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Actualidad científica Medicamentos de vanguardia

MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.

Tolterodina
En el tratamiento de la vejiga hiperactiva

La tolterodina es un antagonista competi- OH

tivo de los receptores colinérgicos musca-
rínicos que muestra in vivo mayor selecti-
H
vidad por la vejiga urinaria que por las N
glándulas salivales. Su metabolito activo
principal muestra un perfil farmacológico
similar al del compuesto original. Se utili-
za en el tratamiento de la vejiga hiperac-
tiva y tiene una excelente tolerabilidad

os antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos son la mejor elevado de primer paso y se han
L opción farmacológica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La tol-
terodina es un nuevo fármaco desarrollado específicamente para el trata-
identificado dos vías metabólicas he-
páticas: oxidación y N-desalquila-
miento de esta enfermedad y supone un importante paso adelante en el ma- ción. Estas vías metabólicas están
nejo de la vejiga hiperactiva, ya que a su eficacia une un excelente perfil de mediadas por el citocromo P450
seguridad, sin producir la sequedad de boca que obliga a abandonar el trata- (CYP) isoformas 2 D6 (CYP 2D6) y
miento con otros antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos 3A4(CYP 3A4), respectivamente.
como la oxibutanina. Después de la administración oral
de tolterodina radiomarcada, el 77%
de la radiactividad fue excretada en
la orina y el 17% en las heces. La
mayoría de la radiactividad excreta-
Mecanismo de acción Farmacocinética da por vía renal (80%) comprendió
los dos metabolitos de ácido 5-car-
boxílico, mientras que menos del
La tolterodina es un potente agente La farmacocinética de la tolterodina 5% de la dosis administrada fue tol-
competitivo de los receptores mus- es lineal sobre el rango de dosis 1-4 terodina madre y su metabolito 5-
carínicos, que tiene la ventaja de in- mg y no parece estar afectada por la hidroximetílico.
hibir la incontinencia urinaria pro- edad o el sexo. La biodisponibilidad
duciendo al mismo tiempo una me- de la tolterodina es muy variable, del
nor inhibición de la salivación que el 10 al 70% en voluntarios sanos, pero
resto de los fármacos del grupo, por la biodisponibilidad no es un pará- Farmacodinamia
lo que no presenta el inconveniente metro útil, porque la tolterodina se
mayor de este tipo de medicamen- convierte en un metabolito activo: el
tos, que es la sequedad de boca. 5-hidroximetílico. La tolterodina y El efecto farmacológico de la tolte-
El metabolito 5-hidroximetílico su metabolito activo tienen diferen- rodina es rápido y ocurre 1 hora
es también un potente antagonista cias considerables en su fijación a las después de la administración oral.
de los receptores muscarínicos, con proteínas plasmáticas: sólo el 3,7% de Se ha demostrado que tiene un
un perfil in vivo e in vitro casi idénti- la tolterodina se mantiene libre, efecto pronunciado sobre la función
co al de la tolterodina. Se ha llegado mientras que el 36% del metabolito vesical después de dosis orales únicas
a la conclusión de que este metabo- existe como droga libre. El volumen durante los estudios en fase I en vo-
lito contribuye significativamente al de distribución de la tolterodina es luntarios sanos. El efecto inhibitorio
efecto terapéutico de la tolterodina. moderado. Muestra un metabolismo sobre la función vesical persistió

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hasta 16 horas después de la admi- ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA

nistración de tolterodina 12,8 mg,
que también disminuyó la salivación Nombre comercial Laboratorio CN Presentación
estimulada. El efecto sobre la saliva- Urotrol Almirall 766030 56 comprimidos 2 mg
ción sólo fue evidente alrededor del Urotrol Neo Almirall 980722 28 cápsulas de liberación prolongada de 4 mg
tiempo de los niveles séricos pico
Detrusitol Pharmacia 661256 56 comprimidos de 2 mg
del fármaco y su duración fue más
breve que el efecto sobre la vejiga. Detrusitol Neo Pharmacia 884213 28 cápsulas de liberación prolongada de 4 mg
No se han observado efectos clí-
nicamente importantes sobre la pre-
sión arterial o la frecuencia cardíaca frecuencia miccional. En los estu- mostraron un patrón similar al ob-
después de la administración de do- dios de 12 semanas se observó una servado en los estudios controlados.
sis únicas de tolterodina de hasta mejora importante en todas las va- Un total de 1.363 pacientes recibie-
6,4 mg en los estudios en fase I. riables del registro miccional en ron tolterodina en los estudios de
Algunos estudios posteriores evalua- comparación con placebo para tol- fase III. Fue necesario suspender el
ron los efectos cardiovasculares de terodina 2 mg 2 veces al día. tratamiento pocas veces, y la inci-
dosis múltiples de tolterodina En los estudios comparativos de dencia global de abandono debido a
(2 o 4 mg dos veces al día) tanto en 12 semanas con oxibutinina, tanto los efectos adversos fue similar a la
voluntarios sanos como en pacientes la tolterodina como la oxibutinina observada entre los pacientes que
ancianos. No se observaron efectos redujeron significativamente la fre- recibieron placebo. Por el contrario,
cardiovasculares clínicamente impor- cuencia miccional y los episodios de los pacientes tratados con oxibutini-
tantes en ninguno de los estudios. incontinencia, mientras que el volu- na abandonaron el tratamiento
men evacuado por micción aumen- aproximadamente cuatro veces más
tó significativamente con relación a que los tratados con tolterodina o
placebo. Se observó que tolterodina los que recibieron placebo. En los
Eficacia clínica 2 mg 2 veces al día y oxibutinina 5 estudios de 12 semanas, las razones
mg 3 veces al día eran equivalentes más frecuentes para abandonar el
en términos de eficacia. tratamiento entre los pacientes que
Los estudios en fase II realizados recibieron tolterodina y oxibutinina
con tolteridina mostraron que una fueron la cefalea y la sequedad de
dosificación de 2 mg 2 veces al día boca, respectivamente. El 12% de
pareció proporcionar el perfil ópti- Tolerabilidad los pacientes tratados con oxibutini-
mo de eficacia/tolerabilidad en los na abandonaron debido a la seque-
pacientes con síntomas de vejiga hi- dad de boca, mientras que sólo el
peractiva. Sin embargo, el pequeño El tratamiento con tolterodina fue 1% de los pacientes que recibieron
número de pacientes y la breve du- excepcionalmente bien tolerado en tolterodina 2 mg abandonaron co-
ración del tratamiento no permitie- todos los estudios clínicos. Los efec- mo resultado de este efecto adverso.
ron elegir una dosificación óptima tos adversos comunicados durante el La tasa de abandono debido a cefa-
definitiva. Por ello, también se eva- tratamiento prolongado abierto lea entre los pacientes tratados con
luó una segunda dosificación de
1 mg 2 veces al día en el programa
Sección de una microesfera del sistema de liberación prolongada
de fase III.
de tolteradina 4 mg/1 vez al día
El objetivo del programa clínico
de fase III fue evaluar la eficacia clí-
nica, la seguridad y la tolerabilidad a Flujo de agua con
salida de fármaco
de tolterodina 1-2 mg 2 veces al día
durante 4-12 semanas frente a pla-
cebo (prueba para la diferencia) y, Capa de protección
Capa de fármaco
en algunos estudios, frente a oxibu-
tinina 5 mg 3 veces al día (prueba
para equivalencia). Capa de liberación
prolongada
A partir de los estudios de 4 se-
manas, se demostró que tanto tolte- Centro de
Flujo de agua la microesfera
rodina 1 mg como 2 mg 2 veces al entrante
día eran significativamente más efi-
caces que el placebo para reducir la

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Actualidad científica Medicamentos de vanguardia

Perfil de la concentración sérica media de tolterodina durante Los pacientes que recibieron oxi-
24 horas (4 mg/1 vez al día frente a 2 mg/2 veces al día) butinina y redujeron su dosificación
siguieron comunicando mayor fre-
12 cuencia de efectos adversos que los
Tolterodina de liberación prolongada 4 mg/1 vez al día
Tolterodina 2 mg/2 veces al día
pacientes que continuaron con tol-
terodina 2 mg 2 veces al día. La fre-
9 cuencia y la intensidad de la seque-
Tolterodina (nmol/L)

dad de boca fueron mayores entre

los pacientes que recibieron oxibuti-
6
nina y redujeron su dosificación que
entre los pacientes tratados con tol-
terodina 2 mg 2 veces al día.
3

0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Seguridad
Horas

No se han observado efectos clíni-

tolterodina y oxibutinina fue del 2 y camente relevantes sobre los pará-
del 1%, respectivamente. Reducción metros convencionales del laborato-
El porcentaje de pacientes tratados de la dosificación rio o la presión arterial para la tolte-
con tolterodina que experimentaron rodina en el programa clínico. Se
efectos adversos fue comparable al llevó a cabo una evaluación extensa
placebo, mientras que la incidencia En los estudios de fase III que com- de su efecto sobre el electrocardio-
entre los pacientes que recibieron pararon tolterodina y oxibutinina se grama en el (ECG) durante todo el
oxibutinina fue mucho mayor. Al redujo la dosificación en las prime- programa de desarrollo, principal-
igual que el grupo que recibió pla- ras 2 semanas de tratamiento para mente en respuesta a un mayor en-
cebo, la mayoría de los efectos ad- los pacientes que experimentaban foque de los efectos en el ECG poten-
versos de la tolterodina fueron de efectos adversos intolerables. La oxi- ciales de fármacos no cardiológicos.
intensidad leve a moderada. El efec- butinina se asoció con un porcenta- En voluntarios sanos, dosificaciones de
to adverso más comunicado fue la je significativamente mayor de pa- tolterodina de 4 mg 2 veces al día
sequedad de boca, igual que en el cientes que requirieron reducción no afectaron a los intervalos QT ni
grupo que recibió placebo. de la dosificación. QTc del ECG. No se observó una
tendencia hacia un cambio del basal
para cualquiera de los parámetros,
Porcentaje de reducción de los episodios de incontinencia con concentraciones de tolterodina
tras 12 semanas de tratamiento con tolterodina en suero de hasta 80 mg/l.
(4 mg/1 vez al día y 2 mg/2 veces al día)

0 Grupos de pacientes
10 especiales
Porcentaje de reducción media

20
No se comunicaron efectos adversos
30
graves en los individuos con cirrosis
40 hepática. Los pacientes con deterio-
ro renal grave deben ser tratados
50
Tolterodina con precaución hasta que se dispon-
4 mg/1 vez al día
60 ga de información contrastada, ya
+18% Tolterodina
70 2 mg/2 veces al día que no se ha evaluado el efecto del
* deterioro renal sobre la farmacoci-
p < 0,05 Placebo
80 nética de la tolterodina.
Algunos estudios preclínicos en ra-
tones y conejos no mostraron ningún

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO UROTROL NEO 4 mg Cápsulas duras de libera-

ción prolongada. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula de
liberación prolongada contiene 4 mg de tartrato de tolterodina (DCI) que corresponde
a 2,74 mg de tolterodina, respectivamente. Excipientes: ver 6.1. 3. FORMA
FARMACÉUTICA Cápsulas duras de liberación prolongada. Las cápsulas duras de
liberación prolongada de 4 mg son de color azul con impresiones en color blanco (sím- Actualidad científica Medicamentos de vanguardia
bolo y 4). 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas UROTROL NEO está
indicado para el tratamiento de la incontinencia urgente y/o aumento de la frecuencia
urinaria asociada a la urgencia que puede producirse en pacientes con vejiga inesta-
ble. 4.2. Posología y forma de administración Adultos (incluyendo ancianos) La
dosis recomendada es de 4 mg una vez al día excepto en pacientes con insuficiencia
hepática o en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomeru-
lar < 30 ml/min), para los que la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día (ver
secciones 4.4. y 5.2.). En caso de efectos adversos molestos, la dosis debe reducirse
de 4 mg a 2 mg una vez al día. Las cápsulas de liberación prolongada pueden tomar-
efecto adverso de la tolterodina sobre la
se con o sin alimentos y deben tragarse enteras. Después de 6 meses de tratamiento función reproductiva o la fertilidad. Sin
deberá considerarse la necesidad de prolongar el mismo. Niños No se han determina-
do todavía ni la seguridad ni la eficacia en niños. Por ello, hasta que no se disponga de embargo, las dosis diarias elevadas pro-
más información, no se recomienda el uso de las cápsulas de liberación prolongada de
UROTROL NEO en niños. 4.3. Contraindicaciones La tolterodina está contraindicada dujeron toxicidad embriofetal en ratones
en pacientes con: -Retención urinaria. -Glaucoma de ángulo estrecho no controlado. -
Miastenia gravis. -Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a los excipientes. -Colitis
hembras preñadas. En la actualidad no
ulcerosa grave. -Megacolon tóxico. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo La tolterodina deberá utilizarse con precaución en pacientes con: -
existe ninguna experiencia clínica con
Obstrucción grave del tracto de salida de la vejiga urinaria con riesgo de retención uri- tolterodina en mujeres embarazadas o en
naria. - Trastornos obstructivos gastrointestinales, como estenosis pilórica. -
Insuficiencia renal (ver secciones 4.2. y 5.2.). - Enfermedad hepática (ver secciones período de lactancia. Por tanto, como en
4.2. y 5.2.). - Neuropatía autónoma. - Hernia de hiato. - Riesgo de disminución de la
motilidad gastrointestinal. Al igual que ocurre con todos los tratamientos para la vejiga el resto de los agentes antimuscarínicos,
inestable, antes del tratamiento deberán tenerse en consideración las razones orgáni-
cas de la urgencia y de la frecuencia. No se recomienda el uso combinado de toltero- no debe utilizarse tolterodina en mujeres
dina con potentes inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.5. Interacción con otros medi- embarazadas o en período de lactancia.
camentos y otras formas de interacción). No deben tomar este fármaco aquellos
pacientes que presenten problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la
fructosa, síndrome de malabsorción glucosa-galactosa o insuficiencia en sucrasa-iso-
Las mujeres potencialmente fértiles sólo
maltasa.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción deben ser tratadas con tolterodina si es-
No se recomienda la medicación sistémica concomitante con potentes inhibidores de
CYP3A4, tales como antibióticos macrólidos (por ej. eritromicina y claritromicina), tán utilizando medidas anticonceptivas
agentes antifúngicos (por ej. ketoconazol e itraconazol) y antiproteasas, debido al
incremento de las concentraciones séricas de tolterodina en pacientes con déficit eficaces.
metabólico de CYP2D6 con el consiguiente riesgo de sobredosificación (ver sección
4.4.). El tratamiento concomitante con otros fármacos que poseen propiedades anti-
muscarínicas puede producir un efecto terapéutico y efectos secundarios más pronun-
ciados. A la inversa, el efecto terapéutico de la tolterodina puede reducirse por la admi-
nistración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos. El
efecto de procinéticos como metoclopramida y cisaprida puede verse disminuido por la
tolterodina. El tratamiento concomitante con fluoxetina (un potente inhibidor de
CYP2D6), no produce una interacción clínicamente significativa, ya que tolterodina y
Interacciones
su metabolito dependiente de CYP2D6, 5-hidroximetil tolterodina, son equipotentes.
Los estudios de interacción farmacológica no han mostrado interacciones con la war-
farina ni con anticonceptivos orales combinados (etinil estradiol/levonorgestrel). Un
estudio clínico ha mostrado que tolterodina no es un inhibidor metabólico de CYP2D6, Como la tolterodina es un antagonista
2C19, 3A4 ó 1A2. Por tanto, no se espera que se produzca un aumento en los niveles
plasmáticos de los fármacos metabolizados por estos sistemas isoenzimáticos, cuan-
do se administren en combinación con tolterodina. 4.6. Embarazo y lactancia
específico de los receptores muscaríni-
Embarazo No se dispone de datos suficientes del uso de tolterodina en mujeres emba- cos, no se esperan interacciones como
razadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sec-
ción 5.3.). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Por consiguiente, no se resultado de la competencia con fárma-
recomienda el uso de UROTROL NEO durante el embarazo. Lactancia No se dispone
de datos sobre la excreción de tolterodina en la leche materna humana. Debe evitarse cos sobre receptores distintos de los
el uso de tolterodina durante la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para con-
ducir y utilizar maquinaria Ya que tolterodina puede causar alteraciones de la aco-
muscarínicos. La tolterodina es metabo-
modación e influenciar sobre el tiempo de reacción, la capacidad para conducir y utili-
zar máquinas puede verse afectada negativamente. 4.8. Reacciones adversas
lizada por las isoenzimas del citocromo
Debido a su efecto farmacológico, la tolterodina puede producir efectos antimuscaríni- P450 hepático, por lo que existe la po-
cos leves a moderados como sequedad de boca, dispepsia y sequedad ocular. En la
tabla siguiente se muestran los datos obtenidos en los ensayos clínicos con UROTROL sibilidad de interacción metabólica in-
así como los procedentes de la experiencia post-comercialización. La reacción adver-
sa más frecuentemente notificada fue sequedad de boca, que tuvo lugar en un 23,4 % terfármacos. No se han observado inte-
de los pacientes tratados con UROTROL NEO, y en un 7,7 % de los pacientes trata-
dos con placebo. Frecuente Poco frecuente Rara (>1/100, <1/10) (>1/1000, <1/100) racciones con omeprazol, cafeína, war-
(>1/1000, <1/100) Trastornos del sistema Hipersensibilidad inmunológico (no especifi- farina y los anticonceptivos orales. No
cada de otra manera) Trastornos psiquiátricos Nerviosismo Confusión Alucinaciones
Trastornos del sistema Mareos, somnolencia, nervioso parestesias Trastornos de la
vista Sequedad ocular, visión irregular, incluyendo acomodación irregular Trastornos
es necesario ajustar la dosificación de
cardiacosTaquicardia Trastornos Dispepsia, estreñimiento, gastrointestinales dolor tolterodina en los pacientes que reciben
abdominal, flatulencia, vómitos Trastornos de la piel Sequedad de la piel y tejido sub-
cutáneo Trastornos renales Retención urinaria y urinarios Trastornos generales fluoxetina. Como no se dispone de da-
Cansancio, dolor de Edema periférico Trastornos generales cabeza, dolor de pecho
Otra reacción adversa notificada con el uso de tolterodina es: reacción anafiláctica tos contrastados, los pacientes que reci-
(muy rara).4.9. Sobredosificación La dosis más alta de tartrato de tolterodina admi-
nistrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg en una dosis única de la formulación de
ben fármacos que inhiben la CYP 3A4
liberación inmediata. Los efectos adversos más graves observados fueron alteraciones
de la acomodación y dificultades miccionales. En caso de sobredosis con tolterodina,
(ketoconazol, itraconazol, miconazol,
realizar lavado gástrico y administrar carbón [Link] la sintomatología según se antibióticos macrólidos) deben ser tra-
describe a continuación: - Efectos anticolinérgicos centrales graves (alucinaciones,
excitación intensa): administrar fisostigmina. - Excitación marcada o convulsiones: tados con precaución.
administrar benzodiacepinas. - Insuficiencia respiratoria: aplicar respiración artificial. -
Taquicardia: administrar ß-bloqueantes. - Retención urinaria: debe tratarse mediante
sondaje. - Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o situar al paciente
en una habitación oscura. 5. DATOS FARMACÉUTICOS 5.1. Relación de excipien-
tes La cápsula de liberación prolongada contiene: Gránulos de azúcar (que contienen
sacarosa y almidón de maíz) Hipromelosa Surelease E-7-19010 transparente (que
contiene etilcelulosa, triglicéridos de cadena media y ácido oleico) La cubierta de la
cápsula de liberación prolongada contiene: Gelatina Tinta de impresión: Laca abrillan- Posología
tadora Dióxido de titanio, E-171 Propilenglicol Simeticona Colorantes de la cápsula de
liberación prolongada de 2 mg de color azul-verdoso: Indigo carmín, E-132 Oxido de
hierro amarillo, E-172 Dióxido de titanio, E-171 Colorantes de la cápsula de liberación
prolongada de 4 mg de color azul: Indigo carmín, E-132 Dióxido de titanio, E-171 5.2.
Incompatibilidades No procede. 5.3. Periodo de validez 2 años. 5.4 Precauciones Tolterodina se comercializa en dos pre-
especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener
el envase en el embalaje exterior. 5.5. Naturaleza, contenido del recipiente y precio
sentaciones: 2 mg (liberación inmediata)
PVP (IVA4) Las cápsulas de liberación prolongada de UROTROL NEO están acondi-
cionadas en blisters de PVC/PVDC y lámina de aluminio con revestimiento termose-
y 4 mg (liberación prolongada). La dosis
llado de PVDC, o en frascos de polietileno de alta densidad con tapones de rosca de en adultos es de 2 mg/12 h o de 4
polipropileno. Tamaño de los envases: Las cápsulas de liberación prolongada de URO-
TROL NEO 4 mg se presentan blisteres de 1x7, 2x7, 4x7, 7x7, 12x7, 14x7, 40x7 cáp- mg/24 horas. En casos de insuficiencia
sulas y en frascos de 30, 90 y 100 cápsulas. Los envases clínicos están disponibles en
blísteres de 10x2x4, 20x2x4 y 40x2x4 cápsulas. Posible comercialización solamente en hepática o insuficiencia renal grave, la
algunos tamaños de envases. UROTROL NEO 4mg 28 cápsulas: 58,93 € 5.6.
Instrucciones de uso y manipulación Ninguna especial. 6. TITULAR DE LA AUTO- dosis se ajusta a 1 mg/12 h o 2 mg/24
RIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN ALMIRALL PRODESFARMA, S.A. General h. A los 6 meses es preciso reevaluar la
Mitre, 151 08022 Barcelona 7. NÚMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI-
ZACIÓN UROTROL NEO 4 mg Cápsulas duras de liberación prolongada: 64.311 8.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
necesidad de prolongar el tratamiento. ■
Julio del 2001. 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Enero de 2004. CONDICIO-
NES DE PRESCRIPCIÓN y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Financiado por el
Sistema Nacional de Salud con aportación normal. Mod. F.T.06.1 (13/02/02) Licencia
de Pfizer. Fecha de realización del material: Febrero 2004
Licenciado por: VOL 23 NÚM 5 MAYO 2004