P53.
p53 es una proteína supresora de tumores. En 1979 los científicos descubrieron
una proteína nueva. La proteína y su gen correspondiente fueron llamados p53, en
referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons).
Funciones del p53.
Detención del ciclo celular
Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S mediada por p53, cuando se
reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta
principal cuando se produce daño en el ADN. La detención del ciclo celular en la transición
G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs o también
(CDC), cinasa dependiente de ciclina denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos
CDK-ciclina y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de
transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase
S (de síntesis del ADN). Esta "pausa" en la progresión del ciclo celular da tiempo a reparar
los daños producidos en el ADN.
Activación de la apoptosis
La entrada en apoptosis es el último mecanismo protector, si el daño en el ADN es
irreparable, para evitar la proliferación de las células que contienen ADN anormal. p53
activa la expresión de genes pro-apoptosis, como BAX o PUMA. Sin embargo, no está
claro cómo decide la célula si debe reparar su ADN o entrar en apoptosis. Parece que p53
presenta mayor afinidad por los promotores de los genes de reparación del ADN que por
los promotores de los genes pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparación
del ADN. Pero si ésta no es efectiva y p53 continúa acumulándose, se activarían los genes
pro-apoptosis.
Enfermedades que están implicadas con el p53.
1. - Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la
aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda
de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero
la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.
2. - Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los
casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el
15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del
60 al 80% de la enfermedad de Hodgkin
3. - Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de
células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma
maligno.
4. - Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones
en TP53.
5. - Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y
cuello presentan mutaciones en TP53.
6. - Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones
G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
7. - Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en
codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
8. - Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q,
13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con
la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
9. - Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en
TP53.
10. - Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones
C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
11. - Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A
en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los
cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y
2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
12. - Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de
cáncer.
13. - Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio
temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
14. - Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan
mutación en el codón 273 en el gen TP53.
15. - Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60%
y en los primarios inferiores al 10% con puntos calientes en las posiciones 175,
248 y 273.
16. -Adenocarcinoma pancreático. En el 30 al 50% de los casos de este cáncer existen
mutaciones en el gen de TP53.
17. -Carcinomas ováricos serosos de alto grado. Del 75 al 96% de estos cánceres
presentan mutaciones en el gen TP53.
En resumen, p53 enlaza los procesos de daño en el ADN con reparación, parada en el
ciclo celular y apoptosis. Es por ello que recibe el nombre de "guardián del genoma". Si
una célula pierde la función de p53, el daño en el ADN no se repara, se acumula en las
células hijas y éstas entran directamente en la ruta hacia la tumorigénesis.