DISLIPIDEMIAS
Prevención de la cardiopatía isquémica: Uno de los principales riesgos, LA DISLIPIDEMIA. Porque básicamente el
colesterol alimenta el proceso inflamatorio en la placa ateromatosa. Una dislipidemia es tener niveles de colesterol
de forma anormal.
El colesterol es un factor de riesgo. El colesterol considerado hasta 220 de colesterol total es normal y por encima
tenemos un máximo. Si tengo 230 aumenta el riesgo cardiovascular? Los laboratorios tienden a bajar el valor
máximo para tener más gente enferma y por ende más clientes.
En este grafico tenemos la relación entre riesgo relativo para la enfermedad coronaria y el valor de colesterol total.
Vamos a tener 3 pendientes: la primera hasta 200 de colesterol total donde el riesgo no varía, después tenemos una
pendiente más empinada con valores en el borde de lo normal (220-230) hasta 250 no es riesgoso. Más arriba y
extendido en el tiempo, empezamos a tener incremento importante en el factor de riesgo cardiovascular, es decir
que hay una tolerancia por debajo de este valor.
El colesterol total sube por: la LDL (colesterol malo) y la HDL (colesterol bueno), si la HDL crece más quita el factor de
riesgo pero si crece más la LDL hay mayor factor de riesgo.
Para valores de LDL menores a 160 hay bajo riesgo, moderado en LDL de 130 y vamos a tener riesgo alto cuando
mayor sea el valor del colesterol.
Tenemos que modificar los hábitos: hacer ejercicio, dejar de fumar, hacer dieta; pero va a tener un límite porque
podemos bajar el colesterol con estos métodos pero hasta cierto nivel máximo. Por ejemplo cuando reducimos
grasas saturadas al 7% de las calorías, la reducción de LDL solo es menor a un 10%. Este límite lo tenemos porque
hay un colesterol endógeno que se forma dentro del cuerpo y uno exógeno que ingresa con la dieta (y es el único
que podemos modificar)
Metabolismo de lípidos
En este grafico vemos el ciclo del colesterol. VIA EXÓGENA: Vamos a tener diferentes grasas que van a venir e la
dieta. Cuando se absorben grasas en el intestino forman quilomicrones, estos pasan a la circulación esplénica, y van
a circular, partes quedan en el tejido graso para formar el depósito de grasa en adipocitos, otros iban al musculo
esquelético para utilizarse energéticamente y otros van al musculo cardiaco. Estas grasas iban a metabolizarse en
estos órganos, entonces el quilomicrón cada vez que pasaba por ellos dejaba ácidos grasos libres y se llenaba de
colesterol. Finalmente el colesterol iba a ingresar dentro del hepatocito.
Esta vía que viene de la dieta, solo representa el 30% del colesterol total porque el resto lo sintetiza el hígado. VIA
ENDOGENA: el hepatocito sintetiza colesterol y lo libera a la circulación formando las VLDL que llevan colesterol y
ácidos grasos, estos quedan en el mismo órgano para su uso energético. Luego va perdiendo ácidos grasos para
ganar relativamente colesterol y entonces se convierte en LDL. Esta lipoproteína es absorbida por el endotelio y es
quien produce el fenómeno ateroesclerótico, que da lugar a la cardiopatía isquémica en su forma crónica o aguda, y
cuando ocurre a nivel cerebral da ACV. La LDL va dejando el colesterol en estos tejidos cardiovasculares. El hígado
también secreta otra proteína que es la HDL que sirve para absorber el colesterol y volverlos hacia el hígado. Esta vía
representa el 70% del colesterol total. Los fármacos se utilizan más en esta vía.
¿Qué hace el hepatocito con el colesterol? En 1er lugar lo quiere hacer circular por el cuerpo porque forma parte de
las membranas plasmáticas entonces necesitan este pool de colesterol. El hepatocito también se encarga de secretar
los ácidos biliares que tienen una estructura B-esteroidea (ac. Fólico por ejemplo).
Este almacenamiento es mantenido por 3 vías: una de las vías a través de las cuales el colesterol regresa al hígado a
través de las LDL, por otra parte por la via exógena del colesterol y la otra vía es la endógena.
Hay una serie de criterios para disminuir el depósito de colesterol:
Puede inhibir la síntesis del colesterol y disminuye la vía endógena
También puede inhibir la absorción del colesterol. Esto hace una droga que se llama EZETIMIB.
Hacer que el hígado pierda sales biliares, es decir, que estas sales se eliminen con la materia fecal y obliga
que el hepatocito ocupe mas colesterol para secretar nueva cantidad de sales biliares, vamos a tener una
serie de resinas de intercambio que son capaces de atrapar las sales biliares y arrastrarlas a la materia fecal y
no va a haber circulación de sales biliares y el hígado tiene que resintetizarlo.
DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA:
❖ 1er GRUPO: ESTATINA.
Él más importante de todos, lo que van a hacer es reducir la síntesis de la vía endógena en el
hepatocito. Van a inhibir una enzima que se llama HMG-CoA-Reductasa que interviene en la biosíntesis
del colesterol.
❖ 2do GRUPO: FIBRATOS.
Van a incrementar la expresión del receptor de LDL en el hepatocito, a través de un mecanismo
nuclear. El resultado es que va a entrar más colesterol al hepatocito.
❖ 3er GRUPO: RESINAS CAPTURANTES DE ÁCIDOS BILIARES.
Sí capturamos e impedimos que los ácidos biliares vuelvan a ser absorbidos, lo que hace el hepatocito
es secretar nuevas moléculas utilizando el colesterol que está dentro del hepatocito, entonces
desviamos él colesterol desde la vía de circulación de lipoproteínas hacia él metabolismo de sales
biliares. Lo impedimos con resinas de intercambio iónico que generan un complejo que no va a poder
ser absorbido en él epitelio intestinal donde vamos a tener a las sales biliares unidas a las resinas, que
será todo eliminado por materia fecal.
❖ 4to GRUPO: INHIBIDORES DE ABSORCIÓN DE COLESTEROL (ezetimibe)
Bloqueamos aquella hidrolasa que produce la hidrólisis de los ésteres de colesterol de la vía exógena,
por lo tanto disminuye la absorción del colesterol, se puede asociar.
EL RIESGO VASCULAR SE MIDE CON RESPECTO AL COLESTEROL A TRAVÉS DE HDL Y ÉL COLESTEROL
TOTAL (LDL, VLDL) POR LO TANTO QUE CREZCA HDL QUITA RIESGO VASCULAR AL IGUAL QUE SI BAJA
LDL.
ESTANTINAS
Droga anticolesterolemica o para disminuir la concentración de colesterol. Lo que hace es bloquear la enzima clave,
que se llama HMG-CoA Reductasa, que regula la vía endógena del colesterol. Este es su efecto a largo plazo.
Realiza una inhibición competitiva reversible.
Aumenta la exposición de receptores de ApoB-LDL (aumenta la internaliz del colesterol periférico en el
hígado)
Mecanismo Pleiotropicos: Normalización del metabolismo endotelial con aumento del oxido nítrico y
disminución de angiotensina II, radicales libres y endotelinas. Tienen un efecto antiinflamatorio en el
proceso agudo de la cardiopatía isquémica por lo tanto mejora el metabolismo endotelial.
Se clasifican en 2 grandes familias:
Estatinas naturales: Lobastatin y Pravastatin.
Estatianas semisintetica: Simvastatin (10-20 mg), Fluvastatin, Rosuavastatina (5-10-20 mg) y Atorvastatin
(10-20- 40 mg)
La enzima HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA a mavelonato, que es un metabolito clave en la
biosíntesis del colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con
el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el
esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis
del colesterol.
La reacción concreta sería:
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima
NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva,
parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol
regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor
expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.
Grafico de un hepatocito normal en el lado derecho, hay unas LDL circulantes, el hepatocito expresa 4 receptores a
LDL y el nivel de colesterol va a estar dado por una via exógena, una via endógena y esto va a hacer que los genes
que expresen los receptores de los LDL estén en equilibrio y reprimidos. Cuando doy una estatina va a bloquear la
HMG-CoA reductasa, va a comenzar a bajar el colesterol porque bloquea la vía endógena y dejan de reprimirse los
genes que activan mas receptores de LDL y el hepatocito toma el colesterol que le falta de la circulación general.
Cuando medimos concentración de colesterol en sangre el LDL baja.
Ttos con estantinas han demostrado:
Reducción eventos coronarios mayores
Reducción de mortalidad por enfermedad cardiovascular (EC)
Reducción de hacer angioplastia y procedimientos coronarios (APTC/CRM)
Reducción ACV (“stroke”)
Reducción de la mortalidad total
Gráfico de cómo funciona la HMG-CoA.
Hay 3 estudios importantes: Care, Lipid y 4 S. Al hablar de riesgo cardiovascular vamos a hablar mas de hombres que
de mujeres. Se han hecho diferentes tto con pravastatin y sinvastatin y encontraron reducción cercanas al 24-42% en
la mortalidad cardiovascular, disminuciones entre el 27-37% de la necesidad de un pte de ser sometido a la
angioplastia, y en ACV de tipo isquémico reducción entre 30-19% y disminución general total entre pacientes que
utilicen Estatinas.
Lovastatin y Pravastatin tiene mucha interacción con la comida, hacia que disminuyese gran cantidad de la droga
absorbida, por lo tanto tenía que utilizarse con el estomago vacio. Hay drogas menos sensibles como el Sinvastatin y
Atrovastatin.
Hay Estatinas con gran unión a proteínas plasmáticas, pero hay una como el Pravastatin con poca unión.
Es importante que la droga tenga un tiempo de vida media larga lo suficiente apta para que la droga que tome 1 vez
por dia como el atrovastatin.
La cantidad de colesterol se reduce cuando utilicemos una dosis pero después hay que duplicar la dosis para bajar
solo un 6% del valor del colesterol. Por ejemplo el atrovastatin en su dosis mínima tiene 10 mg que se toma 1 vez por
día, el tto a las 4 semanas (1 mes o 2 aprox) determina una disminución del 36% del LDL, pero es más potente el
atorvastatin, le sigue el sinvastatin; el 36% no es suficiente, sino que queremos bajar aun mas; la regla quiere decir
que cuando duplicamos la dosis solo baja 6% mas el valor del colesterol. Y pueden aparecer efectos adversos.
Siempre hay que tratar de usar la dosis menor, salvo que queramos disminuir un poco más le podemos sumar otro
medicamento, pero tratamos de no duplicar la dosis.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS ESTATINAS: Son pocos pero se suman con las dosis, entonces a dosis bajas no sufrimos el
efecto y a altas sí.
Efectos gastrointestinales: Dispepsia y constipación (1-5%).
Aumento de las transaminasas y de la creatina fosfoquinasa, entonces hay muerte celular, muerte de
musculo porque se rompía y estas enzimas son intramusculares y entonces aumentan en sangre. MIOLISIS.
Entre el 0.1%y el 2.5 %de los pacientes desarrollan un aumento mayor a 3 veces los valores límites,
especialmente a altas dosis
Mialgia (2-3%): Dolores musculares difusos y CPK 10 veces por arriba de los valore límites. Se observa con
mayor frecuencia con altas dosis o al combinarlas con genfibrozil, cyclosporina, eritromicina y niacina, jugo
de pomelo y de uva.
Características de las estatinas: Atrovastatin no tiene variación con alimentos, no importa el horario que se tome, no
penetra en el SNC, se metaboliza parte por vía renal y queso y parte por via hepática, con la citocromo P450 3A4.
Para evitar incompatibilidades en ptes que utilizan muchas drogas hay que ver que drogas utiliza para tratar que no
coincida con la estatina que está utilizando, ocurre cobre todo en pte con HIV estadio sida (en estos ptes usamos
Rosuvastatina)
La Fluvastatina se metaboliza con la P450 2C9 que tiene incompatibilidad con el cotrimoxazol, amiodarona y
metronidazol.
Medicación con Estatinas: controles antes de iniciar el tratamiento
Interrogar sobre antecedentes de enfermedades hepáticas y / o renal,
dolores musculares crónicos (cintura escapular, cintura pelviana,
miembros).
Exámenes de laboratorio transaminasas, TGO, TGP, CPK estos
resultados de ser normales debes ser tomados como basales para el
seguimiento.
FIBRATOS
CLORFIBRATO (Ac. Fenofibrico 35mg (2 veces por dia)- 100 mg (1 vez
por dia)
GEMFIBROZIL (300mg-600mg)
MECANISMOS DE ACCION
AUMENTO DE HDL
ESTIMULAN FLIA DE GENES MEDIANTE UN RECEPTOR NUCLEAR PPAR (peroxisome proliferator activated
receptor)
Aumento de Apo A1 y disminución de la Apo C III
Aparece un mayor recambio de VLDL y quilomicrones.
Aumento de HDL y disminuye LDL.
Cambios hemorreologicos (menor viscosidad)
Son menos efectivas que las Estatinas.
Va a actuar sobre el núcleo del hepatocito, esto activa una serie de genes de activación de los peroxisomas que hace
que los hepatocitos expresen más cantidad de HDL.
Tto con Fibratos
• Efectos mayores:
- Disminuyen Concentración-LDL 5-20% (con TG (triacigliceridos)
normales)
- Pueden aumentar C-LDL (con TG elevados)
- Disminuyen los TG 20-50%
- Aumentan el C-HDL 10-20%
• Efectos indeseables: dispepsia, litiasis vesicular, miopatía (sucede cuando asociamos fibratos a altas dosis con
Estatinas a altas dosis)
• Contraindicaciones: enfermedad renal o hepática grave
• Efectos terapéuticos demostrados
-Reducción de la progresión de lesiones coronarias
- Reducción de eventos coronarios mayores
Se pueden combinar los Fibratos a dosis bajas con Estatinas a dosis bajas sin que haya alteraciones.
EZETIMIBE
ACTUA EN LA VIA EXOGENA DEL COLESTEROL A NIVEL DEL RIBETE EN CEPILLO DEL EPITELIO INTESTINAL. Es
una droga de valor terciario en el tto de la dislipidemia.
ACTUA A NIVEL METABOLICO de la hidrolasa pancreatica y de la Acil Coa colesterol aciltransferasa (ACAT),
bloquea esta enzima que hidroliza a los esteres de colesterol en el ribete en cepillo intestinal, el resultado es
que no se absorbe el colesterol.
Es una droga poco potente.
Se puede asociar a las drogas antes mencionadas para potenciarlas. (Por ej: Atorvastain+ Ezetimibe 40-10
mg; o Simvastatina + Ezetimibe) No se suele utilizar solo ezetimibe.
Indicaciones 10 mgr dia
Principalmente combinaciones con estatinas
a) Hipercolesterolemia primaria (asociada con dieta y estatinas, o sólo con dieta si la estatina está
contraindicada o no se tolera).
b) Hipercolesterolemia familiar homocigota (asociada a dieta y estatinas).
c) Sitosterolemia homocigota (asociada a la dieta).
Contraindicaciones y precauciones: No usar en presencia de hepatopatía moderada o grave, obstrucción
biliar o en caso de hipersensibilidad a ezetimiba. Precaución en pacientes con enfermedades diarreicas.
Datos insuficientes en embarazo y lactancia.
Interacciones: Su uso junto a fibratos puede elevar el riesgo de colelitiasis. La ciclosporina eleva los niveles
de ezetimiba.
Resinas capturantes: COLESTIRAMINA
Actúa uniéndose a los ácidos biliares e impidiendo su reabsorción. De esta manera se fomenta la transformación del
colesterol hepático en ácidos biliares. Secundariamente, la disminución del colesterol incrementa la actividad de los
receptores LDL de los hepatocitos, con lo que se incrementa la eliminación del colesterol LDL plasmático.
Son grandes polímeros y por su gran peso molecular no se absorben. Quedan en la luz del sistema digestivo y
absorben las sales biliares, estas no vuelven al hepatocito. El hepatocito pierde colesterol a través de las sales
biliares a través de la materia fecal y utiliza las reservas de colesterol para secretar nuevas sales biliares. El colesterol
entonces disminuye porque se utiliza colesterol para sintetizar nuevos ácidos biliares. Cuando baja esta reserva de
colesterol se activa los genes para realizar una mayor transcripción de receptores para LDL, por lo cual el LDL en la
circulación es absorbido con lo cual baja las LDL.
Grafico que muestra el mecanismo por el cual funciona.
Efectos mayores
-Reducen C-LDL 15–30%
-Aumentan C-HDL 3–5%
-Pueden aumentar los TG
• Efectos indeseables
-Molestias digestivas/constipación
-Disminución de la absorción de otros fármacos
• Contraindicaciones
-Dysbetalipoproteinemia
-TG elevados (especialmente > 400 mg/dL)
• Efectos Terapéuticos Demostrados
- Reducción de eventos coronarios mayores
-Reducción de la mortalidad por EC.
Como la colestiramina no se absorbe, predominan los efectos adversos digestivos. Es frecuente el estreñimiento,
pero también aparece diarrea, náuseas, vómitos y molestias gastrointestinales. La hipertrigliceridemia puede
empeorar. Se ha descrito una mayor tendencia hemorrágica debida a la hipoprotrombinemia asociada con la
carencia de vitamina K.
Contraindicaciones: Relativas: Las resinas de intercambio aniónico dificultan la absorción de las vitaminas
liposolubles; a veces se precisan suplementos de las vitaminas A, D y K si se prolonga el tratamiento.
Absolutas: insuficiencia hepática, embarazo y lactancia. Obstrucción biliar completa
Indicaciones
-Hiperlipidemia, sobre todo de tipo IIa, en pacientes que no han respondido satisfactoriamente a la dieta y a
otras medidas;
-prevención primaria de la enfermedad coronaria en varones de 35-59 años con hipercolesterolemia
primaria que no hayan respondido a la dieta y a otras medidas;
-Prurito asociado con obstrucción biliar parcial y cirrosis biliar primaria;
-Trastornos diarreicos.