140 Aos de Publicacin Continua

AO (VOL) 140 N 11 NOVIEMBRE 2012

ARTCULOS DE INVESTIGACIN Efecto de metformina sobre la expresin del factor de necrosis tumoral-a, los receptores Toll-like 2/4 y la PCR

Actividad espontnea de nociceptores cutneos en pacientes con neuropata de fibras delgadas. Guas de Prctica Clnica en el Rgimen de Garantas en Salud: una evaluacin crtica de su calidad. Elevada frecuencia de enfermedad tiroidea funcional en embarazadas chilenas sin antecedentes de patologa

ultra sensible en sujetos obesos con diabetes tipo 2.

tiroidea utilizando el estndar de TSH internacional. Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad en nios aymara: primera aproximacin clnica. Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio y en sus familiares. Encuesta sobre humidificacin de la va area en unidades de cuidados intensivos de adultos de Chile. Un curso de docencia clnica para residentes mejora la autopercepcin de preparacin para ensear. Evaluacin neuropsicolgica en 129 pacientes chilenos con esclerosis mltiple recurrente remitente previo a inicio de frmacos inmunomoduladores.

CASOS CLNICOS Priapismo secundario a antipsicticos: a propsito de un caso asociado a risperidona. Hidatidosis cardiaca: caso clnico. Artritis por Parvovirus B19. Caso clnico. Mutacin homocigota en la lnea germinal del gen MUTYH en una paciente chilena con poliposis
adenomatosa familiar.

ARTCULOS DE REVISIN Folatos y vitamina B12 en la salud humana. Diabetes autoinmune (latente) del adulto. Tromboembolismo pulmonar: estratificacin de riesgo y dilemas teraputicos. ARTCULO ESPECIAL Ley de derechos y deberes de las personas en la atencin de salud. Una mirada biotica. HISTORIA DE LA MEDICINA Jos Juan Bruner (1825-1899): una estrella fugaz en la historia de la psiquiatra chilena.

Rev Med Chile 140 (11), 2012: 1371-1510, RMCHAW ISSN 0034-9887

Revista

MDICA

de Chile

140 AOS DE PUBLICACIN CONTINUA

AO (VOL) 140 - N 11 - NOVIEMBRE 2012

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Sociedad Mdica de Santiago

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Revista Mdica de Chile (Rev Med Chile)

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Revista Mdica de Chile (Rev Med Chile)

Publicada mensualmente, desde 1872, por la Sociedad Mdica de Santiago. La Revista Mdica de Chile somete los manuscritos recibidos a revisin por pares. Est incluida en las principales bases de datos del rea biomdica y otras:

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CONTENIDO / contents

Artculos de Investigacin / Research Articles

Efecto de metformina sobre la expresin del factor de necrosis tumoral-a, los receptores Toll-like 2/4 y la PCR ultra sensible en sujetos obesos con diabetes tipo 2. Effect of metformin on the expression of tumor necrosis factor-, Toll-like receptors 2/4 and C reactive protein in obese type-2 diabetic patients. Mnica Andrews, Nstor Soto, Miguel Arredondo . .......................................................................................................... Actividad espontnea de nociceptores cutneos en pacientes con neuropata de fibras delgadas. Spontaneous activity of cutaneous nociceptors in patients with painful polyneuropathy. Report of three patients. Mario Campero, Sebastin Campero ................................................................................................................................. Guas de Prctica Clnica en el Rgimen de Garantas en Salud: una evaluacin crtica de su calidad. Clinical practice guidelines in the Chilean health sector reform: a critical assessment of their quality. Toms Pantoja, Lorena Valenzuela, Javiera Lniz, Carla Castan .............................................................................. Elevada frecuencia de enfermedad tiroidea funcional en embarazadas chilenas sin antecedentes de patologa tiroidea utilizando el estndar de TSH internacional. Frequency of subclinical thyroid problems among women during the first trimester of pregnancy. Lorena Mosso M., Alejandra Martnez G., Mara Paulina Rojas, Paula Margozzini, Sandra Solari, Trinidad Lyng, Juan Andrs Ortiz, Jorge Carvajal . .................................................................................................................................... Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad en nios aymara: primera aproximacin clnica. Attention deficit hyperactivity disorder in Aymara children. Ximena Carrasco, Francisca Daiber, Paula Rothhammer, Daniela Huerta, Claudia Andrade, Patricia Opazo, Liza Paz Lagos, Francisco Rothhammer, Francisco Aboitiz . ...........................................................................................

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Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio y en sus familiares. Risk factors and behaviors among children and adolescents hospitalized for a suicidal attempt. Mnica Edith Bella . ............................................................................................................................................................. 1417 Encuesta sobre humidificacin de la va area en unidades de cuidados intensivos de adultos de Chile. Airway humidification practices in Chilean intensive care units. Jaime Retamal, Juan Castillo, Guillermo Bugedo, Alejandro Bruhn . ............................................................................. Un curso de docencia clnica para residentes mejora la autopercepcin de preparacin para ensear. A clinical teaching course for residents improves self-perception about preparation to teach Carlos Reyes, Pablo Florenzano, lvaro Contreras, Alejandro Gonzlez, Daniela Beltrn, Carlos Aravena, Bruno Grassi ......................................................................................................................................................................... Evaluacin neuropsicolgica en 129 pacientes chilenos con esclerosis mltiple recurrente remitente previo a inicio de frmacos inmunomoduladores. Neuropsychological assessment of patients with relapsing remitting multiple sclerosis prior to the use of immunomodulatory drugs. Jorge Nogales-Gaete, Rodrigo Aracena, Vannia Daz, Pedro Zitko, Claudio Eloiza, Sergio Cepeda-Zumaeta, Paula Agurto, Carola Gonzlez ..........................................................................................................................................

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Casos Clnicos / Case Reports

Priapismo secundario a antipsicticos: a propsito de un caso asociado a risperidona. Priapism associated with risperidone use. Report of one case. Lizardo Cruzado, Csar E. Vallejos .................................................................................................................................... Hidatidosis cardiaca: caso clnico. Cardiac hydatidosis. Report of one case. Christian Espinoza S., Pedro Palma V., Diego Soto V., Vania Rozas A., Alfredo Ramrez N., Miguel Gonzlez T. ...

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CONTENIDO / contents

Artritis por Parvovirus B19. Caso clnico. Parvovirus B19 arthritis. Report of three cases. Mara ngela Carreo, Eduardo Wainstein, Patricia Abumohor . ................................................................................. Mutacin homocigota en la lnea germinal del gen MUTYH en una paciente chilena con poliposis adenomatosa familiar. Homozygous germline mutation in MUTYH gene in familial adenomatous polyposis. Karin lvarez, Marjorie de la Fuente, Paulina Orellana, Ana Mara Wielandt, Claudio Heine, Cristbal Suazo, Udo Kronberg, Pilar Carvallo, Francisco Lpez-Kstner .................................................................................................

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Artculos de Revisin / Review Articles

Folatos y vitamina B12 en la salud humana. Folate, vitamin B12 and human health. Alex Brito, Eva Hertrampf, Manuel Olivares, Diego Gaitn, Hugo Snchez, Lindsay H. Allen, Ricardo Uauy ......... Diabetes autoinmune (latente) del adulto. Latent autoimmune diabetes in adults. Felipe Pollak C., Tatiana Vsquez A. . ................................................................................................................................ Tromboembolismo pulmonar: estratificacin de riesgo y dilemas teraputicos. Risk stratification of pulmonary thromboembolism. Andrs Aizman, Marcelo Mercado, Max Andresen ..........................................................................................................

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Artculo Especial / Special Article

Ley de derechos y deberes de las personas en la atencin de salud. Una mirada biotica. The law of rights and duties of persons in health care from the viewpoint of bioethics. Francisco Javier Len C. ......................................................................................................................................................

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Historia de la Medicina / History of Medicine

Jos Juan Bruner (1825-1899): una estrella fugaz en la historia de la psiquiatra chilena. The contribution of Jose Juan Bruner to Chilean psychiatry. Jaime Santander T., Pablo Santander T., Juan Enrique Berner G. ..................................................................................

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Cartas al Editor / Letters to the Editor

Anlisis del uso de testosterona para el tratamiento del sndrome de deficiencia andrognica del adulto en pacientes tratados de cncer de prstata. Analysis of the use of testosterone for the treatment of androgen deficiency syndrome in adult patients treated for prostate cancer. Antonio Jimnez-Pacheco, Araceli Jimnez-Pacheco ........................................................................................................ Aprendizaje autodirigido y aprendizaje autorregulado: dos conceptos diferentes. Self-directed learning and self-regulated learning: two different concepts. Cristian Cerda, Sonia Osses ................................................................................................................................................. Seguimiento de sujetos sin patologa tiroidea conocida, participantes en un estudio que evalu la frecuencia de anticuerpos antitiroideos (ATPO) positivos. Follow up of subjects without known thyroid pathology, participants in a study that assessed the frequency of positive anti-thyroperoxidase autoantibodies (ATPO). A. Vernica Araya, Alejandra Lanas, Teresa Massardo, Isabel Berrocal ........................................................................

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Resea Bibliogrfica / Book Review

Biotica Clnica, de Juan Pablo Beca y Carmen Astete (Editores) Humberto Reyes B. . ............................................................................................................................................................. 1508

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Artculos de Investigacin
Rev Med Chile 2012; 140: 1377-1382

Efecto de metformina sobre la expresin del factor de necrosis tumoral-a, los receptores Toll-like 2/4 y la PCR ultra sensible en sujetos obesos con diabetes tipo 2
MNICA ANDREWS1, NSTOR SOTO2, MIGUEL ARREDONDO1

Effect of metformin on the expression of tumor necrosis factor-, Toll like receptors 2/4 and C reactive protein in obese type-2 diabetic patients
Background: The pharmacological action of metformin goes beyond mere glycemic control, decreasing markers of inflammation and contributing to the reduction of oxidative stress. Aim: To evaluate biochemical, anthropometric and pro-inflammatory markers in obese type 2 diabetic patients treated or not with metformin. Patients and Methods: Obese patients with type 2 diabetes were invited to participate in the study if they were aged more than 40 years, were not receiving insulin, did not have cardiovascular diseases and were not taking anti-inflammatory drugs. A pharmacological history was taken and patients were stratified in two groups whether they were using metformin or not. A fasting blood sample was obtained to measure blood glucose, insulin, lipid levels, C reactive protein (hsCRP) and to isolate peripheral blood mononuclear cells. RNA was isolated from these cells to measure expression of tumor necrosis factor- (TNF-), Interleukin-6 (IL-6), nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-B), Toll-Like Receptor 2/4 (TLR 2/4) and beta-2-microglobulin (B2M). Results: Thirty participants were studied. Of these, 16 subjects aged 54.4 5.5 years were treated with metformin and 14 subjects aged 54.9 6.4 years did not receive the drug. Participants receiving metformin had lower levels of hsCRP and lower mRNA relative abundance of TNF- and TLR 2/4. There were no differences in glucose levels or lipid profile between both groups. Conclusions:Obese diabetic patients treated with metformin had lower levels of hsCRP expression of TNF- and TLR 2/4, than their counterparts not receiving the drug. (Rev Med Chile 2012; 140: 1377-1382). Key words: Inflammation; Metformin; Tumor Necrosis Factor-alpha; C-reactive protein.

Laboratorio de Micronutrientes, Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. 2 Servicio de Endocrinologa, Hospital San Borja-Arriarn, SSMC, Santiago, Chile.
1

Los autores declaran no tener conflicto de intereses en este manuscrito Financiamiento: Este estudio fue financiado por la Sociedad Chilena de Endocrinologa (SOCHED) y FONDECYT N 1085173 and 1110080. Recibido el 2 de abril de 2012, aceptado el 10 de julio de 2012. Correspondencia a: Mnica Andrews Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. El Lbano 5524, Macul Santiago, Chile. E-mail: [Link]@ [Link]

a diabetes mellitus tipo 2 (DT2) se caracteriza por cursar con hiperglicemia y con un elevado nivel de marcadores inflamatorios circulantes, tales como: protena C reactiva (PCR), interleuquina (IL)-6, factor de necrosis tumoral (TNF) a y fibringeno1,2. Tanto la hiperglicemia como la inflamacin constituyen factores de

riesgo para el desarrollo de complicaciones de la diabetes, tales como enfermedad cardiovascular y nefropata3,4. La hiperglicemia por una parte provoca la formacin de especies de glicacin avanzada (AGEs) y estas especies a su vez promueven el estrs oxidativo con la produccin de especies reactivas
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Artculos de Investigacin
Metformina e inflamacin en diabetes tipo 2 - M. Andrews et al

al oxgeno (ROS), los que juegan un rol en la progresin de la diabetes y en las complicaciones de esta enfermedad5. La inflamacin en la diabetes tiene distintos orgenes. Por una parte, es promovida por la secrecin de citoquinas en el tejido adiposo cuando la diabetes es acompaada por obesidad. El tejido adiposo tiene la funcin de almacenar eficientemente la energa, pero tambin funciona como un rgano endocrino, ya que de l se liberan distintas quimoquinas y citoquinas bio-activas, tales como TNF-a, IL-6, IL1, etc, lo que se observa exacerbado cuando este tejido adems esta infiltrado por macrfagos6-8. La secrecin de estas citoquinas provoca un crculo vicioso en la obesidad, ya que en la medida que comienzan a aumentar su concentracin en la circulacin, se produce la disfuncin del tejido adiposo, se reduce la sensibilidad a la insulina del adipocito y con ello aumenta aun ms la secrecin de citoquinas. La sntesis de TNF-a e IL-6 tambin puede ser estimulada por el aumento de glucosa y de cidos grasos circulantes, en distintos tejidos adems del adiposo, incluyendo, hgado y msculo9,10. La glucosa, los cidos grasos y sus metabolitos resultantes de su oxidacin incompleta pueden inducir directamente tanto la expresin del gen como la sntesis de la protena de ambas citoquinas10, pero tambin lo pueden hacer mediante una va indirecta que es a travs de la activacin de los receptores Toll like (TLR) 2/4, la va acta mediante el aumento de actividad de la NAPH oxidasa lo que provoca la activacin de NF-kB11,12. La activacin de NF-kB es un evento clave en la amplificacin de la inflamacin, ya que este factor nuclear regula la expresin de genes de la inflamacin. Metformina es un frmaco perteneciente a la familia de las biguanidas, es un agente insulinosensibilizador y tambin disminuye la produccin de glucosa heptica. Metformina es el frmaco de eleccin en el tratamiento de la DT213. En el estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS), la metformina fue el nico agente que redujo el infarto al miocardio y las muertes asociadas a diabetes14. Posteriormente, se observ que el uso de metformina en sujetos diabticos obesos produjo una reduccin del ndice de masa corporal (IMC), con una disminucin de la grasa tanto perifrica como central, lo que se tradujo en una disminucin de la resistencia a la insulina y de secrecin de citoquinas pro-inflamatorias15,16.
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Asimismo, en ratas a las que se les indujo diabetes mediante la inyeccin con estreptozotocina, el tratamiento con metformina redujo el estrs oxidativo y la expresin de TNF-a e IL-617. El objetivo del presente estudio fue evaluar los parmetros bioqumicos, antropomtricos y proinflamatorios mediante la expresin de genes de la inflamacin en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 obesos tratados con y sin metformina. Material y Mtodos Sujetos Se estudi 30 sujetos hombres con diabetes mellitus tipo 2 obesos. Los criterios de inclusin para este estudio fueron: ser mayores de 40 aos y sin tratamiento con insulina para el control de la diabetes. Entre los criterios de exclusin poseer antecedentes de enfermedades cardiovasculares, 10 o ms aos de diagnstico de la enfermedad y tratamiento con anti-inflamatorios. Todos los sujetos eran atendidos en la Unidad de Diabetes del Hospital San Juan de Dios, Santiago. Cada sujeto firm un consentimiento informado previamente aprobado por el Comit de Biotica del INTA. Determinaciones antropomtricas y bioqumicas Los sujetos fueron pesados y medidos para obtener luego el IMC individual, adems se determin la circunferencia abdominal y la presin arterial. Se les realiz un cuestionario para conocer los frmacos que ingeran, con lo que finalmente se conformaron los dos grupos: tratados con y sin metformina. Posteriormente, se obtuvo 30 ml de sangre por puncin venosa despus de un ayuno de 8 h; 12 ml fueron utilizados para la determinacin de parmetros bioqumicos (glicemia, insulina, perfil lipdico, PCR ultra sensible) y los 18 restantes fueron utilizados para aislar clulas mononucleares perifricas (CMPs). Obtencin de clulas mononucleares perifricas (CMPs) Las CMPs fueron aisladas mediante gradiente de sedimentacin con Ficoll (Histopaque 1077, densidad 1.119. Sigma Diagnostics, St Louis, MO). Las CMPs fueron removidas y lavadas dos veces con PBS y luego centrifugadas a 2.000 g por 5 min y posteriormente lavadas con PBS. Las alcuotas fueron separadas para la obtencin de ARN y almacenadas a -80C.

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Artculos de Investigacin
Metformina e inflamacin en diabetes tipo 2 - M. Andrews et al

PCR en tiempo real El ARN de las CMPs fue extrado utilizando trizol (Invitrogen) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Posteriormente, se realiz sntesis de cDNA con 1 mg de ARN utilizando el kit AffinityScript cDNA synthesis (Stratagene). La PCR en tiempo real fue realizada con el Master Mix Brilliant II SYBR Green QPCR (Stratagene) en un equipo Max Proo System 3000. Como genes endgenos de utiliz la gliceraldehdo-3fosfato deshidrogenasa (GADPH) y la beta2-microglobulina (B2M). Las secuencias de los partidores usados fueron las siguientes: GADPH: CCAGCAAGAGCACAAGAGGA y TCAAGGGGTCTACATGGCAA; B2M: GATGCCGCATTTGGATTGGA y TGGAGCAACCT-GCTCAGATA; NFk B: TGCATCCAAAGGTGCTCAGA y GCAGCTGGCAAAGCT TAGTA; IL6: ATGTCTGAGGCTCAT TCTGC y GCGGCTACATCTTTGGAATC; TNFa : GTTCCTCA-GCCTCTTCTCCT y ACAACATGGGCTACAGGCTT; TLR2: AGATGCCTCCCTCTTACC-CATGTT y AAGACTTTGGCCAGTGCTTGCT; TLR4: AGGAACAGTGGGTACAGGATG-CAA y TCACCCTTAGCATAAGGCCTGACA. Anlisis estadstico El anlisis estadstico fue llevado a cabo en el software GraphPad Prism 4. Los resultados de las mediciones antropomtricas y bioqumicas fueron expresados como promedios ES. Las diferencias estadsticas de los parmetros antropomtricos y bioqumicos fueron evaluadas mediante T de student. Los resultados del PCR en tiempo real estn normalizados al gen endgeno y estn presentados como veces de cambio, las diferencias fueron analizadas mediante T de student. Las diferencias se consideraron significativas con un p< 0,05. Resultados Se estudiaron 30 sujetos obesos con diabetes tipo 2 sin requerimiento de insulina. De ellos, 16 pacientes utilizaban metformina para el control de la enfermedad, la

dosis promedio utilizada por los sujetos era de 878 324 mg/da, de los restantes 14 sujetos, 10 utilizaban glibenclamida y 4 se manejaban slo con dieta. Todos los pacientes ingeran aspirina a bajas dosis e ingeran algn hipolipemiante, ya sea atorvastatina o lovastatina. Para el tratamiento de la hipertensin arterial los pacientes ingeran enalapril o losartn. Todos los sujetos en estudio eran no fumadores. Los sujetos de ambos grupos eran comparables en edad, IMC, circunferencia abdominal y glicemia, sin embargo, los individuos que estaban bajo tratamiento farmacolgico con metformina para el control de la diabetes tuvieron una menor insulina basal (T Student: p < 0,05; t = 2,77) y tambin una menor PCRus (T Student: p < 0,05; t = 1,94) (Tabla 1). No se observ diferencias en el perfil lipdico de ambos grupos A pesar de los niveles de triglicridos plasmticos ninguno de los pacientes estaba bajo tratamiento con fibratos. Los sujetos bajo tratamiento con metformina tenan menor presin arterial sistlica que los pacientes sin este frmaco. La abundancia relativa de los genes asociados a la inflamacin tambin fue distinta en aquellos que consuman metformina con los que no la consuman. La expresin de TNF-a (T Student: p<0,05;t = 2,3) y de los TLR 2/4 (T Student: p<0,05; t = 1,67; p < 0,05, t=1,35;
Tabla 1. Caractersticas antropomtricas y bioqumicas de poblacin estudiada OBDM c/metformina n = 16 Edad (aos) Peso (Kg) IMC (Kg/mt2) Cir. abdominal (cm) Glicemia basal (mg/dl) Insulina (ng/ml) PCRus (g/dl)1 Colesterol total (mg/dl) Col. HDL (mg/dl) Col. LDL (mg/dl) Triglicridos (mg/dl)1 54,4 5,5 93,0 8,0 32,2 2,3 106,6 7,8 205,8 70,7 15,9 8,7 2,7 (0,1-5,9) 206,0 50,5 32,0 9,3 119,0 47,9 OBDM s/metformina n = 14 54,9 6,4 91,8 5,7 31,6 1,3 106,6 6,2 157,9 96,2 26,0 10,9 * 5,1 (0,7 - 13,6) * 189,5 53.6 30,1 9,4 131,6 62,9

261,7 (86,7-644,6) 222,9 (86,9-968,9)

IMC: Indice de masa corporal. PCRus: Protena C reactiva ultrasensible. Los datos son presentados como promedio ES. Prueba t de student. *p < 0,05. 1Promedio geomtrico, entre parntesis los rangos.

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Artculos de Investigacin
Metformina e inflamacin en diabetes tipo 2 - M. Andrews et al

C/metformina

S/metformina

RNAm TNF-a

RNAm IL 6

C/metformina

S/metformina

RNAm NF-kB

C/metformina

S/metformina

RNAm TLR-2

C/metformina

S/metformina

RNAm TLR-4

C/metformina

S/metformina

Figura 1. Abundancia relativa de IL-6, TNF-a, NF-kB, TLR-2 y TLR-4 de sujetos diabticos tipo 2 obesos con y sin metformina. Los resultados estn normalizados a los genes endgenos GADPH y B2M y estn expresados como veces de cambio, las diferencias entre grupos fueron analizadas con el test t student. * p < 0,05.

respectivamente) fue menor en los pacientes con tratamiento con metformina, en cambio la expresin de NF-kB (T Student: p > 0,05; t = 0,65) e IL-6 (T Student: p>0,05; t = 0,82) no fue distinta en ambos grupos (Figura 1). Discusin Una de las metas clsicas a alcanzar en los pacientes diabticos es el control glicmico, sin embargo, hay estudios que han mostrado que en el
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desarrollo de las complicaciones de la diabetes hay ms factores implicados que slo la hiperglicemia y la glicacin de protenas18. En efecto, el estudio prospectivo UKPDS demostr que el tratamiento con metformina disminuy la mortalidad y los eventos cardiovasculares comparados con la insulina y las sulfonilureas, aunque tuvieran los mismos efectos en la disminucin de la glicemia en una poblacin de diabticos con sobrepeso14. En el presente estudio no encontramos diferencias en la glicemia de sujetos tratados con metformina

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Metformina e inflamacin en diabetes tipo 2 - M. Andrews et al

y sin ella, sin embargo, se observ que los sujetos bajo tratamiento con metformina tenan un menor nivel de PCRus circulante. La PCR es uno de los marcadores de la inflamacin mejor caracterizado a la fecha. Elevados niveles de PCR se observan en sujetos con sndrome metablico y se acepta que la elevacin de la PCRus constituye un riesgo para la enfermedad cardiovascular19-20. La PCR promueve adems la inflamacin de las clulas endoteliales, estimula la expresin de PAI-1, de molculas de adhesin vascular, aumenta la sntesis de MCP-1, todos factores que promueven la inflamacin endotelial lo que constituye un riesgo para el desarrollo de diabetes y sus complicaciones21. Varios estudios han demostrado la utilidad de metformina en la reduccin de los factores de riesgo asociados con diabetes, como el estrs oxidativo, la inflamacin endotelial y en la expresin de genes de la inflamacin15-16,22, sin embargo, hay poca informacin sobre los efectos de metformina sobre la PCRus. Li et al (2009)23 demostraron en un modelo de ateroesclerosis de conejo, que al administrar metformina haba una disminucin de la PCRus, pero tambin haba disminucin de la activacin de NF-kB.- En los sujetos aqu estudiados no encontramos diferencias en la abundancia del RNAm de NF-kB, sin embargo, el estrs oxidativo est muy ligado a la actividad de este factor nuclear ya que los ROS y los AGEs son inductores de NF-kB24, en los sujetos diabticos estudiados no se encontr diferencias ni en la actividad de la enzima hem oxigenasa-1 ni en la concentracin de especies reactivas al cido tiobarbitrico, ambos marcadores de estrs oxidativo (datos no mostrados). Estos hallazgos sugieren por lo tanto, que los sujetos de ambos grupos tienen un nivel de estrs oxidativo comparable y que podra explicar el hecho que ambos grupos tuvieran una abundancia relativa del RNAm de NF-kB comparables. Los pacientes en este estudio adems de ser diabticos eran obesos, el tejido adiposo junto con los macrfagos que lo infiltran son los mayores secretores de IL-6, esta citoquina tiene una fuerte relacin con el desarrollo de insulino resistencia y con la inflamacin vascular25. La expresin de IL-6 en el grupo con tratamiento con metformina no fue distinta a la del grupo sin tratamiento en este estudio, destacando que la expresin de IL-6 est marcadamente elevada en ambos grupos (Grupo metformina vs sin metformina, 98 vs 102 veces).

Otros estudios han mostrado leves reducciones de IL-6 en sujetos tratados con metformina15, sin embargo, estos estudios no han considerado individuos obesos, probablemente el aporte del tejido adiposo de IL-6 supera el efecto que metformina pueda tener sobre la represin de esta citoquina, por lo tanto, esto demuestra la importancia del control de la adiposidad en los sujetos con sndrome metablico y diabetes. En los sujetos tratados con metformina en este estudio se encontr una menor abundancia relativa de los RNAm de TNF-a y los TLR 2/4. TNF-a es una citoquina que cumple un importante rol en el desarrollo de resistencia a la insulina mediante la activacin de la va JNK, lo que promueve la fosforilacin en serina de la sub-unidad 1 del receptor de insulina provocando alteracin en su sealizacin26. TNF-a en general se encuentra elevada en sujetos obesos, y esta citoquina cumple la funcin de amplificar la respuesta inflamatoria ya que promueve la expresin de otras citoquinas pro-inflamatorias, como IL-66, por lo tanto, nuestro hallazgo que metformina participa en la reduccin de la expresin de TNF-a reafirma el carcter anti-inflamatorio de este frmaco. Asimismo, se encontr una reduccin en la expresin de los TLR 2/4, estos receptores participan en la respuesta inmune y recientemente se demostr que adems podran ser activados con glucosa y cidos grasos. La activacin de estos receptores provoca la exacerbacin de la inflamacin ya que termina en el aumento de expresin de IL-6, IL-1b, TNF-a, MCP-1 etc11,12. Por otra parte, la activacin de estos receptores tambin induce la activacin de vas apoptticas en la clula beta27. No existe ninguna evidencia previa que haya demostrado que metformina puede reprimir la activacin de los TLR 2/4, por lo tanto, sera interesante conocer ms sobre este mecanismo de accin de este frmaco en la inflamacin. En resumen, la metformina es un frmaco demostradamente til en el manejo de la diabetes, en este estudio observamos que los pacientes que la consuman tenan un menor nivel de PCRus circulante como as mismo menor expresin de TNF-a y los TLR 2/4, lo que sugiere que la inflamacin en los sujetos que consumen metformina est menos exacerbada que en los sujetos que no la consumen. Sin embargo, el tratamiento con metformina no indujo a ningn cambio en el perfil lipdico, en parmetros de estrs oxidativo, ni en la expresin
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de IL-6 y NF-kB, lo que podra sugerir que los efectos de metformina en estos parmetros se ven influenciado por la adiposidad de los individuos. Referencias
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Actividad espontnea de nociceptores cutneos en pacientes con neuropata de fibras delgadas

MARIO CAMPERO1,2, SEBASTIN CAMPEROa
Facultad de Medicina Clnica AlemanaUniversidad del Desarrollo. 2 Facultad de Medicina, Universidad de Chile. a Estudiante de Medicina, Universidad de Chile.
1

Spontaneous activity of cutaneous nociceptors in patients with painful polyneuropathy. Report of three patients
Painful polyneuropathy may result from selective impairment of small diameter nerve fibers, while tactile and motor functions are preserved. In these patients clinical and electrophysiological assessment is usually unrevealing. We report three patients with a pure painful polyneuropathy. One of them had neurogenic pruritus additionally. Quantitative sensory analysis disclosed a slight warm hypoesthesia (3/3) and paradoxical hot sensation (2/3) in the feet. Intraneural recordings from the peroneal nerve demonstrated abnormal spontaneous activity in 8 of 17 nociceptive afferents. One of them displayed double firing reflecting impulse multiplication. These results support the notion that patients with pain or pruritus with a distal distribution similar to a polyneuropathy, could have small diameter afferent fiber damage, despite normal function of large diameter fibers. (Rev Med Chile 2012; 140: 1383-1390). Key words: Ectopic activity; Neuralgia; Nociceptors; Polyneuropaties.

Recibido el 19 de marzo de 2012, aceptado el 12 de junio de 2012. Correspondencia a: Dr. Mario Campero. Departamento de Neurologa, Clnica Alemana de Santiago. Manquehue Norte 1410, Vitacura, Santiago, Chile. Tel: +56-2-2101063. E-mail: mcampero@med. [Link]

a polineuropata es una afeccin frecuente de nervios perifricos que da cuenta de sntomas y signos deficitarios (negativos), y positivos; en este ltimo caso por exceso de funcin. Entre los primeros, se encuentran la hipoestesia a las diferentes modalidades (v.g. tibieza, fro, tacto, dolor), paresia y atrofia, y anhidrosis o hipotermia por hipersensibilidad por denervacin1. Los sntomas positivos dan cuenta de parestesias (espontneas), disestesias (sensacin no dolorosa inducida por estmulo) y dolor e hiperalgesia. Las polineuropatas dolorosas comprometen fibras delgadas (mielnicas A-delta y amielnicas C) con o sin compromiso adicional de fibras gruesas (A-beta). As, un paciente se puede presentar slo con dolor e hiperalgesia con una distribucin en calcetn, en ausencia de hipostesia o sntomas motores. En estos pacientes los reflejos osteotendinosos son normales lo mismo que los estudios convencionales -electromiografa y velocidad de

conduccin nerviosa-, generando una dificultad en el diagnstico2. El apoyo de los estudios cuantitativos somatosensoriales, en especial el anlisis trmico somatosensorial (ATS) son de utilidad, a pesar de su condicin psicofsica. Estos exmenes permiten determinar los umbrales de fro y tibieza as como de dolor trmico en las regiones sintomticas y sealan hipoestesia e hipo o hiperalgesia trmica. Si bien estos estudios aportan significativamente al diagnstico de neuropata de este tipo de fibras, no hay una evidencia que demuestre directamente la alteracin de las fibras delgadas que den cuenta de los sntomas. En este trabajo se presentan 3 pacientes con la sospecha de una polineuropata de fibras delgadas en los que clnica y electrofisiolgicamente no haba compromiso de fibras gruesas y el diagnstico se haba puesto en duda. Se describe la presencia de actividad elctrica anormal en nociceptores cutneos que, con toda probabilidad, dan cuenta de los sntomas sensitivos
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positivos en los pacientes. Mtodos Se presentan 3 pacientes con diagnstico de una polineuropata dolorosa. Los 3 individuos tuvieron un examen neurolgico completo, con nfasis en la sensibilidad. Se les realiz un estudio electrodiagnstico (Nicolet Viking Quest) con tcnica estndar de conduccin nerviosa y electromiografa de aguja3. En todos se obtuvieron los umbrales de sensibilidad trmica mediante un estudio de AST (Medoc, Israel), como se detalla en otros artculos4. Un termode de 9 cm2 operando en el principio de Peltier es enfriado o entibiado de acuerdo a la direccin de la corriente que circula entre sus conductores, y la pendiente de enfriamiento o calentamiento, controlada por la cantidad de corriente. El operador controla un botn que inicia el cambio trmico desde una temperatura basal de 32oC a razn de 0,5oC/s (para la sensacin trmica) o 2oC/s (para la sensacin de dolor trmico) con un lmite de 50oC y 0oC. El paciente debe sealar la primera sensacin trmica o de dolor trmico oprimiendo un botn que revierte la temperatura hacia la basal. La sen-

sacin de fro, tibieza, dolor fro y dolor caliente se computan como el promedio de 4 estmulos consecutivos separados por 10 s de reposo en la temperatura neutra. Respecto a la microneurografa, permite registrar la actividad elctrica de un nmero reducido de fibras aferentes de pequeo dimetro que median las sensaciones trmicas inocuas y nociceptivas. Si bien la tcnica ha sido descrita con detalle5,6, daremos aqu una breve sinopsis de esta. En un paciente despierto se introduce un electrodo de tungsteno a travs de la piel hasta contactar un nervio superficial que proyecte a la zona sintomtica. La punta desnuda del electrodo mide 5 , mientras que la parte ms gruesa de este tiene un dimetro de 200 , con una impedancia nominal de 1 M. Un electrodo de muy baja impedancia se inserta en el tejido subcutneo a 1-2 cm del de registro. Ambos electrodos alimentan un preamplificador diferencial cuya seal es amplificada X 2.000 a 10.0000 veces y filtrada con una ventana entre 2,5 y 3.000 Hz (FHC Cell X3, Bowdowin, USA). La seal luego pasa por un sistema de eliminacin de ruido (Humbug, Quest Scientific, Canada) y es luego digitalizada (NI USB 6100) y almacenada en

Figura 1. Umbrales de sensibilidad trmica medidos en la regin tarsal con el mtodo de lmites. El umbral se expresa como la media de 3 estmulos sucesivos con 10 s entre ellos. A. Umbrales trmicos en el paciente 2, destacando un umbral para la sensacin de fro normal y una marcada hipoestesia a la tibieza. B. En contraste, un sujeto normal de la misma edad que el paciente, tiene un umbral de tibieza de 34,5oC.

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un PC. La seal digitalizada es analizada on y offline mediante el software QTRACW (copyright Institute of Neurology, Londres). Los datos se grafican en la forma de muestra de puntos, en donde cada punto representa las mayores amplitudes en un barrido de 850 ms cada uno (Figura 2), disparado por un estmulo elctrico en el campo receptivo cutneo del fascculo desde el cual se registra. La identificacin del tipo de aferente se logra mediante la aplicacin de un protocolo de estimulacin elctrica del campo receptivo de una unidad con una frecuencia basal de 0,25 Hz, la que se ve interrumpida por 3 min de estimulacin a baja frecuencia (1/30 s;

pausa) y por un ttano de 2 Hz tambin por 3 min. Durante la pausa, el axn normalmente se repolariza y recupera su latencia basal ms rpida, enlentecindose luego del inicio de la frecuencia basal. Durante el ttano la latencia aumenta considerablemente, recuperando su latencia basal una vez finalizado este. Se han podido distinguir 4 patrones de cambios de latencia con este protocolo7-9: el tipo 1, en que la fibra amielnica aumenta progresivamente la latencia ms de 10% durante el ttano, y corresponden a nociceptores. Hay 2 subtipos: aquellos que mantienen su latencia durante la pausa (tipo 1a) y que corresponden a los nociceptores polimodales, sensibles al estmulo

Figura 2. Registro del nervio peroneo superficial de la paciente 1. A. se registran simultneamente 2 fibras estimulando los campos receptivos con una frecuencia de 0,25 Hz, interrumpido por una pausa de 1/30 Hz y por un ttano de 2 Hz. En el primero la latencia se recupera, mientras que en el segundo se hace ms lento mientras dura el ttano. La fibra de latencia ms corta corresponde a un nociceptor polimodal, mientras que la ms lenta a un nociceptor silente. La flecha indica un sbito aumento de la latencia como consecuencia de una descarga espontnea de esta fibra. La recuperacin de la latencia una vez finalizado el ttano es normal en el nociceptor polimodal, mientras que en el nociceptor silente esta recuperacin no ocurre sino varios minutos despus. Esto porque la fibra se mantiene disparando espontneamente como se ilustra en el rectngulo ampliado. B. En el mismo paciente se registra de otra fibra con las caractersticas de un nociceptor polimodal. Esta fibra responde normalmente al estmulo mecnico (Mec) del campo receptivo, pero tambin presenta actividad espontnea (flechas).

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mecnico, trmico y qumico, y los que recupera su latencia ms de 4% despus de la pausa, que corresponden a los nociceptores silentes, aquellos que se activan slo durante la inflamacin neurognica. En este ltimo grupo tambin estaran los receptores de prurito10. En el patrn tipo 2, las fibras aumentan su latencia durante el ttano entre 2-8% alcanzando una meseta, y corresponden a los termoreceptores de fro11. Otro tipo de patrn es el 4, muy similar al tipo 2, pero en estos la latencia cambia rpidamente al inicio del ttano y luego no slo alcanzan una meseta sino tienden a recuperar la latencia original. Corresponden a eferentes simpticos cutneos, vaso o sudomotores8. Finalmente, hay un patrn tipo 3, ms escaso, que incrementa menos de 3% la latencia durante el ttano, y corresponden posiblemente a mecanoreceptores de bajo umbral7. Los registros intraneurales se realizaron en el Laboratorio de Neurofisiologa en la Facultad de Medicina de la Universidad del Desarrollo, con el consentimiento escrito informado de los pacientes y con la aprobacin del comit de Biotica. Resultados Aspectos clnicos La Tabla 1 resume los aspectos clnicos de los pacientes. Los 3 individuos presentaban sntomas sensitivos positivos en distribucin en calcetn, sugerentes de una polineuropata. Los sntomas sensitivos incluan hiperalgesia y dolor espontneo, con un nivel que en ninguno de los pacientes interfera en forma significativa con su funcionamiento diario; en todos, los sntomas eran de predominio nocturno, agravados por el calor y aliviados por la exposicin al ambiente frio. En los pacientes 2 y 3, en los perodos de mayor dolor, la inmersin de los pies en agua fra agregaba un

alivio al dolor espontaneo y prurito. Todos los pacientes tuvieron varias consultas neurolgicas con la sospecha de una polineuropata; el paciente 3 tuvo varias opiniones dermatgicas y mltiples tratamientos tpicos sin resultados beneficiosos. En todos los pacientes los estudios de conduccin nerviosa y electromiografa fueron normales, especialmente la amplitud de los potenciales sensitivos de los nervios surales y los reflejos H en los nervios tibiales, equivalentes electrofisiolgicos del reflejo osteotendineosaquilianos (S1). Los estudios de sensibilidad trmica en los 3 pacientes fueron anormales, mostrando una leve elevacin de los umbrales de tibieza en el dorso de los pies (Figura 1). Esta elevacin de los umbrales de tibieza contrasta con los umbrales obtenidos en las eminencias tenares y comparado con los resultados de un sujeto normal. En 2/3 pacientes el estmulo fro evoc una sensacin caliente paradojal (SCP) con umbrales cercanos a los nociceptivos (~20oC). En el paciente 1 y 3 hubo una intolerancia a la glucosa, mientras que en el paciente 2 no se encontraron otras causas de polineuropata. El estudio tambin incluy hemograma, pruebas de funcin tiroidea, anticuerpos antinucleares y extractables del ncleo, inmunofijacin en suero y orina, niveles de vitamina B12, creatinininemia y electrolitos plasmticos. Microneurografa En los 3 pacientes se registr desde el nervio peroneo superficial a nivel del tobillo sin inconvenientes tcnicos. En todos ellos se aisl un fascculo conteniendo fibras C no mielnicas proyectando hacia la piel de la zona sintomtica del dorso distal del pie correspondiente. Los detalles de los hallazgos neurofisiolgicos se presentan en la Tabla 2. Se identificaron un total de 21 fibras no mielnicas en los tres pacientes: 8 en la paciente 1,

Tabla 1. Paciente Sexo Edad Evol Parest 1 2 3 F F M 47 52 37 4 2 2 No No No Dolor Urente Urente urente Prurito No No S Dist ROT Hipo Hiper Eritema Auto EMG No No No S S S S S S No No No Nl Nl Nl AST Hipo-T/SCP Hipo-T Hipo-T/SCP

Calcetn No Calcetn No Calcetn No

Abreviaciones: Evol= tiempo de evolucin (aos); Parest= parestesias; dist= ditribucin; ROT= reflejos osteo-tendinosos; hipo=hipoestesia; Hiper= hiperalgesia; Auto= sntomas autonmicos; EMG= electromiografa; AST= anlisis de sensibilidad trmica; Hipo-T/SCP= hipoestesia a tibieza con sensacin caliente paradojal.

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Tabla 2. Tipo de fibra 1a 1b 2 4 indef n 11 5 1 3 1 V.C. 0,7 (0,1) 0,5 (0,2) 1,1 0,6 (0,1) 0,4 Pausa % -0,8 (0,7) -2,8 (2,2) -0,6 0,4 -3,4 2 Hz % 26,7 (7,2) 41,5 (7,0) 5,2 6,5 (0,9) 24,2 Activ. Esp 4/11 3/5 n/c 4/4 1/1 Multipl 0/11 0/5 0/1 0/3 1/1

Abreviaciones: V.C.= velocidad de conduccin; Activ. Esp= actividad espontnea; Multipl= multiplicacin de impulsos; Pausa %= porcentaje de enlentecimiento durante la pausa; 2 Hz %= porcentaje de enlentecimiento durante el ttano.

Figura 3. Estimulacin repetitiva a 0,25 Hz de un nociceptor polimodal en paciente 2, interrumpido por una pausa y ttano. Al inicio de la estimulacin (flecha) se evidencia un brusco aumento de la latencia en respuesta a una descarga espontnea, recuperando la latencia posteriormente. Esta descarga se muestra con mayor detalle en el inserto superior, en donde se representa el trazo original y no slo el (los) punto (s) de las respuestas de mayor amplitud. El escaso cambio de latencia durante la pausa demuestra que la fibra corresponde a un nociceptor polimodal.

7 en el 2 y 6 en el paciente 3. Se evidenci actividad espontnea en aferentes amielnicos en los tres pacientes. En la paciente 1 se registra actividad espontnea anormal en un aferente con las caractersticas de un nociceptor polimodal (1a), as como en un nociceptor silente (1b), como se ilustra en la Figura 2. La actividad espontnea en el nociceptor polimodal tiene similares caractersticas a aquella observada durante la estimulacin mecnica del campo receptivo con un monofilamento de nylon en rangos nociceptivos (176 mN), como se observa despus del ttano de 2 Hz. En el paciente 2, la actividad espontnea ocurre en un aferente con las caractersticas de un nociceptor polimodal, como muestra la Figura 3. Al igual que en la paciente 1, en el paciente 2 la

fibra aferente nociceptiva sufre un sbito aumento de la latencia como consecuencia de la generacin y propagacin de uno, o una salva de potenciales de accin, generados en forma espontnea en algn segmento del axn. Esto es ms evidente en la etapa de recuperacin despus del ttano de 2 Hz por 3 min, en donde la actividad espontnea es mucho ms frecuente (no se ilustra). Finalmente, en el paciente 3, la actividad espontnea se manifiesta en un aferente con las caractersticas de un nociceptor silente. La actividad espontnea ocurre durante la estimulacin elctrica de baja frecuencia as como inmediatamente finalizado el ttano de 2 Hz. Esta actividad se ilustra en la Figura 4. En este mismo paciente, un aferente con las caractersticas de un nociceptor polimo1387

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Figura 4. Registro desde el nervio peroneo superficial derecho del paciente 3. A. se registran simultneamente 2 fibras con las caractersticas de nociceptores polimodales. La fibra de menor latencia demuestra fluctuaciones peridicas en su latencia que reflejan una actividad espontanea anormal, posiblemente en salvas de potenciales de accin. En el panel B se ilustra una fibra de mayor latencia que reduce su latencia en forma progresiva en la medida que disminuye la generacin ectpica de impulsos, para alcanzar una latencia similar a la de un nociceptor polimodal que no tiene ningn tipo de actividad anormal. La fibra de mayor latencia corresponde a un nociceptor silente, similar a las fibras de prurito descritas.

dal, mecanosensible, tambin presenta actividad espontnea. Discusin Las polineuropatas que afectan slo, o casi exclusivamente fibras mielnicas delgadas (A delta) y amielnicas C (v.g. polineuropata de fibras delgadas), tienen habitualmente parmetros clnicos y electrofisiolgicos convencionales normales, generando as una dificultad diagnstica2,12. Es el caso de los 3 pacientes de este trabajo en donde el diagnstico de polineuropata, si bien se sospech en todos, no logr confirmarse en ninguno de ellos
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con los mtodos tradicionales. Esto trae como consecuencias retraso en la terapia sintomtica y un retardo en estudio causal. De hecho, en los tres pacientes no slo se plantearon diagnsticos dermatolgicos, sin tambin patologas vasculares perifricas y trastornos de somatizacin. La presencia de actividad espontnea en aferentes nociceptivos permite documentar la existencia de un proceso patolgico de las fibras amielnicas que, por un lado explican los sntomas sensitivos positivos, y por otro, permiten establecer (junto a la elevacin de los umbrales trmicos) la existencia una polineuropata de fibras delgadas. Es intere-

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sante destacar que hasta en 28% de pacientes con polineuropata de fibras delgadas idiopticas los sntomas son explicados por una mutacin del gen que codifica para un canal de sodio dependiente de voltaje (Nav1.7) expresado en aferentes nociceptivos13. La electrofisiologa convencional slo da cuenta del funcionamiento de las fibras mielnicas gruesas, que median la sensacin tctil y propioceptiva, y la funcin motora. Por lo tanto, deben tambin considerarse mtodos que permitan evaluar la funcin de las fibras delgadas. Dentro de estos mtodos est el ATS que evala los umbrales de fro y tibieza, as como los de dolor trmico12,14,15. Este estudio tiene la desventaja de que requiere de la atencin del sujeto para sealar la sensacin umbral; sin embargo, son reproducibles y tienen una mnima variabilidad inter e intraobservador16. La ventaja es que no slo evala hipofuncin (i.e. hipoestesia trmica), sino que tambin permite evidenciar un exceso de funcin (i.e. hiperalgesia trmica) que da claves en los mecanismos que subyacen los sntomas sensitivos positivos. En nuestros pacientes, los umbrales de sensibilidad a la tibieza estuvieron elevados (Figura 1), lo que sugiere que la densidad de fibras no mielnicas en la piel est disminuido, compatible con el diagnstico de una neuropata de fibras delgadas12. La SCP, fenmeno relativamente frecuente en polineuropata17, estuvo presente en 2/3 pacientes. El mecanismo de esta SCP no es del todo claro pero podra corresponder a una sensibilizacin de nociceptores18 o a la expresin de aferentes sensibles al fro y mentol con prdida de los aferentes A delta11. Otros mtodos diagnsticos de neuropata de fibras delgadas como los estudios de funcin autonmica y la biopsia cutnea con cuantificacin de la densidad de fibras epidrmicas son complementarios y han sido validadas en mltiples estudios14,19. La microneurografa, desarrollada en Suecia y Alemania a fines de la dcada 1960-69, es una herramienta de mucho valor en la comprensin de la funcin de aferentes delgados en sujetos normales5, as como en la deteccin de anomalas funcionales en pacientes con neuropata dolorosa20-22. Los estudios fisiolgicos han permitido inferir el tipo de receptor a partir de las propiedades bioelctricas del axn: fibras que demuestran un marcado enlentecimiento asociado a la actividad corresponden a nociceptores, mientras que aque-

llos que se enlentecen en forma moderada son termoreceptores o fibras simpticas eferentes, mientras los que se enlentecen en forma muy discreta son probablemente mecanoreceptores de bajo umbral. Gracias al conocimiento de estas caractersticas ha sido posible detectar la presencia de actividad anormal en aferentes amielnicos7-9,11,23. En el presente estudio se reconoce actividad anormal en cerca de 50% de las unidades aferentes registradas en cada paciente, lo que contrasta con un hallazgo altamente infrecuente en sujetos normales9,24. El correlato clnico de actividad espontnea de nociceptores es, con toda probabilidad, el dolor espontaneo y/o prurito10,20 mediado por la propagacin ortodrmica del potencial de accin hacia el sistema nervioso central, y por otro lado, la inflamacin neurognica -eritralgia- con la invasin antidrmica de potenciales de accin en los terminales de nociceptores cutneos, particularmente aquellos con las caractersticas de nociceptores silentes25,26. En nuestros pacientes, el dolor espontaneo es una regla, mientras que el prurito se da preferentemente en uno de ellos. A pesar de ello, el tipo de actividad anormal, o el tipo de fibras que lo manifiesta no es muy diferente. Es posible que el anlisis en un grupo grande de pacientes con prurito neurognico versus pacientes con polineuropata dolorosa ms pura demuestre una diferencia significativa en el tipo de aferente involucrado en la actividad ectpica anormal. En conclusin, los hallazgos de actividad espontnea en aferentes nociceptivos amielnicos parece un fenmeno frecuente en pacientes con polineuropata dolorosa. Cuando la manifestacin clnica es predominante, o exclusivamente de fibras mielnicas delgadas/amielnicas, los mtodos diagnsticos convencionales suelen ser normales, y los estudios cuantitativos somatosensoriales y el registro intraneural, permiten confirmar el diagnstico de polineuropata y considerar el estudio etiolgico y el tratamiento basado en mecanismos. Referencias
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Guas de Prctica Clnica en el Rgimen de Garantas en Salud: una evaluacin crtica de su calidad
TOMS PANTOJA, LORENA VALENZUELA, JAVIERA LNIZ, CARLA CASTAN

Departamento de Medicina Familiar, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Fuente de financiamiento: Durante la implementacin del estudio, Toms Pantoja recibi apoyo financiero del International Development Research Centre (Canad) a travs del grant N103460073 Enhancing capacity for Evidence-Informed Health Policy in Chile and Latin America. Dicha institucin no tuvo participacin o influencia en el diseo del estudio; ni en la recoleccin, anlisis o interpretacin de los datos; ni en la preparacin, revisin o aprobacin del manuscrito. Recibido el 23 de enero de 2012, aceptado el 26 de junio de 2012. Correspondencia a: Dr. Toms Pantoja Departamento de Medicina Familiar. Centro Mdico San Joaqun. Avda. Vicua Mackenna 4686, Macul, Santiago. Tel: 3548111 - 3548688 E-mail: tpantoja@med. [Link]

Clinical practice guidelines in the Chilean health sector reform: a critical assessment of their quality
Background: Clinical practice guidelines are widely used as tools for improving quality of health care. However, there is increasing concern about limitations in their development process conducting to inconsistent recommendations. During the last decade the use of guidelines has been promoted in the Chilean health system, but their quality has not yet been evaluated systematically. Aim: To assess the quality of clinical practice guidelines developed by the Chilean guidelines program. Material and Methods: All the guidelines developed by the Chilean program between 2005 and 2009 were retrieved from the Ministry of Health website. Each guideline was assessed independently by three appraisers using the Appraisal of Guidelines, Research and Evaluation (AGREE) instrument. Standardized scores were obtained for each dimension in each guideline and across the whole set of guidelines. Results: Sixty guidelines were assessed. The scope and purpose dimension scored significantly higher (mean 82.2%, range: 25.9%-100%) and the applicability dimension scored significantly lower (mean 23.3%, range: 0%-72.4%) than any other dimension. Publication date was the only variable consistently associated with dimension scores. Conclusions: The quality of Chilean clinical practice guidelines is far from ideal. Although they seem to have a strong sense of purpose and vision, methodological procedures should be strengthened, especially those related to applicability. (Rev Med Chile 2012; 140: 1391-1400). Key words: Evaluation studies; Health care reform; Health policy; Health services research; Practice guidelines, as topic.

a calidad del cuidado en salud es un tema relevante para la mayora de los sistemas de salud en el mundo1-4. Chile no ha estado ajeno a dicha tendencia y los temas relacionados con la calidad del cuidado han estado presentes en el proceso de reforma del sector salud, en especial en relacin al Rgimen de Garantas Explcitas en Salud (RGES)5. Las Guas de Prctica Clnica (GPC) son herramientas utilizadas para mejorar la calidad del cuidado y durante la ltima dcada han llegado a ser parte familiar de la prctica clnica en el sistema

de salud chileno. Entendidas como recomendaciones elaboradas sistemticamente para asistir a los profesionales de la salud y sus pacientes en la toma de decisiones acerca del cuidado de salud apropiado en condiciones clnicas especficas6, son promovidas debido a su potencial para mejorar la calidad del cuidado recibido por los pacientes. Sin embargo, pueden verse afectadas por un nmero de limitaciones7. En ese sentido, la diseminacin de GPC de dudosa calidad en el sistema de salud puede promover y eventualmente institucionalizar el otorgamiento de intervencio1391

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nes inefectivas y potencialmente dainas. Por lo tanto, con el fin de obtener los mejores resultados y limitar los potenciales daos, las GPC deben ser elaboradas usando mtodos robustos y deben ser implementadas utilizando estrategias efectivas8,9. En relacin a su elaboracin, una serie de estudios ha revelado importantes deficiencias metodolgicas en dominios relacionados con la identificacin, evaluacin y sntesis de la evidencia cientfica utilizada en las recomendaciones10. En el sistema sanitario chileno, las GPC han sido elaboradas por un equipo del Ministerio de Salud con diferentes grupos de especialistas y proveedores del sistema de salud pblico y privado. Aunque se ha promovido su uso, una evaluacin formal de su calidad metodolgica no ha sido llevada a cabo hasta ahora. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la calidad de las GPC elaboradas en el contexto de la implementacin del RGES en el sistema de salud chileno. Adicionalmente se intent identificar aquellos factores asociados con dicha calidad. Mtodos Seleccin de las GPC Se incluyeron todas las GPC del RGES elaboradas entre 2005 y 2009. Las guas y los materiales relacionados fueron localizados en el sitio web del Ministerio de Salud. Cuando ms de una versin de una GPC estuvo disponible, se utiliz la ms reciente. Evaluacin de las GPC Aunque existen mltiples instrumentos dispo nibles para evaluar la calidad de las GPC, aquel elaborado inicialmente por Cluzeau y cols y posteriormente refinado por el grupo AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation) es considerado el con mejores propiedades de medicin11-14. El instrumento AGREE evala tanto la calidad del reporte como la de algunos aspectos de las recomendaciones. Se trata de un instrumento que puede ser aplicado a guas de cualquier condicin de salud, en sus aspectos preventivos, diagnsticos o teraputicos. Consta de 23 preguntas con respuestas en una escala ordinal de 1 a 4 y organizadas en seis dominios. Cada dominio intenta evaluar una dimensin separada de la calidad de las guas:
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El alcance y objetivo (alcance): el objetivo general de la gua, las preguntas clnicas especficas y la poblacin de pacientes objetivo. La participacin de los grupos de inters (participacin): el grado en que la gua representa los puntos de vista de los potenciales usuarios. El rigor en la elaboracin (rigor): el proceso utilizado para reunir y sintetizar la evidencia, los mtodos para formular las recomendaciones y actualizar la gua. La claridad y presentacin (claridad) se refiere al lenguaje y formato de la gua. La aplicabilidad: las implicancias organizacionales, conductuales y financieras de la aplicacin de la gua. La independencia editorial (independencia): la formulacin de las recomendaciones no est sesgada por la existencia de conflictos de inters. Diecisis profesionales de la salud fueron invitados a participar como evaluadores. Catorce de ellos aceptaron y fueron entrenados en el uso del instrumento AGREE. Hubo 2 sesiones interactivas de capacitacin de 4 horas de duracin cada una. Cada sesin fue diseada con una mezcla de presentaciones breves y trabajo en grupo pequeo. Recoleccin de la informacin Cada gua seleccionada fue evaluada en forma independiente por tres evaluadores, aplicando el instrumento AGREE. Los evaluadores accedieron a toda la informacin disponible respecto de cada gua antes de iniciar el proceso de evaluacin. Las discrepancias relacionadas con el contenido de las recomendaciones o con el procedimiento de evaluacin fueron resueltas a travs de discusin abierta y consenso y, en caso de desacuerdo persistente, por un cuarto evaluador ciego a las evaluaciones previas. La informacin para cada gua y evaluador fue registrada en el formato estandarizado del instrumento AGREE. Anlisis estadstico Se obtuvieron los puntajes de cada tem del instrumento AGREE para cada evaluador. Dada la estructura multidimensional del instrumento, los puntajes fueron calculados independientemente para cada dimensin, sumando los puntajes de los 3 evaluadores para cada uno de los tems correspondientes a la dimensin y estandarizando

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el total como un porcentaje del mximo puntaje posible. De esta manera los puntajes estandarizados se presentan en un rango entre 0 y 100%. El acuerdo entre evaluadores fue medido utilizando coeficientes de correlacin intraconglomerado (ICC) para cada dimensin de cada GPC15,16. En el anlisis principal, se compararon las medias de los puntajes estandarizados de las seis dimensiones del instrumento AGREE utilizando anlisis de varianza. Considerando estudios publicados previamente17,18, se evalu el efecto de las siguientes 4 variables en los puntajes por dimensin, utilizando pruebas univariadas y anlisis multivariado: fecha de publicacin (2005-2006 versus 2007-2009), participacin de las disciplinas relevantes (juzgado por los evaluadores de las GPC como adecuado o no), nivel del sistema de salud (atencin primaria versus cuidado hospitalario), mbito de la GPC (amplio versus restringido). Se consideraron GPC con mbito amplio a aquellas que incluyeron recomendaciones de tamizaje, diagnstico y tratamiento, mientras que aquellas de mbito restringido slo incluyeron recomendaciones en una de dichas reas. El estudio fue aprobado por el Comit de tica en Investigacin de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile.

Resultados Caractersticas de las GPC evaluadas Se evaluaron 60 GPC para el manejo de 56 condiciones clnicas, incluyendo tamizaje, diagnstico, prevencin y tratamiento. Sin embargo, slo en 22 de ellas (36,6%) se incluyeron todas esas reas, mientras que en el resto el mbito fue relativamente ms restringido. Veintitrs (38,3%) de ellas fueron elaboradas durante 2005-2006, y 37 (61,7%) durante 2007-2009. La mayora de ellas (n= 44) estaban enfocadas en cuidado hospitalario, con el resto focalizadas en atencin primaria. Una lista de las condiciones abordadas por las GPC evaluadas y sus caractersticas se presenta en el Anexo 1. Puntajes estandarizados por dimensin La tasa de acuerdo entre los evaluadores fue buena con rangos de ICC entre 0,54 y 0,80 para las diferentes dimensiones. Los puntajes estandarizados por dimensin se presentan en la Figura 1 y la Tabla 1. El puntaje promedio para la dimensin alcance fue de 82,2% con puntajes sobre 50% para la mayora de las GPC (n = 56). En el caso de la dimensin participacin el puntaje promedio fue 37,5% con puntajes sobre 50% para slo 16 guas.

Figura 1. Puntajes estandarizados por dimensin (porcentaje del puntaje mximo posible) para las 60 guas evaluadas. valores atpicos. *valores atpicos extremos.

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Tabla 1. Estadsticos descriptivos para los puntajes estandarizados (porcentaje del puntaje mximo posible) de cada dimensin Dimensin Alcance & objetivo Participacin Rigor elaboracin Claridad & presentacin Aplicabilidad Independencia editorial Promedio (95% IC) Mediana 82,2 (78,0-86,4) 37,5 (33,7-41,3) 45,7 (41,1-50,3) 68,8 (64,3-73,3) 23,3 (18,8-27,7) 45,3 (36,8-53,8) 88,9 38,9 44,4 72,2 18,5 50,0 Mnimo 25,9 2,8 4,8 25,0 0,0 0,0 Mximo 100,0 75,0 90,5 97,2 70,4 100,0 RIQ 13,9 24,3 26,6 29,1 22,2 61,1 CCI (95% IC) 0,74 (0,60-0,84) 0,74 (0,61-0,84) 0,69 (0,52-0,80) 0,54 (0,29-0,71) 0,62 (0,41-0,76) 0,80 (0,69-0,87)

RIQ: rango intercurtil. CCI: coeficiente de correlacin intraconglomerado (intracluster correlation coefficient). IC: intervalo de confianza.

En la dimensin rigor el puntaje promedio fue de 45,7% con 26 guas con un puntaje sobre 50%. Respecto a la claridad, el puntaje promedio fue de 68,8% con 50 de las guas con puntajes por sobre 50%. En la dimensin aplicabilidad el puntaje promedio fue de slo 23,3% con la mayora de las guas (n = 50) con puntajes bajo el 50%. Finalmente, el puntaje promedio para independencia fue de 45,3% con un amplio rango de puntajes (0-100%), y con la mitad de las guas con puntajes bajo 50%. Comparacin de los puntajes por dimensin El anlisis de varianza mostr que los puntajes estandarizados para cada dimensin diferan significativamente (F = 64,105; p < 0,001). Los anlisis post-hoc (procedimiento Tukey HSD) mostraron que: i) el puntaje para la dimensin alcance fue el ms alto y que el de aplicabilidad fue el ms bajo; ii) el puntaje de claridad fue significativamente ms alto que el de participacin, rigor, e independencia; y iii) los puntajes de estas 3 ltimas dimensiones no difirieron significativamente. Variables asociadas con los puntajes por dimensin En el anlisis univariado las variables fecha de publicacin y participacin de las disciplinas relevantes estuvieron asociadas a diferencias significativas en los puntajes de cada una de las dimensiones (Tabla 2). Los modelos de regresin mltiple construidos para cada dimensin mostraron que las 4 variables independientes analizadas explicaban entre el 18,3% (aplicabilidad) y el 64,2% (independencia) de la varianza de los
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puntajes por dimensin. La variable fecha de publicacin dio cuenta de la mayora de la varianza de los puntajes promedio, mientras que la contribucin de las otras variables independientes fue relativamente pequea o no significativa (Tabla 3). Discusin Principales hallazgos La calidad metodolgica de las GPC implementadas en el RGES est lejos de ser ideal. Aunque las dimensiones alcance y claridad tienen buenos puntajes, existen importantes deficiencias en las otras 4 dimensiones, especialmente en relacin a su aplicabilidad. Estos hallazgos son similares a aquellos reportados recientemente por una revisin de 42 estudios (incluyendo un total de 626 GPC) que utilizaron el instrumento AGREE para la evaluacin de guas10. Dichos autores reportan puntajes por dimensin de 64%, 60%, y 22% para alcance, claridad y aplicabilidad respectivamente, y llaman a los elaboradores de GPC a mejorar la calidad de sus productos, proponiendo una serie de acciones para lograrlo10. Un nmero de factores puede contribuir a esta situacin. Primero, los altos puntajes en alcance pudieran estar relacionados a que las guas han sido elaboradas en un programa con un mandato explcito para la produccin de estos instrumentos. Segundo, los puntajes intermedios en las dimensiones participacin y rigor pudieran deberse a que, aunque existe conocimiento de los conceptos de Medicina Basada en la Evidencia en los grupos elaboradores, no se ha contado con suficientes recursos humanos capacitados para

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Tabla 2. Puntajes estandarizados por dimensin de acuerdo a caractersticas de las guas evaluadas Caractersticas de las Guas Alcance & objetivo Fecha publicacin 2005-2006 (n = 23) 2007-2009 (n = 37) valor-p1 68,6 90,7 < 0,001 86,2 69,3 < 0,001 73,6 85,4 0,078 83,2 81,7 0,744 39,6 36,7 0,592 37,0 37,7 0,865 Puntaje estandarizado por dimensin (promedio) ParticiRigor Claridad & Aplica- Independencia pacin2 elaboracin presentacin bilidad editorial 22,8 46,5 < 0,001 32,1 54,2 < 0,001 49,4 33,8 < 0,001 49,0 44,5 0,478 46,5 45,3 0,790 54,7 77,6 < 0,001 72,0 58,1 0,023 70,7 68,1 0,643 70,3 67,9 0,609 13,5 29,4 < 0,001 27,2 10,6 < 0,001 25,9 22,4 0,610 24,1 22,9 0,811 12,6 65,6 < 0,001 54,7 14,3 < 0,001 42,4 46,4 0,701 36,1 50,6 0,103

Participacin Multidisciplinario disciplinas (n = 46) relevantes2 Unidisciplinario (n = 14) valor-p1 Nivel sistema Atencin primaria de salud (n = 16) Hospital (n = 44) valor-p1 mbito Amplio (n = 22) Restringuido (n = 38) valor-p1
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Students t-test; La dimensin participacin no fue incluida en esta parte del anlisis dado que la variable independiente fue medida utilizando el puntaje obtenido en uno de los tems de la dimensin (tem 4: El grupo elaborador de la gua incluy individuos de todos los grupos profesionales relevantes).
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Tabla 3. Porcentaje de la varianza en los puntajes estandarizados por dimensin explicada por las variables independientes seleccionadas utilizando modelos de regresin mltiple Variable independiente (predictor) Alcance & objetivo Fecha de publicacin Participacin disciplinas relevantes Nivel sistema de salud mbito Todos los predictores 41,6* ns 9,8** ns 51,4 % de la varianza explicada (R2-ajustada) ParticiRigor Claridad & Aplicabi- Independencia pacin elaboracin presentacin lidad editorial 59,6* NE ns ns 59,6 34,3* ns ns ns 43,6 39,0* ns ns ns 39,0 18,3* ns ns ns 18,3 59,3* 2,6*** ns 2,3*** 64,2

*p < 0,001; **p = 0,001; ***p < 0,05; NE: no evaluado; ns: valor-p no significativo.

implementar un proceso de elaboracin de guas con estndares internacionales. En tercer lugar, los bajos puntajes en aplicabilidad pueden estar relacionados a la baja prioridad que este aspecto ha tenido en el RGES, con un proceso ms centrado en la entrega de los documentos que en su aplicacin en el sistema de salud.

La fecha de publicacin fue la variable ms consistentemente asociada con la calidad de las guas, con mejores puntajes para aquellas publicadas recientemente comparadas con aquellas elaboradas en los dos primeros aos, lo que adems se tradujo en una amplia dispersin de los puntajes por dimensin. Esto pudiera reflejar
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un efecto de curva de aprendizaje del equipo elaborador, que ha sido capaz de establecer con el tiempo procesos y procedimientos estandarizados para la produccin de las guas. Aunque esto es similar a lo ocurrido en Espaa en relacin a las guas de AVE isqumico19, no ha sido un hallazgo consistente en la literatura18,20-22. Fortalezas y limitaciones de nuestro estudio Este es el estudio ms reciente en Latinoamrica evaluando la calidad de guas clnicas22-24. Representa un avance en relacin a nuestro trabajo previo24, considerando que el mbito de aplicacin es mayor y que hubo una clara definicin de las guas evaluadas. Una segunda fortaleza es el uso de una herramienta validada y estandarizada, que provee un modelo para identificar oportunidades de mejoramiento en el proceso de elaboracin de las guas. Sin embargo, se deben mencionar algunas limitaciones de nuestro estudio. La calidad de las guas fue evaluada en base a lo reportado en los documentos disponibles y, aunque en algunos casos las guas hacan referencia a documentos adicionales, nuestros intentos por acceder a ellos no fueron exitosos. En segundo lugar, el instrumento AGREE evala aspectos metodolgicos del proceso de elaboracin de las guas y no evala la validez clnica de las recomendaciones. ste es un concepto que ha sido introducido recientemente y cuya definicin y mtodos de evaluacin se encuentran actualmente en desarrollo25. Esto permitir en el futuro realizar juicios respecto tanto a la calidad de las guas como a la validez clnica de sus recomendaciones. Finalmente, justo al momento de finalizar nuestra recoleccin de informacin se lanz una nueva versin del instrumento AGREE26,27. Los cambios claves en esta nueva versin fueron una escala de respuesta de 7 puntos (ms alineada con los actuales estndares metodolgicos de medicin), modificaciones menores a la mitad de los tems, la inclusin de un nuevo tem relacionado a las fortalezas y limitaciones de la evidencia, y un nuevo Manual del Usuario. Aunque esto representa un avance importante en los mtodos de evaluacin de la calidad de las guas, el instrumento todava consta de 23 tems agrupados en las mismas 6 dimensiones del instrumento original y los cambios a los tems individuales fueron menores. Por lo tanto, pensamos que nuestros resultados son todava relevantes y metodolgicamente vlidos, an
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cundo en el futuro debiramos utilizar el nuevo instrumento para evaluar las guas que se produzcan en nuestro sistema de salud. Implicancias para los clnicos y tomadores de decisiones Aunque un programa de elaboracin de GPC ha sido establecido en el contexto de la implementacin del RGES, se debiera trabajar en el mejoramiento de una serie de aspectos metodolgicos28-31. Dicho trabajo debiera basarse en la experiencia de organizaciones que actualmente elaboran guas en diferentes pases32-34. Dado los requerimientos de recursos humanos y financieros para la elaboracin de GPC de alta calidad, una alternativa es la adaptacin de GPC utilizando una aproximacin sistemtica y vlida. Una de dichas aproximaciones ya ha sido utilizada en nuestro pas35 y podra ser una alternativa para mejorar la eficiencia del proceso de elaboracin, especialmente en aquellas reas donde existe presin poltica para producir guas en un tiempo reducido. Independientemente de si las GPC son elaboradas de novo o adaptadas, un aspecto que debiera considerarse es la declaracin formal de los conflictos de inters por parte de los integrantes del grupo elaborador, dado que la independencia editorial es una dimensin en la que todava existe espacio de mejora. Finalmente, para lograr los beneficios deseados en los pacientes, las guas debieran ser implementadas, a travs de estrategias que consideren los diferentes aspectos relacionados con su adopcin y el diseo de herramientas especficas de apoyo a su implementacin local36-39. Preguntas no resueltas e investigacin futura Aunque ya existe un volumen importante de investigacin relacionada con la elaboracin e implementacin de GPC8,40, dos reas dnde todava quedan preguntas por resolver son: la implementabilidad de las guas, y la evaluacin de la validez clnica de las recomendaciones. La implementabilidad definida como el set de caractersticas que predice la facilidad relativa de implementacin de una recomendacin41 es un concepto vinculado a la dimensin aplicabilidad del instrumento AGREE. Aunque ambos estn referidos a aspectos intrnsecos de las guas asociadas a su implementacin, la aplicabilidad se evala a nivel de la gua completa mientras que la implementabilidad se aplicara a nivel de la recomendacin individual. Si bien ya existe

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investigacin metodolgica en esta rea41,42, se requiere profundizar en aspectos especficos de su medicin, as como en su relacin con la calidad metodolgica de las guas. El concepto de validez clnica de las recomendaciones est relacionado a las fortalezas y limitaciones de la evidencia que las respalda. Esta rea ha sido extensamente trabajada por el grupo GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) y dos conceptos centrales son los de la calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendacin43.

Aunque el sistema GRADE es actualmente utilizado por muchas organizaciones elaboradoras de guas, no es el caso de la iniciativa chilena y se requiere mayor trabajo respecto a cun validas clnicamente son las recomendaciones de las guas evaluadas en este estudio. Agradecimientos. Especiales agradecimientos a los otros 10 evaluadores (aparte de los autores) que participaron en el estudio, y sin cuyo trabajo este estudio no hubiera sido posible.

Anexo 1. Condiciones clnicas cubiertas por las guas evaluadas y sus caractersticas Gua ID Condicin clnica Fecha de publicacin Caracterstica Participacin Nivel sistema mbito disciplinas salud (A: amplio; relevantes (A: atencin primaria; E: estrecho)
(M: multidisciplinaria; U: unidisciplinaria) H: hospital)

1 Cncer gstrico 2 Artrosis leve o moderada de rodilla y/o cadera 3 Cataratas 4 Vicios de refraccin en > 65 aos 5 Infarto agudo del miocardio 6 Analgesia del parto 7 Ataque cerebrovascular isqumico 8 Cncer de mama 9 Endoprtesis total de cadera en > 65 aos con artrosis de cadera severa 10 Hiperplasia benigna de prstata 11 Hipoacusia bilateral en > 65 aos 12 Hemorragia subaracnodea 13 Hernia del ncleo pulposo lumbar 14 Linfoma en > 15 aos 15 Gran quemado 16 Cardiopatas congnitas operables en < 15 aos 17 Displasia broncopulmonar del prematuro 18 Sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido 19 Epilepsia en el nio 20 Estrabismo en < 9 aos 21 Hipoacusia neurosensorial bilateral del prematuro 22 Prevencin del parto prematuro 23 Retinopata del prematuro 24 Tumores del sistema nervioso central en adultos

2009 2009 2005 2006 2009 2007 2007 2006 2005 2006 2009 2007 2007 2009 2007 2005 2009 2006 2008 2006 2009 2005 2009 2007

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25 Esquizofrenia 26 Insuficiencia renal crnica terminal 27 Trauma ocular 28 Neumona adquirida en la comunidad en > 65 aos 29 Alivio del dolor por cncer avanzado y cuidados paliativos 30 Ortesis 31 Desprendimiento de retina regmatgeno no traumtico 32 Politraumatizado 33 Depresin 34 Traumatismo craneoenceflico 35 Colecitectoma preventiva 36 Asma en < 15 aos 37 Cncer cervicouterino 38 Disrafias espinales 39 Diabetes Mellitus tipo 1 40 Fibrosis qustica 41 Fisura labiopalatina 42 Infeccin respiratoria aguda baja en < 5 aos 43 Salud oral integral en < 6 aos 44 Escoliosis 45 Cncer de testculo en < 15 aos 46 Salud oral integral en > 60 aos 47 Hipertensin arterial primaria > 15 aos 48 Urgencia odontolgica ambulatoria 49 Diabetes Mellitus tipo 2 50 Consumo perjudicial y dependencia de alcohol y drogas en < 20 aos 51 Leucemia en < 15 aos 52 Linfoma en < 15 aos 53 Trastornos de generacin del impulso cardiaco que requieren marcapaso 54 Leucemia > 15 aos 55 VIH/SIDA 56 Hemofilia 57 Retinopata diabtica 58 Artritis reumatoidea 59 Cncer de prstata 60 Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

2009 2005 2007 2005 2005 2006 2006 2007 2009 2007 2009 2006 2006 2005 2005 2007 2008 2005 2008 2005 2009 2007 2009 2007 2009 2007 2008 2008 2005 2009 2009 2009 2006 2007 2009 2006

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Elevada frecuencia de enfermedad tiroidea funcional en embarazadas chilenas sin antecedentes de patologa tiroidea utilizando el estndar de TSH internacional
LORENA MOSSO M.1, ALEJANDRA MARTNEZ G.a, MARA PAULINA ROJAS2, PAULA MARGOZZINI3, SANDRA SOLARI4, TRINIDAD LYNGb, JUAN ANDRS ORTIZ5, JORGE CARVAJAL6

Frequency of subclinical thyroid problems among women during the first trimester of pregnancy
Background: Thyroid hormones play an important role in fetal neural and cognitive development. Therefore thyroid abnormalities should be detected and treated early during pregnancy. Aim: To assess the frequency and risk factors for functional thyroid disorders during the first trimester of pregnancy. Material and Methods:A blood sample was obtained from women during their first trimester of pregnancy, consulting in a prenatal care facility. Women with known thyroid diseases were excluded from the study. Thyroid stimulating hormone (TSH), total thyroxine (T4) and free thyroxine (fT4) were measured by electrochemoluminiscence. Antithyroid peroxidase antibodies (anti TPO) were measured by enzyme immunoassay. Results: Five hundred and ten women aged 25.7 6.6 years were assessed. The frequency of clinical hypothyroidism was 0.6%, subclinical hypothyroidism 35.3% and clinical hyperthyroidism 1%. Five percent of women with hypothyroidism and 3.5% of euthyroid women had positive anti TPO antibodies. There was no association between the frequency of thyroid diseases and risk factors for thyroid diseases. Conclusions: There is a high frequency of subclinical thyroid diseases among women consulting in this prenatal care clinic. (Rev Med Chile 2012; 140: 1401-1408). Key words: Pregnancy; Reference values; Thyroid function tests; Thyroid hormones.

Departamento de Endocrinologa. 2 Departamento de Medicina Familiar. 3 Departamento de Salud Pblica. 4 Unidad de Laboratorio Clnico. 5 Servicio de Ginecologa y Obstetricia Hospital Stero del Ro. 6 Unidad de Medicina Materno Fetal. Divisin de Obstetricia y Ginecologa. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Catlica de Chile. a Residente Endocrinologa. Departamento de Endocrinologa Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Catlica de Chile. b Ayudante Alumna Medicina Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Catlica de Chile.
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Financiamiento: Este proyecto fue financiado por Proyecto FONIS SA10I20024 y aportes de un Grant irrestricto de MERCK SA. Recibido el 14 de marzo de 2012, aceptado el 20 de junio de 2012. Correspondencia a: Dra. Lorena Mosso. Departamento de Endocrinologa. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Catlica de Chile. Lira 85, piso 5. Santiago, Chile. Fono: (56-2) 354-3095 Fax: (56-2) 638-5675 E-mail: mosso@[Link]

n el embarazo ocurren profundos cambios fisiolgicos que determinan un estado de alta demanda tiroidea. Aumenta la TBG (thyroxine-binding globulin ), uniendo mayor cantidad de hormona tiroidea, haciendo necesario incrementar la produccin hormonal para mantener el nivel de hormona libre normal. La gonadotrofina corinica humana (hCG) durante el primer trimestre, posee actividad TSH smil mediante unin al receptor de TSH. Adems, existe

un aumento del clearance renal de yodo, aparece la deyodasa placentaria y se produce mayor metabolizacin heptica de T41,2. Estas variaciones en la funcin tiroidea en las embarazadas, se reflejan en los valores de referencia para las hormonas tiroideas, que son diferentes a los de la poblacin general3. Se han llevado a cabo estudios en diferentes poblaciones del mundo, publicndose una variacin considerable en el nivel superior de TSH para
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gestantes en las diferentes regiones. Recientemente, se han publicado consensos con los valores de normalidad de las hormonas tiroideas para cada trimestre del embarazo, las ms relevantes son las guas Endocrine Society4 y la de la American Thyroid Association (ATA)5. Estas guas de consenso se basan en estudios realizados en pases desarrollados, principalmente en Estados Unidos de Norteamrica y Europa. La hormona tiroidea materna juega un rol fundamental en la progresin del embarazo y el desarrollo neurocognitivo fetal, se ha demostrado que el hipotiroidismo no tratado se asocia a elevado riesgo de parto prematuro, mortalidad perinatal y bajo peso al nacer, adems de provocar alteraciones en el desarrollo neuropsicomotor del recin nacido6,7. Si bien se ha demostrado el efecto deletreo de la patologa tiroidea funcional, no existe consenso respecto de las repercusiones perinatales o del beneficio del tratamiento de la patologa tiroidea subclnica (hiper o hipotiroidismo subclnico)8. Por este motivo, se debate sobre la necesidad o el beneficio del tamizaje universal en la poblacin de embarazadas; ms aun, para apoyar una decisin correcta respecto del tamizaje universal o selectivo, es imprescindible conocer la incidencia de patologa tiroidea en cada poblacin y la capacidad predictiva del anlisis segn factores de riesgo. En Chile, no contamos con estudios realizados en muestras representativas de las embarazadas que nos permita conocer la prevalencia de patologa tiroidea, como tampoco se han desarrollado estudios locales que permitan conocer los rangos de normalidad de las pruebas de laboratorio usadas. Esta informacin es de alta relevancia para poder crear normas adecuadas a nuestra realidad. Efectuamos un estudio piloto prospectivo el ao 2009, que incluy a 100 embarazadas iniciando control prenatal en el Hospital Clnico de la Pontificia Universidad Catlica de Chile, utilizando como valores de normalidad los sugeridos por Endocrine Society4; detectamos 2% de hipotiroidismo, 19% de hipotiroidismo subclnico y 1% de hipertiroidismo subclnico9; frecuencias que resultaron muy superiores a las publicadas en otras poblaciones. Considerando la alta frecuencia de hipotiroidismo detectada en embarazadas en nuestro estudio piloto postulamos que la poblacin Chilena embarazada posee una mayor frecuencia de
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hipotiroidismo que la reportada en otros pases. Para poner a prueba nuestra hiptesis, efectuamos un estudio prospectivo con un nmero mayor de embarazadas chilenas, eligiendo en esta oportunidad una poblacin beneficiaria del sistema pblico de salud en atencin primaria, para evaluar en ellas la incidencia de enfermedad tiroidea funcional y autoinmune. Materiales y Mtodo Pacientes incluidos Mujeres embarazadas que iniciaban su control prenatal ambulatorio, en el perodo de un ao (junio de 2010 y julio de 2011), en primer trimestre del embarazo, en los 3 Centros de Salud ANCORA de atencin primaria dependientes del Servicio de Salud Metropolitano Sur-Oriente en asociacin con la Pontificia Universidad Catlica de Chile. La poblacin atendida en estos centros es beneficiaria del sistema pblico y pertenece a las comunas de Puente Alto y La Pintana. Todas las mujeres que iniciaban su control prenatal en el centro fueron evaluadas como posiblemente incluidas en el estudio, y fueron invitadas a participar una vez que se comprob que no cumplan con criterios de exclusin. Se definieron los siguientes criterios como exclusin-portadoras de hipo e hipertiroidismo conocido, con o sin tratamiento; usuarias de medicamentos que alteraran la funcin tiroidea como antidepresivos, anticonvulsivantes y antipsicticos; embarazadas con antecedentes de ciruga tiroidea o administracin de radioyodo; y pacientes con embarazo mltiple. Se incluy primigestas y multparas de primer trimestre. Protocolo Este proyecto fue aprobado por el Comit de tica de Investigacin de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile y del Servicios Metropolitano de Salud Sur Oriente; las participantes fueron incluidas posterior a la firma del Consentimiento Informado. La edad gestacional fue determinada mediante fecha de ltima menstruacin y confirmada con ultrasonografa. Se cre una ficha clnica estandarizada desde donde se obtuvo los antecedentes demogrficos y obsttricos de cada participante; especial nfasis en irregularidad menstrual, restriccin del creci-

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miento intrauterino (RCIU), abortos espontneos, parto prematuro, preeclampsia, hijos con retraso del desarrollo psicomotor; adems de antecedentes mdicos personales como bocio, radioterapia cervical, antecedentes familiares en 1 2 grado de enfermedad tiroidea u otra patologa autoinmune. A cada embarazada se le tom una muestra de 10 ml de sangre; las muestras fueron trasladadas a 4C y procesadas por el Laboratorio Clnico de la Pontificia Universidad Catlica de Chile. Se obtuvo para cada embarazada, niveles de TSH, T4 total, T4 libre (T4L) y anticuerpos antiTPO. Mediciones de laboratorio TSH ultrasensible, T4 total y T4L fueron medidas por inmunoensayo competitivo de electroquimioluminiscencia (Modular Analitics E 170, ROCHE). Para TSH, la deteccin mnima fue 0,005 uUI/mL y el coeficiente de variacin fue 7,2% para una concentracin de 0,035 UI/ mL y 3,3% para una concentracin de 3,66 UI/ mL durante el perodo del estudio. En el caso de T4 total, la sensibilidad analtica fue 0,42 g/ dL con un coeficiente de variacin de 3,7% para niveles de 5,1 g/dL y 4,2% para niveles de 18 g/ dL. Para T4 libre (T4L), la sensibilidad analtica fue 0,023 ng/dL con coeficiente de variacin 2,7% para concentracin de 1,16 ng/dL y de 3,6% para concentracin de 2,0 ng/ dL. La medicin de anticuerpos antiTPO se efectu con determinacin cuantitativa de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (antiTPO), a travs de un enzimoinmunoensayo de micropartculas (AXSYM-ABBOT) con una sensibilidad analtica de 1 UI/mL. Definiciones Se utiliz como patrn de referencia de normalidad, el nivel de hormonas tiroideas normales ajustadas para cada trimestre de embarazo segn guas internacionales4. Todas las muestras correspondieron a primer trimestre de embarazo, de modo que se utiliz como rango normal los siguientes: TSH [0,03-2,50 uUI/mL]; T4 total [6,9-18 ug/dL] (1,5 veces el rango de normalidad de laboratorio en no embarazadas); T4 libre [0,931,70 ng/dL] y antiTPO [< 12 UI/mL]. Se defini como hipotiroidismo a las embarazadas con TSH > 10 uUI/mL y T4 total o T4L bajas; hipotiroidismo subclnico con TSH 2,51-10 uUI/ mL, asociadas a T4 total y T4L dentro de lmites

normales; hipertiroidismo subclnico con TSH <0,03 uUI/mL, asociada a T4 total y T4L normal. Se defini como factor de riesgo de enfermedad tiroidea aquellos descritos en las guias de manejo de disfuncin tiroidea publicadas por la Endocrine Society en ao 2007, vigentes al momento del inicio del estudio entre las que se incluyen las descritas en la Tabla 34. Tamao muestral Se calcul el tamao muestral para un estudio de prevalencia, con una precisin de 95% (5% de error), asumiendo una estimacin de prevalencia de 10% (prevalencia reportada internacionalmente), con un nivel de confianza de 95% (5% de error alfa), obtenindose un tamao muestral de 477 mujeres. Considerando el nmero histrico de ingresos a control prenatal en los tres Centros de Salud ANCORA (1.500-1.600 por ao), y que probablemente 60-70% lo hacen en el primer trimestre, planeamos que se lograra el tamao muestral en un ao. Decidimos incluir a todas las embarazadas que cumplieran con los criterios de inclusin en un ao. Estadstica Todos los sets de datos fueron sometidos a un test de normalidad (Kolmogorov-Smirnov test), y se compararon luego con test paramtricos o no paramtricos segn fuera apropiado. La comparacin entre la frecuencia de factores de riesgo se efectu mediante la prueba de chi-cuadrado () con correccin de Yates. El anlisis de riesgo se realiza segn riesgo relativo (RR) con intervalo de confianza de 95% (IC95%). Se consider diferencia significativa un p < 0,05. Resultados Entre junio de 2010 y julio de 2011, ingresaron a control prenatal 1.565 embarazadas; 994 cursando primer trimestre. De ellas, se analizaron para ser incluidas en el estudio 865 embarazadas (87% de las posibles); 23% fueron excluidas de acuerdo a los criterios mencionados (11% por tener antecedentes de alguna patologa tiroidea previa y 12% por las otras causas), 5% rechazaron participar, 13% fueron prdidas por otras causas (se fueron a otro centro, no se pudo obtener las muestras de sangre o informacin clnica incompleta o no
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analizable). Finalmente, fueron estudiadas 510 embarazadas, en todas ellas se obtuvo las muestras y la historia clnica necesarias para el anlisis (Figura 1). En la Tabla 1, se aprecian las caractersticas clnicas de las embarazadas participantes cuya edad promedio fue 25,7 ( 6,6) aos con edad gestacional al ingreso de 8,8 ( 2,5) semanas; hubo 40,4% de primparas y el IMC promedio fue 26,1 ( 5,0) kg/m2. En la Tabla 2 se muestran los valores mediana
Tabla 1. Caractersticas de la poblacin de embarazadas incluidas en el estudio Caractersticas Edad materna promedio, aos DS Edad materna, n (%) Menor a 18 18-24 25-34 35 y ms Edad gestacional al ingreso, sem ( DS) Edad gestacional, n (%) < 9 sem 9 a < 11 sem 11 a < 15 sem Historia de embarazos previos, n (%) Ninguno Un embarazo Dos embarazos Ms de dos embarazos IMC promedio kg/m2 DS IMC rango Estado nutricional al ingreso, n (%) Bajo peso (IMC < 18,5) Normo peso (IMC 18,5-24,9) Sobrepeso (IMC 25,0-29,9) Obesidad (IMC > 30,0) 25,7 6,6 37 (7,3) 217 (42,5) 196 (38,4) 60 (11,8) 8,8 ( 2,5) 283 (55,5) 113 (22,2) 114 (22,3) 206 (40,4) 157 (30,8) 104 (20,4) 43 (8,4) 26,1 5.0 16,3-42,1 7 (1,4) 240 (47,1) 156 (30,6) 107 (21,0)

y percentiles 2,5 y 97,5 de los exmenes funcinales tiroideos realizados. Se puede observar que el valor de mediana de TSH es levemente inferior si se toman slo las pacientes sin presencia de anticuerpos antitiroideos lo mismo ocurre con el percentil 97,5 de TSH, en los valores de T4 total y libre no existen estas diferencias. En la Figura 2, se muestra el porcentaje de embarazadas con patologa tiroidea funcional detectada. Cero coma seis por ciento (3 participantes) corresponde a hipotiroidismo clnico; 35,3%

Figura 1. Diagrama de flujo de las embarazadas incluidas en el estudio.

Tabla 2. Resultados exmenes de laboratorio realizados en poblacin total de pacientes en primer trimestre embarazo y en pacientes sin la presencia de anticuerpos anti TPO n = 510 total pacientes T4 Total T4 libre 9,5000 6,6000 14,2225 1,1300 ,8278 1,4723 n = 461 pacientes sin Anticuerpos TPO TSH T4 total T4 libre 1,9600 ,0955 5,4590 9,5000 6,7000 14,3000 1,1300 ,8555 1,4935

TSH Mediana Percentil 2,5 Percentil 97,5

2,0300 ,1078 6,5568

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Figura 2. Frecuencia de patologa tiroidea funcional en embarazadas chilenas en control prenatal en atencin primaria pblica del rea suroriente de Santiago.

(180 participantes) hipotiroidismo subclnico; y 1% (5 participantes) hipertiroidismo subclnico. 63,1% (322 participantes) de las embarazadas no present patologa funcional. Nueve coma cuatro por ciento (48 participanTabla 3. Distribucin de las embarazadas portadoras de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (antiTPO) AntiTPO positivo, n (%) Hipotiroidismo Hipotiroidismo subclnico Hipertiroidismo subclnico Eutiroideas Total 2 0 (4,2) (0) 28 (58,3) 18 (37,5) 48 (100)

tes) tuvo anticuerpos antiTPO positivos. Dos de ellas en el grupo de hipotiroidismo clnico, 28 en el grupo con hipotiroidismo subclnico y 18 en la poblacin eutiroidea (Tabla 3). Con respecto a la presencia de antecedentes mdicos y factores de riesgo de enfermedad tiroidea asociados a la patologa tiroidea materna pesquisada al ingresar al estudio, ninguna de las variables mostr una asociacin significativa. (Tabla 4). Discusin Reportamos una elevada frecuencia de patologa tiroidea funcional (36,9%) en esta poblacin general de embarazadas chilenas cursando primer trimestre de embarazo al utilizar como parmetro el punto de corte de TSH propuesto en las guas

Tabla 4. Factores de riesgo de enfermedad tiroidea en la poblacin incluida. Ninguno de los factores de riesgo se asoci a un elevado riesgo de alteracin tiroidea funcional Sanas n (%) Infertilidad Aborto espontneo Parto < 37 sem Bocio RT cervical Diabetes Hist. familiar Uno o ms FR 30 (9,4%) 49 (15,4%) 29 (9,1%) 2 (0,6%) 0 (0,0%) 3 (0,9%) 58 (18,2%) 123 (38,6%) Alteracin funcional n (%) 21 (11,2%) 36 (19,1%) 13 (6,9%) 2 (1,1%) 1 (0,5%) 4 (2,1%) 32 (17,0%) 77 (41,0%) Valor p 0,62 0,33 0,49 0,99 0,79 0,48 0,83 0,66 RR (IC 95%) 0,84 [0,49-1,42] 0,80 [0,54-1,19] 1,31 [0,70-2,47] 0,59 [0,08-4,15] nc 0,44 [0,10-1,95] 1,07 [0,72-1,58] 0,94 [0,75-1,17]

RT= radioterapia; Hist. Familiar= historia de familiares de 1 2 grado con patologa tiroidea; FR= factores de riesgo.

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internacionales. No observamos una correlacin entre la presencia de factores de riesgo de enfermedad tiroidea definidos por recomendaciones de las guas internacionales4, y el hallazgo de patologa tiroidea funcional ni autoinmune. La alta frecuencia de hipotiroidismo que encontramos contrasta con reportes internacionales, en que se ha determinado alrededor de 1 a 2% de hipotiroidismo y 4-8% de hipotiroidismo subclnico en gestantes provenientes de reas suficientes de yodo10. La frecuencia de hipotiroidismo que reportamos (0,6%) es similar a la descrita, pero la prevalencia de hipotiroidismo subclnico es significativamente mayor (35,3%). Esta diferencia no parece explicable por un dficit de yodo, dado que en Chile existe yodacin de sal desde el ao 1979. Sin embargo, para descartar completamente esta posibilidad, debe medirse niveles de yoduria, un anlisis no efectuado en esta investigacin. Una explicacin razonable para la alta frecuencia de hipotiroidismo subclnico es que se deba al uso de puntos de corte inapropiado para nuestra poblacin. Esta interrogante es similar a la que enfrentamos hoy en la poblacin general adulta no embarazada, donde la reciente Encuesta Nacional de Salud (ENS 2009-10) mostr tambin alta prevalencia de hipotiroidismo usando los puntos de corte de poblaciones extranjeras11. Hay que considerar que en las publicaciones realizadas hasta ahora existe una variabilidad importante en los niveles de TSH para poder definir normalidad en las gestantes. Especialmente variable es el corte superior de TSH, el que podra estar influido por mltiples factores como: la etnia de origen, la edad media de las gestantes, diferentes mtodos de anlisis, el estatus de iodo, mtodo de clculo y las diversas consideraciones para la seleccin de pacientes sanas12. En nuestros datos, al excluir a la poblacin con TPO positivo, obtuvimos un punto de corte de TSH en 5,4, muy superior al propuesto en las guas internacionales y slo semejante al encontrado en una poblacin en India13. En cuanto al hipertiroidismo clnico, la literatura consigna una prevalencia de 0,2% de las gestantes y el hipertiroidismo subclnico se encuentra en 0,4% de los embarazos14; de ellas la mayora correspondera a hipertiroidismo gestacional, que no se asociara a eventos adversos maternos ni fetales, por lo tanto, un valor de TSH bajo el lmite de deteccin, con hormonas perifricas normales,
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habitualmente no sera significativo clnicamente15. En nuestro caso, no detectamos embarazadas con hipertiroidismo clnico pero tuvimos 1% de hipertiroidismo subclnico, que es semejante a lo expuesto internacionalmente. La literatura describe que la enfermedad tiroidea autoinmune, con o sin disfuncin tiroidea, se observa en 8 a 15% de las embarazadas16,17. En nuestro caso, la presencia de anticuerpos antiTPO positivos (9,4%) se encontr dentro del rango descrito, demostrando que nuestra poblacin es similar a otras y descartando fenmenos de autoinmunidad como la principal causa de la alta incidencia de hipotiroidismo subclnico. En relacin a la asociacin entre factores de riesgo de enfermedad tiroidea y patologa tiroidea funcional y autoinmune pesquisada durante la gestacin, no observamos una asociacin estadsticamente significativa, sugiriendo que el tamizaje slo en base a estos factores de riesgo dejara sin diagnstico a un alto porcentaje de embarazadas. En el caso de nuestro estudio, 59% de las embarazadas con alteraciones tiroideas funcionales no tenan factores de riesgo. Otros grupos, al igual que lo que aqu reportamos, han sugerido que realizar test de funcin tiroidea slo dirigido a embarazadas con factores de riesgo clnico, no detect entre 30 y 80% de las gestantes con disfuncin tiroidea, al compararlas con el tamizaje universal18-21. Sin embargo, la recomendacin de la Endocrine Society4 es el tamizaje de las gestantes con alto riesgo de enfermedad tiroidea, incluyendo a embarazadas con historia personal o familiar de patologa tiroidea; historia personal de DM tipo 1 u otra enfermedad autoinmune; clnica sugerente de disfuncin tiroidea; bocio; anticuerpos antitiroideos positivos; antecedentes de radiacin cervical, aborto, parto prematuro o infertilidad. El argumento principal en contra del tamizaje universal ha sido la falta de estudios que demuestren costo-efectividad de esta conducta, especficamente el beneficio de la deteccin y tratamiento de mujeres con hipotiroidismo subclnico. Existe hasta ahora un solo trabajo que no demostr beneficio de la terapia con levotiroxina en el desarrollo intelectual (seguimiento a tres aos) de los hijos de embarazadas portadoras de hipotiroidismo subclnico22. En resumen, observamos una elevada frecuencia de hipotiroidismo subclnico en la poblacin

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estudiada, sugiriendo una alta incidencia de esta patologa tiroidea funcional en la poblacin general de embarazadas en Chile. Si bien no tenemos una explicacin para este fenmeno, consideramos que debe ser investigado adicionalmente para mejorar las estrategias de deteccin y tratamiento en nuestro pas. Es evidente que los antecedentes de la historia clnica no permiten identificar a aquella poblacin con alteraciones funcionales tiroideas. En este escenario, el tamizaje universal parece ms razonable, especialmente si se considera la alta frecuencia de alteraciones detectadas. La decisin de efectuar tamizaje universal en nuestra poblacin, debe debatirse desde el punto de vista de salud pblica, y debe necesariamente ser precedida de un dato ms universal de puntos de corte nacional ya que implicara un costo cuya efectividad aun no est bien establecida. Referencias
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Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad en nios aymara: primera aproximacin clnica
XIMENA CARRASCO1,a, FRANCISCA DAIBER2,b, PAULA ROTHHAMMER2,c, DANIELA HUERTA2,d, CLAUDIA ANDRADE2,5,e, PATRICIA OPAZO2,f, LIZA PAZ LAGOS3,g, FRANCISCO ROTHHAMMER3,4,h, FRANCISCO ABOITIZ2,5,h

Attention deficit hyperactivity disorder in Aymara children

Background: The assessment of Attentional Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) among ethnic groups may reveal environmental or cultural variables that influence the appearance of this disorder. Aim: To assess the presence and characteristics of ADHD in two communities of the inland Arica valleys (Azapa and Lluta), where the Aymara population predominates. Material and Methods: Starting from a screening based on the Conners test, we evaluated 79 children aged 8 to 13 years. Sixty children were of Aymara origin and 19 children were of non-Aymara origin. Twenty Aymara and 9 non-Aymara children had ADHD. They were compared with a group of patients from Santiago, Chile (110 children) that were previously assessed. Results: Patients from Azapa/Lluta displayed similar characteristics to those from Santiago. However the former had significantly less psychiatric comorbidities than the latter. On the other hand, the non-Aymara subgroup of Azapa/ Lluta displayed an increased rate of comorbidities and was exclusively of the combined subtype, although their sample size is too small to draw strong conclusions. Conclusions: Although we cannot dismiss biological variables, the importance of family values and the respect to authorities may be protective factors for ADHD, associated to Aymara culture. Our findings suggest that the clinical characteristics of ADHD are not uniform among ethnic groups and cultures. The relative contribution of environmental and genetic factors in this variability remain to be determined. (Rev Med Chile 2012; 140: 1409-1416). Key words: Attention deficit, disorder with hyperactivity; Child; Ethnic groups.

Servicio de Neurologa y Psiquiatra,Hospital de Nios Dr. Luis Calvo Mackenna, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 2 Laboratorio de Neurociencia Cognitiva y Comparada, Departamento de Psiquiatra, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. 3 Instituto de Alta Investigacin, Universidad de Tarapac Arica, Chile. 4 Programa de Gentica Humana, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile y Centro de Investigaciones del Hombre en el Desierto (CIHDE), Chile. 5 Centro Interdisciplinario de Neurociencia, Pontificia Universidad Catlica de Chile. a Magster en Neurociencia. b Psicloga, Magster en Psicoanlisis. c Psicloga, Magster en Psicologa Clnica Infanto-Juvenil. d Doctora en Ciencias Mdicas. e Relacionadora Pblica. f Bioqumica. g Psicloga. h Doctor en Ciencias.
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Trabajo financiado por FONDECYT N 1080219 (2009-2011) y FONDECYT 1070761 (2007-2009), para los trabajos en Azapa/Lluta y Santiago respectivamente. La institucin financiante no tuvo ninguna influencia en el diseo del estudio; en la recoleccin, anlisis o interpretacin de los datos; o en la preparacin, revisin o aprobacin del manuscrito. Recibido el 29 de febrero de 2012, aceptado el 11 de junio de 2012. Correspondencia a: Dr. Francisco Aboitiz Departamento de Psiquiatra, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Av. Marcoleta 391, Santiago, Chile. Tel. 02 354 3806. E-mail: faboitiz@[Link],

l trastorno por dficit de atencin e hiperactividad (TDAH) constituye una de las entidades neuropsiquitricas ms frecuentes en la edad escolar y ha sido diagnosticado en diversas culturas y etnias, estimndose su prevalencia entre 5 y 12% en pases industrializados1,2. En Chile, se ha reportado que afecta a 5% en la poblacin entre 4 y 18 aos de edad3,4. El presente artculo muestra

el anlisis de las caractersticas clnicas de sujetos diagnosticados con TDAH en una poblacin aymara en el extremo norte de Chile. Constituye la continuacin de una serie de trabajos orientados a determinar rasgos endofenotpicos y marcadores genticos en distintos grupos tnicos del pas5,6. La investigacin del TDAH en grupos tnicos originarios tiene importancia por diversas razo1409

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nes. En primer trmino, es necesario hacer un adecuado enfrentamiento clnico de este trastorno, porque dadas sus significativas repercusiones para el desarrollo personal y social, puede contribuir a perpetuar la situacin de pobreza en que tales comunidades se encuentran7. Refleja su importancia el hecho que el TDAH es considerado, para el Ministerio de Educacin de nuestro pas, dentro de las condiciones con Necesidades Educativas Especiales, lo que significa que, en caso de diagnosticarse, implica para el nio reforzamiento pedaggico, algunos ajustes curriculares y evaluativos y eventualmente la intervencin de otros profesionales vinculados al neuro-desarrollo infantil8. En segundo lugar, reviste inters por tratarse de nios y adolescentes en un ambiente sociocultural peculiar, lo que puede incidir en la interpretacin que se hace de las manifestaciones propias del TDAH y sus comorbilidades. Adems, la mayora de los artculos que sugieren una prevalencia similar del TDAH entre distintas culturas o etnias, provienen de ambientes urbanizados2, con exigencias sociales muy diferentes de las rurales. En tercer lugar, es interesante indagar si los mecanismos fisiopatolgicos y los factores etiolgicos del TDAH, mayoritariamente genticos, corresponden en los aymara a los hasta ahora propuestos en otros grupos humanos9-11. Ello es propsito de aspectos de nuestra investigacin no expuestos en este reporte. Un estudio previo de nuestro grupo analiz el riesgo de TDAH en escolares aymara y rapa-nui, en base a un instrumento de tamizaje para detectar posibles pacientes afectados por TDAH, como es la escala de Conners abreviada12. En esta prueba los nios aymara tuvieron puntajes promedio menores que los nios de Santiago y stos, a su vez, menores que los nios rapa-nui. Tambin se encontr una distribucin diferenciada de los alelos de riesgo de TDAH entre los tres grupos, destacando la mayor presencia del alelo DRD4-2R en los nios rapa-nui6. Pese a ser una valiosa herramienta, la escala de Conners no permite hacer el diagnstico de TDAH. La confirmacin de este trastorno es clnica y personalizada y debe estar a cargo de uno o ms profesionales con slida formacin en neuropsiquiatra infanto-juvenil, que puedan descartar correctamente diagnsticos diferenciales y determinar tambin comorbilidades2,13.
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En el marco anterior, el objetivo del presente reporte es mostrar la estrategia y los resultados preliminares de la incursin a terreno de un equipo de profesionales en colegios con alta proporcin de nios aymara en la Regin de Arica y Parinacota, con el fin de diagnosticar TDAH, establecer sus principales caractersticas y determinar si existen diferencias significativas con respecto a nios chilenos no-aymara del mismo entorno y nios chilenos de la ciudad de Santiago. La hiptesis subyacente es que existe TDAH en la poblacin de escolares aymara, aunque exhibe diferencias significativas en su forma de presentacin clnica, en comparacin con el mismo trastorno en nios de otro origen tnico. Metodologa 1. Sujetos Escolares de 8 a 13 aos, de ambos sexos, de 3 a 8 bsico, residentes en la Regin de AricaParinacota, que asisten a dos establecimientos educacionales: Liceo Agrcola Jos Abelardo Nez, de la localidad de San Miguel de Azapa, en el valle de Azapa, y Escuela G-8, Carlos Condell de la Haza, del valle de Lluta. En ambos colegios la poblacin de nios de ascendencia aymara corresponde al 80%. Todos los estudiantes son residentes de los respectivos valles y sus inmediaciones. Se incluyeron en el estudio tanto nios aymara como chilenos no-aymara. El nivel socioeconmico era mayoritariamente bajo y en algunos casos medio-bajo. La ascendencia tnica de los nios se determin en base a tres fuentes: apellidos, informacin aportada por los padres y datos de etnicidad consignados en los establecimientos educacionales respectivos. Se consideraron de etnia aymara aquellos nios en quienes se corroboraba al menos un antecesor aymara en lnea directa. Se cont adems con una base de datos de 110 pacientes del policlnico de TDAH del Servicio de Neurologa y Psiquiatra del Hospital Luis Calvo Mackenna, de igual rango etario y escolaridad, chilenos de etnia mixta, de ambiente urbano y nivel socioeconmico medio y medio-bajo, que est a cargo de una de las autoras (Carrasco X). 2. Procedimiento diagnstico: 2.1. Tamizaje mediante de escala de Conners abreviada La escala de Conners abreviada es el instru-

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mento ms ampliamente difundido en nuestro pas como mtodo de tamizaje de TDAH y de seguimiento de los pacientes12. Consta de 10 tems que indagan sobre sntomas cardinales de TDAH y que se califican entre 0 y 3, en orden de severidad. Pese a ser una versin acortada, est escala muestra muy buen poder predictor de la presencia o ausencia del trastorno. Los profesores jefes de 3 a 8 bsico de ambos establecimientos, contestaron la escala de Conners abreviada para cada uno de sus alumnos. Las encuestas fueron recolectadas y enviadas al equipo de investigadores en Santiago. Slo dos de los 10 tems de la escala abreviada de Conners apuntan a inatencin; los restantes se refieren principalmente a indicadores de hiperactividad, impulsividad y desregulacin emocional. De all que el subtipo inatento de TDAH podra encontrarse subestimado si se analizan slo puntajes totales en test de Conners; es necesario valorar cada tem, individualmente. Por tal razn, se seleccionaron a quienes puntuaron ms de 15 en todos los tems del test y a quienes tuvieron puntajes 3 en al menos dos de los seis primeros tems (entre los que se incluyen los dos tems alusivos a inatencin), como probables pacientes TDAH. Por otra parte, quienes puntuaron entre 0 y 10, sin tener puntaje 2 3 en ningn tem, fueron preseleccionados como probables controles sin TDAH (para otros propsitos de comparacin, no pertinentes a este artculo). 2.2. Evaluacin clnica en terreno El grupo clnico de investigadores realiz tres visitas a la Regin de Arica-Parinacota: en junio de 2010 y marzo de 2011 para trabajar en el colegio del valle de Azapa, y en agosto de 2011 para trabajar en el colegio del valle de Lluta. Se utilizaron dependencias facilitadas por los equipos docentes de los propios establecimientos. A partir de la preseleccin hecha de probables TDAH y probables Controles, tanto aymaras como chilenos no-aymara, se procedi al algoritmo de recoleccin de sujetos que se ilustra en la Figura 1, donde se muestra adems la firma de los consentimientos y asentimientos informados. Debemos aclarar que el propsito del equipo era encontrar muestras pareadas para anlisis electrofisiolgicos y genticos (no pertinentes a este artculo): 40 sujetos con TDAH (20 aymara y 20 chilenos no-aymara) y 40 sujetos de desarrollo

normal (20 aymara y 20 chilenos no-aymara). En consecuencia, no es un diseo que sirva estrictamente para estimar prevalencia de TDAH. El proceso de evaluacin diagnstica incluy: - Entrevista y examen en privado a cada nio o nia con al menos uno de sus padres o apoderados, por mdico neuropediatra especialista en trastornos del desarrollo y conducta. - Entrevista semiestructurada por psicloga clnica infanto-juvenil, utilizando la batera MINI-Kid para diagnstico de morbilidades psiquitricas14. - Aplicacin de la escala de inteligencia de Wechsler para nios revisada WISC-R15 por una

Figura 1. Metodologa de enrolamiento de sujetos para el estudio en los valles del interior de Arica. Se presenta la suma de los sujetos de ambos colegios visitados: Liceo Agrcola Jos Abelardo Nez, de San Miguel de Azapa y Escuela G-8, Carlos Condell de la Haza, de Valle de Lluta.

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psicloga clnica. Para el diagnstico de TDAH se utilizaron los criterios del DSM-IV16, como asimismo para la distincin de subtipos (Combinado, Inatento e Hiperactivo/Impulsivo). Este proyecto fue aprobado por los comits de tica de CONICYT, del Hospital Luis Calvo Mackenna y de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile. Resultados En base a las entrevistas en terreno en ambos establecimientos, se obtuvo el diagnstico de TDAH en 29 nios: 20 de ascendencia aymara y 9 chilenos no-aymara. Por otra parte, se diagnosticaron 28 nios aymara y 7 nios chilenos no-aymara de desarrollo normal, sin TDAH. No se alcanz la

meta de 20 nios chilenos no-aymara por grupo; entre los 16 logrados, se detectaron ms casos con TDAH y comorbilidades que controles (9 versus 7 sujetos). A todos ellos sumamos los datos de los nios chilenos del policlnico de Santiago. La distribucin por edad y sexo de los nios diagnosticados se presenta en la Tabla 1. No hay diferencias por gnero, predominando los hombres en los tres grupos (c2 1,035; p=0,59). S hay diferencias en edad, por cuanto es significativamente mayor el grupo de chilenos no-aymara de Azapa/Lluta respecto a los otros dos grupos (Kruskal-Wallis, p = 0,039). Los subtipos de TDAH diagnosticados se presentan en la Tabla 2. El subtipo combinado resulta mayoritario en los tres grupos, alcanzando al 100% entre los chilenos no-aymara de Azapa/ Lluta, mientras que en los aymara, el subtipo inatento resulta discretamente ms frecuente

Tabla 1. Caractersticas demogrficas de la muestra de nios evaluados en los valles de Azapa y Lluta y Santiago Aymara Azapa/Lluta Nios TDAH Sexo femenino Edad promedio en aos (DS) Mediana de edad en aos (IQR) Total nios c/TDAH 5 (25%) 9,55 (1,82) 9 (3) 20 12 28 60 Chilenos no-aymara Azapa/Lluta 3 (33,3%) 11,33 (1,12) 12 (2)* 9 3 7 19 Chilenos Santiago 22 (20%) 9,98 (1,91) 10 (3) 110 NC NC 110

Nios con otras morbilidades neuropsiquitricas Nios control Total de nios evaluados

Los nios de Azapa/Lluta fueron diagnosticados en terreno, en sus respectivos colegios. Los nios de Santiago fueron pacientes atendidos en el Servicio de Neurologa y Psiquiatra del Hospital de Nios Luis Calvo Mackenna en el perodo 2007-2009. No hay diferencias estadsticamente significativas en la proporcin de gneros (c2 1,035; p = 0,59). La edad de la muestra de Chilenos No-Aymara de Azapa/Lluta (de pequeo tamao y sin distribucin normal), fue comparada mediante estadstica no-paramtrica (Kruskal-Wallis); se observa que es significativamente de mayor edad respecto a los otros dos grupos (p = 0,039) (*). No hay diferencias de edad entre los Aymara y los Chilenos de Santiago (T de Student -0,97; p = 0,341). DS = Desviacin estndar; IQR = Intervalo intercuartlico. NC = No corresponde. Tabla 2. Subtipos de TDAH segn grupo Aymara Azapa/Lluta TDA combinado TDA predominio Inatento Total 12 (60%) 8 (40%) 20 Chilenos No-aymara Azapa/Lluta 9 (100%) 0 9 (0%) Chilenos Santiago 83 (75,45%) 27 (24,55%) 110

No se observan diferencias significativas en la proporcin de subtipos (c2 5,38; p = 0,06).

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Figura 2. Presencia de comorbilidades psiquitricas en nios con diagnstico de TDAH, segn grupos. La comparacin de proporciones [Comorbilidades (+)/Comorbilidades (-)] da una diferencia estadsticamente significativa en cuanto el grupo Aymara presenta menos comorbilidades (c2 6,47; p = 0,039).

Figura 3. Tipos de comorbilidades psiquitricas detectadas en nios con diagnstico de TDAH, segn grupo. Porcentajes calculados sobre el total de nios de cada grupo. Existen sujetos con 2 o ms comorbilidades, por lo que puede excederse el 100%. Entre parntesis en cada diagnstico de comorbilidad, el nmero de pacientes de los tres respectivos grupos.

(40%). Las diferencias no son estadsticamente significativas (c2 5,38; p = 0,06). El subtipo hiperactivo/impulsivo no ha sido encontrado en ningn grupo. La presencia de comorbilidades por individuo es significativamente ms baja en el grupo de nios con TDAH aymaras (25%), en relacin con los nios con TDAH chilenos no-aymaras de Azapa/

Lluta (66,7%) y chilenos de Santiago (53,4%), lo que se ilustra en la Figura 2 (c2 6,47; p = 0,039). Se aprecia adems que en el grupo aymara slo encontramos comorbilidades aisladas, mientras que en los otros dos grupos se encuentran casos con ms de una comorbilidad. Una comparacin de los tipos especficos de comorbilidad y su magnitud relativa en los tres
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grupos estudiados se ilustra en la Figura 3. Discusin Este estudio establece, hasta donde sabemos, la primera descripcin clnica de la presentacin de TDAH en una muestra de nios pertenecientes a la etnia aymara residente en nuestro pas. El reporte muestra un avance de un estudio a escala mayor, donde la recoleccin de la informacin de los pacientes se basa en un exhaustivo trabajo clnico llevado a cabo por especialistas. Una importante dificultad ha sido lograr un grupo control de chilenos no-aymara, residentes en las mismas localidades, que contribuya a discriminar mejor el rol de variables ambientales (como la condicin rural y regional), de variables tnico/culturales y biolgicas17. Hasta el momento hemos reclutado slo a 16 sujetos de este grupo, 9 con TDAH. Por tal razn, las comparaciones ms confiables surgen del grupo aymara y el grupo de pacientes de Santiago, aunque igualmente consideramos los hallazgos en el reducido grupo de chilenos no-aymara de Azapa/Lluta. Empleando la metodologa estndar de entrevista clnica en profundidad y reportes de diversas fuentes, se evidencian casos con TDAH combinado e inatento entre los nios aymara de los valles interiores de Arica, lo que nos parece uno de los aspectos ms valiosos de este trabajo. Ninguno de esos nios haba sido diagnosticado antes, si bien los padres y profesores notaban importantes dificultades en su desarrollo escolar y psico-social en general. Las caractersticas clnicas y el relato de las madres respecto a las dificultades presentadas por sus hijos fueron similares a las que se tienen en pacientes de Santiago. Debemos destacar que la falta de diagnstico significa que las polticas educacionales que deberan beneficiar a los escolares con TDAH8, no estn siendo aplicadas. Lejos de existir un sobrediagnstico de TDAH, en estas comunidades el subdiagnstico (de ste y otros trastornos), parece ser el problema principal, lo que a su vez conlleva una subestimacin de recursos materiales y humanos al momento de planificar intervenciones en salud y educacin. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la distribucin por subtipos de TDAH, aunque la proporcin del subtipo inatento result algo mayor entre los nios aymara. A este respecto, se ha observado que ste puede ser el tipo predominante en estudios hechos en terreno,
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sobre poblacin general, como es nuestra muestra de Azapa/Lluta. Las muestras de poblaciones clnicas, como la de Santiago, tienen un sesgo de sobre-representacin de formas clnicas ms disruptivas, como el TDAH combinado, tema que ha sido discutido por diversos autores18. Por lo mismo destaca, aunque son slo 9 casos, que todos los chilenos no-aymara de Azapa/Lluta sean de tipo combinado. De acuerdo a la literatura, no extraa la ausencia del subtipo slo hiperactivo9. La alta tasa de comorbilidades en el pequeo grupo de nios chilenos no-aymara de Azapa/Lluta, incluso mltiples en un mismo sujeto, excede tambin lo observado en el grupo de Santiago. Las razones son imposibles de dilucidar con el presente estudio, sin embargo, nos permitimos sealar que se trata de nios que viven en condiciones de pobreza, miembros de familias que optan por residir en un ambiente donde los individuos de etnia aymara son mayoritarios, tras lo cual se esbozan complejos factores bio-psico-sociales19. Es adems un grupo significativamente de mayor edad respecto a los aymara y a los chilenos de Santiago, lo cual tambin puede contribuir a una ms alta tasa de comorbilidades2. A la inversa, nuestros datos muestran que los nios aymara con TDAH tienen significativamente menor nmero de comorbilidades psiquitricas que los otros grupos, siendo stas las habituales: Trastorno Oposicionista-Desafiante, Trastorno Ansioso y Trastorno Adaptativo (un caso de cada uno)2. Ya que sta es una muestra no-sesgada, lo anterior podra deberse a que las caractersticas tnico-culturales aymara sirven de alguna manera como factores protectores. La ruralidad no parecera ser el nico factor protector, si consideramos que el reducido grupo de nios con TDAH chilenos no-aymara, tambin rural, tiene muy alta tasa de comorbilidades. En lnea con esta interpretacin creemos necesario reportar las observaciones cualitativas sobre los aymaras que nos resultaron ms categricas: 1. Alta valoracin de la familia. 2. Padres con gran dedicacin a sus hijos, que muestran preocupacin por su desarrollo psicolgico y capaces de entregar informacin precisa sobre las variables de salud interrogadas. 3. Relacin explcitamente afectuosa de madres y padres hacia sus hijos y preocupacin recproca, de los hijos hacia sus progenitores, que en ocasiones plante el diagnstico diferencial de

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ansiedad de separacin, pero nunca alcanz la categora de trastorno. 4. Individuos con temperamento mayoritariamente contemplativo y sereno. Adultos con un estilo de vida austero, dedicados casi exclusivamente al trabajo agrcola y pastoril. 5. Gran orgullo de su etnia y tradiciones. Al margen de lo anterior, lamentablemente tambin observamos muchas familias en condicin de pobreza extrema, con alcoholismo entre los padres y/o con una relacin autoritaria de los padres, especialmente hacia sus esposas. Las observaciones antes enumeradas concuerdan con la literatura sociolgica respecto al pueblo aymara: Aunque hay una adaptacin a una forma de vida occidental, la cultura aymara se caracterizara por un tipo de pensamiento pre-colonial, donde prevalece un sentido comunitario y de reciprocidad intrafamiliar. Destacaran la falta de individualismo, el respeto a la autoridad, la valoracin de la honestidad, un profundo sentimiento mgico-religioso y la conexin con la tierra20,21. En este marco, los nios diagnosticados por nosotros podran manifestar menos rasgos oposicionistas y sentir mayor necesidad de contencin afectiva, lo que incidira en la ocurrencia de elementos de ansiedad de separacin y en la inhibicin de conductas disruptivas. Como conclusin, hemos detectado casos de TDAH equivalentes a los de Santiago entre escolares aymara de los valles interiores de Arica. Nuestros hallazgos apuntan a que los componentes tnicos o sociales, o ambos, tienen un impacto sobre su manifestacin clnica, especficamente respecto a una menor tasa de morbilidades psiquitricas asociadas. Contribuimos as a la idea que el TDAH no tendra una presentacin uniforme a travs de las etnias, existiendo dimensiones genticas y/o culturales con incidencia sobre la expresin de sus sntomas. Un estudio previo de nuestro grupo, mostr una diferencia importante en los indicadores de TDAH entre las poblaciones rapa-nui y aymara, sugiriendo un rol de factores genticos6. Esperamos poder sacar conclusiones ms definitivas en la medida que se obtenga una muestra mayor. Finalmente, debemos sealar que el acceso de las comunidades aymara a profesionales de la salud es una necesidad pendiente, que las familias y los profesores con quienes trabajamos en este estudio nos manifestaron explcitamente.

Agradecimientos: Agradecemos la colaboracin prestada por los directores de los colegios visitados, don Guillermo Fernndez Canque, de ascendencia aymara, PhD en Educacin, del Liceo Agrcola Jos Abelardo Nez de San Miguel de Azapa, valle de Azapa y don Nicols Montecinos, PhD en Educacin, de la Escuela Bsica G-8, Carlos Condell de la Haza, del valle de Lluta. Agradecemos adems a sus equipos docentes y paradocentes. Fuimos testigos del cercano y positivo vnculo existente entre los nios y sus profesores. Por ltimo, queremos agradecer particularmente a los estudiantes de los establecimientos visitados y sus familias, quienes participaron de manera entusiasta y desinteresada en todas las instancias del estudio. Referencias
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Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio y en sus familiares
MNICA EDITH BELLA

Risk factors and behaviors among children and adolescents hospitalized for a suicidal attempt
Background: Suicidal behavior is the result of the interaction of several factors and represents an increasing health problem. Aim: To characterize epidemiologically children and adolescents with suicidal attempts and compare them to a control group. Material and Methods: A case-control and prospective study, based on clinical interviews and tests performed to 30 children and adolescents hospitalized due to a suicidal attempt and their parents or tutors, (GIS) and 40 ambulatory controls without such history (CG). Psychopathological disorders, risk behaviors (substance use, maltreatment, peer violence, sexual abuse and early sexual relations), family factors and their association with suicidal attempts, were analyzed. Results: Seventy seven percent of participants with a history of suicidal attempt had psychopathological disorders (depression in 38%) and a higher prevalence of suicidal behavior, maltreatment, substance and sexual abuse. Male sex was a risk factor for suicide among children under 12 years and female sex was a risk factor for adolescents aged over 12 years. Other risk factors detected were a risky communication between parents and siblings. Conclusions: Children and adolescents who attempted suicide and their families have a higher prevalence of risk behaviors than the control group. (Rev Med Chile 2012; 140: 1417-1424). Key words: Dangerous behavior; Suicidal ideation; Suicide, attempted; Psychopathology; Violence.

Hospital de Nios de la Santsima Trinidad de Crdoba. Profesora de la Facultad de Medicina Universidad Nacional de Crdoba y Universidad Catlica de Crdoba. Argentina. Conflicto de inters: nada que declarar Recibido el 23 de enero de 2012, aceptado el 9 de julio de 2012. Correspondencia a Dra. Mnica Edith Bella Hospital de Nios de la Santsima Trinidad de Crdoba Avenida Ferroviarios esquina Av. Pucar. Tel/fax:0351-4586427. E-mail: bellamonica@ [Link].

a infancia y adolescencia es una etapa de la vida de baja morbi-mortalidad, pero entre las causas ms importantes que afectan la salud de este grupo etario se encuentran los comportamientos suicidas, los accidentes y los comportamientos de riesgo para la salud como son el uso de sustancias adictivas, la violencia y los comportamientos de riesgo sexual1-4. Los estudios refieren que estos problemas de salud muestran una tendencia en aumento y esto es motivo de preocupacin para la mayor parte de los pases ya que afecta el desarrollo y la calidad de vida de las personas ms jvenes1,4,5. La morbi-mortalidad ocasionada por la violencia, suicidio, homicidios y accidentes constituyen

un grave problema de salud pblica para los pases de la regin de las Amricas4,6-8. En Argentina la tasa de suicidio en el grupo etario de 10 a 25 aos aument de 1,5 cada 100.000 habitantes en 1990 a 8,2 cada 100.000 habitantes en el 20086,9. La bibliografa acuerda respecto a los comportamientos suicidas en que son actos complejos que responden a la interaccin de factores psicopatolgicos, familiares y sociales. Entre los factores psicopatolgicos, la depresin y los trastornos de conducta, son los ms prevalentes10-14. Con respecto a las variables familiares y sociales los estudios asocian los comportamientos suicidas en los familiares como el factor de mayor riesgo; otras caractersticas tambin reconocidas son la
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Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio - M. E. Bella

familia monoparental y las relaciones conflictivas padres-hijos15-18. Se estima que por cada adolescente que muere por suicidio hay entre 15 y 20 intentos no mortales realizados y que la mayor parte de ellos no desean realmente la muerte. Las muertes ocasionadas por los suicidios constituyen un motivo de preocupacin para la salud infantojuvenil, ya que este tipo de muertes son evitables y prevenibles cuando se conocen sus causas y se interviene oportunamente. La mayor parte de las medidas de prevencin han estado orientadas a los aspectos individuales (deteccin y tratamiento de los trastornos psicopatolgicos) y en el grupo etario de los mayores de 16 aos, siendo pocos los estudios que abordan la problemtica de los menores de esta edad19-25. De lo expuesto deriva la importancia de efectuar estudios en esta poblacin a fin de determinar los factores intervinientes en esta conducta. El objetivo de la presente investigacin fue: - Caracterizar epidemiolgicamente a los nios/ adolescentes con intento de suicidio y compararlos con un grupo control, analizando trastornos psicopatolgicos, comportamientos de riesgo para la salud (uso de sustancias, maltrato, violencia con pares, abuso sexual y relaciones sexuales), caractersticas familiares y su asociacin con los intentos de suicidio infantojuvenil. - Identificar y establecer la relevancia que tienen las variables estudiadas en los intentos de suicido de los nios/adolescentes. Material y Mtodo El estudio fue de casos y control, observacional, analtico y prospectivo. Se efectu en el Hospital de Nios de la Santsima Trinidad que es el centro de salud de mayor complejidad en pediatra en el sistema provincial. El perodo de estudio fue de un ao, entre los meses de enero y diciembre, y se efectu en base a entrevista clnica semiestructurada y al test, Cmo es tu-su familia realizado a los nios/adolescentes y a sus padres/tutores. El test es un instrumento creado por la Organizacion Panamericana de la Salud que se encuentra validado en el pas y en la poblacin en estudio19,26,27. Para cumplimentar con el objetivo propuesto en la investigacin se conformaron dos grupos de estudio:
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- El grupo de casos (GIS): se conform con todos los nios/adolescentes que se hospitalizaron por intento de suicidio durante el perodo en que se desarroll la investigacin (30 casos). Fueron excluidos de este grupo 4 nios/adolescentes que fueron hospitalizados en el mismo perodo pero que sus padres no aceptaron participar de la evaluacion familiar, test Cmo es tu-su familia, quedando conformado finalmente el grupo con 26 casos. - El grupo control (GC) se constituy con 40 nios/adolescentes que fueron selecionados de modo aleatorio en los consultorios externos de los Servicios de Medicina del Deporte y Odontologa en el perodo de ingreso de los casos. El criterio de incorporacin de los controles era tener la misma edad y sexo de los casos, ser poblacin consultante en la misma institucin y estar acompaado por uno de sus padres quien participaba de la entrevista familiar. Para establecer el tamao de la muestra, por cada caso que ingres, se seleccionaron controles en una relacin de 1 a 1,5, establecindose un nivel de seguridad de 95% y un poder estadstico de 80%. La participacin de los nios/adolescentes y de sus padres/tutores en la investigacin fue voluntaria. Se les explic el objetivo de la investigacin y la metodologa a utilizar, certificndose la conformidad mediante la firma del consentimiento informado. Para valorar las variables propuestas para el estudio se efectuaron entrevistas clnicas y se tom el test Cmo es tu-su familia a los nios/ adolescentes y a sus padres o tutores. El test es un instrumento que tiene una estructura de opciones mltiples que permite caracterizar sociodemograficamente a la poblacin, determinar conductas de riesgo para la salud en los nios/ adolescentes y en sus familiares, obtener estructura, funcionamiento familiar y situaciones de estrs19. El test fue administrado por un evaluador. Las variables analizadas fueron definidas operativamente como: - Intento de suicidio: todo acto realizado por la persona con la intencin de quitarse la vida, sin llegar a tener como resultado la muerte. - Comportamientos de riesgo para la salud: acciones que implican una mayor probabilidad que se produzcan consecuencias negativas para la salud. Se valor: intento de suicidio previo,

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Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio - M. E. Bella

uso de sustancias en el ltimo mes (tabaco, alcohol, marihuana, otras drogas), sentimiento de tristeza permanente, recibir golpes o maltrato, violencia con pares, abuso sexual y relaciones sexuales. - Caraterizacin familiar. Para cumplimentar este objetivo se tom el test Cmo es tu-su familia que permite evaluar estructura, funcionamiento familiar y situaciones de estrs familiar por medio de preguntas con opciones mltiples. - Las situaciones de estrs familiar: eventos que ocurrieron en la familia en el ltimo ao y que el nio/adolescente identifica que lo han afectado emocionalmente en forma relevante identificando: muerte de familiar, problemas de dinero, problemas familiares, separacin de los padres, problemas escolares, violencia en el hogar, cambio de vivienda y fuga del hogar. Los datos se procesaron estadsticamente mediante anlisis bivariado y multivariado. Para los datos categricos se utiliz anlisis de frecuencias y ANOVA para las variables numricas. Los procedimientos utilizados fueron test de c2, Mantel Haenzel o test de Fisher obtenindose los Odds Ratio (OR) y los Intervalos de Confianza (IC). En todos los casos se estableci un nivel de significacin de p < 0,05. El protocolo de estudio de esta investigacin fue aprobado por el Comit de Investigaciones del Hospital de Nios de la Santsima Trinidad y por el Comit Institucional de tica de Investigacin en Salud del Polo Hospitalario del Ministerio de Salud de la Provincia de Crdoba. Resultados El 69% de los nios/adolescentes hospitalizados por intento de suicidio (GIS) fueron mujeres y el 31% varones y sus edades estaban comprendidas entre los 8 y los 16 aos con una media de edad de 13,38 aos ( 0,40). La media de edad mostr diferencias significativas entre los sexos expresando en varones una media de 12,13 aos (p < 0,03) y en mujeres de 13,94 aos. El grupo control se conform con 55% mujeres y 45% varones y sus edades estaban entre 8 y 16 aos con una media de edad de 12,36 ( 0,52) las mujeres y de 12,71 ( 0,53) los varones. El 84,62% (n = 22) de los casos del GIS estaba escolarizado y 15,38% (n = 4)

abandon el colegio en el ltimo ao (75% asista al secundario y 25% al primario). En el GC todos los casos se encontraban escolarizados. Con respecto a la presencia de actividades extraescolares, 11,5% (n = 3) del GIS realizaba (danzas y deportes) y 97,5% (n = 39) del GC. El 76,92% del GIS presentaban trastornos psicopatolgicos detectando: trastornos del humor (depresin mayor y episodios depresivos de trastorno bipolar) 38,46% (n = 10) (p < 0,0001), trastorno en el desarrollo de la personalidad 19,23% (n = 5), trastornos de conducta 15,38% (n= 4) y trastorno psictico 3,85% (n = 1). El 23,08% (n =6) de los casos no presentaban un trastorno psicopatolgico y presentaban problemas relacionados con la crianza del nio/adolescente. En el GC no se detectaron trastornos psicopatolgicos. Al estudiar la presencia de tratamientos psicolgicos o psiquitricos previos a la hospitalizacin se encontr que 73,08% de los casos no haba recibido tratamiento y 26,92% se encontraba en tratamiento en el momento del intento de suicidio. Con el test se valoraron los comportamientos de riesgo para la salud en los nios/adolescentes, detectando como significativos en el GIS: uso de tabaco 53,85% (p < 0,0001, OR = 22,17), alcohol 26,92% (p < 0,005), sentimientos de tristeza permanente 76,92% (p < 0,001, OR = 5,56), violencia con pares 50% (p < 0,008, OR = 7,00), maltrato 34,62% (p < 0,005, OR = 6,53) y otros. Los resultados del GIS y GC se expresan en Tabla 1. Al comparar de la variable tristeza con uso de alcohol se detect que se asoci al 100% de los casos (p < 0,05). Con respecto a los comportamientos de riesgo para la salud explorados en los familiares del GIS se encontraron: intentos de suicidio y suicidios en 53,85% (p < 0,002, OR = 5,50), violencia con pares 38,45% (p < 0,01, OR = 4,38) y abuso sexual 19,23% (p < 0,06, OR = 4,52). Los resultados del GIS y GC se expresan en la Tabla 2. En relacin a la estructura familiar el GIS mostr: familia biparental 34,62% (n = 9), familia monoparental 30,77% (n = 8) (p < 0,005) materna 87,5% y paterna 12,5%, madre y pareja 19,23% (n= 5) y otras estructuras familiares 15,39% (n=4). En el GC el 77,50% (n = 31)(p <0,005) familia biparental, el 12,50% (n = 5) familia monoparental materna, madre y pareja 7,50% (n =3) y padre y pareja 2,50% (n = 1). Con respecto al funcionamiento familiar se encontr como significativo
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Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio - M. E. Bella

Tabla 1. Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio (GIS) y en grupo control (GC) Comportamientos de riesgo para la salud Intento de suicidio o suicidio Uso de tabaco Uso de alcohol Uso de sustancias (marihuana) Uso de otras drogas Sentimientos de tristeza Violencia con pares Relaciones sexuales Abuso sexual Recibir golpes o maltrato GIS Frecuencia en % n = 26 19,23% (n = 5)* 53,85% (n = 14)* 26,92% (n = 7) * 7,69% (n = 2)* 3,85% (n = 1) 76,92% (n = 20)* 50% 50% (n = 13)* (n = 13)* GC Frecuencia en % n = 40 0% 5% 0% 0% 0% 37,50% (n = 15) 12,50% (n = 5) 2,50% (n = 1) 0% 7,50% (n = 3) (n = 2) *Valor p Odds Ratio 22,17 5,56 7,00 38,80 6,53 IC95%

p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,005 p < 0,05 p < 0,001 p < 0,008 p < 0,0001 p < 0,01 p < 0,005

5,01 - 97,98 1,88 - 16,44 2,17 - 22,62 8,17 - 84,35 1,69 - 25,20

15,38% (n = 4)* 34,62% (n = 9)*

Tabla 2. Comportamientos de riesgo para la salud en familiares del grupo con intento de suicidio (GIS) y del grupo control (GC) Comportamientos de riesgo de salud en familiares Intento de suicidio o suicidio Uso de tabaco Uso de alcohol Uso de sustancias (marihuana) Uso de otras drogas Uso de tranquilizantes Uso de solventes Sentimientos de tristeza Violencia con pares Abuso sexual Recibir golpes o maltrato Familiares GIS Frecuencia en % n = 26 53,85% (n = 14)* 73,08% (n = 19) 38,46% (n = 10) 15,38% (n = 4) 15,38% (n = 4)* 11,54% (n = 3) 15,38% (n = 4) 50% (n = 13)* 38,46% (n = 10)* 19,23% (n = 5)* 30,77% (n = 8)* Familiares GC Frecuencia en % n = 40 17,50% (n = 7) 67,50% (n = 27) 40% 20% 10% 15% 10% 40% 5% (n = 16) (n = 8 ) (n = 4 ) (n = 6) (n = 4) (n = 16) (n = 2) *Valor p Odds Ratio 5,50 1,64 p < 0,5 p < 0,01 p < 0,06 p < 0,4 1,50 4,38 4,52 1,53 IC 95%

p < 0,002 p < 0,5 -

1,84 - 16,44 0,40 - 6,69 0,56 - 3,99 1,34 - 16,68 0,93 - 22,08 0,52 - 4,55

12,50% (n = 5) 22,50% (n = 9)

en el GIS una comunicacin padre-hijo y madrehijo de alto riesgo. Los resultados del GIS y GC se expresan en la Tabla 3. Al analizar las situaciones estresantes referidas por los nios/adolescentes se expresaron como significativas en el GIS los problemas escolares 61,54% (p < 0,001), violencia en la familia 26,93% (p < 0,005) y fuga del hogar 19,23% (p < 0,006). Los resultados de los dos grupos se exponen en la Tabla 4.
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Se efectuaron diferentes anlisis multivariado de correspondencias mltiples a fin de detectar las variables que se asociaba con mayor riesgo al grupo con intento de suicidio y el modelo que mostr mejor ajuste expres en el eje uno el uso de sustancias, el abuso sexual, el uso de alcohol, el maltrato y los intentos de suicidios previos en los nios/adolescentes y en el eje dos el abuso sexual, el uso de sustancias, el maltrato y los intentos de suicidio y suicidios en los familiares (Figura 1).

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Tabla 3. Caracterizacin de las relaciones familiares en el grupo con intento de suicidio (GIS) y en el grupo control (GC) Comunicacin padre-hijo/a Frecuencia en % y n = 26 No riesgo Riesgo Alto riesgo GIS GC 42,31% (n = 11) 80% (n = 32) 15,38% (n = 4) 10% (n = 4) 42,31%* (n = 11) 10% (n = 4) Comunicacin madre-hijo/a Frecuencia en % y n = 40 No riesgo Riesgo Alto riesgo 65,38 (n = 17) 82,50% (n = 33) 15,38% (n = 4) 10% (n = 4) 19,23%* (n = 5) 7,50% (n = 3)

*Valor de p < 0,004 c2 de Pearson y c2 MV-G2.

Tabla 4. Situaciones de estrs en nios y adolescentes con intentos de suicidio y en grupo control GIS Frecuencia en % n = 26 Muerte de familiar Problemas escolares Problemas familiares Separacin de padres Violencia en la familia Problemas econmicos Cambio de vivienda Fuga del hogar 50% 61,54% 42,31% 7,69% 26,93% 73,08% 26,93% 19,23% (n = 13) (n = 16)* (n = 11)* (n = 2) (n = 7)* (n = 19)* (n = 7)* (n = 5)* GC Frecuencia en % n = 40 30% 22,50% 12,50% 5% 7,50% 32,50% 7,50% 0% (n = 12) (n = 9) (n = 5) (n = 2) (n = 3) (n = 13) (n = 3) * Valor p

p < 0,001 p < 0,02 p < 0,005 p < 0,04 p < 0,005 p < 0,006

Figura 1. Anlisis multivariado de los comportamientos de riesgo para la salud y comunicacin con su padre y su madre en nios/adolescentes y familiares de los dos grupos estudiados (GIS y GC).

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Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio - M. E. Bella

Figura 2. Anlisis multivariado de los factores de riesgo asociados a los intentos de suicidio en los nios/adolescentes mayores y menores de 12 aos.

Al categorizar al GIS en dos grupos etarios, mayores y menores de 12 aos, el anlisis multivariado mostr que a los menores de 12 aos se asoci el sexo masculino (p < 0,02), y a los mayores de 12 aos el sexo femenino, el uso de sustancias (alcohol-marihuana), comunicacin de riesgo con padre-madre y el abuso sexual en los adolescentes y en sus familiares (Figura 2). Discusin Los comportamientos suicidas de los nios/ adolescentes del grupo etario estudiado son complejos y responden a la interrelacin de factores biolgicos, psicolgicos y sociales como los detectados en este estudio, en el que se encontr adems de trastornos psicopatolgicos y comportamientos suicidas previos una mayor prevalencia de comportamientos violentos (maltrato, violencia con pares, abuso sexual) y uso de sustancias, tanto en los nios/adolescentes como en los familiares del GIS. Respecto a los comportamientos violentos se observ que se asociaron 6 veces ms al GIS y es de sealar que los valores de maltrato y abuso sexual detectados para este grupo superan a los del GC que mostr una prevalencia similar a la referida en los estudios efectuados en la poblacin esco1422

larizada1,28,29. Entre las consecuencias que genera el vivir en hogares con problemas de violencia se reconocen los sentimientos de tristeza, angustia, ansiedad, prdida de esperanza, alteraciones en el desarrollo de la personalidad y sexualidad y uso de sustancias entre otros28-32, y estas caractersticas tambin se encontraron asociadas a los nios/ adolescentes del GIS. Adems en este aspecto, los nios/adolescentes identificaron a las situaciones de violencia en el hogar como un factor de estrs importante para ellos. Con respecto a las variables relacionadas con la sexualidad, se observ que el abuso sexual fue ms prevalente en los nios/adolescentes y familiares del GIS y se asoci con mayor riesgo al grupo mayor de 12 aos. La presencia de estos factores de riesgo conlleva con frecuencia a alteraciones en el desarrollo psicosexual, relaciones sexuales tempranas, embarazos no deseados y enfermedades de trasmisin sexual tambin expresados algunos de ellos en este grupo28-30. Otro de los comportamientos de riesgo explorados, el uso de sustancias, mostr que tabaco, alcohol y marihuana fueron las ms utilizadas. Aun cuando los valores de consumo detectados para estas sustancias son similares a los referidos para la poblacin escolarizada en este grupo etario, en el GIS se observ un comportamiento por

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Artculos de Investigacin
Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio - M. E. Bella

sexo diferente al descripto en las investigaciones afectando ms a las mujeres33-36. A diferencia del GIS, el GC mostr un comportamiento por sexo acorde al descripto en los estudios mostrando una baja prevalencia en el uso de sustancias y esto probablemente se relaciona con la elevada frecuencia de actividad deportiva de los nios/adolescentes de este grupo, expresndose esto como un factor de proteccin33-36. En relacin a los aspectos familiares estudiados, los comportamientos violentos (suicidio, maltrato y abuso) y la comunicacin de riesgo con los padres se expresaron como variables asociadas a los intentos de suicidio infantojuvenil, y esta situacin se asoci con mayor riesgo al grupo mayor de 12 aos. Los comportamientos suicidas son un motivo de preocupacin para orientar el cuidado de la salud de los ms jvenes y las medidas de prevencin en su mayor parte han estado dirigidas al diagnstico y tratamiento oportuno de los trastornos psicopatolgicos infantojuveniles. Pero la presente investigacin muestra que para el grupo menor de 16 aos se deberan contemplar tambin acciones preventivas familiares y comunitarias (escuela, grupos de pares) que tengan en cuenta los comportamientos de riesgo detectados. En este aspecto, la violencia, en sus diferentes modos de presentacin (maltrato, violencia con pares y abuso sexual), es un factor de riesgo que se asoci fuertemente a los comportamientos suicidas de los nios/ adolescentes. A partir de lo expuesto se puede expresar: - Los nios/adolescentes con intentos de suicidio presentan mayor prevalencia de trastornos psicopatolgicos, intentos de suicidio previos, uso de sustancia, violencia con pares, maltrato, abuso sexual, relaciones sexuales tempranas, familias monoparentales y relaciones de riesgo con los padres. - Los familiares de los nios/adolescentes con intento de suicidio tienen mayor frecuencia de comportamientos de riesgo para la salud y esto incrementa el riesgo de comportamientos suicidas en este grupo etario. - En los menores de 12 aos el sexo masculino se expres como un factor de riesgo que se asoci al intento de suicidio y en los mayores de 12 aos el sexo femenino, el uso de sustancias, el abuso sexual, el maltrato y la comunicacin de riesgo con los padres.

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Artculos de Investigacin
Comportamientos de riesgo para la salud en nios y adolescentes con intentos de suicidio - M. E. Bella

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Artculos de Investigacin
Rev Med Chile 2012; 140: 1425-1430

Encuesta sobre humidificacin de la va area en unidades de cuidados intensivos de adultos de Chile

JAIME RETAMAL, JUAN CASTILLOa, GUILLERMO BUGEDO, ALEJANDRO BRUHN
Departamento de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Santiago, Chile. a Kinesilogo. Diplomado en Terapia Ventilatoria. Servicio de Kinesiologa, Hospital Clnico Pontificia Universidad Catlica de Chile. Santiago, Chile. Recibido el 14 de noviembre de 2011, aceptado el 26 de junio de 2012. Correspondencia a: Dr. Alejandro Bruhn C. Departamento de Medicina Intensiva, Hospital Clnico Pontificia Universidad Catlica de Chile. Marcoleta 367, 3er piso Santiago, Chile. Fono: +56 (02) 3543746 E-mail: alejandrobruhn@ [Link]

Airway humidification practices in Chilean intensive care units

Background: In patients with an artificial airway, inspired gases can be humidified and heated using a passive (heat and moisture exchange filter - HMEF), or an active system (heated humidifier). Aim: To assess how humidification is carried out and what is the usual clinical practice in this field in Chilean intensive care units (ICUs). Material and Methods: A specific survey to evaluate humidification system features as well as caregivers preferences regarding humidification systems, was carried out on the same day in all Chilean ICUs. Results: Fifty-five ICUs were contacted and 44 of them completed the survey. From a total of 367 patients, 254 (69%) required humidification because they were breathing through an artificial airway. A heated humidifier was employed only in 12 patients (5%). Forty-three ICUs (98%) used HMEF as their routine humidification system. In 52% of surveyed ICUs, heated humidifiers were not available. Conclusions: In Chile the main method to humidify and heat inspired gases in patients with an artificial airway is the HMEF. Although there are clear indications for the use of heated humidifiers, they are seldom employed. (Rev Med Chile 2012; 140: 1425-1430). Key words: Intubation, intratracheal; Nebulizers and Vaporizers; Respiration, artificial.

a intubacin traqueal elimina los mecanismos naturales de filtracin, humidificacin y calentamiento del aire inspirado1. Para compensar estas funciones, se han desarrollado sistemas que se instalan en el circuito del ventilador mecnico y permiten entregar el aire humidificado y temperado a los pulmones2. Existen sistemas pasivos y activos. Los sistemas pasivos son intercambiadores de calor y humedad que se ubican proximales a la entrada del tubo traqueal, donde retienen la humedad y el calor del gas exhalado, y que subsecuentemente entregan esta humedad y calor al gas inspirado. Se les conoce como HME, del ingls heat and moisture exchanger, y generalmente estn acoplados a un filtro antibacteriano (HMEF). Los sistemas activos son calentadores trmicos que se ubican en la

rama inspiratoria del circuito ventilatorio, y que calientan y humidifican el gas inspirado al hacerlo pasar por una cmara de agua temperada donde ste se satura de vapor de agua3. Originalmente se utilizaban sistemas de humidificacin activa durante la ventilacin mecnica, existiendo una introduccin gradual de los sistemas pasivos durante las ltimas dcadas. Durante los ltimos aos se han publicado varios estudios que han evaluado y comparado ambos mtodos, con resultados variables4-6. No se ha demostrado diferencias significativas en la incidencia de neumona, obstruccin de tubos, o mortalidad al comparar ambos mtodos4,5,7. Los HMEF tienen la capacidad de filtrar partculas y microorganismos, y pudiesen, por este mecanismo, disminuir la colonizacin bacteriana
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Encuesta chilena sobre humidificacin en cuidados intensivos - J. Retamal et al

de los circuitos del ventilador8. Adems, tienen un menor costo y representan una menor carga de trabajo de enfermera9,10. Sus principales desventajas son que aumentan el espacio muerto instrumental y que se ha reportado una menor capacidad de humidificar y temperar el aire inspirado al comparrseles con sistemas activos y de este modo pudiese significar un aumento en las complicaciones de la va area. Los humidificadores activos son ms efectivos para temperar y humidificar el gas inspirado, por lo que pueden asociarse a una menor probabilidad de obstruccin del tubo traqueal por secreciones4,11, y adicionalmente, no aumentan el espacio muerto instrumental, permitiendo un mejor manejo del CO24,12. Ambos sistemas, activos y pasivos, tienen distintas caractersticas fsicas y biolgicas y por esto, la indicacin de uno por sobre el otro debiese ser de acuerdo a las condiciones clnicas de cada enfermo. Tenemos la impresin subjetiva de que en nuestro medio la eleccin del mtodo de humidificacin es por rutina y no est basado en las caractersticas individuales de cada paciente. En Chile no existen datos que indiquen qu mtodos de humidificacin se utilizan, ni qu criterios son utilizados para realizar esa eleccin. Por este motivo, decidimos realizar un estudio de prevalencia para conocer qu sistemas de humidificacin se usan en las unidades de cuidados intensivos (UCI) de adultos chilenas, y los fundamentos que declaran los clnicos para elegirlos. Material y Mtodos Estudio observacional de prevalencia en un da, mediante una encuesta realizada sobre pacientes que se encontraban hospitalizados en UCI, en Chile, el da 7 de diciembre de 2010. El estudio se enfoc en los pacientes que utilizaban ventilacin mecnica o que respiraban a travs de una va area artificial. Se incluyeron UCIs de adultos mixtas (mdicas y quirrgicas), excluyndose a las unidades peditricas, cardio-quirrgicas y cardiolgicas. Se contact va telefnica a los jefes de unidad o enfermeras coordinadoras con el fin de informar los objetivos y pedir colaboracin con el estudio. Luego, se envi por e-mail un cuestionario de seleccin mltiple destinado a conocer las razones para elegir un mtodo u otro, y cul era la dispo1426

nibilidad real de cada mtodo en sus unidades. Adems se adjunt una planilla para caracterizar individualmente a los pacientes que se encontraban en la unidad el da de la encuesta, enfocndose en tres variables: 1. Qu tipo de va area tena el paciente (natural, tubo orotraqueal o traqueostoma), 2. Tipo de soporte ventilatorio (ventilacin mecnica invasiva, no invasiva, ventilacin espontnea sin presin positiva) y 3. Qu mtodo de humidificacin utilizaba el paciente (HMEF o humidificacin activa). Las encuestas remitidas fueron almacenadas y procesadas mediante el programa Google docs. El anlisis estadstico se realiz mediante el software Stata 11 (Chicago, EUA). Los datos se presentan como frecuencia (%) y/o como mediana (rango). La frecuencia de uso de los distintos sistemas de humidificacin se compar mediante anlisis de c2 y se consider como significativa una p < 0,05. Resultados Se contactaron cincuenta y cinco UCIs desde Arica hasta Punta Arenas, cuarenta y cuatro de ellas contestaron la encuesta completa, que dan cuenta de 397 camas crticas. Veinte (45%) unidades correspondan a la Regin Metropolitana, y 30 (68%) pertenecan al sistema pblico. Se registraron 367 pacientes el da del estudio, lo que corresponde a 92% de ocupacin de camas crticas. En la gran mayora de las UCIs encuestadas (43/44, 98%) se utilizaba HMEF como sistema de humidificacin de rutina. Las razones que manifestaron los encuestados para preferir un mtodo u otro son mostradas en la Figura 1. La frecuencia tpica de recambio de los HMEF reportada es cada 24 h, variando entre 12 h y una semana (Figura 2). Se comunicaron 10 modelos de HME, con capacidad de humidificacin variable (25,8-33,5 mg H2O/L) y espacio muerto con una de mediana 58 ml (rango 38-81). Slo una UCI report utilizar humidificacin activa como mtodo de rutina. Ms de la mitad de las unidades encuestadas (23/44, 52%) no disponen de sistemas de humidificacin activa. Entre las 21 unidades que s disponen de humidificacin activa se contabilizaron un total de 86 bases calefactoras, 2 (1-10) equipos por UCI, que corresponde a 1

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Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

encuesta, 103 (28%) se encontraban sin va area artificial ni soporte ventilatorio, 229 (62,4%) estaban con ventilacin mecnica invasiva, 25 (6,8%) con va area artificial pero sin asistencia ventilatoria, y 10 pacientes (2,7%) estaban con ventilacin mecnica no invasiva. El tipo de humidificacin empleado en los pacientes se reporta en la Tabla 1. La gran mayora de los pacientes conectados a ventilacin mecnica invasiva usaban un HMEF (95,6%), mientras que slo 8 pacientes (3,5%) usaban humidificacin activa. De los 25 pacientes que respiraban espontneamente a travs de va area artificial, 16 (64%) empleaban el sistema de burbujeo de agua a temperatura ambiente, el mismo que se emplea en la oxgenoterapia habitual de pacientes que respiran a travs de su va area natural. Discusin En el presente estudio sobre sistemas de humidificacin observamos que los HMEF se utilizan como primera opcin en casi la totalidad de los centros encuestados, principalmente por razones de seguridad infectolgica y menor costo. Los sistemas de humidificacin activa se utilizan
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equipo cada 4,5 camas. El da de la encuesta slo 12 bases calefactoras se encontraban en uso. Tres UCIs reportaron no utilizar humidificacin activa en ninguna circunstancia a pesar de disponer de bases calefactoras. La Figura 3 muestra las indicaciones ms frecuentemente reportadas para emplear humidificacin activa. De los 367 pacientes reportados el da de la

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Tabla 1. Uso de distintos tipos de humidificacin segn ventilacin y va area Tipo de va area y ventilacin Traqueostoma Asistencia ventilatoria Ventilacin espontnea Tubo endotraqueal Asistencia ventilatoria Ventilacin espontnea n 46 29 17 208 200 8 Tipo de humidificador HMEF 31 24 7 195 195 0 HA 5 3 2 5 5 0 Burbuja 10 2 8 8 0 8 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 p

HMEF: filtro intercambiador de humedad; HA: humidificacin activa.

excepcionalmente y estn disponibles slo en algunos centros. Los pacientes que ventilan a travs de una va area artificial requieren de algn sistema de humidificacin que asegure condiciones de temperatura y humedad ptimas al gas inspirado que llega a la va area. Para ello pueden emplearse humidificadores activos o HMEF. De 254 pacientes que se encontraban con va area artificial, 236 estaban utilizando alguna de estas dos opciones. Sin embargo, en 18 pacientes se estaba aplicando humidificacin por burbujeo de agua a temperatura ambiente. Interesantemente, estos pacientes se encontraban en ventilacin espontnea. La humidificacin por burbujeo de agua a temperatura ambiente no provee condiciones aceptables de humedad y temperatura en pacientes con va area artificial13, independiente de si se encuentran en ventilacin espontnea o asistida. Estos datos reflejan, quizs, un desconocimiento respecto de las indicaciones y de la racionalidad del uso de sistemas de humidificacin en los pacientes crticos. El uso de sistemas de humidificacin en los pacientes intubados o traqueostomizados se justifica por la prdida de la funcin acondicionadora de la va area superior, ms que por el hecho de que se est empleando o no ventilacin mecnica. No existe consenso respecto al nivel ptimo de humedad y temperatura que se debe alcanzar en los pacientes crticos, aunque las recomendaciones de temperatura varan entre 29 y 32C, y la humedad relativa entre 95 y 100%. Estas condiciones pueden obtenerse mediante un sistema activo, y en algunas circunstancias tambin pueden alcanzarse con HMEF, siendo los sistemas activos en general
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ms eficaces. Tanto los sistemas activos como los HMEF tienen sus propias limitaciones. Aunque la tendencia en las ltimas dcadas ha sido utilizar de preferencia HMEF como primera opcin, existen frecuentemente condiciones en que su uso est contraindicado, o bien en que existe una clara ventaja a favor de los sistemas activos. Por ejemplo, destete difcil en pacientes con falla respiratoria crnica14, ventilacin oscilatoria de alta frecuencia15, hipotermia, hemoptisis, broncorrea, ventilacin mecnica con bajo volumen corriente16 y fstula broncopleural17. En este sentido, llama la atencin la baja tasa de uso de sistemas de humidificacin activa observada en este estudio (< 5%). Ms aun, resulta relevante que en prcticamente la mitad de las unidades del pas no se dispone de estos sistemas. Sin embargo, sta no parece ser la razn fundamental que explica su escaso uso ya que aun en las unidades que s cuentan con bases calefactoras el uso de humidificacin activa no supera el 10%. Nuestra realidad contrasta fuertemente con un estudio similar realizado en Francia y Canad. En Francia, pas en donde se prefiere HMEF como primera opcin, los sistemas activos son usados por ms de 24% de los pacientes. En Canad en cambio, la opcin de preferencia es la humidificacin activa, cuyo uso supera el 60%18. El uso de HMEFs se ha asociado a menores costos4,17,19. En general, los fabricantes de HMEF sugieren su reemplazo por uno nuevo cada 24 h, o antes si se contaminan con secreciones o se daan. Sin embargo, la evidencia y las guas clnicas sugieren que su recambio puede realizarse cada 48 a 96 h, incluso hasta cada una semana, sin existir aumento en la incidencia de neumona, reduccin

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en la capacidad de humidificacin, ni tampoco aumento de la resistencia de la va area10,19-21. Segn los resultados de la encuesta, la mayora de las UCIs recambian el HMEF cada 24 h. La decisin de modificar esta conducta permitira reducir costos innecesarios y los riesgos asociados a la apertura del circuito. Destaca el gran espectro de marcas de HMEF usados el da de la encuesta, la gran mayora de ellas con una adecuada eficiencia de humidificacin reportada (> 30 mgH2O/L). Sin embargo, Lellouche et al demostraron diferencias significativas entre la eficiencia de humidificacin publicada por los fabricantes y los medidos en laboratorio22. Diversos estudios y metaanlisis han relacionado el uso de los diferentes sistemas de humidificacin a la incidencia de neumona asociada a la ventilacin mecnica (NAVM). Sin embargo, existen datos contradictorios, lo cual no permite generar una recomendacin clara al respecto4,5. A favor del uso de HMEFs podemos afirmar que permiten mantener el circuito del ventilador cerrado y que tienen un filtro viral y bacteriano asociado. Los humidificadores activos se han asociado a una mayor incidencia de colonizacin de los circuitos, sin embargo, no se ha demostrado que esta condicin se asocie a un aumento en la incidencia de NAVM8,23. Adems, la acumulacin de agua en los circuitos se ha reducido mediante la inclusin de alambres calefactores y al desarrollo de circuitos permeables al vapor de agua. Este estudio constituye el primer reporte de datos de humidificacin en Chile y aporta datos importantes y representativos para la toma de decisiones. Sin embargo, reconocemos que presenta limitaciones importantes ya que por el carcter descriptivo del estudio, no se exploraron las complicaciones asociadas al uso de sistemas de humidificacin (NAVM, obstruccin de tubo endotraqueal y mortalidad). Podemos concluir que en nuestro pas el mtodo preferido para humidificar y temperar el aire inspirado es HMEF. El uso de humidificacin activa es extremadamente bajo en relacin a datos publicados en otros pases. Es muy llamativo que varios hospitales no cuentan con sistemas de humidificacin activa considerando que existen pacientes con contraindicaciones para el uso de HMEFs (ej: broncorrea importante, hemoptisis u obstruccin bronquial severa). El desarrollo de guas y normas de humidificacin locales

podra permitir una eleccin ms apropiada e individualizada de los mtodos de humidificacin disponibles. Referencias
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Un curso de docencia clnica para residentes mejora la autopercepcin de preparacin para ensear
CARLOS REYES1, PABLO FLORENZANO2, LVARO CONTRERAS2, ALEJANDRO GONZLEZ2, DANIELA BELTRN2, CARLOS ARAVENA1, BRUNO GRASSI1,a

A clinical teaching course for residents improves self-perception about preparation to teach
Background: Medical doctors need to be competent to teach patients, their families, students, and the health care team. In a previous study we determined that although the residents attach great importance to have teaching skills, they do not feel prepared to meet this role. Aim: To assess self-perception of learning in a formal course of training how to teach for residents. Material and Methods: In 2004 we implemented the course Residents as Clinical Teachers, based on the Stanford Faculty Development Center for Medical Teachers Model (SFDC), for residents of a Medical School. Residents of all the post graduate programs were invited to take the course as an elective during the period 2004-2011. At the end of the course each resident completed the pre/post Seminar Series Housestaff/student Questionnaire; assessing perceptions of learning, expressed in a Likert scale from 1-5. Results: The implementation of the course in 111 residents significantly improved self-perception of general preparation for teaching and improved self-perception of preparedness in each educational category. The personal goals most commonly established by participants were on feedback (52,2%), control of session (44%) and communication of goals (40%). Barriers for teaching most frequently identified were lack of time to do clinical teaching (51,3%) and environmental limitations (16,2%). The main impact of the course reported by residents were acquisition of teaching skills or tools for teaching (39,6%), enhancing of motivation (14%), and a richer understanding of teaching principles (14%). Conclusions: A clinical teaching course for residents improves their self-perception of preparation to teach and enhances motivation for clinical teaching. (Rev Med Chile 2012; 140: 1431-1436). Key words: Education, medical, graduate; Internship and Residency; Schools, medical.

Escuela de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile (PUC) 1 Escuela de Medicina PUC. 2 Unidad Docente Asociada, Hospital Stero del Ro, Escuela de Medicina PUC. a Residente de Medicina Interna. Recibido el 25 de enero de 2012, aceptado el 4 de julio de 2012. Correspondencia a: Dr. Carlos Reyes Abarca. Departamento de Endocrinologa, Escuela de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile. Tel. 56 (02) 225 2228 Fax: 56 (02) 2897639 E-mail: creyes1253@gmail. com

l rol docente es inherente a la profesin mdica. Se espera que los mdicos sean capaces de ensear a los estudiantes, a los pacientes, a sus pares y a otros profesionales de la salud1-4. Los estudiantes de medicina reconocen que los residentes contribuyen en forma significativa a su formacin, estimando que alrededor de 25 a 30% de su aprendizaje clnico ocurre en la interaccin alumno-residente5. Por otra parte,

hay reportes que sealan que un residente dedica aproximadamente 25% de su tiempo de trabajo a actividades de enseanza (supervisin, enseanza de alumnos y residentes menores, etc.)6. Diversos estudios muestran que los residentes reconocen la importancia de su rol docente, estn dispuestos a asumirlo y lo perciben como beneficioso para su propia formacin5,7-10. Asimismo, el rol docente de los residentes ha
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sido crecientemente reconocido. En el ao 2000 la Association of Professors of Medicine (APM) de Norteamrica declar como prioridad preparar a los residentes para ensear de manera eficaz11. Al mismo tiempo se han incorporado programas de entrenamiento en tcnicas docentes en la formacin de los residentes. A modo de ejemplo, en 1993 Bing-You en una encuesta a directores de programa medicina interna en Estados Unidos de Norteamrica, encontr que slo 20% de stos tenan cursos de docencia clnica para residentes12. En contraste, en 2001 Morrison en una encuesta a directores de programas acreditados por el Acreditation Council for Graduate Medical Education (ACGME), encontr que el 55% de stos ofrecan a sus residentes entrenamiento formal en docencia13. Sin embargo, el impacto de la implementacin de estos cursos no est completamente establecido. Se han reportado distintas formas de evaluacin, tales como encuestas de auto percepcin de aprendizaje, evaluacin terica pre-post intervencin y OSTE (Objetive Structured Teaching Evaluation)14-18. A pesar de lo anterior, los estudios de buena calidad metodolgica son escasos y han mostrado resultados dispares17,19,20. En el mbito nacional, el nico estudio reportado a la fecha mostr que los residentes reconocen la importancia de su formacin en docencia clnica y su falta de preparacin para cumplir el rol docente21. Sin embargo, no encontramos publicaciones respecto a la introduccin de cursos o talleres de formacin docente para residentes. El presente estudio tiene como objetivo comunicar la experiencia de la implementacin de un curso de formacin en docencia clnica para residentes y evaluar la percepcin de competencia para ensear de dichos residentes luego de realizado el curso. Material y Mtodo El curso Residentes como Docentes Clnicos fue ofrecido a la totalidad de los residentes de segundo y tercer ao de los programas de posttulo de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile (PUC). Quienes tomaron el curso fueron invitados a participar en el estudio, previa autorizacin del Comit de tica de la Escuela de Medicina. Este curso fue creado por Kelley Skeff y Georgette Stratos en el Stanford Faculty Development Center for Medical
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Teachers (SFDC)22,23. El curso consta de 8 sesiones semanales y sus contenidos estn estructurados en siete categoras principales: clima de aprendizaje, control de sesin, comunicacin de los objetivos, promocin de la comprensin y retencin del conocimiento, evaluacin, feedback y promocin del autoaprendizaje. Dichos contenidos no han sido modificados durante el perodo de estudio. En l se analizan los conceptos fundamentales, los participantes aprenden a reconocer conductas docentes en vdeo-vietas de situaciones reales de docencia clnica y practican el rol docente mediante simulaciones en role play, las cuales son filmadas y luego revisadas, recibiendo feedback y sugerencias para mejorar del docente y de sus pares. En la parte final los participantes elaboran objetivos docentes para ejercitar en su contexto clnico diario y reciben artculos seleccionados para profundizar en el tema. Al trmino de cada curso los participantes, previo consentimiento, llenaron en forma voluntaria la encuesta de satisfaccin y percepcin de aprendizaje pre/post Seminar Series Housestaff/student Questionnarie. Esta encuesta post intervencin compara la autopercepcin de habilidades docentes de los estudiantes antes y despus de realizar el curso. Consta de un componente cuantitativo expresado en escala de Likert de 1 a 5, e informacin cualitativa respecto a los objetivos ms importantes planteados por los participantes, las principales barreras percibidas para implementarlos, y la percepcin de mayor impacto del curso en la formacin de los residentes. En el componente cualitativo se permiti la mencin de una o ms respuestas por tem. La validacin de esta encuesta ha sido realizada previamente23,24. Estadstica Se determinaron los promedios de los valores pre y post de las respuestas de cada una de las siete categoras, el promedio global y la diferencia estadstica entre stos mediante una prueba de t de Student para variables dependientes, considerando p < 0,05 estadsticamente significativo. La informacin cualitativa se expres en porcentaje de mencin en relacin al total de encuestas. Los objetivos establecidos por los participantes para implementar en su prctica se clasificaron segn las 7 categoras del curso ya descritas, mientras que las barreras percibidas para implementar dichos objetivos fueron clasificadas

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mediante mtodo inductivo en los siguientes temas: falta de tiempo, caractersticas personales, carencia de oportunidades de enseanza, falta de formacin en docencia, ausencia de planificacin y limitaciones ambientales. Resultados Obtuvimos un total de 111 encuestas en el perodo comprendido entre 2004 y 2011, correspondientes al 100% de los asistentes del curso Residentes como Docentes Clnicos. Una de las encuestas fue contestada en menos del 50% de los tems, por lo que no fue considerada en el anlisis. Las principales caractersticas demogrficas de los participantes se detallan en la Tabla 1. La autopercepcin de preparacin global para ensear luego de realizado el curso mejor de 2,80 0,5 a 4,19 0,36 (en escala de Likert, p < 0,05). Al analizar las categoras en forma independiente, se observ una mejora estadsticamente significativa en cada una de ellas (Figuras 1 y 2). Cuando se consult a los residentes por objetivos personales planteados durante el curso,

los ms frecuentemente reportados pertenecan a las categoras de Feedback (52,2%), Control de Sesin (44%) y Elaboracin de Objetivos (40%). Respecto de las barreras para implementar dichos objetivos, las ms frecuentemente identificadas fueron la falta de tiempo para realizar docencia clnica tutorial (51,3%), limitaciones ambientales (16,2%) y la falta de oportunidades para ensear (12,6%) (Tablas 2 y 3).
Tabla 1. Caractersticas de los residentes que participaron en el curso Caractersticas Edad promedio en aos (min-max) Sexo Masculino Femenino Especialidad Medicina Interna Medicina Familiar Otras 29,1 (25 - 42) n (%) 61 (54.9%) 50 (45,1%) n (%) 58 (52,2%) 20 (18%) 33 (29,8%)

Figura 1. Comparacin entre la autopercepcin de competencia para ensear pre y post la realizacin del curso segn categoras (*p < 0,05).

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Tabla 2. Objetivos docentes ms frecuentemente establecidos por los estudiantes durante el curso, segn categoras SFDC Categoras educacionales SFDC Feedback Control de sesin Comunicacin de objetivos Promocin de comprensin y retencin Autoaprendizaje Clima de aprendizaje Figura 2. Autopercepcin de competencia en habilidad docente global pre y post curso (*p < 0,05). Tabla 3. Barreras para la realizacin de docencia clnica tutorial referidas por los residentes Barreras referidas n de % del referencias total de totales encuestas 57 18 14 9 8 7 51,3 16,2 12,6 8,1 7,2 6,3 Evaluacin n de % del referencias total de totales encuestas 58 44 40 31 27 21 18 52,2 39,6 36,0 27,9 24,3 18,9 16,2

Tabla 4. Percepcin de mayor impacto en los residentes luego de la realizacin del curso Impacto n de % del referencias total de total encuestas 44 16 16 16 15 39,6 14 14 14 13,5

Falta de tiempo Limitaciones ambientales Falta de oportunidades para ensear Formacin Planificacin Caractersticas personales

Habilidades/herramientas docentes Comprensin del rol docente Motivacin y cambios actitudinales positivos Conocimiento de teora docente Otros

Los residentes evaluaron el mayor impacto del curso para su formacin acadmica general, destacando la adquisicin de habilidades o herramientas para ensear, una mayor motivacin por la docencia clnica, y el aprendizaje de conocimientos tericos en este mbito (Tabla 4). Discusin La instauracin de cursos de docencia clnica para residentes tiene como propsito prepararlos para realizar en forma eficiente un rol que es inherente a su trabajo con los pacientes y estudiantes, promoviendo al mismo tiempo su aprendizaje clnico. Esta funcin es complementaria y no pretende reemplazar la labor que deben cumplir
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los docentes clnicos. El rol docente de los residentes ha sido reconocido por acadmicos, residentes y estudiantes8-10,25. En un trabajo publicado por nuestro grupo en 2010, los residentes evaluaron la importancia de tener habilidades docentes con 6,1 1,3 (en escala de 1 a 7), mientras que los alumnos de 5 ao valoraron la importancia del rol docente de los residentes con 6,1 1,221. Los residentes estn en una posicin nica para hacer docencia clnica efectiva por que tienen mayor tiempo de contacto con los estudiantes, pueden enfatizar los aspectos prcticos del cuidado del paciente y pueden entender mejor las necesidades de los estudiantes. Por otra parte, la prctica docente ofrece mlti-

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ples beneficios para los residentes que la ejercen8,10. A manera de ejemplo en el estudio de Busari10, los residentes reconocen que ensear estimul su pensamiento crtico y la reflexin sobre sus propios conocimientos, aumentando su motivacin por el aprendizaje continuo y el autoaprendizaje. A pesar de lo anterior, se ha descrito que existe una percepcin de falta de preparacin para ensear por parte de los residentes4,7,26,28. En nuestro trabajo de 2010 la calificacin de autopercepcin de preparacin para ensear de los residentes fue de 4,3 1,6 en escala de 1 a 7, mientras que los alumnos de quinto ao e internos evaluaron la competencia docente de los residentes con un valor de 5,2 1,6 en igual escala21. As mismo, Morrison en una evaluacin mediante examen objetivo estructurado de enseanza (OSTE) encontr un bajo nivel de competencia basal de los residentes para ensear27. Si bien de lo anterior se desprende que los residentes necesitan entrenamiento para ensear, no se ha determinado el momento, ni los contenidos ms adecuados para hacerlo9,10,26,29,30, llegando a proponerse incluso realizar esta formacin durante los estudios de pregrado26,31. El inters manifestado por nuestros residentes por tomar el curso Residentes como Docentes Clnicos ha resultado en un nmero de postulantes muy superior a los cupos ofrecidos, particularmente de los residentes de los programas de medicina familiar y medicina interna, quienes han sugerido incorporar el curso en su malla curricular. Los participantes de este curso percibieron una mejora en sus habilidades para ensear en forma ms efectiva. Esta mejora de percepcin global de competencia para ensear fue similar a lo reportado en otros cursos de docencia clnica para residentes8,15,29, los cuales muestran un alto grado de satisfaccin global, mejora del conocimiento de los principios educacionales, cambios actitudinales positivos hacia la enseanza y mayor confianza para ensear. Las categoras en las cuales observamos mayor impacto fueron Feedback, Comunicacin de Objetivos y Promocin del Autoaprendizaje. En ellas los participantes elaboraron con mayor frecuencia objetivos personales para ejercitar y de esta forma transferir el conocimiento a su contexto de prctica habitual. Las principales barreras para ensear percibidas por nuestros residentes fueron la falta de tiempo para ensear, y limitaciones ambientales

propias del contexto en el cual ocurre la docencia clnica, la ausencia de entrenamiento formal para hacerlo, coincidiendo con lo reportado en estudios previos tanto por residentes como por acadmicos32. El presente estudio constituye la primera experiencia reportada en nuestro medio de enseanza sistematizada de habilidades docentes a residentes, siendo sus resultados alentadores para continuar implementando cursos semejantes como parte de la formacin de posttulo en medicina y en otras carreras de la salud. Esperamos que esto estimule a nuestros residentes para ser mejores educadores clnicos y promueva su inters por la medicina acadmica. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones: en primer lugar, por tratarse de un curso electivo pudiera existir un sesgo de seleccin, incluyendo residentes especialmente motivados por adquirir habilidades docentes; asimismo se encuentra sobrerrepresentada la especialidad de medicina interna. Segundo, el mtodo de evaluacin es subjetivo y depende de la capacidad de los participantes de evaluar en forma precisa sus propias habilidades docentes. Por esta razn utilizamos la autoevaluacin pre-post retrospectiva, la cual ha demostrado en docentes ser ms consistente con la evaluacin de sus habilidades de enseanza realizada por estudiantes y residentes23,24. Sin embargo, al ser una evaluacin de percepcin no necesariamente refleja mejora en las habilidades docentes y es necesario utilizar mtodos de evaluacin objetivos, como por ejemplo un examen objetivo estructurado de las habilidades docentes (OSTE). En tercer lugar, no disponemos de seguimiento a largo plazo de los participantes para conocer el impacto real que el curso puede haber tenido en su desarrollo profesional. Creemos que es importante implementar a futuro mtodos objetivos de evaluacin de aprendizaje de habilidades docentes de los residentes, as como tambin medir el impacto de esta formacin en el aprendizaje de los estudiantes a corto y largo plazo. Referencias
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Evaluacin neuropsicolgica en 129 pacientes chilenos con esclerosis mltiple recurrente remitente previo a inicio de frmacos inmunomoduladores
JORGE NOGALES-GAETE1,2, RODRIGO ARACENA1,2, VANNIA DAZ1, PEDRO ZITKO3, CLAUDIO ELOIZA1, SERGIO CEPEDA-ZUMAETA1, PAULA AGURTO1, CAROLA GONZLEZ1

Neuropsychological assessment of patients with relapsing remitting multiple sclerosis prior to the use of immunomodulatory drugs
Background: The detection of cognitive changes (CC) and psychiatric disorders in relapsing remitting multiple sclerosis (MS-RR) contributes to patient clinical monitoring. Aim: To assess the frequency and characteristics of CC and psychiatric disorders in Chilean patients with MS-RR, before starting immunomodulatory treatment. Patients and Methods: Retrospective review of data that was obtained following a standard assessment protocol. It consisted in the application of the Expanded Disability Status Scale of Kurtzke (EDSS), Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), fatigue intensity scale of Krupp, brief repeatable battery of neuropsychological Rao (BRN-R) and Hamiltons depression and anxiety questionnaires. Results: We evaluated 129 patients aged between 12 and 60 years of age (69% women). Ninety four percent of patients had eight or more years of schooling. The average EDSS score was 2.83. CC were detected in 62% of participants, in at least one subtest of the BRN-R. The main changes were verbal memory and speed in the processing information. The frequency of cognitive impairment (CI), defined as at least two BRN-R subtests altered, was 36%. The figures decreased to 17% when significant major depression or associated fatigue were excluded. Depressive symptoms were observed in 58% and anxiety in 76.7%. Conclusions: The results are consistent with those described in the literature. The type of instruments used in the investigation of CC and the definition of CI in MS should be standardized. (Rev Med Chile 2012; 140: 1437-1444). Key words: Cognition; Neuropsychology; Multiple sclerosis.

Servicio de Neurologa, Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau. 2 Departamento de Neurologa Facultad de Medicina Universidad de Chile. 3 Unidad de Estudios Asistenciales. Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau.
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Recibido el 7 de septiembre de 2011, aceptado el 10 de julio de 2012. Correspondencia a: Dr. Jorge Nogales-Gaete Servicio de Neurologa y Centro de Referencia para Esclerosis Mltiple. Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau. Departamento de Neurologa Sur, Facultad de Medicina. Universidad de Chile. E-mail: nogalesjorge65@ [Link]

a esclerosis mltiple (EM) presenta alteraciones cognitivas (AC) y psiquitricas entre 40 y 60% de los pacientes, siendo discapacitante en 6 a 10%1-4. Las AC dependen del tamao, actividad, localizacin, nmero de placas desmielinizantes y severidad de la degeneracin axonal4,5. Los dominios cognitivos ms afectados en test neuropsicolgicos son: memoria verbal, velocidad de procesamiento

de la informacin, atencin, funcin ejecutiva, percepcin visuespacial y fluencia verbal6. Dado que la exploracin clnica y pruebas de tamizaje cognitivo como el mini mental test de Folstein (MMES) tienen baja sensibilidad en su pesquisa, se han desarrollado bateras que permiten su identificacin precoz y control evolutivo7,8. La batera neuropsicolgica repetible breve de Rao (BRNR) es el instrumento ms usado al respecto3,9,10.
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Este tiene 15 formas diferentes, que permiten su aplicacin reiterada en el tiempo, a fin de evitar el aprendizaje. Este trabajo presenta los resultados de evaluaciones cognitivas y psicolgicas sistemticas realizadas a 129 pacientes con EM recurrente remitente (EM-RR) atendidos consecutivamente en el programa piloto (PP) nacional de tratamiento con inmunomoduladores del ministerio de salud chileno11. El PP funcion entre junio de 2008 y junio de 2010, posteriormente la enfermedad ingres al rgimen de patologas con garantas explicitas (GES) de cobertura nacional. En sus aspectos operativos el Servicio de Neurologa del Complejo asistencial Barros Luco oper como centro de referencia nacional del PP. En los primeros seis meses del programa se excluy a mayores de 50 aos y con enfermedad mayor de 4, posteriormente los criterios de ingreso consideraron EM-RR segn criterios de Mc Donald 200512, con enfermedad activa clnica o imagenolgicamente en los dos ltimos aos y nivel igual o menor a 6,5 en la escala ampliada de discapacidad de Kurztke (EDSS). Al modificarse los criterios se reevaluaron los casos que no calificaron inicialmente. Investigamos la frecuencia de AC, estimamos el porcentaje de deterioro cognitivo (DC) y comunicamos algunas propiedades psicomtricas de la BRN-R. Material y Mtodo Se registraron datos de: presentacin, evolucin clnica, manejo de la enfermedad, medicin de la discapacidad fsica mediante EDSS y escala funcional compuesta (MSFC), evaluacin de fatiga a travs de escala de intensidad de fatiga de Krupp e investigacin de AC mediante la BRN-R y psiquitricas por escalas de Hamilton para depresin y ansiedad versin adaptada al castellano por Ramos-Brieva y Cordero13. El anlisis de resultados sobre AC y psiquitricas se realiz por categoras etarias: menores de 35 aos, entre 35 y 49 aos, y mayores de 49. El nivel educacional se categoriz segn la organizacin del sistema educacional chileno: 8 o menos aos, entre 9 y 12 aos y 13 o ms aos. Como referencia de normalidad de rendimiento para BRN-R, en ausencia de datos nacionales,
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usamos valores de autores argentinos y espaoles en poblacin hispanoparlante14,15. Investigamos la relacin de AC con edad, gnero, nivel educacional, presencia e intensidad de depresin o ansiedad y grado de EDSS. En ausencia de una nica definicin de DC y para estimar su frecuencia lo definimos de manera arbitraria, como la presencia de un resultado igual o inferior a dos desviaciones estndar (DS) en algn sub-test en al menos dos dominios cognitivos. La BNR-R y cuestionarios de Hamilton se aplicaron al ingreso y a los 6 meses de iniciado el tratamiento inmunomodulador. La BNR-R consiste en un conjunto de 10 sub-test, que conceptualmente miden cuatro dominios cognitivos: memoria verbal, aprendizaje visuespacial, fluencia verbal y velocidad de procesamiento cognitivo. En nuestro trabajo, utilizamos la versin de Cceres y Vanotti15. Obtuvimos puntajes que estandarizamos a una distribucin Z posteriormente promediamos los puntajes de cada sub-test obteniendo valores para cada dominio. Finalmente, los puntajes por dominios fueron promediados resultando un puntaje Z total del instrumento. Investigamos el comportamiento del instrumento en trminos de validez y confiabilidad mediante: A) Validez de constructo: grado en que los resultados se relacionan a constructos psicolgicos subyacentes de acuerdo con hiptesis derivadas tericamente y que conciernen a los conceptos medidos. Se investig mediante anlisis factorial exploratorio (AFE), mtodo factor de componente principal y rotacin varimax. B) Validez de criterio: se refiere a la validez del instrumento comparada con algn criterio externo. Se evalu midiendo la asociacin entre los resultados del puntaje Z total y por dominio con variables relacionadas a la funcin cognitiva utilizando regresin lineal univariada. Se reportan los intervalos de confianza de 95%. Las exploraciones de factores confundentes se realiz mediante anlisis multivariado. C) Confiabilidad: se evalu mediante el clculo del coeficiente alfa de Cronbach, el cual cuantifica la consistencia interna de los tems en cada escala y el instrumento como conjunto. Entrega un valor que nos indica el grado en que los tems de una escala se relacionan entre si. Valores mayores a 0,7 se consideran aceptables.

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Alteraciones cognitivas en pacientes chilenos con esclerosis mltiple recurrente remitente - J. Nogales-Gaete et al

Resultados 1. Descripcin general Evaluamos 129 pacientes, 69% fueron mujeres. La edad promedio al momento de la evaluacin fue 33,4 aos con DS de 9,5 y rango entre 12 y 60 aos. Segn rango etario se distribuyeron como sigue: 71 pacientes (55%) tenan menos de 35 aos, 53 (41%) tenan entre 35 y 49, y 5 (3,9%) ms de 49 aos. La edad promedio de inicio de la enfermedad fue 29,2 aos con una DS de 8,9 una moda 28 aos y una mediana 30. Observamos casos entre 6 y 54 aos. El nivel educacional mostr: 7 pacientes (5,4%) con menos de 8 aos de escolaridad, 49 (38%) entre 8 y 12 aos, y 73 (56,6%) con 13 o ms aos. As, ms del 94% de los pacientes tenan ocho o ms aos de escolaridad. El nivel de EDSS promedio fue 2,83 (mnimo de 1, mximo de 6,5) y una DS de 1,44. Hubo 48 pacientes con EDSS de 3 o menos y 81 con valor de 3,5 o ms. El promedio de fatiga basal fue de 4,2. Fatiga significativa entendida como resultado superior a 5,1 estaba presente en 41 pacientes (32%). 2. Ansiedad y depresin

Observamos la presencia de depresin en 58,1% y de ansiedad en 76,7%. Depresin severa o ms que severa estuvo presente en 12 pacientes, lo que representa 12,3% de los casos. Ansiedad severa o ms que severa la observamos en 6 pacientes. 3. Evaluacin cognitiva La Tabla 1 muestra los resultados en cada sub-test de la BNR-R comparndolos, con los promedios obtenidos en controles sanos del estudio RECONEM realizado en controles argentinos14. Los resultados promedio resultaron inferiores a los promedios de dichos controles en todos los sub-test del instrumento. Al comparar el rendimiento de nuestros pacientes tambin con estos controles usando como punto de corte de AC un valor inferior a 2 DS obtuvimos porcentajes que fluctuaron entre 15,5 y 54,3%. El mayor compromiso lo observamos en los dominios memoria verbal y atencin sostenida. La frecuencia de AC en al menos un sub-test de la BNR-R, considerando para su definicin el mismo criterio antes explicitado fue 62%. Estimamos el porcentaje de DC, utilizando la

Tabla 1. Resultados de la BNR-R en el grupo evaluado y comparacin de los resultados con controles sanos de estudio RECONEM Batera neuropsicolgica repetible breve de Rao Pro- Media- Desviacin Puntaje Puntaje medio na estndar mnimo mximo % Bajo Promedio punto controles de corte sanos estudio de 2DS RECONEM 44,25% 33,3% 54,3% 28,7% 20,2% 17,8% 20,2% 37,55 15,5% 44,5% 51,7 42 9,9 30,7 5,9 5,8 42,1 47,3 38,9 50,1

Test selectivo de memoria: memoria largo plazo-almacenamiento Test selectivo de memoria: memoria largo plazo-recuperacin Test selectivo de memoria: memoria diferida Test 7/24 respuestas correctas Test 7/24 recuerdo inmediato Test 7/24 recuerdo diferido Fluencia verbal: versin fonolgica Test smbolo digito Passat Versin 3 s. Passat Versin 2 s.

34,1 23,7 6,2 25,4 4,8 6 32,6 41 31 23,7

34,5 23 6 27 5 5 30 41 30 23

14,33 14,51 2,68 7,25 2,32 2,16 13,18 13,68 14,39 11,41

0 0 0 7 0 0 0 1 0 0

66 66 12 35 7 7 73 70 59 58

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definicin antes sealada, mediante la comparacin de su rendimiento con otros controles15 en quienes los resultados se ajustaron por edad y nivel educacional de modo parecido al nuestro. Con la definicin adoptada obtuvimos 46 pacientes que presentaban resultados inferiores a 2 DS en algn sub-test en al menos dos dominios cognitivos esto es 36%. Para aislar factores de confusin, excluimos quienes presentaban depresin mayor y/o fatiga significativa; de esta forma el grupo se redujo a 22 pacientes (17%). As nuestra serie present un rango de DC que oscilaba entre 17% y 36%. En el subgrupo de pacientes con DC el valor promedio EDSS fue de 3,5 versus 2,6 en el subgrupo sin DC, ello result estadsticamente significativo (p: 0,05). De los 129 pacientes evaluados slo 5 presentaban sospecha de disfuncin cognitiva en la evaluacin clnica habitual (historia o MMES). En todos se pesquis alguna AC y en tres de ellos se configur DC segn nuestra definicin. En slo 2 de los 22 pacientes con DC (sin depresin o fatiga significativa) el MMES estaba alterado. En 98 pacientes se realiz una segunda aplicacin de la BNR-R a los 6 meses de la inicial esta mostr mantencin de DC en 10 y persistencia de AC en todos los pacientes con DC inicial. Por otro lado, 47% de quienes no presentaron DC en la evaluacin basal, si lo mostraron en el control. El perfil de AC encontradas se resume como sigue (Tablas 2, 3 y 4): 1) Dominios cognitivos ms afectados de forma aislada: memoria verbal, velocidad de procesamiento de la informacin y fluencia verbal con 47, 36 y 21% respectivamente. 2) Combinaciones de compromisos ms frecuentes: Memoria verbal y velocidad de procesamiento de la informacin 30 casos (23,2%). Fluidez verbal y velocidad de procesamiento de la informacin: 20 casos (15,5%). Memoria verbal y fluidez verbal tambin 20 casos (15,5%). 4. Propiedades de la BRN-R 4.1. Validez de constructo Validez de constructo: La solucin significativa del AFE se logr con tres factores, con 78,7% de la varianza del instrumento (Kaiser-Meyer-Olkin 0,78) y todos los tems con unicidades inferiores a 50%. Ello demuestra que este se comport de
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Tabla 2. Porcentaje de AC aislada por dominio cognitivo en los pacientes evaluados* A. Memoria verbal B. Velocidad de procesamiento C. Fluidez verbal D. Aprendizaje visuespacial 43,4% (56 casos) 36,4% (47 casos) 20,9% (27 casos) 18,6% (24 casos)

*Se consider punto de corte valor inferior al percentil 2DS% de estudio RECONEM. Se excluyeron pacientes con depresin y fatiga severa. Tabla 3. Nmero de dominios cognitivos alterados en los pacientes evaluados* A. 1 dominio cognitivo alterado B. 2 dominios cognitivos alterados C. 3 dominios cognitivos alterados D. 4 dominios cognitivos alterados 26,3% (34 casos) 17,8% (23 casos) 13,1% (17 casos) 4,6% (6 casos)

*Se consider punto de corte valor inferior al percentil 2DS% de estudio RECONEM. Se excluyeron pacientes con depresin y fatiga severa. Tabla 4. Combinaciones de afectacin de dominios cognitivos en los pacientes evaluados* Memoria verbal + velocidad de procesamiento Memoria verbal + fluidez verbal Memoria verbal + aprendizaje visuespacial Aprendizaje visuespacial + velocidad de procesamiento Aprendizaje visuespacial + fluidez verbal Fluidez verbal + velocidad de procesamiento

23,25% (30 casos) 15,50% (20 casos) 12,40% (16 casos) 10,07% (13 casos) 5,42% (7 casos) 15,50% (20 casos)

*Se consider punto de corte valor inferior al percentil 2DS% de estudio RECONEM. Se excluyeron pacientes con depresin y fatiga severa.

manera vlida en el grupo estudiado. 2.2. Validez de criterio La regresin lineal univariada evidenci que el puntaje Z total de la BRN-R se relacion de manera significativa con escolaridad (coeficiente para 13 aos de estudios 0,87 [IC 95% 0,37 a 1,36]), puntaje de depresin de Hamilton (coeficiente:

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Alteraciones cognitivas en pacientes chilenos con esclerosis mltiple recurrente remitente - J. Nogales-Gaete et al

(-) 0,03 (IC 95% (-) 0,05 a (-) 0,01) y EDSS basal (coeficiente: (-) 0,19 [IC 95% (-) 0,27 a (-) 0,12]). No evidenciamos relacin significativa con edad ni con ansiedad. En anlisis multivariado persisti relacin significativa entre Z total de la BRN-R con escolaridad y puntaje EDSS. 2.3. Confiabilidad Coeficiente alfa de Cronbach: el instrumento total y las sub-escalas de memoria verbal y velocidad de procesamiento de la informacin presentaron un alfa de Cronbach igual o superior a 0,7 lo que demuestra confiabilidad adecuada. El menor valor lo observamos para la sub-escala de aprendizaje visuespacial que presento un resultado de 0,50 [IC 95% 0,30 - 0,65]. Discusin Las caractersticas demogrficas referidas a gnero, edad de presentacin de la enfermedad, edad al momento de la evaluacin y nivel educacional del grupo de pacientes evaluados son similares a lo comunicado en otras series de pacientes latinoamericanos13-17. En trminos de sus propiedades psicomtricas, la BRN-R se mostr como un instrumento vlido y confiable. Nuestros pacientes presentan discapacidad fsica ms bien leve a moderada concentrndose los casos con puntajes en torno al escaln 3 de la escala EDSS. Por tratarse nuestro programa de una actividad de prctica clnica habitual, no conformamos un grupo control con quienes comparar los resultados obtenidos en la BNR-R, por ello ocupamos como referencia de normalidad los datos publicados de los estudios RECONEM y de Sepulcre y cols en poblacin hispanoparlante14,15. As, en todos los sub-test de la BRN-R los resultados promedio de nuestros pacientes fueron inferiores a dichos controles tanto al analizar la informacin de forma aislada como ajustada por nivel de educacional y edad resultando en 62% la frecuencia de alguna AC cifra dentro de lo comunicado en la literatura3,14,15. Los dominios afectados con ms frecuencia tanto de forma aislada como en combinacin fueron memoria verbal y velocidad de procesamiento de la informacin, donde los porcentajes bajo el promedio fueron 54 y 44,5% respectivamente en nuestros pacientes. Lo anterior se reitera al investigar la magnitud

del compromiso para cada sub-test de la BNR-R usando el criterio de 2 DS como punto de corte de normalidad. Estos datos estn en concordancia con la literatura respecto de la presencia de AC desde etapas iniciales de la enfermedad en pacientes con poca discapacidad fsica18-21. Otro hecho sealado en la literatura y que observamos en nuestros pacientes es el compromiso de lenguaje en trminos alteracin en la generacin de palabras, lo que contrasta con la ausencia de otras alteraciones como la ocurrencia de afasias evaluada mediante instrumentos como el test de Boston3,35. Consignamos algunas diferencias, metodologicas, de nuestro estudio en relacin con nuestras principales referencias de comparacin: 1) En el estudio de Sepulcre y cols15 la versin de la BNR-R difiere en las pruebas de aprendizaje visuespacial y fluencia verbal de las que aplicamos nosotros (10/36 vs 7/24 y test de fluencia verbal semntico vs fonmico). 2) El estudio RECOMEM uso percentil 5 como punto de corte de AC e incluyo pacientes con diferentes formas evolutivas de EM y en el nuestro slo pacientes con EM-RR. En relacin con la definicin de DC en EM, pese a que existe amplia informacin en la literatura sobre descripcin de AC, no existe consenso sobre la definicin de DC ya sea para investigacin o prctica clnica. Lo anterior incluye el instrumento de medicin utilizado, cantidad y/o tipo de dominios cognitivos alterados y la magnitud de dicha alteracin. A modo de ejemplo: Deloire M y cols22 investigan la presencia de DC utilizando como definicin la presencia, en un paciente, de un resultado inferior al percentil 5 en dos test de una batera de pruebas que inclua la BNR-R ms el Go/NoGoStroop test. Con ello obtienen un resultado de un 47,8% de DC en 58 pacientes con EM-RR. En la misma lnea, en la literatura se sealan diversas definiciones de DC usando como instrumento de medicin la BNR-R. Ellas se fundamentan en la existencia de alteracin en 2, 3, 5 ms subtest de la misma con rendimiento bajo 2 DS de un control de referencia como punto de corte22-24. Con estas consideraciones, optamos por una definicin que incluyera el compromiso de dos dominios con una magnitud superior a 2 DS de una poblacin de referencia, en este caso la estu1441

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diada por Sepulcre y cols en poblacin argentina, en quienes la edad y escolaridad se ajust de modo similar al nuestro15. De esta forma, el porcentaje encontrado fue primero de 35%, reducindose a 17% al excluir los pacientes con depresin mayor y fatiga significativa por considerarlos eventuales factores de confusin para el rendimiento. Este resultado es parecido a lo comunicado en resultados basales del estudio Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis study goup donde se evaluaron 550 pacientes con EM-RR y cuya definicin de DC considero la alteracin de 3 o ms sub-test de la BNR-R23. Respecto del perfil de la afectacin cognitiva de nuestros pacientes, observamos tambin lo referido por otros autores en cuanto a mayor compromiso de la memoria verbal, velocidad de procesamiento de la informacin y fluencia verbal22-27. En el grupo de pacientes evaluados slo 5 presentaban sospecha de disfuncin cognitiva en la evaluacin clnica habitual (historia o MMES). En todos ellos se pesquis alguna AC y en tres de ellos se constituy DC segn nuestra definicin. Adems, en slo 2 de 22 pacientes con DC el MMES estaba alterado. Deseamos precisar que estamos hablando de alteraciones en test cognitivos cuya relevancia en la vida diaria de nuestros pacientes por ahora no es clara. En relacin con los sntomas psiquitricos, encontramos presencia de sintomatologa depresiva en 58% de los pacientes. La mayora, sin embargo, fue de intensidad leve o moderada siendo slo en 12% de los casos de una severidad tal como para calificar el episodio de depresivo mayor. En todos estos pacientes la evaluacin clnica del psiquiatra confirm el diagnstico. Estos resultados son comparables a lo comunicado en la literatura que seala una frecuencia de depresin mayor en torno al 20% en EM, aunque la comunicacin de sntomas depresivos puede superar el 50% como ocurri en nuestra serie28,29. En este aspecto es preciso puntualizar que el instrumento usado por nosotros en la investigacin de sntomas depresivos (cuestionario de Hamilton) no es el que predomina en la mayora de las publicaciones sobre el tema en que se seala mayoritariamente el uso del inventario de Beck y la escala hospitalaria de depresin30-33. No obstante ello, nos pareci til su uso debido a que constituye un instrumento aplicable a poblacin
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ambulatoria consistente en una evaluacin externa de los sntomas, que permite observar la evolutividad del cuadro y que brinda al entrevistador la posibilidad de distinguir las quejas somticas debidas a un cuadro depresivo y las originadas por una afeccin mdica. En resumen el grupo de pacientes evaluados presenta caractersticas demogrficas, clnicas y neuropsiquiatricas similares a lo comunicado en la literatura. La cantidad de AC y DC encontrados en nuestros casos ratifica una inquietud no resuelta cual es, como sealamos antes, la correlacin de dichas alteraciones, tanto en sus diferentes grados de severidad como en los dominios afectados, con el eventual impacto en la vida diaria del paciente. Por otro lado, es necesaria la obtencin de cifras de referencia nacionales para valores de normalidad de la BNR-R y por supuesto la evaluacin sus propiedades psicomtricas. Esto constituye una necesidad no slo de investigacin sino fundamentalmente clnica debido a las implicancias teraputicas a futuro34. Tambin creemos que es de gran importancia mantener el seguimiento de los pacientes en cuanto a la evolucin de su rendimiento cognitivo y su relacin con otras variables clnicas incluida calidad de vida. Lo anterior es importante independiente que sean consideradas como desenlace de respuesta a tratamiento con inmunomoduladores, en cuanto permiten planificar una atencin ms integral34-37. Referencias
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Priapismo secundario a antipsicticos: a propsito de un caso asociado a risperidona

LIZARDO CRUZADO1, CSAR E. VALLEJOS2

Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado-Hideyo Noguchi. Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Per. 2 Servicio de Urologa. Hospital Regional Eleazar Guzmn Barrn. Chimbote. Per.
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Este trabajo no cont con financiamiento externo Conflictos de intereses: Ninguno.

Priapism associated with risperidone use. Report of one case

The use of drugs with -adrenergic antagonistic effect is one of the most prominent etiologies of priapism. We report a 32-year-old schizophrenic male in treatment with risperidone who consulted in the emergency room for a painful priapism. A low flow priapism was diagnosed. Medical treatment was unsuccessful and the patient was subjected to a proximal corporo-spongiosal shunt (Quackels technique), with good results. The patient was discharged in good conditions. (Rev Med Chile 2012; 140: 1445-1448). Key words: Agents; Antipsychotic; Priapism; Risperidone.

Recibido el 14 de noviembre de 2011, aceptado el 12 de junio de 2012 Correspondencia a: Dr. Lizardo Cruzado Departamento de Emergencia. Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado-Hideyo Noguchi. Av. Eloy Espinoza 709. Urb. Palao. San Martn de Porres. Lima 31. Lima, Per. Telfono: (511) 614 9200. Anexo: 1044. E-mail: lizardo_cruzado@yahoo. com

l priapismo es una ereccin prolongada y usualmente dolorosa que ocurre en ausencia de deseo o estmulo sexual, no se alivia con la masturbacin o el coito, y es consecuencia de un desajuste en los mecanismos reguladores que inician la ereccin peneana y aquellos que permiten su detumescencia1. El priapismo se clasifica en dos grupos: el arterial o de alto flujo, menos frecuente, secundario a lesiones que ocasionan entrada de sangre arterial a los cuerpos cavernosos y que no reviste mayor gravedad; y el priapismo de bajo flujo, venooclusivo o isqumico (95% de los casos), que constituye una urgencia urolgica por el intenso dolor que ocasiona y porque adems puede acarrear consecuencias penosas como la disfuncin erctil irreversible (un importante porcentaje de pacientes la desarrolla, aun con tratamiento) o la gangrena peneana2. Una de las principales causas del priapismo de bajo flujo es el empleo de frmacos con efecto antagonista -adrenrgico, entre los que destacan los medicamentos antipsicticos, y a los que se atribuyen hasta 50% de dichos casos3. Se asume que el bloqueo adrenrgico desencadena un desequilibrio a favor del tono parasimptico con la consiguiente relajacin de las arteriolas

cavernosas, disminucin del retorno venoso sinu soidal e ingurgitacin persistente de los cuerpos cavernosos. Secuencialmente, el incremento de la presin tisular (que en la prctica constituye un sndrome compartimental) llega a superar a la presin arterial con las consiguientes isquemia, hipoxia y acidosis que, al progresar la cascada de eventos, desembocarn en trombosis, muerte celular y fibrosis peneana4. El amplio uso de antipsicticos en medicina, psiquiatra y otras especialidades obliga a tener en cuenta este infrecuente pero deletreo evento adverso, que bien puede catalogarse como idiosincrtico pues no se relaciona con la dosis del psicofrmaco ni con la duracin del tratamiento3. Con ese fin presentamos y discutimos un caso ilustrativo. Caso clnico Varn de 32 aos, soltero, estudiante universitario y deportista profesional, sin otros antecedentes de importancia, con diagnstico de esquizofrenia paranoide desde hace tres aos para lo cual ha recibido tratamiento regular con 3 mg diarios de risperidona. Inici su cuadro de
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priapismo experimentando espontneamente desde el amanecer nueve horas antes de ingresar a Emergencia ereccin peneana intensa, persistente y dolorosa. Al examen se encontraba quejumbroso, con signos vitales estables y sin otras alteraciones somticas excepto su notoria ereccin que respetaba el glande y el cuerpo esponjoso. Entre los exmenes auxiliares cabe anotar hematocrito de 38% y recuento leucocitario de 10.300 clulas/mm3 (sin desviacin izquierda), el frotis de sangre perifrica fue normal as como las pruebas de coagulacin, la bioqumica sangunea y el urograma. La sangre aspirada de los cuerpos cavernosos mostraba un inequvoco tinte oscuro y su gasimetra arroj valores de pH 6,7; pO2: 15,2 mmHg y pCO2: 89 mmHg. Ante los datos referidos y la ausencia de otros factores etiolgicos, el caso fue diagnosticado como priapismo de bajo flujo y se provey al paciente de medidas de soporte (analgesia, sedacin e hidratacin), adems de efectuarse inyeccin intracavernosa de fenilefrina diluida en solucin salina fisiolgica (tres aplicaciones de 0,3 mL cada una, a concentracin de 1 mg/mL). Sin embargo, ante el fracaso del tratamiento mdico instaurado, a las 22 h de evolucin el retardo fue debido a no haber disponibilidad de quirfano se opt por practicar una derivacin caverno-esponjoso distal (tcnica quirrgica de Winter). Posteriormente, a las 36 h de observacin, y al no verificarse adecuada detumescencia peneana, se tom la decisin de someter al paciente a una segunda intervencin, esta vez con la tcnica de Quackels (derivacin caverno-esponjosa proximal): en esta ocasin con resultado exitoso pudindosele dar de alta. En el seguimiento ambulatorio se registr presencia espontnea de erecciones nocturnas al mes del alta y a los seis, nuestro paciente lograba la ereccin de manera parcial y poda efectuar inclusive el coito. Haba vuelto adems a recibir 2mg de risperidona y mantena regular estabilidad en cuanto a su problema psiquitrico. En la actualidad, cuatro aos despus del episodio descrito de priapismo, el paciente no presenta disfuncin erctil y su cuadro psictico es controlado con 450 mg diarios de quetiapina. Discusin Respecto a la afinidad de los antipsicticos por el receptor 1-adrenrgico, la lista es encabezada
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por la clorpromazina, un tradicional neurolptico fenotiaznico; sin embargo, entre los antipsicticos atpicos, la risperidona posee una capacidad 1 antagonista muy similar5 (Tabla 1). De hecho, la mayora de casos de priapismo inducidos por antipsicticos atpicos son secundarios a risperidona6,7 incluyendo recientes casos asociados a su presentacin parenteral de depsito Risperdal Consta8. Hasta la fecha, se han reportado casos inducidos por el uso de casi todos los antipsicticos de segunda generacin, incluyendo al aripiprazol9. Entre otros frmacos psicotrpicos asociados al desarrollo de priapismo, resalta el antidepresivo e hipntico trazodona, con una incidencia de hasta un caso de priapismo por cada mil a diez mil usuarios. Inclusive antes de la aparicin de los antipsicticos atpicos, trazodona era responsable de 79% casos de priapismo inducidos por psicofrmacos. Slo raramente otros antidepresivos se han asociado a priapismo10. Cabe hacer notar que, adicionalmente al antagonismo 1-adrenrgico como origen del priapismo, se ha acusado en su desarrollo al disbalance colinrgico/ adrenrgico (incluyendo la neurotrasmisin 2 y adrenrgica), as como la produccin aberrante de xido ntrico y disturbios de la adenosina, algunos factores de crecimiento y ciertas kinasas, entre otros factores complejos2. Recientes revisiones sobre el tpico mencionan un lmite de cuatro horas de duracin como
Tabla 1. Afinidad de algunos antipsicticos para el antagonismo de receptores 1-adrenrgicos* Nombre del antipsictico Clorpromazina Ziprasidona Risperidona Tioridazina Clozapina Quetiapina Haloperidol Aripiprazol Olanzapina Pimozida Afinidad** 38 38 37 20 15 12 6 4 2 1,3

*En base a referencias3,6,7. **10-7 x 1/Kd, donde Kd es la constante molar de disociacin en equilibrio. Valores mayores indican ms alta afinidad.

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criterio diagnstico para el priapismo1,2. Si bien globalmente el pronstico depende de la prontitud de la intervencin, aun con la instauracin del tratamiento especfico un alto porcentaje de pacientes entre 50% y 90% podra desarrollar disfuncin erctil total si el priapismo excede las 24 a 48 h de duracin pues, a mayor tiempo transcurrido habr menor efectividad de cualquier intervencin4: esto debido a la abolicin de los mecanismos fisiolgicos detumescentes y no por falla intrnseca, vale aclarar, de los procedimientos mdicos o quirrgicos instaurados. Pese a que la incidencia poblacional del priapismo es 1,5 por 100.000 (y se duplica entre los varones mayores de 40 aos, que es el grupo etreo ms afectado)11, la severidad de las posibles secuelas impone reforzar la actitud preventiva ante la posibilidad de esta complicacin: en el caso del priapismo inducido por antipsicticos, medicamentos comnmente de uso crnico, una medida preventiva elemental es detectar la presencia de factores de riesgo adicionales como son, entre otros: discrasias sanguneas (policitemia, talasemias, drepanocitosis), consumo de sustancias psicoactivas (alcohol, cocana, anfetaminas), empleo de otros frmacos -bloqueadores (terazosina, tamsulosina, guanetidina, etc.)1,2, que podran desaconsejar el uso de antipsicticos con alta afinidad -antagonista como la risperidona6 o, en caso de su prescripcin, imponer obligadamente una monitorizacin cercana. Tambin se deben considerar posibles interacciones farmacocinticas que eleven los niveles plasmticos de los frmacos asociados con priapismo13. Adicionalmente se ha descrito que numerosos pacientes desarrollan erecciones prolongadas y no dolorosas antes del episodio pleno de priapismo: sin embargo, los pacientes no mencionan espontneamente este problema (y tampoco lo abordan usualmente los facultativos)11. En ese sentido, se debiera interrogar sistemticamente a los usuarios por la presencia de estos fenmenos durante el tiempo de empleo del frmaco y, de haber respuesta positiva, considerar oportunamente su posible suspensin. El abordaje teraputico del priapismo depende fundamentalmente del tipo diagnosticado: en el caso del priapismo isqumico, el manejo inicial implica aspiracin e irrigacin directa de los cuerpos cavernosos con agentes simpaticomimticos diludos por ejemplo, fenilefrina o etilefrina y, en caso de fracasar estos procedimientos, se deber

efectuar la anastomosis quirrgica de los cuerpos cavernosos hacia el cuerpo esponjoso o afluentes venosos como la vena safena mayor a fin de lograr la flacidez peneana: ya sea la anastomosis efectuada a nivel del glande o, en casos ms severos, incluso en la base del pene. La eficacia de estos procedimientos para conservar la funcin erctil no es absoluta, como se ha mencionado1,2,4. En el presente caso verificamos la imprevisibilidad del priapismo que no dependi de la dosis prescrita de risperidona, ms bien baja, ni del tiempo de administracin9. Probablemente la edad juvenil y el buen estado fsico de nuestro paciente haya influido en la retencin de su capacidad coital; empero, es imprescindible considerar la posibilidad de recurrencia del priapismo y prevenirlo de acuerdo a los factores de riesgo que involucran, en primer trmino, la afinidad del antipsictico escogido hacia el bloqueo 15,7. Se ha reportado recurrencia del priapismo en casos de reexposicin al antipsictico previamente prescrito9. La prdida o menoscabo de la virilidad usualmente acarrea sentimientos de culpa, ansiedad, vergenza y depresin, casos en los que suele requerirse intervencin psiquitrica adicional3. En funcin de lo reseado, hacemos hincapi en la necesidad de prevenir el priapismo asociado a antipsicticos, dentro de lo posible, y la perentoriedad de la intervencin urolgica temprana para evitar indeseables desenlaces sobre la capacidad erctil de nuestros pacientes. Referencias
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Priapismo secundario a antipsicticos - L. Cruzado et al

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Hidatidosis cardiaca: caso clnico

CHRISTIAN ESPINOZA S.1, PEDRO PALMA V.2, DIEGO SOTO V.3,a, VANIA ROZAS A.3,a, ALFREDO RAMREZ N.4, MIGUEL GONZLEZ T.4

Servicio Cardiovascular, Instituto Nacional del Trax. Santiago, Chile. 2 CESFAM Clotario Blest. Santiago, Chile. 3 Universidad de Santiago de Chile. Santiago, Chile. 4 Hospital Regional de Rancagua. Rancagua, Chile. a Interno de Medicina.
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Cardiac hydatidosis. Report of one case

Hydatidosis is an endemic zoonosis in Chile. We report a 48-year-old former slaughterman, with a previous history of pulmonary hydatidosis, who presented a stroke without associated cardiovascular symptoms. An echocardiogram revealed a tumor mass with cystic features in the left ventricle. The patient was operated and the cyst was successfully excised. During the follow up, the patient remains asymptomatic. (Rev Med Chile 2012; 140: 1449-1452). Key words: Cysts; Echinococcosis; Thoracic surgery.

Recibido el 11 de febrero de 2012, aceptado el 29 de junio de 2012. Correspondencia a: Dr. Christian Espinoza Silva Ciruga Cardiovascular, Instituto Nacional del Trax Jos Manuel Infante 717, Providencia, Santiago. Celular: 09-4792277 E-mail: cardiocirugia@ [Link];

a hidatidosis es la infeccin de animales herbvoros o del hombre con la larva del cstodo Echinococcus granulosus, parsito cuyo husped definitivo es el perro y otros cnidos, que afecta a las regiones ganaderas. En Amrica Latina afecta mayormente a Argentina, Uruguay, Brasil y Chile1. En nuestro pas, se producen anualmente alrededor de 800 casos nuevos de hidatidosis con una mortalidad que llega al 6-7%. La enfermedad afecta a cualquier edad, siendo ms frecuente entre los 10 y 60 aos2. El compromiso cardiaco es raro, representando 0,5-3% de los quistes hidatdicos en humanos3. Las reas de compromiso cardiaco incluyen el ventrculo izquierdo (60%), ventrculo derecho (10%), pericardio (7%), arteria pulmonar (6%), e inusualmente el tabique interventricular (4%)4. Las manifestaciones clnicas son extremadamente variables, relacionndose directamente con la localizacin y tamao del quiste. El dolor precordial es el sntoma ms comn, aunque 90% de los pacientes son asintomticos5. Otras manifestaciones posibles pueden ser pericarditis, taponamiento cardiaco, embolias sistmicas y shock anafilctico severo6. Por este motivo el diagnstico exige un alto grado de sospecha, ya que la sintomatologa suele deberse a complicaciones, muchas veces fatales6. Presentamos el caso de un paciente con antecedentes de hidatidosis pulmonar antigua, quien quince aos despus, present un accidente vascular enceflico sin sintomatologa cardiovascular

asociada, encontrndose un quiste cardiaco en una ecocardiografa. Resaltamos la importancia del diagnstico y tratamiento precoz y la utilidad de las tcnicas de diagnstico por imagen, por el alto riesgo que conlleva esta condicin. Caso clnico Varn de 48 aos, oriundo de Marchige, VI Regin de Chile, quien durante su vida laboral trabaj como faenador de corderos. Tena antecedentes de hipertensin arterial, dislipidemia y un quiste hidatdico pulmonar operado en 1996. Quince aos despus, present un accidente vascular enceflico, sin referir otro tipo de sintomatologa cardiovascular. Dentro del estudio etiolgico se realiz un ecocardiograma y una tomografa computarizada de trax (TAC) donde se evidenci una masa qustica de 4 x 3 cm en el ventrculo izquierdo, sin signos de ruptura. Se realiz adems una ecotomografa abdominal que descart la presencia de quistes hepticos. Tampoco tena antecedentes o sntomas previos sugerentes de anafilaxia. Posteriormente, evolucion con dolor precordial opresivo sin irradiacin, de intensidad EVA 6/10. Evaluado por cardiologa en su hospital base se indic anticoagulacin oral siendo derivado al Instituto Nacional del Trax con la sospecha de hidatidosis cardiaca. El paciente ingres en buenas condiciones generales, afebril y sin alteraciones hemodinmi1449

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cas, con presin arterial de 130/85 mmHg y 90 latidos por min. Al examen fsico no presentaba ingurgitacin yugular, roces ni soplos cardiacos (que fueron exhaustivamente buscados) ni tampoco signos de insuficiencia cardiaca. El examen pulmonar fue normal. El hemograma revel una eosinofilia de 21%, sin leucocitosis. El perfil bioqumico fue normal. La determinacin de anticuerpos IgG anti-Echinococcus granulosus no fue realizada. La radiografa de trax era normal y el electrocardiograma presentaba ritmo sinusal, ondas T negativas en DII y alteraciones inespecficas en la repolarizacin. La ecocardiografa realizada en nuestro servicio evidenci una imagen poliqustica, ovalada y adherida al macizo de msculos papilares anterolaterales, de contornos bien delimitados en

pared libre del ventrculo izquierdo que meda 4,5 x 3,2 x 2,7 cm, sin derrame pericrdico. Estos hallazgos fueron confirmados por resonancia magntica (RNM) (Figura 1). El estudio preoperatorio fue completado con una coronariografa, que fue normal. La ciruga se realiz bajo esternotoma media y circulacin extracorprea, poniendo principal atencin en la manipulacin cardiaca para no lesionar el quiste. Una vez puesto el clamp artico, se disec la superficie del quiste, se aisl el campo con compresas embebidas en cloruro de sodio al 10% y se puncion el quiste vacindolo parcialmente e inyectando solucin salina hipertnica al 30%. Posteriormente, se abri el quiste hacia la cara anterior del ventrculo izquierdo y se vaci, retirando las membranas y vesculas hijas. Se complet el aseo de la cavidad con sodio hipertnico y posteriormente se realiz quistectoma parcial y cierre por capitonaje del remanente (Figura 2). El paciente no present complicaciones intraoperatorias y la evolucin posterior fue favorable. En control ambulatorio post-quirrgico, el paciente se ha mantenido asintomtico, sin evidencias de complicaciones o recidivas y se controlar semestralmente con ecocardiografa y serologa para E. granulosus. Discusin La hidatidosis es una infeccin parasitaria causada por la ingestin de huevos de Echinococcus granulosus, que desarrollan posteriormente larvas enquistadas dentro del humano. La incidencia mundial se estima en 0,4 casos/100.000 personas7. En Chile, la tasa de incidencia se ha mantenido estable (2-2,5 casos/100.000 habitantes), siendo las regiones ms afectadas Aysn, Magallanes y Coquimbo8. Si bien nuestro paciente no tiene el factor de riesgo geogrfico8, si tiene un claro antecedente de contacto habitual con ganado y de haber desarrollado hidatidosis pulmonar, determinando un mayor riesgo de reinfeccin. Los rganos mayormente afectados son el hgado (50-79%), pulmn (20%) y en 10% de los pacientes9 se comprometen otros rganos. Existe dao multivisceral en 55-85% de los casos, donde se compromete hgado, pulmn o ambos adems de otros rganos10. El E. granulosus puede llegar al corazn a travs de la circulacin coronaria, de un foramen oval permeable o de la circulacin pulmonar. Cualquier parte del corazn puede ser afectada, siendo la localizacin ms frecuente la pared libre del ventrculo izquierdo (50-77%). En 50% de los casos hay compromiso pericrdico11. Las contracciones miocrdicas pue-

Figura 1. Resonancia nuclear magntica donde se aprecia una lesin ovoidea multi-vesiculada, adherida a la pared lateral del ventrculo izquierdo.

Figura 2. Reseccin de Quiste hidatdico y periqustica a travs ventriculotoma izquierda.

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den afectar el proceso de crecimiento del quiste, induciendo un desarrollo multivesicular y aumentando la tensin sobre los quistes, facilitando su ruptura12. El 90% de los pacientes son asintomticos, con una clnica variable en relacin con la regin cardiaca afectada. Los quistes hidatdicos del ventrculo izquierdo son frecuentemente subepicrdicos e inusualmente se rompen, en cambio, los quistes ventriculares derechos generalmente son subendocrdicos siendo su ruptura ms frecuente, generando una embolia pulmonar. Los quistes ubicados en el septum producen trastornos de la conduccin y bloqueos atrioventriculares y la ubicacin intracardiaca puede generar destruccin valvular13. En nuestro caso, el paciente se encontraba asintomtico a pesar de la localizacin y tamao del quiste (5 cm), lo que coincide con la literatura, donde se reportan quistes asintomticos de hasta 7cm de dimetro cuando el crecimiento es lento9,14. Los mtodos de deteccin de IgE especfica, como el enzimoinmunoensayo (ELISA), tienen una especificidad que vara entre 77%15 y 100%16 en pacientes con hidatidosis. Sin embargo, la negatividad de las pruebas inmunolgicas no descartan la equinococosis ya que algunos portadores de quistes no desarrollan anticuerpos detectables y su titulacin vara segn la localizacin anatmica (baja reactividad de quistes pulmonares, cerebrales y esplnicos)17. Por otra parte, los antgenos circulantes se detectan slo en la mitad de los pacientes. La combinacin de imagen y serologa usualmente provee un diagnstico certero, aunque puede no tener buena sensibilidad18. La radiografa de trax puede mostrar quistes torcicos, silueta cardiaca alterada o calcificaciones. La ecocardiografa, que muestra el quiste y sus caractersticas estructurales, juega un rol central en el diagnstico19 por su bajo costo y disponibilidad. Adems se puede complementar con TAC o RNM. Si bien no hay consenso, el tratamiento debiera ser una combinacin de ciruga asociada a terapia antiparasitaria, ya que los resultados son mejores que el tratamiento mdico exclusivo. El tratamiento quirrgico requiere bypass cardiopulmonar, hipotermia moderada y una tcnica depurada, constituyendo una indicacin de mediana urgencia, como fue nuestro caso. Las maniobras deben ser cuidadosas, evitando la ruptura del quiste y el vaciamiento del contenido a la circulacin, la que puede tener hasta 75% de mortalidad secundario a hipersensibilidad y shock

anafilctico20 o complicaciones emblicas21. Para evitar comprimir el ventrculo, ste se sostuvo con un sistema de aspiracin continua Starfish con el cual pudimos resecar completamente los elementos potencialmente infectantes. Durante el intraoperatorio y postoperatorio no se evidenci urticaria, angioedema o alteracin hemodinmica que denotasen reaccin anafilctica. Los protoescolicidas intraoperatorios son una tcnica efectiva para eliminar el parsito. Los agentes ms utilizados son las soluciones salinas hipertnicas (por su acceso econmico y seguridad para el paciente)22 por lo que decidimos utilizarla en nuestro caso. Sin embargo, nuevos agentes estn siendo estudiados, como el gluconato de clorhexidina, el cual tendra mejores resultados en relacin a la tasa de actividad protoescolicida23,24. Con respecto a los antiparasitarios, optamos por una cobertura pre y postoperatoria con albendazol. Algunos grupos administran benzimidazlicos en el preoperatorio25 y otros los utilizan a partir del intraoperatorio o post-operatorio26, para disminuir el riesgo de diseminacin y recurrencias27. El tratamiento preoperatorio con benzimidazolicos ayudara a disminuir la viabilidad del quiste, lo que se correlaciona con una disminucin de los ttulos de IgE totales, IgE especficos y hemaglutinacin indirecta17, que corresponden a signos indirectos de viabilidad y actividad del quiste. En nuestra opinin, el tratamiento de la hidatidosis es por excelencia quirrgico, aunque existen situaciones donde el tratamiento antiparasitario es clave (quistes inextirpables o coadyuvante quirrgico en quistes rotos pre y post ciruga)28. El albendazol es el antiparasitario ms utilizado, ya que sus caractersticas farmacocinticas lo hacen superior con respecto a otros benzimidazlicos29, y es particularmente efectivo en quistes menores a 5 cm30. No obstante la prolijidad del tratamiento, el control postoperatorio debe ser con imgenes repetidas hasta por 3 aos, ya que la recurrencia puede ser tarda. Referencias
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Artritis por Parvovirus B19. Caso clnico

MARA NGELA CARREO1,2, EDUARDO WAINSTEIN1,3, PATRICIA ABUMOHOR1

Parvovirus B19 arthritis. Report of three cases

Parvovirus B19 infection is highly prevalent in children and the most common manifestation is a facial rash. In adults, acute polyarthritis and skin rash are often the presenting features. We report three patients with the disease. A 40-year-old female presenting with fever, myalgias and painful swelling of elbows, knees, wrists and feet, with functional limitation, after having a respiratory infection. Additionally, an erythematous skin rash appeared in both extremities. IgM antibodies against Parvovirus B19 were positive. The skin biopsy disclosed a leukocytoclastic vasculitis. The patient was treated with anti-inflammatory drugs and antihistaminics. A 40-year-old female, presenting with skin rash and pain in wrists and hands. IgM antibodies against parvovirus were positive. The patient was treated successfully with acetaminophen. A 38-year-old male with psoriasis, presenting with generalized and progressive polyarthralgia. A Parvovirus viral load determination found 239000 copies of the virus and IgM antibodies were positive. He was successfully treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. (Rev Med Chile 2012; 140: 1453-1456). Key words: Arthritis, reactive; Arthritis, infectious; B arthritis, infectious; Parvovirus B 19 human.

Clnica Las Condes, Santiago, Chile. 2 Hospital Clnico de la Fuerza Area de Chile Dr. Ral Yazigi J., Santiago, Chile. 3 Hospital Militar de Santiago, Chile.
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Recibido el 20 de marzo de 2012, aceptado el 11 de julio de 2012. Correspondencia a: Dra. M. ngela Carreo E-mail: mcarreno@[Link]

n reumatologa es frecuente la consulta por poliartritis aguda, definida como dolor e inflamacin de 4 o ms articulaciones o grupos articulares por un perodo menor a seis semanas. Las causas son variadas, como crisis por cristales poliarticulares, artritis infecciosas o reactivas o el inicio de enfermedades del mesnquima como artritis reumatoide, entre otras. En las infecciones virales frecuentemente existe dolor e inflamacin articular, generalmente simtricas y acompaadas de rash cutneo. Su presencia e intensidad dependen tanto de los factores del husped como del mismo virus causal1. Existen numerosos virus capaces de producir una enfermedad aguda autolimitada con gran compromiso articular, como el Parvovirus B19, virus rubeola, virus hepatitis B y C y el virus de la inmunodeficiencia humana, entre otros2. Caso 1 Mujer de 40 aos, sin antecedentes de importancia. Casada, 3 hijos entre 4 y 7 aos; el

menor present infeccin respiratoria alta, febril, autolimitada. Dos semanas ms tarde, la paciente inicia cuadro de fiebre, mialgias generalizadas y cervicalgia posterior. Al quinto da se agrega rash cutneo eritematoso en extremidades y al sptimo da dolor, aumento de volumen e impotencia funcional de mueca derecha y ambas rodillas; posteriormente se agregan mueca izquierda, manos, codos, hombros, tobillos y pies. En consulta inicial se realizan exmenes: hemograma con recuento de leucocitos de 5.380 con 9% de linfocitos, 81% segmentados, 6% baciliformes; VHS 31 mm/hora; funcin renal y heptica conservadas; examen de orina normal. Estudio inmunolgico: anticuerpos antinucleares (ANA) por IFI en clulas Hep-2 positivo, ttulo 1: 640, patrn homogneo, anti-ENA negativos, anti-DNA por IFI positivo dbil, complemento C3 normal y C4 disminuido. Posteriormente, consult en Reumatologa donde en el examen fsico se constat a nivel cutneo rash extenso palpable, confluente. El examen cardiopulmonar y abdominal era normal. En el
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examen articular se encontr sinovitis de las articulaciones ya mencionadas. Se solicit serologa para Parvovirus B19 que result IgM positivo. Por lo extenso del compromiso cutneo, la paciente consult a dermatlogo quien realiz biopsia de las lesiones cutneas, informndose vasculitis leucocitoclstica. Se inici tratamiento sintomtico con antiinflamatorios y antihistamnicos con respuesta trpida inicial y posterior resolucin completa a la sexta semana. Luego de 1 ao de seguimiento la paciente persiste asintomtica. No se tiene informacin de exmenes inmunolgicos posterior a la resolucin del cuadro. Caso 2 Mujer de 40 aos, casada, sin hijos. Sin antecedentes de importancia. Inici rash cutneo en extremidades levemente pruriginoso. Al da siguiente present dolor e impotencia funcional de manos y muecas, leve rigidez matinal, por lo que consult. En el examen fsico destacaba a nivel cutneo, escasas lesiones eritematosas en antebrazos, no palpables, confluentes. El examen cardiopulmonar y abdominal era normal, y en el examen articular se evidenci sinovitis de muecas, metacarpofalngicas e interfalngicas proximales de ambas manos. Laboratorio: hemograma normal, funcin heptica y renal conservadas. Se solicit serologa para Parvovirus B19 que result IgM positivo. Recibi tratamiento sintomtico con paracetamol con resolucin completa a las 48 horas. Luego de 1 mes de seguimiento la paciente se mantuvo asintomtica. Caso 3 Hombre de 38 aos, casado, 4 hijos entre 3 y 9 aos. Antecedentes de psoriasis cutnea. Inici poliartralgias y mialgias generalizadas, progresivas, sin fiebre ni rash cutneo, sin otros sntomas. Consult a las 2 semanas. No refera cuadros febriles en su familia das previos al inicio del cuadro. Examen fsico: lesiones cutneas pequeas aisladas tipo psoriticas; examen cardiopulmonar y abdominal normal; examen articular con sinovitis de carpos e interfalngicas proximales de manos. Laboratorio: hemograma con leucocitos 3.470, frmula diferencial normal; VHS 6 mm/h; PCR normal. Perfil bioqumico: transaminasa pirvica 52 mg/ dl, transaminasa oxalactica 41mg/dl (< 31 mg/dl); resto normal. Carga viral Parvovirus B19: 239.000 copias; serologa IgM positivo. ANA y factor rema1454

todeo (FR): negativos. Recibi anti-inflamatorios no esteroidales con mejora progresiva y resolucin completa a las dos semanas. Luego de meses de seguimiento, el paciente persiste asintomtico. Discusin El Parvovirus B19 es encontrado con relativa frecuencia en reumatologa, siendo causal de 3,3% de los pacientes con artritis reactiva aguda3. ltimamente se ha involucrado a este virus como factor etiopatognico en algunas enfermedades reumatolgicas, como artritis reumatoide (AR) y lupus eritematoso sistmico (LES). Es miembro del gnero Erythrovirus de la familia Parvoviridae. Es un virus pequeo con una cadena simple de ADN que codifica dos protenas estructurales (VP1 y VP2) y una protena no estructural (NS1)4. Su receptor es el antgeno P o globsido, presente en eritrocitos, eritroblastos, megacariocitos, clulas endoteliales y clulas hepticas y cardiacas fetales. Al parecer, requiere de un co-receptor (la integrina alfa5beta1) para la unin del virus a la superficie celular, el cual se encontrara en altas concentraciones slo en clulas progenitoras de la lnea eritroide, dando un carcter selectivo de replicacin en estas clulas. Esta replicacin ha sido demostrada slo en clulas progenitoras eritroides humanas presentes predominantemente en la mdula sea4-6. Existen individuos que no poseen el antgeno P, lo que les otorga inmunidad innata6. La va de transmisin es principalmente respiratoria por secreciones; tambin puede ser va sangunea o sus derivados o va transplacentaria. Est presente en todo el mundo y presenta pequeas pandemias durante la primavera en intervalos de varios aos. La infeccin es muy comn en nios entre los 5 y 15 aos, aunque tambin se puede presentar en adultos, siendo los de mayor riesgo aquellos que trabajan en el cuidado de nios o los padres3. En los estudios de prevalencia, revelada por la presencia de anticuerpos IgG contra el virus, se evidencia un aumento en los grupos de mayor edad7. En Chile se estudi la prevalencia de anticuerpos IgG contra este virus en 400 donantes de sangre mayores de 18 aos en 2 hospitales de Santiago, encontrndose una prevalencia de 54,8%8. Si bien la mayora de las infecciones son asintomticas, la manifestacin clnica depende de la

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edad y del estado hematolgico e inmunolgico del husped3. El diagnstico de la infeccin aguda se basa en la deteccin serolgica de anticuerpos IgM contra las protenas estructurales VP1 y VP2, los cuales tienen una duracin de 1-3 meses aunque en algunos pacientes pueden persistir hasta por seis meses o ms. La sensibilidad y especificidad de este examen depende del kit comercial en que se realice y en general, superan el 90%. En pacientes inmunocomprometidos es recomendable realizar la deteccin directa de productos virales mediante reaccin de polimerasa en cadena (PCR)3,4. El perodo de incubacin dura 6-18 das, pudiendo extenderse hasta 28 das, durante el cual se produce la viremia. En 68% de los casos no hay manifestaciones clnicas, pudiendo provocar sntomas leves como fiebre transitoria, malestar general, mialgias y cefalea. En este perodo aparecen las manifestaciones hematolgicas, caracterizada por areticulocitosis profunda que se produce en el peak de la viremia, entre el da 10 y 12 post infeccin. Posteriormente, puede aparecer neutropenia, linfopenia y trombocitopenia, llegando a manifestaciones ms graves en pacientes susceptibles, como aplasia pura de clulas rojas en inmunocomprometidos o crisis aplstica transitoria en pacientes con anemia de clulas falciformes u otras anemias hemolticas. Esta areticulocitosis se produce hasta la aparicin de los anticuerpos IgM especficos contra el virus el da 15-18 post infeccin. Junto con esto, aparecen las manifestaciones articulares (artralgia o artritis) y cutneas (rash), las cuales estaran mediadas por complejos inmunes. A menudo se acompaan de malestar general y sntomas gastrointestinales. El rash cutneo aparece en 50% de los casos, a menudo pruriginoso y tiene una duracin de 3-4 das. Las manifestaciones articulares son ms frecuentes en los adultos, principalmente mujeres. Ochenta por ciento de los adultos infectados puede tener artralgias y 60% artritis, principalmente en las interfalngicas proximales de manos, metacarpofalngicas, muecas, rodillas y tobillos, que luego se puede generalizar y presentar importante rigidez matinal1,3; generalmente se resuelve en dos semanas. En algunas ocasiones puede evolucionar como un cuadro crnico que incluso puede causar erosiones y destruccin articular, pudiendo asociarse a la presencia de FR3. Esta condicin estara influenciada por la persistencia del virus circulante y por una escasa respuesta en la generacin de anti-

cuerpos IgG1. El tratamiento de la infeccin aguda es sintomtico con antiinflamatorios no esteroidales y su pronstico a largo plazo es bueno. En casos de supresin de mdula sea y en persistencia del virus en pacientes inmunosuprimidos, el uso de inmunoglobulina ha demostrado ser beneficioso1. Las infecciones virales pueden provocar reacciones inmunolgicas y gatillar enfermedades autoinmunes en personas genticamente susceptibles. Especficamente, durante la infeccin por Parvovirus B19 se ha detectado la presencia de autoanticuerpos en ttulos leves a moderados, como ANA, FR, anti-DNA, anti-citoplasma de neutrfilos (ANCA), anti-mitocondriales, anti-msculo liso, anti-clulas parietales y anti-fosfolpidos sin manifestaciones a largo plazo de enfermedad inmunolgica1,3,4. Existen reportes en que se ha descrito la asociacin de esta infeccin a enfermedades autoinmunes, como AR, LES, artritis idioptica juvenil, esclerosis sistmica progresiva, artritis reactiva, sndrome de Sjgren, cirrosis biliar primaria, polimiositis-dermatomiositis, citopenias autoinmunes y vasculitis4. La persistencia del virus en el organismo participara en la iniciacin y perpetuacin de la AR para lo cual se han propuesto distintos mecanismos: depsito de complejos inmunes en la membrana sinovial, induccin de inmunidad por mimetismo molecular, citotoxicidad y produccin de citoquinas inflamatorias (TNF-alfa e interleuquina-6), produccin de anticuerpos y alteracin de la inmunidad celular secundaria a la respuesta antiviral3,4. Para el LES se han propuesto otros mecanismos: los anticuerpos anti-ADN producidos por las clulas B activadas hidrolizan el ADN del virus presente en el suero o en las clulas en replicacin. Este ADN hidrolizado provoca muerte celular con posterior exposicin de nuevos antgenos al sistema inmunolgico, perpetuando la activacin de la enfermedad6. Conclusin La poliartritis aguda constituye un desafo diagnstico en reumatologa debido a los distintos factores causales, dentro de los cuales los virus forman parte importante del estudio. Especficamente, creemos que la bsqueda del Parvovirus B19 mediante serologa especfica ante la presencia de un cuadro de poliartritis aguda es importante, debido a que las manifestaciones clnicas de la in1455

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feccin son similares a la presentacin de algunas enfermedades inmunolgicas, y por su capacidad potencial de gatillar enfermedades autoinmunes en pacientes genticamente susceptibles. Referencias
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Mutacin homocigota en la lnea germinal del gen MUTYH en una paciente chilena con poliposis adenomatosa familiar
KARIN LVAREZ1,a, MARJORIE DE LA FUENTE1,b, PAULINA ORELLANA1,2,b, ANA MARA WIELANDT1,b, CLAUDIO HEINE1, CRISTBAL SUAZO1, UDO KRONBERG1, PILAR CARVALLO2,a, FRANCISCO LPEZ-KSTNER1
Laboratorio de Oncologa y Gentica Molecular, Unidad de Coloproctologa, Clnica Las Condes, Santiago, Chile. 2 Departamento de Biologa Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Santiago, Chile. a PhD. b Bioqumico.
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Homozygous germline mutation in MUTYH gene in familial adenomatous polyposis

Recently, MUTYH mutations have been reported to predispose to the development of polyposis. However, polyposis caused by mutations in MUTYH has been characterized as an autosomal recessive hereditary disease, different from the autosomal dominant pattern observed in polyposis caused by APC mutations. We report a 41-year-old female consulting for anemia. Colonoscopy detected multiple sessile polyps and a cecal carcinoma. The patient was operated and in the surgical piece, the tumor invaded serosa and there was lymph node involvement. Approximately 100 polyps were found. The patient received 5 -fluorouracil, as adjuvant therapy. The patient had a sister (of a total of 12 brothers) with a colorectal carcinoma. The genetic study identified a homozygous mutation of the MUTYH gene, called c.340T > C, that produces an amino acid change of tyrosine for histidine called p.Y114H. The sister with colorectal cancer was a heterozygous carrier of this mutation. (Rev Med Chile 2012; 140: 1457-1463). Key words: Adenomatous polyposis coli; DNA glycosylases; Genes, APC.

Recibido el 7 de noviembre de 2011, aceptado el 4 de julio de 2012. Correspondencia a: Dr. Francisco Lpez-Kstner Unidad de Coloproctologa Clnica Las Condes Lo Fontecilla 441, Las Condes. Santiago, Chile. Telfono: 6108524 Fax: 6104776 E-mail: flopez@[Link]

oliposis adenomatosa familiar (PAF) es un sndrome hereditario que predispone a un alto riesgo de desarrollo de cncer colorrectal (CCR). Los pacientes presentan mltiples plipos (> 100) en colon y recto, y de no ser sometidos a una colectoma profilctica, el 100% de ellos desarrollar el CCR antes de los 40 aos1. La base gentica de este sndrome fue descubierta por Groden y colaboradores en el ao 1991, al determinar que mutaciones en el gen supresor de tumores APC son causantes de esta enfermedad, las cuales presentan una penetrancia cercana al 100% y un patrn de herencia autosmico dominante2. Habitualmente, estos pacientes presentan sntomas desde la segunda dcada de vida, lo que sumado al antecedente familiar de poliposis y/o CCR, debe despertar la sospecha clnica de PAF. El

estudio gentico en estos pacientes y la identificacin de la mutacin en APC presente en la familia, ofrece una herramienta valiosa para identificar en forma no invasiva aquellos familiares de alto riesgo a desarrollar la enfermedad. En el ao 2002, Al Tassan y colaboradores determinaron que algunos pacientes con poliposis colnica sin mutacin identificada en APC, portan mutaciones germinales en ambos alelos del gen MUTYH3. La poliposis asociada a MUTYH, tambin llamada MUTYH Associated Polyposis (MAP), se caracteriz como una enfermedad hereditaria autosmica recesiva, con un fenotipo indistinguible de PAF3,4. Este gen codifica para una enzima ADN glicosilasa, la cual repara el ADN mutado producto del dao oxidativo causado por especies reactivas de oxgeno5,6. La base oxidada
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ms estable es la 7,8-dihydroxy-8-oxoguanine (8-oxo-G), la cual aparea con adeninas (A) en lugar de citosinas (C) durante la replicacin del ADN, resultando en transversiones genticas de guanina: citosina por timina: adenina (G: C > T: A). Normalmente, MUTYH detecta este error y lo repara escindiendo las adeninas mal apareadas. Adems, se ha descrito la participacin de MUTYH bajo estrs oxidativo, en la activacin de vas de muerte celular programada7. De esta manera la falta de funcin de esta enzima aumentara la tasa de mutaciones somticas del tipo transversiones, tal como ha sido demostrado en el gen APC y escapara de la muerte celular programada, permitiendo el desarrollo tumoral3. En un estudio previo en pacientes chilenos con diagnstico de PAF, se observ que 87,5% de ellos portan mutaciones en APC (21/24), quedando tres familias sin causa gentica identificada8. Uno de estos pacientes presenta un aparente patrn de herencia autosmica recesiva, sugerente de la presencia de mutacin en MUTYH. Con el fin de identificar alteraciones genticas en este gen, se realiz el anlisis molecular en el paciente ndice afectado por poliposis en esta familia. Pacientes y Mtodos Caso clnico La paciente ndice (PAF19) de sexo femenino consult a los 41 aos (2004) por un sndrome anmico. Como parte de su estudio se realiz una endoscopia digestiva alta que no mostr hallazgos patolgicos y una colonoscopia completa que demostr la presencia de mltiples plipos ssiles (ms de 100) y pediculados (ms de 15), desde el margen anal hasta el ciego. A nivel cecal se evidenci una lesin proliferativa de aproximadamente 2,5 cm de dimetro mayor, cuya biopsia confirm un adenocarcinoma tubular moderadamente diferenciado. El diagnstico preliminar fue de una PAF asociada a un adenocarcinoma cecal. El estudio de etapificacin con TAC (tomografa abdominal computarizada) de abdomen y pelvis no mostr signos de diseminacin tumoral, realizndose una colectoma total con leorrectoanastomosis. El estudio anatomopatolgico de la pieza quirrgica mostr una lesin tumoral de 3 cm de dimetro con invasin hasta la subserosa y compromiso linfonodal. La mucosa del resto de la
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pieza resecada presentaba un centenar de plipos ssiles y pediculados, abollonados y lisos de 0,2 a 2 cm de dimetro mayor. Por tratarse de una paciente en etapa III se realiz un tratamiento con quimioterapia adyuvante en base a 5-fluorouracilo y leucovorina. Hasta la fecha la paciente ha completado 70 meses de seguimiento sin evidencia de enfermedad. Debido a su historia clnica (poliposis colnica y CCR a edad temprana), la paciente fue derivada al registro de tumores hereditarios para definir el estudio gentico apropiado. Este registro incorpora a pacientes con sospecha de enfermedades hereditarias (poliposis adenomatosa familiar, sndrome de Lynch, sndrome de Peutz-Jeghers, entre otros) con la finalidad de educar a los pacientes y familiares respecto a su enfermedad, predisposicin de desarrollarla y transmitirla a su descendencia, y de este modo prevenir el desarrollo del CCR en aquellos familiares asintomticos. El anlisis de la genealoga de la paciente ndice demostr consanguinidad de los padres, sin historia de poliposis o CCR en ellos. Adems permiti identificar a una hermana (de un total de 12 hermanos) que present CCR (Figura 1), a la que identificamos como PAF585. Ella present un cncer de colon derecho con invasin hasta la subserosa y compromiso linfonodal a los 53 aos que fue tratado con ciruga y quimioterapia adyuvante. Un ao despus, la colonoscopia de control mostr dos nuevos tumores sincrnicos, uno en colon sigmoides a 35 cm del margen anal y otro cncer en recto inferior (adenocarcinoma tubular invasor). Cabe destacar que el informe mdico de la paciente no registra la presencia de poliposis adenomatosa colnica. La paciente evolucion trpidamente falleciendo a los 4 meses posterior a la ciruga debido a un cuadro sptico secundario. Con respecto a los dems hermanos, cinco de ellos fallecieron en la infancia por accidentes y enfermedades no relacionadas al cncer. En los cinco hermanos vivos, la paciente ndice no declara ms casos afectados de poliposis o CCR, sin embargo, desconocemos si ellos se han realizado estudios colonoscpicos. Estudio gentico Obtencin del ADN genmico desde sangre perifrica: el ADN genmico fue aislado a partir de 10 ml de sangre venosa perifrica, utilizando el protocolo descrito por Lahiri y Nurnberger

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(1991)9. Este ADN fue previamente estudiado en el anlisis molecular del gen APC, el cual result negativo8. Anlisis mutacional del gen MUTYH: Los 16 exones del gen MUTYH fueron amplificados mediante la tcnica de PCR (reaccin en cadena de la polimerasa) usando los partidores descritos por Kim y colaboradores, en 200610. Reacciones de PCR fueron realizadas en un volumen total de 50 ml que contiene 100 ng de ADN genmico, 25 pmoles de cada partidor, 0,2 mM de cada uno de los dNTPs, 1,5 mM MgCl2, 1X del amortiguador suministrado por la enzima y 1U de la enzima Platinum Taq ADN polimerasa (Invitrogen, Sao Paulo, Brasil). La amplificacin fue realizada con el siguiente protocolo: una desnaturacin inicial de 1 min a 95C, seguido por 30 ciclos de 30 seg a 95C, 30 seg a una temperatura de apareamiento de los partidores (rango 50-58C), 30 seg a 72C, y un paso de extensin final de 10 min a 72C. Los productos amplificados fueron posteriormente analizados mediante dos tcnicas de alta sensibilidad para la deteccin de alteraciones en la secuencia del ADN, que incluye la tcnica de SSCP (single strand conformation polymorphism) y secuenciacin de ADN. Brevemente, los productos de PCR fueron desnaturados a 95C por 5 min, enfriados en hielo por 5 min, y resueltos por

electroforesis en geles de poliacrilamida MDE 0,5X (FMC Bioproducts), aplicando una corriente de 3 W a 18C por 12 h. Despus de la electroforesis, los geles fueron teidos con nitrato de plata con el fin de visualizar las bandas de ADN. Los productos de PCR que presentaron una migracin anormal en relacin al control, fueron secuenciados. Las mutaciones fueron analizadas y confirmadas por dos reacciones de PCR independientes y por secuenciacin de las dos hebras de ADN. La mutacin se nombr de acuerdo a la nomenclatura propuesta por la Human Genome Variation Society (www. [Link]/mutnomen/). Resultados El anlisis molecular por SSCP de los 16 exones del gen MUTYH en la paciente ndice PAF19, revel un nico patrn de migracin anormal presente en el fragmento de ADN que comprende los exones 4 y 5 de este gen (Figura 2). La secuenciacin de este fragmento demostr una sustitucin nucleotdica de una timina por una citosina presente en ambos alelos (homocigota), localizada en el exn 4, especficamente en el nucletido 340 segn la secuencia descrita para el ARN mensajero de MUTYH, denominada c.340T > C. A nivel de

Figura 1. Genealoga de la familia de las pacientes PAF19 y PAF585. Las flechas indican los pacientes a los cuales se les realiz el estudio molecular. Bajo cada sujeto se indica el sndrome, el cncer y la edad de diagnstico. : mujer; hombre; : fallecido; =: consanguinidad. Punto central indica la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) y el cuadrante inferior izquierdo indica cncer colorrectal (CCR).

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Figura 2. Anlisis molecular del gen MUTYH en las pacientes PAF19 y PAF585. En A. se presenta el anlisis por SSCP de un fragmento del gen MUTYH que contiene los exnes 4 y 5, realizado a partir del DNA genmico de un individuo control sano y de la paciente PAF19. En la figura se observa el patrn de migracin electrofortica normal para este fragmento de DNA determinado en la muestra control, en tanto que la paciente PAF19 muestra un patrn de migracin alterado. En B. se muestra el resultado de la secuenciacin de este fragmento de DNA que contiene los exones 4 y 5, a partir de un individuo control sano, de la paciente PAF19 y paciente PAF585. Las flechas indican la posicin nucleotdica alterada. En el individuo control observamos la secuencia de DNA normal que corresponde a una timina, en la paciente PAF19 observamos la sustitucin nulceotdica homocigota de la timina por citosina y en la paciente PAF585 observamos la sustitucin nucleotdica heterocigota, ya que observamos ambos nucletidos la timina y citosina en esta posicin. En C. se presentan las secuencias normal y mutada de la regin que contiene la sustitucin nucleotdica. Se muestra la lectura de las secuencias correspondientes a los dos alelos identificados en este estudio, indicando la sustitucin nucleotdica de timina por citosina en el codn 114 que conlleva un cambio aminoacdico de Tirosina por Histidina.

la protena, esta alteracin gentica provoca un cambio aminoacdico de tirosina por histidina en el aminocido 114, denominada p.Y114H. Con el fin de determinar la relevancia patognica del cambio identificado, se evalu su frecuencia en 100 controles chilenos sanos. Este anlisis revel que esta alteracin no se encuentra presente en la poblacin chilena control, lo que sugiere que esta alteracin corresponde a una variante allica de patogenicidad incierta. Debido a que PAF19 presenta un antecedente familiar de cncer colorrectal (hermana fallecida PAF585), investigamos si la mutacin c.340T > C en MUTYH se encuentra presente en este familiar. Este anlisis fue llevado a cabo en el ADN genmico extrado desde el tumor de PAF585 (nico material disponible), el cual revel la presencia de
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esta alteracin en forma heterocigota (Figura 2). Discusin La paciente ndice (PAF19) corresponde al nico caso de poliposis adenomatosa colnica y CCR en su familia. Su madre falleci a los 81 aos y el padre se encuentra vivo con 89 aos, ambos sin diagnstico de la enfermedad. El nico antecedente familiar de CCR fue identificado en uno de los once hermanos. Este caso corresponde a una mujer que present un cncer de colon derecho a los 53 aos, seguido un ao despus por dos cnceres presentes en colon sigmoides y recto inferior, falleciendo cuatro meses despus por progresin de su enfermedad. De esta manera la familia presenta una sola generacin con dos personas afectadas por CCR, lo que concuerda con

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un patrn de herencia autosmico recesivo (Figura 1). Cabe destacar que slo la paciente ndice fue diagnosticada con ms de 100 plipos. El estudio gentico molecular de la paciente ndice PAF19 se inici con APC, el cual no revel mutacin. Debido a esto se continu con el estudio molecular del gen MUTYH, tal como lo sugiere la literatura3. Este estudio mostr una alteracin en MUTYH denominada c.340T > C (p.Y114H), presente en ambos alelos (homocigota). La presencia homocigota de la alteracin se debera al antecedente de consanguinidad de los padres. El cambio encontrado c.340T > C, ha sido previamente descrito por Isidro y colaboradores el ao 2004, en una familia portuguesa. En esta familia, la paciente ndice y una hermana son portadoras de este cambio, en estado homocigoto. El caso ndice fue diagnosticado con menos de 100 plipos adenomatosos, CCR y cncer de mama, y su hermana afectada con CCR fue el nico antecedente familiar. Como vemos, tanto en nuestra paciente como en el caso descrito en Portugal, las pacientes portadoras del cambio no tienen una historia de transmisin vertical de poliposis y/o cncer colorrectal, lo que se correlaciona con un modo de herencia autosmico recesivo4,11. Cabe destacar que este cambio no fue identificado en individuos controles sanos de poblacin chilena (100 controles), as como tampoco en poblacin control portuguesa, lo que sugiere un posible efecto patognico de la alteracin gentica identificada. La variante nucleotdica c.340T > C genera un cambio aminoacdico de tirosina por histidina en el codn 114 (p.Y114H), que corresponde a un cambio de un aminocido polar no cargado a uno positivamente cargado, respectivamente, cuyo efecto funcional no ha sido demostrado. Isidro y colaboradores (2004) realizaron una primera aproximacin mediante el alineamiento de la secuencia aminoacdica de la protena MUTYH humana con otras especies. El anlisis demostr que la tirosina 114 es un aminocido 100% conservado desde bacteria hasta humano, indicando que este aminocido es esencial para el correcto funcionamiento de esta enzima reparadora. De esta forma el cambio aminoacdico de tirosina por histidina, en esta posicin, podra tener un efecto desfavorable en el plegamiento o en la funcin de la protena11. Es importante destacar, que un cambio aminoacdico no necesariamente conlleva

a la anulacin de la funcin de la protena, como s lo hara una protena trunca. Existen diferentes cambios aminoacdicos que provocan una disminucin en distintos niveles de la funcin, por lo cual estudios que demuestren el efecto de la mutacin son relevantes para correlacionarlo con el desarrollo de la enfermedad y su riesgo asociado. El anlisis de cosegregacin de la alteracin gentica en el nico familiar afectado por CCR, demostr que PAF585 es portadora del cambio c.340T > C en forma heterocigota. Este hallazgo genera la inquietud sobre el verdadero riesgo de desarrollar CCR en los portadores heterocigotos dentro de la familia. Sin embargo, asumiendo que los padres de la paciente ndice son portadores heterocigotos obligados de la alteracin, destacamos que ellos a la edad de 81 y 89 aos no han desarrollado cncer colorrectal. De esta manera, son necesarios posteriores estudios para dilucidar la patogenicidad del cambio en MUTYH y as entregar un consejo gentico adecuado, en especial a los cuatro hijos de la paciente PAF19, los cuales son portadores obligados del cambio en forma heterocigota. Con el fin de determinar el riesgo de desarrollar CCR asociado a alteraciones en MUTYH, tanto en forma homocigota como heterocigota, se han realizado estudios de asociacin en casoscontroles12-21. Estos estudios se han enfocado en las dos alteraciones ms frecuentes en MUTYH en la poblacin caucsica, p.Y165C y p.G382D. En estos estudios se determin que los portadores homocigotos, de ambas variantes, presentan un riesgo mayor de 28 veces de desarrollar CCR, en tanto que los portadores heterocigotos presentan un riesgo 1,34 veces mayor en comparacin con la poblacin general22. En el presente estudio el cambio identificado es otro, y dada su baja frecuencia en casos y ausencia en poblacin control, no nos es posible realizar estudios de asociacin que indiquen el riesgo de desarrollar la enfermedad en los portadores heterocigotos de este cambio. Con respecto al consejo clnico, a los pacientes que presentan una mutacin en ambos alelos de MUTYH y de conocido efecto patognico, se les recomienda el mismo esquema de seguimiento que a los pacientes con PAF23. Sin embargo, para portadores heterocigotos no existe un consenso en relacin al seguimiento, ya que se desconoce su real efecto sobre el desarrollo de la enfermedad. Incluso hay estudios que sugieren que estos
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individuos tienen el riesgo de la poblacin general y que la edad de diagnstico del cncer sera similar al cncer espordico (70 aos)24. Debido a esto se recomienda fuertemente la realizacin de colonoscopias de seguimiento en stos ltimos. La frecuencia del seguimiento debe ser determinada por cada grupo de acuerdo a su experiencia, sin embargo, nos parece adecuado realizar colonoscopias anuales o bianuales al menos hasta los 50 aos, hasta no contar con mayor evidencia. En conclusin, tanto desde el punto de vista del consejo gentico como clnico, las mutaciones en el gen MUTYH representan un desafo para el manejo de los pacientes. Se requieren posteriores estudios funcionales para determinar el efecto de las alteraciones que involucran cambios aminoacdicos. Adems, se requiere ampliar la caracterizacin gentica de los pacientes y controles, que nos permita determinar el riesgo real de desarrollar el sndrome para los pacientes portadores de alteraciones en este gen. Para ello es necesario seguir profundizando en las bases genticas y en una caracterizacin clnica de este sndrome hereditario. Referencias
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casos clnicos
Mutacin homocigota en MUTYH en una paciente chilena con poliposis - K. lvarez et al

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1 Laboratorio de Micronutrientes, Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. 2 Grupo de Investigacin en Alimentacin y Nutricin Humana, Universidad de Antioquia. 3 Unidad de Salud Pblica y Nutricin. Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. 4 Center Director USDA, ARS, Western Human Nutrition Research Center, University of California, Davis, USA. 5 Department of Nutrition and Public Health Intervention Research, Faculty of Epidemiology and Population Health, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK. a Nutricionista. Magster en Nutricin y Alimentos, mencin Nutricin Humana (INTA). PhD student, Graduate Group in Nutritional Biology (GGNB), University of California, Davis, USA. b Research Professor. PhD, University of California Davis. Postdoctoral training in Human Nutrition, University of California, Berkeley.

Folatos y vitamina B12 en la salud humana

ALEX BRITO1,a, EVA HERTRAMPF1, MANUEL OLIVARES1, DIEGO GAITN1,2, HUGO SNCHEZ3, LINDSAY H. ALLEN4,b, RICARDO UAUY3,5

Folate, vitamin B12 and human health

During the past decade the role of folate and vitamin B12 in human nutrition have been under constant re-examination. Basic knowledge on the metabolism and interactions between these essential nutrients has expanded and multiple complexities have been unraveled. These micronutrients have shared functions and intertwined metabolic pathways that define the size of the methyl donor pool utilized in multiple metabolic pathways; these include DNA methylation and synthesis of nucleic acids. In Chile, folate deficiency is virtually nonexistent, while vitamin B12 deficiency affects approximately 8.5-51% depending on the cut-off value used to define deficiency. Folate is found naturally mainly in vegetables or added as folic acid to staple foods. Vitamin B12 in its natural form is present only in foods of animal origin, which is why deficit is more common among strict vegetarians and populations with a low intake of animal foods. Poor folate status in vulnerable women of childbearing age increases the risk of neural tube birth defects, so the critical time for the contribution of folic acid is several months before conception since neural tube closure occurs during the first weeks of life. The absorption of vitamin B12 from food is lower in older adults, who are considered to have higher risk of gastric mucosa atrophy, altered production of intrinsic factor and acid secretion. Deficiency of these vitamins is associated with hematological disorders. Vitamin B12 deficiency can also induce clinical and sub-clinical neurological and of other disorders. The purpose of this review is to provide an update on recent advances in the basic and applied knowledge of these vitamins relative to human health. (Rev Med Chile 2012; 140: 1464-1475). Key words: Folic acid; Micronutrients; Vitamin B12.

Recibido el 1 de abril de 2011, aceptado el 19 de marzo de 2012 Correspondencia a: Dr. Alex Brito Olivares Laboratorio de Micronutrientes, INTA, Universidad de Chile Av. El Lbano 5524, Macul, Santiago, Chile. E-mail: abrito@[Link]

a vitamina hidrosoluble B9 comprende a los folatos y al cido flico (AF). La estructura qumica de los folatos es una molcula de cido paraaminobenzoico unida a pteridina y a residuos de glutamato, unidos por enlaces y-peptdicos. Existen diversas formas qumicas de folatos, diferencindose segn el nmero de residuos de glutamato disponible. El AF es la forma monoglutmica completamente oxidada de la vitamina, es sinttica y se usa para fortificar alimentos y como suplemento vitamnico. La vitamina B12 (B12) se encuentra en la naturaleza como cobalaminas, est compuesta por un anillo corrina,
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cobalto, 5,6 dimetilbenzimidazol, ribosa y un grupo aminopropanol (Figura 1). La cianocobalamina (B12-cristalina) es la forma medicamentosa ms comn de B12, caracterizada por presentar en una de las posiciones axiales un grupo cianuro. En ambas vitaminas existen muchos compuestos biolgicamente inactivos1,2. Fisiologa Los folatos y el AF se absorben en el duodeno y yeyuno (Figura 2). Los poliglutamatos son hidrolizados a monoglutamatos por la enzima

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Figura 1. Estructuras qumicas de; a) folatos (tetrahidrofolato), b) cido flico (cido pteroilglutmico), c) vitamina B12 (cobalamina). Adaptado de: Shane B. Folate and vitamin B12 metabolism: Overview and interaction with riboflavin, vitamin B6 and polymorphisms. Food Nutr Bull 2008; 29: 5-16.

Figura 2. Aspectos fisiolgicos de los folatos y del cido flico. Modificado y autorizado: Andrs E, Loukiji NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251-9.

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glutamato-carboxipeptidasa II del ribete estriado. El AF es una molcula monoglutmica. Ambos micronutrientes comparten la misma va absortiva (mecanismo de transporte activo, saturable y pH dependiente). La absorcin est mediada por dos protenas expresadas en la membrana apical del enterocito: el transportador de folatos reducido (hRFC) con funcionamiento a pH neutro; y el transportador de folatos acoplado a protones (hPCFT) dependiente de pH cido3-6. Cuando el AF es ingerido en altas dosis, la absorcin es menos eficiente, debido a la saturacin del sistema de transporte acoplado a protones. No obstante, pequeas cantidades de monoglutamatos son absorbidas por difusin pasiva. La forma predominante de folatos en el plasma, unida a la albmina es el 5-metil-tetrahidrofolato (5-MTHF). El transporte de folatos a travs de los tejidos ocurre va protena ligadora de folatos asociado a membranas. La biodisponibilidad del AF es ~100%, cuando es consumido como suplemento en ayunas disminuyendo levemente (85%), cuando es ingerido como parte de un alimento fortificado. El almacenamiento de folatos en adultos bien nutridos es de 12-28 mg. Estudios en humanos y animales sealan que el hgado, el tejido conjuntivo, eritrocitos, riones y tracto gastrointestinal contienen ms de 97% del total de folatos del organismo. Aunque existen reservas hepticas cercanas al 50% del total, en deficiencia estas slo satisfacen los requerimientos por unos meses1,7,8. La cintica del metabolismo de folatos indica que los procesos de captacin, sntesis, reciclaje y catabolismo son saturables9. La B12 se absorbe en el leon distal (Figura 3). En la dieta se encuentra unida a protenas, siendo liberada por la acidez y protelisis gstrica. Posteriormente, se une a protena R (haptocorrina), secretada por las glndulas salivales y esofgicas. En el duodeno, el medio alcalino permite la liberacin de B12, unindose al factor intrnsico (FI). Esta glicoprotena de unin especfica a B12 fue descubierta por Castle a principios del siglo XX quien la defini como factor extrnseco sealando que a la vez era necesario un factor presente en el lquido gstrico (FI) para cumplir con su efecto teraputico10. A los pocos aos, en 1934 Minot, Murphy y Hoyt ganaron el premio Nobel de Medicina y Fisiologa por el descubrimiento de la cura de la anemia perniciosa11. El FI humano posee un peso molecular de aproximadamente 45
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KD y presenta alta afinidad por B12 (Ka = 1010/mol) en el medio alcalino duodenal12. En el enterocito, el complejo FI-B12 es captado por endocitosis mediada por cubilina. En el citoplasma de la clula endotelial, la B12 es liberada y posteriormente ligada principalmente a transcobalamina II (TCII), ingresando va circulacin portal al hgado y finalmente a todos los tejidos. La absorcin de B12 mediada por el FI es activa, muy eficiente y con un bajo nivel de saturacin que se alcanza con dosis ingeridas de 2 g. Existe un mecanismo de transporte pasivo, independiente de FI y no saturable. Sin embargo, slo entre 1-2% de una dosis ingerida es absorbida por sta va. No obstante, aunque su magnitud es reducida el transporte pasivo adquiere importancia cuando disminuye o desaparece el FI y explica la adecuada absorcin desde altas dosis orales (ej. 500-1.000 g B12) en la ausencia de FI o en pacientes gastrectomizados13,14. La B12 se almacena en el hgado (1.000-3.000 g). Por esta razn, las manifestaciones de deficiencia se producen 3-6 aos despus de iniciada la deficiencia para sujetos con mecanismos de absorcin normal sin ingesta de B12 dietaria o suplementos. En personas con absorcin menos eficiente por atrofia gstrica, estas estimaciones se reducen a 2-4 aos. Los requerimientos diarios de B12 en personas saludables alcanzan al 0,1% de los depsitos. Los signos de deficiencia aparecen cuando el pool corporal cae bajo 300 g1,6,13. Metabolismo intracelular En el citoplasma el 5-MTHF y la B12 participan interactivamente (Figura 4). El AF ha sido reducido previamente a 5-MTHF. Este compuesto es utilizado como co-factor en la conversin de homocistena a metionina. En esta transformacin, participa la enzima metionina-sintetasa utilizando B12 como cofactor. Posteriormente, metionina es convertida en adenosilmetionina, compuesto fuente de grupos metilo para sintetizar creatina, fosfolpidos, protenas, lpidos, neurotransmisores y metilar ADN y ARN. La utilizacin bioqumica de folatos implica la participacin de la enzima metiltetrahidrofolato-reductasa y la produccin del metabolito intermediario 5,10-metilentetrahidrofolato, necesario para sintetizar cidos nucleicos en el ciclo de purinas-timidina. El metabolismo citoplasmtico de ambas vitaminas

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Figura 3. Aspectos fisiolgicos de la cobalamina o vitamina B12. Modificado y autorizado: Andrs E, Loukiji NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251-9.

Figura 4. Metabolismo de los folatos, cido flico y vitamina B12 . Modificado y autorizado: Andrs E, Loukiji NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251-9.

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incluye la participacin secundaria de riboflavina y piridoxina. A nivel mitocondrial, la enzima metilmalonil-CoA-mutasa utiliza B12 como cofactor para transformar metilmalonil-CoA en succinil-CoA1,13. Fuentes dietarias La Tabla 1 muestra el contenido de ambas vitaminas de algunos alimentos15-17. Los folatos se encuentran mayoritariamente en hojas de vegetales, legumbres, algunas frutas y en alimentos fortificados (como AF). A diferencia del AF, los folatos son inestables a la oxidacin, calor y luz. La coccin de vegetales puede destruir 50-80% de folatos18,19. Debido a la mayor biodisponibilidad del AF comparado con folatos, el contenido total de folatos dietarios se expresa en equivalentes de folatos dietarios (EFD). 100 g de folatos dietarios equivalen a 100 g EFD. 100 g de AF como fortificante equivalen a 170 g EFD19. La B12 solamente se encuentra de manera natural en alimentos de origen animal. Los animales incorporan la B12 en sus tejidos, huevos y leche; la cual es previamente sintetizada por microorganismos. Artificialmente, la B12 se encuentra en alimentos fortificados y suplementos. Se estima que el aporte de B12 en la dieta occidental es de 5-7 g/da. La biodisponibilidad de B12 en una dieta

habitual es cercana al 50%7,19. Anlisis preliminares realizados por nuestro grupo sealan que la ingesta dietaria de B12 es de 2,9 1,2 g/da alcanzndose la ingesta media recomendada en solamente 66% de adultos mayores de Santiago, Chile. Recomendaciones de ingesta Las recomendaciones para ambos micronutrientes se basan en una revisin de la evidencia disponible sobre ingesta, estado nutricional e implicancias en la salud de la deficiencia. Se examinan los niveles de B12 en la leche de madres con dietas adecuadas, se estima su transferencia hacia el feto durante el embarazo y se evala la remisin de anemia perniciosa al tratamiento de B12 intramuscular. En el caso de folatos, se evalan antecedentes maternos infantiles como en B12, se considera la prevencin de defectos de cierre de tubo neural (DTN), los niveles de homocistena plasmtica (tHcy) asociados a riesgo cardiovascular y la prevencin de cncer de colon por un inadecuado estado nutricional de folatos (Tabla 2 y Tabla 3)19-21. La aplicacin de estas recomendaciones se ve afectada por la complejidad de su estimacin y por diferencias a nivel socioeconmico y educacional que pueden determinar hbitos alimentarios en desmedro del estado nutricional de estos micronutrientes.

Tabla 1. Contenido de folatos y vitamina B12 en alimentos (15-17) Alimento 1 pan (marraqueta) Jugo de naranja Papaya Lechuga cruda Espinaca, cocida Porotos cocidos Carne, 20% de grasa Leche, vaca 1% grasa Queso cheddar Pescado, salmn cocinado Huevo entero cocido g o ml 100 250 300 50 180 180 85 250 28 85 50 Medidas caseras 1 unidad 1 taza 1 unidad grande 1 taza 1 taza 1 taza 1 trozo mediano 1 taza 1 trozo pequeo 1 trozo mediano 1 unidad Folatos EFD (g) 300 110 116 21 263 255 9 13 5 13 22 Vitamina B12 (g) 0 0 0 0 0 0 2,3 1,1 0,2 2,8 0,6

Fuente: Tabla de composicin de alimentos USDA. EFD: equivalentes de folato dietario. *En Chile, una unidad de pan aporta aproximadamente 180 g de cido flico, equivalente a 300 g EFD.

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Tabla 2. Ingestas dietarias de referencia para folatos Estado de la vida Lactantes 0-6 meses 7-12 meses Nios 1-3 aos 4-8 aos 9-13 aos 14-18 aos Adultos 19-70 aos > 70 aos Embarazadas 18 aos 19-50 aos Nodrizas 18 aos 19-50 aos 120 160 250 330 320 400 520 520 450 450 150 200 300 400 400 400 600 600 500 500 DRI (g/da) RDA AI 65 80

Tabla 3. Ingestas dietarias de referencia para vitamina B12 Estado de la vida Lactantes 0-6 meses 7-12 meses Nios 1-3 aos 4-8 aos 9-13 aos 14-18 aos Adultos 19-70 aos > 70 aos Embarazadas 18 aos 19-50 aos Nodrizas 18 aos 19-50 aos 0,7 1,0 1,5 2,0 2,0 2,0 2,2 2,2 2,4 2,4 0,9 1,2 1,8 2,4 2,4 2,4 2,6 2,6 2,8 2,8 DRI (g/da) RDA AI 0,4 0,5

EAR

UL ND ND 300 400 600 800 1.000 1.000 800 1.000 800 1.000

EAR

UL

Fuente: Institute of Medicine (2006). Dietary Reference Intakes: The Essential Guide to Nutrient Requirements. National Academies Press, Washington D.C. Nota: En esta tabla se muestran las ingestas dietarias de referencia (DRI): ingesta media recomendada (EAR), ingesta diettica recomendada (RDA), ingestas adecuadas (AI) y el nivel mximo tolerable de ingesta (UL) de folatos. ND= No determinado.

Fuente: Institute of Medicine (2006). Dietary Reference Intakes: The Essential Guide to Nutrient Requirements. National Academies Press, Washington D.C. Nota: En esta tabla se muestran las ingestas dietarias de referencia (DRI): ingesta media recomendada (EAR), ingesta diettica recomendada (RDA), ingestas adecuadas (AI). No existe nivel mximo tolerable de ingesta (UL) de vitamina B12.

Prevalencia de deficiencia En el mundo existen pocas encuestas nacionales de prevalencia en ambas vitaminas22. En las Amricas, la deficiencia de folatos es menos frecuente que la deficiencia de B12 aun antes de la fortificacin con AF23. En Chile, despus de esta intervencin la deficiencia de folatos es menor a 1% en distintos grupos de edad17. La deficiencia de B12 oscila entre 8,5 y 51% en AM dependiendo del punto de corte empleado17,24-26. La Encuesta Nacional de Salud 2009-2010 mostr que la deficiencia de folatos (folato srico < 12 nmol/L) y B12 (B12 srica < 148 pmol/L) en sujetos 65 aos, era 0,6% y 8,5%, respectivamente27. Etiopatogenia de la deficiencia (Tabla 4) Una dieta insuficiente, el sndrome de mala absorcin y la diarrea crnica pueden producir dficit de folatos. Sus requerimientos aumentan

por anemias hemolticas, enfermedades neoplsicas, estados hipermetablicos, sndrome de intestino corto y en perodos de crecimiento. En el alcoholismo crnico se suma una baja ingesta dietaria a efectos deletreos del alcohol sobre la absorcin, metabolismo hepatobiliar y excrecin renal de folatos. Frmacos que interfieren con su metabolismo incluyen el trimetoprim, el metotrexato (para tratar leucemias y otras neoplasias, artritis reumatoidea y enfermedades inflamatorias intestinales), algunos anticonvulsivantes (fenitona y fenobarbital) y las sulfazalazinas (para tratar colitis ulcerosa). Se han identificado polimorfismos que afectan el metabolismo de folatos6,28,29. Las principales causas de deficiencia de B12 son ingesta dietaria insuficiente, disminucin de FI y proteasas pancreticas, alteraciones en los receptores B12-FI y disminucin de la secrecin de cido clorhdrico. Los adultos mayores representan el grupo de mayor riesgo debido a una atrofia paulatina de la mucosa gstrica asociada a mayor
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Tabla 4. Causas de la deficiencia de folatos y vitamina B127,28,29 Causas de la deficiencia de folatos Bajo consumo dietario Malabsorcin Defectos congnitos Enfermedad celaca Esprue tropical Resecciones intestinales Enfermedad inflamatoria o infiltrativa crnica del intestino delgado Incremento de requerimientos Rpido crecimiento (lactantes, especialmente los de bajo peso) Hematopoyesis hiperactiva (anemias hemolticas) Condiciones hipermetablicas (hipertiroidismo, infeccin) Enfermedades neoplsicas Exfoliacin cutnea extensa Incremento de prdidas Diarrea crnica Episodios repetidos de diarrea Dilisis crnica Alcoholismo Medicaciones Polimorfismos Causas de la deficiencia de vitamina B12 Bajo consumo dietario Veganismo Lacto-ovo vegetarianismo Bajo consumo de fuentes de origen animal Bajos depsitos y bajo consumo para lactantes Malabsorcin Atrofia gstrica y malabsorcin desde los alimentos Anemia perniciosa Enfermedad ileal Pancreatitis crnica Enfermedad celaca Esprue tropical Diarrea crnica Incremento de requerimientos Enfermedades neoplsicas Hipertiroidismo Infecciones Parasitosis Ciruga baritrica Medicaciones Polimorfismos

edad29. Los vegetarianos estrictos y los lactantes nacidos de madres deficientes en B12 constituyen grupos de alto riesgo30. El estado nutricional de B12 puede ser pobre al evitar alimentos de origen animal especficos como en el lactoovovegetarianismo o al ingerir pocos alimentos de origen animal por razones culturales o econmicas. La atrofia gstrica tipo A se asocia a anemia perniciosa; desorden autoinmune, que produce prdida total de FI. La atrofia gstrica tipo B se caracteriza por secrecin normal de FI, excepto en afecciones severas. En estos casos la B12 unida al alimento es pobremente absorbida. Las gastrectomas y ciruga baritrica con reseccin gstrica tambin pueden producir deficiencia de B1232. Es importante destacar este aspecto dado el crecimiento constante de estas cirugas. La pancreatitis crnica, el sndrome de asa ciega y la infeccin crnica con Helicobacter pylori pueden afectar el estado nutricional de B1233. El metabolismo de B12 se puede afectar con el uso de biguanidas, xido nitroso (anestesia) y neomicina. Otros frmacos reducen la secrecin de cido gstrico y pepsina alterando la liberacin de B12 (cimetidina y omeprazol). Polimorfismos de ciertas transcobalaminas y enzimas pueden generan deficiencia de B12, como en el dficit hereditario de TC-II6.
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Consecuencias de la deficiencia Despus del dficit de hierro, la deficiencia de B12 y especialmente de folatos, son las causas ms importantes de anemia nutricional34. Las manifestaciones de deficiencia derivan de una disminucin de la sntesis de cidos nucleicos alterando la maduracin nuclear y afectando preferentemente a clulas con rpida proliferacin. Los signos y sntomas se observan principalmente a nivel hematolgico y en el caso de B12 adems a nivel neurolgico. Sin embargo, la sintomatologa es ms probable de ocurrir en deficiencias muy severas. Anemia megaloblstica Esta enfermedad ocurre cuando el dficit de folatos y/o B12 es severo.. La asincrona de la maduracin nuclear se evidencia morfolgicamente por la aparicin de cambios megaloblsticos. A nivel sanguneo aparece anemia macroctica (volumen corpuscular medio > 100 fL en adultos y macroovalocitos) con ndice reticulocitario disminuido acompaado de neutropenia e hipersegmentacin nuclear de los neutrfilos y menos frecuentemente de trombocitopenia. En la mdula sea hay hiperplasia de los precursores eritroides, mieloides y de

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megacariocitos. La aparicin de metamielocitos gigantes es otro cambio caracterstico28,35. Binomio madre-hijo Los neonatos generalmente presentan suficiencia vitamnica a expensas de depsitos maternos. Un pobre estado nutricional de folatos se relaciona con embarazos de mala evolucin, riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer; por consiguiente mayor riesgo de morbilidad infantil31. La deficiencia de B12 en la embarazada puede afectar el almacenamiento fetal de B12. Durante la lactancia, los hijos de madres vegetarianas estrictas o sin diagnstico de anemia perniciosa pueden afectarse severamente31,36. Defectos de cierre de tubo neural El mayor beneficio de la suficiencia de folatos durante el perodo periconcepcional es la prevencin de DTN; segunda malformacin congnita ms prevalente en el mundo despus de defectos cardiacos, siendo los ms predominantes la anencefalia, espina bfida abierta y encefalocele. Estudios aleatorizados controlados en mujeres en edad frtil, han demostrado que el aumento de la ingesta de AF disminuye el riesgo de padecer DTN. Algunos estudios sugieren que esta proteccin puede extenderse a otros defectos de nacimiento37-39. En la actualidad existe gran inters en identificar polimorfismos que contribuyan a DTN40. Manifestaciones neurolgicas La deficiencia de B12 puede producir estas manifestaciones en ausencia de alteraciones hematolgicas41. Se ha descrito mielopata, neuropata perifrica, deterioro cognitivo y atrofia ptica. La mielopata est caracterizada por prdida de mielina seguida de degeneracin axonal y gliosis afectando los cordones posteriores y laterales de la mdula espinal42. Este cuadro clnico es llamado degeneracin combinada sub-aguda de los cordones posteriores. Inicialmente se producen disestesias simtricas que comienzan en los pies, alteraciones de la sensibilidad posicional y vibratoria; ms tarde se produce ataxia, espasticidad e incontinencia. A nivel central, la deficiencia de B12 puede producir desde disminucin de la memoria, a cambios de la personalidad como psicosis y ocasionalmente delirio. Se ha asociado un pobre estado nutricional de B12 con la progresin de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson43,44. En la

deficiencia de folatos existe asociacin con desrdenes neurolgicos, medida a travs de aumentos de tHcy45, 46. Hiperhomocisteinemia Las deficiencias de folatos y/o B12 incrementan los niveles de tHcy. Numerosos estudios asocian hiperhomocisteinemia y enfermedad cardiovascular, accidente vascular cerebral, riesgo de eclampsia, preclampsia, nacimientos de pretrmino, cncer y deterioro cognitivo8,47. Indicadores Usualmente se mide folatos o B12 en plasma o suero y folato eritrocitario en sangre total. Folato srico informa sobre la ingesta de folatos en las ltimas 24 h, a diferencia de folatos en eritrocitos, que evala el estado nutricional de un tejido. Los metabolitos alternativos son tHcy para detectar deficiencia de folatos y/o B12, y cido metilmalnico (AMM) especfico para B12. tHcy aumenta tambin en falla renal, disfuncin tiroidea y dficit de riboflavina y/o piridoxina. El AMM se altera tambin por falla renal o por errores metablicos en la enzima metilmalonil-CoA-mutasa. En los ltimos aos se ha desarrollado la medicin de holo-transcobalamina, marcador precoz de la funcin de B12. Estas pruebas tienen limitaciones tcnicas o biolgicas que afectan la sensibilidad, especificidad y valor predictivo (Tabla 5)9,48-50. Por este motivo, se privilegia el uso combinado de stas. En las Tablas 6 y 7 se muestran las etapas de la deficiencia de ambas vitaminas28. Diagnstico Tradicionalmente, la deficiencia de ambas vitaminas se ha definido por signos y sntomas acompaados de bajos niveles sricos de la respectiva vitamina. Por definicin, la deficiencia clnica es la presencia de anemia megaloblstica para folatos y anemia megaloblstica y/o sntomas neurolgicos para B12, que revierten con el tratamiento vitamnico. Deficiencia subclnica es la ausencia de anemia megaloblstica para folatos, ausencia de anemia megaloblstica y/o sntomas neurolgicos para B12, con presencia de alteraciones en los indicadores bioqumicos y respuesta de
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Tabla 5. Valores normales de los indicadores de estado nutricional de folatos y vitamina B12 en adultos3,48-50 Indicador de laboratorio Folato srico** Folato eritrocitario AMM plasmtico Hcyt plasmtica HoloTC Lmite de normalidad > 3,2 - > 7,0 > 181 - > 305 < 271 - < 1.000 < 15 - < 50 > 35 Unidad pmol/L nmol/L nmol/L nmol/L mol/L pmol/L 55 (43-67) 96 (94-97) 56 (45-70) 95 (93-97) 81 (69-89) 63 (59-66) 19 (14-24) 97 (95-98) Sensibilidad % (95% IC) 33 (22-45) Especificidad % (95% IC) 95 (93-96) VPP % (95% IC) 39 (26-53) VPN % (95% IC) 93 (91-95)

Vitamina B12 srica* > 221

Abreviaturas: AMM, cido metilmalnico; Hcyt, homocistena total plasmtica; HoloTC, holo transcobalamina; VPP, valor predictivo positivo; VPN, valor predictivo negativo; IC, intervalo de confianza. *Para convertir de ng/mL a nmol/L multiplicar por 2,266. **Para convertir de pg/mL a pmol/L multiplicar por 0,738. Nota: En el caso de vitamina B12 srica se considera deficiencia con valores menores a 148 pmol/L y deficiencia marginal con valores entre 148 y 221 pmol/L.

Tabla 6. Etapas de la deficiencia de folatos28 Indicador Folato srico Folato eritrocitario Hcyt Eritrocitos Otros Normal N N N N N Deplecin depsitos de folatos ? N N Dficit de folatos funcional temprano N N Anemia por deficiencia de folatos Anemia macroctica Hipersegmentacin de los neutrfilos, trombocitopenia

Hcyt = homocistena total plasmtica.

Tabla 7. Etapas de la deficiencia de vitamina B1228 Indicador Vitamina B12 srica AMM Hcyt Eritrocitos Otros Normal N N N N N Deplecin depsitos de vitamina B12 ? N N Dficit de vitamina B12 funcional temprano N N Anemia por deficiencia de vitamina B12 Anemia macroctica Hipersegmentacin de los neutrfilos, trombocitopenia

AMM= cido metilmalnico, Hcyt = homocistena total plasmtica.

estos indicadores al tratamiento51. En el diagnstico de deficiencia de B12, la prueba de Schilling puede ser til en identificar alteraciones en la absorcin de B12 relacionada con FI, como en la anemia perniciosa52. Aunque es de bajo costo, esta tcnica presenta bajo acceso y no permite medir la vitamina unida a protena
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alimentaria, limitando la deteccin de malabsorcin desde los alimentos como ocurre en la vejez. En este sentido, existe la prueba de Schilling unida al alimento, generalmente utilizando B12 unida a yema de huevo. Sin embargo, esta tcnica se limita a fines de investigacin53. Otra prueba diagnstica es la prueba de supresin de deoxiuridina; tambin

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limitada a investigacin54. Tratamiento De desconocer la etiologa del cuadro clnico se recomienda tratar con B12, debido a que los cambios hematolgicos de deficiencia de B12 pueden responder a dosis farmacolgicas de folatos, pero con un posible agravamiento de los sntomas neurolgicos55. No existe consenso en el tratamiento de la deficiencia de ambas vitaminas. La deficiencia de folatos se trata habitualmente con suplementos orales de 0,4-1 mg/da. Para mujeres que han tenido un hijo con DTN la dosis preventiva es 1-5 mg/da. El tratamiento de deficiencia de B12 se puede realizar a travs de frmulas orales, nasales o inyectables. Su biodisponibilidad y efectividad requiere mayor investigacin. En deficiencia clnica como anemia perniciosa usualmente se suministra 1 mg B12 intramuscular diario por una semana, luego 1 mg B12 semanal por 4 semanas y si persiste la causa (ej. reseccin leon terminal) 1 mg B12 mensual de por vida. Por este motivo, se recomienda discutir con el paciente la duracin de la terapia y la necesidad de seguimiento cuando la causa subyacente es desconocida56-57. La respuesta al tratamiento provee confirmacin diagnstica. La respuesta hematolgica comienza aproximadamente 1 semana despus de iniciado el tratamiento. No existe claridad sobre la respuesta a nivel neurolgico55. Se estima que flucta entre 3-12 meses. Un estudio realizado por nuestro grupo en adultos mayores aparentemente sanos con niveles de B12 srica < 120 pmol/L, mostr la presencia de alteraciones neurolgicas desmielinizantes en fibras aferentes de dimetro grueso perifricas, con notoria reversibilidad, principalmente en los nervios sensitivos, despus de 4 meses de recibir el tratamiento con 10 mg B12 intramuscular58,59. Intervenciones poblacionales Chile fue el tercer pas en el mundo en fortificar la harina de trigo con AF, inicindose el ao 200017,60,61. Esta intervencin ha mejorado el estado nutricional de folatos en la poblacin general y ha reducido significativamente DTN17. Los alimentos del Programa Nacional de Alimentacin Complementaria del Adulto Mayor (PACAM) proporcionan 1,4 g/da de B12 a sujetos 70 aos62. Estudios recientes muestran que este nivel de fortificacin

detiene la progresin del dficit asociado a la vejez, pero no es efectivo en tratar la deficiencia ya adquirida63. En la actualidad, se encuentra en discusin la fortificacin de alimentos con B12 en forma masiva64. Adems, se est definiendo su dosis ptima en la fortificacin de los alimentos del PACAM. Referencias
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1 Departamento de Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. 2 Unidad de Endocrinologa y Diabetes, Departamento de Medicina Interna. Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.

Diabetes autoinmune (latente) del adulto

FELIPE POLLAK C.1, TATIANA VSQUEZ A.2

Latent autoimmune diabetes in adults

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) is the term used to describe adults who have a slowly progressive form of diabetes mellitus (DM) of autoimmune etiology, but that may be treated initially without insulin. Although it shares some immunological and genetic aspects with type 1 DM, it affects an age group that is typically affected by type 2 DM. Therefore, it could be considered an intermediate type. Diagnosis is based on clinical and laboratory criteria: age of onset, initial response to oral hypoglycemic agents and the presence of specific antibodies for diabetes. Although the definitive treatment is insulin, glitazones may be useful in early stages of the disease. Currently, its management represents a challenge for the physician, including specialists, and it is a form of DM to keep in mind. (Rev Med Chile 2012; 140: 1476-1481). Key words: Autoimmunity; Diabetes mellitus; Insulin; Thiazolidinediones.

Recibido el 20 de julio de 2011, aceptado el 20 de marzo de 2012. Correspondencia a: Dr. Felipe Pollak C. Direccin: Marcoleta 354, Edificio Gastroenterologa 4 piso. Telfono: 3543862 E-mail: fpollak@[Link]

a diabetes mellitus (DM) tipo 1 es causada por una respuesta autoinmune que produce una destruccin progresiva de las clulas beta pancreticas. Este proceso puede ser detectado por anticuerpos especficos en sangre perifrica, meses o incluso aos antes de la aparicin clnica de la enfermedad1. Un porcentaje de las personas adultas con DM presentan estos marcadores inmunolgicos, pero inicialmente no requieren insulina, por lo que la mayora de las veces son catalogadas como diabticos tipo 2. Estos pacientes probablemente tengan un proceso patolgico similar a aquellos con DM tipo 1, tanto por la susceptibilidad gentica, la presencia de auto anticuerpos, la disminucin en la secrecin de insulina y la progresin hacia la insulinodependencia. En 1986 Groop et al. informaron de un sub grupo de pacientes diabticos que pese a tener anticuerpos especficos mostraban conservacin de la funcin de la clula beta, con caractersticas diferentes a las clsicas DM tipo 1 y 22. El trmino LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult) fue acuado posteriormente por Tuomi et al para describir a pacientes con una forma lentamente progresiva de DM autoinmune o tipo 1 que podan ser tratados inicialmente sin insulina3. Aunque actualmente la Asociacin Americana de Diabetes
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(ADA) no reconoce a esta enfermedad como un tipo especifico, hay cada vez mayor informacin al respecto, as como grupos dedicados a su estudio. En el norte de Europa y en Amrica del Norte se calcula que 5 a 10% de los nuevos casos de DM en pacientes adultos podran corresponder a esta patologa4. En China, el 9,2% de pacientes diabticos corresponden a este tipo, con una prevalencia de 0,6%5. El estudio UKPDS, realizado en diabticos tipo 2, mostr que 10% de los pacientes presentaba anticuerpos especficos, de los cuales un nmero significativo de ellos podran ser considerados como portadores de LADA6. En este estudio la presencia de anticuerpos anti decarboxilasa de cido glutmico (anti-GAD) o anti clulas beta (ICA), predijo el fracaso a hipoglicemiantes orales e insulinorequirencia ms temprana en el seguimiento. Fisiopatologa La historia natural de la enfermedad no ha sido hasta ahora bien definida. Se consideran 2 posibilidades: larga historia de autoinmunidad con una lenta progresin del dao en clulas beta a travs de los aos, o bien, aparicin de autoinmunidad

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Diabetes autoinmune (latente) del adulto - F. Pollak et al

tarda con una fase preclnica breve. La aparicin de estas manifestaciones es el resultado de la interaccin entre la susceptibilidad gentica y la exposicin a factores ambientales3. Gentica y autoinmunidad Han sido descritas caractersticas similares a la DM tipo 1, como insulinitis en estudios anatomopatolgicos, por lo se ha planteado que ambas enfermedades comparten aspectos fisiopatolgicos. Al respecto se conoce que LADA presenta una mayor frecuencia de antgenos humanos de histocompatibilidad (HLA) caractersticos de DM tipo 1: HLA-DR3 (28% de los pacientes), DR4 (27%) y DR 3/4 (22%), en comparacin con la poblacin general7,8. Por otro lado, ambas enfermedades presentan anticuerpos especficos: anti-GAD, ICA, anti-tirosin fosfatasa (IA-2) y anti-insulina, siendo el primero de ellos el de mayor prevalencia, seguido por ICA9,10. Concomitantemente se ha demostrado una disminucin en la frecuencia y activacin de clulas natural killer en sangre perifrica comparado con individuos sanos, lo que traduce un defecto en la respuesta inmune11. Estos hallazgos han sido tambin descritos para diabticos tipo 1. Finalmente, ambas presentan asociacin con otras enfermedades autoinmunes, siendo la tiroiditis la ms frecuente, y reportndose pacientes con anticuerpos gstricos parietales y enfermedad celaca3. Sin embargo, estudios recientes han descrito diferencias genticas entre ambos tipos de DM. Andersen et al describen una mayor frecuencia de genes protectores (HLA-DQ 0602(3)/X, 0602(3)/031) y una menor de genes considerados de riesgo (HLA-DQ 0302/02, 0302/X) en comparacin con pacientes diabticos tipo 1, tanto de aparicin temprana como tarda (despus de los 35 aos). Segn estos resultados la DM tipo 1, temprana y tarda, y el tipo LADA corresponderan a entidades diferentes dentro de un espectro de autoinmunidad donde LADA es la presentacin de menor agresividad12. Factores ambientales Al igual que en DM tipo 1, los factores ambientales no han sido bien definidos y su rol es una incgnita. La influencia de aspectos nutricionales y eventuales virus en la gnesis de la enfermedad

no ha sido estudiada7. Por qu son LADA y no diabticos tipo 1? Para explicar la presentacin ms tarda y menos agresiva, se han planteado diferentes teoras. Pozilli y Di Mario postulan: - Exposicin menos marcada a factores ambientales. - Menores ttulos de anticuerpos especficos. - Crisis intermitente de agresin autoinmune. - Mayor capacidad para regenerar clulas beta y proteccin frente el proceso apopttico. - Inmunotolerancia adquirida. Los ltimos 3 puntos seran producto de un mejor balance gentico proteccin/riesgo en comparacin con diabticos tipo 11,13. Aspectos clnicos El diagnstico se basa en 3 criterios que se enumeran en la Tabla 1. Edad de diagnstico Si bien se define como caracterstico de la enfermedad la aparicin despus de los 35 aos, se describen casos a partir de los 25 aos. Cuadro clnico En el estudio de Andersen, previamente mencionado, se encuentra que los pacientes portadores de LADA presentan mayor ndice de masa corporal (IMC) que los diabticos tipo 1, pero menor que los tipo 2. La condicin de normopeso es el estado nutricional ms frecuente. Es comn la existencia de enfermedad autoinmune, o bien los antecedentes familiares de esta. La respuesta inicial satisfactoria a los hipoglicemiantes orales diferencia a estos pacientes de aquellos con DM
Tabla 1. Criterios diagnsticos LADA 1. Aparicin en la edad adulta, generalmente despus de los 35 aos 2. Presencia de auto anticuerpos especficos, siendo antiGAD el ms prevalente 3. Sin necesidad de insulinoterapia al debut de la enfermedad, lo que debe prolongarse a lo menos por 6 meses

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tipo 1 tarda. La progresin hacia la insulinodependencia es variable, desde 6 meses hasta varios aos, dependiendo principalmente de los ttulos de anticuerpos. Funcin beta pancretica En comparacin con diabticos tipo 2, presentan niveles de pptido C reducido en ayuna y post estmulo14, aunque estos son mayores que pacientes con DM tipo 1 clsica o de aparicin tarda, y su deterioro ms lento en el tiempo. Al igual que en DM tipo 1 aquellos pacientes con edad de aparicin ms temprana y mayor nmero y ttulos de anticuerpos especficos presentan un mayor y ms rpido compromiso de la secrecin insulnica2,15. Recientemente tambin se ha correlacionado el genotipo HLA DRB1-DQB1 con mayor propensin a la insulinodependencia16. Sndrome metablico Dada la edad de aparicin y la frecuencia de este sndrome en la poblacin adulta, la coexistencia de ambas patologas no es infrecuente. Se calcula que aproximadamente 42% de los pacientes pueden presentar sndrome metablico, cifra menor que en la DM tipo 2, en que la asociacin llega al 84%17. Es probable entonces que algunos pacientes presenten insulinoresistencia (IR) aunque la importancia de este fenmeno en la aparicin de la enfermedad no est clarificado. Los niveles de adiponectina son similares a individuos sin DM, lo que sugiere que la IR no forma parte de la etiopatogenia de la enfermedad18. La presencia de dislipidemia e hipertensin arterial es mayor que en diabticos tipo 119, pero menos frecuente que en diabticos tipo 2, lo que podra traducirse en un riesgo cardiovascular intermedio entre ambos tipos. Complicaciones crnicas Pocos estudios han abordado este tema. Ca-

brera-Rode et al. describen una menor incidencia de retinopata, nefropata y enfermedad vascular perifrica, en comparacin con diabticos tipo 2, aunque sin diferencias significativas dado el nmero reducido de pacientes. Recientemente, un estudio en Corea, con ms de 300 pacientes (5,3% clasificados como LADA, 70% en insulinoterapia), revela que el riesgo de desarrollar complicaciones micro vasculares es similar a pacientes diabticos tipo 1 y 220,21. Cundo pensar en la patologa? Las caractersticas ms frecuentemente asociadas a la enfermedad en comparacin con diabticos tipo 2 son: edad de inicio < 50 aos, sntomas agudos al debut, IMC < 25 kg/m2, e historia personal o familiar de enfermedad autoinmune. La presencia de 2 o ms de estos criterios presenta 90% de sensibilidad y 71% de especificidad para la identificacin de pacientes LADA22,23. En caso de sospecha deben solicitarse los anticuerpos especficos para confirmar el diagnstico. En la Tabla 2 se presentan algunas caractersticas diferenciales entre DM tipo 1, LADA y DM tipo 2. Tratamiento Hasta ahora no hay estrategias definidas con respecto al mejor tratamiento para estos pacientes. Los objetivos de control metablico deben ser los recomendados para la enfermedad (HbA1c 7%). Las medidas dietticas y ejercicio son similares a otros tipos de DM. Hipoglicemiantes orales - Sulfonilureas: son efectivas como reductoras de la glicemia, sin embargo, existen evidencias experimentales de que pueden aumentar la

Tabla 2. Caractersticas de DM tipo 1, LADA y DM tipo 2 Caractersticas Edad de inicio Sndrome metablico Cetoacidosis Autoinmunidad Insulinoterapia DM tipo 1 Infancia a adultez Similar poblacin general Frecuente Presente (predomina ICA) Desde el diagnstico LADA Adulto Similar poblacin general Infrecuente Presente (predomina anti GAD) 6 meses sin requerimientos DM tipo 2 Adulto 80 a 90% Ausente Ausente Tarda

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respuesta inmunolgica, por lo que son consideradas poco recomendables ya que podran acelerar la progresin hacia la insulinodependencia1,24. - Metformina: su papel es poco claro en este tipo de patologa. No existe evidencia de que proteja a la clula beta del deterioro secretor. Podra ser recomendable en casos asociados a IR o sndrome metablico. En pacientes con DM tipo 1, un metanlisis reciente demuestra que su asociacin a insulinoterapia slo reduce los requerimientos de esta, sin beneficio en control metablico o peso corporal7,25, por lo que su utilidad es discutible. - Glitazonas (tiazolidinedionas): por su efecto antiinflamatorio y de proteccin de la apoptosis a la clula beta su uso parece recomendable en LADA. Resultados en modelos experimentales de DM autoinmune avalan este concepto y un estudio piloto en 23 pacientes sugiere que rosiglitazona aadido a insulina puede preservar la funcin de la clula beta26. Sin embargo, debe recordarse que la potencia hipoglicemiante de estas drogas es moderada y que su uso concomitante con insulina puede aumentar los efectos adversos (principalmente edema y retencin hdrica) por lo que puede ser usada slo en etapas tempranas de la enfermedad o bien para estabilizar la reserva pancretica. En un estudio reciente en China, el uso de rosiglitazona se asoci a un mejor control metablico y preservacin de pptido C comparado con sulfonilureas, y a una preservacin de la funcin beta al asociarse a insulina, en comparacin con placebo27. - Incretino-mimticos: si bien no existen experiencias con anlogos de Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) o inhibidores de DPP-IV (gliptinas), su efecto antiapopttico los convierten en una alternativa a futuro. Sin embargo, en un estudio reciente el uso de exenatide asociado a insulina en diabticos tipo 1 no logr preservacin del remanente de secrecin pancretica28. Insulina Parece ser la terapia de eleccin, sobretodo en casos de control metablico insuficiente. Al igual que en DM tipo 1, el esquema basal/bolus debiese ser considerado desde el inicio, aunque dada la estabilidad inicial de la enfermedad algunos pacientes pudiesen ser controlados con esquemas ms

sencillos (insulina basal o bifsica). Recientemente Thunader et al demostraron que el tratamiento insulnico precoz es ms efectivo en mantener un control metablico ptimo (definido como HbA1c 7%), despus de 3 aos, en comparacin con hipoglicemiantes orales; sin embargo, no hubo diferencias entre ambos grupos con respecto a la conservacin de la funcin beta pancretica29. Debe mencionarse que un estudio aislado muestra que la adicin de vitamina D (1--hidroxi D3) podra colaborar a preservar la reserva pancretica en pacientes con LADA, en asociacin a la insulinoterapia30. Finalmente, un metanlisis sobre tratamiento farmacolgico24, con un total de 8 publicaciones (735 pacientes), concluye que: - No hay beneficios en el control metablico al asociar hipoglicemiantes a insulinoterapia. - Mejor control metablico con insulina en comparacin a sulfonilureas. - Insulinodependencia ms temprana en pacientes tratados con sulfonilureas. - Preservacin de pptido C inicial con insulinoterapia precoz o rosiglitazona, lo que posicionara a estas terapias como de eleccin. Basado en esos antecedentes proponemos un algoritmo para el tratamiento (en casos de disponibilidad de glitazonas), considerando el nivel de HbA1c al inicio de la enfermedad (Figura 1).

Figura 1. Algoritmo tratamiento.

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Conclusiones La DM tipo LADA es una patologa que podra ser considerada como la expresin menos agresiva de una enfermedad autoinmune, donde destacan los diabticos tipo 1 clsicos y luego los de aparicin tarda. Debe ser considerada en pacientes que se presenten como diabticos tipo 2 atpicos. Los factores ms frecuentemente asociados a su presencia son: edad de aparicin antes de los 50 aos, estado nutricional normal e historia personal o familiar de autoinmunidad. El diagnstico de certeza se hace a travs de la deteccin de anticuerpos especficos, siendo el anti-GAD el de mayor prevalencia. La no requirencia de insulina al diagnstico los diferencia de los caso de DM tipo 1 tarda. En nuestra opinin, las glitazonas, en etapas tempranas, y la insulinoterapia deben ser consideradas como las terapias de eleccin. Las sulfonilureas parecen ser perjudiciales sobre el deterioro de la reserva pancretica y debiesen ser evitadas, lo que acenta la importancia de un diagnstico precoz. Son necesarios ms estudios para establecer la etiopatogenia, evolucin y mejores alternativas teraputicas en este tipo de DM. Referencias
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Tromboembolismo pulmonar: estratificacin de riesgo y dilemas teraputicos

Departamento de Medicina Interna. 2 Departamento de Medicina Intensiva. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Santiago de Chile.
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ANDRS AIZMAN1, MARCELO MERCADO2, MAX ANDRESEN2

Risk stratification of pulmonary thromboembolism

The prognosis of pulmonary thromboembolism (PE) is related to the cardiopulmonary reserve of the patient and the magnitude of the embolus that impacts pulmonary circulation. The presence of hemodynamic instability (shock) stratifies a group of patients with high mortality, which should be treated with thrombolysis. Patients without shock but with right ventricular dysfunction can have a dismal evolution and should be managed aggressively. CAT scan, echocardiography and serum markers can be of value to define patients with a higher mortality. The available evidence to define the best diagnostic and therapeutic strategy is scanty, controversial and inconclusive. A good combination of clinical, imaging and biological markers should be defined to identify those patients without shock but with a high rate of complications and mortality, that could benefit from aggressive treatments. (Rev Med Chile 2012; 140: 1482-1489). Key words: Shock, cardiogenic; Thrombolysis, therapeutic; Venous thromboembolism.

Recibido el 29 de diciembre de 2011, aceptado el 9 de mayo de 2012. Correspondencia a: Dr. Max Andresen H. Departamento de Medicina Intensiva Facultad de Medicina PUC Marcoleta 367, 4 piso, Santiago, Chile E-mail: andresen@med. [Link]

l tromboembolismo pulmonar (TEP) constituye, en frecuencia, la tercera patologa cardiovascular despus del infarto agudo al miocardio y el accidente cerebro-vascular1. A pesar de los avances en prevencin, tcnicas diagnsticas y opciones teraputicas, el TEP sigue siendo una patologa frecuentemente subdiagnosticada y potencialmente letal. As, series de autopsia muestran que el TEP se mantiene cerca del 15% como contribuyente o causa directa de muerte en pacientes hospitalizados en las ltimas dcadas2-6. En los casos fatales, aproximadamente 2/3 de los pacientes mueren durante la primera hora de presentacin, en la mayora de ellos como consecuencia de una embolia anatmicamente masiva o a mbolos ms pequeos, submasivos o recurrentes6,7-9. A pesar de que tradicionalmente se atribuye la letalidad del TEP al tamao del mbolo, es fundamental considerar la reserva cardiopulmonar10. Al integrar el tamao del mbolo y la funcin cardiopulmonar en el pronstico del enfermo, el
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trmino de TEP severo o grave define cualquier combinacin de stos que determine un evento hemodinmicamente significativo (Figura 1). La presencia de shock permite identificar rpidamente al subgrupo de pacientes con elevada mortalidad. Sin embargo, se desconoce la combinacin exacta entre el tamao del mbolo y la reserva cardiopulmonar que produce la inflexin en la curva de mortalidad (antes del shock clnicamente evidente). Reconocer este subgrupo de pacientes con macrohemodinamia estable, pero con un mayor riesgo de complicaciones y mortalidad, permitira establecer un umbral por sobre el cual justificar un manejo ms agresivo, como la trombolisis. Fisiopatologa En el TEP masivo, el o los mbolos que impactan la vasculatura pulmonar generan un aumento en la resistencia o postcarga sobre el ventrculo

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Figura 1. Relacin entre severidad y mortalidad en pacientes con TEP. PCR: Paro Cardio-Respiratorio.

derecho (VD). La magnitud de sta se relaciona tanto con la obstruccin mecnica como con la reserva cardiopulmonar11-13. Inicialmente, este aumento en la postcarga del VD es compensada por taquicardia (mediada por catecolaminas) y la reserva de precarga de la ley de Frank-Starling. Esto aumenta la presin y el radio en cavidades derechas y por ende la tensin parietal, principal determinante del consumo de oxgeno. La perfusin coronaria del VD depende de la gradiente entre la presin arterial media (PAM) y la presin subendocrdica del VD. As, la cada en la PAM sumada al aumento en la presin de fin de distole del VD genera una disminucin de la presin de perfusin y, por ende, del aporte de oxgeno. Se produce entonces, una situacin de alta demanda de oxgeno (alta tensin parietal) y escaso flujo coronario que determina isquemia e insuficiencia del VD14. Al caer la funcin sistlica del VD disminuye la precarga del ventrculo izquierdo (VI). Adems, el desplazamiento del septum interventricular hacia la izquierda y la restriccin pericrdica (ambos determinados por la dilatacin del VD) contribuyen a disminuir aun ms dicha precarga15-17. Una vez sobrepasados los mecanismos de compensacin tras la cada del volumen sistlico del VD, aparece hipotensin sistmica.

Es importante considerar tambin la posibilidad de recurrencias tromboemblicas precoces que agraven el cuadro y aceleren el colapso hemodinmico de un paciente previamente estable. Al respecto, hay estudios que demuestran mayor mortalidad en pacientes con TEP cuando existe trombosis venosa profunda (TVP) concomitante18,19. Estratificando el riesgo El TEP representa un espectro de sndromes clnicos con implicancias pronsticas muy distintas. En este sentido, podemos agrupar a los pacientes en 3 grupos: 1. Pacientes con presin arterial normal y funcin del VD normal: Estos pacientes tienen excelente pronstico slo con tratamiento anticoagulante. 2. TEP masivo: Generalmente definido por la presencia de compromiso hemodinmico: shock o hipotensin (presin sistlica menor a 90 mmHg). A diferencia del grupo anterior, estos pacientes tienen un elevado riesgo de muerte y por ende, son manejados en forma agresiva (trombolisis). 3. TEP submasivo: Corresponde a aquellos pacientes con presin arterial normal pero con evidencias de disfuncin ventricular derecha. Este grupo tiene mayor riesgo de morbimortalidad respecto a aquellos sin disfuncin del VD
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y constituye un foco de controversia respecto al enfoque diagnstico-teraputico ideal. La identificacin de pacientes con TEP masivo es eminentemente clnica. La pesquisa de disfuncin ventricular derecha en pacientes hemodinmicamente estables constituye un desafo para el clnico en el abordaje inicial de estos enfermos. Existen distintas herramientas que permiten estimar el riesgo de mortalidad a corto plazo y la presencia de disfuncin del VD: 1. Clnica Al margen del shock como predictor de morbimortalidad, se han desarrollado distintos modelos pronsticos utilizando algunas variables clnicas. La mayora de estos modelos tienen importantes limitaciones prcticas, permiten ms bien identificar pacientes de bajo riesgo para manejo ambulatorio y no son utilizados con frecuencia20. El score simplificado PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) est compuesto de 6 variables (suman 1 punto cada una): 1) Edad mayor a 80 aos; 2)Antecedentes de cncer; 3) Historia de enfermedad cardiopulmonar crnica; 4) Frecuencia cardiaca (FC) > 110 x; 5) Presin arterial sistlica < 100 mmHg y 6) Saturacin de oxgeno < 90%. Pacientes con score de 0 son catalogados de bajo riesgo, mientras pacientes con score de 1 o ms como de alto riesgo. El valor predictivo positivo y negativo (VPP y VPN) del score para mortalidad a 30 das fue de 10,9 y 99% respectivamente, en el estudio de Jimnez et al21. Por ende, sirve para identificar con certeza pacientes de bajo riesgo susceptibles de tratamiento convencional, eventualmente ambulatorio sin tener que recurrir a otros estudios de imagen o biomarcadores. 2. Electrocardiograma (ECG) Los hallazgos que sugieren sobrecarga ventricular derecha son: bloqueo de rama derecha, ondas T negativas en derivaciones V1 a V4 y el patrn S1Q3T3 (S profunda en D1, Q en D3 y T negativa en D3). En el registro MAPPET, aquellos pacientes que presentaban al menos una alteracin electrocardiogrfica (arritmias auriculares, bloqueo completo de rama derecha, ondas Q en D3 y aVF y alteraciones del segmento ST en derivaciones precordiales) tenan una mortalidad hospitalaria de 29% comparada con slo 11% de aquellos que no presentaban anormalidades (OR 2,56, p < 0,001)22. En el estudio de Punukollu et al, la presencia de ondas T invertidas en derivaciones
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V1 a V3 fue el hallazgo de mejor rendimiento para identificar disfuncin ventricular derecha con una sensibilidad de 75% y una especificidad de 88%, VPP y VPN de 86 y 78%, respectivamente23. As, el ECG puede constituir una herramienta de screening inicial de bajo costo y ampliamente disponible. 3. Ecocardiograma Si bien no existen criterios estandarizados para definir la disfuncin del VD, el ecocardiograma es probablemente la mejor imagen para evaluarla. Los hallazgos ms relevante en este sentido son: 1) Hipoquinesia y dilatacin del VD; 2) Aplanamiento o movimiento paradojal del septum interventricular; 3) Regurgitacin tricuspdea; 4)Hipertensin pulmonar determinada por velocidad del jet de regurgitacin mayor a 2,6 m/seg; 5)Prdida de colapso de la vena cava inferior24 y 6) Relacin del dimetro final de distole del VD/ VI mayor a 0,925. En la revisin sistemtica de Snchez et al, el riesgo relativo (RR) de mortalidad para pacientes con disfuncin ventricular derecha ecocardiogrfica fue 2,53 veces mayor que la de aquellos sin criterios de disfuncin del VD. El VPP, sin embargo, fue slo de 58%26. 4. Tomografa axial computada (TAC) de trax Una relacin entre los dimetros del VD/ VI mayor a 0,9 se ha asociado a mayor mortalidad(27,28), sin embargo, la informacin sigue siendo poco concluyente. En el metaanlisis de Coutance et al29 que incluy a 503 pacientes, el riesgo de mortalidad no fue significativamente mayor en pacientes con evidencias de disfuncin ventricular derecha en el TAC (OR 1,54, IC 95% 0,7 a 3,4). Utilizar este tipo de informacin tiene la ventaja de estratificar el riesgo con datos adquiridos en la imagen diagnstica inicial. 5. Biomarcadores Niveles elevados de troponina y pptido natriurtico cerebral (conocido por su traduccin al ingls como BNP: Brain Natriuretic Peptide) han demostrado asociacin con mayor mortalidad. El BNP es una hormona liberada en respuesta al estiramiento de los miocitos. Es sintetizada como prohormona inactiva (pro-BNP) que luego se divide en la hormona activa (BNP) y el fragmento terminal inactivo (NT-pro-BNP). En el metaanlisis de Klok et al. los pacientes con elevaciones de BNP y NT-pro-BNP tenan un riesgo de mortalidad 6,5

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y 8,7 veces mayor que los pacientes con niveles normales respectivamente30. Sin embargo, el VPP para mortalidad es bajo, fluctuando en la mayora de los estudios entre 10 y 20%. Esto genera dudas al momento de utilizar este marcador en forma aislada como herramienta para definir una terapia ms agresiva. Este fenmeno probablemente se deba a que la elevacin del BNP ocurre en otras condiciones, como insuficiencia renal, enfermedades pulmonares crnicas, insuficiencia cardiaca y edad avanzada31. Si lo vemos de forma inversa, el VPN es extremadamente alto (97-99%), por lo que cuando un paciente presenta niveles bajos de BNP o NT-pro-BNP, el pronstico es excelente y su evolucin ser probablemente satisfactoria slo con tratamiento anticoagulante32-35. Es importante destacar adems que la mayora de los estudios no estableci un punto de corte predefinido sino que ste fue determinado en forma retrospectiva mediante la construccin de curvas ROC. Tambin hay que considerar que los niveles de BNP tardan varias horas en elevarse despus de un evento agudo, lo que puede generar falsos negativos en pacientes que consultan precozmente36. Existen tambin diversos estudios que demuestran la utilidad de medir niveles de troponinas en la estratificacin del riesgo de pacientes normotensos con TEP. En el metaanlisis ms reciente que incluy a 1366 pacientes normotensos con TEP sintomtico, niveles elevados de troponina T o I se asociaron a un riesgo 4,26 veces mayor de mortalidad (IC 95% 2,13 a 8,5)37. Sin embargo, los likelihood ratios (LR) no fueron lo suficientemente negativos o positivos para determinar cambios de conducta por s solos (LR negativo para mortalidad de 0,59 y positivo de 2,26). Una limitacin importante es que los estudios utilizan distintos puntos de corte para definir troponina anormal. Los autores concluyeron que el uso combinado de troponinas y otros exmenes que evidencien disfuncin ventricular derecha, como el ecocardiograma o la TAC, pudiera ser una estrategia que mejore la capacidad de predecir un peor pronstico y justificar tratamientos ms agresivos. En una reciente publicacin de nuestro grupo, estudiamos los cambios de biomarcadores cardiacos en pacientes con embolia pulmonar submasiva38. Los niveles plasmticos de NT-pro-BNP se correlacionaron directamente con disfuncin del VD. Ms importante, los pacientes experimentaron una reduccin significativa tanto en los niveles de este marcador como en los de presin

arterial pulmonar despus de una trombolisis invasiva exitosa. As, las mediciones seriadas de este biomarcador pudieran ser tiles como una herramienta de seguimiento para evaluar el xito o el fracaso del tratamiento de la embolia pulmonar severa. 6. TVP concomitante Como ya se mencion, recurrencias precoces pueden agravar cuadros estables y producir colapso hemodinmico. En un estudio de cohorte prospectiva de 707 pacientes con diagnstico de TEP, 51,2% present TVP concomitante. Estos pacientes tuvieron mayor riesgo de mortalidad global, 15,2 versus 6,4% (HR 2,05, IC 95% 1,24 a 3,38) y mortalidad asociada a TEP (HR 4,25, IC 95% 1,61 a 11,25) en los 3 meses de seguimiento18. En nuestra casustica de 893 pacientes sometidos a angiografa pulmonar por TAC (angioTAC) y venografa por TAC por sospecha clnica de TEP, el 16% presentaba repercusin ventricular derecha en la tomografa. De ellos, 68,5% tena un foco embolgeno concomitante y, por ende, riesgo de una nueva embolia39. 7. Dmero D Distintos estudios han demostrado que pacientes con dmero D elevado tienen trombos ms extensos y de localizacin ms proximal40-42. Hallazgos del registro internacional multicntrico RIETE sugieren que tambin puede ser un marcador de riesgo de mortalidad precoz. En una poblacin de 1.707 pacientes, la mortalidad a 15 das aumentaba en conjunto con los valores de dmero D. En el primer cuartil la mortalidad fue de 2,7%, comparado con 7,0% en el cuarto cuartil (OR 1,8, IC 95% 1,1 a 3,2). El VPP para mortalidad fue nuevamente bajo, slo 7%43. Es claro entonces que la presencia de disfuncin ventricular derecha en imgenes (Eco y TAC) o biomarcadores aumenta significativamente el riesgo de mortalidad. Sin embargo, desde un punto de vista clnico, el bajo VPP de estos test genera incertidumbre al momento de decidir en base a sus resultados, una conducta teraputica con riesgos potencialmente letales, como la hemorragia intracerebral (HIC). Surge la posibilidad de utilizar estos hallazgos en conjunto para definir con mayor claridad cul paciente requiere una monitorizacin ms estricta y/o trombolisis. Si bien en algunos estudios la
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combinacin de ecocardiograma y biomarcadores no aument el rendimiento de cada test por separado44, en su mayora el uso combinado mejor el VPP de mortalidad asociada a TEP45-47. El estudio de Jimnez et al48 evalu la utilidad de 3 test diagnsticos (troponina I, ecocardiograma y ecografa Doppler de extremidades inferiores) para predecir el riesgo de mortalidad asociada a TEP a 30 das del diagnstico. En dicho estudio, la combinacin de ecocardiografa (o troponina si la Eco no estaba rpidamente disponible) y ecografa Doppler de extremidades inferiores, obtuvo el mejor rendimiento en trminos de especificidad y VPP (mortalidad de 19,6%, especificidad de 91,3% y VPP de 25%). El uso de los 3 test en forma simultnea no mejor significativamente el rendimiento. Controversias en el tratamiento del TEP submasivo Se ha discutido ampliamente el rol potencial de tratamientos agresivos, como la trombolisis, en el subgrupo de pacientes con presin arterial normal y evidencias de disfuncin ventricular derecha49-53. En el mayor estudio aleatorio realizado (MAPPET-3), 256 pacientes con TEP submasivo (definido como evidencia ecocardiogrfica de disfuncin ventricular derecha, hipertensin pulmonar precapilar en un sondeo derecho o nuevos signos electrocardiogrficos de sobrecarga derecha) fueron distribuidos en forma aleatoria a trombolisis con alteplasa 100 mg iv en 2 h, seguido de una infusin de heparina o a placebo ms infusin de heparina54. El grupo sometido a trombolisis present una reduccin significativa del outcome primario compuesto por muerte intrahospitalaria y deterioro clnico que requiera escalar en el tratamiento (11 vs 24,6%, p: 0,006). Sin embargo, el diseo de dicho estudio permita la apertura del protocolo ciego frente a cualquier deterioro considerado significativo por el tratante. No es extrao que la diferencia observada fuera casi completamente atribuible a un mayor nmero de trombolisis secundarias en el grupo asignado inicialmente a placebo. El metaanlisis de Tardy et al incluy a 464 pacientes con hemodinamia estable, distribuidos al azar para recibir alteplasa versus heparina55. Se observ una reduccin no significativa en la mortalidad asociada a TEP o recurrencia en pacientes
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distribuidos al azar a recibir alteplasa (3,5 versus 4,6%, IC 95% 0,38 a 2,51). Los resultados fueron similares al analizar el subgrupo de pacientes con evidencia ecogrfica de disfuncin ventricular derecha. Las ltimas guas de la American Heart Association publicadas este ao, sealan que la fibrinolisis puede ser considerada en pacientes con TEP submasivo con evidencia clnica de mal pronstico (inestabilidad hemodinmica, insuficiencia respiratoria creciente, disfuncin VD severa o necrosis miocrdica mayor) y bajo riesgo de complicaciones hemorrgicas (Clase IIb, Nivel de evidencia C)56. Si revisamos los datos expuestos, la mortalidad a corto plazo de los pacientes con TEP submasivo tratados con anticoagulacin no es mayor al 3-5%. As, aunque la fibrinolisis genere una reduccin relativa importante en la mortalidad (por ejemplo 30-50%), el efecto neto probablemente no supere el 1-2%. Es importante mirar otros resultados como hipertensin pulmonar crnica y calidad de vida en pacientes con TEP submasivo que han o no sido sometidos a trombolisis y las potenciales complicaciones del tratamiento tromboltico, en particular la hemorragia intracerebral (HIC). En relacin a la hipertensin pulmonar, el estudio de Kline et al, enrol a 200 pacientes normotensos, con TEP demostrado por TAC y Ecocardiograma para estimar presin sistlica de arteria pulmonar (PSAP); 162 de los 180 sobrevivientes fueron evaluados 6 meses despus del evento (144 tratados con heparina y 18 con heparina ms alteplasa). 27% de los pacientes no trombolizados present una PSAP a los 6 meses mayor que al momento del diagnstico. Esto se asoci a una menor capacidad funcional e intolerancia al ejercicio. En el grupo trombolizado, la PSAP no fue mayor al momento del control, en ninguno de los pacientes57. Respecto a las complicaciones hemorrgicas, las mayores alcanzan al 13% (la mayora de ellas asociadas a sangrado en el sitio de puncin de la angiografa pulmonar en estudios antiguos) y las HIC o hemorragias fatales 1,8%58. La edad sobre 70 aos ha demostrado ser un factor de riesgo importante para HIC, no habindose descrito prcticamente casos bajo los 50 aos59,60. El estudio PEITHO (NCT00639743) iniciado el ao 2009 espera reclutar 1.000 pacientes con TEP y evidencias ecocardiogrficas de sobrecarga

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ventricular derecha asociado a niveles elevados de troponina I o T. Los pacientes sern distribuidos al azar a recibir trombolisis con tenecteplasa o placebo. Los resultados de este estudio se esperan para el ao 2013 y debiesen aclarar el rol de la trombolisis en este subgrupo especial de pacientes. Conclusiones Existe un subgrupo de enfermos con macrohemodinamia normal pero con disfuncin ventricular derecha, lo que les confiere un mayor riesgo de morbimortalidad. La presencia de variables clnicas como shock o hipotensin, por un lado, y la ausencia de otras como aquellas especificadas en el score sPESI, permiten identificar pacientes con TEP de muy alto o muy bajo riesgo respectivamente y orientar el tratamiento en forma concordante61. El uso de imgenes y biomarcadores podra ayudar a identificar a un subgrupo de enfermos con mayor riesgo que justifique una monitorizacin estricta y un manejo ms agresivo (trombolisis). El bajo valor predictivo positivo de cada uno de estos exmenes no ha permitido aun identificar con claridad cuales pacientes normotensos pudieran beneficiarse de este tipo de terapia. Por otra parte, su uso combinado parece mejorar nuestra capacidad de identificar a estos pacientes. La decisin de ofrecer o no tratamiento tromboltico a pacientes con TEP submasivo debe basarse no slo en el anlisis de los potenciales beneficios, sino tambin en el de las complicaciones hemorrgicas. Referencias
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Ley de derechos y deberes de las personas en la atencin de salud. Una mirada biotica
FRANCISCO JAVIER LEN C.a
Centro de Biotica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Santiago de Chile. a PhD en Filosofa, Magster en Biotica. Recibido el 23 de julio de 2012, aceptado el 17 de octubre de 2012. El autor declara no tener conflictos de intereses en este manuscrito. No ha existido ninguna ayuda financiera para este trabajo. Correspondencia a: Francisco Javier Len Correa. Centro Biotica. Edificio Gastroenterologa, 5 piso. Alameda 340. Santiago. Celular: 89829111. Fax: 6339785. E-mail: fleonc@[Link]

The law of rights and duties of persons in health care from the viewpoint of bioethics
The enactment of Law 20.584 in April of 2012 promotes a change in the physicianpatient relationship, with recognition of peoples rights and duties in healthcare by all the health professional and entities. The legal obligation, and not only the ethical one, as it currently happens, for humane treatment and regard for the dignity of the sick, informed consent, medical data confidentiality, the possibility to reject treatments, etc., is established. This review analyzes the contents of this law, especially those parts affecting physicians. It exposes its limitations, especially those related to minors consent, living wills and research in people with mental disabilities. It also highlights positive aspects such as the promotion of a humane healthcare. This Law begins to consider patients autonomy shyly. However, from a bioethical viewpoint, there are still many issues to be perfected such as healthcare humanization, excellence of patient care, healthcare quality and medical professionalism, considering competence, social service, charity and solidarity. It is a first step that must be supplemented with a greater development of medical deontology, and the development of clinical and institutional bioethics. (Rev Med Chile 2012; 140: 1490-1494). Key words: Bioethics; Delivery of health care; Ethics committees; Informed consent; Patients rights.

n abril de 2012 se promulg la Ley 20.584, que regula los derechos y deberes que tienen las personas en relacin con acciones vinculadas a su atencin en salud, despus de una tramitacin parlamentaria de once aos. No queremos realizar un anlisis jurdico del texto, sino exponer algunos problemas desde la mirada de una tica aplicada interdisciplinar, como es la biotica. El contexto de la Ley es la reforma de la salud en Chile. En 2001 se plante un cambio de orientacin: desde una visin ms ligada al ideario liberal, que favorece la intervencin de privados y concibe la misin del Estado en este mbito como subsidiaria1, a una visin que favorece la medicina pblica y concibe la salud como un derecho humano2 y responsabilidad indelegable del Estado3:13. En
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el prembulo de la Ley, escrito por la Presidente de la Repblica, Dra. Michelle Bachelet4, se habla de que debe atender a valores y principios ticos de una reforma de salud basada en los derechos de los pacientes. El principal soporte y aliado (de la reforma) ser la incorporacin de los derechos explcitos y el empoderamiento ciudadano para que las personas sean sujetos activos en el proceso de salud-enfermedad5. El derecho a la salud debe ser atendido de modo oportuno y sin discriminacin, como seala la actual Ley, y hay que adecuar la oferta pblica a las necesidades y derechos de las personas5:268. La Ley no establece cul es la atencin oportuna y en qu consistiran las discriminaciones, pero se remite en esto a las dems leyes de la reforma. En definitiva, viene a sancionar algunos de los

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Ley derechos y deberes de las personas en atencin de salud - F. J. Len C.

temas debatidos y desarrollados antes por la deliberacin en biotica, e incorporados slo en parte a la atencin clnica en Chile. Los derechos de los pacientes estn en el debate de cmo deba ser ms all de cmo era la relacin del mdico con sus pacientes6, y de las instituciones de salud con los usuarios de las mismas. La defensa de la autonoma como principio tico, especialmente en la biotica anglosajona, supuso un brusco cambio en una medicina paternalista, fundamentada en la no maleficencia y la beneficencia, y el desarrollo de los sistemas pblicos de salud y del derecho a la atencin de los ciudadanos cuando enferman, supuso la introduccin del principio tico de justicia en la distribucin de recursos, de equidad en el acceso y de proteccin de los ms vulnerables o vulnerados en salud. Y siguen siendo deberes ticos fundamentales la no maleficencia y tambin la beneficencia: proporcionar la mejor calidad asistencial posible, con excelencia profesional e ideales de servicio, solidaridad y compasin, ms all de un profesionalismo distante. Estos aspectos se incorporan ahora al texto legal, como obligaciones jurdicas de los prestadores institucionales e individuales, y no slo como criterios ticos. La recepcin de la Ley y el contexto latinoamericano El texto final ha recibido crticas de dos tipos: los que piensan que no habra que reglamentar los derechos de los pacientes, pues supondr una mayor judicializacin de la medicina, al reconocer el consentimiento informado y la posibilidad de rechazar tratamientos, por ejemplo, y los que consideran que se ha recortado excesivamente el planteamiento inicial en cuanto a la autonoma, como en el caso de las voluntades anticipadas, y que se ha cambiado y se ha dejado cerrada la puerta al enfoque de fondo del reconocimiento de los derechos de los pacientes dentro de una autntica reforma de salud7. Si la comparamos con otras leyes recientes de pases latinoamericanos, es cierto que no reconoce la autonoma del paciente como lo hacen la Ley espaola (2002), la argentina (2009), o la Carta dos direitos dos usuarios da saude, de Brasil (2006). Ecuador ha aprobado una Poltica de la Relacin Sanitaria (2011), con estrategias para la implementacin de los derechos y principios bioticos,

ms amplia que una mera Ley de derechos, y Per tambin acaba de aprobar unos lineamientos para el ejercicio de la biotica desde el reconocimiento de los derechos humanos, aunque an est por concretarse. An es pronto para conocer cules sern las consecuencias de la aplicacin de esta Ley en Chile. Dependern en gran parte de su difusin y acogida por los profesionales y por los propios pacientes, pero cabe una visin intermedia. Es un paso adelante en un proceso largo que no ha terminado. Se ha aceptado el consentimiento informado an con muchas reticencias pero estamos en el inicio de la participacin de los pacientes en las decisiones sobre su atencin de salud y sobre el sistema y las polticas de salud, con una primera reglamentacin de la participacin y con su acceso a los Comits de tica. Un modelo humano de asistencia en salud La biotica intenta ayudar al establecimiento de una relacin interpersonal entre profesionales de la salud y pacientes, de forma que se vea la persona del enfermo de modo integral, no como un caso clnico o una sucesin de estudios sistmicos de diversos especialistas, sino desde la visin interdisciplinar de todos los profesionales involucrados en su atencin, a travs del mdico tratante, al que el paciente debe conocer, pues tiene derecho a saber quien autoriza y efecta sus diagnsticos y tratamientos (Art. 9). Es cierto que el derecho a un trato digno es ms una obligacin de los profesionales que un derecho especfico de los pacientes, pero no nos parece innecesario que socialmente establezcamos claramente que queremos una mejor y ms compasiva atencin por parte de todos los profesionales de la salud. Las instituciones tienen que velar por que se utilice un lenguaje adecuado e inteligible durante la atencin (Art. 5 a), se adopten actitudes que se ajusten a las normas de cortesa y amabilidad generalmente aceptadas (Art. 5 b), lo que incluye llamar a los pacientes por su nombre, respetar y proteger la vida privada y la honra de la persona y no sacar fotos o filmar sin su previo consentimiento, que debe ser por escrito en caso de publicidad o difusin en los medios de comunicacin (Art. 5 c). El reto tico del consentimiento informado
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Una parte fundamental est dedicada a la informacin al paciente, tanto al iniciar una atencin en salud o una hospitalizacin (Art. 8), como durante la misma (Art. 10) o en el momento de dar el alta mdica (Art. 11). Informacin oportuna y comprensible, por parte del mdico u otro profesional tratante acerca del estado de su salud, del posible diagnstico de su enfermedad, de las alternativas de tratamiento disponibles para su recuperacin y de los riesgos que ello pueda representar, as como del pronstico esperado de acuerdo con su edad y condicin personal y emocional (Art. 8). La nocin de consentimiento informado se encuentra actualmente en el centro de la medicina. El respeto hacia el paciente siempre ha presidido la prctica de la medicina, pero con la peculiaridad de que la capacidad de las personas para consentir o decidir no reciba un valor tico significativo. No nos estamos limitando a un acto aislado y puntual, como puede ser la aceptacin de una prueba o un tratamiento. Nos estamos refiriendo a algo ms amplio, a un modo de entender la relacin clnica como un dilogo entre agentes morales: el reto que plantea el consentimiento informado es fundamentalmente tico. Entre la medicina paternalista y la medicina comercializada o defensiva, est una medicina de rostro humano con decisiones compartidas, que es la que deseamos promover desde la biotica. Competencia e informacin al menor en la Ley chilena En los anteriores proyectos de Ley8 se recoga que el mdico deba actuar con el consentimiento del menor maduro, de 14 a 17 aos, y no podra informar a los padres sin su consentimiento, salvo casos de intervenciones invasivas o de mayor riesgo. Ha desaparecido en la Ley totalmente el consentimiento del menor. Lo nico que dice es: Toda persona tiene derecho a ser informada, en forma oportuna y comprensible, por parte del mdico u otro profesional tratante (), de acuerdo con su edad y condicin personal y emocional. (Art. 10) Segn esta redaccin, se deja al arbitrio prudente del mdico tratante la decisin de si conviene o no informar y a quienes. Parece muy dbil la falta de argumentacin, que no recoge el consenso general
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sobre la gradual competencia del menor maduro. Las normas ticas pueden guiar al mdico en el trato con menores, con el respeto a su autonoma que conlleva a la vez el deber de promover su competencia9. Por eso se utiliza generalmente la regla tica del menor maduro: el anlisis de la naturaleza de la determinacin de capacidad, apoyada tambin por los estudios empricos de las facultades de toma de decisiones de los nios y por la teora del desarrollo, concluye que se presume su competencia y hay que justificar la incompetencia10: 251, e intervenir siempre en el mejor inters del menor11. El rechazo de tratamientos y las voluntades anticipadas La Ley recoge nicamente la posibilidad del rechazo en situacin terminal a cualquier tratamiento que tenga como efecto prolongar artificialmente su vida, sin perjuicio de mantener las medidas de soporte ordinario. En ningn caso, el rechazo de tratamiento podr implicar como objetivo la aceleracin artificial del proceso de muerte (Art. 16). De todas formas, aparece claramente al hablar del consentimiento informado que el paciente puede rechazar un tratamiento no slo en situaciones terminales, que no puede imponrsele por parte del mdico (Art. 14), y que puede solicitar el alta voluntaria (Art. 16, p 2). Desde la tica, el paciente puede tener motivos muy vlidos para rechazar un tratamiento propuesto, por situacin econmica, familiar, valores y creencias propios, etc12. Debe verificarse su competencia si existen dudas, sobre todo si puede haber riesgo grave, y debe informrsele bien, pero sin coacciones, promoviendo su competencia y su decisin voluntaria, en lo que se considera una muerte digna, alejada de toda posible eutanasia13. En cuanto a las voluntades anticipadas, o instrucciones previas, la confusin entre algunas situaciones clnicas rechazo de tratamientos, limitacin de tratamientos, peticiones de eutanasialleva a algunos al rechazo sin ms de las voluntades anticipadas, o impulsa a otros a defenderlas como paso previo a una posible legalizacin de la eutanasia. Ambas posiciones estn erradas a nuestro parecer, pues pensamos que hay que entender la declaracin anticipada de voluntades como un paso positivo ms en el proceso de consenti-

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miento informado del paciente14, especialmente en atencin primaria15, sin convertirlas slo en un documento ms para la toma de decisiones mdicas en situaciones crticas. Un acierto de la Ley, a nuestro parecer, es modificar lo que estaba establecido sobre la certificacin de muerte cerebral. Hasta ahora, solamente serva ese criterio en caso de donacin de rganos para trasplante, pero no se deca nada en caso de no ser donante. Se establece (Art. 19) que el criterio de muerte enceflica, de todo el cerebro y el tronco cerebral, da la mejor certeza cientfica por el momento, y la suficiente certeza moral como para determinar que la persona ya ha fallecido y extender el certificado de defuncin. Se estn manteniendo artificialmente el funcionamiento de algunos rganos o sistemas, pero el paciente ya ha fallecido. Si alguien opina en conciencia en contrario y no tiene esa certeza moral, podr realizar objecin de conciencia, pero la Ley salvaguarda la certeza moral de la gran mayora de los mdicos. Desarrollo de los Comits de tica Asistencial (CEA) La Ley le concede ms atribuciones a los CEA. Aunque sus dictmenes son de asesora y no de obligatorio cumplimento, s es obligatoria la consulta hasta ahora solamente se sugera consultaren el caso de que los familiares quieran limitar el tratamiento y el mdico piense que todava es proporcionado (art. 17), cuando la direccin de la institucin quiera emitir un alta forzosa (art. 18), o en casos de esterilizaciones, psicocirugas y otros tratamientos irreversibles a pacientes con discapacidad mental (art. 24), en que ser necesario un informe favorable del CEA. Tal y como se plantea en la Ley, ser cada vez ms necesaria la presencia de los CEA en todas las instituciones de salud. Los dilemas ticos de cada institucin deben resolverse dentro de la misma, y adems los CEA tienen el deber esencial de velar por el cumplimiento de los derechos de los pacientes. Investigacin y personas con discapacidad psquica o intelectual La ley establece una serie de medidas para proteger a las personas con discapacidad psquica o intelectual, en casos de internamiento o trata-

miento involuntario, medidas de aislamiento, etc. Y crea una Comisin Nacional de Proteccin de los Derechos de las Personas con Enfermedades Mentales (art. 29). El objetivo es muy loable, pero es bastante complicado su cumplimiento, si de verdad quieren seguir el tratamiento ambulatorio, hospitalizacin o participacin en investigaciones, de estos pacientes en todo el pas. Quizs puedan cumplimentar sus objetivos si se apoyan en los Comits de tica Asistencial y los Comits de tica Cientficos de Investigacin que ya existen, y que de hecho tienen la misma misin de velar por los derechos de los pacientes y sujetos de investigacin, y especialmente de los ms vulnerables. Quisiramos destacar el artculo 28 de la Ley, que establece de forma taxativa:ninguna persona con discapacidad psquica o intelectual que no pueda expresar su voluntad podr participar en una investigacin cientfica. Es un exceso de proteccin que no tiene en cuenta las normas ticas internacionales que regulan la investigacin con personas vulnerables16. Existe acuerdo salvo algunas pocas excepciones en que no se pueden investigar en ellos otras patologas, pero s las suyas propias, como nico modo de progresar en su tratamiento17. Ms all de los deberes de los pacientes Se exponen finalmente los deberes de los pacientes: respetar el reglamento interno del establecimiento de salud, informarse acerca de su funcionamiento y de los procedimientos de consulta y reclamo establecidos, cuidar las instalaciones y equipamiento, tratar respetuosamente al equipo de salud, y finalmente, colaborar informando de manera veraz acerca de sus necesidades y problemas de salud y de todos los antecedentes para su adecuado diagnstico y tratamiento. La Ley establece algunos deberes de los profesionales y de las instituciones para con los pacientes, pero no entra en los derechos y deberes de los profesionales frente a la institucin, ni en los derechos y deberes de las instituciones frente al sistema de salud. Hay que definir bien los derechos de los mdicos, la defensa de sus propias convicciones clnicas y ticas, como, por ejemplo, con la objecin de conciencia en algunos casos y las condiciones ticas de su trabajo en las instituciones de salud, que de hecho permitan una
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relacin personalizada y humanizada. Conclusiones En definitiva, bienvenida la aportacin positiva de esta Ley, aun con todos los defectos que hemos sealado, que pensamos deben resolverse en los reglamentos, y sobre todo con la creacin de la Comisin Nacional de Biotica que debera funcionar ya desde el ao 2006 y debe asesorar al poder ejecutivo, legislativo y judicial en este mbito. Pero no debemos olvidar que el modelo de relacin mdico-paciente que se propone desde la biotica, de decisiones compartidas, va ms all de unas relaciones de no maleficencia y justicia y de la aplicacin estricta de unos derechos y deberes. Esta Ley comienza a atender, aunque tmidamente, a la autonoma de los pacientes, pero debemos sealar que nos queda mucho por delante en la humanizacin de la atencin en salud, en la excelencia de los cuidados con los pacientes, en la calidad asistencial y en un profesionalismo mdico que tenga en cuenta la competencia, pero tambin los valores de servicio, beneficencia y solidaridad social. Referencias
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Jos Juan Bruner (1825-1899): una estrella fugaz en la historia de la psiquiatra chilena
JAIME SANTANDER T., PABLO SANTANDER T., JUAN ENRIQUE BERNER G.a

Departamento de Psiquiatra, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Santiago de Chile. a Interno de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Financiamiento: Este trabajo ha sido financiado exclusivamente con fondos provenientes del Departamento de Psiquiatra de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile. Recibido el 26 de abril de 2012, aceptado el 15 de mayo de 2012. Correspondencia a: Dr. Jaime Santander T. Apoquindo 3990, of 502 Las Condes, Santiago, Chile. Telfono: 7548873 E-mail: jsantan@med. [Link]

The contribution of Jose Juan Bruner to Chilean psychiatry

The contribution of Dr. Bruner to psychology and psychiatry is largely unknown. This is a summary of the ideas proposed in his Medical-Psychological Monograph from 1857, that was written after a case of a possibly possessed woman from Santiago. In this work Dr. Bruner discards the spirit-brain duality, proposes a functional morphology of the brain, recognizes the importance of remote history taking when interviewing patients, proposes a theory for self-formation and the risks of self-fragmentation. He proposes that the case of the woman corresponds to a brain disease, opposing the thought of an ovarian and uterine origin. He proposes a hypothesis of the psychogenic origin of the disease, the importance of what happened during dreams and beyond the conscience of the patient. Many of his ideas preceded by decades those of Charcot and Freud, but they have not had a proper recognition. (Rev Med Chile 2012; 140: 1495-1500). Key words: Chile; History of Medicine; Psychiatry.

umerosas publicaciones han analizado el trabajo y aporte de insignes mdicos que, a lo largo de poco ms de 150 aos, han escrito la historia de la psiquiatra chilena: Manuel Antonio Carmona1,2, Carlos Sazi3, Ramn Elguero1,4, Augusto Orrego Luco1, Manuel y Francisco Beca5, Arturo Vivado Orsini6, Ignacio Matte Blanco7, Juan Marconi7 y Armando Roa7. En el ao 1857 asistimos, a nuestro entender, al nacimiento del pensamiento psiquitrico en Chile y uno de sus protagonistas no se ha reconocido como tal. Este origen estuvo motivado por el notable caso de la endemoniada de Santiago y los extensos trabajos que los doctores Carmona8 y Bruner9 realizaron al respecto. El acontecimiento lo resumi Bruner9: Una joven de 18 aos tiene ataques que no se pueden caracterizar. Cae sbitamente con convulsiones, se tuerce, se golpea, se despedaza sin lastimarse, pierde su conocimiento i desarrolla fuerzas extraordinarias; o no cae al suelo, sino que se queda sentada o recostada sin el menor vestijio de sensibilidad, habla

cosas obscenas, profiriendo las palabras: monigote, bribn, beata bribona, puta, etc., hasta dicen que habla mal de Dios, llamando a Jesucristo bribn, i a la Virgen, bribona; ve a los sacerdotes que llegan a su cuarto, hasta sabe lo que hacen detrs de ella se exaspera horriblemente cuando le leen cosas sagradas o exorcismos en latn i se tranquiliza cuando se lo manda precisamente un sacerdote en el nombre de Dios pronostica sin equivocarse en un minuto el da i la hora del prximo ataque. Vuelve en s cuando un sacerdote le pone fin al evanjelio de San Juan i ella aun lo indica para este fin, pero durante la lectura se exaspera en contorsiones horribles, las que se aflojan luego que llega a las palabras: Y el Verbo fue hecho carne i habit entre nosotros. El impacto social de este caso determin que el Arzobispo de Santiago encargara al Presbtero Jos Raimundo Zisternas una investigacin, para lo cual este ltimo llam a varios mdicos. Seguidamente, aparte de lgidas discusiones en la prensa escrita y revistas de la poca, se publicaron los dos interesantsimos textos aludidos que plasmaron,
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alejndose de las causas no naturales que otros defendieron, dos diferentes aproximaciones mdicas al caso. Uno de ellos, publicado por Manuel Antonio Carmona, y llamado Carmen Marn, o la endemoniada de Santiago8, compil los informes rendidos al Arzobispo de Santiago. En este trabajo destac el anlisis comprensivo de la biografa de la paciente, realizado por el mismo Carmona, anlisis que llev a Roa, ms de un siglo ms tarde, a referirse a este autor como el primer psiquiatra chileno2. En el otro texto publicado a raz del caso, llamado La endemoniada de Santiago o el demonio en la naturaleza y la naturaleza del demonio: una monografa mdico-psicoljica9 (en adelante la monografa mdico-psicoljica, o simplemente, la monografa), el doctor Jos Juan Bruner se acerc al tema de un modo completamente diferente y original. Aunque tanto Carmona como Bruner concordaron en que se trataba de una enfermedad natural y desdearon la posibilidad de que la Marn estuviera endemoniada, hicieron un anlisis completamente diferente del trasfondo mdico de este, determinando Carmona que se trataba de una enfermedad evidentemente natural que tanto los maestros de la medicina, como el Diccionario de las ciencias mdicas, clasifican como perteneciente al orden de las neurosis y cuyo nombre propio es el de histrico confirmado, convulsivo y en tercer grado9 originado en ovarios y tero, mientras que Bruner puso todo el problema en una alteracin del funcionamiento cerebral9, para lo cual hizo un anlisis sntoma a sntoma, estableciendo las posibles conexiones con el funcionamiento de dicho rgano. Bruner, quien no evalu personalmente a la paciente, pero revis detalladamente los informes de los facultativos y del presbtero Zisternas, adems de hacerse cargo del tema de la endemoniada, present una teora personal del funcionamiento psicolgico normal y patolgico, lo que de por si debiera hacerle un lugar en la historia de la psiquiatra nacional, pero lo hizo, adems, con momentos de inspiracin tal que antecedieron en dcadas el surgimiento de conceptos que seran redescubiertos y difundidos por otros autores, varias dcadas ms tarde. El tema ha seguido siendo fuente de inters hasta nuestros das como acreditan la publicacin, en 1969, de la novela La endemoniada de Santiago por Braulio Arenas10 y en el ao 2010, la reedicin del informe completo rendido por Zisternas al Arzobispo, por el periodista Patricio
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Jara11. El objetivo de esta resea es reconocer y destacar la obra, los conceptos e ideas en los mbitos psicolgico y de los trastornos mentales, que el Dr. Jos Juan Bruner instal en el concierto cientfico e intelectual criollo. Antecedentes biogrficos Hijo de padres alemanes, naci en Varsovia hacia 1825. Emigr muy joven a Berln, donde estudi medicina. Con 21 aos se embarc en una expedicin cientfica alemana con la que recorri el mundo, llegando a Chile en 1844, en donde se qued para hacer estudios naturales. Traa para eso una carta de recomendacin de Alexander von Humboldt. Fue profesor en la Universidad de Chile y se dedic a la investigacin y enseanza de la embriologa, histologa y qumica4,12,13. Realiz mltiples publicaciones que develaron sus intereses en los mbitos de la antropologa, filosofa y psicologa y, gracias al trabajo de Laval, conocemos su participacin en problemas relativos a enfermedades epidmicas, como lo ocurrido con el coqueluche en 1851 en La Serena14,15 y con la difteria en Santiago en 187616. En 1869 concurri como fundador de la Sociedad Mdica de Santiago,

Figura 1. Dr. Jos Juan Bruner (1825-1899), Fundador. Retrato existente en la sede de la Sociedad Mdica de Santiago.

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en cuya sede lo recuerda un retrato (Figura 1). Orrego Luco, en sus Recuerdos de la Escuela4 nos cuenta del que fue su profesor de histologa: tena esa amabilidad complaciente de los sabios, que siempre gozan cuando pueden prodigar su ciencia y agrega: viva en su gabinete, en medio de sus libros, en su gran laboratorio, haciendo estudios qumicos, inclinado sobre un hermoso microscopio. Era una vida misteriosa de trabajo intelectual, solitario y silencioso. Como clnico trabaj inicialmente siguiendo los lineamientos de Hahnemann para luego crear sus propios procedimientos teraputicos ms innovadores todava. l llam pantobitica a su sistema curativo, del cual el mismo Orrego Luco confiesa: nunca pude darme cuenta en qu consista esa audaz innovacin, cuyas ideas fundamentales se presentaban siempre envueltas en los velos del misterio. Falleci en marzo de 1899, dejando importantes proyectos acadmicos inconclusos, como su Historia de la Medicina y La Qumica en sus relaciones con la Biologa y la Teraputica12. Publicaciones La compilacin bibliogrfica de Bruner12 nos permite tener una visin de la amplitud temtica de los trabajos del autor, que comprende poesa, filosofa, medicina y ciencias naturales. Sus traba-

jos ms importantes, as como algunos premios que obtuvo a travs de estos ensayos en concursos internacionales se resumen en la Tabla 1. Nos abocaremos al anlisis de su obra de ms explcito contenido psicolgico y psicopatolgico9: Ideas relevantes de la Monografa Mdico-Psicoljica9 En esta monografa encontramos un esfuerzo para fundamentar el origen natural de la enfermedad de Carmen Marn, pero Bruner toma distancia de Carmona al insistir en que este caso representa un trastorno del funcionamiento cerebral. Algunas de las ideas ms importantes en este conato explicativo se resumen en la Tabla 2: Ruptura con dualismo Bruner necesit unir las manifestaciones conductuales y psicolgicas al cerebro. Para hacerlo se deslig de la visin dualista imperante en la poca: Para nosotros el alma no es una secrecin, sino la enerjia i calidad inmanente del cerebro, as como la visin es la manifestacin objetiva de los nervios pticos, o el magnetismo la fuerza inclita del imn. Para nosotros no existe durante la vida aquel dualismo entre cerebro i espritu; cada oscilacin de una molcula se manifiesta como pensamiento, cada movimiento nutritivo es una sensacin, y toda la actividad de nuestra intelijencia es la vibracin orgnica de la sustancia cerebral(pg. 11).

Tabla 1. Principales publicaciones del doctor Jos Juan Bruner. Extrada de la obra de F. Bruner12 Ttulo De efectu acidorum mineralium in sanguinem experimentorum et observationum microscopicarum pars prima El cerebro de los animales i del hombre reducido a sus tipos fundamentales como smbolos de su funcin psicoljica La endemoniada de Santiago o el demonio en la naturaleza i la naturaleza del demonio: Monografa Mdico-Psicoljica El organismo humano enfrente de la naturaleza circundante La substancia inmortal del organismo humano La experiencia i la especulacin Edicin 1854, Typis A. Neuenhahni, Jena, Alemania 1855, Anales de la Universidad de Chile, Santiago de Chile 1857, Imprenta del Ferrocarril, Santiago de Chile 1863, Revista El Criterio Mdico. Imprenta de Vicente y Lavajos, Madrid, Espaa. 1879, Imprenta Gutemberg, Santiago de Chile 1886, Imprenta Gutemberg, Santiago de Chile Medalla de oro en Exposicin Mundial de Barcelona, 1888 Ensayo ganador del concurso de la Sociedad Hahnemanniana de Madrid Comentarios Disertacin para obtener su grado de doctor en Medicina, Ciruga y Arte Obsttrica Memoria para obtener el grado de licenciado en la Universidad de Chile (convalida estudios)

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Tabla 2. Ideas relevantes del libro La endemoniada de Santiago o el demonio en la naturaleza i la naturaleza del demonio: Monografa Mdico-Psicoljica, 1857 Idea Ruptura con dualismo cerebro-espritu Correspondencia morfolgico-funcional Constitucin del Yo Importancia de la historia remota Fenmenos inconscientes y rol de los sueos Fenmenos histricos de origen cerebral Relevancia Se atreve a romper con la concepcin dualista imperante en Amrica y Europa de la poca Basado en sus estudios embriolgicos y de anatoma comparada propone un modelo que relaciona desarrollo embrionario, morfologa adulta y posible funcin psicolgica. La base de esta propuesta se encuentra en su ensayo previo, de 185517 Propone una teora de formacin del Yo-mismo y de la personalidad. La primera teora de esta naturaleza planteada en Chile Al igual que Carmona comprende la importancia psicolgica de conocer la historia del individuo y sus significados. Inauguran en Chile lo que en Europa sera conocido en la primera mitad del siglo XX como medicina antropolgica Propone la importancia de procesos no conscientes y del rol de los sueos cuando Freud recin cumpla un ao de vida Antecede en ms de dos dcadas los trabajos de Charcot que llevaron a la psiquiatra europea a aceptar la histeria como una enfermedad cerebral

Ms adelante, al referirse a las facultades psicolgicas (sensacin, imaginacin, inteligencia y sentimentalidad) las lig a la materialidad: Dicha correspondencia funcional est acompaada o ms bien producida por una correspondiente accin materialstica de los elementos microscpicos de los rganos cerebrales. Funcin i materialismo se verifican aqu inmediatamente juntos e inseparadamente unidos, en uno i el mismo momento...(pg. 13). Correspondencia morfolgica-funcional Bruner fue un dedicado investigador y profesor de histologa y, fruto de su trabajo, identific al cerebro como un sistema de rganos especficos en s, sin duda no en el sentido huesudo de los frenlogos, sino en el sentido de su evolucin morfoljica. A las tres divisiones fundamentales conocidas ya desde Meckel i circunscritas por Carus, he aadido yo una cuarta divisin (pp. 12), la cual l mismo haba publicado previamente en los Anales de la Universidad de Chile, en 1855(17). Esta divisin anatmica es relevante pues sobre ella construy su teora psicolgica y comienza as: Como el cerebro se divide en cuatro secciones fundamentales, as tambin no puede haber ms ni menos que cuatro facultades intelectuales, cuatro esferas del alma especficas cada una en s i distinta cada una de la otra. 1. El rgano protenceflico es el rgano de la Sensacin. Dolor, etc. 2. El mesencfalo es el rgano de la Imajinacion. Imajenes. 3. Los hemisferios son el rgano de la conciencia de s mismo
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(Bewusstseyn, consciouness, no conciencia en el sentido relijioso). Ideas. 4. El cerebelo es el rgano de la sentimentalidad (thymos, afectus, Gemueth); de toda la vida interna afectiva del alma: odio, miedo, amor, etc.(pg. 12). Tras esta presentacin en que lig anatoma cerebral con facultades nos introduce en su teora del Yo, lo cual es relevante para explicar las alteraciones en el comportamiento de Carmen Marn. Constitucin del Yo y fracturacin del Yo La calidad comn a todas esas facultades es la subjetividad, i la reflexin de esta subjetividad en s misma es el Yo. As cada facultad mental tiene su propio yo mismo, de modo que hai un yo sensitivo, un yo imaginativo, un yo inteligente (conciencia de si mismo) y un yo sentimental (pg. 12), y agreg que estos Yo fundamentales se renen en la sensacin del individuo en un solo i nico Yo, en la personalidad... (pg. 12). Las enerjas psicoljicas de los cuatro rganos cerebrales se encuentran en una perpetua armona mutua, en cuanto su independencia relativa lo permite... (pg. 13), y la prdida de esta armona sera causa probable de patologa psquica, lo que abord en profundidad en el captulo XVIII, al que llam: La fracturacin de la personalidad i el cambio del Yo-mismo (pg. 74), lo que en relacin al caso resumi as: Vemos aqu un elemento puramente relijioso como motivo de su resistencia, i si lo reducimos al yo de donde ha salido, debemos decir que la subjetividad

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relijiosa de la joven luchaba contra el temor i sus consecuencias que la acosaban. Es esa la lucha de la Carmen contra la Carmen que se emprendi en su alma, una lucha repartida entre dos elementos, ambos pertenecientes a la misma unidad, - el Yo enemistosamente duplicado en medio de su unidad ideal (pg. 16) Importancia de la historia remota Bruner reconoci la importancia de la historia del individuo y, pese a las diferencias con Carmona, le reconoce a ste ese mrito: Lo que en cierto modo nos concilia con el informe en cuestin, son algunas observaciones mui perspicaces que cual relmpagos iluminan momentneamente el abismo confuso del trabajo entero. Estas observaciones, que se refieren a las reminiscencias que durante el ataque tiene la joven de unas relaciones amorosas con un tal Pascual i un tal Juan... (pg. 70). Nos explica adems: Muchas veces una enfermedad crnica o aguda no es ms que el punto protuberante de la disposicin mrbida, que nace de la organizacin entera, penetrando a su vez todos sus sistemas i procesos. Pero la ndole orgnica, que se nutre i edifica del mundo externo desde la primera evolucin, tiene su historia, y as la particular historia del individuo es al mismo tiempo la historia de sus enfermedades (pg. 9). En este contexto conect los eventos ocurridos a Carmen Marn, a los 12 aos, con el origen y desarrollo de la sintomatologa que la afectaba y, para explicarnos cmo ocurri, nos introdujo en el mundo de los sueos: Pues la joven, despus de haber soportado al pi del altar una lucha horrible entre el miedo de quedarse i la vergenza de huir, dej la iglesia a las doce de la noche i se acost. El sueo es la continuacin confusa de la vijilia, y la joven so esta misma noche que estaba soando con el diablo a brazo partido (pg. 10). Clara descripcin de fenmenos inconscientes y del rol de los sueos Explic, entonces, que la imjen del diablo durante su primer sueo es un fenmeno especfico que decide para el porvenir el verdadero carcter de los paroxismos; i como esta imjen i no otra fue despertada en ella por lo acaecido en la iglesia, i como no tena otro efecto pronunciado que el miedo, debemos indagar si acaso se puede encontrar alguna coneccin interna, psicoljica entre la imjen del diablo i el sentimiento del miedo (pg. 11), pero aclar el endemoniamiento del Yo-mismo se

ha desarrollado del sueo, pero no es idntico al sueo (pg. 88) y lo explic partiendo del sueo que dio inicio al cuadro, como el demonio es una simbolizacin de lo malo y temido, y ese temor arrollador es el que produjo una inmovilizacin catalptica de ciertas partes del cerebro que desde entonces se alternan en su funcin, en un inestable equilibrio con otras partes sanas. Vemos aqu una de tantas interpretaciones que hizo Bruner del material psicolgico, y todo ese acontecer se escapa al funcionamiento consciente. Sntomas histricos de origen cerebral Aunque Bruner no neg que pudiera existir un verdadero histerismo esencial (sexual) que pueda asumir las formas variadas de todas las afecciones nerviosas juntas... (pg. 68) le pareci que en este caso era evidente el origen cerebral y psicolgico de los sntomas. Al hablar de histerismo mencion explcitamente: si consideramos el histerismo como una afeccin primitiva del cerebro, nos queda la inmensa pregunta que contestar, cual es la diferencia que existe entre esta afeccin cerebral especficamente histrica i las otras semejantes afecciones del sistema enceflico... (pg. 68). Comentario final Bruner no es un desconocido en la historia de la medicina chilena, y de hecho su aporte fue mencionado por Orrego Luco4, Cruz Coke18, Laval15,16 y otros. Sin embargo, su participacin en los mbitos de la psiquiatra y psicologa aparece como marginal. Aunque Roa, en su obra Demonio y Psiquiatra1 transcribi completamente la monografa de Bruner, slo le dedic unas pocas palabras. En los albores del pensamiento psiquitrico en Chile, Carmona1,2 discuti las propuestas de Bruner, quien a su vez le contest8,9. Se aludieron y descalificaron sin haber existido la posibilidad de un real dilogo. Jos Juan Bruner, a raz del caso de Carmen Marn, no slo hizo un detallado esfuerzo por mostrar que sus sntomas se deban a causas naturales relativas al cerebro, sino que utiliz el caso para desplegar una teora del funcionamiento psicolgico, sin parangn a esas alturas del desarrollo de la historia de la psiquiatra o la psicologa en nuestro pas y fue, en varios aspectos, un visionario respecto de una hiptesis acerca del funcionamiento mental.
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En efecto, Bruner atribuy el trastorno de la paciente Marn a una alteracin en su funcionamiento cerebral y, aunque a la fecha haba quienes en Europa haban atribuido los cuadros histricos al cerebro9, an predominara por dcadas hasta Charcot la idea de que se originaban en el sistema genital femenino. En Chile, aunque l no generaliz a la histeria como una enfermedad de origen cerebral, al menos apunt que, en casos como el de la paciente Marn, se deba a una alteracin a ese nivel. Para arribar a esa explicacin derrib el dualismo cartesiano imperante y en un discurso claramente materialista atribuy espritu y alma al funcionamiento cerebral. Debemos precisar que Bruner no mencion la palabra mente y, al referirse a alma o espritu, no lo hizo pensando en un componente trascendente de la vida del hombre sino en aquellas facultades que hoy reconocemos como propias del funcionamiento mental. En su monografa mdico-psicoljica9 nos mostr la formacin del Yo y los riesgos de una fracturacin del mismo. Al igual que Carmona, reconoci la importancia de la historia biogrfica del individuo en el desarrollo de sus procesos mrbidos. Puso, adems, de manifiesto la importancia de los sueos en los procesos mentales, en un momento en que Freud celebraba su primer cumpleaos. Aunque no habl del inconsciente, toda su elaboracin psicolgica requiri de procesos subyacentes que se escapan de la subjetividad consciente del individuo. En resumen, Bruner se adelant por dcadas a sus contemporneos en Chile y en otras latitudes pero, sin tener interlocutores ni discpulos (al menos en el terreno de los trastornos mentales) sus ideas innovadoras y rupturistas han parecido marchitarse. El destino del Dr. J. Juan Bruner fue convertirse en una estrella fugaz en nuestra historia psiquitrica nacional. Sin embargo, dadas su precocidad, audacia y originalidad, bien vale revisar su trabajo e instalarlo en el lugar que le corresponde. Referencias
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Anlisis del uso de testosterona para el tratamiento del sndrome de deficiencia andrognica del adulto en pacientes tratados de cncer de prstata Analysis of the use of testosterone for the treatment of androgen deficiency syndrome in adult patients treated for prostate cancer Sr. Editor: El cncer de prstata (CaP) es el tumor maligno no cutneo ms frecuente en el hombre y la segunda causa principal de muerte por cncer en los hombres de los Estados Unidos de Norteamrica1. En Europa, constituye aproximadamente 11% de todos los cnceres masculinos y representa 9% de las muertes por cncer entre los hombres2. Los principales factores de riesgo son la edad avanzada, historia familiar y la raza negra. La edad media de diagnstico son los 67 aos, y produce la muerte a una media de edad de 81 aos1. La prstata es un rgano tanto andrgenodependiente como andrgeno-sensible. Las hormonas sexuales, particularmente los andrgenos, han sido implicadas en la carcinognesis prosttica. La testosterona es esencial para el crecimiento y desarrollo normal de la prstata. Desde hace aos, existe el paradigma de que esta hormona es un posible factor para el desarrollo del CaP3. Sin embargo, no existe evidencia concluyente de que los niveles de testosterona circulante en individuos diagnosticados de CaP son ms elevados que en los controles. Estos conceptos han influido negativamente en el uso de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en pacientes con sndrome de deficiencia andrognica. La testosterona es una hormona que se produce en 90% en las clulas de Leydig de los testculos, y juega un papel importante en el desarrollo de los caracteres sexuales masculinos y la prstata3. Se encuentra en el plasma de forma libre o bien unida a la albmina o su globulina transportadora (SHBG-testosterona). Conforme el hombre envejece, los niveles de testosterona total disminuyen en promedio 2,1% por ao, con una disminucin ms rpida de los niveles de testosterona libre a causa de un aumento de la SHBG con la edad4. La terapia de reemplazo con testosterona en el envejecimiento masculino tiene un efecto benefi-

cioso sobre la masa muscular y grasa, as como en la densidad mineral sea, con efectos ms dudosos respecto a la fuerza muscular, la funcin sexual, el estado de nimo y calidad de vida. Sin embargo, tambin supone un riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, prostticas, diabetes tipo 2, etc4. Desde principios de 1940, cuando Huggins mostr que las disminuciones severas de testosterona srica, por castracin o terapia con estrgenos, causaba la regresin del CaP, se ha supuesto que los niveles ms elevados de testosterona producan un aumento del crecimiento del CaP y que el tratamiento sustitutivo con testosterona conlleva un riesgo en convertir un cncer oculto en uno clnico. Esta preocupacin ha llevado a prohibir la terapia hormonal sustitutiva en los pacientes con cncer de prstata, aunque existen publicaciones que no describen tales efectos adversos en pacientes hipogonadales tratados de CaP5. Si esto fuera as, se debera evidenciar una mayor incidencia del CaP en pacientes que reciben terapia hormonal sustitutiva con testosterona (la tasa de CaP en los ensayos llevados a cabo con terapia hormonal sustitutiva con testosterona es del 1%, similar a las tasas de deteccin en los programas de cribado), lo cual an no se ha demostrado y a los 20 aos, que es cuando existen mayores niveles de testosterona circulante. De igual forma, durante el envejecimiento disminuyen los niveles de testosterona y, sin embargo, a mayor edad hay mayor incidencia de CaP, lo cual es inexplicable. An ms, se han descrito casos de cncer de prstata en pacientes con anorquia. Por otro lado, se ha observado que niveles bajos de testosterona, previos a la prostatectoma radical, se correlacionan con un alto riesgo de progresin bioqumica en CaP localizados, lo cual lo convierte en un predictor independiente de fallo bioqumico post-prostatectoma. De igual modo, niveles bajos de testosterona se asociaron de forma estadsticamente significativa con afectacin metastsica de los ganglios linfticos en pacientes sometidos a prostatectoma radical, e incluso parece ser un predictor de extensin extraprosttica en pacientes con CaP localizado6. En definitiva, niveles bajos de testosterona se relacionan con un incremento de riesgo de CaP, agresividad tumoral y una mayor puntuacin del Gleason. Ensayos clnicos con inhibidores de la enzima 5 alfa-reductasa (bloquean la transformacin de tes1501

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tosterona a dihidrotestosterona) como es el estudio REDUCE, muestran que el dutasteride reduce el riesgo de CaP en 23% en poblacin de riesgo (por su edad, valores de PSA, etc.) en comparacin con placebo. Esta reduccin en la incidencia de CaP se observ principalmente en hombres que tuvieron tumores con una puntuacin Gleason de 5 a 6. Durante los primeros 2 aos del ensayo, hubo 141 tumores ms, con una puntuacin Gleason de 5 a 7, en el grupo placebo que en el de dutasteride (558 participantes entre 3.346 vs 417 entre 3.239 participantes), mientras que el nmero de tumores con una puntuacin Gleason de 8 a 10 fue similar en los dos grupos (18 y 17, respectivamente). Durante el tercer y cuarto ao, sin embargo, slo 1 tumor con una puntuacin Gleason de 8 a 10 se detect entre el 2.343 hombres en el grupo placebo, frente a los 12 que se encuentran entre los 2.447 hombres en tratamiento con dutasteride (p = 0,003). Estos resultados pueden llevar a la conclusin que el uso de dutasteride favorece el desarrollo de CaP de alto grado y su uso estara contraindicado para la prevencin del mismo en la poblacin de riesgo. En cambio, si tomamos los 4 aos completos, se detectaron 29 tumores con un Gleason 8 a 10 en el grupo de dutasteride frente a 19 en el grupo placebo, no existiendo diferencias estadsticamente significativas (p = 0,15). Los autores especulan que si los 141 hombres detectados ms en el grupo placebo que tenan una puntuacin Gleason de 5 a 7 durante los dos primeros aos se hubieran quedado en el estudio (es decir, si no se les hubiera retirado del ensayo), una proporcin de esos cnceres podran haber evolucionado en la biopsia, en el tercer y cuarto ao, a tumores de alto grado, reducindose de esta forma la diferencia entre los dos grupos en el nmero de tumores con una puntuacin Gleason de 8 a 10. Los autores consideran que un aumento de PSA en hombres que reciben dutasteride servira como un biomarcador para un CaP agresivo. Diez de los 17 tumores con Gleason 8-10 detectados durante el primer y segundo ao en el grupo de dutasteride, y los 12 detectados en el tercer y cuarto ao, tuvieron un aumento del PSA nadir. Dutasteride tiene la ventaja de disminuir el nmero global de falsos positivos debido a modificaciones en el PSA, lo que reduce el riesgo de diagnosticar cnceres de bajo grado (los cuales probablemente causen un menor dao si se dejan
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sin tratar), y mejora el diagnstico de cnceres de alto grado (los cuales podran beneficiarse de un diagnstico y tratamiento precoz). Finalmente, concluimos que dutasteride puede ser considerado como una opcin teraputica para los hombres que estn en mayor riesgo de desarrollar un CaP7. Se ha observado que los varones que nacen con una carencia de la enzima 5 alfa-reductasa no desarrollan cncer de prstata, estimulando el inters en el desarrollo de estos frmacos. Un meta-anlisis realizado con 3.886 hombres con CaP y 6438 controles, concluye que las hormonas endgenas, incluida la testosterona no estaban asociadas con el CaP. Por tanto, los datos disponibles sugieren que la terapia sustitutiva con testosterona puede ser empleada con cautela en algunos hombres con hipogonadismo tratados previamente con intencin curativa de CaP de bajo riesgo y sin evidencia de enfermedad activa. Dada la variacin de los niveles de testosterona con la edad, seran necesarios estudios que permitan su monitorizacin a largo tiempo, lo cual aclarara el papel real de la testosterona en el CaP. Antonio Jimnez-Pacheco1 PhD, Araceli Jimnez-Pacheco2 1 Servicio de Urologa. Hospital Santa Ana. Granada. Espaa 2 Servicio de Rehabilitacin. Centro Traumatolgico y de Rehabilitacin. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. Espaa. Referencias
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Correspondencia a: Antonio Jimnez-Pacheco. Servicio de Urologa. Hospital Santa Ana. Avenida Enrique Martn Cuevas s/n. Motril. Granada. CP: 18600. Tfno: 958038420. Direccin postal: Calle Prroco Jos Rodrguez 65, Bloque A1, 3B. Granada. CP: 18014. Tel: 958154355/615100625. E-mail: anjipa29@[Link]

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Aprendizaje autodirigido y aprendizaje autorregulado: dos conceptos diferentes Self-directed learning and self-regulated learning: two different concepts Seor Editor: Recientemente diversas revistas acadmicas vinculadas al rea de la salud y en especial de educacin mdica, han publicado artculos relacionados con el aprendizaje continuo o permanente, empleando de manera indistinta los conceptos aprendizaje autodirigido y aprendizaje autorregulado. Ms all de su aparente similitud, estos dos conceptos estn asociados a diferentes disciplinas y poseen significados distintos. A esta confusin ha contribuido la limitada literatura acadmica disponible, que aborde estas similitudes y diferencias. Esto lleva a que lectores en las ciencias sociales y reas afines, interesados en profundizar aspectos relacionados con aprendizaje permanente, enfrenten confusiones tericas que afectan de manera directa la comprensin de este fenmeno. El aprendizaje permanente, habilidad esencial del siglo XXI, ha sido fuertemente impulsado por la constante necesidad de informacin que experimentan los profesionales de hoy potenciado por el creciente acceso a tecnologas de la informacin y comunicacin (TIC). Los ciudadanos del siglo XXI estamos experimentando la transicin de un modelo de formacin centrado en la figura de la escuela-profesor, a un modelo flexible y autnomo que complementa la educacin formal establecida con prcticas autnomas. En trminos especficos, aprendizaje autodirigido puede ser definido como aquel aprendizaje en el cual el diseo, conduccin y evaluacin de un esfuerzo de aprendizaje es decidido y llevado a cabo por el aprendiz. El elemento central de esta definicin se relaciona con el control que posee un sujeto, usualmente adulto, para decidir qu estudiar, cmo llevar a cabo esa tarea, seleccionando el tipo de recursos a emplear en dicho proceso. El aprendizaje autodirigido puede verse tambin asociado a una perspectiva crtica, en donde un adulto rompe con las barreras de lo establecido en torno a lo que se debe estudiar, colocando sobre eso sus necesidades e intereses particulares1. Por otra parte, el aprendizaje autorregulado es definido como aquel proceso por medio del cual los estudiantes de manera sistemtica activan su
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cognicin y conductas para el logro de sus objetivos de aprendizaje2. En la base del aprendizaje autorregulado est la autorregulacin, la cual es entendida como la creencia que posee cada aprendiz en relacin a su capacidad de involucrarse en acciones, pensamientos, sentimientos y conductas apropiadas que le permitan alcanzar objetivos acadmicos valiosos, mientras monitorea y reflexiona sobre el avance logrado en relacin a la tarea propuesta3. La base conceptual del aprendizaje autodirigido ha estado histricamente ligada a la educacin de adultos. Los aportes tericos de autores como Knowles y Houle, entre otros, han permitido el desarrollo de teoras, modelos o principios que intentan explicar cmo los adultos aprenden a lo largo de la vida. Gracias a este tipo de desarrollo han emergido dos teoras relevantes de educacin de adultos: la andragoga y el aprendizaje autodirigido. La andragoga es entendida como el arte de ensear a los adultos, mientras que el aprendizaje autodirigido se relaciona con la capacidad que posee un sujeto de guiar su propio proceso de aprendizaje4. Por otra parte, el aprendizaje autorregulado aparece fuertemente vinculado en la literatura acadmica a la psicologa, especficamente al trabajo desarrollado por Albert Bandura en el rea de la psicologa sociocognitiva. Esta aproximacin establece que el aprendizaje puede producirse a travs de la observacin, sin que necesariamente est vinculado a un cambio de conducta. La teora establece, adems, que la cognicin es central para el aprendizaje y que las consecuencias de las conductas juegan un papel esencial en dicho proceso5. Existe un lmitado nmero de artculos que comparan e integran aprendizaje autodirigido y aprendizaje autorregulado. El anlisis desarrollado por Loyens, Magda, y Rikers6 permite identificar similitudes y diferencias entre estos dos conceptos. En un nivel de similitudes se puede establecer que en los dos conceptos el aprendizaje implica un involucramiento activo de los aprendices, junto a una clara orientacin a la meta. Tanto el aprendizaje autodirigido como el autorregulado consideran en sus fases la definicin de metas, el anlisis de tareas, la implementacin de un plan de trabajo, la autoevaluacin del proceso de aprendizaje y la utilizacin de habilidades metacognitivas, reforzando, adems, la idea de motivacin intrnseca, aunque sta sea mayor en el aprendizaje autorregulado. Las diferencias entre ambos conceptos pue-

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den verse reflejadas en sus disciplinas de origen (educacin y psicologa) y en que el aprendizaje autodirigido considera el contexto de aprendizaje y las caractersticas de los alumnos, mientras que el aprendizaje autorregulado slo contempla este ltimo elemento. Adems el aprendizaje autodirigido aparece como un concepto macro que envuelve al aprendizaje autorregulado, que es visto como algo ms pequeo. Mientras el aprendizaje autodirigido entrega la libertad al aprendiz de elegir qu estudiar y qu estrategias de aprendizaje utilizar en dicha labor, en el aprendizaje autorregulado esta caracterstica es atribuible casi exclusivamente al docente, quien tradicionalmente define qu, cmo se debe aprender y en qu tiempos dicho aprendizaje debe ocurrir. El aprendizaje autodirigido, as como el aprendizaje autorregulado, siguen representando dos reas tericas muy similares, que estn separadas por fronteras tericas fundadas en tradiciones disciplinares. Llama la atencin en esta lnea ver que las investigaciones desarrolladas abordan temas similares, pero los investigadores vinculados a cada una de ellas no se citan de manera cruzada, lo que perpeta la divisin terica. El aprendizaje autnomo a lo largo de la vida, entendido como un macro concepto, podra servir de conector entre la autodireccin y la autorregulacin, sirviendo como concepto integrador y evitando as el uso intercambiable de estos conceptos. Finalmente, es relevante indicar que un aumento en la comprensin de este tipo de temticas, podra contribuir a la integracin de estrategias que impulsen explcitamente el desarrollo de esta habilidad. Slo una accin activa de la comunidad acadmica encargada de formar a los profesionales podra permitir que la educacin permanente acte bajo la lgica de anticipacin de un fenmeno que est emergiendo con fuerza y no sea

damnificada teniendo que recurrir a futuro a las ya tradicionales prcticas de adaptacin constantemente observadas. Cristian Cerda1, Sonia Osses2 Master of Science in Education. University of Oregon, USA Alumno Programa de Doctorado en Ciencias de la Educacin. Universidad de La Frontera. Chile. 2 Doctora en Educacin. Universidad Academia de Humanismo Cristiano, Chile. Directora Programa de Doctorado en Ciencias de la Educacin, Universidad de La Frontera. Temuco, Chile.
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Correspondencia a: Cristian Cerda. Avda. Francisco Salazar 01145, Temuco. Chile. Fono: 45-592841 Fax: 45-592822. E-mail: ccerda@[Link]

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Seguimiento de sujetos sin patologa tiroidea conocida, participantes en un estudio que evalu la frecuencia de anticuerpos antitiroideos (ATPO) positivos Follow up of subjects without known thyroid pathology, participants in a study that assessed the frequency of positive anti-thyroperoxidase autoantibodies (ATPO) Sr. Editor: La prevalencia de anticuerpos antitiroideos anti-tiroperoxidasa (ATPO) sricos, descrita en distintas poblaciones, oscila entre 11,3% y 18,8%, asocindose con mayor frecuencia al sexo femenino y a una edad mayor. Tambin se correlacionan en forma directa con los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) y con un riesgo aumentado de desarrollar hipotiroidismo1-3. En nuestro pas, se comunic en el ao 2001, la presencia de ATPO en 9,8% de los pacientes que acudan a un control de salud en la ciudad de Santiago4, cifra algo menor a lo descrito en la literatura internacional. En el ao 2010 publicamos un estudio observacional, de corte trasversal, que incluy a 144 voluntarios sanos de ambos sexos, sin antecedentes personales ni familiares de patologa tiroidea, comunicando que la prevalencia de ATPO positivos, considerando el valor de corte para la tcnica utilizada de 35 UI/ml, fue 45,1%, sin diferencias significativas con respecto a la distribucin por sexo y edad5. Con el afn de evaluar qu ocurri en estos sujetos, respecto de su funcin tiroidea, despus de 8 aos, contactamos telefnicamente a los casos originales, invitndolos a realizarse una evaluacin clnica y de laboratorio consistente en examen fsico general, palpacin de tiroides y toma de muestra de sangre para determinacin de T4 libre, TSH y ATPO. Se compararon los resultados obtenidos con los valores anteriores, utilizando la misma tcnica de laboratorio (quimioluminiscencia por mtodo automatizado), determinando qu porcentaje de los casos que haban tenido ATPO presentes (ATPO(+)), persistieron positivos o evolucionaron a hipotiroidismo y cul era la condicin de los que tenan ATPO negativos (ATPO(-)). Este protocolo de seguimiento cont con la aprobacin del Comit de tica del Hospital Clnico de la Universidad de Chile. Se logr contactar a 75 de los 144 sujetos originales, 2 informaron que estaban en tratamiento
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por hipotiroidismo y 59 aceptaron asistir a la evaluacin, 37 mujeres/22 hombres, edad 54 14 aos. Inicialmente, 33/59 tenan ATPO(+), de estos, en slo 9 (27,3%) persisten positivos. Adems, se observ un incremento significativo de la TSH en ambos grupos: 1,86 1,06 vs 2,69 2,06 mUI/ ml (p = 0,006) en los ATPO(+), y 1,6 0,8 vs 2,3 1,3 mUI/ml (p = 0,02) en los ATPO(-) (Figura 1). No hubo diferencia significativa entre ambos grupos para el delta de TSH inicial vs la actual: 0,83 1,48 mUI/ml en los ATPO(+) y 0,7 1,3 mUI/ ml en los ATPO(-). La T4L fue 1 0,1ng/ml en los ATPO(+), y 0,97 0,1 en los ATPO(-) (p = 0,4); 17/34 ATPO(+) presentaron bocio a la palpacin vs 8/26 en los ATPO(-). Dos casos ATPO(+) y ningn ATPO(-) tenan hipotiroidismo subclnico al inicio. En la actualidad, 8 ATPO(+) y 2 ATPO(-) presentan hipotiroidismo subclnico. Ningn caso ha evolucionado a hipotiroidismo clnico. Previamente habamos comunicado que la TSH aumenta y la captacin de radioyodo disminuye con la edad5. Por otra parte, concordante con nuestra observacin, un estudio poblacional realizado en Estados Unidos de Norteamrica y publicado en 2007, demostr que el nivel de TSH se desplaza hacia el rango superior en los grupos de ms edad, independiente de la presencia de anticuerpos antitiroideos6. En otra publicacin reciente, del seguimiento longitudinal de una cohorte australiana sin evidencias de patologa tiroidea, tambin se demostr que la TSH aumenta

Figura 1. Valores de TSH inicial (1) y despus de 8 aos de seguimiento (2), en sujetos sin patologa tiroidea conocida que inicialmente tenan ATPO (+) y ATPO (-). Se observ una diferencia estadsticamente significativa entre el valor inicial y final en ambos grupos.

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con la edad, lo que era independiente del nivel de T4 libre o de otros factores como el cese del hbito de fumar7. Con nuestros resultados, concluimos que los ATPO en sujetos asintomticos pueden negativizarse a lo largo del tiempo. Esto es independiente de los cambios en la TSH o aumento de volumen tiroideo clnico. Por otra parte, el incremento de la TSH con los aos, es independiente de la presencia de ATPO. Agradecimientos: Al Sr. Ariel Castro, por su asesora en el anlisis estadstico. A. Vernica Araya1, Alejandra Lanas1, Teresa Massardo2, Isabel Berrocal2, Egardo Caamao3a, Patricio Gonzlez2. 1 Seccin Endocrinologa, 2Seccin de Medicina Nuclear, 3Laboratorio de Endocrinologa y Biologa de la Reproduccin del Hospital Clnico de la Universidad de Chile. Santiago, Chile. a Tecnlogo Mdico Referencias
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Correspondencia a: Dra. Vernica Araya Fono/Fax: 56-2-7776891. E-mail: varaya@[Link] Financiado por: Proyecto Organizacin Internacional de Energa Atmica y Oficina de Apoyo a la Investigacin Clnica (OAIC), Hospital Clnico Universidad de Chile.

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Biotica Clnica, de Juan Pablo Beca y Carmen Astete (Editores) Editorial Mediterrneo, Ltda., Santiago de Chile, 2012 (595 pgs) ISBN: 978-956-220-347-0 Durante mis estudios en la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, la tica mdica no se enseaba en cursos formales, solamente participbamos en seminarios y reuniones clnicas para discutir temas muy especiales, como el aborto y sus consecuencias. Sin embargo, nuestros maestros nos ensearon con su ejemplo una tradicin cultural tica que se forj antes de que existiera la profesin mdica como hoy la concebimos. La confidencialidad, el respeto a la privacidad, el no obtener beneficios pecuniarios desmedidos en la atencin de los pacientes, y no daarlos conscientemente, son conceptos ticos que al parecer nacieron antes de Hipcrates y sus discpulos, cuando los sanadores, curanderos o chamanes atendan a seres desvalidos, sufrientes, y respetaban su condicin de tales. Actualmente, la atencin de salud y sus proyecciones futuras hacen indispensable y perentorio que la biotica clnica se incorpore no solo a los currculos de pre y postgrado de las Facultades de Medicina, sino tambin a la actividad profesional de todos quienes velamos por la salud de las personas. Al estudio de estos temas y su prctica consiguiente se han integrado los profesionales de la salud y de otras reas del saber: filsofos, religiosos, socilogos, abogados, ingenieros, economistas, administradores que organizan y dirigen las instituciones prestadoras de salud, los legisladores y polticos que asumen responsabilidades en salud, y representantes de la colectividad. La biotica clnica es ahora una especialidad en s misma, con cultores que han demarcado fronteras del saber cada vez ms amplias y doctas, con metodologa y normativas precisas. Al comenzar a leer este libro me hice la pregunta Por qu se necesita dar tal relevancia a la biotica clnica, llegando a un volumen de casi seiscientas pginas, cuando esta es una materia que hace pocas dcadas no se enseaba formalmente? La respuesta que puede dar un clnico con ms de cincuenta aos de actividad profesional, nace de la vertiginosa evolucin cientfica y tecnolgica que han experimentado la biologa, la psicologa y
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la sociologa, y su repercusin en la salud humana. Ello conlleva la aplicacin de tcnicas altamente eficaces, pero tambin complejas y peligrosas. Ya es una observacin repetida que el progreso de la medicina ha conducido a la subespecializacin precoz de los mdicos, que se encasillan en sectores muy restringidos del quehacer profesional. La prdida progresiva del paternalismo va acompaada por una disminucin de la confianza que antao estaba implcita en la relacin de un mdico con su paciente. El fcil acceso del pblico a informacin mdica, muchas veces de dudosa calidad, ha conducido a un aumento de sus expectativas y a exigencias desmedidas. La limitacin del tiempo destinado a las acciones profesionales, sean de medicina clnica, de enfermera, de odontologa, disminuyen la fidelidad ancestral de los pacientes generando una desconfianza que es un factor crucial en el descrdito de las acciones mdicas y en la menor adhesividad de los pacientes a las indicaciones de los profesionales. El respeto a la autonoma del paciente, guindolo a que sea l, o ella, quien tome una decisin informada, se convierte muchas veces en una tortura: decidir lo que elegir que hagan conmigo, o con mi hija, no es lo mismo que decidirnos a comprar una casa, cambiar el automvil, realizar un viaje o la emigracin de una familia. Las decisiones clnicas conjuntas y consensuadas del modelo deliberativo suelen estar dificultadas por el temor o la ansiedad de los pacientes. Los errores mdicos ya no se aceptan con la mansedumbre que conocimos hasta hace pocas dcadas: ahora provocan rencor, ansias de reparaciones y de castigos, acogidos patticamente en el mbito de la judicializacin de la medicina. As es como un mdico comprende que se haya constituido la biotica clnica en una gua fundamental para el ejercicio profesional y la docencia. Una frase en la pgina 203 de este texto podra sintetizar el rol de la biotica clnica, cuando pretende ayudar a cumplir la premisa de cuidar de la salud de las personas respetndolas como tales. Si ese fue el propsito de este texto, sea bienvenido. Ahora, analicemos cmo lo enfrentaron sus editores, considerando que el libro y cito frases de la Introduccin est destinado a todos los profesionales de la salud que buscan un continuo perfeccionamiento en su actividad profesional y persiguen profundizar su vocacin, a docentes de carreras en ciencias de la salud, a estudiantes de universidades hispanoamericanas, a los miembros

Resea Bibliogrfica / Book Review

de los Comits de tica Asistencial, a quienes trabajan dando apoyo espiritual a los pacientes y a alumnos de carreras humanistas y cientficas llamados a participar en la reflexin sobre los fundamentos ticos de esta disciplina y mejorar las prcticas bioticas en la sociedad. Cuarenta y siete personas intervinieron como autores de captulos. Una buena proporcin de ellos son docentes de seis universidades chilenas, agregndose especialistas de Espaa, Estados Unidos de Norteamrica, Puerto Rico, Colombia, Venezuela y Uruguay, todos pertenecientes a prestigiadas universidades y centros acadmicos. Los temas tratados se agruparon en cinco partes: Conceptos fundamentales, Biotica en la prctica clnica, en el inicio de la vida, en el final de la vida, y en otras profesiones de la salud, como Enfermera y Odontologa. Los editores lograron cumplir una finalidad ambicionada para todo libro con multiautora, cual

es conseguir un texto fluido, armnico, en que el lector pasa de un captulo al siguiente sin notar que el autor es otro. Aqu no hay divagaciones que no culminen en un propsito prctico. Los autores exponen su tema, lo comentan, proponen conclusiones y hacen recomendaciones, o sea analizan qu es, por qu es y qu deberamos hacer. La mirada al futuro est presente en cada captulo de este interesante libro. Si ejercemos nuestra profesin con autenticidad y experiencia clnica, tenemos que reconocer que dos condiciones inherentes a la medicina son la responsabilidad y la incertidumbre. Ningn texto de medicina va a resolver todos nuestros problemas, pero Biotica Clnica de Beca y Astete, ser, a mi entender y por mucho tiempo, un referente indispensable para que respetemos y hagamos respetar las condiciones con que tenemos que enfrentar nuestras responsabilidades y nuestras incertidumbres. Dr. Humberto Reyes B. Profesor Emrito, Universidad de Chile. Miembro de Nmero, Academia Chilena de Medicina.

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