ALCALOIDES

Contenido
 Introducción
 Características generales
 Orígen: biosíntesis
 Clasificación
 Ejemplos
 Plantas que los contienen
 Usos
Introducción: Historia
 1400 a 1200 A.C. (opio)
 1806 F.W. Serturner: aisla la morfina del opio.
 1819 (Halle, Alemania) Carl Meissner al-qali
 Pelletier y Caventou aislaron:
 1817:emetina
 1818:estricnina
 1819:brucina
 1820:quinina
 1820:cinconina

 1870 Identificación estructural de la cocaína

 1886 Sintesis de Coniina
 1925 (Estructura de la morfina). 1952 Rx
Introducción: Historia

Curare
ALCALOIDES DEL ERGOT

Hongo Claviceps purpurea

centeno
Fuego de San Antonio
Pequeñas dosis estimulan las
contracciones uterinas
LSD Alucinógeno COOR1

LSD CH3
NHCH3
H HN
R1=
R2= H CH3
R2 N
 Definición
“Son sustancias orgánicas de origen natural,
principalmente provenientes del reino vegetal,
nitrogenadas, la mayoría de ella de carácter básico, de
distribución restringida y que poseen potentes
actividades fisiológicas”

“Un compuesto orgánico de origen natural (generalmente

vegetal), nitrogenado, derivados generalmente de
aminoácidos, mas o menos básico, de distribución
restringida, con propiedades farmacológicas importantes a
dosis bajas y que responden a reacciones comunes de
precipitación”
•Alcaloides Verdaderos cumplen estrictamente con las
características de la definición de alcaloide: tienen siempre
un nitrógeno heterocíclico, son de carácter básico y existen
en la naturaleza normalmente en estado de sal,
biológicamente son formados a partir de aminoácidos.

•Protoalcaloides son aminas simples con nitrógeno

extracíclico, de carácter básico y son productos del
metabolismo de los aminoácidos.

•Pseudoalcaloides presentan todas las características de

la definición de alcaloide pero no son derivados de
aminoácidos.

•Alcaloides imperfectos son derivados de bases púricas,

no precipitan con los reactivos específicos para alcaloides.
No son alcaloides los aminoácidos, las betalaínas, los
péptidos, los amino azúcares, las vitaminas nitrogenadas,
las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente
distribuida en los seres vivos y los alkilaminas de bajo peso
molecular.

porfirinas

betalaínas amino azúcares

Introducción: Fuentes naturales
 Plantas
 Hongos (ergotamina)
 Bacterias (piocianina)
 Animales (batraciotoxina)

 Mas de 2700 alcaloides

 DISTRIBUCION DE ALCALOIDES EN ESPECIES VEGETALES

Gimnospermas: Ephedra sp. (alcaloide efedrina)

Fam. Amarillidáceas
V Amaryllis belladonna
E Superiores Monocotiledóneas
G Fam. Liliáceas
Veratrum album
E
Angiospermas
T Fam. Solanaceas
A
L
E Atropa belladona

S Fam. Papaveráceas Papaver

somniferum
Dicotiledóneas

Fam. Rubiáceas
Cinchona pubescens

Fam. Apocináceas
y otras
Catharanthus roseus
Introducción: Distribución en las
plantas
Angiospermas: Gimnospermas:
Apocinaceae, Ephedraceae
Papaveraceae,
Ranunculaceae,
Rubiaceae,
Solanaceae,
Berberidaceae,
Amarillidaceae,
Liliaceae.
 Introducción:
Distribución en las plantas
 Tejidos periféricos:
 Tegumentos de semillas (fisostigmina)
 Capas externas de la corteza (quina)
 Tallos y raíces (ipeca)
 Epidermis
 Capas sub-dérmicas de las hojas
 Contenido
 Catharanthus roseus: vinca: ppm
 Quina: más del 10%
 Introducción:
Función en las plantas
 Defensa (estructura muy diversa)?:
evolución.
 Y las que no los tienen? (otros).
 Otras teorías:
 Almacenamiento de N
 Reguladores del crecimiento
 Productos terminales del metabolismo (por
qué no están en hojas muertas?)
 Transporte de ácidos
Características generales
 Nomenclatura: Usualmente su nombre termina en “ina” (“ine” en
inglés).
 Nombre común (belladona), género (atropina), especie (coca),
descubridor (peleterina), actividad (morfina, emetina).
 Entre 1N y 5N. Usualmente heterocíclicos.

 N: amina primaria, secundaria, terciaria. Puede ser un nitrógeno

cuaternario.

 N: par electrónico NO compartido: basicidad.

 Medio básico, medio ácido.

 Sólidos cristalinos, algo amorfos

 Líquidos (NO oxigenados)

 Propiedades
Alcaloide Agua Alcohol Mezcla Disolvente
HA orgánico
apolar

Base libre Insoluble Soluble Soluble Soluble

Sal Soluble Soluble Soluble Insoluble

Excepciones
 Las bases xantinas y las sales de amonio cuaternaria son solubles
en agua.
Las sales del alcaloide reserpina son solubles en disolventes apolares.
 EXTRACCIÓN
El acido carboxílico (RCO2H o RCOOH) funciona como ácidos débiles donando
un protón:

RCO2H RCO2- + H+

Las aminas (R3N) actúan como una base débil aceptando un protón:

R3N + H+ R3NH+

Sales de amonio
cuaternarias y
N-óxidos
 En forma de base, son solubles en solventes orgánicos no polares
como benceno, éter etílico, cloroformo, diclorometano, acetato de
etilo....

En forma de sales, son solubles en solventes polares agua,

soluciones ácidas e hidroalcohólicas.

Existencia en las plantas

como sales de ácidos
orgánicos o como
combinaciones solubles
de otras sustancias
Extracción por un solvente orgánico en medio alcalino

Concentrado a presion reducida

 Extracción de alcaloides en medio ácido

Alcaloides naturales como sales

 DESENGRASE
MONTAJE “Soxhlet”
 ..
N
H

Coniina (Conium maculatum)

Se toma la planta y se remoja en acido diluido.
 -H+
..
N
H +OH- , -H2O N
H H
Desprotonado Protonado
Forma NO POLAR Forma POLAR

Adicion de NaOH (Base)

Aumento de pH ..
Solucion N N
Acuosa H
H H Desprotonacion de la coniina
Acida Solucion
Protonado Acuosa
Forma POLAR Basica

Antes de adicionar la base, se puede hacer una limpieza con Diclorometano

en un embudo de separación, donde se recupera la fase acuosa y se descarta la
fase orgánica. Luego se puede filtrar y adicionar una base tal como NaOH a la
solución, así se neutraliza el acido y la coniina es desprotonada, lo que hace que
vuelva a su estado inicial. Por lo tanto la coniina se hace no polar
(desprotonada) y menos soluble en agua.
Posteriormente se toma la solución basificada y se extrae con
Diclorometano (CH2Cl2), solvente no polar que no es soluble en agua. Al
ser no polar disolverá la coniina (no polar) y en su forma desprotonada.
Por lo que la coniina pasara de la fase acuosa (H2O) a la fase orgánica
(CH2Cl2), o sea de donde no es casi soluble a donde es soluble. El CH2Cl2
se separa del agua empleando un embudo de separación, la fase orgánica
se recoge en un erlenmeyer, que luego se lleva a sequedad. La fase
acuosa se extrae dos veces más y se descarta.

Adicion de CH2Cl2 Se recupera la

Fase acuosa
fase organica
Fase acuosa
.. Fase organica
N
H

..
N
H
Fase organica
biosíntesis a partir de aminoácidos y otros
precursores
* * *

* * *

Biosíntesis mixta-Pseudoalcaloides:
acetato, shikimato, terpenos, esteroides
 ALCALOIDES DERIVADOS DE…

REACCIONES DE AMINACIÓN TIROSINA

•Alcaloides derivados de Acetato •Fenil etilaminas

•Alcaloides Esteroidales •Tetrahidro isoquinolinicos
•Alcaloides derivados de Fenilalanina •Benziltetrahidroisoquinolina
•Alcaloides Terpénicos Modificada
•Fenetilisoquinolina
LISINA HISTIDINA •Terpenoid tetrahidroisoquinolinicos
•Amaryllidaceae
•Quinolizidínicos •Imidazolicos
•Piperidina
ACIDO NICOTINICO TRIPTOFANO
ALCALOIDES DE PURINAS
•Piridínicos •Indolicos
ACIDO ANTRANILICO b-carbolina
ORNITINA •Quinolínicos
•Quinazolina •Indol Terpenico
•Quinolina •Pirrolidina •Pirroloindol
•Acridina •Tropano •Ergot
•Pirrolizidinicos
 •De acuerdo a sus propiedades farmacológicas
Clasificación •De acuerdo a su distribución botánica.
•De acuerdo a su origen biosintético.

 Derivados de la piridina  Indol

 y piperidina  Estricnina y brucina
 Nicotina  Vinblastina
 Derivados del tropano  Fisostigmina
 Hiosciamina  Ergot
 Hioscina  Yohimbina
 Cocaína
 Reserpina
 Quinolina  Imidazol
 Cinchona
 Pilocarpina
 Isoquinolina  Esteroidales
 Morfina
 Emetina
Estructuras generales
Alcaloides derivados de la piridina
Nicotiana tabacum L. (Solanaceae)
Nicotiana tabacum L. (Solanaceae)
 Nombre:
 Jean Nicot / Tabacum
 Alcaloides: Hojas (0.6-9.0%) Nicotina
 Características:
 Líquido transparente amarillo pálido,
higroscópico, volátil, sabor desagradable.
 Uso crónico: dependencia fisiológica y psíquica.
 F.F. (s. abstinencia):
 Parches transdérmicos
 Chiclets
 Alcaloides derivados del tropano
 Atropa belladona L.
 (Solanaceae)
 (-)-Hiosciamina
 (±)-Atropina
 (-)-Hioscina

Azabiciclo [3.2.1]
 (±)-Atropina

La Atropina es la mezcla racemica de D-hiosciamina y L-hiosciamina.

La mayoria de los efectos fisiologicos son debidos a la L-hiosciamina
Atropa belladona L.
 Atropos:
“inflexible” dios griego
que quita la vida.
 Belladona:
Dama hermosa
(zumo de la baya)
 Contenido de las hojas:
0.3 – 0.6 % alcaloides
(90-95% (-)-hiosciamina, 5-10% esco)
 (-)-hiosciamina
 Agente anticolinérgico.
 Atropa belladona L.

 Aplicaciones clínicas:
 Tratamiento de la colitis espasmódica
 Gastroenteritis
 Efectos antisecretorios
(gastroenteritis, úlcera péptica, secreciones respiratorias)
 Iritis
 Antídoto para inhibidores de las colinesterasas
(organofosforados, fisostigmina)
Atropa belladona L.
 (-)-Hioscina
(escopolamina-burundanga):
 Efecto depresor sobre el SNC
 Uso en terapéutica?
Butil-bromuro de hioscina:
antiespasmódico. Sal de amonio
cuaternario que no se absorbe por
vía oral.
 Toxicidad
 Tratamiento del delirio, sedación
preanestésica, calma el delirio,
anticolinérgico.
 Antiemético
(liberación transdérmica controlada)
 Otras plantas que los contienen
 Datura stramonium (estramonio)
(0.2-0.5% AT) (75% Atro y 25% de esco)
 Brugmansia sanguinea
Americanas.
Cacao sabanero/borrachero
 Mandragora officinarum (0.4%)
 Hyosciamus niger (Beleño) (0.05-0.15% AT)
(25-50% esco) 3 años (Junio-Julio >)
secar rápido a 60oC
 General: agentes de abuso (síntomas)
 Pupilas dilatadas
 Problemas en la visión
 Sequedad de la piel y mucosas
 Sed extrema, Alucinaciones
 Pérdida de la conciencia
Otras plantas que los contienen
Asimismo dejo que Hans Heinz Ewers en su célebre novela gótica Alraune nos de
su propia definición sobre la Mandrágora:

"...Alraune, albraune, mandrágora, llamada también mandrágola, planta de la familia de

las solanáceas (...). Las hojas y las flores contienen un narcótico y fueron usadas a
menudo antiguamente como hipnótico y hasta empleadas en las operaciones por la
célebre escuela médica de Salerno. (...) La leyenda alemana de la mandrágora se
desarrolló a principios de la Edad Media, a raíz de las Cruzadas. El criminal, ejecutado
en completa desnudez en una encrucijada, pierde su último semen en el momento en el
que se le quiebra la cerviz. Este semen se vierte sobre la tierra y la fecunda, y de él
procede la mandrágora: un hombrecillo o una mujercilla. Por la noche se salía a
arrancarla. (...) Era amuleto contra la brujería y traía a casa mucho dinero. (...) Pero en
todas partes ocasionaba también dolores y tormentos. La desdicha perseguía a los
demás habitantes de la casa y el poseedor se sentía impulsado a la avaricia, a la
lascivia y a todos los crímenes hasta arruinarse y finalmente hundirse en los infiernos."
Alcaloides derivados del tropano
• Erythroxylum coca (Bolivia)
• Erythroxylum truxillense (Peru)
• Erythroxylum novogranatense (Colombia)
 Erythroxylum coca
Erythroxylum truxillense
Ecgonina

higrina y cuscohigrina (pirrolidinicos)

0,7 y 2,5 % de alcaloides (cinamoilcocaina, tropacaina, truxillina a y b)

el componente principal es la cocaína
Erythroxylum coca Lamarck
(Erythroxylaceae)

 Hojas
 Cultivo legal: Bolivia y Perú
(Mercado farmacéutico). Sólo el 2%.
 Crece entre los 500 y los 2000 msnm
 ‘La planta divina de los Incas”
 “Mambeo de la coca NO tiene nada que ver con el
abuso y la adicción a la cocaína”
“acuyico, acusi o mascada”
Erythroxylum coca Lamarck
(Erythroxylaceae)

 R.E. Schultes “El mambeo de la coca, el

cual se realiza por parte de los indígenas y
nativos de las regiones altas de los andes
boliviano, peruano y colombianos no es ni
física, ni social, ni moralmente peligrosa”
 “guarapeado”

CEMENTO GRIS/BLANCO
CAL YESO
AMONIACO
SODA CAUSTICA
ABONOS (UREA) sulfato de cocaína
(Pasta de coca)
con acetona o éter

Basuco
 Erythroxylum coca Lamarck
(Erythroxylaceae)

 Cocaína

 SNC:
 Potencial de abuso muy fuerte.

 USO TERAPÉUTICO: Brompton’s

Cocktail.
(clor. de cocaina, [Link] morfina, EtOH, jarabe y agua con
cloroformo)
 MODELO
ESTRUCTURAL:
Anestésicos locales
 Derivados de la quinolina

8-S
9-R

Cinchona succirubra Pavon et Klotzch (Rubiaceae)

Derivados de la quinolina
 Alcaloides de la quina -(Rubiaceae)-
 Corteza 8 años 30-60% AT (cinchonidina y cinchonina)
 Cinchona succirubra Pavon et Klotzch –Roja (AT 5-7%)
Cinchona ledgeriana –Cafe (AT 5-14%)
 Cinchona calisaya –Amarilla (AT 4-7%)
 Nombre: en honor de la condesa de Chinchon ?.
Esposa del virrey de Perú.
Succirrubra: “jugo rojo.”
 Orígen: Sur América (Ecuador, Perú, Colombia)
 Cultivo: Indonesia e India
 Crecimiento óptimo: 1000 a 3000 msnm
 36 especies conocidas de quinas (12 Comerciales)
 Derivados de la quinolina
 Árboles entre 6 y 9 años: Quinina (R)
8-S
mayor rendimiento.
9-R
 Obtención de la quinina:
 Tratamiento de la malaria
 Agente intercalante del ADN
 Inhibidor de la formación

de hemozoina
 No en Profilaxis

 Malaria cerebral

 NO resistencia

 Hacer bebidas y licores amargos

Derivados de la quinolina
 Obtención de la quinidina:
 Antiarrítmico
 Reacciones tóxicas por
encima de 8 µg/mL

 Otras fuentes comerciales de

quinina:
Remigia purdieana Triana
Remigia pedunculata Fluckiger

 Otros alcaloides:
Quinidina (S)
cinchonidina y cinchonina
Alcaloides pirrolizidínicos
HO CH3
O
H3C
CH3 O 10
O O 9
H
7 1
8 2
6
N
5 4 3

Base nécica + ácido nécico

 Ageratum, Gynura
(Asteraceae)

Tournefortia
(Boraginaceae)
Eupatorium Senecio
Crotalaria
(Fabaceae)

(Orchidaceae)

95% pertenecen a
estas cuatro
Phalaenopsis familias Heliotropum

Pero también...
Apocynaceae, Celastraceae, Santalaceae, Sapotaceae
Ranunculaceae, Convolvulaceae
 Las dos caras de los Alcaloides Pirrolizidínicos (APs)

HO CH3 HO CH3
O O
H3C H3C
CH3 CH3
O Reducción
Reduction 9
O
O O O O
H H 1
N-Oxidation 7
N oxidación 2
+
N N
O-
Senecionina N-óxido Senecionina
- Alcaloide N-óxido - - Alcaloide Terciario (Base Libre)-

• Hidrofílica, Forma de sal • Lipofílica

• Incapaz de permear membranas • Capaz de permear membranas
• No tóxico, metabólicamente seguro • Tóxico después de bioactivación
Metabolismo de Alcaloides Pirrolizidínicos (APs) en Vertebrados
HO
HO O
O
O
O O O
O O H 9 BIOACTIVACIÓN
1
7 2 N
N Citocromo P450
PA (base libre) CYP3A, Ester
pro-tóxica CYP2B pirrólico tóxico

HO
Nu CH2OH Nu CH2-Nu O
Formación de
+ O
N N aductos O OH
con
proteínas o ADN
N

Toxicidades

Citotoxicidad, Mutagenicidad,
Genotoxicidad Fu et al. (2004) Drug Metab. Rev.
 Utetheisa ornatrix Alto APs
Creatonotos transiens

HO CH3
CORTEJO
O
H3C
CH3 O 10 Coremata
O O 9
H
7 1 OH CHO
8 2
6
N
5 4 3

Utetheisa ornatrix Crotalaria (Fabaceae)

Hidroxidanaidal
 Derivados de la isoquinolina
Protoberberinas:
emetina y berberina.

 Bencilisoquinolinas:
papaverinas y tubocurarinas.

 Benciltetrahidroisoquinolinas
modificadas :
 alcaloides del opio (morfina, codeina, tebaina)
Cephaelis ipecacuana Botero (Brasil)
Cephaelis acuminata (Centroamerica)
(Rubiaceae)

Cefaelina = OH
Rizoma seco
2-2.5% de AT
C. ipecacuana Cefaelina: emetina 2:1
C. acuminata Cefaelina: emetina 1:2, 1:1
 Cephaelis sp.
 Contiene no menos del 2% de alcaloides
 Jarabe se usa en:
 Intoxicaciones (antídoto)
 Antiparasitario (antiamebiano)-Disentería

 Emesis: (envenenamiento o sobredosis)

 Irritación
gástrica
 Efecto central

Emetina (+ expectorante) Cefaelina (+ emético)

 Curare
 Fórmula y preparación cambian según la región
amazónica tiene diferentes ingredientes:
 Corteza y tallos de varias plantas (4-7% AT)
 Chondrodendron tomentosum Ruiz et Pavon
(bambú)
 Abuta grandifolia (Menispermaceae)
(vasija de barro)
 Strhychnos castelnaei (Loganiaceae)
(calabaza, jícaro)
 1/árbol curare, 2/árbol curare, 3/árbol curare
 Activo si llega a circulación
 Decocción
 Competencia con la Ach por receptores
nicotínicos
 Relajante muscular
 (+)-Tubocurarina
bis-benciltetrahidroisoquinolina
 Sal amonio cuaternario: clorhidrato
(soluble en agua)
 Polvo cristalino, blanco o
levemente amarillo,inodoro.
 Efecto: relajación del músculo
esquelético
 Usos:
 Procedimientos quirúrgicos
 Diagnóstico
 Tratamiento de intoxicaciones por
estricnina y en caso de tétano.
 IV o IM
 DERIVADOS DEL INDOL
VINCRISTINA Y VINBLASTINA
 Originaria: Australia,
Madagascar, Sur
América, Sudafrica,
India, Europa
 Compuestos
bisindólicos
 Alcaloides terpenindolicos
 (>150 alc)
 A partir de 500Kg se
produce 1g.
 Amplio uso en medicina
popular
 Mecanismo de acción
Vinca rosea L.; Catharantus roseus previenen la
(Apocynaceae) polimerización de
tubulina
 Reserpina
 Rauvolfia serpentina (L.)
Bertham
 Raíces
 No menos del 0.115% de
reserpina
 Orígen: India
 Muy importante en el
tratamiento de la
hipertensión arterial:
1952
 Alivia estados psicóticos
en pacientes
esquizofrénicos.
 Efecto sedante
 Planta tiene cerca de 50
alcaloides identificados.
Alcaloides purínicos

Distribución limitada
Relacion estructural con adenina y guanina

purina
 Coffea arabica –Café
Camelia sinensis Cola nitida,
(Rubiaceae)
(Theceae) -Te Cola acuminata -Kola
Semilla seca y madura
Hojas1-4% de cafeina (Sterculiaceae)
1-2% de cafeina
Poca teofilina Semillas 3% cafeina
Trazas de teofilina
y teobromina 0,1% teobromina
y teobromina

Cocoa/Cacao Illex paraguensis

(Aquifoliaceae) Paullinia cupana
(Theobroma cacao) (Sapindaceae)
Semillas tostadas Mate
hojas Guarana
Chocolate Semillas
1-4% teobromina 0.8-1.7% cafeina
Teobromina (0.3-0.9%) 3-5% cafeina
0,2-0.5% cafeina Guaranina=Cafeina
 Se encuentran juntos en las
plantas
Metilderivados de xanthina

Inhiben competitivamente la
fosfodiesterasa que degrada el
AMPc.

Por lo tanto se genera un

aumento en la concentración de
AMPc , aumento en
Catecolaminas que ocasiona
estimulacion del SNC, relajacion
del músculo liso, inducción de la
diuresis

CAFEINA: mejor estimulante del SNC, acción diurética débil

En bebidas como Cola, Te, Café
Estimulante natural

TEOFILINA: Poca accion estimulante, diurético efectivo. El mejor relajante muscular de

los tres.
Usos en asma bronquial

TEOBROMINA: poca acción estimulante del SNC, mayor acción diurética y propiedades
relajantes musculares. Cocoa y productos de Chocolate
Alcaloides derivados Efedrina

de fenilalanina
 Ephedra sinica Stapf (Gnetaceae)
 Potente simpaticomimético
 Estimulación indirecta de receptores alfa adrenérgicos, beta 1,
beta 2 adrenérgicos.
 Relaja el músculo liso (B2) broncodilatador (asma)
 Inotrópico + (B1)
 Vasoconstrictor (alfa) memb. mucosas
 Dosis altas:
 Hipertensión
 Dolor de cabeza
 Palpitaciones
 Vómito
 Estimulación SNC
 Nerviosismo
 Insomnio
Alcaloides de Amaryllidaceae

Galanthus nivalis

Narcissus spp.
Alcaloides del opio
Papaver somniferum L. (Papaveraceae)
 Su descubrimiento y primeros usos se perdieron
en la historia
 S. 77 a. de Cristo
 OBTENCIÓN DEL OPIO 0.5 % de AT
 Composición (>40 alc)
 Morfina: 4-21%
 Codeína: 0.8-25%
 Noscapina: 4-8%
 Papaverina: 0.5-2.5%
 Tebaina: 0.5-2%
 Ácido mecónico
(solo Papaver)
Papaver somniferum L. (Papaveraceae)

 MORFINA
 Analgésico narcótico
 Induce nauseas y vómito HEROÍNA

 Constipación
 Forma hábitos
 CODEÍNA (Metil-morfina)
 Analgésico narcótico
 Antitusivo
 Menos tóxica y menos dependencia
 HEROÍNA
 Morfina diacetilada
BIOSINTESIS DE ALCALOIDES
Formación de Iminas (Bases de Schiff)
 Reacción
de Mannich
b-aminocarbonil
 Alcaloides
benciltetrahidroisoquinolicos
HO NH2 HO H

+ O
HO HO

O
H3C

N
HO CH3

HO

H3C
O
 H3C
O
H3C O

N
HO CH3
HO NADPH
HO
A
N CH3
H3C
O
O

CH3 O

CH3COSCoA

H3C

N CH3 B

CH3

TEBAINA