UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR

FACULTAD DE INGENIERÍA
DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA QUÍMICA

DISEÑO DE UNA CÁMARA DE ESTABILIDAD ACELERADA PARA LA

INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Sergio Manolo Romeo Muñoz Barahona

Guatemala, Guatemala 31 de Octubre de 2006

 UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR
FACULTAD DE INGENIERÍA
DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA QUÍMICA

DISEÑO DE UNA CÁMARA DE ESTABILIDAD ACELERADA PARA LA

INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Sergio Manolo Romeo Muñoz Barahona

Carné: 11522 - 01
ASESOR DE TESIS: Ing. Gamaliel Giovanni Zambrano Ruano

Guatemala, Guatemala 31 de Octubre de 2006

2
AGRADECIMIENTOS

A Dios

A la Virgen de Guadalupe

A mi ángel: César Romeo Muñoz Noriega

A mi madre: Sara Anabella Barahona Montenegro, porque me guío con

empeño hasta aquí, Gracias.

Al Ing. Roberto Palacios por su ayuda en este trabajo de investigación, y a mi

asesor el Ing. Gamaliel Zambrano. Al Ing. Raúl Castro Conde por su apoyo
incondicional.

3
 RESUMEN EJECUTIVO TESIS

Autor: Sergio Manolo Romeo Muñoz Barahona

Carné: 11522-01

Carrera: Licenciatura en Ingeniería Química

Título: CAMARA DE ESTABILIDAD ACELERADA PARA LA INDUSTRIA

FARMACEUTICA

A- Objetivos

Objetivo general: Diseñar una cámara de estabilidad acelerada para la

Industria Farmacéutica en Guatemala., que provea condiciones de
temperatura de 40ºC ±2 ºC y humedad relativa de 75% ± 5%.

Objetivos específicos:
1- Diseñar el espaciamiento óptimo de la cámara de estabilidad.
2- Determinar el equipo y componentes necesarios para lograr las condiciones
requeridas de humedad y temperatura.

B- Metodología:

En la industria farmacéutica guatemalteca el ingeniero químico puede llegar a

ser muy valioso sobre todo en cuanto al diseño de equipos e implementación
de áreas de estudio de control de calidad.

La estabilidad de medicamentos no es un tema muy explotado a nivel

nacional y como consecuencia de ello, los equipos de análisis de estabilidad se
adquieren en el mercado de americano o europeo con un costo alto.

La cámara se diseñó para una empresa farmacéutica de Guatemala ubicada

en el Municipio de Mixco, que se dedica a la elaboración de jarabes
vitamínicos, ampollas vitamínicas bebibles, y tabletas.

C- Conclusiones:

Un buen diseño de una cámara de estabilidad para la industria farmacéutica

que produzca ampollas, jarabes o tabletas debe contar como mínimo con
componentes de funcionamiento tales como resistencias calefactoras de 600W,
un pirómetro con rango de temperatura de -30 a 270ºC, una temocupla de
rango de temperatura 0 a 370 ºC, un higrómetro de rango de humedad de 10 a
90% una válvula de retención, un sensor de humedad de 0 a 100%, un motor
de 1,700 rpm y 1/8 hp, un reóstato y un compartimiento de acero inoxidable en
el interior y aluminio en el exterior.

4
 ÍNDICE
PÁGINA.

I – INTRODUCCIÓN 6

II – PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Problema de investigación 13
A- Objetivos de investigación 13
B- Definición de variables 13
C- Alcances y límites 14
D- Aportes del Estudio 14

III – MÉTODO

Unidades de análisis 15
Instrumentos 15
Procedimiento 15
Diseño 16

IV – PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS

Suministro de Energía y Espaciamiento 18

Componentes de la cámara de estabilidad y sus precios 19
Diseños propuestos de la cámara de estabilidad 20
Diagrama eléctrico de la cámara de estabilidad 23
Sistema de generación de humedad 24

V – DISCUSIÓN 25

VI – CONCLUSIONES 29

VII – RECOMENDACIONES 30

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 31

ANEXOS 32

5
 I. INTRODUCCIÓN

De acuerdo a Cooper (1974) los estudios de estabilidad son utilizados para la

determinación de las condiciones apropiadas de almacenamiento de un
producto y en la determinación de fechas de expiración del mismo. Las
pruebas se realizan en su envase original.

A mediados de los años cincuentas, los preparados farmacéuticos eran

sistemas complejos, obtenidos a partir de extractos de drogas de origen vegetal
o animal y se involucraba la estabilidad por observación directa de la
conservación de las propiedades físicas. Hoy en día los preparados cada vez
son menos complejos, y se dispone de métodos simples para la evaluación
física, química y/o microbiológica del medicamento.

En Guatemala existe por lo menos una empresa que se dedica a la

fabricación de cámaras de estabilidad, además otras empresas se dedican a
importar cámaras de estabilidad de prestigio internacional. Las cámaras son
conocidas comúnmente como “Stability test Chambers”.

En la industria de fármacos se debe de contar con un departamento de

control de calidad y como la palabra lo dice, el control de calidad es el
aseguramiento de que determinado producto cumpla con todas las
características de higiene e inocuidad, y que los principios activos de la fórmula
estén en la cantidad reportada en el empaque.

Es responsabilidad del Jefe de Control de calidad y de los analistas del

mismo realizar evaluaciones o estudios de estabilidad. La justificación de
dichos estudios está en el ARTICULO 3 de la NORMATIVA 6-2001 de la
Jefatura del departamento de Regulación y control de productos farmacéuticos
y afines del Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social de Guatemala.
Dicho artículo menciona que los estudios de estabilidad son necesarios para
establecer el período de validez y las condiciones de almacenamiento de un
medicamento, proporcionando evidencia documentada de cómo las
características físicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas del
medicamento varían con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales
como temperatura, humedad y luz.

Una cámara de estabilidad acelerada maneja el principio de acelerar la vida

de un medicamento alterando condiciones como temperatura, humedad
relativa, etc. Los medicamentos se someten a prueba microbiológica, física,
pureza de principios activos, a los 180 días de estar en la cámara de
estabilidad acelerada.

Los estudios de estabilidad para los productos farmacéuticos son una parte
fundamental de todo el proceso de investigación y desarrollo que debe hacerse
previamente a un producto farmacéutico que será puesta a disposición de la
población, con el fin de determinar el tiempo durante el cual mantiene sus
especificaciones de calidad.

6
 De acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura y para el Control
Sanitario de los productos Farmacéuticos, las empresas que trabajen
manufactura de fármacos deberán de contar con resultados de estudios de
estabilidad de medicamentos. Las normativas se corroboran en los artículos
174 del Código de Salud, Artículo 4, 18 del Reglamento para el Control
Sanitario de los Medicamentos y Productos Afines, Artículo 35 literal f) del
Reglamento Orgánico del Ministerio de Salud, Acuerdo Gubernativo 115-99.
Guatemala.

Para la estabilidad, el establecer la vida útil de un producto es el principal

objetivo, mayormente cuando se habla de alimentos y medicamentos, que van
a ser consumidos directamente por el hombre. Las cámaras de estabilidad
proveen con precisión el tiempo de vida óptimo de un producto.

La utilidad práctica – industrial de la realización de este estudio, es que el

lector tenga las suficientes herramientas para implementar el área de
estabilidad acelerada en cualquier laboratorio farmacéutico que no cuente con
este beneficio, empezando con la elaboración de una cámara de estabilidad
acelerada.

De acuerdo a Cristina Baldizón (2,002), cuando se habla de estabilidad

acelerada, se entiende que son estudios diseñados con el fin de aumentar la
tasa de degradación química o física de un medicamento, empleando
condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios tienen como objetivo
determinar los parámetros cinéticos de los procesos de degradación y predecir
la vida útil del medicamento, en condiciones naturales de almacenamiento. La
vida útil de un medicamento recomendada en norma de la Jefatura del
Departamento de Regulación y Control de Productos Farmacéuticos y Afines,
por ejemplo, es equivalente al tiempo en el cual la potencia del principio activo
ha cambiado (disminuido) en un 10 % con respecto al valor inicial declarado en
la etiqueta.

El diseño de esos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas

humedades y de ser necesario exposición a la luz intensa. Los resultados de
estudios de estabilidad acelerada deben realizarse empleando una cámara de
estabilidad acelerada, además de ser complementados por estudios efectuados
en condiciones naturales de almacenamiento o en condiciones definidas de
almacenamiento.

Para realizar los estudios de estabilidad se requieren diversos recursos que

dependen de la naturaleza o fórmula del fármaco, entre los cuales cabe
mencionar reactivos y cristalería, cromatografía planar instrumental HPLC,
espectrofotómetro, cámara de estabilidad, etc. Consultar Anexo G.

Los laboratorios guatemaltecos cada año son evaluados con calificación de

100 puntos (conocido como Inspección) por el Departamento de Regulación y
Control de Productos Farmacéuticos y Afines del Ministerio de Salud Pública.
Dicho ente requiere que existan estudios de estabilidad de los medicamentos.

Para mayor facilidad del lector se incluye un glosario en el anexo I.

7
MARCO TEÓRICO

A- Implementación sección de estabilidad

Jiménez et al (1995) definieron que existen diversas razones por las cuales
se deben realizar estudios de estabilidad. Si un fármaco es inocuo, sus
productos de degradación pueden no serlo o pueden perder su actividad. Por
otra parte, desde un punto de vista legal se exige que todos los medicamentos
cumplan con las condiciones de identidad, efectividad, potencia, pureza e
inocuidad, durante el período en que se encuentre en el mercado para su
consumo.

De acuerdo con Élfego Rolando López G (2002), las Buenas Prácticas de

Manufactura en la industria Farmacéutica implican estabilidad, definida como
una propiedad de una forma farmacéutica que se encuentra en un determinado
material de empaque, para mantener entre límites específicos y durante el
tiempo de almacenamiento y uso, las características físicas – químicas,
fisicoquímicas, microbiológicas, terapéutica y toxicológicas que tenía en el
momento de ser fabricado.

El implementar una sección de estabilidad acelerada tiene como objetivo

establecer el procedimiento estandarizado de operación para la realización de
estudios de estabilidad acelerados a fin de determinar la fecha de vencimiento
de productos farmacéuticos. En estos estudios primero se somete al
medicamento a condiciones extremas dentro de una cámara de estabilidad y
luego se realizan los estudios químicos y físicos de los compuestos activos del
medicamento.

Willing y Stoker (1997) definieron que los estudios de estabilidad de un

fármaco deben seguir los siguientes criterios:

(1) Tamaño de muestra y los intervalos de pruebas basados en criterios

estadísticos para cada atributo examinado, para asegurar estimaciones
válidas de estabilidad.
(2) Condiciones de almacenamiento para muestras de retención para pruebas.
(3) Fiables, profundos y específicos métodos de pruebas.
(4) Pruebas del producto fármaco en el mismo recipiente cerrado que lo
contiene y en el cual el producto será vendido.
(5) Número adecuado de cada producto por lote que deben ser analizados para
determinar la fecha apropiada de expiración. Debe además contarse con un
archivo de los datos obtenidos. Estudios acelerados, combinados con
información básica de los compuestos, del producto terminado, del
empaque usado, pueden usarse como un soporte para determinarse fechas
tentativas de expiración del producto.
(6) Debe escribirse un cálculo o datos de la estabilidad basados en una lista de
pruebas o exámenes del fármaco de la compatibilidad de los compuestos o
ingredientes, y basados en experiencias de marketing del producto para
indicar que éste no sufrirá degradaciones en el esperado, o normal, tiempo
de uso.

8
(7) Los estudios de estabilidad deberían estar basados en el sistema
contenedor en el que se envasa el producto.

El propósito de los estudios de estabilidad es predecir y confirmar la vida de

anaquel de un producto bajo condiciones climáticas esperadas durante el
tiempo de comercio, de transporte, de almacenamiento en el hogar y el uso.

Es responsabilidad del Jefe de Control de Calidad, profesional con grado de

Licenciado en Química Farmacéutica, (en el caso de la Industria Farmacéutica)
y de analistas de control de calidad, realizar dichos estudios de estabilidad
acelerada.

Jiménez et al (1995) argumentan que la justificación de realizar estudios de

estabilidad de medicamentos es el permitir establecer el período de validez y
las condiciones de almacenamiento de un medicamento, proporcionando
evidencia documentada de cómo las características físicas, fisicoquímicas,
microbiológicas y biológicas del medicamento varían con el tiempo bajo la
influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad y luz.

Los estudios de estabilidad son pruebas que se efectúan para obtener

información sobre las condiciones en las que se deben procesar y almacenar
las materias primas o los productos semielaborados o terminados, según sea el
caso.

Con respecto a la periodicidad de los estudios, estos se elaborarán cada vez

que se desarrolle una fórmula nueva, un producto aún no comercializado y los
ya comercializados en el país, para determinar sus características y fecha de
vencimiento.

Según el ARTICULO 4 INCISO 19 De la NORMATIVA 6-2001 De la Jefatura

del Departamento de Regulación y Control de Productos Farmacéuticos y
Afines, llamado ESTUDIOS ACELERADOS DE ESTABILIDAD, en el protocolo
de estudio de estabilidad se debe realizar un plan detallado que describe la
forma como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentación
de un período de validez. Debe incluir entre otras cosas: especificaciones de
principios activos, excipientes y materiales de empaque, tamaño, tipo y
números de lote empleado para el estudio, métodos de ensayo, métodos
analíticos validados , especificaciones y criterios de aceptación para el
producto terminado, plan de muestreo, condiciones y forma de
almacenamiento. Además incluirá las pautas a seguir para el análisis
estadístico y evaluación de los datos. Refiérase al Anexo H.

El uso de estudios cinéticos para establecer las fechas de vencimiento

creíbles para productos farmacéuticos es aceptado ahora mundialmente.

B- Diseño de cámara de estabilidad acelerada

Se entiende como diseño el trazar, realizar un dibujo, un plano, etc., de un

elemento o máquina industrial productiva. Como cámara de estabilidad se
entiende un compartimiento en el cual la temperatura, la humedad y otras

9
condiciones pueden ser controladas con el fin de establecer la vida útil de un
medicamento en un corto tiempo.
La cámara de estabilidad acelerada es un equipo de laboratorio de control de
calidad cuya función en la Industria Farmacéutica Química es alterar las
condiciones de temperatura y humedad de un producto fármaco para
determinar en un corto tiempo la vida útil de dicho producto.

La cámara tiene como fin el aumentar la tasa de degradación química o física

de un medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. En
otras palabras una cámara de estabilidad utiliza condiciones exageradas de
temperatura, humedad, que ayudan a obtener datos en un tiempo corto de lo
que sucedería a temperatura ambiente. Los resultados de los estudios de
estabilidad que se inician con la cámara de estabilidad se usan para determinar
las condiciones apropiadas de almacenamiento del medicamento.

Polderman (1990) comenta que el diseño de una cámara de estabilidad se

debe hacer pensando en que los estudios pueden requerir condiciones
extremas como temperaturas elevadas y altas humedades.

Se debe de tomar en cuenta que entre las especificaciones del equipo se

cumpla con condiciones como las siguientes:

• Debe cumplir con los requisitos de los estudios de estabilidad a

temperatura ambiente
• El mecanismo de descomposición del principio activo a mayores
temperaturas debe ser idéntico al observado a temperatura ambiente
• Las experiencias deben llevarse a cabo por lo menos a tres distintas
temperaturas para asegurarse un proceso de estimación confiable

Es importante tomar en cuenta que los estudios de estabilidad se pueden

hacer sin necesidad de una cámara de estabilidad con las siguientes
desventajas:

1- Tiempo del estudio: Los productos fármacos como jarabes, ampollas

bebibles y tabletas, deben observarse bajo condiciones ambientales usuales
de almacenamiento y distribución durante un periodo de 5 años, tiempo que
debería dejarse el producto en anaquel y luego de ese tiempo determinar los
porcentajes de principios activos, crecimiento microbiológico, etc. Con el uso de
una cámara de estabilidad los resultados se tendrían en aproximadamente 180
días (seis meses).

2- Se daría de esta forma una fecha tentativa de expiración del producto y no

sabría qué variable lo afectaría más, por ejemplo la humedad, temperatura, luz,
vibración, etc.

Para el diseño de una cámara de estabilidad acelerada se deben de tomar en

cuenta diversos factores, entre los más importantes (de acuerdo a las
características de los jarabes, ampollas bebibles, tabletas) son la humedad y la
temperatura. Para esto se debe conocer en gran parte el equipo a utilizar. Por

10
ejemplo para el control de la humedad en la cámara se necesita un controlador
y medidor de humedad y para el control de temperatura un pirómetro.

La unidad en pocas palabras consiste en:

• Un compartimiento de acero inoxidable, fibra de vidrio y

aluminio.
• Motor monofásico con hélice.
• Reóstato.
• Higrómetro.
• Válvula de cheque.
• Una termocupla.
• Una resistencia tipo hornilla.
• Pirómetro.
• Rociador.

Descripción de componentes: en esta sección se detallan las características

de los componentes utilizados para la fabricación de la cámara de estabilidad.

a) Para la obtención de la humedad relativa 75%:

El higrómetro: Es un instrumento que se utiliza para medir el grado de

humedad del aire dentro de la cámara de estabilidad, todo esto por medio de
sensores que perciben e indican la variación de la humedad. Valiente (1990),
define a un higrómetro como un aparato que se utiliza para medir la humedad
relativa del aire.

Sensor de humedad: En la Revista Pharmaceutical Technology (1997) se

indica que el sensor de humedad, está compuesto de un sustrato cerámico
aislante sobre el cual se deposita una grilla de electrodos. Estos electrodos se
cubren con una sal sensible a la humedad embebida en una resina (polímero).
La resina se recubre entonces con una capa protectiva permeable al vapor de
agua. A medida que la humedad permea la capa de protección, el polímero
resulta ionizado y estos iones se movilizan dentro de la resina. Cuando los
electrodos son excitados por una corriente alterna, la impedancia del sensor se
mide y es usada para calcular el porcentaje de humedad relativa.

Motor monofásico con hélice: Máquina destinada a producir movimiento del

aire interior a expensas de otra fuente de energía, en este caso eléctrica. Se
trata de una sola fase. Funciona para el propósito como un ventilador,
disipando el calor al ambiente pero también la humedad gracias al rociador.

Rociador: Valiente lo define como un aparato para atomizar un líquido

rociándolo en forma de finas gotas.

Válvula de cheque: Conocida también como válvula de retención. Es un

dispositivo que permite que el flujo corra en una sola dirección. Se abre por la
presión que ejerce el fluido al moverse en la dirección apropiada, pero cuando
el flujo se detiene o trata de regresarse, la válvula se cierra automáticamente
ya sea por gravedad o por medio de un resorte.

11
 Filtro de carbón activado y melamina: Con carbón activado granulado o en
bloque. Elimina trazas de cloro residual y demás compuestos químicos
mezclados en el agua que son tóxicos. Retiene olores y sabores
desagradables. La microfiltración se da con utilizar un cartucho de melamina.
Este equipo elimina sedimentos.

b) Para la obtención de temperatura 40 ºC:

Termocupla: Conocido también como termopar o Thermocouple, es el

aparato que se utiliza para medir temperaturas por medio de la fuerza
electromotriz. Se basa en que cuando se unen los puntos de dos alambres de
materiales diferentes con dos temperaturas entre las uniones se produce una
fuerza electromotriz que es proporcional a la diferencia de temperaturas entre
las uniones. Una de las uniones se mantiene a una temperatura de referencia,
que puede ser la del ambiente, la otra se pone en contacto con el cuerpo al que
se quiere medir su temperatura.

Pirómetro: Valiente (1990), lo define a un termómetro que se emplea para

control de temperaturas elevadas (temperatura interior de un horno). Es
medidor, registrador de temperaturas.

Resistencia: La resistencia o resistor es un dispositivo que se usa en los

circuitos eléctricos para limitar el paso de la corriente. Es diseñada para
introducir una resistencia eléctrica determinada entre dos puntos de un circuito,
las resistencias se emplean para producir calor aprovechando el efecto Joule.

Reóstato: Resistencia eléctrica variable utilizada para controlar la intensidad

de una corriente. Se utilizará en la cámara para regular la velocidad del flujo de
aire que genere la hélice.

El compartimiento se elaborará de acero inoxidable, fibra de vidrio y aluminio

al exterior, porque provee de esta forma fácil mantenimiento, un tiempo de vida
más prolongado y reducción de pérdidas de calor con una puerta de plexiglas
para apreciar el contenido por dentro. Para mayor información consulte anexo
L.

Regulador de voltaje: Un regulador es un equipo que se encarga de corregir

las variaciones de voltaje que existen en la red eléctrica, entregar energía de
esta forma a su equipo, dentro de los parámetros de operación.

12
 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En la industria farmacéutica guatemalteca el ingeniero químico puede llegar a

ser muy valioso sobre todo en cuanto al diseño de equipos e implementación
de áreas de estudio de control de calidad.

La estabilidad de medicamentos no es un tema muy explotado a nivel

nacional y como consecuencia de ello, los equipos de análisis de estabilidad se
adquieren en el mercado de americano o europeo con un costo alto.

La cámara se diseñó para una empresa farmacéutica de Guatemala ubicada

en el Municipio de Mixco, que se dedica a la elaboración de jarabes
vitamínicos, ampollas vitamínicas bebibles, y tabletas.

La justificación del estudio se analiza bajo el factor del tiempo de estudio, es

decir si se desea comercializar un producto farmacéutico nuevo, existen dos
caminos aceptados, realizar estudios de estabilidad en anaquel esto requiere
de 5 años de estudio o en estudios acelerados de estabilidad obteniendo
resultados en 6 meses.

Problema de investigación

¿Es factible el diseño de una cámara de estabilidad acelerada para la

implementación de estudios de estabilidad en una empresa farmacéutica de
Guatemala que elabora jarabes vitamínicos, ampollas bebibles y tabletas?

B- Objetivos de investigación

Objetivo general

Diseñar una cámara de estabilidad acelerada para la Industria Farmacéutica

en Guatemala., que provea condiciones de temperatura de 40ºC ±2 ºC y
humedad relativa de 75% ± 5%.

Objetivos específicos

1- Diseñar el espaciamiento óptimo de la cámara de estabilidad.

2- Determinar el equipo y componentes necesarios para lograr las
condiciones requeridas de humedad y temperatura.

B- Definición de variables

Variable 1: Temperatura controlada

Definición conceptual: Variable intensiva y función de estado que puede

definirse como una medida indirecta del grado de excitación de la materia o de
lo caliente que ésta está; se mide con aparatos llamados termómetros o
pirómetros que usan escalas arbitrarias.

13
 Definición operacional: Temperatura de bulbo húmedo: Cuando se hace
pasar una corriente de aire insaturado sobre la superficie de un recipiente con
agua, la humedad del gas aumenta debido a la evaporación del líquido; éste en
consecuencia, se enfría y el gas transfiere calor. *Temperatura de bulbo seco:
Es la temperatura de una mezcla vapor-gas determinada en la forma ordinaria
por inmersión de un termómetro en la mezcla.

Variable 2: Humedad Controlada

Definición conceptual: Agua de que se está impregnado un cuerpo o que

vaporizada, se mezcla con el aire. * Humedad relativa: Es la relación porcentual
de la presión parcial del agua en una mezcla respecto a la presión de vapor
que ejercería el agua a la temperatura y presión del sistema.

Definición operacional: La determinación de la humedad relativa consiste en

relacionar la presión parcial del vapor de agua en el gas de que se trate y la
presión de saturación del vapor, a una temperatura dada. Por lo tanto la
humedad relativa es función de la temperatura. La medición es expresada
como un porcentaje. *Humedad absoluta: Relación entre el peso de vapor de
agua y el peso de aire contenido en una masa gaseosa.

Variable 3: Cubicaje óptimo de la cámara

Definición (Volumen): Contenido o capacidad de un recipiente, en este caso

es la capacidad del equipo.

C-Alcances y límites

Alcances del estudio: De este estudio se obtuvo información acerca de la

importancia de implementar estudios de estabilidad en la industria
farmacéutica nacional. Además se determinaron los materiales necesarios
para la fabricación de una cámara de estabilidad acelerada.

Límites del estudio: No se contempló construir la cámara de estabilidad

debido a que en su momento la empresa farmacéutica pidió un estudio para
evaluar si era rentable o no financiar la construcción.

E-Aportes del Estudio

Con esta investigación se diseña una cámara de estabilidad acelerada, para la

próxima implementación de una sección de estudios de estabilidad de
productos fármacos y afines.

La investigación fortalecerá el proceso de aprendizaje dentro de la

Universidad Rafael Landívar en lo que concierne al estudio de la realidad de la
industria guatemalteca, sobre todo la farmacéutica, debido a que se ven
involucradas operaciones unitarias de transferencia de calor, y de materia, flujo
de fluidos, diseño y selección de equipo.

14
 III. MÉTODO

A- Unidades de análisis

A.1. Leyes: en esta sección del trabajo investigativo se define como unidad
de análisis a la Normativa 6-2001. (2001). “JEFATURA DEL DEPARTAMENTO
DE REGULACIÓN Y CONTROL DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y
AFINES. Guatemala. Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social, para
establecer el plan detallado que describe la forma en que se generan y
analizan los datos de estabilidad.

Los requisitos para realizar estudios de estabilidad de medicamentos en el

proceso de registro sanitario para establecer el período de validez, la fecha de
vencimiento y las condiciones de almacenamiento de cada medicamento.

A.2. Curso-Taller Estabilidad de Medicamentos; Fundamentos fisicoquímicos

y Normativa en Guatemala. Los expositores fueron: MSc. en Ingeniería
Química Carlos Rolz Asturias; Las Licenciadas Norma Duarte y Beatriz Batres
de Jiménez; el M.A. Élfego Rolando López, del Departamento de Química
Farmacéutica de la Universidad del Valle de Guatemala, en julio de 2002.

Se enumeraron los requisitos y bases fundamentales necesarias para el

desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentos a nivel industrial; se
señalaron los requerimientos y aspectos necesarios para el desarrollo de
estudios de estabilidad y asignación de fechas de expiración para productos
farmacéuticos.

B-Instrumentos

El tipo de instrumento fue la Entrevista. Se realizó una entrevista con el

Ingeniero Carlos Rolz en la Universidad del Valle de Guatemala, en 2005. El
objetivo fue obtener información y conocimientos de experiencia con respecto a
estudios de estabilidad acelerada y así comprender de mejor manera cómo
debería funcionar una cámara de estabilidad.

C- Procedimiento

1. Se identificó el problema de investigación en tanto se determinó la necesidad

de realizar estudios de estabilidad de medicamentos en específico tabletas,
jarabes y ampollas en un laboratorio farmacéutico que elabora este tipo de
producto. En respuesta a que en la inspección realizada por el Ministerio de
Salud Pública y Asistencia Social se evidenció la falta de estos estudios y se
creo una no conformidad.

2. Investigación del marco teórico.

3. Elaboración los planos de la cámara de estabilidad.

4. Tabulación de datos y presentación de resultados.

15
5. Se confrontaron los resultados con los objetivos propuestos.

6. Conclusiones y recomendaciones.

D- Diseño

Se trabajó con una producción mensual de:

3 lotes de tabletas (cada presentación “empaque primario” es de 10 tabletas).
10 lotes de ampollas (cada presentación “empaque primario” es de 1 ampolla).
10 lotes de jarabes.

Dimensiones de las cajas de empaque secundario de los productos con el

objetivo de estimar el espaciamiento ideal de la cámara:

Tabla .1
Dimensiones de empaque primario (tabletas y ampollas) a analizar en S. Inglés.
DIMENSIONES (plg.)
PRODUCTO TIPO DE EMPAQUE LARGO ANCHO ESPESOR
Tabletas Primario (Blister) 4 1/3 4 1/3 2 1/3
Ampollas Primario (Blister) 3 1/7 3/5 3/5

Tabla .2
Dimensiones de empaque primario (tabletas y ampollas) a analizar en S. Internacional
DIMENSIONES (cm)
PRODUCTO TIPO DE EMPAQUE LARGO ANCHO ESPESOR
Tabletas Primario (Blister) 11 11 6.0
Ampollas Primario (Blister) 8 1.5 1.5

Tabla .3
Dimensiones de empaque primario de producto (Jarabe) a analizar en S. Inglés.
DIMENSIONES (plg.)
PRODUCTO TIPO DE EMPAQUE ALTO ANCHO ESPESOR
Jarabe Primario (frasco PET) 4 1/3 2 2

Tabla .4
Dimensiones de empaque primario de producto (Jarabe) a analizar en S. Internacional
DIMENSIONES (cm)
PRODUCTO TIPO DE EMPAQUE ALTO ANCHO ESPESOR
Jarabe Primario (frasco PET) 11 5.0 5.0

De acuerdo a la Normativa 6 – 2001, en su Artículo 7: Formato Para

Presentar Resultados de Estudios de Estabilidad. Inciso 7.3.2. Información
Relativa de Lotes Evaluados, se debe seleccionar de acuerdo a la siguiente
descripción: que de cada lote se tomará una muestra aleatoria considerando
finalmente para el caso propuesto:

16
 Tabla .5
Tabla de cantidad de muestra
PRODUCTO TIEMPO CANTIDAD PRESENTACIÓN
Sólido
Tabletas 6 meses 100 ó 10 Tableta Cajas de Tabletas
Líquido
Ampolla 6 meses 36 Ampollas
Jarabe 6 meses 3 Frascos

Tabla .6
Estimación de producción mensual y volumen ocupado en 6 meses de análisis
Producto No. Unidades Tiempo Volumen Volumen Unidades a
De por lote por ocupado analizar
lotes unidad total
Blister 3 10 blister 6 0.0256 4.608 pie3 180 blister
de 10 de meses ft3 de tabletas
tabletas tabletas
Blister 10 36 blister 6 0.000636 1.374 pie3 2,160
de 1 de meses ft3 Ampollas
ampolla ampollas
Jarabes 10 3 frascos 6 0.0097 1.746 pie3 180
de 120 ml meses ft3 frascos
Total 7.728 pie3

Tabla .7
Estimación de producción mensual y volumen ocupado en 6 meses de análisis (15%
crecimiento durante 3 años)
Producto No. Unidades Tiempo Volumen Volumen Unidades a
De por lote por ocupado analizar
lotes unidad total
Blister 4 10 blister 6 0.0256 6.144 pie3 240 blister
de 10 de meses ft3 de tabletas
tabletas tabletas
Blister 15 36 blister 6 0.000636 2.060 pie3 3,240
de 1 de meses ft3 Ampollas
ampolla ampollas
Jarabes 15 3 frascos 6 0.0097 2.619 pie3 270
de 120 ml meses ft3 frascos
Total 10.823 pie3

17
IV. PRESENTACIÓN DE RESULTADOS

Tabla . 8
Suministro de Energía y Espaciamiento
Variable valor Unidad de medida
A. Volumen

21.740 pie3
611,800 cm 3
B. Dimensiones exteriores

Alto 115 cm
45 2/7 plg.
Fondo 81.0 cm
31 2/3 plg.
Ancho 100.5 cm
39 4/7 plg.
C. Dimensiones interiores

Alto 95 cm
37 4/5 plg.
Fondo 80.5 cm
31 2/3 plg.
Ancho 80.5 cm
31 2/3 plg.
D. Peso Neto de la Cámara

179 Kg
394 Lb
E. Suministro de energía

Tensión 120 Volts

Frecuencia 60 Hz
Potencia 1,800 Watts

18
 Tabla 9.
Componentes de la cámara de estabilidad y sus costos
(Consulte Anexo J.)
Material Cantidad Función Costo
[Link] polarizada 120 V 1 Sistema eléctrico Q 5.36

2. Cable Tsj 3*12 20 metros Sistema eléctrico Q 226.79

3. Resistencia calefactora tipo 2 de 6 “ Calentamiento Q 9.64

hornilla AC 120 V; 50/60 Hz; 600 W
4. Contactor 30 A, 24V, 50/60Hz; 2 Sistema eléctrico Q 656.25
incluye arrancador magnético y
botonera
5. Pirómetro, rango de temperatura 1 Controlador de Q 3,214.29
-30 a 270ºC; precisión de ± 2ºC temperatura
6. Termocupla tipo T de cobre 1 Medidor de Q 178.57
constantán, rango de temperatura 0 temperatura
a 370º C
7. Switch principal doble polo (30 1 Sistema eléctrico Q 47.38
Amp)
8. Empaque silicón rojo 4 mts Material aislante
Resiste temperaturas desde -73°C Dimensión: Q 80.96
hasta +343°C. Presiones de 352 0.5 cm * 2
cm
N/m² ( 5000 psi).
9. Fibra de vidrio 15 pies Gran capacidad Q 2,346.43
aislante
10. Higrómetro, rango de humedad 1 Medidor de Q 6,696.43
de 10 a 90%; AC 15 V; precisión humedad
0.4% ; 100 kHz
11. Válvula de retención (Cheque) 1 Paso de agua Q 98.21
desmineralizada a
rociador
12. Filtro de carbón activado y Agua destilada Q 375.00
melamina purificada
13. Regulador de voltaje, tensión de 1 Corrección de Q 1,085.71
salida 120 V entrada 127 V; 60 Hz, variaciones de
precisión ±1% voltaje
14. Sensor de humedad 190 mm x 1 Medir porcentaje de Q 2,491.07
13 de diámetro; 0 a 100% humedad relativa
15. Motor con hélice 110 V. 1,700 1 Entrada de flujo de
R.P.M . 1/8 hp, monofásico aire al sistema Q 1,517.86
16. Reóstato, 500 ohmios 1 Regular velocidad Q 410.71
para flujo de aire
17. Cabina de Cámara de 1 Compartimiento de
Estabilidad s.s interior y exterior Q 8,125.00
de aluminio
18. polimetil metacrilato, plexiglas 0.7648 m2 Para apreciar el
medicamento Q 324.11
interno a cámara
Q
TOTAL 27,889.77

19
 Diseños propuestos de la cámara de estabilidad

Medidas frontales

81.0 cm
80.5 cm

95.0 cm
115.0 cm

100.5 cm
1:10

Componentes

Interruptor general

Interruptor ON/OFF
regulador de temperatura Plexiglas 5 mm
ambiente de la cámara
Interruptor ON/OFF
medidor de humedad

Higrómetro

Pirómetro
Espacio para agua
condensada

20
 Medidas laterales

100.5 cm

76.0 cm

95.0 cm
90.2 cm
115.0 cm

16.0 cm

81.0 cm
1:10

Co mp one nt es la te r a l

Bulbo de temperatura

Sensor de humedad

Resistencia tipo hornilla

Rociador

Bandeja de agua

21
 Medidas traseras

81.0 cm

115.0 cm

20.0 cm

20.0 cm 1/2 plg

1/2 plg

100.5 cm

Componentes parte trasera

Motor con hélice

Aguadealimentación

Drenaje de1/2”

22
 Diagrama eléctrico de cámara de estabilidad

Bulbo de temperatura

Resistencia tipo hornilla

Interruptor General
a
ON/OFF
c
Sensor de humedad

Interruptor de regulador
de temperatura ON/OFF

Motor con hélice

Interruptor de higrómetro

c
b

Regulador de
voltaje
b
a
b Reóstato

Enchufe general

b Higrómetro

c
Termocupla

Pirómetro

Conexiones frontal a lateral

Bandeja de acero inoxidable

Agujeros para introducirlas conexiones entre equipos de la parte frontal conmedidores lateriales

23
 Sistema de Generación de humedad

Sensor de humedad

Ventilador

Rociador

Reóstato

Receptor de agua condensada

Válvula de retención

Higrómetro

Filtro de Carbón -
Melamina

Ingreso de
agua

Bandeja de acero inoxidable

1/8”

24
 V. DISCUSIÓN

De acuerdo a los resultados expuestos en la tabla .6 se delimitó el

espaciamiento o cubicaje óptimo de la cámara de estabilidad, (consultar anexo
A). La geometría de la cámara es del tamaño suficiente para probar
adecuadamente el número deseado de medicamentos a evaluar definido en la
tabla 5. Para obtener dicho valor se refiere a la información de los anexos y las
tablas 1 a la 5. Se toma de referencia cantidades de lotes de producción
mensuales y un 15% de crecimiento en la producción en 3 años.

Distribución de materiales dentro de la cámara: según la normativa se deben

meter 100 tabletas por lote por 6 meses, 3 frascos de 120 ml por lote durante 6
meses y con respecto a las ampollas el equivalente a 120 ml por lote, 6 meses
también. El volumen que ocupan 10 tabletas con blister es 11cmx6cmx11cm.
Un frasco de 120ml, 5cmx5cmx11cm. Una ampolla de 10ml,
8cmx1.5cmx1.5cm.

Sin embargo en lo que respecta a la altura no se definió únicamente el dato de

95 cm de alto sino también se consideran 16 cm para la recepción de agua de
condensado, lo cual se comenta posteriormente.

La definición de la cantidad de bandejas es importante, sin embargo se define

que no deben quedar fijas a la estructura sino puedan ser removibles con el fin
de evitar que sólo exista una forma de ingresar el producto, o que por ejemplo
únicamente se quisiera ingresar tabletas se tenga mucho espacio entre
bandeja y bandeja. Éstas, además, deberán ser de acero inoxidable y tener
orificios de 1/8 de pulgada para que pueda haber transferencia de la humedad
entre bandejas.

En referencia a la ubicación apropiada para la unidad: se deberá considerar

la disponibilidad del poder, el agua, las conexiones, los desagües y los otros
requisitos de unidad.

Se debe colocar la cámara en donde será usada en el laboratorio de control

de calidad, evitando orígenes de vibración externos, diferencias amplias en la
temperatura ambiental.

En cuanto a la conexión eléctrica: antes de hacerla, se debe asegurar que la

salida provea los requisitos que se detallan sobre la placa de cada componente
de la unidad, del motor, pirómetro, higrómetro, etc. Se recomienda que los
equipos tengan un suministro de energía de 120 volts corriente alterna.

En la tabla .7 se colocan los materiales en lista con una función simple,

cantidades necesarias para cubrir el requerimiento del equipo y el costo del
mercado con referencia al año 2,006.

Las funciones operativas principales son inmediatamente accesibles sobre el

frente de la cámara y permiten la observación inicial rápida y el control eficiente
de la temperatura y la humedad.

25
 Una puerta de plexiglas de 5 mm de espesor permite ver el contenido interno
del compartimiento sin agitar sus condiciones ambientales al abrir y ver el
producto. Se recomienda este tipo de material puesto que de ser vidrio y de
sufrir un golpe este podría contaminar las muestras en caso de rompimiento.

De acuerdo con El ARTICULO 5 INCISO 1. De la NORMATIVA 6-2001 de la

Jefatura del Departamento de Regulación y Control de Productos
Farmacéuticos y Afines, y la determinación de las condiciones para registro de
productos nuevos, la cámara deberá mantener una temperatura 40 °C ± 2°C
con 75% ± 5% de humedad relativa. (La humedad es necesaria únicamente
cuando se realizan pruebas de estabilidad en tabletas o sólidos).

Para cumplir con las diferentes funciones de la cámara de estabilidad se

requiere del siguiente sistema de operación:

En la caja de controles se cuenta con diversos interruptores (switches) con

funciones específicas, que se detallan a continuación:

Interruptor #1 (Interruptor general ON/OFF): En una posición de “encendido”

(ON) en la cámara de estabilidad se habilita la energía requerida de
alimentación global en el sistema (encendido general).

Interruptor #2 (interruptor ON/OFF de regulador de temperatura ambiente de

la cámara.): En una posición de “encendido” (ON) se habilita la resistencia tipo
hornilla, que a su vez tiene la función de mantener la temperatura ambiente de
la cámara a 40 °C ± 2°C.

Para regular la temperatura ambiente de la cámara, se utiliza un pirómetro

con un rango de temperatura establecido, la termocupla se utiliza con sensor
de temperatura que está en contacto con el ambiente de la cámara mediante
un bulbo.

Deberá colocarse un set point en el pirómetro de 40°C. La resistencia está

conectada al pirómetro. Se compara la diferencia entre la temperatura real y la
deseada, actuando en consecuencia para habilitar o no la resistencia que
llevará la temperatura hasta niveles iguales al deseado.

Se debe considerar que la cabina tiene una estructura de acero inoxidable en

el interior del espacio para evaluar las muestras y para evitar pérdidas de calor
un aislante o fibra de vidrio. Este aislante tiene como fin evitar que se
presenten pérdidas de calor hacia el exterior de la cámara, ya que esta pérdida
podría generar errores en los ensayos. Finalmente o como “tercer” capa, de
modo externo, aluminio. Esto con el objetivo de minimizar costos al no elaborar
toda la estructura de acero inoxidable.

Interruptor #3 (interruptor ON/OFF de regulación de la humedad relativa de la

cámara): En una posición de “encendido” (ON) se habilita el funcionamiento
del sistema de generación de humedad descrito gráficamente en el inciso E. de
la sección en análisis.

26
 El sistema tiene un funcionamiento de acuerdo a lo siguiente:

Se alimenta la cámara con agua destilada o desionizada, misma que

promocionará el rendimiento de humidificación óptimo y vida más larga para el
equipo. Esta proviene de una fuente de agua destilada. La conexión de entrada
tiene un diámetro nominal de ½” en tubería de acero inoxidable. Se debe
colocar un filtro de carbón activado para evitar olores y melamina para evitar el
paso de residuos sólidos que puedan provocar problemas en el rociador. Es
importante considerar el desagüe por la parte de atrás e inferior de la cámara.

El sensor de humedad en un circuito informa la señal de humedad relativa al

higrómetro, que a su vez establece si se abrirá la válvula de retención o cheque
para el paso de agua desionizada hacia el rociador.

El rociador está construido por racores elaborado en aleación de latón al

estaño conocido comercialmente como latón naval y la boquilla de 0.03
pulgadas de diámetro.

Reostato (Controlador de velocidad de revolución de motor de hélice,

humedad relativa de la cámara.) Este componente, tiene como función accionar
el motor con hélice para que la humedad que se pretende en la cámara (75% ±
5%) sea cubierta en todo el interior del compartamiento de análisis de muestras
de fármacos. El reostato cuenta con un contactor interno para dar una
velocidad menor o mayor a la hélice.

Se recomienda controlar diariamente la lectura de la temperatura y humedad

de la cámara y registrar estos datos en una bitácora de lecturas de variables.

En cuanto a la instalación: Antes de conectar la máquina a una corriente

externa deberán colocarse los interruptores (switches) en la posición de OFF. A
su vez el reostato deberá estar en su posición de apagado.

En cuanto a la limpieza: En el caso de que un producto sufriera un daño en

su empaque primario, se evita la suciedad en el caso de protegerlo con su
empaque secundario. Será necesario únicamente extraer del compartimiento la
muestra a evaluar.

Sin embargo se recomienda la limpieza de la siguiente manera (Se

recomienda realizar la limpieza en las fechas establecidas para sacar las
muestras a análisis esto sucede a los 30,60 y 90 días después de haber
introducido las muestras): Limpiar con solución de ácido cítrico al 1% o EDTA
para la bandeja de agua.

Con respecto a la temperatura es necesario evaluar su influencia sobre la

degradación en la formulación de productos farmacéuticos. La cámara debe
permitir la predicción de la estabilidad del producto a temperaturas de
almacenamiento a partir de datos obtenidos bajo condiciones exageradas. El
objetivo de la cámara es conservar las muestras a 40°C ±2°C (zona climática
IV).

27
 La humedad relativa de la cámara se logra por medio de un circuito de
generación de humedad con un rociador como punto final de generación. Se
desea humedad en una cámara para formas farmacéuticas sólidas.

La humedad es necesaria estudiarla dentro de la cámara porque es

importante considerar si el envase es capaz de proteger al producto de la
humedad. Los productos del laboratorio son envasados usualmente con
polietileno de alta densidad y vidrio.

Los ensayos para la influencia de la humedad sobre un producto en un

envase determinado deben llevarse a cabo a diferentes temperaturas y
concentraciones de humedad. Es importante considerar que en los productos
fármacos, el pH es un factor que se ve afectado por la influencia de la
humedad, ya que podría darse una reacción de hidrólisis, o bien la formación
de compuestos secundarios que darían como resultado un cambio en el pH.

Se debe de tomar en cuenta que los resultados obtenidos en los

medicamentos luego de ser sometidos a las condiciones extremas de la
cámara de estabilidad, se expresan en términos de valor absoluto y promedio ±
desviación estándar.

Es necesario considerar que la cámara de estabilidad únicamente servirá

para acelerar la vida útil del medicamento y que luego de 30, 60 y 90 días el
encargado de control de calidad debe de realizar los siguientes estudios del
medicamento: Físicos: Apariencia, color, olor, sabor, homogeneidad, pH.
Químicos: Concentración de principios activos y Microbiológicos: Presencia de
bacterias aerobias, hongos y levaduras e identificación de patógenos

Se analiza finalmente el costo de la elaboración de la cámara de estabilidad

acelerada , dato que se tiene el la tabla No.1 como un aproximado , puesto que
este valor únicamente contiene el costo del equipo o de los materiales , se
excluye del estudio la variable de electricidad y mano de obra para la
elaboración de la cámara. Esto significa que en el caso de querer comercializar
dicho equipo se debe hacer un análisis más específico del costo-beneficio del
producto, de la garantía que se daría, y el valor o ganancia por parte del
fabricante. Se estimaría que la máquina de estabilidad acelerada tendría un
costo aproximado de Q 27,900.

Al comparar con las cotizaciones realizadas y específicamente la de

SERPROMA-LAB (Anexo K), con un costo alrededor de Q. 63,825.00. Por otra
parte la segunda cotización se hizo por Internet en la empresa [Link] de
Estados Unidos, el equipo tiene un costo alrededor de Q. 34,300.00.
(aproximadamente $ 4,200). Sin embargo se deben considerar por aparte los
gastos de envío.

28
VI – CONCLUSIONES

• Las variables más importantes para elaborar una cámara de estabilidad

son la humedad relativa y la temperatura, puesto que son condiciones
que inducen a alterar las condiciones físicas, químicas y organolépticas
de un medicamento.

• Un buen diseño de una cámara de estabilidad para la industria

farmacéutica que produzca ampollas, jarabes o tabletas debe contar
como mínimo con componentes de funcionamiento tales como
resistencias calefactoras de 600W, un pirómetro con rango de
temperatura de -30 a 270ºC, una temocupla de rango de temperatura 0
a 370 ºC, un higrómetro de rango de humedad de 10 a 90% una válvula
de retención, un sensor de humedad de 0 a 100%, un motor de 1,700
rpm y 1/8 hp, un reóstato y un compartimiento de acero inoxidable en el
interior y aluminio en el exterior.

• Las dimensiones se determinaron en cuanto a una producción estimada

y crecimiento de la misma en un 15% en tres años, de ampollas
bebibles, jarabes vitamínicos y tabletas durante un tiempo de 6 meses
dentro de la cámara obteniendo medidas externas de 115 cm de alto,
80.5 cm de fondo y 100.5 cm de ancho, en cuanto a medidas internas
alto de 95.0 cm, fondo de 80.0 cm y de ancho 80.5 cm. El volumen es
21.74 ft3.

• La cámara de estabilidad tiene un costo directo de Q 27,900 de

materiales y componentes con una capacidad de 21.74 ft3.

29
VII – RECOMENDACIONES

Escribir en un archivo los datos de los análisis de la estabilidad de los

distintos productos químicos elaborados en Industria Farmacéutica.

Utilizar los estudios de estabilidad para determinar la compatibilidad de los

ingredientes del medicamento, y basados en la experiencia de mercadeo para
indicar que en el producto que no hay ninguna degradación durante el tiempo
de vida esperado.

Continuar con el mejoramiento del diseño de la cámara introduciendo

elementos de alarma en casos específicos, donde la temperatura ambiente
sobrepase el valor requerido, etc.

Se recomienda que la unidad cuente con un graficador para llevar un record

de las mediciones de temperatura y de humedad.

Implementar estudios de estabilidad acelerada para predecir la vida útil de un

medicamento bajo condiciones climáticas durante su almacenamiento, vida de
anaquel, almacenamiento en el hogar, etc. Para garantizar la calidad del
fármaco al consumidor final y cumplir con los requerimientos del mercado.

30
VIII – REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Baldizón, Cristina. (2002). MANUAL DE PROCEDIMIENTOS

ESTANDARIZADOS DEL LABORATORIO AMERICAN VITALAB
GUATEMALA. Guatemala.

2. Cooper, Jack. (1974). PLASTIC CONTAINERS FOR

PHARMACEUTICALS. TESTING AND CONTOL. OMS. Géneva.

3. JEFATURA DEL DEPARTAMENTO DE REGULACIÓN Y CONTROL

DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y AFINES. Normativa 6-2001.
(2001). Guatemala. Ministerio de Salud.

4. Jiménez, Ricardo y Rodríguez, Eduardo (1995). ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS II. Universidad Nacional de Colombia. Facultad de
ciencias. Departamento de Farmacia. Colombia.

5. López, Rolando (2002). CURSO TALLER, ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS, FUNDAMENTOS FISICOQUÍMICOS Y
NORMATIVA EN GUATEMALA. Tesis. Universidad del Valle de
Guatemala. Departamento de Química Farmacéutica. Guatemala.

6. Polderman Jacobus. (1990). INTRODUCTION TO PHARMACEUTICAL

PRODUCTION. 1 a edi. Editorial The Hague.

7. Revista. Pharmaceutical Technology . Volumen 21. Número 3. Marzo

1997.

8. Valiente, Antonio. (1990). DICCIONARIO DE INGENIERÍA QUÍMICA.

Longman de México Editores, S.A. de C.V. México.

9. Willing, Sydney y Stoker, James. (1997). GOOD MANUFACTURING

PRACTICES FOR PHARMACEUTICALS. A PLAN FOR TOTAL
QUALITY CONTROL. 4 a edi. Editorial Dekker. New York. USA.

31
ANEXO

A- Cálculos

Cálculo del cubicaje de la cámara:

a. Datos

Frascos:

⎛ muestras ⎞⎛ lotes ⎞
⎜3 ⎟⎜10 ⎟ = 30
muestras
(6 meses ) = 180 fras cos
⎝ lote ⎠⎝ mes ⎠ mes cada 6 meses

Tabletas:

⎛ muestras ⎞⎛ lotes ⎞
⎜10 ⎟⎜ 5 ⎟ = 50
muestras
( 6 meses ) = 300 cajas de tabletas
⎝ lote ⎠⎝ mes ⎠ mes cada 6 meses
Ampollas:

⎛ muestras ⎞⎛ lotes ⎞
⎜ 36 ⎟⎜10 ⎟ = 360
muestras
(6 meses ) = 2,160 ampollas
⎝ lote ⎠⎝ mes ⎠ mes cada 6 meses

Con las cantidades conocidas necesarias de muestras, se procede a calcular

el dimensionamiento o capacidad necesaria de la cámara de estabilidad,
tomando en consideración un posible crecimiento de la producción de un 15%
en 3 años.

Tomando como referencia las tablas 1 a 4, se analiza primero el

dimensionamiento de jarabes contenidos en frascos:

12 frascos de frente y 11 al fondo:

FRENTE
(12 fras cos )( 5.00 cm ) + (11 espacios )(1.27 cm ) = 73.97 cm

FONDO
(11 fras cos )( 5.00 cm ) + (10 espacios )(1.27 cm ) = 67.70 cm
En cada nivel 132 frascos.

La altura permanece constante y no cambia con el crecimiento pronosticado

por tanto es de:

(11 cm)(2 espaciamie nto ) + (2 cm de ancho bandejas )(2 bandejas ) = 26 cm

32
 Con estos datos se estima que la producción se incrementará en los
siguientes tres años 15% .

Para las ampollas y tabletas se toma como referencia el espacio calculado

de frascos y se determina la cantidad de producto que se introduce en cada
bandeja.

Para ampollas:

FRENTE
80.5 cm de frente
= 53 unidades enfrente − (espacios ) = 33 unidades
1.50 cm ancho blister

FONDO
80.5 cm de fondo
= 53 unidades fondo − (espacios ) = 32 unidades
1.5 cm l arg o blister

En un nivel = ( 33)( 32 ) unidades = 1, 024 unidades de ampollas

Se estiman 1,024 blister´s de ampollas de muestras con lo que se necesitan 3

niveles o 3 bandejas

La altura necesaria será:

(8 cm)(3 espaciamie nto ) + (2 cm de ancho bandejas )(3 bandejas ) = 30 cm

Para tabletas:

FRENTE
80.50 cm de frente
= 7 unidades enfrente
11 cm ancho blister

FONDO
80.5 cm de fondo
= 7 unidades fondo
11 cm l arg o blister

En un nivel = ( 7 )( 7 ) unidades = 49 unidades de tabletas

Se estiman 42 blister´s de tabletas de muestras con lo que se necesitan
5 niveles o 5 bandejas

La altura necesaria será:

33
 (6 cm) (5 espaciamie nto ) + (2 cm de ancho bandejas )(5 bandejas ) = 40 m

Con estos datos se determina la altura final de la cámara en medida interna:

26 cm + 30 cm + 40 cm + 20 cm = 116 cm

Se incluyen los 19 cm de agua de calentamiento.

Modulacióndeproductos
envista frente
80.5 cm

28

11 cm
tabletas

6 cm 1 2

95 cm
99

1.5 cm
ampollas
8 cm

1. 0 cm
1 2 33

24

11 cm
1 2 12 jarabes

5 cm 1.27 cm
1/2” 1:5

34
 B- Balance de energía para determinación de la resistencia de la cámara

P = Cpm
& (Tf − To )

Capacidad Calorífica (Cp) del aire a condiciones de 40ºC = 1,020 J/kg K

Temperatura final = 40 ºC
Temperatura inicial aproximada = 22 ºC
Flujo de aire = número de renovaciones por hora de aire del ventilador y
volumen del equipo

⎛
⎜ 270
ren ⎞
( )
⎟ 0.61164 m = 165.14
3 m3
= 0.0459
m3
⎝ hr ⎠ hr s

Cálculo:

35
P = Cpm& (Tf − To)
J ⎛ m3 ⎞
P = 1, 020 ⎜ 0.0459 ⎟ ( 313.15 K − 295.15 K )
kgK ⎝ s ⎠
P = 842.72 watts

C- Carta psicrométrica a las condiciones de operación de la cámara de

estabilidad predominante en la Ciudad de Guatemala.

Temperatura de bulbo seco: 40º C

Humedad relativa: 75%
Presión atmosférica Ciudad de Guatemala promedio: 1.010653 atm
(102.404378 KPa)

Resultados:

Presión de vapor: 5.5461 KPa

Temperatura de bulbo húmedo: 35.611 º C
Temperatura de rocío: 34.701 º C
Humedad específica: 0.03561 kg de agua/ kg de aire seco
Entalpía específica: 131.914 KJ/kg de aire seco
Volumen específico: 0.9285 m3/kg de aire seco
Grado de saturación: 0.73569 humedad específica/humedad saturación.

36
Carta psicrométrica programa Psychrometrics in SI or English units (1,994) Mc
Graw-Hill Inc.

D- Diversos factores que afectan la estabilidad

a) Temperatura

La relación entre la constante de velocidad de reacción y la temperatura está

expresada por la ecuación de Arrhenius:

K = A e-Ea/RT
ecuación No.1

Donde K es igual a la constante de velocidad de reacción.

A es igual al factor de frecuencia.

EA es igual a la energía de activación (energía que una molécula debe adquirir

para producir producto s de degradación.)
R es igual a la constante de los gases.
T es igual a la temperatura absoluta.

La evaluación de la dependencia de la constante de velocidad de reacción

con respecto a la temperatura, permite la estabilidad del producto a
temperatura de anaquel, a partir de los datos obtenidos en condiciones
extremas de prueba.

37
 E- ESTUDIOS DE ESTABILIDAD: Para asegurar la eficacia y seguridad
terapéutica de un preparado farmacéutico se debe determinar su calidad, la
que depende de la estabilidad del producto. Ésta puede definirse como "la
capacidad para permanecer dentro de las especificaciones establecidas para
asegurar su identidad, fuerza, calidad y pureza".

Muchos factores inciden sobre la estabilidad de un producto farmacéutico,

entre ellos, la actividad del o los principios activos, la interacción potencial entre
éstos y los excipientes, el proceso de elaboración, la forma posológica, el
sistema de recipiente, revestimiento y cierre, las condiciones ambientales
durante el transporte, almacenamiento y manipulación, y el tiempo transcurrido
desde la elaboración hasta el uso del producto. Estas variables pueden ejercer
un efecto positivo o negativo sobre el o los principios activos.

Los estudios de estabilidad pueden ser a tiempo real y de estabilidad

acelerada. Entre los estudios a tiempo real se encuentra el "control de
estanterías", que se refiere al control de calidad de los productos farmacéuticos
que se encuentran en la etapa de comercialización o expendio al público. El
objetivo de ese tipo de estudios es controlar, evaluar y mejorar la calidad de los
productos farmacéuticos disponibles en el mercado mediante muestreos
programados desde los lugares de dispensación y expendio, comprobando a
través de análisis correspondientes, el cumplimiento de las especificaciones
respectivas y aplicando las medidas correctivas necesarias, cuando proceda.

F-CÁLCULOS DE UNA ESTABILIDAD

Por medio de la cinética, se define el modelo matemático que describa

cuantitativamente el proceso y para inferir información útil para el uso del
medicamento como tiempo de vida útil, tiempo de vida media, y energía de
activación.

Método de integración:

Consiste en integrar la expresión diferencial de la velocidad de reacción,

véase ecuación No.2 , para obtener la ecuación cinética que relacione
concentración y tiempo.

V = d[A ]/ dt = K[A ]
ecuación No2.

Cuando una sustancia A sufre transformación en un proceso de orden n, la

expresión de velocidad de reacción será:

d( A ) / dt = K( A )n ecuación No.3.

Reordenando e integrando:

∫ − (A) d( A ) = K ∫ dt
−n

38
 t
(A)
− ( A ) n d( A ) = K ∫ dt
− ∫
( Ao )
O ecuación No4.

Donde : (Ao) : concentración de A a un tiempo inicial

(A ) : concentración de velocidad de reacción
n: constante de velocidad de reacción
K: constante de velocidad de reacción

Resolviendo Ec. 4 con la forma Un dU = Un-+/ n+1

Queda:
[ ]
[1 / m − 1] ( A )1−n − ( A )1−n = Kt ecuación No5.

La ecuación No5. es una expresión que indica cómo varía la concentración

de A a lo largo del tiempo para una reacción de orden “n”.

Si el orden se hace n = 2 , La ecuación No5. queda :

Kt= [A ] − [Ao]
−1 −1
ecuación No6.

si [A ] = C y [Ao] = Co . Entonces la ecuación No. 6. Queda de la forma como

se encuentra comúnmente:

1 / C − 1 / Co
K= ecuación No7.
t

Para una reacción de orden 1, al sustituir n =1 en Ecuación No.5, da como

resultado una indeterminación, pues el denominador del primer miembro será
0. Por lo que es necesario operar con la expresión de Ecuación 3, la cual para
n=1 toma la forma:

− d[A ] / dt = K[A ] ecuación No.8.

Reordenando e integrando Ecuación No8.

t
(A)
d( A ) /[A ] = K ∫ dt
∫
( Ao )
O ecuación No.9

Resolviendo la ecuación No.9 con la forma :

dU/U = ln U Ecuación No10.

Queda:

Kt = ln[[Ao] /[A ]] ecuación No.11

39
 Si [A ] = C y [Ao] = Co , Queda de la forma:

ln Co / C
K= ecuación No12.
t

La farmacopea de los Estados Unidos (USP) en lo referente a

concentraciones, establece para la mayoría de sus activos un límite del (90% ,
con lo que designa como tiempo de vida útil al período en que la concentración
inicial del activo se deteriora al 90% de su valor en la etiqueta . Para ello se
utilizan las ecuaciones siguientes: (3,10,12)

TIEMPO ORDEN O ORDEN 1 ORDEN 2

T25 0.05 C/K 0.051293 / K 0.052631 / KC
T90 0.10 C/K 0.105360 / K 0.111111 / KC
T50 0.5 C/K 0.693147 / K 1 / KC
Dimensiones de la constante K, según el orden de la reacción:

n = 1 s-1
n = 2 1.(mol. s)-1
n= 3 12. Mol-1 . s-1

40
G-PROCEDIMIENTO (HOJA TÉCNICA)

PROCEDIMIENTO ESTANDARIZADO
DE OPERACIÓN DE ESTUDIOS DE
FARMACÉUTICA RM * ESTABILIDAD ACELERADA

1. OBJETO: Establecer el procedimiento estandarizado de operación para la

realización de estudios de estabilidad acelerados a fin de determinar la fecha
de vencimiento de los productos manufacturados en la Industria Farmacéutica
RM.

2. AREA DE RESPONSABILIDAD: Jefe de Control de Calidad, analistas de

Control de Calidad.

3. RECURSOS MATERIALES: Productos elaborados por la Farmacéutica RM.

Equipo instrumental de laboratorio (Espectrofotómetro uv/vis, cromatografía
planar instrumental HPLC, cámara de estabilidad). Cristalería y reactivos.
Computadora. Material de oficina

4. RECURSOS HUMANOS: Analista de Control de Calidad con grado de

Licenciado en Química Farmacéutica.

5. PROCEDIMIENTO:

Se elaborarán 3 lotes piloto de 3,000 frascos de jarabes, 3 lotes piloto de

3,000 ampollas bebibles y 3 lotes piloto de 1 millón.

Se tomarán 8 muestras de cada lote, las cuales se conservarán en un horno

a 40 °C (zona climática IV, no se toma en cuenta la Humedad Relativa, y que
se trata de formas farmacéuticas líquidas.

Se harán lecturas de dos muestras a temperatura ambiente, a los 30 días, a

los 60 días y los 90 días del ensayo, determinando las siguientes pruebas:

¾ Físicas: Apariencia, color, olor, sabor, homogeneidad, pH.

¾ Químicas: Concentración de principios activos.
¾ Microbiológicos: Presencia de bacterias aerobias, hongos y levaduras
e identificación de patógenos.

* RM; nombre ficticio de una Industria Farmacéutica manufacturera.

Elaborado por xxxxxx Revisado por: Ing. Xxxx Aprobado por: xxxxxx
Fecha Fecha Fecha

41
H. NORMAS COGUANOR

El ARTICULO 5 INCISO 1. De la NORMATIVA 6-2001 De la Jefatura del

Departamento de Regulación y Control de Productos Farmacéuticos y Afines,
determina condiciones para registro de productos nuevos.

CONDICIONES DE ESTUDIO PARA MEDICAMENTOS QUE NO

REQUIERAN REFRIGERACIÓN NI CONGELACIÓN
TIEMPO 3 MESES (90 DIAS)
CONDICIONES DE ANÁLISIS
ALMACENAMIENTO
40 °C ± 2°C con 75% ± 5% de Inicial, 30 días, 60 días, 90 días
humedad relativa*

40 °C ± 2°C para formas farmacéuticas Inicial, 30 días, 60 días, 90 días

líquidas y semisólidas*

40 °C ± 2°C para todas las demás Inicial, 90 días

formas farmacéuticas*

* = requieren para estas condiciones una cámara de estabilidad acelerada

I. GLOSARIO

Capacidad de conducción de corriente: Corriente eléctrica expresada en

amperes (A), que un conductor eléctrico puede conducir continuamente, bajo
condiciones de uso, sin exceder su temperatura nominal.

Controlador: Dispositivo o grupo de dispositivos para gobernar de un modo

predeterminado, la energía eléctrica y mecánica suministrada por el grupo
electrógeno al cual está conectado.

Datos de estabilidad: Datos de una materia prima almacenada en el envase

propuesto bajo condiciones de almacenamiento que soportan la fecha de re-
control propuesta. Datos del producto terminado almacenado en el envase para
su distribución final bajo condiciones que soportan el período de eficacia
propuesto.

Diseño de estudio de estabilidad: Es un plan detallado que describe la forma

como se generan y analizan los datos del estudio de estabilidad.

Envase primario: Material empleado para contener un producto farmacéutico y

que se encuentra en contacto directo con él.

Escala piloto: Manufactura de principio activo o de producto por un

procedimiento representativo y que simula lo que se aplicará a escala
industrial.

42
Especificación para chequear período de eficacia: Combinación de
requerimientos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos que debe reunir
un principio activo en su fecha de control, o que debe cumplir un producto a
través de su período de eficacia.

Especificación para la liberación: Combinación de requerimientos físicos,

químicos, biológicos y microbiológicos que determina si un producto es
adecuado para ser liberado de su fabricación.

Estabilidad: Capacidad de un producto de mantener las especificaciones

señaladas y aceptadas en la monografía de un principio activo o de un
producto farmacéutico, que aseguren sus propiedades físicas, químicas y
microbiológicas dentro de límites especificados.

Estudio de estabilidad: Serie de pruebas relacionadas con las características

físicas, químicas, biológicas y microbiológicas de un principio activo o un
producto farmacéutico para obtener información sobre su estabilidad, a fin de
definir su período de eficacia en determinadas condiciones de envase y
almacenamiento.

Estudio de estabilidad a tiempo real: Estudio de estabilidad realizado por el

tiempo total del período de eficacia propuesto y en condiciones de temperatura
y humedad determinadas por la naturaleza del producto.

Estudio de estabilidad acelerado: Estudio de estabilidad diseñado para

aumentar la velocidad de degradación química o los cambios físicos de un
principio activo o un producto farmacéutico usando condiciones de
almacenamiento exageradas como parte de un programa de almacenamiento
formal, definitivo .

Excipiente: Cualquier materia prima utilizada en la manufactura de los

productos farmacéuticos, excluyendo los principios activos.

Fecha de expiración: La indicada por el mes y año calendario y en algunos

casos, además por el día, cuando así lo determine la autoridad sanitaria en el
registro, más allá de la cual no puede esperarse que el producto conserve su
estabilidad.

Interruptor: Dispositivo diseñado para abrir y/o cerrar un circuito eléctrico por
medios no automáticos y para abrir el circuito automáticamente a una sobre
corriente en condiciones predeterminadas, sin dañarse a sí mismo, cuando se
aplica apropiadamente dentro de su valor nominal.

Lote: Cantidad de un producto obtenido en un ciclo de producción a través de

etapas continuadas y que se caracteriza por su homogeneidad.

Metodología analítica indicadora de estabilidad: Metodología analítica

cuantitativa, basada en las características estructurales y propiedades químicas
o biológicas de cada principio activo de un producto farmacéutico, que permite

43
distinguir cada principio activo de sus productos de degradación de tal forma
que puede ser medido en forma selectiva y precisa.

Periodo de eficacia: Lapso autorizado en el registro sanitario del producto

farmacéutico, durante el cual mantiene su estabilidad bajo las condiciones de
almacenamiento definidas en su estudio de estabilidad.

Período de eficacia tentativo: Período de eficacia proyectado según los datos

obtenidos de estudios de estabilidad acelerados, susceptible de ser modificado.

Periodo de re – control: Período de tiempo durante el cual se puede considerar

que la materia prima permanece dentro de las especificaciones y, por lo tanto,
es aceptable para ser usado en la fabricación de un determinado producto,
dado que ha sido almacenado bajo condiciones definidas.

Principio activo: sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efecto

farmacológico específico, o bien, que sin poseer actividad farmacológica, al ser
administradas al organismo, la adquieren.

Principio activo nuevo: Sustancia que no ha sido incluida previamente como

principio activo en un registro sanitario.

Producto farmacéutico: Toda sustancia natural o sintética o mezcla de ellas,

que se destine a la administración al hombre o a los animales, con fines de
curación, atenuación, tratamiento, prevención y diagnóstico de las
enfermedades o de sus síntomas.

Producto terminado: El que está en su envase definitivo, rotulado y listo para

ser distribuido y comercializado.

Temperatura media cinética: Temperatura única de control para el producto

farmacéutico que corresponde a los efectos sobre la cinética de las reacciones
químicas de una distribución dada de temperatura-tiempo.

Test de stress: Estudios que se realizan para dilucidar las características de

estabilidad intrínsecas del principio activo o del producto, que normalmente se
llevan a cabo bajo condiciones más severas que las utilizadas para estudios
acelerados.

Vida útil: Período de tiempo durante el cual un producto farmacéutico mantiene

sus especificaciones de calidad.

44
J. Proveedores sugeridos en Guatemala para la compra de equipos y
componentes:

Proveedor Teléfono Dirección

Celasa 2386- 9809 Av Petapa 40-19 Z-12
Sintex S.A. 2331- 4765 6 Av 1-27 Z-9
Esinsa 2428- 4600 20 C 8-63 Z-11, Colonia
Mariscal
Unirefri 2362- 4264 3 C 4-11 Z- 9
Aceros de Guatemala 2476- 1934 33 C 25-05 Z- 12
ABB 2363- 3854 Av Las Américas 18-81
Z-14, Edificio Columbus
Center

45
K. Cotizaciones a Serproma Lab con condiciones similares a la propuesta en el
presente trabajo de investigación.

SERPROMA LAB
Guatemala
Octubre 25, 2006
Ingeniero
Romeo Muñoz
Plastic Industrial C.A.
Ciudad.

Estimado Ingeniero Muñoz

Adjunto a la presente sírvase encontrar cotización del equipo requerido con las
siguientes características:

CAMARA DE ESTABILIDAD
Características Técnicas:
Capacidad cámara interior: 30 pies cúbicos.
Dimensiones exteriores: 56” ancho x 23” fondo x 84” altura
Rango de temperatura ambiente 20ºC a 60º C.
Control de temperatura digital programable tipo PID con una estabilidad de +/- 0.3 ºC
Resistencia de 1,500 Watts.
Cámara interior de acero inoxidable.
Humedad: generada con vapor de agua por medio de calentamiento de agua y vaporizadores
Control de humedad digital programable tipo PID, con una estabilidad de ±1% RH. Lectura
directa de humedad en pantalla.
Censor de humedad digital QUE PUEDE ESTAR SATURADO SIN DAÑARSE, marca INTEC
fabricado en Alemania.
8 entrepaños ajustables plastificados.
PRECIO UNIDAD Q. 89,250.00

46
CAMARA DE ESTABILIDAD.
Características Técnicas:
Capacidad cámara interior: 14 pies cúbicos.
Dimensiones exteriores: 30” ancho x 23¾” fondo x 74” altura
Dimensiones exteriores: 27 ½” ancho x 44” altura x 23 ½” fondo.
Rango de temperatura ambiente 20ºC a 60º C.
Control de temperatura electrónico programable tipo PID con una estabilidad de +/-
0.2ºC
Resistencia de 1,500 Watts.
Tres parrillas incluidas
Parrillas adicionales (opcionales)
Cámara interior de acero inoxidable.
Control de humedad digital programable tipo PID, con una estabilidad de ±1% RH
Doble puerta, puerta de vidrio interior.

PRECIO Q. 63,825.00

Nota: la entrega de los equipos es en la bodega de su Industria, no se incluye

instalación de los mismos.
El precio incluye IVA
Forma de pago: 60% anticipo, 40% contra entrega
Tiempo de entrega: 8 semanas a partir de recibido el anticipo
Garantía: 1 año en todos los equipos
Vigencia cotización: 30 días, después de los 30 el precio puede tener cambios sin
previo aviso

Contamos con un departamento de repuestos y servicio para todos los equipos

Sin otro particular y en espera de su respuesta, me suscribo de usted

Atentamente,

Alexsander Garzona
Representante de Ventas
Movil (502) 5203 4391

17 Av. 8-96, zona 11  Colonia Miraflores  Teléfono 24728381  Guatemala,

C.A.  Email: serproma@[Link]

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L. Selección de material interno de Acero Inoxidable:

Existen muchos tipos de acero inoxidable y no todos son adecuados para

aplicaciones estructurales, particularmente cuando se llevan a cabo
operaciones de soldadura. Hay cinco grupos básicos de acero inoxidable
clasificados de acuerdo con su estructura metalúrgica: austeníticos, ferríticos,
martensíticos, dúplex y de precipitación-endurecimiento (endurecimiento por
precipitación). Los aceros inoxidables austeníticos y dúplex son, en general, los
grupos más empleados en aplicaciones estructurales.

Los aceros inoxidables austeníticos proporcionan una buena combinación de

resistencia a la corrosión y de las propiedades de fabricación. Los aceros
inoxidables dúplex tienen una resistencia elevada y también una alta
resistencia al desgaste, con una muy buena resistencia a la corrosión bajo
tensión.

Los grados más utilizados, referidos generalmente como grados austeníticos

estándares, son 1.4301 (comúnmente conocido como 304) y 1.4401
(comúnmente conocido como 316). Estos aceros inoxidables contienen entre
un 17-18% de cromo y un 8-11% de níquel.

48