AMINOACIDOS AROMATICOS:FENILALANINA Y
TIROSINA
HIPERFENILALANINEMIA Y FENILCETONURIA
Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin de la
conversin de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la ms frecuente e
importante y se caracteriza por un aumento de la concentracin de fenilalanina
en sangre as como tambin de este compuesto y sus metabolitos en orina
junto con un retraso mental.
La incidencia de enfermedad de fenilcetonuria por deficiencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa es de 97 % y por el cofactor de biopterina es de 3 %,
aproximadamente.
Cuando la fenilalanina hidroxilasa
es defectuosa genticamente una
segunda va del metabolismo de
la fenilalanina que normalmente se
utiliza muy poco, entra en accin.
En este proceso, la fenilalanina sufre
de transaminacin con el piruvato
formando fenilpiruvato; tanto
la fenilalanina como el fenilpiruvato se
acumulan en sangre y otros tejidos y
se excretan en la orina, de ah el nombre de la enfermedad FENILCETONURIA.
El fenilpiruvato puede ser Descarboxilado
formando fenilacetato o reducido
formando fenillactato. El primero da un
olor caracterstico a la orina, lo cual es
parte de la sintomatologa.
Caminos alternativos del catabolismo de la fenilalanina en los fenilcetonurios.
El fenilpiruvato se acumula en los tejidos, sangre y orina. El fenilacetato y
el fenillactato tambien se pueden encontrar el la [Link] acumulacin de estos
metabolitos en infantes tempranos produce desarrollo anormal del cerebro y
causa retrazo mental, lo cual puede ser evitado con un estricto control de la
dieta (evitando tirosina y fenilalanina). La tetrahidrobiopterina es necesaria para
producir L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y 5-hidroxitriptofano (precursores
esenciales para la sntesis de norepinefrina y serotonina respectivamente) se
pueden agregar a la dieta
SNTOMAS:
Retraso de las habilidades mentales y sociales
Tamao de la cabeza considerablemente por
debajo de lo normal
Hiperactividad
Movimientos espasmdicos de brazos y piernas
Discapacidad intelectual.
TRATAMIENTO:
Los individuos con PKU deben seguir una dieta
restringida durante el transcurso de la niez y de la
adolescencia, y posiblemente durante toda la vida
(aunque es posible flexibilizar un poco la dieta en
algunos casos con el avance de la edad). Si los padres
tienen algn antecedente familiar de alguien que haya
padecido esta condicin deberanrealizarse las pruebas
en el periodo prenatal.
TIROSINEMIAS
Las tirosinemias son un grupo de trastornos congnitos del metabolismo,
caracterizados por la acumulacin de tirosina y sus metabolitos en la sangre y
lquidos orgnicos, originados por el dficit de algunas enzimas.
TIROSINEMIA TIPO I
Causada por el dficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo Ia) y
maleilaceto-acetato isomerasa (tipo Ib), produce la acumulacin de los
metabolitos fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que se cree son los
productores del dao heptico y renal, que caracteriza a esta enfermedad.
Estas sustancias tienen efecto alquilante, motivo por el cual serian mutgenas
y probables causantes de la frecuente degeneracin neoplsica del hgado.
La maleilacetoacetato isomerasa transforma el maleilacetoacetato en
fumarilacetoacetato y la fumarilacetoacetasa hidrolasa el fumarilacetoacetato
en cido fumrico y acetoactico, al final ambos son metabolizados a CO 2 y
H2O a travs del ciclo de Krebs-SzentGyr. La acumulacin de cido
fumarilacetoactico y maleilacetoactico, da lugar por transformacin ulterior, a
cido succinilacetoactico y succinilacetona, que es un importante inhibidor de
la enzima delta-aminolevulnico deshidratasa, tambin llamada sintetasa de
porfobilingeno (transforma el cido delta-aminolevulnico (ALA) en
porfobilingeno). La inhibicin de esta enzima da lugar a un trastorno
bioqumico similar al de algunas porfirias hepticas agudas (porfirias por dficit
de deshidratasa de ALA y porfiria intermitente aguda principalmente).
El cido delta-aminolevulnico es un intermediario neurotxico de la sntesis de
porfirinas y el causante de las crisis neurolgicas agudas que se suceden
frecuentemente en el curso de la enfermedad. Estudios electrofisiolgicos y
biopsias neuromusculares mostraron, luego de estas crisis, degeneracin
axonal y desmielinizacin secundaria (Mitchell y colab. 1990).
Segn algunos autores (Pietro Alamo y Laval), la succinilacetona inhibe la
actividad de la ligasa de DNA en los enfermos de tirosinemia tipo I, esta
reduccin de la actividad de la enzima alterara el proceso de replicacin y
reparacin del DNA, con el consiguiente riesgo en el desarrollo y la induccin
[Link] diagnstico de la tirosinemia tipo I se basa en el estudio de la
tirosina y metionina del plasma, cuyos niveles estn muy aumentados, de la
presencia de hipoglicemia, tiempo de protrombina prolongado, transaminasas y
alfa-fetoprotena elevadas. Tambin encontramos anemia normoctica,
leucocitosis y trombocitosis. Un dato muy importante es la presencia de
succinilacetoacetato y succinilacetona en suero y orina. Las alteraciones
renales se caracterizan por acidosis metablica con descenso del bicarbonato
srico, hipofosfatemia, hipokalemia , hipouricemia y fosfatasa alcalina elevada.
En la orina se encuentra una aminoaciduria generalizada, glucosuria, fosfaturia,
bicar-bonaturia, hiperkaliuria, uricosuria, baja produccin de amonaco y
descenso del pH urinario por debajo de 6, con orina de baja densidad por
prdida de la capacidad de concentracin. Los estudios por imgenes
(ecografa, TC, RMN, etc.) revelan la presencia de una hepatitis crnica que se
convierte progresivamente en una cirrosis y cuando la evolucin es ms
prolongada en un carcinoma hepatocelular.
Tratamiento
El tratamiento diettico consiste en la restriccin de tirosina y fenilalanina, ya
que la fenilalanina se convierte en tirosina en gran proporcin.
En una primera etapa es necesario un tratamiento de soporte nutricional
parenteral (100 a 150 cal/kg/dia) a base de glucosa fundamentalmente,
mientras que se administran por va enteral frmulas sin tirosina ni fenilalanina,
pudiendo restringirse tambin la metionina (protenas 1 a 1,5 grs/kg/dia).
Luego de 24 a 48 hs. se comienza con el aporte de cantidades pequeas de
tirosina y fenilalanina, para evitar que se produzca disbalance aminocido con
aumento del catabolismo proteico y aumento de los niveles de
succinilacetoacetato y succinilacetona. Es necesario mantener niveles
plasmticos de tirosina y fenilalanina cercanos a los normales (tirosina 200-400
uM/l, fenilalanina 30-50 uM/l), evitando llegar al sndrome de dficit de
fenilalanina-tirosina con detencin del crecimiento, anorexia, letargo y coma. En
problemas hepticos, Linstedt y colabs trataron pacientes con tirosinemia tipo
I, con un inhibidor de la enzima 4-hidroximetilpiruvato dioxigenasa, de esta
forma se bloqueaba la formacin de fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato y
de sus derivados succinilacetoacetato y succinilacetona.
El agente utilizado fue el 2 (2-nitrofluorometilbenzoil) 1,3 ciclohexanodiona
( NTBC),Consiguieron la regresin de las anormalidades hepticas y renales,
con la disminucin de los niveles de fumarilacetoacetato, maleilacetoacetato,
succinilacetoacetato, succinilacetona, alfafetoprotena y normalizacin de
transaminasas, gammaglutamil transpeptidasas, bilirrubinemia, etc. y
eliminacin del riesgo de crisis porfricas.
TIROSINEMIA TIPO II (OCULO-CUTNEA, SNDROME DE RICHNERHANHART)
La tirosinemia tipo II, culo -cutnea o sndrome de Richner-Hanhart, es un raro
error congnito del metabolismo aminocido, que se caracteriza por
hiperqueratosis punteada palmo-plantar y lceras corneales herpetiformes, con
retraso mental variable, a veces grave con microcefalia y automutilaciones.
La causa de este proceso es un dficit de la enzima citoslica tirosina
aminotransferasa hepatica (TAT). Se trata de una enfermedad hereditaria
autosmica recesiva. Este dficit origina un aumento de los niveles de tirosina
en el plasma y otros lquidos orgnicos, entre ellos el lquido cefalorraqudeo,
este excedente de tirosina es desaminado en parte por la aminotranferasa
mitocondrial heptica y renal, formndose los derivados fenlicos cidos
parahidroxifenil-pirvico, parahidroxifenil-lctico y parahidroxifenil-actico que
se excretan por la [Link] a la alta concentracin de tirosina plasmtica,
generalmente mayor de 1200 uM/l, se supera la capacidad de dilucin de la
misma, depositndose los cristales de tirosina en el interior de las clulas,
produciendo un aumento en la sntesis de tonofibrillas y queratohialina, esto
aumenta la cohesin y espesamiento de los tonofilamentos, impidiendo la
normal expansin de la queratohialina y dando como resultado las lesiones
caractersticas en la crnea y la piel (Bohnert y Anton-Lamprecht, 1982).
Se cree que el aumento de los niveles de tirosina sea la causa de los trastornos
neurolgicos al producirse un disbalance de los aminocidos neutros en el
sistema nervioso.
Sntomas
Las lesiones oculares suelen comenzar en
los primeros meses de vida y consisten en
erosiones corneales semejantes a las
herpticas, pero en ambos ojos, muy
dolorosas, que provocan fotofobia,
lagrimeo e intensa inflamacin conjuntival.
Como consecuencia de las lesiones
corneales pueden quedar secuelas; como
opacidades corneales, aplanamiento de la
crnea, vicios de refraccin, disminucin
de la agudeza visual y glaucoma.
Los sntomas cutneos aparecen ms
tarde y consisten en vesculas que se erosionan, de bordes eritematosos,
intensamente dolorosas, no pruriginosas, que luego evolucionan a placas
hiperqueratsicas de localizacin predominantemente palmoplantar. El estudio
histopatolgico muestra hiperqueratosis, acantosis y paraqueratosis. Se
observan episodios de exacerbacin y remisin, relacionados con los niveles
de tiro-sina plasmticos.
Tratamiento
El tratamiento se basa en la restriccin diettica de tirosina y fenilalanina.
En general, las manifestaciones clnicas desaparecen luego de algunas
semanas de dietoterapia, descendiendo la tirosina plasmtica a cifras entre
500-800 uM/l, manteniendo cifras de fenilalanina entre 30-90 uM/l., de esta
forma tambin desaparecen de la orina los derivados cidos fenlicos.
TIROSINEMIA TIPO III
La tirosinemia tipo III es un trastorno del metabolismo de la tirosina, causado
por un dficit de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPD), uan
enferdada congnita autosmica recesiva. Se encuentra en hgado y rin en
forma activa y como consecuencia de su deficiencia, se produce acumulacin y
aumento en la excrecin de tirosina y sus metabolitos fenlicos (cidos
parahidroxifenil pirvico, lctico y actico) en orina.
Los pocos casos detectados fueron en pacientes que presentaban signos
neurolgicos y aumento de los niveles de tirosina, ausencia de sntomas
hepato-renales u culo-cutneos y no se descubrieron por screening de masa.
Como en la tirosinemia tipo II es probable que los signos neurolgicos se
deban a los elevados niveles de [Link] han descrito algunas
anormalidades inmunolgicas en pacientes con esta enfermedady asociaciones
con trastornos autoinmunes.
Tratamiento
El tratamiento lgico sera la restriccin de tirosina y fenilalanina como en la
tirosinemia tipo II, ya que se cree que el dao mental y neurolgico, es debido a
los altos niveles de tirosina en el plasma. En el caso de la tirosinemia tipo I
(hepato-renal), el tratamiento con NTBC inhibe la misma enzima (HPD) que es
dficitaria en la tirosinemia III, por lo que se recomienda mantener los niveles
de tirosina plasmtica por debajo de 500 uM/l.
Referencia bibliogrfica
Verdnica Cornejo E.'; Erna Raimann B,Ximena Godoy P.3; Marta Colombo.
Rev. Chil. [Link] de pacientes con hiperfenilalaninemia
diagnosticados precozmente. 1995 66 (6); 300-303.
Ral Alberto Ponton. ERRORES CONGNITOS DEL metabolismo de
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Edgar vazques contreras. Universidad UNAM. 2004. DISPONIBLE EN:
[Link]
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