Ci i i i i i i i M i r n .
5q
Alteracin Mutacin On
12p Mutacin Onoogeno K-r as Cncer de cotn
Adenoma intermedio
1R<, Prdida DCC
17p
Perdida
pS3
APC
de caten
E ptelo prolik cativo Ade norria benigno Adenoma larclb convilli
Adenoma ;eroso
FIGURA 18.19 Modelo de desarrollo en mltiples pasos del cncer de colon. El primer paso es la prdida o la inactivacin de un alelo del gen APC del cromosoma S. En los casos de FAP, se hereda un alelo mulante APC. Mutaciones posteriores en genes de los cromosomas i 2. 17 o 18 en clulas de los adenomas benignos pueden conducir a una transformacin maligna cuyo resultado es un cncer de colon. Aunque las mutaciones en los cromosomas 1?. 17 y 18 se producen generalmente en un estadio posterior ala que Implica el cromosoma 5, la suma de cambios es ms Importante que el orden en que se producen. cer paso hacia la malignidad requiere la prdida de funcin de los dos ale los del gen DCC (delecionado en el cncer de colon). Se cree que cl producto del gen DCC est implicado en la adhesin y la diferenciacin celular. La mutacin de los dos alelas DCC provoca la forrnacin de adenomas de estado tardo, con protuberancias en forma de dedo (villi). Para que los adenomas tardos prt^resen hasta adenomas cancerosos, deben sufrir la prdida de la funcin de los genes p5i. Como se ha discutido ante-rierrnentcen este captulo, el poducto gnieo p53 es esencial para detener cl ciclo celular en respuesta a danos en cl DNA, y la per-didade pS3 tiene pee consecuencia un incremento importante de la tasa de mutacin en todo el genoma. Los pasos finales hacia la malignidad implican mutaciones en un nmero desconocido de genes asociados a la metstasis (Figura 18.19). como rvtni virus. Puesto que estos virus transforman clulas en clulas canrxrosas. se conocen como rctrovirus de transformacin aguda. En 1910, Francis Peyton Rous descubri cl primero de estos virus de transformacin aguda. Rous estaba estudiando sarcomas (tumores slidos de msculo, hueseo grasa)en pollos, y observ que los extractos de estos tumores causaban la formacin de nuevos sarcomas cuando se inyectaban en pollos sin sarcomas. Nurias dcadas ms carde se identific cl agente del extracto que causaba los sarcomas, un rctrovirus, y se denomin virus del samana de Hous (KSV). Kn 1966. Rous recibi el Premio Nobel de fisiologa y medicina por su trabajo, que estableci la relacin entre virus y cncer. Para entender cmo los rctrovirus causan cncer en animales, es necesario conocer como se replican estos virusen las clulas. Cuando un rctrovirus infecta una clula, la enzima retro transcri ptasa. que es tradaala clula por el propio virus que causa la infeccin, copia su genoma de RNA en una molcula de DNA. Entonces la copia de DNA entra en el ncleo de la clula infectada, donde se integra al azar en cl genoma de la clula husped. La copia de DNA integrada del RNA rctrovrico se denomina provirus. El DNA provirico contiene unos potentes elementos promotores e mtcnsiffcadorcs en las secuencias U5 y U3 eo los extremos del provirus (Figura 18.20). El promotor 1)5 utiliza las protenas de transcripcin de la clula husped para dirigir l.i transcripciD de los genes vricos {gag, poly cm). Los productos de estos genes son las protenas y los genomas de RNA que forman las nuevas partculas rctrovricas. Puesto que el retrovirus est integrado en el genoma del husped, se replica con el DNA del husped durante el ciclo celular normal Puede que los retrovirus no maten la clula, pero muchos pueden continuar utilizando la clula como fbrica para replicar ms virus, que luego infectarn las clulas vecinas. Un retrovirus puede provocar cncer de dos maneras diferentes. Primero, e! DNA provirico se puede integrar por casualidad cerca de uno de los protooncogenes normales de l a clula. Entonces, los poderosos promotores e mtcnsificadores del pro-vi rus estimularn cantidades ms altas de transcripcin del protooncogn. o lo harn en un momento inadecuada lo que con-
H Problema 18.7 de l pgina 575 le pide que explique porqu los fumadores de tabaco y algunas personas con mutaciones hereditarias en genes relacionados con el cncer nunca desarrollan cncer. Sugerencia: Cuando considere las condiciones por las que el cncer no es una consecuencia Inevitable de las condiciones genticas o amblen tales, debera pensaren h caracterstica de mltiples pasos del desarrollo ol cncer yen el Upo de funciones controladas genticamente que son anormales en las clulas cancerosas. Tambin le puede ser til considerar cmo puede afectar el fondo gentico de cada persona a las tasas de mutacin y a las diferenciasen las funciones de reparacin del DNA,
Los virus contribuyen al cncer tanto en humanos como en los otros animales
Los virus que prcvocancncercn los animales han desempeado una funcin importan toen la bsqueda del conocimiento sobre la gentica del cncer en humanos. Muchos de estos virus
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son virus de RNA conocidos