TALLER FARMACODINAMIA
AGUILAR CASTIBLANCO MARGIN VANESSA
AGUIRRE JIMENEZ DANIEL STEVENS
ALEAN MORA MARIADELA
AREVALO PADILLA MARIA JOSE
ARTEL MEZA NATHALIA LUCIA
ASPECTOS MOLECULARES DE LA INTERACCION DE LOS FARMACOS CON
SUS DIANAS FARMACOLOGICAS
DR. JAIME ANTONIO NAVARRO NAVARRO
UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR
FARMACOLOGIA BASICA
T03 – P31
BARRANQUILLA
22 DE SEPTIEMBRE DE 2020
INTRODUCCIÓN
Los fármacos para poder producir un efecto deben interactuar con moléculas diana en el
organismo, estas pueden ser de diferentes naturalezas, como proteica, lipídica, lipoproteica o
ácidos nucleicos. Los receptores conforman los tipos más frecuentes de proteínas sobre las que
actúan los fármacos, también existen otras proteínas habitualmente usadas como dianas
farmacológicas: canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras. En el presente informe
se hará una revisión de cada una de las dianas farmacológicas y su descripción.
CANALES IONICOS
Son estructuras proteicas que se activan por compuertas y la activación de estos canales permite
el paso de iones a favor de gradientes de concentraciones, es decir, pasan de donde están más
concentrados a dónde están menos concentrados, sin suponer un gasto energético.
En general, los canales se hallan cerrados, y se abren en respuesta a señales específicas. Los
estados en que puede encontrarse el canal son los siguientes:
• Estado de reposo: canal cerrado y susceptible de ser activado.
• Estado activo: canal abierto.
• Estado inactivado o refractario: canal cerrado, pero que no responde a estí1nulos de apertura.
De acuerdo con su activación, se pueden dividir en:
• Activados por ligando: tienen un receptor y cuando se une el ligando al receptor, esta
unión promueve la apertura del canal y el paso de los iones.
• Activados por voltaje: variaciones de voltaje a nivel celular provocan la apertura de
estos canales.
Imagen tomada de Goodman y
Gilman.
CLASIFICACION
1. Canales iónicos dependientes de voltaje o potencial.
• Permiten paso selectivo de iones Na+, Ca2, Cl- y K+ en respuesta a cambio del
potencial de membrana.
• Dichos pasos tienen cambios de tipo eléctrico como la variación en el potencial de
membrana que incluyen la propagación y modulación de los potenciales de acción, así
como también cambios no eléctricos, como aumento Ca2 intracelular, que actúa como
segundo mensajero para activar otras funciones celulares como secreción contracción,
apertura de otros canales, actividad de enzimas, etc.
• Tienen construcción similar, se trata de proteínas con un ancestro en común, un canal
iónico bacteriano.
• Están formados por varias subunidades que constituyen una estructura transmembrana
con simetría cuádruple atravesada por un poro acuosa. Tiene dominios que detectan
cambios de potencial y permiten ser diana en mecanismos reguladores
• Subunidad α: Es la subunidad principal, responsable de las propiedades características
de los canales dependientes de voltaje, como el poro, compuertas que se abren o cierran,
sensor de voltaje y sitios de unión de ciertas toxinas.
• Subunidad β y δ: Auxiliares o reguladores, participan en funciones complementarias
como: inactivación del canal.
Canales de Na+
• Tienen subunidad α primordial para este canal y β1 y β2 que presentan papel
modulador.
• Presentan receptores específicos para diversas moléculas como toxinas de animales
inferiores, como receptor externo para tetrodoxina (TTX) y saxitoxina, que provocan
bloqueo del canal. También receptores externos para neurotoxinas polipeptidas que
deprimen la inactivación o desplazan la activación de estos canales, y receptores
hidrófobos para toxinas liposolubles que originan su apertura.
• Fármacos importantes que actúan son los
anestésicos locales, que taponan el poro
mediante la interacción con residuos del
dominio S.
• Por sus acciones en células excitables,
algunos fármacos bloquean canales de Na
pueden usarse como antiarrítmicos y
anticonvulsivantes.
Canales de Ca2+
• Tienen subunidad principal a1 y subunidades α2/ δ, β y δ.
• Presentes en células excitables, no se inactivan bruscamente a diferencia de los canales
de Na, proporcionan una corriente de entrada mantenida para respuestas
despolarizantes de larga duración, único nexo de
transducción de señales entre despolarización y
actividades no eléctricas (contracción muscular,
secreción, expresión génica)
• Canales L: Alta duración y conductancia median
entrada de Ca en células que sufren procesos de
contracción o secreción. También entra de Ca en
procesos lentos como expresión génica.
• Fármacos que se utilizan dihidropiridinas,
verapamilo o diltiacem, bloquean canales L en
corazón y musculo liso vascular
• Canales N, P/Q y R: Controlan entrada de Ca en neuronas centrales y periféricas,
modulan liberación de neurotransmisores.
Canales de Cl-
• Permeables a anión, se oponen a excitabilidad normal y ayudan a la célula
despolarizada a repolalizarse. Iones Cl regulan pH, volumen celular y control de
secreción de líquido en glándulas secretoras y epitelios.
• Son canales permeables a varios aniones pequeños y a algunos ácidos orgánicos de
pequeño tamaño aparte del anión Cl.
• Están implicados en procesos como la regulación de la excitabilidad de neuronas y de
los músculos esquelético, cardíaco y liso; la regulación del volun1en celular; el
transporte cransepitelial de sales; la acidificación de compartime11cos intracelulares y
extracelulares; el ciclo celular, y la apoptosis.
Canales K
• Ayudan mantener potencial de reposo, repolarizar célula, hiperpolarizarla.
• A pesar de ser codificada por 80 genes se reconocen rasgos característicos como
presencia, revistiendo el poro, de regiones denominadas asas P y poseen una secuencia
que se ha denominado secuencia firma de canales de K.
• A diferencia de otras tienen 4 subunidades distintas.
• Canales rectificadores tardíos rápidos, responsables de alta permeabilidad a K en la
mayoría de células excitables. Permiten potencial de acción más rápido en axones sin
mielina, motoneurona, musculo esquelético etc.
• Canales rectificadores tardíos lentos: Células del musculo cardiaco.
• Canales rectificadores de entrada: Células cardiacas no marcapasos y dependen de
potencial, favorecen entrada de K durante hiperpolarizacion y detienen conducción en
despolarización. Contribuyen a la economía metabólica del tejido cardiaco y permiten
respuestas despolarizantes de larga duración.
Canales TRP (transient receptor potential)
• Medio camino entre canales dependientes de voltaje y dependientes de ligando. Tiene
6 dominios transmembrana y dependiendo de la secuencia de aminoácidos se agrupan
en 6 subfamilias TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP y TRPML.
• Median flujo iones a través de membrana plasmática, aumentan concentraciones de Ca
y Na, produciendo despolarización de la célula. Se encuentra en SNC como SN
periférico.
• Pueden actuar como sensores celulares.
• Las más importantes son TRPV (TRPV1-TRPV6). TRPV1-TRPV4 son receptores
térmicos, son activados por el calor.
• TRPV1 es activado por la capsaicina, calor con capacidad lesiva, H y
endocannabinoides como anandamida, se piensa que participa en la génesis del dolor
de origen térmico
• TRPV2, se activan con calor, pero con T° más alta
• TRPM, son 8 subtipos. TRPM8 receptor de frio, se activa a temperaturas bajas y por
mentol. Se expresa en neuronas sensoriales, puede tener la función de detectar frio.
Canales Na epiteliales:
Misma estructura que los de K y pueden expresarse
en células epiteliales, lo hacen en neuronas y otras
células excitables., aunque en las ultimas se
desconocen sus funciones. En túbulo renal,
glándulas salivales tubo digestivo y vías
respiratorias se encargan de reabsorción de Na.
Regulados por aldosterona, vasopresina y
glucocorticoides. Se bloquean con amilorida
Canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos (NCG)
Presente en segmento exterior de conos y bastones, se encargan de transducción de señales. Se
activan por GMPc, Se abren y permiten paso de Ca. Relacionados estructuralmente con los
canales K dependientes de voltaje. Los nucleótidos actúan mediante su fijación al dominio
citoplasmático del canal.
Acuaporinas (AQP)
Funcionan como canales de agua. Permiten paso
de agua y algunos de ellos el glicerol. Nuevos
estudios dicen que pueden ser diana para
tratamiento de enfermedades inflamatorias,
edema cerebral, glaucoma obesidad y cáncer,
pero actualmente se encuentra en estudio.
RECEPTORES
Son sustancias ligadas a mecanismos de amplificación de una respuesta farmacológica que se
obtiene y es bloqueada con concentraciones pequeñas de fármaco.
- La selectividad y actividad de los fármacos dependen de sus estructuras químicas
- Receptores fisiológicos o con agonistas endógenos: proteínas del organismo que
responden sustancias naturales presentes en el organismo.
LOCALIZACION DE RECEPTORES
Los receptores pueden estar localizados en:
• El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos).
• En el espacio celular en la membrana (adrenérgico). Dentro de la célula (corticoides).
Estos receptores pueden relacionarse:
• En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-teína G.
• A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa).
• A nivel de segundos mensajeros.
• A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros.
• A nivel de poros iónicos.
ESTRUCTURAS- CLASIFICACIÓN
1. De membrana:
• Receptores asociados a canales iónicos o ionotrópicos: receptores acoplados
directamente a un canal iónico y sobre los que actúan neurotransmisores rápidos.
• Receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G-proteincoupled receptors), 7TM o
metabotrópicos: receptores con siete segmentos transmembrana que se acoplan a los
sistemas efectores por medio de una proteína G.
• Receptores catalíticos: receptores con un segmento transmembrana (lTM) que
integran un sistema intracelular enzimático, que suele ser cirosincinasa. Incluye los
receptores de insulina y de varias citosinas y factores de crecimiento, entre otros.
• Receptores nucleares: son proteínas intracelulares solubles, de localización nuclear,
aunque en ocasiones se encuentran en el citosol. Los receptores de hormonas
esteroideas, hormona tiroidea, retinoides y vitamina D, pertenecen a este tipo.
2. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS:
Receptores ionotrópicos pentaméricos
Esta superfamilia engloba los receptores de acetilcolina nicotínicos, GABAA, glicina, de
serotonina 5-HT 3, y los canales activados por cinc. La activación por la acetilcolina abre el
canal y facilita la entrada de Na+ (y, en menor grado, la de otros iones) y el receptor 5-HT 3,
cuya activación por la serotonina permite la entrada de cationes monovalentes. Por otro lado,
el receptor GABAA permite el paso de CI- y será, por lo general, hiperpolarizante.
Receptor 5-HT3
El único receptor ionotrópico de la serotonina pertenece también a esta familia. Su canal
permite el paso de cationes.
Receptores GABAA y glicina
En estos canales, la apertura del canal produce la entrada de Cl- al interior celular. Los
neurotransmisores responsables de la activación del canal son los aminoácidos y-aminobutírico
(GABA) y glicina (Gly).
Receptores ionotrópicos de glutamato/aspartato
Está constituida por los receptores de glutamato selectivos a cationes, los receptores
ionotrópicos presentan varios subtipos, que se denominan de acuerdo con el análogo que se
comporta como agonista más selectivo: NMDA (N-metilD-aspartato)., AMPA (ácido a-amino-
3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolpropiónico) y kainato , porque fija ácido kaínico.
Receptores ionotrópicos purinérgicos P2X
Una familia distinta de receptores ionotrópicos son los receptores de ATP/nucleótidos
purinérgicos, de topología trimérica, que permiten el paso de Na •, K• y Ca 2• y,
excepcionalmente, Cl -.
Superfamilia de canales de Na4 operados por receptor
Esta superfamilia incluye los canales iónicos sensores de ácido (ASIC), los canales de Na 4
epiteliales (ENaC) , los canales activados por FRMF-anuda (FaNaC) de invertebrados, las
degenerinas (DEG) de Caenorhabditis elegans, canales de Drosophila melanogaster y varios
canales «huérfanos».
Los canales ENaC (epithelial sodium channels) se expresan en células epiteliales, neuronas y
otras células excitables.
Los canales ASIC (acid-sensing ion channefs) se expresan primariamente en neuronas centrales
y periféricas, donde modulan la transmisión sináptica y a nivel periférico participan en la
señalización del estímulo doloroso, de manera que la activación de estos canales está implicada
en la percepción del dolor. Por ejemplo, en los nociceptores participan en la sensibilidad
neuronal a la acidosis.
3. Receptores acoplados a proteína G reguladora
• Receptores adrenérgicos beta 1,2 y 3
• Receptores de substancia K
• Receptores visuales de opsina
• Receptores de dopamina D-2
4. Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasas
Van a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o
generación de según-dos mensajeros. En este grupo tenemos:
• Receptores de insulina
• Receptores del factor de crecimiento epidermal
• Receptores de ciertas linfoquinas
5. Receptores que regulan la transcripción del ADN
La realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos:
• Receptor de hormonas esteroides
• Receptor de hormona tiroidea
• Receptor de vitamina D
• Receptor de retinoides
CLASIFICACIÓN SEGÚN SU EFECTO FARMACOLÓGICO
• Agonistas: Fármacos que al unirse al receptor desencadenan los mecanismos de
transducción de la misma manera que lo hace el ligando endógeno.
• Antagonistas: Fármacos con afinidad por el receptor, pero estabilizan la conformación
inactiva por lo que la activación de estos receptores no se traduce en efecto
farmacológico.
• Agonistas parciales: Fármacos que se unen al receptor, desencadenan los mecanismos
de transducción, pero en menor medida que lo hace el ligando endógeno o el llamado
agonista puro. Nunca se consigue el efecto máximo.
• Agonistas inversos: Fármacos con afinidad por el receptor y esta unión produce una
respuesta contraria a la que produce el ligando endógeno. No son antagonistas porque
producen un efecto. Para que un fármaco sea un agonista inverso debe unirse a un
receptor con actividad constitutiva, es decir, que en reposo tenga afinidad. Entonces, el
agonista inverso disminuye esta actividad constitutiva
Unión de un fármaco con su receptor
Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de
las interacciones entre los fármacos y sus receptores.
• Fuerzas de Van der Walls
• Uniones de hidrógeno
• Uniones iónicas
• Uniones covalentes
ENZIMAS
Son proteínas que actúan como
catalizadores en reacciones para la
transformación de un sustrato en un
producto (endógenos o de agentes
patógenos); ayudan a transportar
sustancias químicas vitales; regulan la
velocidad de las reacciones químicas, y
realizan otras funciones estructurales,
reguladoras o de transporte.
los fármacos cuya diana farmacológica sea una enzima serán moléculas similares al sustrato de
esa enzima. La mayoría de los que vamos a estudiar son inhibidores enzimáticos. Hay muchos
fármacos que se comportan como falsos sustratos como por ejemplo la α-metil-dopa que es un
antihipertensivo que entra en la ruta de la noradrenalina y se almacena como α-metil-
noradrenalina de manera que cuando llega el estímulo no tiene la misma afinidad.
INHIBICION ENZIMATICA
Provoca el aumento o la acumulación del sustrato y posteriormente la disminución del
metabolito, lo cual nos ayuda a conseguir una respuesta clínica útil.
1. Reversible: Cuando el fármaco se une a la enzima por uniones débiles como de van der
Waals o puentes de hidrogeno y después de un tiempo ya puede ser desplazado y la enzima
recupera su funcionamiento normal.
Ejemplos: enzima convertidor de angiotensina unida al fármaco captopril, la ciclooxigenasa
unida a farmacos como ibuprofeno, metamizol, indometacina
Tipos de inhibición reversible:
• Competitiva: el inhibidor compite con el sustrato por el sitio activo de la enzima.
• No competitiva: el inhibidor se une a un sitio distinto del que se une el sustrato, esto
es gracias a que la enzima cambia su conformación para que no se pueda formar el
producto
• Acompetitiva: el inhibidor solo se une al complejo enzima-sustrato, y no a la enzima
libre (ej: cuando las enzimas se unen a más de un sustrato)
2. Irreversible:
El inhibidor se une mediante enlace covalente con una región de la enzima importante para su
actividad enzimatica, lo cual hace que la enzima quede inactiva permanentemente. que es
esencial para su actividad. El efecto del fármaco permanece hasta que el organismo sintetice
enzima de novo (ej: omeprazol que inhibe la H+/K+-ATPasa, que es la que secreta ácido
gástrico y junto con él ácido acetilsalicílico, inhibe a la enzima ciclooxigenasa)
Ejemplo: Ciclooxigenasa con el fármaco ácido acetilsalicílico
ACTIVACION ENZIMATICA
Se trata de cuando el fármaco hace una modificación enzimatica para que la actividad catalítica
de esta enzima aumente.
Ej: Óxido nítrico y sus donadores, que interactúan con la enzima guanililciclasa soluble, y
aumentan la producción nucleótido cíclico GMPc gracias a la GTP y su interacción con el
grupo hemo de la enzima.
Ej: metformina, cuyo mecanismo es activar la AMP-cinasa.
Otras modificaciones enzimáticas
Cuando el fármaco actúa como un falso sustrato de una enzima lo que hace que la molécula se
transforme y genere un producto anormal alterando la vía metabólica normal (ej: farmacos
antineoplásicos.
Cuando los farmacos actuan como profarmacos y necesitan que haya transformación
enzimatica para generar la forma activa.
TRANSPORTE
Las membranas celulares tienen dos compartimientos, intracelular y extracelular, la diferencia
de concentraciones a través de ellas hace necesaria la labor de moléculas transportadoras, que
van a permitir el paso de determinados solutos en contra de su gradiente de concentración, este
transporte requiere de energía en forma de ATP o el uso de gradientes ionicos a ambos lados
de la membrana.
Transportadores: facilitan el movimiento de iones y pequeñas moléculas en contra del
gradiente de concentración. Necesitan un aporte energético, ATP suministrado por las sodio-
potasio ATPasa. Transportan moléculas normalmente polares, que no tienen capacidad de
atravesar las membranas celulares. Ejemplos: transportadores de glucosa, transportadores de
neurotransmisores.
TIPOS DE TRANSPORTE
1. Transporte activo primario
Esta favorecido desde el punto de vista termodinámico y se realiza por bombas que requieren
de energía proporcionada a partir del hidrólisis de ATP, se trata de enzimas transmembrana
que se conocen como ATPasa. Localizadas en membranas extracelulares como intracelulares,
estas se encargan del transporte de cationes inorgánicos, por cada molécula de ATP degradada,
esta ATPasa introduce 2 iones de K al interior celular y extrae 3 iones de Na al exterior lo que
se conoce como un proceso electrogenico haciendo que el interior sea mas negativo que el
exterior.
• La ATPasa de tipo V es la responsable de la acidificación de diversos
compartimientos intracelulares y acidifica organelos como vacuola, aparato de Golgi y
vesícula secretora. Esto genera energía de tipo patrón-motor necesaria para la
activación de algunas proteasas.
• Las ATPasa de tipo F desempeñan un papel importante en las reacciones de
conservación de energía en mitocondrias, el flujo de h+ a través de la membrana
mitocondrial interna a favor de gradiente de concentración produce síntesis de ATP
2. Transporte activo secundario
Los gradientes iónicos generados por el TA primario representan un almacenamiento de
energía, debido a que un ion tendrá que acceder al lado contrario, así los sistemas de transporte
secundario utilizan la fuerza motriz generada por los gradientes para la translocación de
determinados solutos en contra de su gradiente
La familia de proteínas de transporte secundario está constituida por 52 subfamilias de casi
400 miembros, desde iones inorgánicos a aminoácidos, azucares y moléculas orgánicas de
cierta complejidad.
• Contransporte: si ambas sustancias son transportadas en el mismo sentido
• Antiporte: cuando son en el sentido contrario
CONCLUSION
Como grupo, hemos llegado a la conclusión que tener conocimiento y estudiar el mecanismo
mediante el cual los fármacos ejercen los efectos, es de gran importancia, ya que nos permiten
tener un poco más el control y adentrarnos mucho más a fondo a este mundo de lo molecular.
Mundo que en un futuro será muy importante, por lo cual hay que tener unas bases muy bien
estructuradas.
Además, logramos comprender que para que un efecto terapéutico ocurra, está antecedido de
una gran serie de pasos moleculares, en donde hay una interacción entre receptores, enzimas,
canales y trasportadores.
BILIOGRAFÍA
• Velázquez L, Moreno A, Farmacología Básica y Clínica, 19 ed. Editorial
Panamericana 2014.
• Bruton L. Goodman y Gilman. Las Bases farmacológicas de la terapéutica 13ºed. Mc
Graw Hill. 2018.