I.
Farmacologa del sistema nervioso autnomo
Organizacin Anatmica-Funcional del Sistema Nervioso
Sistema nervioso central
o Encfalo
o Mdula espinal
Sistema nervioso perifrico
o Sensorial: receptores sensoriales
o Motor:
Somtico: msculo esqueltico
Sistema nervioso autnomo: msculo liso, musculo cardiaco, clulas
marcapaso, tejido glandular
Anatoma funcional de sistema nervioso autnomo
El Simptico (traco lumbar, noradrenrgico) se origina en la mdula espinal en la zona
traco lumbar (nervios raqudeos torxicos- desde primer T- hasta los raqudeos lumbares
L2 o L3).
El Parasimptico (crneo sacro, colinrgico) se origina en los nervios craneanos 3, 7, 9 y
10
Los neurotransmisores (NT) son noradrenalina para el Simptico y la acetilcolina para el
Parasimptico, pero a nivel de los ganglios hay un solo neurotransmisor: acetilcolina.
Sistema nervioso
Somtico moto neurona ACh recetor nicotnico msculo esqueltico
Simptico fibra nerviosa preganglionar ACh receptor nicotnico
o fibra nerviosa postganglionar NA receptor alfa y beta msculo liso,
glndulas
o fibra nerviosa postganglionar ACh receptor muscarinico glndulas
sudorparas
Parasimptico fibra nerviosa preganglionar ACh receptor nicotnico fibra
nerviosa postganglionar ACh receptor muscarinico msculo liso, glndulas
Medula suprarrenal fibra nerviosa preganglionar ACh receptor nicotnico a la
circulacin epinefrina 80% y norepinefrina 20%
En farmacologa se estudian las respuestas de rganos y perifricos inervados por el SNA, las
que se producen mediante las divisiones Simptica y Parasimptica.
Funciones del sistema nervioso autnomo
Transmisin colinrgica postganglionar
Sntesis, Almacenamiento y Liberacin
1. Acetilcolina, origen mitocondrial: Acetilcoenzima A + Colina (colinoacetiltransferasa).
2. Colina ingresa a la terminacin por transporte activo
3. Acetilcolina es almacenada en conglomerados (quantas). Es liberada por potencial de
accin.
4. El potencial abre canales de Ca e incorpora Ca.
5. Luego: Unin a recep colinrgicos Respuesta
6. Hidrlisis: (acetilcolinoesterasa) (pseudocolinoesterasa en plasma, hgado,)
7. Liberacin de acetilcolina: es inhibida por toxina de Clostridium botulinicum.
Transmisin noradrenrgica postganglionar
Sntesis de noradrenalina
1. El aa tirosina entra a la terminacin nerviosa y se transforma en DOPA (dioxifenil
alanina), sta (por descarboxilacin) pasa a dopamina, la que a su vez ingresa a
grnulos y se transforma en noradrenalina quedando acumulada para ser liberada y
actuar en los receptores.
2. Luego se recapta en un 70% y el resto se metaboliza por monoamino oxidasa (MAO), y
la catecol-o-metiltransferasa (COMT)
Sntesis de catecolaminas (la adrenalina se forma en la mdula adrenal pero no en las
terminaciones del simptico)
1. Tirosina es transportada al citoplasma.
2. Tirosina hidroxilasa DOPA (dioxifenilalanina). La DOPA es descarboxilada, por
dopa-descarboxilasa y pasa a Dopamina, la que ingresa a los grnulos. En los
grnulos la Dopamina hidroxilasa la lleva a Noradrenalina.
3. El estmulo incorpora Ca en la terminacin y ste facilita la liberacin de la
noradrenalina.
4. Accin de noradrenalina se ejerce en receptores postsinpticos y presinpticos -2
5. Accin termina por: recaptacin en la terminacin y por inactivacin MAO y COMT
6. La MAO es intraneuronal (adems en hgado y encfalo). Suprime NH2.
7. La COMT reemplaza un H de un OH por CH3.
Receptores adrenrgicos
Recetores -adrenrgicos
Noradrenalina y Adrenalina estimulan receptores con similar actividad.
isoproterenol tiene escasa afinidad y actividad
o
o
El
-1: postsinptico, produce de Ca++ intracelular
-2: presinptico, inhibe liberacin de noradrenalina mediante inhibicin de AMPc
Recetores -adrenrgicos
o Isoproterenol estimulan receptores con mayor actividad que adrenalina y
noradrenalina.
o -1: postsinptico, en corazn, activa sistema AMPc
o -2: pre y postsinptico, en glndulas y msculo liso, activa sistema AMPc
En el corazn la noradrenalina y adrenalina son equipotentes, mientras que la
adrenalina es 10-15 veces ms potentes en msculo liso.
Recetores -adrenrgicos
o
o
o
o
-1 Agonistas: noradrenalina y fenilefrina
-1 Antagonistas: fenoxibenzamina y prazosina
-2 Agonistas: clonidina
-2 Antagonistas: yohimbina
Recetores -adrenrgicos
o
o
o
o
-1 Agonista: Noradrenalina, isoproterenol, adrenalina y dobutamina
-1 Antagonista: propranolol y metaprolol
-2 Agonista: Noradrenalina, isoproterenol, adrenalina y albuterol
-2 Antagonista: propranolol y butoxamina
Resumen
-1: en corazn, aparato yuxtaglomerular (libera renina).
-2: en hgado, tero, bronquios, vasos sanguneos, hiperglicemia.
-3 en clulas adiposas
Otros rganos: tienen receptores -1 y 2.
Receptores -2 regulan liberacin de NT. La noradrenalina al actuar sobre receptores
presinpticos, -2, suprime su propia liberacin
Transduccin (participan protenas G)
-1
1. Fosfatidil inositol bifosfato, pasa a Inositol trisfosfato (IP3) y diacilglicerol
2. El IP3 libera y permite entrada de Ca al efector
3. El Ca activa quinasas respuesta celular
-2 y :
1.
2.
3.
4.
actan sobre la adenilciclasa
inhibe; estimula.
: aumentan AMPc proteinquinasa A fosforilacin de protenas
La Respuesta depende de las proteinas de cada clula efectora
Factores que contraen o relajan al Msculo Liso
1. La despolarizacin de la membrana celular induce la entrada de Ca ++ a la clula a travs
de Canales L dependiente de voltaje.
2. El aumento de Ca++ intracelular podra liberar ms calcio desde el retculo sarcoplsmico a
travs de los canales de Ca++ asociados al receptor de rianodina (RyR).
3. Los mecanismos que aumentan la salida de K + e inducen hiperpolarizacin de la
membrana reducen la entrada de Ca ++ a travs de los canales L y promueven la relajacin.
ANP: pptido natriurtico auricular; NO: xido ntrico.
Movimientos de Ca++ en el acoplamiento excitacin-contraccin del msculo cardaco, y
mecanismos regulatorios de la contraccin y relajacin del msculo cardaco.
4. El fosfolamban estimula a la bomba de Ca++ del retculo.
5. La fosforilacin de la troponina I inhibe la unin del Ca ++ a troponina C.
6. Los glucsidos cardacos bloquean a la ATPasa Na+-K+.
7. Las catecolaminas aumentan la fuerza contrctil y aceleran la relajacin del msculo
cardaco.
Receptores -2: relajacin, a [adrenalina], los receptores estarn ocupados debido a
que presentan mayor afinidad por la adrenalina.
Receptores -1: contraccin, a [adrenalina], los recetores -1 estarn ocupados debido a
la mayor proporcin de estos predominara el efecto vasoconstrictor
Efectos de la Adrenalina y noradrenalina
Cardiovasculares: Aumentan la resistencia vascular perifrica y el tono venoso
Noradrenalina: siempre vasoconstriccin: piel, mucosa, rin, vsceras
Adrenalina:
o Dosis bajas: Hipotensin y taquicardia.
o Dosis altas: Efectos alfa
Corazn: Adrenalina estimula funciones cardacas, aumenta el dbito y el consumo O2 por
el miocardio.
Noradrenalina: bradicardia refleja
Ojo: Midriasis sin cicloplegia
Bronquiolos:
o Adrenalina: predominio beta.
o Noradrenalina no relaja
Digestivo:
Relajacin y
tero grvido: Adrenalina: relajacin (-2)
Metablicos: Efectos marcados para adrenalina, son -2
Aumento la glicemia por:
sntesis de glicgeno
neoglucognesis. Lipolisis
Msculo esqueltico: Adren: temblor x activacin de husos musculares
SNC: Adren estimula. (Accin en receptores perifricos)
Isoproterenol, efectos -1 y 2: estimulacin cardaca, relajacin msculo liso, Hiperglicemia
Adrenrgicos directos e indirectos
Adrenrgicos directos: son los que estimulan los receptores o .
Los denominados indirectos actan promoviendo la liberacin de noradrenalina, el
prototipo es la tiramina
Los mixtos actan tanto en los receptores como promoviendo la liberacin de
noradrenalina desde la terminacin nerviosa.
Usos teraputicos
Asistola (paro cardaco): adrenalina o isoproterenol
Taquicardia paroxstica auricular: estimulantes adrenrgicos
Shock:
o Origen cardaco: dopamina o dobutamina, aumentan el dbito
o Vasodilatacin: noradrenalina, fenilefrina.
o Anafilctico: adrenalina.
o Exmenes oculares y rinitis alrgica: fenilefrina
o Asma bronquial, parto prematuro, riesgo de aborto: agonistas beta2
o Dficit de atencin: estimulantes del SNC
o Anorexgenos: relacionados con anfetaminas.
Bloqueadores
Fenoxibenzamina
Acciones en el SCV
o Efecto principal: hipotensin
o Efectos adversos:
Bloquea receptores -2 presinpticos
Libera noradrenalina (taquicardia, efectos cardacos )
Activa sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (retiene Na y agua)
Hipotensin ortosttica ( tono adrenrgico en venas)
Prazosina. Bloqueo -1 selectivo. No libera noradrenalina. Sin inconvenientes de
fenoxibenzamina
Bloqueadores
Propanolol (bloqueo beta no selectivo)
Acciones en el SCV
o Reduce dbito cardaco. Bradicardia, Dism trabajo y Consumo O2 del corazn
Uso: Antihipertensivo y prevencin dolor angina cardaca
Otros efectos contraindican el uso en diabetes y asma
Contrae bronquolos. Suprime glicogenolisis adrenalina (Diabtico dependiente de insulina)
Bloqueadores -selectivo
Atenolol, Metoprolol.
Disminuye de presin arterial con menor riesgo en asmticos y diabticos
Bloqueo funcional noradrenrgico
Inhibicin de enzimas:
o Tirosina hidroxilasa
o Dopadescarboxilasa (Alfametil dopa)
o Dopamina beta hidroxilasa.
Inhibicin del almacenamiento (Reserpina y guanetidina). Los grnulos quedan vacos.
Receptores colinrgicos
Muscarnicos (Protena G): Ganglio y placa
Nicotnicos (canales inicos)
Subtipos de muscarnicos.
o M1, ganglios, y glndulas inervacin parasimptica (Pirenzepina antagoniza M1,
Inhibe secrecin de HCl estmago)
o M2, corazn
o M3, msculo liso y glndulas.
Transduccin de la seal
Receptores M1 y M3 activan protena G y fosfolipasa C Fosfatidilinositol bifosfato
inositol trifosfato liberacin Ca contraccin de musculo liso. (En vasos interviene el
factor vasodilatador del endotelio (xido ntrico, NO).
Receptores M2, activan protena Gi inactiva adenilciclasa Disminuye entrada de Ca.
Entra K hiperpolarizacin bradicardia
Frmacos colinrgicos muscarnicos
Accin directa en receptores
Indirectos (inhibicin de colinoesterasa)
Colinrgicos directos.
Esteres de colina: acetilcolina, metacolina (acetil beta
(carbaminoilcolina), betanecol (carbaminoil beta metilcolina).
Grupo metil prolonga la accin y disminuye actividad nicotnica.
Otros: muscarina, pilocarpina
metilcolina),
carbacol
Usos teraputicos
Estimulan tracto digestivo y vacan de vejiga (betanecol).
Conjuntiva: miosis reducen presin intraocular.
Colinrgicos indirectos (inhibidores de AChE)
Acciones: Parasimptico, Ganglios Vegetativos, Placa Motora y SNC.
Reversibles. Fisostigmina y Neostigmina: unin centro activo de enzima.
Irreversibles inactivan la enzima. Ej: DFP, tabum y sarin.
Acciones de inhibicin colinoesterasa
Efectos parasimpticos
Efectos similares a colinrgicos directos en:
o Corazn, ojo, tubo digestivo, bronquios, sudorparas.
o Ganglios: Activacin. En concentracin alta: inhibicin
Sistema nervioso central
La fisostigmina contrarresta bloqueo muscarnicos por frmacos.
Dosis txicas: perturba funciones cerebrales: confusin, convulsiones generalizadas, coma
y depresin respiratoria
Placa motora
Estimulan. Se producen contracciones fibrilares.
Usos teraputicos
Intoxicaciones por anticolinrgicos.
Neostigmina no pasa barrera hematoceflica.
o Usos: atona digestiva y de vejiga. Antagoniza a curare. En la miastenia gravis
(receptores colinrgicos reducidos en placa motora).
Tacrina, en demencia Alzheimer.
Inhibidores irreversibles
DFP (diisopropilfluorofosfato).
En 6 - 8 h se separa grupo fosfato envejecimiento, no se recupera la activ enzimtica.
Paratin (insecticida). Gases de guerra, (envejecimiento rpido:txicidad muy efectiva).
Pralidoxina (PAM). Se une al fosfato del inhibidor y lo retira de la enzima. Se recupera
actividad.
Recuperacin de la acetilcolinesterasa, tratamiento con oximas
Pralidoxime
Anticolinrgicos
El prototipo es la Atropina
Efectos:
o Ojo: midriasis y acomodacin de cristalino para visin lejana.
La Miosis facilita la salida del humor acuoso por canal de Schlemm, lo que
disminuye la presin en la cmara anterior. La midriasis por atropina
presiona el canal de Schlemm y dificulta el drenaje del humor acuoso
Ap cardiovascular: Taquicardia por inhibicin AC del vago
En los vasos no hay efecto importante porque el PS no llega a arterias o venas. (la
presin art no cambia).
Ap respiratorio: dilata los bronquios y disminuye las secreciones.
Ap digestivo: disminucin de secreciones y de la motilidad (constipacin intestinal)
Hay retencin de orina porque dilata la vejiga y contrae esfnteres.
o
o
o
o
o
Hay inhibicin de la sudoracin por bloqueo colinrgico.
La atropina pasa al SNC y en intoxicacin altera las funciones mentales y puede llegar a
producir delirio.
En los rganos y tejidos perifricos se intensifican todas las acciones anticolinrgicas
enumeradas.
Hay fotofobia, por la menor sudoracin se produce fiebre (los vasos de la piel se dilatan
para eliminar calor).
Para contrarrestar los efectos se utiliza fisostigmina que pasa la barrera hematoceflica.
La atropina se usa para disminuir la motilidad del colon (colon irritable).
Es til para exmenes oculares en oftalmologa (fondo de ojo, estudio de anormalidades
del cristalino).
En anestesia general para suprimir reflejos vagales que ocurren ya durante la misma
anestesia o en ciruga (trax, abdomen).
Las secreciones digestivas disminuyen, pero no son suprimidas totalmente (no es til en
lcera gstrica).
Los anticolinrgicos que pasan al SNC son tiles en tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
El Ipratropio se usa en asmticos porque dilata los bronquios y no disminuye las
secreciones bronquiales necesarias para expulsin de sustancias extraas
Modificaciones Farmacolgicas de la Funcin Autnoma
Sntesis del transmisor, sitio 1
o Colinrgico hemicolinio limita la sntesis de acetilcolina al bloquear el transporte
de colina hacia la terminacin nerviosa.
o Adrenrgico:
alfa-metiltirosina inhibe la tirosina hidroxilasa previniendo la sntesis de NA
Metildopa inhibe la descarboxilasa de aas aromticos (DOPA
descarboxilasa) siendo ella misma descarboxilada e hidroxilada para
formar un falso neurotransmisor, la alfa-metil-noradrenalina.
Liberacin del transmisor, sitio 2
o Colinrgico
Txina botulnica puese ser utilizada, clnicamente en espasmos del
msculo ocular, distonas musculares, y espasmos. Al unirse a sitios
presinpticos bloquea la liberacin de Ach
Vesamicol bloquea el transporte de Ach hacia las vesculas, limitando as
su liberacin.
o Adrenrgico
Bretilio y Guanetidina previenen el Pot. Accin mediada por la liberacin de
NA. Con la administracin de estos agentes puede ocurrir una liberacin
transitoria de NA, al desplazar a esta ltima desde sus sitios de
almacenamiento.
Tiramina, amfetamina y efedrina, pueden producir una breve liberacin del
NT.
Reserpina bloquea la recaptacin vesicular, produciendo una deplecin de
NA, tambin depleta los grnulos de dopamina y serotonina
MAO citoplasmtica metaboliza el neurotransmisor.
Interaccin con el receptor, sitio 3
o Colinrgico
Traetilamonio, trimetafan, hexametonio:
antagonistas nicotnicos
ganglionares
Decametonio, despolarizante, provoca un bloqueo neuromuscular
selectivo.
Atropina: Todos los tipos de receptores muscarnicos son bloqueados.
o Adrenrgico
Fenilefrina: agonista de receptores 1-adrenrgicos.
Clonidina: agonista de receptores 2-adrenrgicos.
Prazosina: antagonista de receptores 1-adrenrgicos.
Yohimbina: antagonista de receptores 2-adrenrgicos
Isoproterenol: agonista de receptores 1 and 2
Dobutamina: agonista relativamente selectivo de los receptores 1
cardacos.
Terbutalina: agonista relativamente selectivo de los receptore 2
Propranolol: bloqueador -adrenrgico no selectivo.
Metoprolol: bloqueador 1-adrenrgico relativamente selectivo
Trmino del Efecto del Transmisor: Sitio 4
o Colinrgico
Inhibidores de AchE previenen la metabolizacin e inactivacin de la Ach
Acumulacin de Ach en la unin neuromuscular produce parlisis flcida.
Acumulacin de Ach en sitios muscarnicos postganglionares puede
producir estimulacin excesiva (contraccin y/o secrecin) o inhibicin
(hiperpolarizacin). Todo esto depende del sitio de acumulacin.
Acumulacin de Ach en ganglio autnomo provoca un aum. de la
transmisin.
o Adrenrgico
La interferencia con la recaptacin del neurotransmisor produce una
potenciacin del efecto de las catecolaminas.
Entre los frmacos que inihben la recaptacin de catecolaminas se
encuentran la Cocana e Imipramina
Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) potencian la accin de la
tiramina, mientras que aquellos que inhiben la catecol-O-metiltransferasa
(COMT), como pirogalol y tropolona, producen slo un pequeo
incremento en los efectos de lcatecolaminas.