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PIEL
FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
[Link]/piel
Terapéutica dermatológica
Tratamiento oral del melasma: nueva evidencia
a favor del uso del ácido tranexámico
Oral therapy for melasma: New evidence about treatment with
tranexamic acid
Daniel Morgado-Carrasco *, Florencia Terc, Andrea Combalia y Lara Ferrándiz
Servicio de Dermatologı́a, Hospital Clı́nic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
La gravedad del melasma se puede cuantificar con la escala
Introducción Melasma Area and Severity Index (MASI) (tabla 1) que, si bien
no es habitual utilizarla en la práctica clı́nica, es la escala
El melasma, también denominado cloasma, es una discromı́a utilizada para valorar la respuesta en la mayorı́a de los
melánica con hiperpigmentación que se presenta en forma de ensayos clı́nicos.
pigmentación difusa, de color marrón claro, de bordes mal El tratamiento es difı́cil y en muchas ocasiones los
delimitados y que afecta caracterı́sticamente a zonas fotoex- resultados son decepcionantes para el paciente. El principio
puestas. Su patogenia no está claramente identificada y puede básico del tratamiento del melasma es evitar la exposición a la
ser idiopático o bien asociarse a alteraciones hormonales, radiación ultravioleta, ya sea con medios fı́sicos o quı́micos.
como ocurre durante el embarazo o con la toma de Además, existen múltiples terapias tópicas disponibles entre
anovulatorios. También se han descrito casos relacionados las que destacan la hidroquinona 2-4%, los retinoides, los
con la ingesta de hidantoı́nas, pero el denominador común corticoides o combinaciones de estos. También se utilizan
de todos los casos suele ser la exposición solar. A pesar de diversos procedimientos, como terapias con láser, radiofre-
haberse relacionado con determinados medicamentos o cuencia, microneedling o peelings quı́micos6. En los últimos años
estadios fisiológicos de la mujer, como el embarazo, el término se han utilizado nuevas alternativas orales, como el Polypodium
del mismo o el cese de la ingesta de dichos fármacos, en raras leucotomos (PL), los carotenos, la melanina, la procianidina y el
ocasiones se relaciona con la desaparición de la hiperpigmen- ácido tranexámico (ácido trans-4-aminomethilciclohexane-
tación. Las áreas afectadas con mayor frecuencia son la frente, carboxilico (AT), para tratarlo.
el labio superior, la nariz, las mejillas y el mentón. Se trata de El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia
una enfermedad que afecta principalmente a mujeres, en la cientı́fica disponible sobre la eficacia de la terapia oral en el
tercera década de la vida y con predominio en fototipos altos melasma.
(III-IV)1. Pese a que no supone ningún trastorno fı́sico grave,
diversos estudios demuestran que el melasma, incluso en
casos leves, puede provocar un gran impacto psicológico y
Ácido tranexámico
emocional1,2. La histopatologı́a muestra un aumento del
número de los melanocitos, de los melanosomas3, y de la El AT es un derivado de la lisina utilizado como hemostático
vascularización dérmica, con un incremento de la expresión gracias a sus propiedades antifibrinolı́ticas. Inhibe la activa-
del factor de crecimiento vascular endotelial4 y de c-kit5. ción del plasminógeno al bloquear los ligandos de la lisina de
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: morgadodaniel8@[Link] (D. Morgado-Carrasco).
[Link]
0213-9251/# 2018 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Tabla 1 – Índice de severidad y área del melasma (MASI) tirosinasa (TRP) 1 y 2. También activarı́a el sistema autofágico
(0 a 48 puntos) celular, favoreciendo la degradación de los melanosomas
Evaluación de 4 A (tabla 2)8.
Frente (30% de la puntuación) El AT se ha empleado en el melasma en forma tópica al 2-
Región malar derecha e izquierda (30% de la puntuación cada una) 3% durante periodos de 3 a 6 meses, intralesional (microin-
Mentón (10% de la puntuación) yecciones intradérmicas de 4 mg/ml cada 4 semanas durante
A de la zona afectada (0 a 6 puntos)
2-3 meses) y sistémica (500-1.000 mg al dı́a por vı́a oral durante
0 = no afectada
2 a 6 meses).
1 = afectación menor del 10%
2 = afectación entre el 10 y el 29% Una reciente revisión sistemática sobre la efectividad de
3 = afectación entre el 30 y el 49% distintas terapias sistémicas en el melasma demostró que el
4 = afectación entre el 50 y el 69% AT es el fármaco que presenta una mayor evidencia sobre su
5 = afectación entre el 70 y el 89% eficacia Se analizaron 3 ensayos clı́nicos aleatorizados con AT
6 = afectación entre el 90 y el 100% por vı́a oral en el que se trató a un total de 348 pacientes, la
Grado de P y H (0 a 4 puntos)
mayorı́a de raza asiática9-11 (tabla 3). En los 3 estudios se
0 = ausente
observó una disminución significativa del MASI en los grupos
1 = leve
2 = moderado tratados con AT respecto al comparador (tabla 3) y en ningún
3= marcado caso hubo que suspender el tratamiento por efectos adver-
4 = máximo sos12.
MASI scorea = frente (0,3 A [P+ H]) + región malar derecha Recientemente, se han publicado los resultados de 2 nue-
(0,3 A [P+ H]) + región malar izquierda (0,3 A (P + H]) + vos ensayos clı́nicos. El primero realizado por del Rosario
mentón (0,1 A [P+ H])
et al.13 en mujeres norteamericanas con melasma moderado-
A: área; H: homogeneidad; MASI: Melasma Area and Severity grave (n = 44), comparando el uso de AT (250 mg cada 12 h)
Index; P: pigmentación.
a asociado a fotoprotector frente a placebo y fotoprotector. Se
En algunos estudios se ha utilizado la escala modificada del MASI
(MASIm, 0 a 24 puntos), la cual agrupa en un solo ı́tem llamado
observó una disminución de la pigmentación en el 49% del
oscurecimiento (darkness [D]) la P y la H, con una puntuación de 0 a grupo con AT vs. el 18% del placebo. A los 3 meses de
4 (ausente, muy leve, leve, marcado y grave). suspender el tratamiento, el beneficio se mantuvo en aquellos
pacientes con melasma moderado, pero no en los graves. No
hubo eventos tromboembólicos, los efectos adversos fueron
esta molécula. Su mecanismo de acción en el melasma es leves y solo una paciente suspendió el tratamiento por
desconocido, pero existe la hipótesis de que podrı́a inhibir la mialgias13. El segundo estudio, de Lajevardi et al.14, comparó
interacción queratinocito-melanocito, ası́ como el incremento AT por vı́a oral e hidroquinona al 4% con hidroquinona al 4%
en la vascularización local7. Recientemente se ha demostrado en monoterapia durante 12 semanas en 88 pacientes iranı́es. El
en estudios in vitro que el AT puede activar la vı́a de grupo con AT consiguió una mayor disminución del MASI
señalización intracelular ERK, provocando una disminución comparado con el grupo control y la satisfacción con el
de la expresión de proteı́nas relacionadas con la melanogé- tratamiento fue significativamente mayor en el grupo tratado
nesis, como la tirosinasa y la proteı́na relacionada con la con AT (82,2%) que en el grupo control (34,95%). Sin embargo,
Tabla 2 – Utilización del ácido tranexámico en el melasma
Mecanismo de acción a. Inhibición de la interacción queratinocito-melanocito
b. Activación del sistema autofágico celular, favoreciendo la degradación de los melanosomas
c. Efecto antiplasmina por inhibición reversible del activador del plasminógeno tisular:
Los niveles altos de plasmina inducen la sı́ntesis de ácido araquidónico en los queratinocitos,
aumentan la producción de a-MSH, del FGF y de prostaglandinas, promoviendo la melanogénesis
La plasmina desempeña un papel importante en la angiogénesis, al convertir al VEGF en formas
difusibles, aumentando la vascularización
Dosis y duración del 250-500 mg c/12 h durante un mı́nimo de 12 a 16 semanas*
tratamiento
Efectos adversos ** Muy frecuentes (> 10%): cefalea, dolor abdominal, dolor lumbar, mialgias, sinusitis, alteraciones
menstruales
Frecuentes (1% a 10%): fatiga, anemia, artralgias, calambres
Raras (< 1%): reacciones alérgicas cutáneas, shock anafiláctico, trombosis cerebral, trombosis venosa
profunda, diarrea, náuseas, tromboembolia pulmonar, necrosis cortical renal, oclusión de la arteria o
vena retiniana, obstrucción ureteral
FGF: factor de crecimiento fibroblástico; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial; a-MSH: hormona estimulante de los melanocitos;
Fuente: Maeda y Tomita7; Cho et al.8; Na et al.15; Lethaby et al.16; Ferrara17.
* Diversos estudios han observado recaı́das a los 2 o 3 meses de suspender el tratamiento, por lo que se recomienda una duración prolongada
de la terapia Del Rosario et al.13 y Lajevardi et al.14).** Varias revisiones sistemáticas de la literatura han evidenciado que los efectos adversos
derivados del uso de ácido tranexámico son en su mayorı́a leves y similares al placebo, aun con el empleo de dosis altas (3.900 mg/dı́a) (Lethaby
et al.16) o en pacientes con neoplasias y mayor riesgo cardioembólico (Montroy et al.18).
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Tabla 3 – Ensayos clı́nicos aleatorizados y controlados de ácido tranexámico por vı́a oral y extracto de Polypodium
leucotomos en el tratamiento del melasma
Autor y año Intervención realizada Número de pacientes y origen Resultados
Ácido tranexámico
Karn et al.9, 2012 AT 250 mg/12 h asociado a 260, Nepal (217 mujeres y 43 El grupo tratado con AT e hidroquinona
hidroquinona tópica vs. hombres) tuvo una disminución significativa del MASI
hidroquinona tópica durante 12 score (p < 0,05) a las 12 semanas, que no se
semanas observó en el grupo tratado solo con
hidroquinona
Shin et al.10, 2013 AT 750 mg/dı́a asociado a láser Q 48, Corea El grupo tratado con láser y AT mostró una
switch ND YAG vs. láser Q switch mayor mejorı́a del mMASI (37,8) respecto al
ND YAG durante 8 semanas grupo control (21,9) (p = 0,02).
Padhi y Pradhan11, 2015 AT 250 mg/12 h y crema «triple 40, India El grupo tratado con AT y crema «triple
combinada» (fluocinolona 0,01%, combinada» mostró una mayor mejorı́a del
tretinoı́na 0,05% e hidroquinona MASI score (88%) que el grupo que solo
2%) vs. crema «triple combinada» utilizó crema «triple-combinada» (54,65%)
durante 8 semanas (p = 0,014)
Del Rosario et al.13, 2017 AT 250 mg/12 h y fotoprotector vs. 44, Estados Unidos (la mayorı́a de La disminución del MASIm fue del 49% en el
placebo y fotoprotector origen hispano) grupo tratado con AT vs. de un 18% en el
grupo tratado con placebo
Lajevardi et al.14, 2017 AT 250 mg/12 h e hidroquinona 4% 88, Irán (44 mujeres y 4 hombres) El MASI score en el grupo con AT fue 1,8
vs. hidroquinona 4% durante 12 puntos menor que en el grupo control (IC
semanas del 95%, 0,36-3,24, p = 0,015)
Extracto de PL
Ahmed et al.19, 2013 PL 720 mg/dı́a y fotoprotector vs. 33, Norteamericanas (origen No hubo una diferencia significativa en la
placebo y fotoprotector por 12 hispano) disminución del MASI entre el grupo
semanas tratado con PL y el grupo placebo (p = 0,62)
AT: ácido tranexámico; IC: intervalo de confianza; MASI: Melasma Area and Severity Index; mMASI: modified MASI; PL: Polypodium leucotomos.
las recaı́das fueron frecuentes en ambos grupos (el 30 y el 26%, En un ensayo clı́nico aleatorizado publicado este año
respectivamente) a los 3 meses de seguimiento y los efectos (n = 100) se comparó la eficacia de AT oral vs. AT en
adversos fueron similares. microinyecciones intradérmicas. Ambos tratamientos fueron
Recientemente, se han publicado los resultados de un igualmente efectivos en el tratamiento del melasma con
metaanálisis sobre la eficacia del AT en el melasma. Se buenas respuestas en la gran mayorı́a de los pacientes (39/50 y
analizaron los resultados de 11 estudios que incluyeron a un 41/50, respectivamente) y buena tolerancia al AT, tanto oral
total de 667 pacientes con melasma tratados con AT por como intradérmico23.
cualquier vı́a de administración: oral, tópica e intralesional En un ensayo clı́nico no aleatorizado realizado en mujeres
(microinyecciones)20. El AT administrado por cualquiera de coreanas, además de observar una mejorı́a clı́nica del
estas 3 vı́as disminuyó significativamente el MASI, siendo la melasma en la mayorı́a de los individuos, se realizaron
presentación por vı́a oral, tanto en monoterapia como biopsias cutáneas para analizar los cambios histológicos
adyuvante (de terapias láser y cremas despigmentantes con postratamiento con AT. Se observó una disminución signifi-
hidroquinona), la que consiguió las mayores reducciones cativa de la pigmentación epidérmica, de la vascularización y
(disminución del MASI de 2,46 [IC del 95%, 1,13-3,80; p < 0,001]). del número de mastocitos tisulares15.
De hecho, el AT por vı́a oral fue superior a la terapia tópica Pese a que teóricamente el AT puede provocar efectos
combinada (hidroquinona 4%, tretinoı́na 0,05% y fluocinolona adversos graves, como trombosis venosa profunda, trom-
0,1%), uno de los tratamientos más utilizados y efectivos en el boembolia pulmonar e infarto miocárdico (tabla 2), diversos
melasma21. El aclaramiento cutáneo se hizo evidente a los 3 estudios y revisiones sistemáticas han demostrado un buen
meses de iniciar el tratamiento. Las reacciones adversas perfil de seguridad, con una tasa de reacciones adversas
fueron leves, siendo las más frecuentes la oligomenorrea (14% similares al placebo, incluso al emplear dosis altas como las
de las mujeres), la cefalea y las alteraciones gastrointestina- utilizadas para el tratamiento de la menorragia (3.000-
les20. En algunos estudios se observaron recaı́das de 2 a 3 4.000 mg/dı́a)16,18,24. Las dosis de AT en el melasma (500-
meses después de suspender el AT, indicando que la terapia 1.000 mg/dı́a) son bastante inferiores y se han observado
deberı́a ser más prolongada. mayoritariamente efectos adversos leves en los estudios
En un estudio retrospectivo en Singapur, no incluido en el analizados. En la literatura se ha descrito solo un caso de
metaanálisis anterior, en un total de 591 pacientes se observó trombosis venosa profunda en una mujer con melasma, la
una mejorı́a del melasma en el 90% de ellos tras 4 meses de cual presentaba una deficiencia familiar de la proteı́na S, por lo
tratamiento con AT por vı́a oral. La ausencia de historia que presentaba basalmente un estado procoagulante22.
familiar de melasma fue un predictor de buena respuesta Debido a esto, se considera necesario realizar una adecuada
terapéutica. El 27% de los individuos recayó tras suspender anamnesis y pruebas analı́ticas para excluir de la terapia a
la medicación y hubo una tasa de efectos adversos del 7%, la aquellos pacientes con un riesgo elevado de eventos trom-
mayorı́a leves22. boembólicos (tabla 4).
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Tabla 4 – Contraindicaciones y limitaciones de uso del del AT por vı́a oral en esta patologı́a, mostrando una mayor
ácido tranexámico por vı́a oral en el tratamiento del eficacia que los tratamientos tópicos habituales y un perfil de
melasma seguridad adecuado. Quedan cuestiones por responder, como
Contraindicaciones absolutas la duración del tratamiento y su efectividad a largo plazo. El PL
Embarazo o lactancia ha sido empleado con éxito en el tratamiento de múltiples
Tratamiento anticoagulante dermatosis, sin embargo, existe escasa evidencia de calidad
Antecedentes de trombosis venosa profunda, trombofilias o
que permita recomendar su utilización para el control del
enfermedades tromboembólicas
melasma.
Antecedentes de accidente vascular encefálico o hemorragia
subaracnoidea
Insuficiencia renal grave, enfermedad cardiovascular o
respiratoria grave
Conflicto de intereses
Utilizar con precaución
Uso de anticonceptivos u hormonoterapia Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Tabaquismo asociado a otros factores de riesgo tromboembólico
b i b l i o g r a f í a
El AT por vı́a oral puede ser una alternativa eficaz, segura y
con un coste aceptable para el tratamiento del melasma, ya 1. Sheth VM, Pandya AG. Melasma: A comprehensive update:
sea en monoterapia (siempre con un fotoprotector) o como Part I. J Am Acad Dermatol. 2011;65:689–97 [quiz 698].
adyuvante de tratamientos tópicos o procedimientos como el 2. Achar A, Rathi SK. Melasma: A clinico-epidemiological study
láser. La evidencia indica que su administración deberı́a ser of 312 cases. Indian J Dermatol. 2011;56:380–2.
prolongada (no inferior a 3 o 4 meses) y debe evitarse su uso en 3. Kang WH, Yoon KH, Lee E-S, Kim J, Lee KB, Yim H, et al.
Melasma: Histopathological characteristics in 56 Korean
pacientes con alteraciones de la coagulación o alto riesgo
patients. Br J Dermatol. 2002;146:228–37.
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5. Kang HY, Hwang JS, Lee JY, Ahn JH, Kim J-Y, Lee E-S, et al.
Otros compuestos The dermal stem cell factor and c-kit are overexpressed in
melasma. Br J Dermatol. 2006;154:1094–9.
El extracto de PL, un helecho procedente de América Central y 6. Sheth VM, Pandya AG. Melasma: A comprehensive update:
Part II. J Am Acad Dermatol. 2011;65:699–714.
América del Sur que presenta propiedades antiinflamatorias,
7. Maeda K, Tomita Y. Mechanism of the inhibitory effect of
antioxidantes y fotoprotectoras, ha sido utilizado con éxito en tranexamic acid on melanogenesis in cultured human
el tratamiento de dermatosis como la erupción polimorfa melanocytes in the presence of keratinocyte-conditioned
lumı́nica y el vitı́ligo25. Su mecanismo de acción exacto es medium. Eisei Kagaku. 2007;53:389–96.
desconocido, pero se cree que inhibirı́a la expresión tisular de 8. Cho YH, Park JE, Lim DS, Lee JS. Tranexamic acid inhibits
las metaloproteinasas de la matriz y aumentarı́a la expresión melanogenesis by activating the autophagy system in
cultured melanoma cells. J Dermatol Sci. 2017;88:96–102.
de elastina, ayudando a mantener la integridad de la matriz
9. Karn D, Kc S, Amatya A, Razouria EA, Timalsina M. Oral
extracelular dañada por la acción de los rayos ultravioleta26.
tranexamic acid for the treatment of melasma. Kathmandu
En un ensayo clı́nico aleatorizado realizado en 40 mujeres Univ Med J KUMJ. 2012;10:40–3.
de origen hispano el uso de PL y fotoprotector no fue superior 10. Shin JU, Park J, Oh SH, Lee JH. Oral tranexamic acid
al placebo y fotoprotector en cuanto a reducción del MASI enhances the efficacy of low-fluence 1064-nm quality-
(tabla 1)19. Es un compuesto con un excelente perfil de switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet
seguridad, los efectos adversos descritos son leves, funda- laser treatment for melasma in Koreans: A randomized,
prospective trial. Dermatol Surg Off Publ Am Soc Dermatol
mentalmente molestias gastrointestinales y prurito en un
Surg Al. 2013;39:435–42.
pequeño porcentaje de los pacientes27. 11. Padhi T, Pradhan S. Oral tranexamic acid with fluocinolone-
Se han utilizado otros compuestos con efectos antiinfla- based triple combination cream versus fluocinolone-based
matorios y antioxidantes, como los carotenos, la melanina y la triple combination cream alone in melasma: An open
procianidina en el melasma, pero no existe evidencia de labeled randomized comparative trial. Indian J Dermatol.
calidad que avale su eficacia y permita hacer recomendaciones 2015;60:520.
al respecto. 12. Zhou LL, Baibergenova A. Melasma: Systematic review of
the systemic treatments. Int J Dermatol. 2017;56:902–8.
13. Del Rosario E, Florez-Pollack S, Zapata L, Hernandez K,
Tovar-Garza A, Rodrigues M, et al. Randomized, placebo-
Conclusiones
controlled, double-blind study of oral tranexamic acid in the
treatment of moderate to severe melasma. J Am Acad
El tratamiento del melasma es complejo y muchas veces Dermatol. 2017;78:363–9.
frustrante, tanto para el paciente como para el médico. La 14. Lajevardi V, Ghayoumi A, Abedini R, Hosseini H, Goodarzi A,
Akbari Z, et al. Comparison of the therapeutic efficacy and
fotoprotección estricta es la piedra angular del tratamiento.
safety of combined oral tranexamic acid and topical
Diversas terapias sistémicas ofrecen resultados prometedores
hydroquinone 4% treatment vs. topical hydroquinone 4%
en esta dermatosis. Cinco ensayos clı́nicos aleatorizados y alone in melasma: A parallel-group, assessor- and analyst-
controlados, una revisión sistemática, un metaanálisis y un blinded, randomized controlled trial with a short-term
estudio retrospectivo con más de 500 pacientes avalan el uso follow-up. J Cosmet Dermatol. 2017;16:235–42.
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