REPBLICA DE CUBA

MINISTERIO DE SALUD PBLICA

CENTRO PARA EL CONTROL ESTATAL
DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS















REGULACIN No. 48 / 2007




REQUISITOS PARA APLICAR Y/O DISEAR UN ENSAYO DE DISOLUCIN
EN CPSULAS Y TABLETAS DE LIBERACIN INMEDIATA.























CECMED, Calle 200 e/ 17 y 19 No. 1705, Apdo. Postal 16065, CP 11600, Ciudad de la Habana, CUBA
Tel: 271 8767/ 271 8823, Fax: (537) 271 4023, Correo electrnico: cecmed@[Link]


Contenido Pgina
1 Generalidades 3
2 Definiciones 3
3 Procedimiento para realizar perfiles de disolucin. Comparacin 6
4 Estrategia para establecer las especificaciones de disolucin 7
4.1 Para un medicamento nuevo. 7
4.2 Para un medicamento conocido de fuentes mltiples. 8
5 Casos Especiales 9
6 Propuesta de estrategia para conocer la relacin entre las
especificaciones de disolucin de un medicamento y las variables
crticas de fabricacin
10
7 Validacin y verificacin de las especificaciones de disolucin 11
8 Importancia del ensayo de disolucin y de los perfiles en la
intercambiabilidad teraputica de medicamentos de fuentes
mltiples
12
9 Presentacin de resultados 13
10 Bibliografa 14
11 Anexos
Anexo 1. Lista A de Productos de Comparacin OMS, 2005 15
Lista B de Productos de Comparacin que no poseen un
innovador reconocido.
21
Anexo 2. Listado de algunos ingredientes farmacuticos activos
esenciales de la lista modelo de OMS y su clasificacin
biofarmacutica (SCB)
24
Listado de algunos ingredientes farmacuticos activos de la lista
modelo complementaria de OMS y su SCB
28
Anexo 3. Variables aleatorias que deben ser controladas para
alcanzar la calibracin mecnica de un equipo de disolucin
30




















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1. GENERALIDADES:

1.1 El ensayo de disolucin es una prueba fsico-qumica utilizada para evaluar la
calidad de un producto farmacutico tomando como base la velocidad de
disolucin de los ingredientes farmacuticos activos presentes en las formas de
dosificacin tributarias a este ndice. Presenta las ventajas y limitaciones propias
de un ensayo in vitro, pero cuando se presenta con un diseo adecuado:
Garantiza la calidad lote a lote de un producto.
Es una gua para el tecnlogo que desarrolla nuevas formulaciones.
Asegura la calidad del producto despus de ciertos cambios postregistro.
Es un parmetro importante para evaluar la estabilidad de las formas
farmacuticas (tabletas y cpsulas).
Alerta sobre problemas potenciales de biodisponibilidad.

1.2 Objetivos y alcance:

Esta regulacin persigue los siguientes objetivos:

Establecer los requisitos que deben tenerse en cuenta para tabletas y cpsulas de
liberacin inmediata al disear un ensayo de disolucin o aceptar uno que ya est
diseado.
Proporcionar informacin acerca de la metodologa requerida para comparar los
perfiles de disolucin.
Servir de gua a la Industria Farmacutica Nacional en el proceso de desarrollo
del producto y en la de documentacin para la solicitud del registro sanitario de
medicamentos en las formas farmacuticas que requieren este ndice.
Esclarecer los elementos a tener en cuenta para evaluar la relacin entre las
especificaciones de disolucin de un medicamento y las variables crticas de
fabricacin.
Esta regulacin aplica para todas las tabletas, tabletas revestidas, cpsulas duras
y blandas de liberacin inmediata cuyo IFA sea de accin sistmica y no se aplica
a las tabletas o cpsulas de liberacin inmediata cuyo IFA sea de accin in situ,
adems no se aplica a los supositorios, transdrmicos y otras formas
farmacuticas.

2. DEFINICIONES:

Las definiciones dadas a continuacin se aplican a los trminos empleados en esta
regulacin. Es posible que tengan significados diferentes en otros contextos:

2.1 Bioequivalencia: Condicin que se da entre dos medicamentos que son
equivalentes farmacuticos y que muestran similar biodisponibilidad (velocidad y
magnitud) despus de la administracin en la misma dosis molar a la que sus
efectos se espera que sean esencialmente los mismos, segn una serie de
criterios establecidos.

2.2 Condicin de insaturacin: Se establece cuando el volumen final del medio de
disolucin sobrepasa de 5 a 10 veces el volumen de saturacin del ingrediente
farmacutico activo en el mismo.
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2.3 Disolucin rpida: Cuando el 85% o ms de la cantidad de IFA declarada en la
etiqueta del medicamento se disuelve durante 30 minutos usando el aparato 1 de
la USP a 100 rpm o el aparato 2 a 75 rpm en 900 mL o menos de cada uno de los
siguientes medios: HCl 0,1N o Fluido Gstrico Simulado (FGS) sin enzima (pH
1,2), tampn de pH 4,5 y tampn de pH 6,8 o Fluido Intestinal Simulado (FIS) sin
enzima.

2.4 Disolucin muy rpida: Cuando ms del 85% de la cantidad de IFA declarada en
la etiqueta del medicamento se disuelve durante los primeros 15 minutos usando
el aparato 1 de la USP a 100 rpm o el aparato 2 a 75 rpm en 900 mL o menos de
cada uno de los siguientes medios: HCl 0,1N o Fluido Gstrico Simulado (FGS)
sin enzima (pH 1,2), tampn de pH 4,5 y tampn de pH 6,8 o Fluido Intestinal
Simulado (FIS) sin enzima.

2.5 Ensayo discriminatorio: Ensayo in vitro que nos permite detectar cambios en la
calidad de un medicamento a niveles que inclusive pueden ser imperceptibles
para el organismo humano.

2.6 Ensayo de disolucin biorrelevante: Ensayo de disolucin para el que haya sido
establecida la correlacin in vivo in vitro (CIVIV) o al menos la relacin in vivo in
vitro (IVIV).

2.7 Ensayo de disolucin in vitro para control de calidad: Ensayo de disolucin
que generalmente procede de una farmacopea, puede constar de una sola
determinacin para el caso de los productos de liberacin inmediata y de tres o
ms puntos para productos de liberacin modificada.

2.8 Ensayo de equivalencia in vitro: Ensayo de disolucin, en el cual se generan
perfiles de disolucin entre el producto de multiorigen y el producto comparador en
tres medios: pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8.

2.9 Factor de similitud (f
2
): Factor matemtico que se utiliza como herramienta para
determinar la similitud del porcentaje de disolucin entre dos curvas que se
comparan.

2.10 Farmacopea oficial: Documento que reconoce un pas como referencia para
garantizar la calidad de las materias primas y formas terminadas. En Cuba segn
los requerimientos de registro vigentes, son oficiales las farmacopeas:

Farmacopea Internacional de la OMS, USP de los Estados Unidos de
Norteamrica, BP Britnica y FE de la Unin Europea.

2.11 Formulacin extrema: Formulacin que ha sido fabricada modificando al menos
una variable crtica de fabricacin (VCF) y que presenta una velocidad de
disolucin diferente a la formulacin original, pero que en los lmites superior e
inferior mantiene su bioequivalencia con sta.

2.12 Ingrediente farmacutico activo (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de
sustancias que es utilizada en la produccin de un medicamento, usadas para
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ejercer la actividad farmacolgica u otros efectos directos en el diagnstico, cura,
atenuacin, tratamiento o prevencin de enfermedades o para afectar la
estructura y funcin del organismo.

2.13 Lote Piloto: Es el que se fabrica con la formulacin y materiales de envase
propuestos para la comercializacin, pero de menor tamao que el industrial, por
procedimientos que representen y simulen la escala industrial. En general, para
formas orales slidas son aceptables como representativos los lotes pilotos de
escala correspondiente a 1/10 del tamao del de produccin o de 100 000
unidades de tabletas o cpsulas, cuando esto es mayor.

2.14 Medicamento de liberacin inmediata: Forma de dosificacin que libera el IFA
rpidamente, es decir, aquellas cuyo patrn de liberacin no ha sido modificado a
propsito para prolongarlo o para introducir un retardo en su inicio.

2.15 Medicamento multiorigen (de Fuentes Mltiples): Son productos
farmacuticamente equivalentes que se fabrican por diferentes fabricantes en el
mundo y que pueden o no ser equivalentes desde el punto de vista teraputico.
2.16 Medicamento nuevo: Es aquel en que debe demostrarse mediante evidencias,
su calidad, seguridad y eficacia y cuyo tiempo de uso establecido es menor de
cinco (5) aos.
2.17 Perfil de disolucin: Determinaciones sucesivas del porcentaje de IFA liberado
en intervalos de tiempo determinados. Cuenta con ms de tres determinaciones.

2.18 Producto de referencia, Formulacin de referencia o Producto de Comparacin:
Es generalmente el producto innovador y posee la demostracin de su calidad,
eficacia y seguridad, cuando el innovador no est disponible tambin puede ser un
producto lder del mercado para el cual se han establecido y documentado sus
caractersticas u otro que ha sido reconocido como tal por el CECMED y con el
cual deben desarrollarse los perfiles de disolucin comparativos u otros estudios.
(Ver anexo No.1, Lista de productos de comparacin para estudios de
Intercambiabilidad, publicada por la OMS).

2.19 Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB): Clasifica los IFAs segn la
solubilidad y la permeabilidad. Define entre otros, los siguientes trminos:

Clase 1: IFAs que presentan una solubilidad alta y una permeabilidad alta.

Clase 2: IFAs que presentan una solubilidad baja y una permeabilidad alta.

Clase 3: IFAs que presentan una solubilidad alta y una permeabilidad baja.

Clase 4: IFAs que presentan una solubilidad baja y una permeabilidad baja.

Ingrediente farmacutico activo altamente soluble: Cuando la cantidad de IFA
presente en la forma de dosis ms alta es capaz de disolverse al menos en 250
mL de buffer ajustado entre pH 1,2 y 6,8.

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Ingrediente farmacutico activo altamente permeable: Aquella que se absorbe
en el humano en al menos el 85 % en ausencia de inestabilidad documentada en
el tracto gastrointestinal.

3. Procedimiento para realizar perfiles de Disolucin. Comparacin

3.1 Seleccionar el mtodo de disolucin a ensayar.
3.2 Escoger ms de 3 tiempos de muestreo, se recomienda tomar alcuotas del medio
de disolucin cada 15 minutos, a menos que los IFAs presentes en la formulacin
sean muy solubles y se disuelvan rpidamente (clases 1 y 3), en tales casos se
debe muestrear cada 5 10 min. El ltimo tiempo elegido debe ser aquel tiempo
que garantice una disolucin de 85 % con respecto a la cantidad establecida en
las especificaciones de etiquetado, si la cantidad mxima disuelta es inferior al 85
% deseado, entonces el ltimo tiempo debe ser definido como aquel en el cual se
alcanza la meseta en el perfil de disolucin in vitro. Se propone elegir como
posibles tiempos de muestreo 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos.
3.3 Ensayar en idnticas condiciones de ensayo 12 unidades del producto tomado
como referencia y 12 unidades del producto de prueba. Muestrear para ambos
casos, en todos los tiempos elegidos.
3.4 Calcular el porcentaje de liberacin del IFA en cada punto, hallar el valor medio de
disolucin y la desviacin estndar relativa en cada intervalo de tiempo para cada
una de las curvas.
3.5 Comparar los perfiles obtenidos para demostrar si son similares o no.

La comparacin de los perfiles puede realizarse a travs de cualquier modelo matemtico
estadsticamente fundamentado, a continuacin se propone un modelo independiente
usando el factor (f
2
).

Para aplicar el mismo es necesario cumplir los siguientes requisitos:

Solo un punto de los elegidos puede liberar ms del 85 % del ingrediente
farmacutico activo.
El valor de la desviacin estndar relativa para el primer punto no puede ser
mayor de un 20 % y para los restantes puntos, no mayor de un 10 %.

El factor de similitud (f
2
) se determina usando la ecuacin siguiente:

( ) ( ) 100 * / 1 1 log * 50 2
5 . 0
1
2

=

=

n
t
Tt Rt n f

Donde:
n =Nmero de puntos en el tiempo.
Rt =Promedio del % disuelto del producto de referencia en cada intervalo de tiempo.
Tt =Promedio del % disuelto del producto a ensayar en cada intervalo de tiempo.

Si el valor obtenido se encuentra en el intervalo comprendido entre 50 y 100, los perfiles
de liberacin del IFA desde las formulaciones que se comparan son similares.



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4. Estrategia para establecer las especificaciones de disolucin.

4.1 Para un medicamento nuevo.

4.1.1 Caracterizar la solubilidad del IFA a travs de curvas de pH/solubilidad, a 37 C 1
C, en medio acuoso. Realizar un mnimo de tres rplicas en cada determinacin.
Las concentraciones que se estudien tienen que estar en correspondencia con la
solubilidad acuosa del ingrediente farmacutico activo a la dosis mayor que haya
sido formulada.

4.1.2 Determinar el pKa del IFA en cuestin.

4.1.3 Estudiar la condicin de insaturacin del o de los ingredientes farmacuticos
activos presentes en la muestra.

4.1.4 Determinar la permeabilidad del IFA, en el caso de que no se cuente con los
recursos necesarios, determinar al menos, el coeficiente de particin: agua/
octanol.

4.1.5 Siempre que sea posible, se debe especificar la clase a la cual pertenece el IFA
en estudio segn el SCB, esta informacin puede ayudar a seleccionar las
condiciones ptimas para este ensayo.

4.1.6 Desarrollar y validar una tcnica de anlisis para determinar el porcentaje de
ingrediente farmacutico activo, ver acpite 7.2.

4.1.7 Estudiar el efecto de la filtracin y elegir un mtodo que no interfiera en la
determinacin del IFA.

4.1.8 Realizar perfiles de disolucin generados bajo condiciones medias de disolucin,
como cesta entre 50 y 100 rpm, o paleta entre 50 y 75 rpm, en diferentes medios
de disolucin en el entorno de relevancia fisiolgica (pH: 1,2 - 4,5 y 6,8).

4.1.9 Seleccionar tiempos de muestreo que permitan caracterizar adecuadamente la
curva ascendente y la meseta del perfil de disolucin.

4.1.10 Realizar la CIVIV y determinar el poder discriminante del ensayo (Ver punto 6 de
esta regulacin).

4.1.11 Establecer las especificaciones del ensayo en cuanto a: tipo de aparato a
emplear, composicin y volumen del medio de disolucin, velocidad de rotacin
del aparato, tiempo o tiempos de muestreo, volumen de muestra a tomar, mtodo
de anlisis, y la cantidad o cantidades de ingredientes farmacuticos activos que
deban disolverse en el intervalo o intervalos de tiempo prescritos. Las
especificaciones son elegidas en base al ensayo que mejor correlacione y que a
su vez sea discriminante.

4.1.12 Usando las especificaciones establecidas anteriormente, realizar perfiles de
disolucin en los lotes de escalado, as como en los correspondientes al estudio
de estabilidad.

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4.1.13 Comparar dichos perfiles con los obtenidos para la formulacin que fue empleada
durante el desarrollo del ensayo, en caso de que no se cumpla el criterio de
similitud hacer los ajustes pertinentes, analizando caso a caso cada una de las
situaciones.

Siempre que se desarrolle un ensayo de disolucin nuevo, es necesario tener la certeza
de que el mismo es lo suficientemente discriminatorio como para poder garantizar la
calidad de los lotes que van a ser estudiados.

4.2 Para un medicamento conocido de fuentes mltiples.

Las especificaciones del ensayo de disolucin para los productos multiorigen se
establecen sobre la base de las categoras que se mencionan a continuacin:

4.2.1 Cuando el ensayo de disolucin del medicamento aparece en las Farmacopeas
Oficiales.

Se adoptan las condiciones que refiere el ensayo expuesto en cualquiera de las
Farmacopeas Oficiales.

Una vez que se declare el ensayo adoptado, el medicamento tiene que cumplir con el
mismo durante todo el perodo de vigencia asignado.

Cuando el CECMED lo considere necesario podr solicitar datos adicionales como:
demostrar similitud entre el producto en estudio y el producto de referencia.

4.2.2 Cuando el ensayo de disolucin del medicamento no aparece en las
Farmacopeas Oficiales y est disponible el ensayo de disolucin del medicamento
de referencia en otra literatura.

Se adoptan las condiciones del ensayo de disolucin del medicamento de
referencia o comparacin.

Una vez que se declare el ensayo adoptado, el medicamento tiene que cumplir con el
mismo durante todo el perodo de vigencia asignado.

Cuando el CECMED lo considere necesario podr solicitar datos adicionales como:
demostrar similitud entre el producto en estudio y el producto de referencia, de acuerdo
con las disposiciones vigentes para la demostracin de intercambiabilidad teraputica.

4.2.3 Cuando el ensayo de disolucin del medicamento no aparece en las
Farmacopeas Oficiales y no est disponible el ensayo de disolucin del
medicamento de referencia.

Inicialmente debe realizarse una revisin bibliogrfica con el objetivo de conocer las
caractersticas fsico qumicas del ingrediente o los ingredientes farmacuticos activos
presentes en la forma farmacutica, lo cual es un punto de partida en la eleccin de las
condiciones que van a ser empleadas en su fabricacin y en el establecimiento de los
ndices de calidad y sus controles.
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En este caso, para establecer el ensayo de disolucin se debe adoptar la metodologa
expuesta en el acpite 4.1, con la ventaja de que se puede obtener mucha informacin de
la literatura especializada.

Por lo general los medicamentos comprendidos en este caso, contienen IFA(s) cuya
clasificacin biofarmacutica es conocida y las bases cientficas que sustentan la misma
simplifican la CIVIV, aunque la meta suprema es contar con ensayos de disolucin
biorrelaevantes, el CECMED solo solicitar datos adicionales de estudios in vivo, cuando
lo considere necesario, por ejemplo: cuando se empleen nuevos excipientes o cantidades
atpicamente grandes de los excipientes comnmente usados.

5 Casos Especiales.

5.1 Ensayo de disolucin en dos puntos.

Los medicamentos que presenten ingredientes farmacuticos activos poco solubles en
agua (clases del SCB 2 y 4), deben ser tratados de una manera ms rigurosa con el fin
de garantizar el rendimiento del producto in vivo. En estos casos se recomiendan pruebas
de disolucin en ms de un punto.

Por lo general se disea un ensayo que consta de dos determinaciones, una a los 15
minutos (en la cual se establece un porciento de liberacin determinado), y otra a un
tiempo que garantice una disolucin de 85 % con respecto a la cantidad establecida en
las especificaciones del etiquetado o al tiempo en el cual se alcanza la meseta, esta
segunda determinacin debe realizarse a los 30, 45 o 60 minutos (punto tardo).

Alternativamente el control de calidad de estos medicamentos tambin puede realizarse a
travs de un perfil de disolucin.

5.2 Ensayo de disolucin de dos etapas.

Este caso es muy til para medicamentos que se presentan en forma de cpsulas de
gelatina o para las tabletas con cubierta de gelatina que muestran una disminucin en el
perfil de disolucin a lo largo del tiempo.

Para demostrar que esta disminucin no debe afectar el desempeo in vivo de la
formulacin es necesario demostrar al menos que se mantiene la similitud en la cintica
de disolucin entre la formulacin en cuestin y un lote del producto recin fabricado de
la formulacin que fue aprobada para su comercializacin. (Ver epgrafe 3 de esta
regulacin).

En estos casos se repite el ensayo empleando perfiles de disolucin que reflejen con
mayor precisin las condiciones fisiolgicas tanto en el estmago como en el intestino.

Si el medio de disolucin es agua o es un medio cido (pH menor de 6,8), se repetir el
ensayo agregando por cada 1000 mL una cantidad de pepsina purificada de forma tal que
la actividad resultante sea menor o igual a 750 000 unidades. Si el medio tiene un pH
superior a 6,8 entonces debe agregarse una cantidad de pancreatina que garantice que
la actividad de la proteasa sea igual o menor que 1 750 unidades por 1000 mL.

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Se decidir prolongar la vida til del producto mientras se demuestre que cuando se
realiza el ensayo usando las cantidades recomendadas o menos, de las enzimas
correspondientes existe similitud entre el producto recin fabricado y el producto de
prueba.

El CECMED analizar esta variante caso a caso y cuando lo considere necesario podr
solicitar datos adicionales como: demostrar similitud entre el producto en estudio y el
producto de referencia.

6 Propuesta de estrategia para establecer la relacin entre las especificaciones
de disolucin de un medicamento y las variables crticas de fabricacin
(VCF).

El estudio de los factores que pueden modificar la disolucin es un proceso para
determinar la relacin entre los cambios realizados a un medicamento y los resultados
obtenidos en los estudios in vivo - in vitro. El objetivo de realizar un estudio que involucre
todos los factores, es garantizar que puedan realizarse cambios postregistro que no
conlleven a estudios adicionales in vivo.

Los cambios en las variables crticas de fabricacin ms generales son: variacin en la
formulacin, variacin en el proceso, equipamiento, materiales y mtodos de fabricacin.

Para conocer la relacin entre las especificaciones de disolucin de un medicamento y
las variables crticas de fabricacin se recomienda como mnimo:

Preparar dos o ms lotes extremos.
Estudiar sus caractersticas de disolucin in vitro.
Realizar perfiles de disolucin para la formulacin que ha sido aprobada para su
comercializacin (usarla como referencia) y para los lotes extremos.
Comparar los resultados obtenidos y determinar por mtodos estadsticos
apropiados si los perfiles de las formulaciones de prueba son semejantes a la
empleada como referencia.

En caso que las formulaciones extremas, sean similares con el medicamento usado como
referencia, lotes futuros con caractersticas de disolucin intermedias sern similares.

Esta metodologa ofrece la posibilidad de asegurar la calidad y el rendimiento estable del
medicamento, as como para demostrar si un ensayo es discriminatorio o no.

Los ensayos de disolucin discriminatorios son sensibles a otros cambios como son por
ejemplo: variaciones en la especificacin de un ingrediente farmacutico activo, de un
material inicial, de un material intermedio y/o de un reactivo empleado en el proceso de
fabricacin de un ingrediente farmacutico activo, sustitucin de un excipiente por otro,
cambio en la especificacin de un excipiente, cambio en el peso del recubrimiento de las
tabletas o cpsulas sin cambios cualitativos ni cuantitativos en la composicin ni en la
masa promedio.

Nota: El CECMED podr solicitar estudios in vivo en aquellos casos en que los considere
necesario.

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7 Validacin y verificacin de las especificaciones de disolucin.

La validacin de un sistema in vitro se realiza a travs de un sistema in vivo.

7.1 Validacin de un sistema in vitro:

7.1.1 Usar una o ms formulaciones extremas.
7.1.2 Realizar el perfil de disolucin de dicha o dichas formulaciones y el perfil de la
formulacin elegida para la comercializacin.
7.1.3 Comprobar a travs de mtodos estadsticos apropiados que ambos perfiles de
disolucin son diferentes.
7.1.4 Evaluar las formulaciones in vivo en un grupo de voluntarios sanos segn los
criterios vigentes en la regulacin de bioequivalencia.
7.1.5 Establecer el criterio de bioequivalencia entre ellas segn la regulacin vigente.

Anlisis de los resultados que se obtengan:

A. Si los dos productos muestran diferencias en los perfiles de disolucin y en las
caractersticas in vivo, el sistema es vlido, es decir el sistema queda validado.
B. Si no hay diferencias in vivo, los resultados pueden ser interpretados como una
verificacin de que los lmites escogidos para preparar las formulaciones extremas
pueden ser an ms amplios, es decir, que los lmites escogidos anteriormente
quedan amparados dentro de este estudio.

7.2 Validacin de la tcnica de anlisis para determinar el porcentaje disuelto.

7.2.1 Efectuar la validacin del ensayo de disolucin segn los criterios que aparezcan
en la regulacin de validacin vigente. Determinar la concentracin de las
soluciones usando materiales de referencia cuya trazabilidad sea conocida y
certificada segn se establece en la regulacin de materiales de referencia
vigente.
7.2.2 Validar adems, los parmetros intrnsecos del ensayo de disolucin:

Estabilidad de las soluciones analticas
Evaluacin del filtro y
Automatizacin.

Estabilidad de las soluciones analticas: Se debe determinar la estabilidad del
medicamento en el fluido de disolucin a 37
0
C durante dos horas y la estabilidad del lote
y de las soluciones de trabajo a 25
0
C, por lo menos durante veinticuatro horas, para
determinar si las muestras se pueden mantener sin modificacin durante un tiempo
prolongado antes del anlisis o de lo contrario asignar el tiempo de vida til de las
mismas.

Evaluacin del filtro: Este parmetro debe ser estudiado debido a la necesidad de filtrar
los medios de disolucin antes de comenzar el ensayo y antes de la cuantificacin.
Tpicamente se utiliza un filtro desechable con un tamao de poro entre 0,2 y 10 m. El
mismo, adems, debe ser compatible con el medio de disolucin y no debe alterar
significativamente la concentracin del medicamento en la solucin.

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Automatizacin. La validacin de los sistemas automatizados es similar a la validacin
realizada para el muestreo manual, con la particularidad de que es necesario demostrar
que el IFA en estudio no se adsorbe en las tuberas del sistema y que el arrastre del
sistema automatizado no introduce errores de cuantificacin significativos. La validacin
de los procedimientos automatizados en comparacin con los procedimientos manuales
tiene que estar bien documentada.

8. Importancia del ensayo de disolucin y de los perfiles en la
intercambiabilidad teraputica de medicamentos de fuentes mltiples.

Los perfiles de disolucin comparativos son una herramienta que tambin puede ser
usada en los casos en los que se considere que los estudios in vitro son suficientemente
representativos y que no son necesarios estudios in vivo. Resulta siempre una premisa,
que los productos farmacuticos multiorigen hayan sido fabricados conforme a las
Buenas Prcticas de Fabricacin y hayan sido rotulados adecuadamente, conforme se
establece en la regulacin vigente del CECMED sobre intercambiabilidad teraputica. En
estos casos se encuentran:

A. Formulaciones farmacuticas que pueden demostrar intercambiabilidad
teraputica a travs de ensayos in vitro.

Se aplica a formas slidas orales de liberacin inmediata de disolucin rpida que
presentan ingredientes farmacuticos activos que cumplan con los criterios establecidos
por el SCB y que se encuentren aceptados o incorporados a la regulacin del CECMED
al efecto, la cual es consistente con las normativas regulatorias internacionales
reconocidas por OPS/OMS.

En los casos que proceda, ser necesario presentar perfiles de disolucin comparativos
(ver epgrafe 3), para demostrar que las mismas presentan una cintica de disolucin
semejante a la de la formulacin de referencia en el rango de pH fisiolgico (1,2; 4,5 y
6,8) usando cesta a 100 rpm o paleta a 75 rpm, Si el producto de referencia y las
fortalezas en estudio liberan 85% o ms de la cantidad etiquetada del IFA en 15 minutos
o menos usando los tres medios de disolucin no es necesario calcular el factor de
similitud (f
2
).

B. Formulaciones con cambios post aprobacin. Demostracin de la
intercambiabilidad teraputica con el producto sin modificar mediante ensayos in
vitro.

En ciertos casos la equivalencia teraputica entre formulaciones de liberacin inmediata
antes y despus de ciertos cambios posteriores a la aprobacin, puede demostrarse
mediante ensayos in vitro. Estos ensayos deben realizarse segn las disposiciones
vigentes en el CECMED sobre modificaciones postregistro.

En los casos que proceda, (como por ejemplo, cambio de fabricante o cambios menores
en la formulacin) ser necesario presentar los perfiles de disolucin comparativos para
demostrar que tanto el producto anterior al cambio como el producto posterior al mismo
exhiben perfiles de disolucin similares (ver epgrafe 3).

El ensayo de disolucin empleado para la comparacin de los perfiles tiene que ser el
mismo que est aprobado por el CECMED para el producto anterior al cambio.
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C. Formulaciones de liberacin inmediata que presentan fortalezas comprendidas en
el rango de una o varias con bioequivalencia estudiada, por lo que su
comportamiento in vivo est amparado por estos estudios si se demuestra la
similitud entre las formulaciones mediante estudios in vitro.

Cuando se formulan nuevas dosificaciones de un producto que demostr ser
bioequivalente con el producto de comparacin estas ltimas se pueden exonerar de
estudios in vivo segn se establece en la regulacin del CECMED vigente sobre ensayos
de biodisponibilidad y bioequivalencia.

Usualmente se estudia in vivo la formulacin de mayor fortaleza, sin embargo a veces se
elige la de menor fortaleza por razones de seguridad, en tales casos se debe asegurar
que con dosis mayores no hay problemas de solubilidad.

En los casos que proceda, ser necesario presentar perfiles de disolucin comparativos
(ver epgrafe 3), para demostrar que las nuevas fortalezas presentan una cintica de
disolucin semejante a la que demostr ser bioequivalente.

El ensayo de disolucin empleado en dicha comparacin tiene que ser el mismo que el
que est aprobado por el CECMED para la formulacin estudiada in vivo.

Si el producto que demostr ser bioequivalente con el producto de comparacin y las
nuevas fortalezas en estudio, liberan 85% o ms de la cantidad etiquetada del IFA en 15
minutos o menos usando los tres medios de disolucin en el rango de pH fisiolgico (1,2;
4,5 y 6,8), entonces no es necesario calcular el factor de similitud (f
2
).

9. Presentacin de resultados:

Cuando se realice un estudio de disolucin la documentacin presentada deber incluir al
menos:

9.1 Antecedentes completos del producto en estudio y el certificado de anlisis del
lote empleado.
9.2 Nombre comercial del producto de comparacin usado, Denominacin Comn
Internacional, forma de dosis, fortaleza, fabricante, nmero de lote y fecha de
vencimiento.
9.3 Condiciones experimentales del estudio incluyendo el aparato empleado, la
velocidad y el medio de disolucin, el mtodo de valoracin de las muestras y la
validacin respectiva.
9.4 Resultados de la verificacin del equipo de disolucin empleado.
9.5 Porcentajes de liberacin individuales y promedios, (incluyendo desviacin
estndar y desviacin estndar relativa), calculados con respecto a la dosis
declarada del frmaco.
9.6 Los grficos de los perfiles y los resultados estadsticos sobre la comparacin del
producto en estudio y el de referencia.
9.7 Las referencias bibliogrficas utilizadas.




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10. Bibliografa:

1. PNO: 07.001. Metodologa para la elaboracin, aprobacin y revisin de las
regulaciones, CECMED, 1995.
2. Farmacopea Espaola. Ministerio de Sanidad y Consumo, Secretara General
Tcnica, y el Boletn Oficial del Estado. Espaa, 1999.
3. US Pharmacopeia and National Formulary, People United States Pharmacopeial
Convention. USA, 2006.
4. Guidance for Industry. Dissolution Testing of Inmediate Release Solid Oral Dosage
Forms. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug
Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 1997.
5. A Theorical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The correlation of in vitro
Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavility. Pharmaceutical Research, vol. 12, No.
3, Gordon L. Amidon et al, 1995.
6. Shah, V.P. et al. "Influence of Higher Rate of Agitation on Release Patterns of
Immediate Release Drug Products". J ournal of Pharmaceutical Science, 81: 500-503,
1992.
7. Regulacin del CECMED 23-2000: "Requerimientos de los estudios de estabilidad
para el registro de productos farmacuticos nuevos y conocidos". Ciudad de la
Habana, 2000.
8. Regulacin del CECMED 18-1999: "Requerimientos para el estudio de
biodisponibilidad y bioequivalencia". Ciudad de la Habana, 1999.
9. Regulacin del CECMED 20-2001: "Regulacin de Materiales de Referencia para
Medicamentos". Ciudad de la Habana, 2001.
10. Regulacin del CECMED 41-2005: "Regulacin de Validacin Requerimientos para la
demostracin de intercambiabilidad teraputica para el Registro de productos
farmacuticos multiorigen". Ciudad de la Habana, 2005.
11. Regulacin del CECMED No. 22-2005. de Mtodos Analticos. Ciudad de La Habana,
2005.
12. Gua para la Industria. "Exenciones de los estudios de biodisponibilidad y
bioequivalencia in vivo para formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata
en base a un sistema de clasificacin biofarmacutica". CDER, 2000.
13. Guidance of Industry. Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active
Pharmaceutical Ingredients. U.S. Department of Health and Human Services, Food
and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center
for Biologic Evaluation and Research (CBER), August 2001.
14. WHO Technical Report Services, Series 937, WHO Expert Committee on
Specifications for Pharmaceutical Preparations, Fortieth Report, Geneva, 2006.












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Anexo 1. Lista A de Productos de Comparacin. OMS, 2005.

DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Abacavir (*) Tab, 300 mg (como
sulfato)
ZIAGEN

Glaxo
SmithKline
Albendazol Tableta masticables
200 mg Y 400 mg
Zentel
Francia
SmithKline
Beecham
Amilorida Clorhidrato Tableta 5 mg Midamor Reino
Unido
Merck Sharp
& Dohme
Aminofilina Tabletas 125 mg Aminophylin
Alemania
Altana
Pharma AG
Acido Aminosalicilico
(Acido p-
aminosalicilico)
Tabletas 500 mg

Amitriptilina
Clorhidrato
Tableta 25mg Elavil
EUA Zeneca
Amlodipine Tableta 10 mg
Amodiaquina (*) Tableta 153 mg y 200
mg (base)
FLAVOQUINE
Francia
Laboratorios
Aventis
Cpsulas 250 mg,
500 mg
Amoxicilina
Tabletas 250 mg,
500mg


Amoxil ReinoUnido
SmithKline
Beecham
Artemeter+
Lumefantrina (*)
Tabletas, 20 mg+
120 mg
RIAMET
(Coartem)
Suiza Novartis
Artesunato (*) Tabletas 50 mg ARSUMAX Francia Sanofi-
Synthelabo
Atenolol Tabletas 50 mg, 100 mg
Tenormin
Reino
Unido
Zeneca
Azitromycina (*) Cpsulas 250 mg,
500 mg
ZITHROMAX
Pfizer
Benznidazol Tabletas 100 mg
Radanil
Argentina,
Brasil,
Suiza
Roche
Biperiden Clorhidrato Tabletas, 2 mg
Akineton
Alemania Desma
GmbH
Calcio Folinato Tabletas 15 mg
Captopril Tabletas ranurada
25 mg
Capoten
EUA Bristol-Myers
Squibb
Carbamazepina Tabletas ranurada
100 mg, 200 mg
Tegretol
Suiza Novartis
Cefixima (*) Cpsula 400mg
SUPRAX
Rhone-
Poulenc
Rorer
Clorambucil Tabletas, 2 mg
Cloranfenicol Cpsula 250mg Chloromycetin EUA Parke-Davis


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DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Cloroquina Fosfato Tabletas 25 mg, 100
mg,
150 mg, 500 mg
Alaren Fosfato
EUA Sanofi
Winthrop
Clorfenamina
Hidrgeno Maleato
Tabletas 4 mg
Chlortrimeton
EUA Schering-
Plough
Ciclosporina Cpsulas 25 mg Sandimmun Suiza Novartis
Cimetidina Tabletas 200mg
Tagamet
SmithKline
Beecham/Fr
ancia

Ciprofloxacina
Clorhidrato
Tabletas 250 mg, 500
mg
Ciprobay
CIPRO (*)
Alemania Bayer
HealthCare
Clindamycina (*) Cpsulas 150 mg CLEOCIN Pharmacia &
Upjohn
Clofazimina Cpsulas 50 mg, 100
mg
Lamprene Suiza Novartis
Clomifeno citrato Tableta 50 mg Clomid EUA Hoeschst
Marion
Roussel
Clomipramina
Clorhidrato
Cpsulas 10 mg, 25 mg Anafranil Suiza Novartis/
Clonazepam Tabletas ranurada
500 g
Rivotril Suiza Roche
Cloxacilina Sdica Cpsulas 500 mg, 1 g

Penstaphon
Tegopen
Blgica
EUA
Bristol-
Myers
Squibb
Ciclofosfamida Tabletas 25 mg, 50 mg Endoxana Reino Unido

ASTA
Medica
Cycloserina Tabletas 250 mg,
Cpsulas 250 mg

Dapsona Tabletas 25 mg, 100mg Dapsone EUA

J acobus

Dexametasona Tabletas, 500 g,
4 mg
Decadron EUA Merck Sharp
& Dohme
Diazepam Tabletas ranurada
2 mg, 5 mg
Valium EUA Roche

Tableta masticables
bufereadas,
25 mg, 50 mg, 100 mg,
150 mg, 200 mg
Didanosina (*)
Cpsulas 125 mg, 200
mg, 250 mg, 400 mg

VIDEX Bristol-
Myers
Squibb
Doxazocin Mesilato Tabletas 1 mg, 2 mg y
4 mg
Caldura Alemania

Pfizer




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DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Cpsulas 100 mg Doxiciclina Hiclato
Tabletas 100 mg
Vibramycin Alemania Pfizer

SUSTIVA Bristol-
Myers
Squibb
Efavirenz (*) Cpsulas 50
mg,100mg, 200 mg
STOCRIN

Merck
Enalapril Tabletas 2,5 mg
Cpsulas, 1.25 mg
(50 000 UI)
Ergocalciferol
Tabletas 1.25 mg
(50 000 UI)
Drisdol EUA Sanofi
Estavudina (*) Cpsula 15 mg, 20 mg,
30 mg, 40 mg
ZERIT Bristol-
Myers
Squibb
Etinilestradiol Tabletas 10g
50 g
Pregynon C
Etinilestradiol+
Levonorgestrel
Tabletas ,30 g+
150 g, 50 g+250 g
Nordette-21 EUA Wyeth-
Ayerst
Etionamida Tabletas 125 mg,
250 mg

Etosuximida Cpsula 250 mg Zarontin EUA Parke-Davis
Etoposida Cpsula 100mg Vepesid Holanda Bristol-
Myers
Squibb
Tabletas 15 mg Luminaletten /Alemania Desitin Fenobarbital
Tabletas 100 mg Luminal EUA Eli Lilly
Fenoximetil
Penicilina Potsica
Tabletas 250mg V-Cillin K EUA
Cpsulas, 30 mg y
100 mg
Dilantin
Kapseals
Fenitona sdica
Tableta 50 mg Dilantin
Infatabs
EUA Parke Davis
Fitomenadiona Tableta 10 mg Konakion Suiza Roche
Fluconazol (*) Cpsula 50mg DIFLUCAN Pfizer
Flucitosina Cpsulas 250 mg Ancobon EUA ICN
Pharmaceu-
ticals
Fludrocortisona
Acetato
Tabletas, 100 g Florinef EUA

Bristol Myers
Squibb
Fludrocortisona
Acetato
Tabletas, 100 g Florinef EUA

Bristol Myers
Squibb/EUA
Furosemida Tabletas 40 mg Lasix Alemania

Hoechst
Marion
Roussel


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DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Cpsula masticable
800 g
Nitroglycerin

Glicerilo Trinitrato
Tabletas sublinguales
500 g
WANDER
Suiza

Novartis

Grisactin Cpsulas 125mg,
250 mg
Griseofulvina
Tabletas, 125 mg,
250 mg
FULCIN

EUA Zeneca

Haloperidol Tabletas 2 mg y 5 mg Haldol Blgica

J anssen
Hidralazina
clorhidrato
Tabletas 25 mg y 50 mg APRESOLINE Holanda
Reino Unido
Novartis
Hidroclorotiazida Tabletas 25 mg y 50 mg Hydrosaluric Reino Unido Merck Sharp
& Dohme
Ibuprofeno Tableta 200 mg Nurofen Reino Unido

Boots
Indinavir Cpsula 200 mg, 333
mg, 400 mg
(como sulfato)
CRIXIVAN Merck & Co.
Isosorbida Dinitrato Tableta sublingual 5mg Isordil EUA

Wyeth-
Ayerst
Ivermectina Tabletas ranurada
6 mg
Mectizan/
Stromectol
Holanda Merck Sharp
& Dohme

Ketoconazol Tabletas 200 mg NIZORAL Blgica

J anssen
Lamivudina (*) Tabletas150 mg EPIVIR GlaxoSmith
Kline
Levamisol clorhidrato Tabletas 50 mg, 150
mg
ERGAMISOL Blgica

J anssen
Levodopa +
carbidopa
Tabletas100 mg+
10 mg, 250 mg +50 mg
Sinemet Italia Merck Sharp
& Dohme
Levofloxacin Tabletas 250, 500 mg
Levonorgestrel Tableta 30 g Microval Alemania Wyeth-
Ayerst
Cpsula 300 mg Litio Carbonato
Tableta 300 mg
Quilonum Alemania

SmithKlaine
Beecham
Lopinavir +Ritonavir
(*)
Cpsula 133,3 mg +
33,3 mg
KALETRA Abbott
Laboratories
Mebendazol Tabletas masticables
100 mg y 500 mg
Vermox Blgica J anssen
Medroxyprogestero-
na acetato
Tabletas 5 mg Provera EUA Pharmacia-
Upjohn
Mefloquina
Clorhidrato
Tableta 250 mg Lariam Suiza

Roche


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DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Metildopa Tableta 250 mg Aldomet Espaa

Merck Sharp
& Dohme
Metoclopramida
Clorhidrato
Tableta 10 mg Primperan Francia Synthlabo
Nalidxico cido cpsula 500 mg Neggran EUA Sanofi
Winthrop

Nelfinavir (*) Tableta 250 mg (como
mesilato)
VIRACEPT Pfizer
Roche
Neostigmina
Bromuro
Tableta 15 mg Prostigmin Alemania Roche
Nevirapina (*) Tableta 200 mg VIRAMUNE Boehringer
Ingelheim
Niclosamida Tabletas masticables
500 mg
Yomesan Alemania Bayer
Nifedipino Cpsula 5 mg, 10 mg

Adalat 5/10

Alemania Bayer
HealthCare
Nifurtimox Tabletas 30 mg y 120
mg
Lampit Honduras Bayer
HealthCare
Nitrofurantona Tableta 100 mg Furadantin Irlanda,Rein
o Unido
/Procter&
Gamble
Tabletas 100 000 UI Nistatina
Tabletas 500 000 UI
Nystan
Mycostatine
Francia
EUA
Bristol-
Myers
Squibb
Nofloxacino (*)

Tableta 200 mg, 400mg TARIVID Alemania Aventis
Pharma
Oxamniquina Cpsula 250 mg Mansil

Brasil Pfizer
Cpsulas 250 mg Cuprimine Penicilamina
Tabletas 250 mg Depen
EUA Merck Sharp
& Dohme
Carter-
Wallace
Pentamidina (*) Tabletas 200 mg,
300mg
PENTACARINAT Aventis
Pharma
Prazicuantel Tabletas 600 mg Biltricide Alemania Bayer
HealthCare
Prednisolona Tabletas 5 mg Scherisolon Colombia Schering
Procainamida
Clorhidrato
Tabletas 250 mg y
500 mg
Pronestyl EUA Bristol-
Myers
Squibb
Procarbazina
Colrhidrato
Cpsula 50 mg Natulan Suiza Roche
Proguanil Clorhidrato Tableta 100 mg Paludrine Reino Unido

Zeneca

Pag 19 de 30

DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Tabletas 20 mg y 40 mg J apn Propranolol
Clorhidrato
Tabletas 10 y 40mg
Inderal
Reino Unido
Zeneca
Pirantel Embonato Tabletas masticables
250 mg
Combantrin Alemania

Pfizer
Tableta 500 mg Zinamide Reino Unido Merck Sharp
& Dohme/
Pirazinamida
Tableta 400 mg Alternativa
Subfrica (*)
Alternativa
Rolab (*)
Piridostigmina
Bromuro
Tabletas 60 mg Mestinon Suiza Roche
Pirimetamina (*) Tabletas 25 mg DARAPRIM
(tableta rotulada)
GlaxoSmith-
Kline
Ranitidina Tabletas 50 mg (como
clorhidrato)

Rifabutin (*) MYCOBUTIN Pharmacia &
Upjohn/
Pfizer
Cpsula 150 mg, 300
mg
Rifadin Italia Gruppo
Lepetit
Rifampicina
Tableta 150 mg, 300
mg
RIMACTANE (ta-
bleta 150 (*))
Suiza Novartis
Rifampicina+
isoniazida
Tabletas
150 mg +100 mg,
300 mg +150 mg
Rifinah Italia Gruppo
Lepetit

Rifampicina+
isoniazida+
pirazinamida
Tabletas
150 mg+75 mg+400
mg,
150 mg+150 mg+500
mg
Rifater Italia Hoechst
Marion
Roussel
Rifampicina +Isonia-
zida +pirazinamida +
etambutol
150 mg +75 mg +400
mg +250mg


Ritonavir (*) Cpsula 100 mg NORVIR Abbott
Laboratories
Saquinavir (*) Cpsula 200 mg FORTOVASE Roche
Pharma
Sulfadoxina+
pirimetamina
Tableta 500 mg +25
mg
Fansidar Suiza

Roche

Sulfametoxazol+
trimetoprima
Tableta 100mg+20 mg,
400 mg+80 mg
Bactrim

Suiza Roche
Sulfasalazina Tableta 500 mg Azulfidine EUA

Pharmacia-
Upjohn

Tamoxifeno citrato Tabletas 10 mg, 20 mg Nolvadex Reino Unido Zeneca



Pag 20 de 30

DCI o Nombre
Comn
Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Primer
mercado
Fabricante
Tenofovir disoproxil
fumarato (*)
VIREAD Gilead
Sciences
Teofilina Tabletas
125 mg, 200mg, 250
mg, 300 mg,
375 mg,500 mg
Euphylong Alemania, Merck Sharp
& Dohme
Tolbutamida Tableta 500 mg Rastinon Alemania Hoechst
Marion
Roussel

Lista B de Productos de Comparacin que no poseen un innovador reconocido.

DCI o Nombre Comn Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Compaa
Acetazolamida Tableta 250 mg
Acetilsaliclico cido Tableta 100-500 mg
Aciclovir Tableta 200 mg ZOVIRAX (*) GlaxoSmith-
Kline
Alopuridol Tableta 100 mg


Aluminio Hidrxido Tableta 500 mg


Amoxicilina+c. Clavulnico Tableta 500 mg+125 mg
Ascrbico cido Tableta 50 mg
Atropina Sulfato Tableta 1 mg
Azatioprina Tableta 50 mg
Cloroquina Sulfato Tableta 100 mg, 150 mg
Clorpromazina Clorhidrato Tableta 100 mg
Codeina Fosfato Tableta 30 mg
Colchicina Tableta 500 g
Dietilcarbamazina
Dihidrgeno citrato
Tableta 50 mg
Digitoxina Tableta 50g, 100g
Digoxina Tableta 62.5 g, 250g
Diloxanida furoato Tableta 500 mg
Ergometrina hidrgeno
maleato
Tableta 200 g


Ergotamina tartrato Tableta 1 mg
Cpsula 250 mg. Eritromicina etil succinato
Tableta 250 mg.

Cpsula 250 mg. Eritromicina estearato
Tableta 250 mg.

Etambutol clorhidrato Tableta 100-400 mg Myambutol (400 mg
(*))
Lerede
Arzneimiettel
GmbH & Co


Pag 21 de 30
DCI o Nombre Comn Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Compaa
Etinilestradiol+Noretisterona Tableta 35 g+1.0 mg
Ferroso Sulfato (Sal)

Tableta equiv. a 60 mg
Hierro

Ferroso Sulfato (Sal) +
Flico cido

Tableta equiv. a 60 mg
Hierro+250 g flico
cido





Flico cido

Tableta 1 mg, 5 mg


Glibenclamida

Tableta 2,5 mg, 5 mg
cido Iopanoico Tableta 500 mg
Isoniazida Tableta 100-300 mg ISOZID (100 mg (*)) Fatol
(Alemania)
Isoniazida+Etambutol Tableta 150+400 mg
Levotiroxina Sdica Tableta 50 g, 100 g
Mercaptopurina Tableta 50 mg
Metformn Tableta 500 mg
DL- Metionina Tableta 500 mg
Metrotexate de sodio Tableta 2,5 mg
Metrifonato Tableta 100 mg
Metronidazol Tableta 200-500 mg
Morfina Sulfato Tableta 10 mg
Nicotinamida Tableta 50 mg
Noretisterona Tableta 5 mg
Tableta 100-500 mg Paracetamol
Tableta 300-500 mg
Petidina clorhidrato Tableta 50,100 mg
Potasio ioduro Tableta 60 mg
Primaquina difosfato Tableta 7,5 mg, 15 mg
Prometazina Clohidrato Tableta 10 mg, 25 mg
Propiltiouracilo Tableta 50 mg
Piridoxina clorhidrato Tableta 25 mg
Quinidina sulfato Tableta 200 mg
Quinidina bisulfato Tableta 300 mg
Quinina sulfato Tableta 300 mg
Reserpina Tableta 100 g, 250 g
Cpsula 200 000 UI
(110 mg)
Retinol palmitato
Tabletas de cubierta
azucarada 10 0000 (5,5
mg)

Riboflavina Tableta 5 mg
Tableta 4 mg Salbutamol sulfato
Tableta 2 mg, 4 mg


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DCI o Nombre Comn Forma de dosis y
fortaleza
Marca Comercial Compaa
Senna(sennoside) Tableta 7,5 mg
Sodio fluoruro Ninguno
Espironolactona Tableta 25 mg
Sulfadiazina Tableta 500 mg MICROSULFON (*)
Sulfadimidina Tableta 500 mg
Tiamina clorhidrato Tableta 50 mg
Tioacetazona+Isoniazida Tableta 50 mg+100 mg,
150 mg+300 mg

Trimetoprim Tableta 100 mg, 200 mg
Valproico cido, Sdico Tableta de cubierta
entrica
200 mg, 500 mg

Warfarina sdica Tableta 1 mg, 2 mg, 5 mg
Zidovudina Cpsula 100 mg, 250 mg RETROVIR (*) GlaxoSmith-
Kline

Nota:
La Lista A de Productos de Comparacin publicada por la OMS, proporciona informacin
sobre la Denominacin Comn Internacional Nombre Comn del producto
farmacutico, la Forma de dosis y fortaleza, la Marca Comercial, la Compaa productora
y el Primer mercado del mismo. Para todos estos productos existe una amplia
informacin sobre su calidad, seguridad y eficacia.

La Lista B de Productos de Comparacin Publicada por la OMS, relaciona aquellos
productos que no presentan un innovador reconocido.





















Pag 23 de 30
Anexo 2.
a) Listado de algunos ingredientes activos esenciales de la lista modelo de OMS
y su clasificacin biofarmacutica ( SCB).

Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Solubilidad
(mg/mL)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Abacavir 200 77 Antiretroviral 3
Acetazolamida 250 0.1 Antiglaucoma 4/2
Acetil saliclico
cido
500 3.33 AINEs, antimigraoso
1

Acetil saliclico
cido
100 3.33 Antitromboltico
1

Aciclovir 200 10 Anti-herpes 3
Albendazol 400 0.01 Antihelmntico 4/2
Alopurinol 100 0.1 Antiuroltico 1
Amiloride
clorhidrato
5 1 Diurtico 1
Amitriptilina
clorhidrato
25 100 Psicoteraputico 1
Amlodipina 5 Antihipertensivo 1
Amodiaquina
(base)
200 Antimalrico 3/1
Amoxicilina
anhidra
500 4 Antibacteriano
A 1

Amoxicilina +
cido glavulnico
500 +125 Antibacteriano
A 1
G 3/1
Arremeter y
Lumefantrina
20 +120 Antimalrico

A 4/3
L 4/3
Acido Ascrbico 50 Vitamnico 1
Atenolol 100 26.5
Antihipertensivo, antianginoso,
antiarrtmico
3
Azitromicina 500 Antibacteriano 4/2
Benznidazol 100 0.4 Tripanosomiasis americano 3
Biperidina
clorhidrato
2 1 Antiparkinsoniano 3/1
Carbamazepina 200 0.01 Antiepilctico, psicoteraputico 2
Cefixima 400 Antibacteriano 4/2
Cloranfenicol 250 2.5 Antibacteriano 3
Cloroquina
fosfato/sulfato
150 100
Antimalrico, antiarreumtico
modificador de la enfermedad
1
Clorfenamina
clorhidrato
4 Antialrgico 3/1
Clorpromazina
clorhidrato
100 1000 Psicoteraputico 3
Ciprofloxacina
clorhidrato
250 10 Antibacteriano 3/1
Clofazimina 100 0.01 Antileprsico 4/2
Clomifeno citrato 50 1 Inductor de la ovulacin 3/1
Pag 24 de 30

Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Solubilidad
(mg/mL)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Clomipramina
clorhidrato
25 Psicoteraputico 3/1
Cloxacilina sdica 1000 100 Antibacteriano 3
Codena fosfato 30 100
Analgsico opioide, usado en
diarrea en adultos
3
Dapsona 100 0.1 Antileproso 2
Diazepam 5 0.01 Psicoteraputico 1
Didanosina 200 27.3 Antirretroviral 3
Didanosina 400 27.3 Antirretroviral 3
Digoxina 0,25 0.01
Antiarrtmico y usado en
enfermedades cardacas.
1
Diloxanida furoato 500 0.1 Antiprotozoario 4/2
Doxiciclina
clorhidrato
100 0.1 Antibacteriano 1
Efavirenz 200 0.01 Antirretroviral 4/2
Enalapril 2,5 Antihipertensivo 3
Ergocalciferol
1.25 mg
(50 00 UI)
Vitamnico 3
Eritromicina
(estearato/etilsuc-
cinitano)
250 1 Antibacteriano 4
Espironolactona 25 Diurtico 4/3
Estavudina 40 83 Antirretroviral 1
Etambutol
clorhidrato
400 100 Antituberculsico 3
Etinilestradiol 0.05 0.01 Estrgeno 3 /1
Etinilestradiol y
Levonorgestrel
0,03 +0,150 Contraceptivo hormonal
E 3 /1
L 1
Etinilestradiol y
Noretisterona
0,035 +0,001 Contraceptivo hormonal
E 3/1
N 1
Ferrosa sal
Equivalente a 60
mg de hierro
Antianmico 3
Ferrosa sal +
cido Flico
Equivalente a 60
mg de hierro +0,4

Antianmico (durante el
embarazo)
F3
A 3/1
Fenitona Sdica 100 100 Antiepilptico 2
Fenobarbital 100 1 Antihepilptico 1
Fenoximetilpenici-
lina potsica
250 33 Antibacteriano 1
Fluconazol 50 1 Antifngico 1
Flico cido 5 Antianmico 3/1
Furosemida 40 0.01
Para enfermedades del corazn,
diurtico
4/2
Glibenclamida 5 0.01 Antidiabtico 4/2
Gliceril Trinitrato 0,5 Angianginoso 3/1
Gliseofurvina 250 0.1 Antifngico 2



Pag 25 de 30
Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Solubilidad
(mg/mL)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Haloperidol 2 0.01 Psicoteraputico 4/3
Hidralazina
Clorhidrato
50 40 Antihipertensivo 3
Hidroclorotiazida 25 1
Diurtico, antihipertensivo,
usado en enfermedades
cardacas
3
Ibuprofeno 400 0.01 AINEs, antimigraoso 2
Indinavir sulfato 400 1000 Antirretroviral 4/2
Iopanoico Acido 500 Para medio de radiocontraste 2
Isoniazida 300 125 Antituberculsico 3/1
Isoniazida y
Etambutol
clorhidrato
150 +400 Antituberculsico
I 3/1
E 3
Isosorbida
Dinitrato
5 Antianginoso 3/1
Ivermectina 6 Antifalarial 4/2
Lamivudina 150 70 Antirretroviral 1
Levamisol
clorhidrato
150 100 Antihelmntico 3/1
Levodopa y
Carbidopa
250 +25 Antiparkisoniano
L 1
C 3/1
Levonogestrel 0.03 0.01 Anticonceptivo hormonal 1
Levonogestrel 0.75 0.01 Anticonceptivo hormonal 1
Levotiroxina Sodio 0.1 0.15 Hormona tiroidea 3
Litio Carbonato 300 Psicoteraputico 1
Lopinavir y
Ritonavir
133.3 +33.3 0.01 Antirretroviral
L 4/2
R 4/2
Mebendazol 500 0.01 Antihelmntico 4/2
Mefloquina
clorhidrato
250 1 Antimalrico 4/2
Metformin
clorhidrato
500 100 Antidiabtico 3
Metioniona (DL) 250 Antdoto 1
Metildopa 250 10 Antihipertensivo 3
Metoclopramida
clorhidrato
10 1000 Antiemtico 3
Metronidazol 500 10 Antiprotozooario, antibacterial 1
Morfina sulfato 10 Analgsico opioide 3/1
Nelfinavir mesilato 250 4.5 Antirretroviral 4
Neostigmina
bromuro
15 1000 Relajante muscular 3
Nevirapina 200 0.1 Antirretroviral 2
Nelfinavir mesilato 250 4.5 Antirretroviral 4
Neostigmina
bromuro
15 1000 Relajante muscular 3



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Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Solubilidad
(mg/mL)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Nevirapina 200 0.1 Antirretroviral 2
Niclosamida 500 0.01 Antihelmntico 4/2
Nicotinamida 50 100 Vitamnico 1
Nifedipino 10 0.01 Antioxytocico 2
Nifurtimox 250 33
Tratamiento de tripanosoma
americano
3
Nitrofurantona 100 0.19 Antibacteriano 2
Noretisterona 5 0.01 Progestgeno 1
Paracetamol 500 0.1 AINEs, antimigraoso 1
Penicilamina 250 100 ,Antdoto 3
Potasio Ioduro 60 Hormona tiroide y antitiroidea 1
Prazicuantel 600 0.4
Antihelmntico, antischistosomal,
antitrematodo
2
Prepnisolona 25 0.1 Antialrgico 1
Primaquina
difosfato
15 66.7 Antimalrico 1
Proguanil
clorhidrato
100 1 Antimalrico 1
Prometazina
clorhidrato
25 1000 Antiemtico 1
Propranolol
clorhidrato
40 33 Antimigraoso 1
Propiltiouracilo 50 1 Antitiroide 1
Pirantel embonato 250 0.01 Antihelmntico 4/2
Pirazinamida 400 15 Antituberculsico 3/1
Piridoxina
clorhidrato
25 Vitamnico 1
Pirimetamina 25 0.01
Antimeumocistocico,
antitoxoplasmtico
4/3
Quinina bisulfato o
sulfato
300 Antimalrico 1
Ranitidina
clorhidrato
150 Antiulceroso 3
Retinol palmitato 110 0.01 Vitaminnico 4/2
Riboflavina 5 Vitaminnico 1
Rifampicina 300 Antileproso y antitubercoloso 2
Rifampicin +
Isoniazida
300 +150 Antitubercoloso
R 2
I 3/1
Rifampicin +
Isoniazida +
Pirazinamida
150 +150
+500
Antitubercoloso
R 2
I 3/1
P 3/1
Rifampicin +
Isoniazida +
Pirazinamida +
Etambutol
150 +75 +
400 +275
Antitubercoloso
R 2
I 3/1
P 3/1
E 3
Ritonavir 100 0.01 Antirretroviral 4/2

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Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Solubilidad
(mg/mL)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Salbutamol sulfato 4 33
Antiasmtico, enfermedades pulmonares
obstructivas crnicas
1
Saquinavir 200 Antirretroviral 4/2
Sulfametoxazol +
Trimetoprima
400 +80 Antibacteriano
S 2
T 2
Sulfasalazina 500 0.01 GI, antiinflamatorio 4
Tiamina
clorhidrato
50 Vitamnico 3
Triclavendazol 250 Antichistosomal, antitrematodo. 4/3
Trimetoprima 200 0.4 Antibacteriano 2
Valproico Acido
sal sdica
500 Antihepilptico, psicoteraputico 1
Verapamilo
clorhidrato
80 83 Antianginoso, antiarrtmico 2
Walfarina sdica 5 1000 Anticoagulante 1
Zidovudina 300 20.1 Antirretroviral 1
Zinc sulfato
10 mg/ unidad de
forma terminada
usado en diarrea en nios

b) Listado de ingredientes activos esenciales de la lista modelo complementaria
de OMS y su clasificacin biofarmacutica ( SCB).

Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Artesunate 50 Antimalrico 4/2
Azatioprina sal
sdica
50
Inmunosupresor, antirreumtico
modificador de la enfermedad
4/2
Calcio folinato 15 Anticitotxico 1
Clorambucil 2 Citotxico 3/1
Ciclosporina 25 Inmunosupresor 4/3
Clindamycina 150 Antibacteriano 1
Cyclofosfamida 25 Citotxico 1
Cycloserina 250 Antitubercoloso 3/1
Dietilcabamacina
dihidrgeno citrato
100 Antifilarial 1
Doxiciclina
Clorhidrato
100 Antimalrico 1
Etionamida 250 Antitubercolsico 3/1
Etosuximida 250 Antiepilptico
3/1

Etoposida 100 Citotxico 4/2
Flucitosina 250 Antifngico 3/1
Levamisol
clorhidrato
50 Citotxico 3/1
Levofloxacina 500 Antituberculsico 1


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Sustancia
Dosis mxima
(mg)
Clase teraputica
Clase segn
SCB
Mefloquina
clorhidrato
250 Antimalrico 4/2
Mercaptopurina 50 Citotxico 4/2
Metotrexate
sdico
2,5
Citotxico y Antirreumtico
modificador de la enfermedad
3
Mifepristone-
misoprostol
200 Oxitcico 4/3
Ofloxacina 400 Antituberculsico 1
Oxamniquina 250 Antichistosomal y antitrematodo 4/2
p-aminosaliclico
cido
500 Antituberculsico 4/2
Penicilamina 250
Antirreumtico modificador de la
enfermedad
3
Pentamina 300
Antineumositcico,
antitoxoplasmsico
3/1
Prednisolona 25 Hormona/antihormona 1
Procarbacina
clorhidrato
50 Citotxico 3/1
Piridostigmina
bromuro
60 Relajante muscular 3
Quinidina sulfato 200 Antiarrtmico 3/1
Sulfadiaciana 500 Antibacteriano 4/3
Sulfadoxina +
Pirimetamina
500 +25 Antimalrico
S 3/1
P 4/3
Sulfasalacina 500
Antirreumtico modificador de la
enfermedad
4
Tamoxifeno citrato 20 Antihormonal 1




















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Anexo 3 Variables aleatorias que deben ser controladas para alcanzar la calibracin
mecnica de un equipo de disolucin

Variable Valor Promedio Rango Soluciones
Horizontalidad del bao y de
los vasos
0.00 Eliminar la causa del desnivel
Centrado de los ejes 2 mm Centrar el vaso
Inclinacin de los ejes 1.5 Alinear el eje mecnicamente o
desecharlo.
Excentricidad de los ejes 0.1 mm Si modifica resultados es ms
que 5% eliminar el eje
Linealidad del eje Falta de alineacin en un solo
punto
Enderezar el eje o desecharlo
Bamboleo 2 mm. ptimo 0.75 mm Rectificar la variable aleatoria
que la provoca
Velocidad de agitacin 4 rpm Sincronizar la agitacin
Vibracin 0.1 mils Eliminar la fuente



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