1.
- Objetivo Requisitos mínimos para fabricación de medicamentos en el país o con
fines de investigación.
2.-
Referencias
3.-
Definiciones
4. Símbolos y
abreviaturas
5. Sistema de 5.1 Generalidades 5.1.1.- La Gestión de Calidad incorpora, por lo tanto, las normas de BPF,
Gestión de
Calidad
BPD, BPAD, BPL y los principios de la Gestión de Riesgos
5.1.2.-La Calidad por Diseño, se aplica a todos los estadios de la vida del
producto
5.1.3.- Es responsabilidad de la Dirección General o alta dirección
implementar y mantener el Sistema de Gestión de Calidad
5.1.4.- La Gestión de Calidad debe garantizar que:
La fabricación de medicamentos se lleva a cabo siguiendo un Sistema de
Gestión de Calidad una vez que hayan sido liberados por la Unidad de
Calidad con los atributos de calidad apropiados.
Ningún medicamento se vende o se suministra sin que una persona
calificada certifique el lote segun los requisitos.
Los elementos mínimos que contendrá el Sistema de Gestión de Calidad son:
[Link].1 Manual de calidad.
[Link].2 Sistema de Auditorías.
[Link].3 Gestión de Quejas.
[Link].4 Manejo de Producto fuera de especificación o no conforme.
[Link].5 Manejo de desviaciones y sistema CAPA.
[Link].6 Retiro de producto.
[Link].7 Control de cambios.
[Link].8 PMV.
[Link].9 RAP.
[Link].10 Transferencia de Tecnología.
[Link].11 Gestión de Riesgos.
[Link].12 Control de documentos.
[Link].13 Devoluciones.
5.2 Documentación.
5.3 Auditorías.
5.4 Gestión de quejas
5.5 Manejo de producto
fuera de especificaciones
y/o no conforme
5.6 CAPA
5.7 Control de cambios
5.8 Devoluciones
5.9 Revisión Anual de
Producto
5.10 Transferencia de La transferencia de tecnología deberá tener un enfoque planificado y
tecnología documentado. Los lotes de transferencia de tecnología no podrán ser
comercializados.
6. Gestión de 6.1 El establecimiento debe contar con un Sistema de Gestión de Riesgos de
Riesgos de Calidad que asegure de forma científica y sistemática las acciones para
Calidad identificar, mitigar y controlar las fallas potenciales en los sistemas, operaciones y
procesos que afecten la calidad de los productos.
7. Personal 7.1 Generalidades
7.2 Gestión de Recursos
7.3 El responsable de la
Unidad de Fabricación
debe:
7.4 El responsable de la
Unidad de Calidad debe:
7.5 Consultores
7.6 Higiene y Seguridad
8. 8.1 Generalidades. 8.2 Instalaciones:
Instalaciones 8.2.1 Consideraciones.
y equipo 8.2.2 Áreas de producción.
8.2.3 Áreas de almacenamiento.
8.2.4 Áreas de control de calidad.
8.2.5 Áreas auxiliares.
8.3 Equipo.
8.4 Sistemas críticos.
9. 9.1 Generalidades.
Calificación y
validación
9.2 Impacto de la
validación.
9.3 Calificación y
validación.
9.4 PMV. Debe existir un plan escrito para el desarrollo de las actividades de calificación y
validación, el cual debe ser autorizado por el mayor nivel jerárquico de la
organización y por el Responsable Sanitario, en el que debe quedar establecido el
alcance, las responsabilidades y las prioridades de la calificación y validación.
9.4.2 El PMV debe [Link] Política de validación.
contener:
[Link] Estructura organizacional para las actividades de validación.
[Link] Responsabilidades.
[Link] Comité de validación o su equivalente.
[Link] Listado de las instalaciones, equipos, sistemas, métodos y procesos a
calificar y/o validar.
[Link] Formatos a emplearse para los protocolos y reportes.
[Link] Matriz de capacitación y calificación del personal.
[Link] Control de cambios.
[Link] Referencia a documentos aplicables.
[Link] Métodos analíticos.
[Link] Sistemas computacionales que impactan a la calidad del producto.
[Link] Sistemas críticos.
[Link] Equipo de producción y acondicionamiento.
[Link] Procedimiento o métodos de limpieza y/o sanitización.
[Link] Procesos de producción y acondicionamiento.
[Link] Mantenimiento del estado validado.
[Link] Debe incluir un programa de actividades, el cual deberá ser
actualizado con la frecuencia requerida.
9.5 Protocolos de
calificación y validación.
9.6 Calificación. La
calificación se debe
efectuar mediante las
siguientes cuatro etapas
consecutivas:
9.7 Calificación del 9.7.1 El sistema HVAC debe calificarse de acuerdo con la FEUM, tomando en
sistema HVAC. consideración al menos los siguientes parámetros: temperatura y HR de las áreas
que alimenta, volumen de inyección de aire, diferenciales de presión entre las
áreas, número de cambios de aire, conteo de partículas, flujos de aire, niveles de
limpieza, velocidad de flujo y pruebas de integridad de los filtros HEPA.
9.8 Calificación de 9.8.1 La calificación de los sistemas de agua para uso farmacéutico debe
sistemas de agua. realizarse conforme a la FEUM y sus suplementos.
9.9 Validación de [Link] Debe establecerse un sistema documental que soporte el
procesos. conocimiento y mejoramiento continuo del proceso a lo largo de todo el Ciclo de
Vida del Producto, desde su desarrollo hasta su descontinuación en el mercado.
[Link] El enfoque que se tome debe estar basado en ciencia sólida y en el
nivel de entendimiento y control demostrable de parte del fabricante.
9.9.2 Etapas de validación de proceso:
[Link] Diseño del proceso (Etapa 1)
[Link] Calificación del proceso (Etapa 2)
[Link] Verificación Continua del proceso (Etapa 3)
[Link] Diseño del proceso [Link].1 Con base en métodos y principios sólidamente científicos, incluyendo
(Etapa 1) las BPD, deben definirse los procesos de fabricación y sus registros de control
[Link].2 En esta etapa debe definirse la estrategia para el control del proceso,
la cual debe documentarse. Ésta debe incluir la calidad de los materiales, el
monitoreo de los parámetros Críticos del Proceso y de los Atributos Críticos de la
Calidad que se han identificado, incluyendo los resultados obtenidos durante la
ejecución del protocolo de la transferencia de tecnología.
[Link].3 Los registros planeados para Producción y Control que contiene los
límites operativos y la estrategia total de control deberán ser confirmados en la
siguiente etapa.
[Link] Calificación del Esta etapa puede efectuarse con enfoque prospectivo o de liberación
proceso (Etapa 2) concurrente, y consta de dos elementos:
[Link].1 Diseño de las instalaciones y calificación de equipos, servicios y de
las mismas instalaciones.
[Link].2 Calificación del Desempeño del Proceso: [Link].2.1 En esta etapa
deben definirse y confirmarse las condiciones de fabricación; [Link].2.2 Se deben
establecer métodos objetivos de medición aplicando herramientas estadísticas.
[Link].2.3 Durante esta fase deberán hacerse muestreos, pruebas
adicionales y mayor escrutinio del desempeño del proceso de lo que sería típico
en la producción comercial. [Link].2.4 El nivel de monitoreo y pruebas debe ser
suficiente para confirmar la uniformidad de la calidad del producto en todo el lote.
[Link].3 La calificación de procesos debe realizarse con lotes tamaño
comercial, empleando al menos tres lotes consecutivos en un periodo de tiempo
definido, los cuales deben aportar la cantidad suficiente de datos para demostrar
que el proceso es capaz, estable y consistente.
[Link].4 Los lotes producidos con este fin podrán ser comercializados si éstos
cumplen con: todos los requisitos de las BPF, los criterios de aceptación
establecidos, las conclusiones son satisfactorias y las especificaciones de
liberación previamente establecidas.
[Link].5 Liberación Concurrente de los lotes de la calificación del proceso.
[Link] Verificación [Link].1 Debe asegurarse de manera continua que el proceso permanece en
Continua del proceso un estado de control durante la fabricación comercial.
(Etapa 3)
[Link].2 Deben establecerse sistemas de control que detecten los cambios en
la variabilidad de los procesos a fin de poder corregirlos de inmediato y llevarlos
nuevamente a sus condiciones validadas de operación. Éstos deben estar
definidos en procedimientos que incluyan los datos a colectar, las frecuencias de
colección, los cálculos y la interpretación de los resultados obtenidos, así como
las acciones que de ellos se deriven. Cuando la naturaleza de la medición lo
permita se deben aplicar herramientas estadísticas.
[Link].3 La variabilidad también puede detectarse mediante la evaluación
oportuna de las quejas relacionadas al proceso y al producto, reportes de
producto no conforme, reportes de desviación, variaciones de los rendimientos,
revisión de los expedientes de los lotes, registros de recepción de insumos y
reportes de eventos adversos.
[Link].4 Toda esta información debe contribuir al mejoramiento continuo de
los procesos.
[Link].5 Una vez establecido el estado de calificación de un proceso, éste
debe mantenerse mediante la definición de programas de mantenimiento
preventivo para las instalaciones, equipos y servicios, así como para la calibración
periódica de los instrumentos críticos de medición. Estos aspectos contribuirán
también al mantenimiento del estado validado del proceso.
9.10 Validación de 9.10.1 En productos que pretenden ser estériles y que no son sometidos a
procesos asépticos. esterilización terminal, cada una de las operaciones unitarias involucradas deben
validarse independientemente y confirmarse en conjunto.
9.10.2 La validación de procesos asépticos debe realizarse conforme a la
FEUM y sus suplementos.
9.11 Validación de 9.11.1 Se debe realizar la validación de limpieza con el objetivo de demostrar
limpieza. la efectividad de los procedimientos de limpieza.
9.11.2 Los métodos de limpieza deben ser acordes a la naturaleza de los
productos. [Link] Deben contar con un programa para el uso de sanitizantes el
cual debe incluir un agente esporicida. [Link] Cuando el método de limpieza
incluya procesos de sanitización, esterilización y/o descontaminación, éstos
deberán ser validados. [Link] Las interacciones entre los diferentes agentes
sanitizantes deben ser evaluadas y ser incluidas en la validación.
9.11.3 Se deben utilizar métodos analíticos validados considerando la técnica
de muestreo, para detectar trazas de contaminantes, detergentes y/o sanitizantes.
9.11.4 Se deben validar los procedimientos de limpieza de las superficies que
estén en contacto con el producto.
9.11.5 Si varios productos son procesados en el mismo equipo, y éste utiliza el
mismo procedimiento de limpieza, puede usarse un producto representativo para
la validación o el criterio del "peor caso". Esta selección puede estar basada en la
solubilidad y dificultad de limpieza y los cálculos de los límites residuales con base
en una combinación de la concentración y toxicidad.
9.11.6 La validación de limpieza debe realizarse en tres aplicaciones
consecutivas del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios.
9.11.7 La vigencia de la limpieza de los equipos de fabricación, accesorios,
utensilios y todas las tuberías debe establecerse con base en los resultados de la
validación.
9.11.8 Se debe establecer un programa periódico para la determinación de
trazas de productos incluidos en la validación de limpieza. Esta periodicidad debe
establecerse con base en la valoración de riesgo.
9.12 Validación de 9.12.1 Los métodos analíticos no farmacopeicos deben validarse conforme a
métodos analíticos. sus protocolos considerando lo indicado en la FEUM.
9.12.2 Cuando se utilizan métodos farmacopeicos, se debe demostrar la
aplicabilidad al producto, bajo las condiciones de operación del laboratorio y en
función del método analítico deseado.
9.13 Validación de 9.13.1 Los sistemas computacionales que impactan en la calidad del producto
sistemas computacionales. e integridad de datos, deben estar validados.
9.13.2 Deben contar con un inventario de todos los sistemas computacionales.
9.13.3 Los sistemas computacionales deben considerar componentes de
software, instrumentos, equipos e infraestructura de tecnología de la información,
entre otros.
9.13.4 El proceso de validación debe abarcar todas las fases relevantes del
ciclo de vida de acuerdo a la categoría y arquitectura del sistema, para asegurar
la exactitud, integridad y consistencia en el desempeño previsto de los Sistemas
Computacionales.
9.13.5 Deben contar con una matriz de trazabilidad donde se documenten las
múltiples etapas de especificaciones (incluyendo las revisiones) y las pruebas una
vez que se han cumplido de manera satisfactoria.
9.13.6 Para firmas electrónicas:
9.14 Mantenimiento del
estado validado.
9.15 Guías para la
calificación y validación.
10. Sistemas 10.1 Control de Insumos. 10.1.1 Generalidades.
de [Link] Debe haber procedimientos escritos para realizar la recepción,
fabricación identificación, almacenamiento, control y manejo de todos los insumos que se
utilizan en la fabricación de los medicamentos.
10.1.2 Recepción.
10.1.3 Muestreo.
10.1.4 Surtido.
10.2 Control de las 10.2.4 Las áreas de fabricación del medicamento deben mantener las condiciones
Operaciones de que correspondan a la clasificación conforme al Apéndice A Normativo de esta
Fabricación. Norma.
10.2.12 Todos los materiales, contenedores, equipos y áreas utilizadas, deben
ser identificados con los datos del producto, el número de lote y la etapa de
fabricación.
10.2.13 Cada lote de producto se debe controlar desde el surtido mediante la
orden de producción o acondicionamiento.
10.2.14 Cuando se requiera efectuar ajustes de la cantidad a surtir, en función
de la potencia de los fármacos, debe calcularse y aprobarse por personal
autorizado y quedar documentado en la orden de producción.
10.2.16 La adición y el orden de los insumos durante la fabricación debe
realizarse y verificarse de acuerdo a las instrucciones de fabricación.
10.2.19 Cualquier desviación en los rendimientos indicados en la orden de
producción o acondicionamiento, deben ser investigados antes de la liberación del
lote.
10.2.20 Deben establecerse los tiempos para cada etapa crítica del proceso
de producción y cuando el producto no continúe inmediatamente a la siguiente
etapa se deben especificar sus condiciones y periodo máximo de almacenamiento
o de espera.
10.2.21 En caso de que se requiera un mantenimiento durante la fabricación
deben establecerse los procedimientos que describan las medidas para prevenir
la afectación a las características de calidad de los insumos, productos y
condiciones de las áreas.
10.2.22 El producto terminado se considera en cuarentena hasta que sean
efectuados todos sus análisis y sea liberado por la Unidad de Calidad.
10.3 Sistemas de
producción de productos
no estériles.
10.4 Sistemas de 10.3.1 Deben existir controles que prevengan la contaminación cruzada
producción de productos 10.3.2 Para mantener la trazabilidad
estériles.
10.5 Biológicos y 10.5.1 Generalidades.
Biotecnológicos. 10.5.2 Personal.
10.5.3 Instalaciones y equipos.
10.5.4 Bioterio.
10.5.5 Producción.
[Link] Control de insumos.
[Link] Banco celular y lote semilla.
[Link] Control de la producción.
10.5.6 Hemoderivados
10.5.7 Productos biotecnológicos.
[Link] Instalaciones y equipos.
[Link] Bioproceso
[Link] Cultivo celular y/o microbiano.
[Link] Cosecha y purificación.
10.5.8 Control de calidad.
10.5.9 Cadena de frío.
10.5.10 Liberación de producto terminado.
10.5.6 Hemoderivados [Link] Los requisitos para la selección de donantes de sangre se encuentran
establecidos en lo general en la NOM-253-SSA1-2012, así como en
los requisitos del plasma humano para fraccionamiento en la FEUM.
[Link] El plasma utilizado para la fabricación de hemoderivados deberá
proceder de sangre fraccionada de donación individual de sangre completa o de
plasmaféresis no terapéutica de donantes, saludables y hayan cumplido con
requisitos de Selección de Donantes y con los tiempos de cuarentena
establecidos según el tipo de donación descritos en la NOM-253-SSA1-2012 y la
FEUM.
[Link] Se considerarán en los estudios de consistencia los siguientes
indicadores, como mínimo:
10.6 Gases medicinales. 10.6.1 Generalidades.
10.6.2 Documentación.
10.6.3 Personal.
10.6.4 Instalaciones y equipos.
10.6.5 Producción.
[Link] Control de insumos.
[Link] Control de la producción.
10.6.6 Distribución.
10.6.7 Control de calidad.
10.7 Medicamentos en 10.7.1 Generalidades
aerosol. 10.7.2 Instalaciones y equipos
10.7.3 Producción y control de calidad
10.8 Medicamentos 10.8.1 Generalidades
homeopáticos
10.8.2 Documentación.
10.8.3 Personal.
10.8.4 Producción
10.8.5 Instalaciones y Equipos.
10.9 Medicamentos para 10.9.1 Generalidades.
uso en estudios clínicos 10.9.2 Documentación.
10.9.3 Personal.
10.9.4 Instalaciones y equipo.
10.9.5 Control de calidad.
10.9.6 Liberación de productos en investigación.
10.9.7 Estabilidad
10.9.8 Envasado, etiquetado y distribución.
10.9.9 Retiro de producto.
10.10 Compatibilidad de
giros.
11. 11.1 Generalidades: Las actividades de Control de Calidad comprenden la
Laboratorio organización, documentación y procedimientos que garanticen que se lleven a
de Control de cabo las pruebas cumpliendo las BPL, de acuerdo a los métodos
Calidad y especificaciones vigentes, para que los insumos y productos no sean liberados
para su uso o venta hasta que su calidad haya sido evaluada.
11.2 Cada titular de un Registro Sanitario debe tener un laboratorio de control de
calidad independiente y bajo la autoridad de una persona calificada, con la
formación académica y experiencia requerida.
11.3 Las áreas de laboratorio de control deben reunir los requisitos establecidos
en el punto 8.2.4 de esta Norma.
12. 12.1 La Persona Autorizada por el responsable sanitario que determine la
Liberación de liberación de cada lote, debe poseer la formación académica, conocimientos y
producto experiencia acorde al perfil de Responsable Sanitario.12.1.1 La liberación de los
terminado. medicamentos importados bajo el esquema de no requisito de planta
debe efectuarla el Responsable Sanitario designado por el titular del Registro
Sanitario en el extranjero o por su representante legal.
12.2 Debe existir un procedimiento que describa el proceso de integración y
de revisión del expediente de lote y liberación de producto
12.4 Para el caso de productos de importación, debe realizarse el control
analítico por el importador y seguirse el mismo procedimiento de liberación
descrito en esta Norma.
12.5 Para el caso de liberación de producto terminado de medicamentos
huérfanos, el Responsable Sanitario deberá integrar un expediente de liberación
que contenga, como mínimo, los siguientes documentos: 12.5.1 Certificado
analítico del lote a ser liberado emitido por el fabricante y/o laboratorio
analítico autorizado por la autoridad sanitaria competente en el país de origen.
12.5.2 Copia del material de empaque primario y secundario.12.5.3 En el caso de
medicamentos importados, la documentación que avale la correcta
liberación aduanal.
12.6 Liberación paramétrica.
12.6.4 Debe implementarse un sistema de evaluación del programa de
liberación paramétrica, que permita documentar y mantener en estado de control
el programa de esterilidad
13 Retiro de 13.1 Debe existir un sistema para retirar productos del mercado de manera
producto del oportuna y efectiva
mercado 13.2 El titular del Registro Sanitario a través del Responsable Sanitario o
Representante Legal debe notificar a la Secretaría a través de la COFEPRIS la
decisión de cualquier retiro de producto
14. 14.1 Generalidades.
Actividades 14.2 Agente contratante.
subcontratad 14.3 Agente contratado.
as 14.4 Contrato.
14.5 Servicios
subcontratados.
14.6 Maquilas.
14.7 Servicios de
laboratorios de análisis.
14.8 Servicios a sistemas
críticos y equipos.
15. Destino 15.1 Se debe contar con un sistema documentado en un procedimiento que
final de asegure el cumplimiento de las disposiciones jurídicas aplicables en materia
residuos ecológica y sanitaria para el destino final de residuos.
15.2 Se debe dar aviso a las autoridades competentes del destino final de los
mismos.
16. Buenas 16.1 Generalidades y 16.1.1 La distribución de los medicamentos es una actividad importante en el
prácticas de Sistema de Gestión de manejo integral de la cadena de suministro. El contar con BPAD asiste a los
almacenamie Calidad: distribuidores en la realización de sus actividades, previene que medicamentos
nto y 16.1.1 La distribución de falsificados ingresen en la cadena de suministro, asegura el control de la
distribución los medicamentos cadena de distribución y mantiene la calidad e integridad de los medicamentos.
16.1.2 Gestión de Calidad. Este capítulo aplica a los almacenes de depósito y distribución de
medicamentos.
16.1.2 Gestión de Calidad. Los distribuidores deberán mantener un Sistema
de Gestión de Calidad que establezca las responsabilidades, procesos y
principios de gestión de riesgos en relación con sus
actividades. Todas las actividades de distribución deben estar claramente
definidas en los procedimientos y ser revisados sistemáticamente. Deben de
justificarse todas las etapas críticas de los procesos de distribución y los
cambios significativos y cuando se aplique deben validarse. El Sistema de
Gestión de Calidad debe estar bajo la responsabilidad de la dirección de la
organización y requiere de su liderazgo y participación activa, así como del
compromiso del personal.
16.1.3 Sistema de Gestión [Link] El sistema de gestión de calidad debe asegurar que:
de Calidad.
[Link].1 Los medicamentos se adquieran, conserven, suministren, se
exporten o importen de conformidad con los requisitos de las BPAD.
[Link].2 Las responsabilidades de la dirección se especifiquen claramente.
[Link].3 Los productos se entreguen a sus destinatarios asegurando su
calidad y condiciones de conservación.
[Link].4 Los registros se realicen cuando se lleve a cabo la actividad.
[Link].5 Se documenten e investiguen las desviaciones a los procedimientos
documentados.
[Link].6 Se tomen las acciones correctivas y preventivas adecuadas (CAPA)
para corregir las desviaciones y prevenirlas de acuerdo con los principios de la
gestión de riesgos de calidad.
16.2 Gestión de actividades contratadas.
16.3 Revisión y seguimiento por parte de la dirección
16.4 Gestión de riesgos de la calidad.
La gestión de riesgos de calidad es un proceso sistemático y se debe realizar
conforme a lo indicado en el punto 6 de esta Norma.
16.5 Personal.
16.6 Instalaciones y equipos
16.6.2 Instalaciones
16.6.3 Control y/o monitoreo de temperatura y ambiente.
16.6.4 Equipo.
16.6.5 Calificación y validación.
16.7 Documentación.
16.8. Operaciones.
16.9 Quejas, devoluciones, medicamentos falsificados y retiro de producto de
mercado.
16.10 Actividades subcontratadas.
16.11 Autoinspecciones.
16.12 Transporte.
17.
Concordancia
con normas
internacional
es y
mexicanas