspectos fisicoquímicos,

2.3
farmacológicos, biofarmacéuticos y perfil de seguridad

3 RESULTADOS DE PERMEABILIDAD DEL IFA (Si corresponde)

Antecedentes bibliográficos de la biodisponibilidad y/o permeabilidad del

3.1
IFA en estudio

3.2 Criterios de selección de los animales de experimentación o línea celular

3.3 En caso de usar animales de experimentación presentar:

3.3.1 Condiciones de ayuno de los animales antes y/o durante el estudio

3.3.2 Manejo quirúrgico de los animales

 Página

3.3.3 Descripción del ensayo de permeabilidad

Mantenimiento, transporte y eliminación de los animales de

3.3.4
experimentación

3.4 En caso de realizar ensayos en células presentar:

3.4.1 Procedencia de la línea celular

3.4.2 Condiciones de cultivo de la línea celular

3.4.3 Descripción del ensayo de permeabilidad

3.4.4 Otros procedimientos pertinentes al estudio

Concentración del los IFAs en el fluído donante.

3.5 Resultados de estabilidad del IFA en el fluido gástrico / intestinal simulado
(según [Link].3 de la Guía para la solicitud de Bioexenciones)

3.6 Descripción del método para el cálculo de permeabilidad

Descripción del método analítico de cuantificación de los IFAs y resultados

3.7
de su validación

Datos de estabilidad de los IFAs en el fluido donante durante el tiempo de

3.8
ensayo
Resultados experimentales de la permeabilidad del IFA en estudio y de los
3.9 IFAs modelos utilizados para la validación del método (15). Expresar los
valores individuales, la media, la desviación estándar y el CV%
Gráficos de cantidad acumulada de los IFAs versus tiempo, indicando la
3.10
pendiente para cada IFA

4 RESULTADOS DE SOLUBILIDAD DEL IFA

4.1 Descripción de metodología empleada para sustentar la alta solubilidad

Resultados individuales de solubilidad, indicando el pH de la solución

empleada, expresados en unidades de concentración (mg/ml) y el volumen
4.2
del medio requerido para disolver la mayor concentración posológica.
Resultados promedio. Desviación estándar

4.3 Representación gráfica de los perfiles de solubilidad versus pH

 Página

5 RESULTADOS DE DISOLUCIÓN DEL PRODUCTO

Resultados obtenidos a partir de 12 unidades de cada uno de los productos

5.1
de los lotes que correspondan según Disposición ANMAT N° 758/09

5.2 Completar el Anexo VII con los datos obtenidos según corresponda

Representación gráfica de los perfiles de disolución promedio para ambos

5.3
productos referencia y multifuente en los tres medios de disolución
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA
PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE PROPORCIONALIDAD DE DOSIS PARA
SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09

Anexo V: Bioexenciones basadas en formulaciones proporcionalmente similares

INFORMACIÓN – DOCUMENTO

DATOS A COMPLETAR EN EL FORMULARIO Página

1 DEL SOLICITANTE

1.1 Nombre o Razón Social

Carácter (Laboratorio de especialidades medicinales, representante de

1.2
empresa extranjera, otros)

Domicilio Legal (Calle y Número; Localidad; Código Postal; Provincia;

1.3
Teléfono; Fax)

2 CONTENIDO DEL INFORME DE RESULTADOS

2.1 Título del estudio

2.2 Fechas de inicio y de término del estudio

3 RESULTADOS DE DISOLUCIÓN DEL IFA

Resultados obtenidos a partir de 12 unidades de cada uno de los productos

3.1
de los lotes correspondientes según Disposición ANMAT N° 758/09

3.2 Completar el Anexo VII con los datos obtenidos según corresponda

Representación gráfica de los perfiles de disolución promedio para ambos

3.3
productos en los tres medios de disolución

RESULTADOS DE SOLUBILIDAD
4
Según punto [Link] de la Guía para la solicitud de Bioexenciones
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA
PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE CAMBIOS POSTERIORES A LA APROBACIÓN
DE UN REGISTRO PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN
ANMAT N° 556/09

Anexo VI: Cambios posteriores a la aprobación del registro de un producto

farmacéutico que ha demostrado Bioequivalencia o equivalencia in vitro

INFORMACIÓN – DOCUMENTO

DATOS A COMPLETAR EN EL FORMULARIO Página

1 DEL SOLICITANTE

1.1 Nombre o Razón Social

Carácter (Laboratorio de especialidades medicinales, representante de

1.2
empresa extranjera, otros)

Domicilio Legal (Calle y Número; Localidad; Código Postal; Provincia;

1.3
Teléfono; Fax)

2 CONTENIDO DEL INFORME DE RESULTADOS

2.1 Título del Estudio

2.2 Fechas de inicio y de término del estudio

3 SELECCIONAR CAMBIO PROPUESTO

CAMBIO DE EXCIPIENTES
3.1

CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIÓN

3.2

CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE (CAMBIOS DE ESCALA)

3.3

CAMBIOS EN LA ELABORACIÓN
3.4

4 SELECCIONAR NIVEL DE CAMBIO PROPUESTO

 Página
UNO (1)
4.1

DOS (2)
4.2

TRES (3)
4.3

5 RESULTADOS

Datos correspondientes al cambio y nivel propuesto según Disposición

5.1
ANMAT N° 556/09

5.2 Completar el Anexo VII con los datos obtenidos según corresponda
DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE
ESTUDIOS DE CINETICA DE DISOLUCIÓN

Anexo VII: Planillas para la presentación de los resultados individuales de los

estudios de cinética de disolución.

Planillas modelo para completar con los resultados de los estudios cinéticos para ambos
productos en cada uno de los medios requeridos. Se deberá presentar una planilla para
cada producto en cada medio utilizado por separado.
Las planillas contienen datos mínimos a ser presentados de los estudios cinéticos y
deberán estar acompañadas de los datos crudos. Asimismo cualquier información
adicional podrá ser adjuntada en este anexo.
Tabla 1: Modelo de planilla para el volcado de los resultados de los estudios de cinética de disolución. Se requiere una tabla individual por
producto (multifuente y referencia), por lote de producto y medio de disolución empleado.

Nombre del Producto Vencimiento Lote

Medio de Disolución Fecha de análisis

CONDICIONES DEL ENSAYO DE DISOLUCIÓN

Equipo Aparato RPM Fecha de calibración

pH inicial pH final
Volumen de medio Temperatura Enzimas Volumen de muestra

Método de
Equipo de cuantificación Fecha de calibración
cuantificación

T1 T2 T3 T4 T5
Tiempo de
Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad
muestreo % % % % %
disuelta disuelta disuelta disuelta disuelta
disuelto disuelto disuelto disuelto disuelto
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
Vaso N° 1
Vaso N° 2
Vaso N° 3
Vaso N° 4
Vaso N° 5
Vaso N° 6
Vaso N° 7
Vaso N° 8
Vaso N° 9
Vaso N° 10
Vaso N° 11
Vaso N°12
Media
Desvío
estándar
% Coeficiente
de variación

Nota: Los tiempos de muestreo dependerán de cada producto en estudio. En caso de ser necesario, agregar columnas.
Tabla 2: Resumen de resultados promedio de cinéticas de disolución del/los lotes de producto multifuente (M) y del producto comparador de
referencia (R).

Medio de Disolución Fecha de Análisis

Nombre del producto

Lote Vencimiento
multifuente
Nombre del producto
Lote Vencimiento
comparador de referencia
Equipo de disolución Fecha calibración Aparato RPM
Método
Equipo cuantificación Fecha calibración
cuantificación
T1 T2 T3 T4 T5
Tiempo de
_ _ _ _ _
muestreo
X DS %CV X DS %CV X DS %CV X DS %CV X DS %CV
Producto
multifuente
Producto de
referencia
Observaciones
por punto
muestreado
Observaciones
finales
Adjuntar perfiles de disolución comparativos del producto multifuente (M) y del producto comparador de referencia (R) para cada lote

Nota: a) Los tiempos de muestreo dependerán de cada producto en estudio

b) Esta tabla resume resultados promedio, para todas las combinaciones posibles entre los lotes del producto MULTIFUENTE EN
ESTUDIO (M) y el lote del producto COMPARADOR DE REFERENCIA (R) en los medios de disolución requeridos
Tabla 3: Resumen de resultados del cálculo del factor de similitud (f2) en los diferentes medios, para cada lote del producto multifuente (M)
vs el producto de referencia (R)

Lote Vencimiento
Nombre del producto
Lote Vencimiento
multifuente
Lote Vencimiento
Nombre del producto
comparador de Lote Vencimiento
referencia

Lotes del producto Medio de Disolución f2 Observaciones Conclusión

pH 1,2
Lote 1 pH 4,5
pH 6,8
pH 1,2
Lote 2 pH 4,5
pH 6,8
pH 1,2
Lote 3 pH 4,5
pH 6,8