ACTUALIZACIN

Actualizacin en cncer
de prstata
B. Martnez-Amores Martneza, M. Durn Povedab,d, M. Snchez Encinasc
y R. Molina Villaverdee
Servicios de aOncologa Mdica, bCiruga General y del Aparato Digestivo y cUrologa. Hospital Rey Juan Carlos. Mstoles.
Madrid. Espaa. drea de Ciruga. Departamento de Medicina y Ciruga. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey
Juan Carlos. Alcorcn. Madrid. Espaa. eServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario
Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de
Biotecnologa). Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Cncer de prstata

El cncer de prstata se considera uno de los problemas mdicos ms importantes de la poblacin

masculina, con una muy alta incidencia a partir de los 65 aos. La mayora de los casos corresponden a adenocarcinomas, y suelen originarse en la zona perifrica de la glndula prosttica. Desde
el punto de vista histolgico, el sistema de gradacin de Gleason permite clasificar numricamente
la agresividad del tumor. Suelen ser asintomticos hasta etapas avanzadas y habitualmente se detectan mediante biopsia prosttica guiada por ecografa endorrectal a raz de un nivel de antgeno
prosttico especfico (PSA) elevado en la analtica sangunea. Las metstasis seas son la forma
ms frecuente de afectacin metastsica. Los tumores localizados pueden tratarse mediante prostatectoma y/o radioterapia. El cncer de prstata es un tumor con dependencia hormonal, por lo
que tumores diseminados responden a manipulaciones hormonales durante largos periodos.
La quimioterapia ha demostrado aumentar la supervivencia en estos pacientes tras el fracaso hormonal.

- Sistema de gradacin de
Gleason
- PSA
- Prostatectoma radical
- Radioterapia con intensidad
modulada
- Hormono-resistencia
- Andrgeno-independencia

Keywords:

Abstract

- Prostate cancer

Update in prostate cancer

- Gleason grading system

- PSA
- Radical prostatectomy
- Intensity-modulated radiation
therapy
- Hormone-refractory
- Androgen-independent

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Prostate cancer is considered to be one of the most important medical problems of the male
population with very high incidence after 65 years of age. Most of the cases correspond to
adenocarcinomas. They generally begin in the peripheral area of the prostate gland. From the
histological point of view, the Gleason grading system makes it possible to numerically classify the
tumor aggressivity. The tumors are generally asymptomatic until advanced stages of treatment.
They are usually detected by endorectal ultrasound-guided prostate biopsy performed due to
elevated PSA value in blood tests. Bone metastases are the most frequently found form of
metastatic involvement. Localized tumors may be treated by prostatectomy and/or radiotherapy.
Prostate cancer is a hormone-dependent tumor so that disseminated tumors respond to hormonal
manipulations over long periods. Chemotherapy has been demonstrated to increase survival in
these patients after hormone failure.

ACTUALIZACIN EN CNCER DE PRSTATA

Introduccin

TABLA 1

El cncer de prstata (CP) se considera uno de los principales problemas mdicos en la poblacin masculina. Es caracterstica de varones adultos, de forma que ms del 70% de los
casos son diagnosticados a partir de los 65 aos1.
En los pases industrializados supone un 15% de los cnceres en hombres, probablemente porque se trata de poblaciones ms envejecidas que las de los pases en vas de desarrollo. Teniendo en cuenta que en el ao 2030, casi el 20%
de la poblacin mundial ser mayor de 65 aos y que el riesgo de desarrollar la enfermedad en este rango de edad es
mayor, el impacto del CP en las prximas dcadas ser enorme, y constituir un problema sanitario mayor2.
En Europa, el CP es la neoplasia slida no cutnea ms
frecuente y la segunda causa de muerte por cncer en varones. En Espaa se considera la tercera localizacin ms frecuente en varones y la tercera causa de muerte por cncer,
por detrs del cncer de pulmn y del cncer colorrectal3.
Actualmente la incidencia ha aumentado, se estima que
en torno al 30-40% de los varones por encima de 50 aos
desarrollarn la enfermedad en fases preliminares o asintomticas, sin embargo slo el 25% entrar en la fase clnica, y
nicamente un 8% morirn por esta causa4. La incidencia
aumentada puede justificarse en cierto modo por el aumento
de la esperanza de vida, mayor exposicin a factores de riesgo
por el estilo de vida y el empleo del antgeno prosttico especfico (PSA), que permite la deteccin de la enfermedad en
fases precoces.
La tasa de mortalidad est actualmente en descenso por
la mejora del cribado y de las tcnicas de imagen que permiten diagnsticos ms precoces.

Determinacin basal de PSA y tacto rectal (TR) a los 45 aos en pacientes de alto
riesgo: antecedentes familiares positivos y/o afroamericanos

Prevencin y cribado
No existe una prueba absoluta de que el cribado mediante el
PSA reduzca la mortalidad por CP (nivel de evidencia 2)5.
La mayor parte de las sociedades urolgicas concluyen
que, hoy en da, no resulta apropiado el cribado colectivo de
la poblacin. Por el contrario, la deteccin precoz debe ofrecerse a personas bien informadas, con una esperanza de vida
superior a 10 aos (tabla 1).

Propuesta de cribado del cncer de prstata

Determinacin basal de PSA y TR a los 50 aos en el resto de pacientes

Control anual con TR y PSA a los pacientes de riesgo
No realizar nuevas determinaciones de PSA en varones mayores de 75 aos con una
PSA basal inferior o igual a 3 ng/ml
PSA: antgeno prosttico especfico.

Zona
transicin

Zona
central

Zona
fibromuscular

Zona
perifrica

Fig. 1. reas prostticas: modelo anatmico de Mcneal.

El crecimiento de un tumor hacia reas extraprostticas se produce mediante la invasin de estructuras perineurales locales o atravesando el tejido fibroso periprosttico (no hay una verdadera existencia de cpsula prosttica).
La invasin de reas linfticas origina la extensin del tumor en los ganglios linfticos regionales, regin obturatriz
e hipogstrica como primeras localizaciones, y al alcanzar
la vasculatura locorregional se produce una migracin de
clulas tumorales a distancia, implantndose sobre todo en
la zona sea, fundamentalmente esqueleto axial y pelvis6.
Otras localizaciones secundarias son pulmn, ganglios e
hgado.

Aspecto macroscpico
Es difcil de identificar, observndose zonas firmes blanquecinas mal delimitadas. La mayora de ellos son multifocales,
apareciendo de forma independiente en distintas zonas prostticas con diferentes grados histolgicos.

Histologa
Localizacin y extensin
La localizacin de los CP posee un patrn caracterstico, siendo la mayor parte de ellos posterolaterales, y localizndose en
la llamada zona perifrica que supone alrededor del 70-75%
de la glndula y que rodea lateralmente la zona central hasta
la zona apical. Las otras reas glandulares de la prstata son la
zona central que supone un 15-20% del volumen de la glndula ubicada bajo la uretra proximal y la zona de transicin (5-10%
del total de volumen prosttico) que rodea la uretra proximal
hasta la entrada de los conductos eyaculadores (fig. 1).

Aspecto microscpico
En la glndula prosttica se identifican diferentes tipos celulares: clulas basales, intermedias, secretoras y neuroendocrinas.
La gran mayora corresponde a adenocarcinomas (alrededor del 95%). Slo en torno al 4% poseen diferenciacin
transicional, y en torno al 1% son carcinomas neuroendocrinos. Dentro de los adenocarcinomas, el patrn ms reconocible es el acinar, si bien existen otros descritos como ductal,
atrfico, pseudohiperplsico, coloide, oncoctico y sarcomatoide con caractersticas diferentes.
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

El grado de diferenciacin vara desde lesiones bien definidas, similares a glndulas benignas, hasta pobremente
definidas de difcil caracterizacin. Desde el punto de vista
histolgico, el adenocarcinoma de prstata est compuesto
por glndulas de tamao intermedio o pequeo con tendencia a la agrupacin irregular, creciendo entre glndulas grandes benignas. A medida que se pierde la diferenciacin, el
tamao de las glndulas se reduce, pudiendo fusionarse entre
s y adoptando forma de cordn. Las glndulas de adenocarcinoma infiltrante no tienen clulas basales, y tienden a acumular material de secrecin proteinceo llamado cristaloide.
La deteccin de invasin extracapsular o perineural son
criterios de mayor agresividad y malignidad.

Inmunohistoqumica
Es muy til para el diagnstico diferencial de lesiones complejas. La determinacin ms usada es el marcador PSA que
se considera especfico tanto de epitelio prosttico benigno
como de adenocarcinoma, y est expresado en la mayora de
ellos salvo en algunos de alto grado. Otros marcadores son los
de clulas basales (p63 y 34betaE12) que son protenas cuya
expresin se pierde en modelos tumorales y se utiliza como
uno de los principales criterios diagnsticos de malignidad.

Neoplasia prosttica intraepitelial

Se considera una lesin precursora de CP invasivo, y se define como la presencia de clulas tumorales confinadas dentro
de glndulas prostticas que conservan el revestimiento basal. Se pueden subdividir en alto y bajo grado. En el caso de
neoplasia intraepitelial de alto grado, se recomienda repetir
las biopsias pasados unos meses, pues el porcentaje de casos
positivos para adenocarcinoma prosttico alcanza el 30%7.

Sistema de gradacin de Gleason

Como se ha comentado anteriormente, en la evolucin del
modelo tumoral, las glndulas tumorales se desdiferencian progresivamente hasta convertirse en formaciones slidas tipo cordn en las que no es posible identificar componente glandular
alguno (fig. 2). Esta evolucin fue utilizada por Gleason para
establecer sus patrones de clasificacin de los grados de CP, por
lo que puede considerarse un modelo evolutivo.
La gradacin de Gleason se basa pues en la evaluacin
progresiva de la prdida de patrn glandular, y la creciente
invasin del estroma peritumoral8. Se definen 5 categoras o
patrones de diferenciacin que van del 1 (bien diferenciado)
al 5 (pobremente diferenciado). Teniendo en cuenta la heterogeneidad morfolgica del adenocarcinoma de prstata, se
asigna un valor numrico al patrn predominante (patrn
primario) y otro al segundo ms prevalente (patrn secundario), obteniendo un ndice resultado de la suma de estos dos.
El resultado puede variar por tanto entre 2 y 10. Se consideran de mal pronstico a partir de 7 y de buen pronstico
los menores.
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Fig. 2. Sistema de gradacin de Gleason.

TABLA 2

Grado de diferenciacin de Gleason. Patrones microscpicos.

Correlacin grado histolgico
Patrn 1: microglndulas adosadas entre ellas, bien delimitadas con bordes limpios
Patrn 2: microglndulas con escaso estroma en el medio y borde perifrico
moderadamente perdido
Patrn 3: microglndulas con abundante estroma al medio, con mala delimitacin
perifrica (patrn cribiforme, sin necrosis y papilar)
Patrn 4: glndulas con tendencia a la difuminacin de la estructura glandular
Patrn 5: patrn slido, con ocasionales glndulas (patrn comedocarcinoma clulas
en anillo de sello)
El grado es el resultado de sumar los dos patrones: primario y secundario se expresa
en forma de suma, por ejemplo, G7 (4 + 3), y puede oscilar entre 2 y 10
Suma patrones

Grado histolgico

2-6

1 bien diferenciado

2 moderadamente diferenciado

8-10

3 pobremente diferenciado

Desde hace aos, existe la recomendacin aceptada de

referir tambin el patrn ms agresivo o de alto grado (patrn terciario), aunque represente menos del 5% del volumen tumoral total9.
Los patrones de gradacin de Gleason se resumen en la
tabla 2.

Biologa molecular
El CP es una entidad heterognea donde coexisten casos
muy precoces de curso lento e indolente con formas agresivas capaces de desarrollar enfermedad metastsica letal rpida. De forma tradicional, la clasificacin histolgica, incluyendo el grado de Gleason, representa el mejor sistema para
clasificar a los pacientes con criterio pronstico, pero no son
predictores del curso clnico de un CP. Por tanto, existe un
enorme inters en identificar caractersticas moleculares que
puedan diferenciar casos indolentes de agresivos y permitir
as el desarrollo de frmacos dirigidos contra ellas para el
tratamiento de esta enfermedad.

ACTUALIZACIN EN CNCER DE PRSTATA

Se sugiere que la acumulacin de alteraciones genticas

facilita la transformacin de clulas sanas a neoplasia prosttica intraepitelial, y posteriormente a neoplasia invasiva10.
Estas alteraciones genticas afectan al receptor de andrgenos (RA). La testosterona circulante funciona como una
prohormona que se activa a dihidrotestosterona (DHT) en
las clulas prostticas gracias a 5 alfa-reductasa. De forma
normal, la DHT se une a un nivel intracelular con el RA,
formando un complejo que se trasloca al ncleo celular y
activa la transcripcin de genes para estimular el epitelio
prosttico normal, favoreciendo su crecimiento e inhibiendo
la muerte celular, por tanto se trata de una glndula hormono sensible.
Los tumores de prstata comienzan siendo hormonosensibles, pero durante la progresin de la enfermedad se hacen
resistentes al influjo de los andrgenos, aunque la expresin
del RA se mantiene en todas las fases de la enfermedad.
En modelos tumorales, pueden existir las siguientes alteraciones:

Mutaciones en el gen RA
Se han observado hasta en el 10-20% de los pacientes, en un
porcentaje mayor en aquellos casos hormonorresistentes y
metastticos. Como resultado el receptor puede estar estimulado por hormonas diferentes. Estas mutaciones pueden
aparecer en el curso del tratamiento hormonal de forma que
los frmacos empleados para inhibir el receptor podran acabar estimulndolo11.

rar el crecimiento celular y la proliferacin (C-Myc, Beta

catenina, HER2 o ras) o facilitar la divisin celular anormal
(MKP-1, Bcl2 o telomerasa). De igual modo, los genes supresores del cncer ejercen un control inhibitorio del crecimiento celular. Su mutacin o silenciamiento en CP conlleva
un crecimiento celular y una proliferacin descontrolada.
Algunos genes supresores alterados en CP son: PTEN, MXI1,
GSTP, p53, TGB-beta1, Rb, etc.

Etiologa
Se han identificado varios factores de riesgo que se exponen
a continuacin.

Edad
Los varones de ms edad tienen mayor riesgo de desarrollo
de la enfermedad en alto grado. Es el ms importante factor
de riesgo. Raramente se diagnostican a una edad inferior a
los 40 aos, pero su incidencia se incrementa rpidamente a
partir de dicha edad.

Raza
Los varones negros norteamericanos poseen una de las mayores incidencias de CP del mundo, adems de ser diagnosticados a una edad ms temprana y tratarse de tumores con
un comportamiento ms agresivo. El riesgo es 1,8 veces mayor que en la poblacin blanca12.

Amplificacin o sobreexpresin de RA
Al existir una sobrepresencia de RA se permite la proliferacin tumoral a pesar de bajos niveles de andrgenos.

Antgeno prosttico especfico

Los varones con cifras elevadas presentan mayor riesgo de
CP detectado mediante biopsia prosttica.

Sntesis de andrgenos intratumorales

Algunos modelos tumorales sugieren que los andrgenos en
pacientes con tumores prostticos podran producir andrgenos en las propias clulas tumorales para inducir una activacin continua del RA.

Historia familiar

Activacin por mecanismos independientes del hormonal o

incluso en ausencia de cualquier ligando.

Los varones con un hermano o padre diagnosticados de CP

a los 50 aos de edad duplican el riesgo. En aquellos con 2 o
ms familiares de primer grado afectos se multiplica por 7-8
el riesgo de padecer dicha enfermedad. Hay una pequea
subpoblacin de individuos con CP (alrededor del 9%) que
presentan un caso verdaderamente hereditario definido
como tres o ms familiares afectos o, al menos, 2 que han
desarrollado una enfermedad de inicio temprano, antes de
los 55 aos13.

Inhibicin de la degradacin del receptor

Dieta

Como en todos los tumores, y con independencia del mecanismo hormonal, la progresin del CP se basa tambin en la
activacin de oncogenes. Se trata de genes que, tras mutarse,
adquieren la activacin de una funcin que puede ser acele-

Rica en grasas saturadas y carne roja, y baja en vegetales y

pescado, la resistencia perifrica a la insulina y un elevado
ndice de masa corporal van asociadas a un incremento del
riesgo14.

Activacin cruzada con citocinas y factores

de crecimiento

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

Alteraciones genticas

Antgeno prosttico especfico

Una regin del cromosoma 8q24 confiere un fuerte riesgo

de desarrollar CP espordico.

El antgeno prosttico especfico17 es una glucoprotena sintetizada en las clulas del epitelio glandular prosttico, cuya
funcin es la licuefaccin del cogulo del semen. Se secreta
al torrente sanguneo en pequeas concentraciones. La barrera que limita este paso tiene que ver con la propia integridad histolgica de la glndula (clulas basales, la membrana
basal, el estroma tumoral, la polaridad de la clula glandular,
etc.) de forma que, cuando esta barrera se altera, como ocurre en los tumores, sus concentraciones plasmticas aumentan considerablemente y son diagnsticas de CP. Sin embargo, cualquier manipulacin diagnstica o teraputica, el TR
vigoroso, la prostatitis, la eyaculacin, el infarto prosttico y
la HBP elevan el PSA, por lo que han de considerarse puntos
de corte plasmticos para indicar diagnstico de tumor mediante biopsia. En nuestro medio, el valor del PSA plasmtico aceptado para indicar una biopsia es mayor de 4 ng/ml, sin
embargo no existe un claro consenso sobre el punto de corte
idneo18.
El valor del PSA como variable independiente es mejor
factor predictivo que los hallazgos sospechosos en el TR o
ecografa transrectal19.
El cociente de PSA libre/total (PSA l/t) es empleado para
diferenciar entre HBP y CP en pacientes que presentan una
concentracin total de PSA entre 4 y 10 ng/ml y TR no sospechoso20.
La velocidad de PSA es el incremento de la concentracin
de PSA en el tiempo. Un incremento anual de 0,75 ng/ml o
superior se ha relacionado con la presencia de CP, en especial
en aquellos que elevan su PSA por encima de 4 ng/ml.

Hormonas sexuales
La testosterona circulante funciona como una prohormona
alfa-reductasa, una enzima presente en prstata, piel e hgado. DHT es el principal andrgeno (hormona sexual masculina) responsable del crecimiento y desarrollo de la prstata.
Se han descrito diferencias en la actividad de 5 alfa-reductasa en funcin de grupos raciales, sugiriendo mayor actividad
de la enzima y, por tanto, mayor riesgo de CP en individuos de
raza negra15.
Existen ciertas sustancias con carcter protector como el
selenio, polifenoles del t verde, isoflavonas de soja, licopene
y vitaminas A, D y E.

Manifestaciones clnicas
En estadios iniciales la enfermedad suele ser asintomtica.
Slo el 15% de los pacientes comenzarn con sntomas tales
como hematuria, hemospermia, uropata obstructiva o dolor
seo como indicadores de enfermedad avanzada y/o metastsica.
Dada la edad de presentacin, habitualmente por encima
de los 50 aos, la sintomatologa miccional es indiferenciable de la hipertrofia benigna de la prstata (HBP), altamente
prevalente a estas edades. Los sntomas miccionales se pueden clasificar en obstructivos (disuria, disminucin del calibre
y chorro miccional, miccin intermitente y prolongada, goteo postmiccional y tenesmo) e irritativos (incontinencia por
rebosamiento, polaquiuria, nicturia, urgencia miccional o
dolor suprapbico).

Diagnstico
El tacto rectal (TR), la concentracin srica de PSA y la ecografa transrectal constituyen las principales herramientas
diagnsticas para obtener indicios de CP. Si bien, el diagnstico definitivo se obtiene a partir de muestras de biopsia de
prstata o piezas quirrgicas.

Tacto rectal
La mayor parte de los tumores prostticos se localizan en la
zona perifrica de la prstata, y son detectables por tacto
cuando su dimetro es mayor de 0,2 cm. En el 18% de los
casos se detecta un CP a partir de nicamente un TR sospechoso con presencia de ndulo palpable o asimetra con
induracin, siendo ste indicacin absoluta de biopsia de
prstata, aun con niveles normales de PSA (nivel de evidencia 2A)16.
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Ecografa transrectal
La ecografa transrectal (ETR) prosttica adolece de una
baja sensibilidad y especificidad en lo que se refiere a la identificacin de lesiones sospechosas y a la estadificacin del CP.
La mayor parte de las lesiones hipoecoicas no son tumores y
un 50% de los tumores no palpables inferiores a 1 cm de
dimetro no son visibles por ETR (fig. 3).

Biopsia de prstata
En las biopsias iniciales se deben obtener cilindros lo ms
posteriores y laterales en la zona perifrica de la glndula y
de zonas sospechosas. Las biopsias de la zona de transicin
no se recomiendan en la primera biopsia debido a sus bajas
tasas de deteccin.
Se recomienda la obtencin de, al menos, 10 cilindros
con trocar (nivel de evidencia 2A) con obtencin quiz de
ms cilindros en prstatas de mayor volumen, sin embargo,
la obtencin de ms de 12 cilindros no es significativamente
ms concluyente (nivel de evidencia 1A)21.
Se debe considerar la edad biolgica del paciente, posibles enfermedades concomitantes y las consecuencias teraputicas que implica la realizacin de la misma. De manera,

ACTUALIZACIN EN CNCER DE PRSTATA

Fig. 4. Gammagrafa sea con metstasis osteoblsticas de cncer de prstata.

Fig. 3. Ecografa transrrectal de prstata con ndulo hipoecoico en zona perifrica (1).
TABLA 3

Propuesta de pruebas dirigidas para estudio de extensin

que slo est indicada su realizacin cuando vaya a influir en

el tratamiento del paciente.
La necesidad de realizar una primera biopsia de prstata
ha de determinarse en funcin de:
1. La concentracin srica de PSA. No hay un valor umbral universal. El punto de corte tradicional de 4 ng/ml ha
sido el ms utilizado.
2. TR sospechoso.
3. Ambos.

Estudio de extensin
Tomografa computadorizada plvica
Define mal las caractersticas intraprostticas, por lo que
probablemente debe ser reservada para pacientes con alta
probabilidad de afectacin ganglionar.
Resonancia magntica con sonda endorrectal
Se usa habitualmente para detectar extensin extracapsular prosttica. Sin embargo, existe una amplia variabilidad en los resultados, dependiendo de la experiencia del radilogo, por lo que no
se usa de forma rutinaria22. Los criterios para considerar invasin
fuera de la glndula prosttica son: cambios en la seal de las vesculas seminales, asimetras en el paquete vasculonervioso, ocupacin del ngulo recto-prosttico, alteracin irregular en el contorno prosttico y cambios en la seal de la grasa periprosttica.
Gammagrafa sea
Sigue siendo el mtodo ms sensible para evaluar las metstasis seas, siendo superior a la evaluacin clnica, radiografas seas y determinacin de fosfatasa alcalina srica o fosfatasa cida prosttica (fig. 4).
Radiografa de trax
Es til en casos de alto riesgo de enfermedad metastsica
extrasea.
Tomografa por emisin de positrones integrada
con tomografa computadorizada con fluorodeoxiglucosa
Ha demostrado un valor limitado en el estudio de extensin
inicial, aunque puede ser de ms utilidad en la recidiva con
incremento de PSA. La utilizacin de nuevos radiotrazadores como F18 colina son especialmente prometedores en la

1. Evaluacin ganglionar
Cuando se prev un tratamiento potencialmente curativo y existe una probabilidad
10% de afectacin ganglionar
Estadio T2c, PSA 20 ng/ml, Gleason > 7
Solicitar TC abdmino-plvica
2. Evaluacin de metstasis seas
En pacientes sintomticos
Estadio T3, PSA 20 ng/ml, Gleason > 7
Solicitar gammagrafa sea
PSA: antgeno prosttico especfico.

deteccin de enfermedad ganglionar local, y tienen cabida en

pacientes de alto riesgo.
Una propuesta para el uso de tcnicas de imagen segn
los niveles de PSA y estadificacin se recoge en la tabla 3.

Estadificacin
Basado en el TNM del American Joint Committee on Cancer
(AJCC)/Union for Intenational Cancer Control (UICC), 7 edicin, se recoge en la tabla 4.

Factores pronsticos
El objetivo de la identificacin de factores pronsticos es la clasificacin en grupos de pacientes de distinto comportamiento
biolgico, con la intencin de predecir el riesgo de recada o de
progresin de la enfermedad, y poder aplicar tratamientos individualizados en cada caso. Aunque se han descrito numerosos
factores clnicos y moleculares, el TNM, el grado de Gleason
y los niveles de PSA siguen siendo los ms importantes.
Los factores se clasifican en funcin del tratamiento recibido y de la extensin de la enfermedad.

Enfermedad localizada tras ciruga

1. Grado de Gleason: se correlaciona directamente con la
extensin patolgica de forma que a mayor grado, peor estadificacin23. Un ndice mayor de 7 conlleva un elevado riesgo
de afectacin ganglionar o a distancia.
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

TABLA 4

Clasificacin TNM y estadificacin del cncer de prstata

T: Tumor primario

Enfermedad localizada tras radioterapia

Estadificacin T y el nivel del PSA.

Tx: no se puede evaluar el tumor primario

T0: no existen signos de tumor primario
T1: tumor no evidente clnicamente, no palpable ni visible mediante tcnicas de
imagen
T1a: tumor detectado como hallazgo casual en una extensin al 5% del tejido
resecado
T1b: tumor detectado como hallazgo casual en una extensin > 5% del tejido
resecado
T1c: tumor identificado mediante puncin bipsica (por ejemplo, a consecuencia de
PSA elevado)
T2: tumor limitado a la prstata

Enfermedad avanzada
Estado general, presencia de metstasis viscerales, extensin
de enfermedad sea, las cifras de hemoglobina y lactato deshidrogenasa (LDH) y la ausencia de disminucin del PSA a
los 6 meses de tratamiento.

T2a: afecta a la mitad de un lbulo prosttico o inferior

T2b: afecta a ms de la mitad de un lbulo

Tratamiento

T2c: afecta a ambos lbulos

Nota: un tumor detectado en uno o ambos lbulos mediante biopsia pero no palpable
ni visible por tcnicas de imagen se considera T1c
T3: tumor que se extiende a travs de la cpsula prosttica
T3a: extensin extraprosttica uni o bilateral
T3b: invade la vescula seminal
Nota: la invasin del vrtice prosttico o de la cpsula prosttica pero no ms all de
la misma se considera T2
T4: tumor que invade estructuras adyacentes distintas a las vesculas seminales:
cuello vesical, esfnter externo, recto elevadores del ano o pared plvica
N: ganglios linfticos regionales

El tratamiento difiere en funcin de la estadificacin del tumor. Se considera enfermedad localizada los estadios I y II,
localmente avanzada el estadio III y avanzada o metastsica
el estadio IV.

Enfermedad localizada

Nx: no se pueden evaluar

N0: no se demuestran metstasis ganglionares
N1: metstasis en uno o ms ganglios regionales
Nota: las metstasis < 0,2 cm pueden designarse como N1Mi
M: Presencia de metstasis a distancia
M0: No hay metstasis
M1: Presencia de metstasis
M1a: metstasis ganglionares no regionales
M1b: metstasis seas
M1c: metstasis en otras localizaciones
Nota: cuando hay ms de una localizacin metastsica se considera M1c
Gradacin histopatolgica: score Gleason
G 6: bien diferenciado (anaplasia dbil)
G7: moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)
G8-10: pobremente diferenciado/indiferenciado (anaplasia marcada)

El objetivo es la curacin de la enfermedad. En funcin de la

probabilidad de recidiva bioqumica (elevacin del PSA) a los
5 aos despus de tratamiento radical los pacientes se agrupan en 3 categoras de riesgo:
1. Bajo: probabilidad de recidiva menor del 25 %. PSA
menor o igual a 10, score de Gleason menor o igual a 6 y estadio igual a TI -2a.
2. Intermedio: probabilidad de recidiva entre el 25%50%: PSA mayor de 10 y menor o igual a 20 o score de Gleason igual a 7 o estadio igual a T2b-T2c.
3. Elevado: probabilidad de recidiva mayor del 50%: PSA
mayor de 20 o score de Gleason mayor o igual a 8 o estadio mayor o igual a T3.

Agrupacin por estadios

Estadio I

T1a

M0

MoGleason 2-4

Estadio II

T1a

N0

N0 Gleason 3-10

T1b, c

N0

N0 Cualquier Gleason

T1, T2

N0

N0 Cualquier Gleason

Estadio III

T3

N0

N0 Cualquier Gleason

Estadio IV

T4

N0

N0 Cualquier Gleason

Cualquier T

N1

N0 Cualquier Gleason

Cualquier T

Cualquier N

M1 Cualquier Gleason

2. PSA srico: se correlaciona con la tasa de supervivencia

a 10 aos24. En los casos de niveles por encima de 10 ng/ml,
la posibilidad de metstasis seas es menor del 10%. Su limitacin ms importante est en los tumores que no elevan por
ser indiferenciados.
3. Invasin vascular y/o linftica y perineural.
4. Tamao tumoral mayor de 4 cm y la invasin de la
cpsula.
5. Estado de los mrgenes quirrgicos: en caso de margen afecto existe de 2 a 4 veces ms riesgo de recidiva por
cada ao de seguimiento.
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Prostatectoma radical
Es el nico tratamiento que ha demostrado un beneficio en supervivencia especfica en CP, en un ensayo prospectivo y aleatorizado25. Su realizacin se recomienda a pacientes con una esperanza de vida igual o mayor a 10 aos. La prostatectoma radical
(PR) con preservacin nerviosa constituye el enfoque de eleccin en todos los varones con funcin erctil normal26. La necesidad de la linfadenectoma plvica (fosa obturatriz) es controvertida, dado que permite una estadificacin ms adecuada,
pero no mejora el pronstico, aunque se recomienda en pacientes a partir de riesgo intermedio. En casos de riesgo alto se
discute la necesidad de una linfadenectoma plvica ampliada.
Se estima que en 3-4 semanas las concentraciones sricas de
PSA desaparecen, por lo que cualquier deteccin posterior se
interpreta como recidiva bioqumica y es sinnimo de reaparicin del cncer. Las principales complicaciones de la ciruga son
la incontinencia urinaria y la impotencia.
Radioterapia radical
Ofrece la misma supervivencia a largo plazo, aunque su eficacia no est comparada directamente con la ciruga. La tc-

ACTUALIZACIN EN CNCER DE PRSTATA

nica actual de eleccin es la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), ya que permite administrar una dosis ms
homognea en el volumen de radiacin y disminuir la toxicidad sobre rganos vecinos. Se recomiendan entre 75 y 80 Gy
segn el grupo de riesgo. En pacientes de riesgo intermedio
y alto se aconseja realizar tratamiento complementario de
hormonoterapia27. Su principal toxicidad es la inflamacin
rdica del recto o rectitis.
La eleccin de ciruga o radioterapia depende de la edad,
enfermedades concomitantes, riesgo quirrgico y preferencia del paciente28.

cin hipofisaria de LH y FSH. La LH acta sobre las clulas

de Leydig promoviendo la secrecin de testosterona. La testosterona se transforma en DHT en las clulas prostticas,
siendo 10 veces ms potente que la testosterona. Se considera que la testosterona est a niveles de castracin, cuando su
concentracin srica es inferior a 50 ng/dl.
La deprivacin andrognica puede lograrse a dos niveles
que exponemos a continuacin:

Braquiterapia transperineal de baja dosis

Es una tcnica segura y eficiente que puede ser aplicada a los
pacientes con estadio localizado de bajo riesgo. En estos casos, especialmente en pacientes con esperanza de vida menor
de 10 aos, es sensato realizar slo vigilancia activa29 y esperar
a la progresin para indicar tratamiento.

Agonistas LHRH de liberacin retardada (leuprorelina acetato, triptorelina, goserelina acetato, buserelina acetato).
Tras su administracin se produce una elevacin transitoria
de los niveles de testosterona a los 2-3 das (fenmeno llamarada) que se neutraliza con la administracin conjunta de un
antiandrgeno (se recomienda iniciarlo una semana antes y
mantener el tratamiento durante dos semanas en total). Los
niveles de castracin se alcanzan en 2-4 semanas.

Enfermedad localmente avanzada

Se debe considerar un enfoque multimodal para el manejo
de estos pacientes.
Prostatectoma radical
Debe reservarse para pacientes seleccionados, sanos y con
alta esperanza de vida, y requiere de una alta experiencia quirrgica. En estos pacientes, debe realizarse una linfadenectoma plvica ampliada.
Hay que realizar tratamiento complementario por el alto
riesgo de recada. La hormonoterapia adyuvante ha demostrado ventajas en supervivencia en casos de afectacin ganglionar tras la ciruga.
En pacientes con estadio pT3 o mrgenes positivos tras
la prostatectoma, un tratamiento con radioterapia radical
mejora la supervivencia hasta 60Gy30. En pacientes sin bordes afectos cuyo PSA no se normaliza tras la prostatectoma,
se puede plantear radioterapia radical complementaria.
Radioterapia sin ciruga previa
Es el tratamiento ms empleado en estos casos, habitualmente
se consideran dosis entre 75-80 Gy con la tcnica de intensidad
modulada con mejora en supervivencia. Debe ser combinada
con bloqueo andrognico, ya que aumenta la supervivencia31.

Castracin. Supresin de la secrecin de andrgenos testiculares.

Antagonistas LHRH (abarelix, degarelix). Disminuyen el

efecto llamarada de los agonistas, pero tiene otros efectos
secundarios mediados por la histamina. Est en estudio su
eficacia a largo plazo.
Antiandrgenos. Inhibicin de la accin de los andrgenos
circulantes a nivel de sus receptores en las clulas prostticas:
Esteroideos (acetato de ciproterona). Dosis de 50 mg 2 veces
al da por va oral. Tras conseguir niveles satisfactorios mantener, si es posible, con 50 mg/24 horas o 25 mg/24 horas.
No esteroideos (flutamida, bicalutamida). No suprimen la
sntesis de testosterona, por lo que se preserva la actividad
sexual y la densidad mineral sea.
Modalidades del tratamiento hormonal. Bloqueo andrognico completo (BAC). Consiste en asociar a la castracin,
ya sea mdica o quirrgica, un antiandrgeno. En pacientes
con enfermedad metastsica el BAC ha demostrado un beneficio en la supervivencia global de un 5% a 5 aos, comparndolo con la castracin, asociado a un mayor coste y ms
efectos secundarios con peor calidad de vida.
Bloqueo andrognico simple. Consiste en la castracin mediante anlogos de la LHRH. Es la modalidad de tratamiento hormonal ms utilizada en la actualidad.

Enfermedad diseminada
Hormonoterapia
Las clulas prostticas dependen de los andrgenos para su
crecimiento, funcin y proliferacin, y las clulas neoplsicas
de origen prosttico, en cierta medida, tambin. La testosterona es, en su mayora, de origen testicular (90-95%) y el
resto (5-10%) suprarrenal. La supresin andrognica produce la apoptosis de las clulas prostticas.
La secrecin de testosterona est regulada por la hormona LHRH hipotalmica, la cual, a su vez, estimula la secre-

Terapia intermitente con anlogos. Su principal ventaja es la

calidad de vida en los periodos off, menos efectos secundarios y reduccin del coste32. La interrupcin se plantea con
PSA menor de 4 ng/ml en el metastsico. El seguimiento
debe ser estrecho, con revisiones cada 3-6 meses. Se debe
reanudar el tratamiento en caso de PSA mayor de 10-15 ng/
ml o si aparecen sntomas de progresin de la enfermedad.
Efectos secundarios de la terapia hormonal. Disfuncin
erctil y prdida de la libido, sofocos, fracturas patolgicas
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1585

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

no metastsicas por la reduccin de la densidad mineral sea,

ginecomastia, mastodinia, obesidad, hiperlipidemia y mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular.
Cncer de prstata hormono-resistente y resistente
a la castracin
El tratamiento esencial del CP diseminado es la castracin
mdica mediante terapia de deprivacin de andrgenos (castracin quirrgica o qumica mediante anlogos de LHRH).
Pero a pesar de las respuestas iniciales, casi todos los pacientes experimentarn progresin de la enfermedad. Histricamente, la progresin a esta maniobra ha sido definida como
cncer de prstata hormono-resistente (CPHR) o andrgeno-independiente. Sin embargo, el trmino adecuado en
esta etapa sera cncer de prstata resistente a castracin
(RCPC), ya que muchos pacientes todava respondern a la
administracin secuencial de manipulaciones hormonales
secundarias.
Hoy en da se tiende a considerar a un paciente con CPHR
cuando se ha secuenciado alguna maniobra hormonal secundaria. Se define por los siguientes criterios:
1. Niveles de castracin de testosterona (menor de 50 ng/dl
o menor de 1,7 nmol/l).
2. Tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas al menos 1 semana, con el resultado de 2 elevaciones del 50% sobre el valor basal con PSA mayor de 2 ng/ml.
3. Maniobra de supresin de antiandrgeno durante al menos 6 semanas para bicalutamida y 4 semanas para flutamida.
4. Progresin de la enfermedad que se puede medir por
criterios RECIST en pacientes con afectacin visceral y enfermedad medible o progresin de la afectacin sea en la
gammagrafa definida por la aparicin de alguna lesin nueva.
En estos casos est indicado comenzar quimioterapia.
Quimioterapia en el cncer de prstata hormono-resistente
El beneficio de la quimioterapia en este contexto existe exclusivamente para pacientes metastsicos, ya que constituyen
la poblacin de estudio de todos los ensayos clnicos.
El esquema docetaxel-prednisona es la primera lnea estndar en CPHR metastsico establecida, ya que demuestran
beneficio en la supervivencia global y en la calidad de vida33.
La recomendacin actual es iniciar docetaxel en pacientes
que se encuentren sintomticos o con enfermedad rpidamente progresiva e individualizar su uso en pacientes con
baja carga metastsica y asintomticos de evolucin lenta.
Respecto a segundas lneas, existen varias opciones disponibles en el momento actual: cabazitaxel-prednisona34 y acetato de
abiraterona35 son dos tratamientos de autorizacin reciente que
aumentan la supervivencia global en este contexto, y que se consideran actualmente estndar para la progresin a docetaxel. La
eleccin de uno u otro depender de la toxicidad esperable, comorbilidades y experiencia en el manejo mdico, ya que ambos
frmacos no estn comparados entre s directamente. El retratamiento con docetaxel es factible en casos de respuesta inicial
al mismo y un intervalo libre de tratamiento suficiente, si los
pacientes no pueden recibir una de las opciones anteriores. No
existe beneficio demostrado en supervivencia de la quimioterapia tras segunda lnea, y la eleccin debe individualizarse buscando como objetivo una mejora en la calidad de vida.
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Ciruga
Se puede plantear reseccin transuretral paliativa cuando el
tumor produce sntomas obstructivos a nivel infravesical que
requieran de actuacin rpida. La castracin quirrgica mediante orquiectoma es una alternativa a la mdica que garantiza niveles de castracin en pacientes no cumplidores del
tratamiento hormonal.
Metstasis seas
El cido zoledrnico o denosumab36 reducen significativamente
la morbilidad sea y prolongan el tiempo hasta el primer
evento seo en estos pacientes, por lo que su uso est indicado. Se deben coadministrar suplementos de calcio y vitamina D.
No se recomienda tratar con cido zoledrnico a los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto por el posible deterioro adicional de la funcin renal.
La radioterapia puede emplearse con fin paliativo para el
tratamiento del dolor en reas localizadas o como tratamiento urgente en casos de compresin medular por invasin de
las metstasis.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
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