Aspectos generales de Farmacovigilancia
Tema 8
Reacciones Adversas a Medicamentos:
Definiciones y Clasificaciones
Miguélez C, Rivero G, Erdozain AM. OCW UPV/EHU 2017
ÍNDICE TEMA 8
1. Conceptos generales
2. Definiciones según mecanismo
3. Clasificaciones
3.1. Según mecanismo
3.2. Según clínica
4. Diagnóstico clínico
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1. CONCEPTOS GENERALES
Reacción adversa=Efecto adverso a Medicamentos (RAM)
Según la Organización Mundial de la Salud:
“Cualquier respuesta a un medicamento que sea perjudicial e involuntaria y que se
presente a las dosis utilizadas normalmente en el ser humano como profilaxis,
diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para la modificación de función
fisiológica”.
Según la European Medicines Agency:
“Una respuesta nociva y no deseada a un producto medicinal”.
De manera que la definición de la EMA incluiría también: errores de medicación y
usos no autorizados. Al mencionar la palabra nocivo también incluiría síntomas leves o
moderados.
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1. CONCEPTOS GENERALES
• No existe el medicamento exento de riesgos.
• Costos de RAM pueden ser superiores al costo de medicamentos.
• El objetivo sería conocer los mecanismos de RAM para evitarlas
(al menos el 60% de las RAM son evitables).
Características de las RAM
• Aparición: inmediata, durante o tras el tratamiento farmacológico
• Frecuencia
• Evitables o inherentes
Factores fundamentales
• Dosis: terapéuticas o sobredosificación
• Gravedad
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1. CONCEPTOS GENERALES
i-botika publicada por Cevime (Centro Vasco de
Información de Medicamentos), 2015
(Publicada con licencia Creative commons)
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1. CONCEPTOS GENERALES
Mecanismos de las RAM
• Consecuencia inseparable de la acción del fármaco.
Ocurre a dosis estrictamente terapéuticas y aumenta con la dosis.
• Efecto farmacológico exagerado.
Por exceso de concentración por modificaciones farmacocinéticas no previstas.
• No guardan relación con la dosis.
Reacciones inmunológicas o relacionadas con factores farmacogenéticos.
• Consecuencia de un contacto prolongado.
Fenómenos adaptativos, de rebote o acumulación.
• Aparecen de forma diferida.
Teratogénesis y carcinogénesis.
• Efecto tóxico, lesivo directo del fármaco o metabolitos.
• Aparecen cuando la administración del fármaco coincide con infección vírica.
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2. DEFINICIONES SEGÚN MECANISMO
Sobredosis Relativa:
Un fármaco administrado a dosis normales produce mayores concentraciones
sanguíneas de fármaco.
Ej. Fármaco administrado a pacientes con alteraciones renales
Efectos colaterales:
Acción inherente a las propiedades farmacológicas que resulta indeseable y que no se
puede evitar.
Incluye efectos producidos:
• Por la acción farmacológica asociada a su efecto terapéutico.
Generalmente se da en otro órgano o sistema.
Ej. Taquicardia producida por fármacos relajantes de la musculatura lisa bronquial
• Producidos por efectos farmacológicos diferentes a los de la acción terapéutica.
Ej. Sequedad de boca por antidepresivos tricíclicos
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2. DEFINICIONES SEGÚN MECANISMO
Efecto secundario:
Consecuencia de la acción fundamental, pero no forma parte inherente de ella.
Ej. Infecciones oportunistas con antibióticos de amplio espectro
Ej. Hipopotasemia con ciertos diuréticos
Idiosincrasia:
La dotación genética del individuo le hace responder de manera anormal
Alteraciones farmacodinámicas o farmacocinéticas.
Ej. Un 5-10% de individuos de raza blanca presenta déficit de algún isoenzima del
citocromo P450 capacidad enzimática reducida para metabolizar fenitoína,
fenilbutazona, nortriptilina…
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2. DEFINICIONES SEGÚN MECANISMO
Reacción alérgica:
Reacción de naturaleza inmunológica debido a que el fármaco o metabolitos adquieren
carácter antigénico.
• Producen síntomas sin relación con la dosis o efectos farmacológicos.
• Cesan al suspender el tratamiento.
• Necesitan un contacto previo con el fármaco o estructuras similares:
Sensibilización.
Intolerancia:
Reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento.
Ej. Efectos farmacológicos excesivos observados con anticoagulantes o la Vitamina D.
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3. CLASIFICACIONES
El principal objetivo de las clasificaciones de reacciones adversas es saber si es
prevenible y cómo evitarla.
La clasificación puede realizarse según:
• Gravedad: subjetivo
Ej. Somnolencia en paciente conductor de autobús
• Causalidad: uso de algoritmos, tema 2
• Mecanismo Imagen publicada en Pixabay (licencia Creative commons CO)
• Clínica: dosis, tiempo de presentación y factores de susceptibilidad
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3. CLASIFICACIONES
Históricamente:
Cuadro 1: Reacciones adversas a medicamentos, en Farmacovigilancia: hacia una mayor seguridad en el uso de
medicamentos. Herrera y Alesso, 2012. Extraído con permiso de la autora.
A su vez adaptado de: Aronson y Ferner. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions.
BMJ. 2003 Nov 22;327:1222-1225.
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3. CLASIFICACIONES
• “reacciones del paciente”: fundamentalmente reacciones de hipersensibilidad.
• “efectos estadísticos”: enfermedades que ocurren con mayor frecuencia en pacientes
que usan un determinado fármaco (Ej. Incidencia de cáncer, mortalidad cardiovascular…).
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3. CLASIFICACIONES
Basada en clínica
Basada en mecanismos
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3.1. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO
Clasificación ABCDEF de Edwards y Aronson (2000)
Tipo A (Augmented)
• Relacionada con la dosis
• Relacionada con el efecto farmacológico (órgano diana y otros)
• Predecibles y evitables: Tratamiento reajuste de dosis
• Baja mortalidad
• Incidencia y morbilidad elevadas (80% de RA)
• RAM por sobredosis (también s. relativa), Efectos colaterales o Efectos
secundarios
• Modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
Ej. Somnolencia por benzodiacepinas
Hemorragias con anticoagulantes
Hipoglucemia secundaria al uso de antidiabéticos
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3.1. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO
Clasificación ABCDEF de Edwards y Aronson (2000)
Tipo B (Bizarre)
• No relacionada con la dosis
• No relacionada con el efecto farmacológico
(ni en órgano diana ni en otros)
• No predecibles
• Alta mortalidad
• Reacciones inmunológicas, idiosincrásicas y de intolerancia
Ej. Hipersensibilidad a las penicilinas
Porfiria aguda
Hipertermia maligna
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3.1. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO
Clasificación ABCDEF de Edwards y Aronson (2000)
Tipo C (Chronic)
• Relacionada con exposición prolongada
• Relacionada con el efecto farmacológico
• Previsible
• Reacciones de:
• Dependencia, tolerancia
• Fenómenos adaptativos
• Depósitos de fármacos en diferentes tejidos
Ej. Supresión eje hipotálamo-hipofisiario por corticoides
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3.1. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO
Clasificación ABCDEF de Edwards y Aronson (2000)
Tipo D (Delayed)
• Generalmente relacionada con dosis
• RAM aparece algún tiempo después de uso de medicamento, pero no necesita
una exposición prolongada (≠ Tipo C o Chronic).
• Pueden comenzar al inicio del tratamiento pero manifestarse a largo plazo.
a) Carcinogénesis
• Cambios genéticos o inmunológicos
Ej. Mayor incidencia de leucemia en pacientes tratados con inmunodepresores
b) Teratogénesis
• Fármacos liposolubles y con porcentaje de unión a proteínas plasmáticas
bajo atraviesan placenta
• Mayor riesgo en el primer trimestre (primeras 8 semanas)
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3.1. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO
Clasificación ABCDEF de Edwards y Aronson (2000)
Tipo E (End of treatment)
• Al cesar el tratamiento “efecto rebote”
• Se evitan si se retira la medicación de forma progresiva.
Ej. Obstrucción nasal al suspender tratamiento con vasoconstrictores tópicos
Ej. Espasmo coronario tras suspender tratamiento con nitratos
Tipo F (Failure of treatment)
• Común
• Relacionado con la dosis
• Con frecuencia debido a interacciones
Ej. Fallo en tratamiento con anticonceptivos orales cuando se usan inductores
enzimáticos
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3.2. CLASIFICACIONES SEGÚN CLÍNICA
Clasificación DOTS de Aronson y Ferner (2003)
• Aplicación clínica de la clasificación mecanística está limitada (sólo basada en
fármaco).
• Tiene en cuenta otros criterios: propiedades de la reacción y de la persona.
• Relación con la dosis D
• Relación temporal T
• Severidad
• Susceptibilidad S
Imágenes publicadas en Pixabay (licencia Creative commons CO)
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3.2. CLASIFICACIONES SEGÚN CLÍNICA
Clasificación DOTS de Aronson y Ferner (2003)
Relación con la dosis (D)
• Establece que todas las reacciones son dosis-dependientes (también alérgicas).
• Tiene en cuenta:
• Rango de concentraciones en qué se produce.
• ¿Aumenta la frecuencia con el aumento de la dosis?
• Se distinguen:
• Dosis supraterapéuticas (efectos tóxicos)
• Dosis terapéuticas (efectos colaterales)
• Dosis subterapéuticas (reacciones de hipersensibilidad)
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3.2. CLASIFICACIONES SEGÚN CLÍNICA
Clasificación DOTS de Aronson y Ferner (2003)
Relación temporal y severidad (T)
• La severidad sería un criterio a valorar por clínico/a.
a) Tiempo no-dependientes
• Cambio de concentración plasmática del fármaco
Ej. Empeoramiento función renal
• Alteración de respuesta farmacológica independiente de concentración
plasmática
Ej. toxicidad por digoxina en hipopotasemia
b) Tiempo dependientes
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3.2. CLASIFICACIONES SEGÚN CLÍNICA
Clasificación DOTS de Aronson y Ferner (2003)
Relación temporal y severidad (T)
b) Tiempo dependientes
Tiempo dependientes Ejemplo
Rápidas Administración rápida Síndrome hombre rojo
por vancomicina
Primera dosis En primera dosis de un tratamiento Jaqueca por nitratos
Tempranas Tras primeras dosis de tratamiento Hipersensibilidad tipo I
Algunas podrían cesar por administración continuada
Intermedias Tras un cierto periodo Hipersensibilidad tipo II
Si no aparecen en esa etapa, raro que aparezcan más
tarde
Tardías Riesgo aumenta con exposición continuada Disquinesia con
Raras al comienzo antipsicóticos
Demoradas Aparecen un tiempo después de exposición Carcinogénesis
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3.2. CLASIFICACIONES SEGÚN CLÍNICA
Clasificación DOTS de Aronson y Ferner (2003)
Susceptibilidad (S)
La susceptibilidad de cada paciente a sufrir RAM podría estar debida a factores
como:
• Edad
• Sexo
• Fisiología alterada
• Factores exógenos (Fármacos interaccionantes)
• Enfermedad
• Genética
Este aspecto se desarrollará en tema 12 de la asignatura: “Otros factores que predisponen a las reacciones
adversas a fármacos”
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3. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO Y CLÍNICA
Clasificación EIDOS de Aronson y Ferner (2010)
Se propone para ser combinada con la clasificación DoTS
EIDOS: ¿Cómo se produce el efecto adverso?
DoTS: Características clínicas de la reacción adversa
5 Elementos a tener en cuenta:
1. Especie química Extrínseca que inicia el efecto
2. Especie química Intrínseca que es afectada
3. Distribución de estas especies en el cuerpo
4. El proceso resultante “outcome” (fisiológico o patológico)
5. La Secuela, que es el efecto adverso
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3. CLASIFICACIONES SEGÚN MECANISMO Y CLÍNICA
Clasificación EIDOS de Aronson y Ferner (2010)
Tipos de especie Extrínseca
• Propia molécula
• Un excipiente
• Contaminante
• Edulcorante
• Producto de degradación
• Metabolito del fármaco administrado
Interacciones entre la especie Extrínseca y la especie Intrínseca
• Moleculares: Ácidos nucleicos, Enzimas, Receptores, Canales iónicos,
transportadores…
• Extracelulares: Agua o iones
• Físicas o fisicoquímicas: Daño directo tisular o alteraciones fisicoquímicas de
especies extrínsecas
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4. DIAGNÓSTICO CLÍNICO
La farmacovigilancia es una importante actividad sanitaria que debe identificar y
diagnosticar RAM. Cobran especial importancia aquellas RAM que suelen pasar
desapercibidas.
Razones por las que RAM pasan desapercibidas
• Reacción muy extraña y uso de fármaco muy frecuente
• RAM similar a enfermedad común
• RAM que simula recaída de una enfermedad
• Retraso en la aparición
• Cuanto más retraso entre toma y aparición de RAM, detección más difícil
Ej. Paciente en tratamiento crónico con antihipertensivo metildopa, sin
complicaciones que desarrolla anemia hemolítica autoinmune al cabo de 9 años
• Situación clínica compleja
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4. DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Pruebas diagnósticas para detectar RAM
• Pocas pruebas bioquímicas
• Pruebas histológicas
Ej. Glomerulonefritis inducida por fármacos, por el depósito de inmunocomplejos
• Pruebas cutáneas de liberación de histamina y desgranulación de basófilos
Aparición de las RAM
• Reacciones tipo A: Suelen aparecer tras 5 semividas del fármaco.
Es cuando habría una acumulación de Fármaco o metabolitos y máxima intensidad.
• Reacciones tipo B: Tiempo más elevado de latencia.
Generalmente a las 12 semanas de inicio de la terapia.
Monitorización de los fármacos
Es necesaria para establecer relación eficacia/seguridad.
Ej. Digoxina, aminoglucósidos, litio, algunos anticonvulsivantes
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