An. Fac. Cienc. Méd. (Asunción) / Vol.

53 - Nº 3, 2020
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ARTICULO DE REVISION

Tocoliticos en la amenaza de parto prematuro

Tocolitics in premature labor

Ruoti, Miguel1

1
Universidad Nacional de Asunción, Facultad de Ciencias Médicas, Cátedra de Ginecología y Obstetricia. San Lorenzo,
Paraguay.

RESUMEN
La amenaza de parto prematuro se considera hoy en día como una urgencia obstétrica en la que, si
no se realiza alguna intervención desemboca en un parto prematuro. Por tanto, una vez confirmado
el diagnóstico, el tratamiento consiste en la administración de tocolíticos, cuyo objetivo principal es
el retraso del nacimiento ganando tiempo para administrar maduración pulmonar y neuroprotección
con el fin de disminuir el síndrome de dificultad respiratoria y parálisis cerebral, así como lograr el
traslado de la madre a un centro de referencia, si fuere el caso.

La elección de un fármaco u otro debe basarse en una adecuada valoración riesgo-beneficio, una
vez tenida en cuenta la situación clínica de cada gestante. El empleo de tocolíticos al inicio de
este proceso es esencial y en esta revisión se analiza la información disponible sobre su uso en la
amenaza de parto prematuro.

Palabras Clave: parto prematuro, tocolíticos, tratamiento.

Autor correspondiente: Prof. Dr. Miguel Ruoti Cosp. Profesor Titular de la Cátedra de Ginecología y Obstetricia. Facultad
de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. San Lorenzo, Paraguay. E-mail: mruoticosp@[Link]
Fecha de recepción el 30 de Octubre del 2020; aceptado el 2 de Noviembre del 2020.

Este es un artículo publicado en acceso abierto

bajo una licencia Creative Commons 115
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ABSTRACT

The preterm labour is now considered an obstetric emergency in which, if no intervention is performed,
it leads to premature delivery. Therefore, once the diagnosis has been confirmed, the treatment
consists of the administration of tocolytics, whose main objective is to delay the birth by gaining time
to administer lung maturation and neuroprotection in order to reduce respiratory distress syndrome
and cerebral palsy, as well as to achieve the transfer of the mother to a reference center, if necessary.

The choice of one drug or another should be based on an adequate risk-benefit assessment, once
the clinical situation of each pregnant woman has been taken into account. The use of tocolytics at
the beginning of this process is essential and in this review the available information on their use in
threatened preterm labor is analyzed.

Keywords: preterm labor, tocolytics, treatment.

INTRODUCCION

La amenaza de parto preprematuro (APP) se Si se reinicia dinámica uterina, se valorará su

define como la presencia de contracciones reintroducción, pero no deben usarse por un
uterinas (al menos 4 cada 20-30 minutos u 8 periodo prolongado debido a que aumenta el
cada hora) acompañadas de modificaciones riesgo materno-fetal sin ofrecer un beneficio
cervicales (dilatación cervical de al menos 2 claro (4).
cm o borramiento de al menos el 80%) que,
en ausencia de un tratamiento adecuado o Se caracterizaron inicialmente hace 60 años
cuando este fracasa, puede llevar a un parto y se administran cuando se confirma un
prematuro, una de las principales causas de diagnóstico de parto prematuro entre las 23 0/7
morbimortalidad neonatal con consecuencias y 33 6/7 semanas de gestación (4).
sobre la maduración retiniana, pulmonar y Sin embargo, no debe emplearse si existe
neurológica tanto más graves cuanto menor alguna contraindicación para prolongar
es la edad gestacional en el momento del la gestación como preeclampsia grave o
nacimiento (1). hemorragia y enfermedad cardíaca significativa,
Los agentes uteroinhibidores son la piedra ya que estos fármacos crean un mayor riesgo
angular para el manejo de la APP con el objetivo de compromiso y colapso hemodinámico
principal es retrasar el nacimiento de 2 a 7 días, materno. Las contraindicaciones fetales
permitiendo administrar un esquema completo incluyen: edad gestacional mayor o igual a 34
de maduración pulmonar (2-3) (siempre que semanas, anomalías fetales letales, muerte
no existan motivos para dejar evolucionar) así fetal intrauterina, corioamnionitis y compromiso
como realizar la neuroprotección con sulfato fetal que puede requerir parto inmediato (5).
de magnesio, todo ello con el fin de disminuir Desde que Guyetvai et al (6) en la decada del
la incidencia y severidad del síndrome de 90, demostraron mediante un metaanálisis, que
dificultad respiratoria en el recién nacido, la los uteroinhibidores disminuyen el riesgo de
parálisis cerebral, así como la oportunidad para parto dentro de las primeras 24 horas (OR 0,47
trasladar a la paciente a un centro de mayor IC 95% 0,29-0,77), 48 horas (OR 0, 57 IC 95%
complejidad. El objetivo secundario es disminuir 0,38-0,83) y 7 días (OR 0,6 IC 95% 0,38-0,95),
la mortalidad y morbilidad perinatal asociada se reportaraon numerosos estudios (7,8) que
con la prematurez. avalan el uso de tocolícitos en las gestaciones
únicas para retrasar el parto prematuro.

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Este artículo se centra en revisar las alternativas en el musculo liso tanto de arterias como venas.
tocolíticas disponibles haciendo énfasis en Se describen su presencia también otros tejidos
su mecanismo de acción, farmacocinética, como páncreas, hipófisis, glándulas adrenales,
dosis, vías de administración, eficacia, efectos glándulas salivales, mucosa gástrica, células
adversos y contrainidcaciones de cada uno de blancas, plaquetas y tejido lagrimal (10).
ellos.
Por otra parte, inhiben la liberación de depósitos
TIPOS TOCOLITICOS intracelulares de calcio desde el retículo
sarcoplásmico, lo que conduce a una reducción
Se han reportados numerosos agentes en la concentración de calcio citoplasmático y un
tocolíticos como parte del arcenal terapéutico aumento en el flujo de calcio de la célula. Esto
entre ellos los beta-adrenérgicos, bloqueadores interfiere con las interacciones actina-miosina,
de los canales de calcio, inhibidores de la inhibiendo así las contracciones miometriales y
síntesis de prostaglandinas, donadores de conduciendo a la relajación miometrial (5).
óxido nitroso, antagonistas de receptores de
oxitocina y sulfato de magnesio. Farmacocinética
La actividad de los agentes tocolíticos puede La nifedipina, luego de la administración por vía
explicarse por su efecto sobre los factores oral (VO) se absorbe casi por completo (90%)
que regulan la actividad de la fosforilación de y la absorción gastrointestinal es rápida. El
la cadena ligera de miosina la que a su vez es comienzo de la acción luego de la dosis por VO
regulada por una quinasa, es te clave proceso es en 20 minutos, con un pico máximo en 30 a
lleva a la contracción de las fibras musculares 60 minutos y vida media de 2 a 3 horas. El 30-
miometriales mediante la interacción actina- 40% de la dosis se elimina en el primer paso
miosina, donde intervienen principalmente el hepático, donde se metaboliza a sustancias
calcio y el monofosfato de adenosina cíclico inactivas que son eliminadas por vía renal (11).
(AMPc).
La absorción por vía sublingual (SL) es muy
Su elección estará determinada por los riesgos rápida, encontrándose el fármaco en el plasma
maternos y fetales, los efectos colaterales y la a los 3-5 minutos y el comienzo de la acción es
eficacia, por lo que analizaremos cada fármaco de 3-5 minutos (12).
en particular.
Aunque los cambios fisiológicos del embarazo
pueden afectar a la absorción, distribución,
Bloqueadores de los canales de
metabolismo y excreción, los parámetros
calcio
farmacocinéticos observados en la gestante
La nifedipina y la nicardipina son los bloqueadores son similares a los encontrados en la mujer
de los canales de calcio más comúnmente no embarazada. La semivida después de la
utilizado para la tocólisis. El primero pertenece administración sublingual es de 81 minutos, y
a la familia de las hidropiridinas (9). los niveles mínimos sanguíneos se observan a
las 6 horas (11).
Mecanismo de acción
El fármaco cruza la placenta humana; cuando
Estos agentes impiden la afluencia de los el intervalo de tiempo entre la última dosis
iones de calcio bloqueando literalmente su y el nacimiento es igual o superior a 5 horas,
flujo transmembrana a través de los canales de los niveles del fármaco en sangre del cordón
calcio ubicados en el músculo liso no vascular umbilical son muy bajos, iguales o inferiores a 6
del miometrio. Sin embargo, se encuentran ng/ml. Como cabe esperar cuando el intervalo
también en otras localizaciones como el es menor, las concentraciones son más altas.
musculo liso de los bronquios, del tracto El 70% se elimina por riñón y el 30% por heces
gastrointestinal y del tracto urinario, así como (12).

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Dosis y administración los canales de calcio con las otras clases de

tocolíticos (RR 0,86 IC 95% 0,67-1,10) (16).
Debe administrarse una carga de 500 mL previa
a su administración con la finalidad de evitar En comparación con los betamiméticos,
hipotensión (13). los bloqueadores de los canales de calcio
mostraron beneficios estadísticos con respecto
El régimen de dosificación óptimo aún no fue a la prolongación del embarazo (diferencia
determinado, por lo que se presentan varias de medias, 4,38 días; IC 95% 0,25–8,52),
alternativas para ello. morbilidad neonatal grave y efectos adversos
• La dosis inicial habitualmente utilizada es maternos (16).
de 10 a 20 mg por VO, seguido de 10 mg En general, los bloqueadores de los canales
cada 15 minutos, ajustando de acuerdo con de calcio tienen un perfil de seguridad más
la respuesta clínica de las contracciones favorable, tolerancia materna, perfil de efectos
uterinas, con un máximo de 40 mg en la secundarios y facilidad de administración en
primera hora, y luego 20 mg cada 6-8 horas comparación con los betamiméticos para el
por 48 horas (14). tratamiento del trabajo de parto prematuro (5).
• Dosis inicial de 30 mg VO y continuar con Efectos adversos
10 a 20 mg cada 4 a 6 horas con una dosis
máxima de 180 mg / día (4). En general, la nifedipina es bien tolerada por
la madre, pero como específicamente actúa
• En solución, 2 ml VO inicial seguido de como vasodilatador periférico pueden causar
pauta de 3 ml cada 6 a 8 horas Si no existe náuseas, rubor, sofocos, mareos y edema
respuesta al tratamiento inicial, añadir de las extremidades inferiores (17). Otros
1,5 ml/ 15 minutos la primera hora. Si no efectos no deseados y mas frecuentes están
hay respuesta, cambiar a segunda línea. relacionados a la hipotensión (en especial la
Máximo 32 ml/día (15). supina) y cefalea, la primera es generalemte
Eficacia leve y transitoria, se presetna 10 minutos
después de la administración SL y luego de
Una revisión de Cochrane que incluyó 38 ensayos 20 minutos por VO. Los efectos secundarios
controlados aleatorios de bloqueadores de los adversos generalmente ocurren solo con dosis
canales de calcio versus ningún tratamiento o mayores de 60 mg / día (5).
placebo para el parto prematuro con un total
de 3.550 gestantes concluyó que los mismos Estudios en animales demostraron disminución
redujeron el riesgo en 48 horas (RR 0,30 IC del flujo sanguíneo uterino y posterior reducción
95% 0,21–0,43). Disminuyeron los prematuros en la saturación fetal de oxígeno con el uso de
(RR 0,89 IC 95% 0,80-0,98) y muy prematuros nifedipina (11); sin embargo, estos hallazgos no
(RR 0,78 IC 95% 0,66 a 0,93) al nacimiento, pudieron replicarse en estudios en humanos
el síndrome de dificultad respiratoria (RR 0,64 valorando la hemodinamia materna fetal (18).
IC 95% 0,48-0,86); la enterocolitis necrotizante Contraindicaciones
(RR 0,21 IC 95% 0,05-0,96); la hemorragia
intraventricular (RR 0,53 IC 95% 0,34-0,84); Está contraindicado en pacientes con defectos
ictericia neonatal (RR 0,72 IC 95% 0,57-0,92); de la conducción cardiaca, con enfermedad
e ingresos a la unidad de cuidados intensivos hepática e hipotensión (< 90/50 mmHg). No
neonatales (UCIN) (RR 0,74 IC 95% 0,63-0,87) debe usarse en combinación con sulfato de
(16). magnesio, ya que se han reportado casos
en los que produce hipocalcemia, bloqueo
Sin embargo, no hubo una disminución neuromuscular y toxicidad cardiaca, incluyendo
estadísticamente significativa en este resultado muerte materna (19).
cuando se compararon los bloqueadores de

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Agonistas de los receptores minutos, seguida de una segunda fase con

betaadrenérgicos una vida media de 2,5 horas durante el tiempo
restante de eliminación, con variaciones
Los agonistas betaadrenérgicos o individuales que oscilaron entre 1-4 horas. El
betamiméticos usados como uteroinhibidores fármaco se conjuga en el hígado en las formas
incluyen a la ritodrina y terbutalina entre las más sulfato y glucuronidato, se excreta en forma
utilizdas, además de isoxuprina, hexoprenalina, libre y conjugada por el riñón (21).
fenoterol, orciprenalina y salbutamol.
La terbutalina sufre un extenso metabolismo de
Mecanismo de acción primer paso mediante la conjugación de sulfato
(y algo de glucurónido) en el hígado y la pared
Los betamiméticos producen relajación
intestinal. Se excreta en la orina y las heces, en
miometrial actuando sobre los receptores
parte como conjugado de sulfato inactivo y en
ß2 con el consecuente aumento de la adenil
parte como terbutalina inalterada, la proporción
ciclasa intracelular. Esta acción provoca la
depende de la ruta por la que se administra. Se
activación de la proteína quinasa, que fosforila
informó que la vida media después de una dosis
las proteínas diana dentro del citoplasma.
única y múltiples es de entre 16 y 20 horas (22).
Por lo tanto, la disminución global del calcio
libre intracelular interrumpe la actividad de la Dosis y administración
quinasa de cadena ligera de miosina, que a su
vez altera la interacción entre miosina y actina La ritodrina se administra de forma intravenosa
dadno como consecuencia la disminución de la a una dosis de infusión de 50 µg/min y se
contractilidad miometrial (5). incrementan cada 20 minutos; la dosis máxima
es de 350 µg/min. Una vez que se inhibe el
Debemos recordar que hay 3 tipos de trabajo de parto, la infusión se debe mantener
receptores betaadrenérgicos: ß1 ubicados en por una hora, y posteriormente disminuir 50 µg/
el corazón, intestino delgado y tejido adiposo y min la dosis cada 30 minutos hasta llegar a la
con actividad de lipólisis, en tanto que los ß2 mínima dosis efectiva (50 µg/min), la cual debe
en el útero, vasos sanguíneos y bronquiolos, mantenerse por 12 horas. Se puede administrar
ademas de una activiad de glucogenólisis. En vía intramuscular a una dosis de 5 a 10 mg cada
tanto que los ß3 se hallan en el del músculo 2 a 4 horas (13).
liso gastrointestinal, tracto urinario y tracto
respiratorio. La terbutelina, se administra mediante infusión
intravenosa en glucosa al 5%, preferiblemente
La taquifilaxia es una de las características mediante bomba de infusión contínua cuando
del manejo con estos uteroinhibidores, ya que la concentración es de 100 µgr/ml. Si no se
las gestantes pueden desarrollar tolerancia a dispone, la concentración de la infusión debe
estos fármacos. Hace tiempo se demostró en ser de 10 µgr/ml. La velocidad inicial de infusión
animales de experimentación, que con infusión recomendada es de 5 µgr / minuto aumentada en
continua se asocian a regulación supresora de 2,5 µgr/min a intervalos de 20 minutos hasta que
los receptores betaadrenérgicos y disminución se detengan las contracciones. Por lo general,
de la actividad del adenilato ciclasa, lo cual una tasa de hasta 10 µgr/min es suficiente; no
reduce la actividad del uteroinhibidor (20). se deben usar velocidades superiores a 20 µgr
/ minuto y si esa velocidad máxima no retrasa el
Farmacocinética parto, se debe detener la infusión. Una vez que
han cesado las contracciones, la infusión se
La ritodrina administrada por vía intravenosa debe administrar durante 1 hora, luego la dosis
(IV) continua alcanzó un 60%-75% de los se puede disminuir en 2,5 µgr/min a intervalos
niveles máximos a los 20 minutos. Al finalizar de 20 minutos hasta la dosis de mantenimiento
la perfusión existió un rápido descenso de más baja que produce la supresión continua de
los niveles séricos, con semivida inicial de 6 las contracciones (22).

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Se debe controlar el pulso materno durante cardíaca materna lo que conlleva a un aumento
la infusión, evitando una frecuencia cardíaca del gasto cardíaco y consecuentemente
materna de más de 135 latidos/minuto. También incrementa la demanda de oxígeno lo que puede
se debe vigilar de cerca el estado de hidratación producir isquemia miocárdica, por un lado, por
del paciente, ya que la sobrecarga de líquidos otro estimulan los receptores adrenérgicos ß2
se considera un factor de riesgo clave para el causando vasodilatación periférica, relajación
edema pulmonar (22). bronquial e hipotensión (5,13,17).
Otra alternativa es administrar 0,25 mgr de Se han notificado múltiples casos de edema
terbutalina por vía subcutánea cada 20 a 30 pulmonar (25-28) como el efecto secundario
minutos, durante un máximo de 4 dosis o hasta más grave cuando se realiza infusión
que se haya producido la tocólisis (5). intravenosa continua de betamiméticos en
Por su parte, la FDA recomienda que la forma prolongada, tanto en gestaciones únicas
terbutalina inyectable no se use en el tratamiento como en múltiples (29) en el tratamiento del
del trabajo de parto prematuro prolongado parto prematuro.
(definido como 48 a 72 horas) debido a los
Otros efectos secundarios leves incluyen:
posibles efectos secundarios graves en la
náuseas y vómitos, palpitaciones, taquicardia,
madre, específicamente los eventos cardíacos
arritmias cardiacas, hipotensión, temblor,
y la muerte (23).
hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipocalemia,
Eficacia cefalea, disnea, alteración de la función
tiroidea y dolor torácico inespecífico (17,30).
Los betamiméticos se han estudiado en Una mayor duración de la tocólisis se asoció
numerosos ensayos controlados aleatorios, significativamente con un aumento de los
principalmente con ritodrina. Un metaanálisis efectos adversos maternos (31).
que incluyó 12 estudios con 1367 gestantes
comparó betamiméticos con placebo, demostró Como éstos farmacos cruzan la placenta,
que disminuyeron el número de gestantes en dando como resultado efectos secundarios
trabajo de parto prematuro que dieron a luz fetales que son similares a los observados en
dentro de las 48 horas (RR 0,68 IC 95% 0,53- la madre, más comúnmente, taquicardia fetal,
0,88) (24). además de hiperinsulinemia, hiperglucemia
fetal, hipoglucemia neonatal (32) hipocalcemia,
Hubo una disminución en el número de hiperbilirrubinemia, hemorragia intraventricular,
nacimientos dentro de los 7 días (RR promedio hipotensión, hipertrofia septal y miocárdica,
0,80 IC 95 0,65-0,98), pero no hubo evidencia isquemia miocárdica e íleo (13). Sin embargo,
de una reducción en el parto prematuro (antes esto no parece afectar negativamente el estado
de las 37 semanas de gestación) (RR 0,95 ácido-base del feto y el resultado neonatal en
IC 95% 0,88-1,03). No se demostró ningún general (33).
beneficio para la muerte perinatal (RR 0,84
IC 95% 0,46-1,55) o muerte neonatal (RR Contraindicaciones
0,90 IC 95% 0,27-3,00). No se demostró
No debe utilizarse en mujeres con enfermedad
ningún efecto significativo para el síndrome de
cardiaca y solo con extrema precaución en
dificultad respiratoria (RR 0,87 IC 95% 0,71-
embarazadas con diabetes mellitus o patología
1,08), probablemente porque retrasó el parto el
tiroidea mal controladas. En las mujeres con
tiempo suficiente para permitir la administración
diabetes controlada, se requieren evaluaciones
de un ciclo de corticosteroides prenatales (23).
seriadas de glucosa, potasio y cetonas urinarias
Efectos adversos (13).

Resultan de la estimulación de los receptores

adrenérgicos ß1 aumentando la frecuencia

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Inhibidores de la síntesis de Se une en un 99% a las proteínas plasmáticas.

prostaglandinas La vida media del fármaco en neonatos (14,7
horas) es mayor que en la madre (2,2 horas),
Conocidos tambien como inhividores de la posiblemente en relación con la inmadurez
ciclooxigenasa (COX), son antiinflamtorios no hepática fetal. Cruza la placenta humana,
esteroideos, de los cuales el más comúnmente alcanzando en sangre fetal niveles similares a
utilizado es la indometacina. Otros agentes de los observados en la madre. Se metaboliza en
esta familia menos utilizados son ketorolaco, el hígado y el 10% de excreta sin cambios por
ibuprofeno, sulindaco y nimesulida. la orina (36,37).
Mecanismo de acción Dosis y administración
La COX es una enzima que convierte el ácido La indometacina se inicia con 50-100 mg por
araquidónico en prostaglandinas y al disminuir VO o 100 a 200 mg por vía rectal, y se continúa
su producción bloquea el flujo de calcio con 25 a 50 mg cada 4 a 6 horas por 48 horas
intracelualr, la interacción del complejo actina- (10). En el esquema vía vaginal se administra
miosina y el estímulo a la formación de uniones un supositorio de 100 mg en fondo de saco
espaciadas (gap junction) quines coordinan la posterior cada 12 horas (dos dosis) (13).
actividad muscular uterina, por lo tanto, inhiben
las contracciones miometriales (13,34). El ketorolaco se administra por vía intramuscular
con una dosis inicial de 60 mg, seguido de 30
Recordemos que hay dos isoformas: COX-1 y mg cada seis horas hasta la inhibición de la
COX-2. La primera se expresa constitutivamente actividad uterina hasta 48 horas (38).
en la mayoría de los tejidos gestacionales en
tanto que la otra, en la decidua y miometrio, En tanto que el sulindaco se administra por
aumentando significativamente durante el vía oral 200 mg cada 12 horas por 48 horas.
parto. La terapia con estos agentes se limita a un
máximo de 48 horas y/o embarazos menores a
La indometacina, inhibidor no selectivo de 32 semanas de gestación (13).
COX-1 y COX-2, es el tocolítico más utilizado
de su clase (5). Eficacia

La inhibición selectiva de la COX2 sería es Una revisión sistemática (39) que incluyó dos
más efectiva que la inhibición no selectiva de ensayos controlados aleatorios de moderada
la indometacina, además de reducir los efectos a baja calidad metodológica y escaso numero
colaterales maternos y fetales (35). Algunos de de gestanes realizados en la década de 1980
los agentes que se han descrito son el celecoxib compararon la indometacina con placebo.
y rofecoxib. Aún no hay información suficiente No se mostraron diferencias en el nacimiento
sobre la que se puedan basar las decisiones menos de 48 horas después del ingreso al
con respecto al papel de la inhibición de la COX- esudio (RR promedio 0,20 IC 95% 0,03 - 1,28;
2 en mujeres en trabajo de parto prematuro. dos estudios con 70 mujeres). Sin embsago,
redujo el parto prematuro (antes de completar
Farmacocinética las 37 semanas de gestación) en un estudio
pequeño (36 mujeres) (RR 0,21 IC 95% 0,07-
El fármaco puede administrarse por vía oral o
0,62; Número necesario para tratar [NNT] 2,
rectal. Luego de la dosis inicial oral los niveles
IC 95% 2-4). Además, no hubo diferencias
máximos en sangre se alcanzan en 1-2 horas y
entre los grupos con respecto a los resultados
con mayor rapidez tras la administración rectal.
adversos neonatales.
(36) Se informó que la biodisponibilidad de los
supositorios rectales en adultos es comparable En ensayos comparativos, la indometacina
o ligeramente menor que la biodisponibilidad disminuyó significativamente el riesgo de parto
con las formas de dosificación oral (37).

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pretérmino en menos de 37 semanas dentro de aumento del flujo de sangre pulmonar, lo que
las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento genera hipertensión pulmonar concomitante.
tocolítico en comparación con cualquier agente (36,41) Pero en los recién nacidos prematuros
betamimético (RR 0,27 IC 95% 0,08-0,96), y pueden permanecer permeables como lo
parecía ser tan eficaz como la nifedipina en a este demuestra la mayor necesidad de terapia de
respecto (RR 1,08 IC 95% 0,58–2,01) (40). Sin indometacina postnatal y ligadura quirúrgica del
embargo, no se demostró ningún beneficio con mismo (37).
respecto a la morbilidad o mortalidad neonatal
entre estos diversos agentes tocolíticos. El riesgo de constricción ductal depende de
la edad de la gestación, observándose el
Cuando se comparó con la ritodrina (12,41) los hecho a partir de la semana 27 de gestación,
estudios demostraron que ambos son igualmente y especialmente a partir de la semana 32. Es
efectivos para inhibir las contracciones uterinas más intenso cuando la edad de la gestación es
y retrasar el parto en pacientes en trabajo de superior a 32-34 semanas (36).
parto prematuro con membranas intactas y en
quienes la edad gestacional es menor o igual a Por otra parte, hay evidencia que sugiere que
34 semanas. no hay un aumento significativo en el riesgo
de complicaciones neonatales en los recién
En otro metaanalisis (42), se reportó que nacidos expuestos a la tocólisis de indometacina
la indometacina y los bloqueadores de los en comparación con los grupos de control de
canales de calcio fueron los tocolíticos con la los lactantes que no recibieron tratamiento
mejor probabilidad de clasificarse en las tres o tocólisis con medicamentos distintos a la
principales clases de medicamentos por los indometacina (47,48)
resultados de retraso de 48 horas en el parto,
síndrome de dificultad respiratoria, mortalidad Por ora parte, disminuye la diuresis fetal
neonatal y efectos secundarios maternos (todas provocando oligohidramnios (41), al intensificar
las causas). la acción de la vasopresina y modificar la
autorregulación del flujo sanguíneo renal.
Efectos adversos El efecto se observa a las pocas horas de
iniciar el tratamiento y desaparece con rapidez
Los inhibidores de la COX están asociados cuando se interrumpe la administración del
con menos resultados adversos maternos fármaco. Si durante el tratamiento se produce
en comparación con los betamiméticos, pero el parto, la oliguria puede afectar al recién
no se observaron diferencias al comparar los nacido los primeros dos o tres días de vida,
inhibidores de la COX con otras tocolíticos, desapareciendo espontáneamente después de
como los bloqueadores de los canales de calcio estos días (36).
o el sulfato de magnesio (5).
En gestantes con amenaza de parto pretérmino
Los efectos secundarios maternos más comunes entre 27 y 32 semanas, (49) la administración
de la indometacina incluyen plaquetopenia, de 100-150 mg/día se asoció con reducción del
náuseas, emesis, reflujo gastroesofágico y flujo urinario fetal desde un valor medio previo al
gastritis (43). tratamiento de 11,2 ml/hora a 2,2 ml/hora a las
Uno de los efectos mas temidos en el feto es el 5 horas de la toma del fármaco, estabilizándose
cierre prematuro del ductus arterioso (44-46) el en 1,8 ml/hora a las 12 y 24 horas. A las 24 horas
cual es mantenido en estado de dilatación por de interrumpir la administración, el flujo urinario
las prostaglandinas serie E, que se producen medio fue de 13,5 ml/hora. No se observó
en la placenta y en el mismo ductus. Éste correlación entre los niveles del fármaco en
habitualmente se cierra en las primeras 24 horas sangre materna y el flujo urinario fetal.
después del nacimiento, como resultado de la Se ha demostrado además un aumento de
ausencia de prostaglandinas placentarias y el asociación con mayor riesgo de hemorragia

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interventricular, leucomalacia periventricular Farmacocinética

y enterocolitis necrotizante (50) posible daño
renal (51) o displasia broncopulmonar (52,53). En gestantes en trabajo de parto prematuro,
atosiban alcanza concentraciones plasmáticas
Contraindicaciones a los 60 minutoe del inicio de la infusión y tiene
una vida media terminal de 1,7 horas después
Las contraindicaciones maternas incluyen
de suspender la misma (58). Se une entre el 46
hipersensibilidad a agentes no esteroideos,
al 48% a las proteínas plasmáticas y atraviesa
alteraciones tanto de la coagulación, función
la placenta (10). Se metaboliza a un metabolito
hepática o bien función renal, enfermedad
activo, que se excreta en la orina (58).
ulcerativa gastrointestinal y asma en las
pacientes sensibles a la aspirina (13). Dosis y administración
No se recomienda el uso de la indometacina El esquema utilizado para la administración se
en fetos con malformaciones cardíacas que lleva a cabo en tres etapas sucesivas (19): se
afectan al ductus arterioso y en el síndrome de administra en forma de bolo intravenoso de 6,75
transfusión feto-fetal en la gestación gemelar mg en un minuto, seguido inmediatamente de
(36). 18 mg/h (300 µg/min) en infusión intravenosa
por tres horas y, finalmente, 6 mg/h (100 µg/
Antagonistas de los receptores de min) hasta por 45 horas. La dosis total no debe
oxitocina exceder 330 mg. La infusión se continuará
por lo menos 6 horas después del cese de las
Estos fármacos son los únicos diseñados contracciones uterinas hasta un máximo de 12
específicamente para la tocolisis a diferencia horas.
de los demás y el atosibán es el que está
comercialmente disponible. Aprobado por las Eficacia
agencias de la Unión Europa, pero no por la
Un meta-análisis (59) que incluyó 4 estudios
Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de
con 854 gestantes comparó los antagonistas
los Estados Unidos de América.
de los receptores de oxitocina (3 con atosiban
Mecanismo de acción y 1 con barusiban) con placebo como agentes
tocolíticos en pacientes con trabajo de parto
El atosibán, es un nonapéptido que bloquea prematuro, demostró que con el uso de estos
selectivamente los receptores de oxitocina del fármacos no redujo el riesgo de parto prematuro
miometrio y decidua, inhibiendo la liberación dentro de las 48 horas posteriores al tratamiento
mediada por la oxitocina de inositol trifosfato (RR 1,05 IC 95% 0,15-7,43), el riesgo de parto
a partir de la membrana celular del miometrio, prematuro menos de 28 semanas de gestación
por lo que se reduce la liberación intracelular (RR 3,11 IC 95% 1,02–9,51), o el riesgo de parto
de calcio almacenado desde el retículo de premturo menos de 37 semanas de gestación
las células miometriales y la reducción de la (RR 1,17 IC 95% 0,99-1,37). Además, los
entrada de calcio desde el espacio extracelular resultados de morbilidad y mortalidad neonatal
(54,55). fueron estadísticamente similares en ambos
grupos.
Además, suprime la liberación mediada por la
oxitocina de prostaglandinas E y F por parte de La misma revisión sistemática encontró que
la decidua (56), en ambas situaciones, con la atosiban fue tan efectivo como los betamiméticos
consecuente disminución de la contractilidad para reducir el parto prematuro dentro de las
miometrial. 48 horas de tratamiento (RR 0,89 IC 95% 0,66-
1,22), en tanto que el uso de atosiban se asoció
Los receptores de oxitocina aumentan en con un riesgo significativamente menor de
el miometrio con la edad gestacional y son efectos secundarios maternos en comparación
relativamente muy pocos a una edad gestacional con los betamiméticos (RR 0,05 IC 95% 0,02-
menor de 28 semanas (57). 0,11).

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Un ensayo posterior (APOSTEL III) asignó = 0,008). Sin embargo, demostró una posible
al azar (1:1) a mujeres con trabajo de parto asociación entre atosiban y muertes fetales /
prematuro a nifedipina oral (254) versus neonatales, pero uno de los cuestionamientos a
atosiban intravenoso (256) durante 48 horas sin dicho estudio que esas muertes se asociaban a
considerar un grupo de control con placebo. El infección y prematuridad extrema y aunque no
resultado primario ocurrió en 42 recien nacidos se podía descartar una relación con el atosiban,
(14%) en el grupo de nifedipina y en 45 (15%) se observó que en la aleatorización no se
en el grupo de atosiban (RR 0,91 IC 95% 0,61- había estratificado por edad gestacional lo que
1,37). En tanto que 16 (5%) de ellos murieron provocó un desequilibrio tal que la mayoría de
en el primer grupo y 7 (2%) en el segundo grupo las gestaciones muy pretérmino (por debajo
(RR 2,20 IC 95% 0,91-5,33) pero se consideró de 26 semanas) fueron asignadas al grupo del
improbable que todas las muertes estuvieran atosiban (14 vs 5). Por tanto, la diferencia de
relacionadas con el fármaco estudiado. En mortalidad podía ser atribuible a la menor edad
tanto los eventos adversos maternos no fueron gestacional en este grupo y no al fármaco en
diferentes entre los grupos (60). sí (56).

Un resultado similar se obtuvo en un meta- Un reciente estudio (65) secundario al

análisis cuando analizó el uso del fármaco APOSTEL III, incluyó un total de 117 neonatos
para retrasar el nacimiento en los prematuros (de 102 mujeres), de los cuales 51 habían
extremos (por debajo de las 28 semanas) o estado expuestos a nifedipina y 66 a atosiban,
dismunuir su mortalidad (61). demostraron que en niños nacidos antes de
las 32 semanas de gestación después del
Un ensayo clínico internacional, multicéntrico, uso de tocolíticos, la prevalencia de lesión
aleatorizado, doble ciego, controlado con cerebral fue alta. Se observó lesión cerebral
placebo se está llevando a cabo en estos en 22 (43,1%) neonatos en el grupo de
momentos, denominado APOSTEL 8 (62), que nifedipina en comparación con 37 (56,1%) en
estima reclutar a 757 gestantes con amenza el grupo de atosiban (OR 0,60 IC 95% 0,29-
de parto prematuro en edades gestacionales 1,24). Sin embargo, el análisis de sensibilidad,
comprendidas entre 30 a 34 semanas, serán ajustado por edad materna y edad gestacional
asignados a tratamiento con atosiban o placebo en la aleatorización, no mostró diferencias
durante 48 horas. El resultado primario será estadísticas entre los grupos para presencia de
la mortalidad perinatal y morbilidad neonatal lesión cerebral (OR 0,58 IC 95% 0,27-1,27).
severa.
Contraindicaciones
Efectos adversos
No hay contraindicaciones absolutas maternas
Los efectos secundarios maternos más para el uso del fármaco.
comunes asociados con el uso de atosiban son
reacciones en el sitio de inyección, cefalea,
Donantes de óxido nítrico
náusea, dolor torácico e hipotensión. La
frecuencia general de los efectos secundarios El óxido nítrico (ON) es un vasodilatador,
fue significativamente menor que la de cualquier neurotransmisor y agente citotóxico y
otro uteroinhibidor (63). citostático. Se utilizan con mayor frecuencia
para relajación uterina en la presentación
Un estudio multicéntrico, doble ciego (64),
pélvica, inversión uterina, versión intraparto y
que incluyó 501 gestantes que recibieron
retención de placenta
atosiban intravenoso (n = 246) o placebo (n =
255), seguido de mantenimiento subcutáneo Los donantes de óxido nítrico, como la
reveló que el atosiban fue significativamente nitroglicerina o trinitrato de glicerilo, causan una
superior como tocolítico a las 24 hs, 48 hs y rápida y reversible supresión de la contracción
7 días posteriores al tratamiento (todos P < o uterina.

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Mecanismo de acción Eficacia

El ON, sintetizado en el endotelio, hepatocitos, En una revisión de Cochrane (69) incluyó 12

macrófagos, plaquetas, placenta y vasos estudios que incluyeron 1227 gestantes en riesgo
umbilicales, interactúa con la guanilil ciclasa de parto prematuro, 3 de ellos compararon los
lo que lleva al aumento del GMP cíclico que a donantes de óxido nítrico (trinitrato de glicerilo)
su ve en el interior del músculo liso activa la con placebo, resultando que los donantes de
proteincinasa de la cadena ligera de miosina óxido nítrico no prolongaron el embarazo más
produciendo inhibición del flujo de calcio desde de 48 horas (RR 1,19 IC 95% 0,74 – 1,90).
el espacio extracelular, lo que resulta en la
Cuando se compararon los donantes de
relajación del músculo liso (66,67).
óxido nítrico con otros fármacos tocolíticos,
Farmacocinética no hubo pruebas significativas de que los
mismos obtuvieran mejores resultados que
El trinitrato de glicerilo se absorbe rápidamente otros tocolíticos como betamiméticos, sulfato
de la mucosa oral, lo hace bien desde el de magnesio, bloqueador de los canales de
tracto gastrointestinal y a través de la piel. La calcio o combinación de ellos) en términos de
biodisponibilidad es inferior al 100% cuando prolongación del embarazo. Tampoco hubo
se administra por cualquiera de estas rutas diferencias significativas entre los grupos para
debido al aclaramiento pre-sistémico; la los resultados de morbilidad o mortalidad
biodisponibilidad se reduce aún más después infantil.
del uso oral debido al extenso metabolismo de
primer paso en el hígado. Efectos adversos

El efecto terapéutico es evidente dentro de los Como los donantes de NO causan dilatación del
30 a 60 minutos de aplicar parche transdérmico. músculo liso arterial en todo el cuerpo, pueden
Estos parches están diseñados para liberar una provocar cefaleas, mareos, náuseas, vómitos,
cantidad establecida de medicamento durante enrojecimiento, palpitaciones o hipotensión
24 horas (68). materna (5).

Dosis y administración No hay claras evidencias que indiquen afectar

al neonato. Sin embargo, puede producir
La nitroglicerona se administran donantes a hipotensión, aunque no hay alteraciones
través de parches transdérmicos o por vía significativas en el puntaje Apgar y gases del
intravenosa. La dosis óptima es desconocida. cordón umbilical (13).
En general, la dosis y el intervalo deben
ajustarse al cese de las contracciones mientras Contraindicaciones
se mantiene una presión arterial adecuada.
Deben evitarse gestantes con hipotensión,
Comúnmente, un parche de 10 mg de trinitrato
isuficiencia miocárdica, presión intracraneal
de glicerilo se aplica transdérmicamente al
aumentada e hipersensibilidad a estos agentes.
abdomen. Si no hay reducción en la frecuencia y
/ o intensidad de la contracción en el transcurso
de 1 hora, se puede aplicar un segundo parche Sulfato de magnesio
y dejarlo en su lugar durante 24 horas. Un Mecanismo de acción
método alternativo de administración implica
una infusión intravenosa a una velocidad de 20 Si bien el mecanismo de acción preciso no se
mg / min hasta que cesen las contracciones (5) comprende completamente a la fecha inclusive
pero se utiliza muy poco por esta vía debido a la luego de mucos años de inviestigación, se
alta frecuencia de fallas e hipotensión materna, postula que deprime la contractilidad uterina por
que obligan la suspensión de este agente (13). cambios en la captación, unión y distribución
del calcio en las células musculares lisas. El

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aumento de la concentración de magnesio Como se excreta por los riñones, en gestantes

(Mg) extracelular inhibe la entrada de calcio al con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse.
interior de la célula muscular lisa (miometrial, Deben recibir la dosis de carga estándar
sin al parecer alterar la liberación del calcio de (porque el volumen de distribución no cambia)
los depósitos intracelulares; de esta forma el pero con una dosis disminuida o incluso sin
proceso contráctil dependiente de la entrada de mantenimiento. Dichos pacientes deben
calcio extracelular no tendría lugar, es decir que controlar su estado clínico y su producción
sería como antagonista fisiológico del calcio de orina de cerca, y se debe considerar la
(70). posibilidad de seguir las concentraciones
séricas de magnesio cada 6 a 8 horas.
Farmacocinética
En gestantes con función renal normal, los
Con el uso del sulfato de magnesio como signos y síntomas de toxicidad por magnesio se
uteroinhivodor, los niveles séricos eficaces de evalúan mediante la historia clínica y el examen
magnesio se sitúan entre 5,5-7,5 mg/dl o de 6 físico. Los niveles de magnesio sérico de
a 8 mEq/litro (1,2 mg/dl equivale a 1 mEq/litro). rutina no están indicados, pero si se presentan
Sin embargo, pareciera que los niveles séricos síntomas potencialmente mortales de toxicidad
del fármaco no guardan correlación con el por magnesio, se debe administrar de forma
efecto tocolítico y que no deben ser utilizados urgente gluconato de calcio por vía intravenosa
como criterio para ajustar la dosis (71). a dosis de 1 gr durante 5 a 10 minutos.
Se elimina por completo por vía renal, por Eficacia
lo que se debe ajustar la dosis cuando se
administra a pacientes con insuficiencia renal. No hay evidencia en la literatura de que el
Cruza libremente a través de la placenta y los sulfato de magnesio inhiba el trabajo de parto
niveles fetales son similares o algo inferiores a pretérmino o disminuya la morbilidad fetal. Una
los maternos (70-100%). Tras el nacimiento los revisión sistemática de de Cochrane (74) que
comparó el sulfato de magnesio con ningún
niveles altos de Mg en sangre del recién nacido
tratamiento o placebo, resulto que éste no
pueden persistir hasta 7 días, con una vida
disminuyó estadísticamente la tasa de partos
media de eliminación de 43,2 horas (71). prematuros en menos de 48 horas después
Dosis y administración de su inicio (RR 0,56 IC 95% 0,27-1,14) y no
mejoró los resultados neonatales y maternos.
Se administra un bolo intravenoso de 4 a 6 gr En tanto que la incidencia de partos prematuros
administrado durante 20 a 30 minutos, seguido 48 horas después del inicio y menos de 37
de una infusión intravenosa continua de 1 a 2 semanas de gestación fueron similares entre
los grupos tratados con magnesio y sin tratar.
gr/h (72). La velocidad de perfusión se titula en
función de la evaluación de la frecuencia de Efectos adversos
contracción y la toxicidad materna. El régimen
óptimo no ha sido determinado (73). Entre los efectos maternos se describen
diaforesis, bochornos, náusea, vómito, cefalea,
Se debe monitorizar continuamente el gasto letargia, nistagmus, visión borrosa, diplopía,
urinario (mantener una diuresis >30 ml/hora), palpitaciones y edema pulmonar (75,76) en
la presencia de los reflejos osteotendinosos, el especial relacionado a una administración muy
pulso, la frecuencia respiratoria (mantener una rápida del fármaco.
frecuencia respiratoria >12/minuto) y auscultar Los efectos secundarios fetales incluyen
campos pulmonares buscando edema disminución de los movimientos respiratorios
pulmonar. La disminución del reflejo patelar fetales en el perfil biofísico fetal, así como una
se puede presentar con niveles séricos de 8 a disminución en la variabilidad de la frecuencia
12 mg/dL, y dificultad respiratoria con niveles cardíaca fetal evaluada por cardiotocografía
séricos mayores de 15 mg/dL (78). (38).

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Desde el punto de vista neonatal, pueden embarazo (85). Por lo tanto, eliminar o reducir
presentar letargo, dificultad respiratoria o bien dicha terapia de mantenimiento de rutina podría
alteraciones en la mineralización de los huesos disminuir sustancialmente los costos y los
detectados por radiografías en aquellos que efectos secundarios asociados con el manejo
han sido expuestos al fármaco durante mas del trabajo de parto prematuro sin comprometer
de 7 días. Así mismo, se evidenció diferencias los resultados perinatales.
estadísticamente significativas en los valores
séricos neonatales de magnesio, fósforo, calcio Gestaciones gemelares
y osteocalcina al nacimiento (77,78). En gestaciones múltiples, no existen suficientes
Sin embargo, estos hallazgos podrían ser pruebas que demuestren su utilidad o al menos
temporales (5) se precisan de mas estudios una mejoría en los resultados neonatales con el
para poder confirmarlos o descartar secuelas a uso de los tocolíticos, incluso se ha postulado
lo lago el tiempo. En base a estos hallazgos, un mayor riesgo de edema pulmonar materno.
se recomienda que el sulfato de magnesio se Pero debido al beneficio comprobado de retrasar
use por no más de 48 horas y solo en mujeres el parto al menos 48 horas en gestaciones
entre las 24 y 34 semanas de gestación con un únicas, se recomienda su uso en gestaciones
diagnóstico clínico de parto prematuro (79,80). múltiples complicadas con amenaza de parto
pretérmino (4).
Contraindicaciones
Está contraindicado en mujeres con CONCLUSION
diagnóstico de miastenia gravis y en aquellas
con compromiso miocárdico. Debe usarse Hay un abanico de opciones con diversos
con precaución en mujeres con insuficiencia principios activos para la tocólisis en el
renal porque la toxicidad por magnesio puede tratamiento de la APP, cada uno con su
desarrollarse incluso con dosis estándar (5). posología y vía de administración. La eficacia
de estos fármacos se abordó mediante estudios
que comparan un fármaco tocolítico con otro,
o con menor frecuencia, que comparan un
fármaco con un placebo en su capacidad
Combinación de varios uteroinhibidores
para prolongar el embarazo durante 48 horas
La posibilidad de utilizar más de dos (tiempo suficiente para lograr el beneficio de los
uteroinhibidores no está recomendada, ya que corticosteroides prenatales) o 7 días (tiempo
no ha sido demostrada su eficacia y seguridad considerado suficiente para obtener una
por lo que se necesitan más estudios antes maduración fetal in utero adicional significativa).
de llegar a conclusiones específicas sobre el
Ningún estudio ha demostrado que cualquier
uso de la terapia tocolítica combinada para el
tocolítico pueda reducir la tasa de parto
parto prematuro (81); contrario a esto, existen
prematuro. La mayoría han sido demasiado
estudios donde se ha visto que incrementan la
pequeños para permitir conclusiones firmes,
morbilidad materna (13).
por lo que las revisiones o metanálisis son
Tocolisis de mantenimiento los mejores medios disponibles para juzgar la
eficacia.
Se ha demostrado que el tratamiento de
mantenimiento con nifedipino (82-83) o Los metanálisis Cochrane recientes de agentes
betadrenérgicos (84) principalmente, cuando se tocolíticos indican que los bloqueadores de
utilizan para prevenir la recurrencia del trabajo los canales de calcio y los antagonistas de la
de parto prematuro después de un ciclo inicial oxitocina pueden retrasar la administración de
de tratamiento exitoso, no mejora los resultados 2 a 7 días con la relación más favorable entre
perinatales ni prolonga de forma efectiva el beneficio y riesgo, que los fármacos β-miméticos

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retrasan la administración 48 horas, pero Uteroinhibidores actuales para el manejo de parto

conllevan mayores efectos secundarios. que pretérmino. An Med (Mex) 2010; 55 (2): 85-91.
la evidencia es insuficiente con respecto a los 14. Manual de recomendaciones en el embarazo y parto
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de magnesio es ineficaz. 15. Palacio M, Cobo T, Baños N, Migliorelli F. Amenaza de
parto pretérmino En: Figueras F, Gratacós E, Puerto
La indometacina se halla limitada por sus B. Actualización en Medicina Maternofetal. Barcelona.
efectos sobre el feto, como el cierre precoz del 2015.p.247-60.
ductus arterioso, y por ello su uso se restringe 16. Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DN, Stock OM,
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a casos en edades gestacionales tempranas. El
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ineficaz para retrasar el parto y para prevenir el 17. Di Renzo GC, Roura LC, European Association of Perinatal
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