FISIOPATOLOGIA DE LAS
GLOMERULOPATIAS
Dr. Edwin Castillo Velarde
Estructura
Patogenia
Sindrome
Nefrótico
Estructura MBG
Estructura de la MBG
Componentes de la MBG
Nature Reviews Nephrology 6, 2010: 539-554
Barrera de filtracion glomerular
The Journal od Clinical Investigation 2007: 117(8):2079-81
Diámetros moleculares (Ǻ) y FG
⚫ H20 : 1
⚫ Urea : 1.6
⚫ Glucosa : 3.6
⚫ Na+ : 5.1
⚫ Albumina : 35.5
⚫ IgG : 55.5
Hendidura capilar fenestrado: 60-100 nm
Hendidura de FG: 25 nm (250 Ǻ)
Se permite paso de sustancias de <1.8 nm(18 Ǻ) y con PM <
10 000 Dalton
Diafragma: Poros de 12 nm (radio)
Agamemnon, Physiology
Membrana basal glomerular
⚫ La barrera posee selectividad de carga y
tamaño para proteínas >70 kd.
⚫ La selectividad es de solo tamaño para
moléculas >150 kd.
⚫ La capacidad carga selectiva se relaciona
a los glucosaminoglucanos polianiónicos
que restrigen moléculas de 70 a 150 kd.
Diafragma de hendidura
Diafragma de hendidura
Funciones
⚫ Mantiene la polaridad celular
⚫ Proporciona soporte estructural organizando el
citoesqueleto
⚫ Controla la TFG al establecer el tamaño y
arquitectura del area de superficie de filtración
⚫ Media la Señalizacion de procesos: apoptosis,
reorganizacion del citoesqueleto y endocitosis
Pathogenesis of Nonimmune Glomerulopathies, Annu Rev Pathol Dis 2006: 349-74
Pathogenesis of Nonimmune Glomerulopathies, Annu Rev Pathol Dis 2006: 349-74
Esquema de procesos podocitarios
Update in podocyte biology, Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 10:331
Estructura y proteinas del diafragma
Pathogenesis of Nonimmune Glomerulopathies, Annu Rev Pathol Dis 2006: 349-74
Patogenia de procesos podocitarios
Endotelio y Filtración Glomerular
500 nm
Haraldson, Properties of the Glomerular Barrier and Mechanisms of Proteinuria. Physiol Rev 2008
Endotelio y Filtración Glomerular
The Glomerular endothelial cell coat is essential for glomerular filtration, KI 2010
Endotelio
Haraldson, Properties of the Glomerular Barrier and Mechanisms of Proteinuria. Physiol Rev 2008
CÉLULAS MESANGIALES.
Interrelaciones
The Mesangial Cell Revisited, JASN 2009, 20:1179-87
Patogénesis de la Enfermedad
Glomerular
⚫ El principal mecanismo de lesión glomerular es
secundario al depósito de inmunocomplejos.
⚫ En más del 70% de los pacientes con
glomerulonefritis se encuentran depósitos de
inmunoglobulinas en los glomérulos.
⚫ Los mecanismos de glomerulonefritis incluyen:
⚫ 1. Daño mediado por procesos endogenos o exogenos.
⚫ 2. Variabilidad de base genetica.
⚫ 3. Interacciones complejas entre factores solubles
(anticuerpos, complemento, citoquinas, quimioquinas y
factores de crecimiento) y células que median la
inflamación glomerular
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
Patogénesis de la Enfermedad
Glomerular
⚫ Mecanismos de depósito autoinmune
en el glomérulo:
⚫ Complejos inmune circulantes
⚫ Interacción circulante con antígeno glomerular
(matriz extracelular o membrana celular) o “plantado “
⚫ Mecanismos de daño glomerular :
⚫ No inflamatorios: Anticuerpos y C5b-9
⚫ Inflamatorios: Neutrófilos, macrófagos, monocitos,
plaquetas y célula mesangial
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
Modelos experimentales de daño
glomerular. Nefritis de Masugi
⚫ Nefritis por anticuerpos anti-MBG.
⚫ Se provoca luego de inyectar en ratas
anticuerpos anti-riñón, obtenido de conejos
inmunizados con tejido renal de ratas.
⚫ Produce un deposito lineal, difuso y
homogeneo en relación a la fase inicial
(heterologa). Luego la fase autóloga ocurre
por deposito de inmunocomplejos.
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
Modelos experimentales de daño
glomerular. Nefritis de Heymann
⚫ Modelo de glomerulonefritis en rata que se obtiene
inmunizando una rata con antigeno derivado de
células de los túbulos proximales.
⚫ Presentan una glomerulonefritis membranosa con
depositos subepiteliales granulosos y discontinuos
por M.E.
⚫ El antigeno de Heyman es una glicoproteina de
membrana podocitaria de 515 kDa llamada gp330
o megalina, que pertenece a la familia del receptor
de las LDL.
⚫ Otras proteinas de membrana podocotaria son la
endopeptidasa neutral y la aminopeptidasa A
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
Daño glomerular mediado por anticuerpos
Mediadores solubles de daño glomerular
⚫ Factores quimiotácticos y líticos del complemento. (CAM
C5b9), cuyo anclaje provoca activacion y disfuncion
podocitaria que genera:
⚫ Sintesis y liberación de proteasas y ROS por el podocito
⚫ Cambios en el citoesqueleto podocitaria, alterando la
union de actina-nefrina
⚫ Incremento de apoptosis
⚫ Eicosanoides, ON y endotelina
⚫ IL1, FNT.
⚫ Quimiocinas: MCP-1, RANTES.
⚫ Sistema de coagulación.
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
Mediadores solubles de daño glomerular
JASN 2005, 16: 1195-1204
Mediadores de lesión glomerular
T cells and dendritic cells in glomerular disease, KI 2010
Mediadores de lesión glomerular
Patrones histopatologicos de la
enfermedad glomerular
⚫ Glomerulopatía de cambios mínimos
⚫ Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
⚫ Glomerulopatia membranosa
⚫ Glomerulopatia membrano-proliferativa
⚫ Glomerulopatia mesangial
⚫ Glomerulonefritis difusa proliferativa intracapilar
⚫ Glomeurlonefritis proliferativa focal necrotizante
Deposito de inmunocomplejos y glomerulopatias
Daño glomerular en Glomerulonefritis aguda
Sindromes Clínicos de Enfermedad
Glomerular
▪ Síndrome nefrótico
▪ Síndrome nefrítico
▪ Glomerulonefritis rápidamente progresiva
▪ Hematuria asintomática
NEJM, Glomerulonephritis
Hallazgos clinicos en glomerulopatias
Avendaño. Nefrologia Clinica
Síndrome Nefrótico
⚫ Proteinuria ⚫ Edema
>3.5 g/d/1.73 m2s.c. ⚫ Hiperlipidemia
(P/Cr)u > 3.5 ⚫ Lipiduria.
40mg/h/m2 ⚫ Hipercoagulabilidad
50mg/k/24h ⚫ Orina espumosa,
⚫ Hipoproteinemia. cuerpos grasos
ovales
Síndrome Nefrótico
⚫ Proteinuria ⚫ Edema
>3.5 g/d/1.73 m2s.c. ⚫ Hiperlipidemia
(P/Cr)u > 3.5 ⚫ Lipiduria.
40mg/h/m2 ⚫ Hipercoagulabilidad
50mg/k/24h ⚫ Orina espumosa,
⚫ Hipoproteinemia. cuerpos grasos
ovales
Brenner, The Kidney.
Síndrome Nefrótico. Alteraciones de
las proteínas plasmáticas
• Pérdida de Inmunoglobulinas
• Aumento de las alfa-2 y beta globulinas
• Pérdida de proteínas transportadoras de metales
•Hierro
•Cobre
•Zinc
•Pérdida de proteína transportadora de Vitamina D
•Perdida de eritropoyetina
•Déficit de complemento
•Disminución del factor B
•Disminución de C3
•Pérdida de componentes de la coagulación
Brenner, The Kidney.
Proteinuria: Mecanismos de Injuria Renal
▪ Lesion tubulointersticial.
▪ Inflamación
▪ Lipoproteinuria y transferrinuria asociados a estres oxidante
▪ Injuria Mesangial
▪ Incremento de la matriz extracelular
AJKD 96, 27(6):765-76
AJKD 96, 27(6):765-76
Proteinuria: Mecanismos de Injuria Renal
Progresión de glomeruloesclerosis
Pathogenesis of Nonimmune Glomerulopathies, Annu Rev Pathol Dis 2006: 349-74
Síndrome Nefrótico
⚫ Proteinuria ⚫ Edema
>3.5 g/d/1.73 m2s.c. ⚫ Hiperlipidemia
(P/Cr)u > 3.5 ⚫ Lipiduria.
40mg/h/m2 ⚫ Hipercoagulabilidad
50mg/k/24h ⚫ Orina espumosa,
⚫ Hipoproteinemia. cuerpos grasos
ovales
Sindrome Nefrótico . Edema
▪ Teoría de la hipovolemia
Depleción del volumen plasmático por
disminución de la presión oncótica
▪ Teoría de la expansión de volumen
Retención primaria de sodio
independiente de la volemia
Observaciones a la teoria
hipovolemica “circulatory underfilling”
⚫ Los adultos con sindrome nefrotico tienen un
volumen plasmatico normal o incrementado.
⚫ Los niveles de PNA se encuentran
frecuentemente elevados.(circulatory overfillling)
⚫ El bloqueo del sistema RAAS no causa
natriuresis.
⚫ Pacientes con GMP por cambios mínimos que
responden al tratamiento esteroideo, comienzan
a excretar sodio sin cambios en el valor de
albumina.
Sindrome Nefrotico, Nefrologia, SEN
Teoría
hipovolemica
Brenner, The Kidney.
Teoria de la expansión de volumen
⚫ Los factores intrarenales responsables de la
retención de sodio son tanto glomerulares como
tubulares.
⚫ Existe en el TCM renal una resistencia relativa al
PNA, por aumento de la actividad de la
fosfodiesterasa.
⚫ Existe incremento de la actividad de la bomba
Na/K ATP asa en el TCC.
⚫ Existe un incremento de la hiperactividad Na/H
(NHE3).
Sindrome Nefrotico, Nefrologia, SEN
Teoria de la
Expansión
de volumen
Brenner, The Kidney.
Síndrome Nefrótico
⚫ Proteinuria ⚫ Edema
>3.5 g/d/1.73 m2s.c. ⚫ Hiperlipidemia
(P/Cr)u > 3.5 ⚫ Lipiduria.
40mg/h/m2 ⚫ Hipercoagulabilidad
50mg/k/24h ⚫ Orina espumosa,
⚫ Hipoproteinemia. cuerpos grasos
ovales
Sindrome Nefrótico: Alteraciones de los lipidos
⚫ Hiperlipidemia
⚫ Colesterol total
⚫ Hipertrigliceridemia
⚫ HDL variable
⚫ Metabolismo Lipidico
⚫ LPL y de LCAT
⚫ Transporte
⚫ Aumento de apoproteina B-100
⚫ Disminucion del aclaramiento hepatico de LDL
Brenner, El riñon, 7º Ed.
SINDROME NEFROTICO
Apo A
Apo E ApoA
Apo HDL2B
B-100 HDL
LPL
HDL3
VLDL LCAT HDL2A
LPL
IDL
LDL
ApoB-48
Qm ApoE
LPL
RQm
Sindrome Nefrótico
Complicaciones
▪ Tromboembolismo
▪ Insuficiencia renal aguda
▪ Infecciones
Sindrome Nefrótico Perfil Protrombótico
▪ Aumento de la viscosidad sanguinea
▪ Hemoconcentracion
▪ Aumento del Fibrinogeno
▪ Aumento de los factores II, V, VII, XIII
▪ Disminucion del plasminogeno plasmatico
▪ Disminucion de la AT III
▪ Disminucion de la proteina S
▪ Aumento de la agregabilidad plaquetria
Brenner, The Kidney.
Complicaciones
del Sindrome
Nefrotico
Brenner, The Kidney.