QUIMICA FARMACEUTICA
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Capitulo 10: PROFARMACOS
The Practice of Medicinal Chemistry C. G. Wermuth 2 Ed.
G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry
PROFARMACOS
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RAZONES POR LAS QUE SE DISEA UN PROFARMACO
Escasa especificidad No se absorbe Inestabilidad
Se absorbe demasiado rpidamente
FARMACO
Problemas de formulacin Dificultad de aceptacin por el paciente Insolubilidad en agua
No atraviesa barrera hemato-enceflica Metabolismo en el lugar de absorcin Toxicidad
PROFARMACOS
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Profrmaco
Albert 1951 Compuesto inactivo que puede convertirse en activo mediante una reaccin metablica
Dos tipos
Con transportador Bipartitos (F+T) En cascada
Bioprecursores
PROFARMACOS
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EL PROFARMACO UNIDO A TRANSPORTADOR 1) Unin entre los fragmentos a travs de unin covalente 2) El profrmaco debe ser inactivo o menos activo que el frmaco 3) El enlace debe romperse in vivo 4) El profrmaco y el transportador deben ser no txicos 5) La generacin del frmaco debe ser rpida en el lugar de accin, para evitar metabolismo alternativo.
FARMACO
TRANSPORTADOR
Sntesis
FARMACO
TRANSPORTADOR PF
Regeneracin in vivo
FARMACO
TRANSPORTADOR
V. Stella (1975)
PROFARMACOS
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Profrmacos absorbibles por va oral
NH2 O O Pivampicilina O NH2 S N CH3 CH3 O O O in vivo CH3 CH3 CH3 Bacampicilina O O O
H N
H N N
S CH3 CH3 O H3C O O O
in vivo
H3C
O H3C H3C OH CH3 H O H
NH2 O
H N N O
S CH3 CH3 O OH
CO2 H3C H H3C OH O
Ampicilina
Antibitico amplio espectro
UN EJEMPLO: PROFARMACOS DERIVADOS DE AMPICILINA
PROFARMACOS
ENZIMAS
Enlace Ester Aliftico de cadena corta o media Enzima Colinesterasa Ester hidrolasa Lipasa Colesterol esterasa Acetilcolin esterasa Aldehido oxidasa Carboxipeptidasa Lipasa pancretica Pancreatina Lipasa Carboxipeptida Colinesterasa sa Fosfatasa cida Fosfatasa alcalina Esteroidesulfata sa Amidasa Enzimas proteolticas Azoreductasas Carbamidasas Fosforoamidasas -Glucuronidasa -N-Acetilglucosamida -Glcosidasa
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utilizadas en la ruptura de enlace Profrmaco-Transportador (W.O. Foye) Localizacin hgado, rion, intestino sangre, mucosa intestinal
distribuicin general intestino intestino sangre sangre sangre hgado, intestino, sangre hgado, tejido neoplstico intestino hgado, leucemia linfoide L-1210 hgado tejido neoplstico hgado, intestino, sangre hgado, intestino, sangre intestino, hgado
Aliftico de cadena larga Carbonato
Fosfato Sulfato Amida Aminocido Azo Carbamato Fosfamida -Glucurnido N-Acetilglucosamida -Glcosido
PROFARMACOS
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PROFARMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR
APLICACIONES PRACTICAS 1. MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD, SOLUBILIDAD Y ESTABILIDAD 2. LIBERACION EN ZONAS ESPECIFICAS 3. DURACION PROLONGADA PROFARMACOS EN CASCADA 1. PROFARMACOS DE TAXOL SOLUBLES EN AGUA 2. EJEMPLOS DE PROFARMACOS EN CASCADA 3. PROFARMACOS LIGADOS A POLIMEROS
PROFARMACOS
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Profrmacos tiles para tratamiento local en cornea: Derivatizacin de alcoholes y fenoles
O O O O dibenzoyl-ADTN (antiglaucoma)
NH2
IN VIVO
HO HO ADTN
NH2
OH O H3C H3C O CH3 O H3C O CH CH3 3
H N
OH CH3 IN VIVO HO OH
H N
CH3
epinephrine
dipivaloyl-epinephrine (antiglaucoma)
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
PROFARMACOS
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Profrmacos tiles para tratamiento local en cornea: Derivatizacin de alcoholes y fenoles
H3C
O N N S N O
O O H N CH3 in vivo
O N N S N O
OH
H N
CH3
H3C CH 3
H3C CH 3 timolol
butyryl-timolol
log P = 2,08 Buena penetracin a travs de la crnea
Grupo amino pKa = 9,2 log P = -0,04
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS 9
PROFARMACOS
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Derivatizacin de alcoholes y fenoles
Ester de lisina
Estrona. Muy lipfilo e insoluble en agua
MEJORA DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA 10
PROFARMACOS
O O O HO HO CH3 OH
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O R R O OH O HO HO COOR NH O CH3 HO H3 C COOR PROFARMACO DE USO TOPICO HS R1 O CH3 N R2 O CH3 O HIDROCORTISONA ACETATO O H3 C O OH PGE2 CH3
Derivatizacin de frmacos con grupos carbonilo
DERIVADO ESTABLE EN ESTADO SOLIDO
H3C O H3C O H3C H3C H3C
O H N
HO H3C O
O CH3
CO2R
S H3C
O OH
H3C S H3C H3C
. N. O O OH
Se acumula en piel
O O
OH N H + O O O OH O
O MENADIONA (ANTIHEMORRAGICO)
MENADOXIMA FORMA SOLUBLE EN AGUA
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD Y ESTABILIDAD
11
PROFARMACOS
Derivatizacin de cidos
CH3 OH + MeO Naproxn O HO
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O-CO-(CH2)14-CH3 O-CO-(CH2)14-CH3
(antiinflamatorio)
in vivo
CH3
O CH3 O O MeO O O O
Disminuye irritacin gstrica y mejora absorcin
CH3
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS 12
PROFARMACOS
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Derivatizacin de cidos
R= Et Enalaprilato, Profrmaco R= H Enalaprilo, agente antihipertensivo
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
13
PROFARMACOS
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Derivatizacin de cidos Estabilizacin y desestabilizacin de grupos salientes
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
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PROFARMACOS
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Derivatizacin de cidos Estabilizacin y desestabilizacin de grupos salientes
in vivo
Inhibidor de proteasa
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
15
PROFARMACOS
Derivatizacin de aminas
Puente de hidrgeno que activa la imina O F H N O NH2 Progabide (penetra barrera hemato enceflica) Resto de glicina H N O O CH3 Milodrine (se absorbe bien) O CH3 H2N O NH2 Gabamida (inhibe convulsiones)
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Cl H H3C O O
H3C
H O NH2 Las amidas se hidrolizan lentamente, pero no si sn pptidos.
NH2 ST-1059 (hipotensor)
CO2H HO H N OH O CH3 Dopa enamina CH3 HO OH
CO2H NH2
DOPA (antiparkinsoniano)
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
16
PROFARMACOS
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NH de carboxamidas o sulfamidas en presencia de otros grupos
NH2 H N O N O S CH3 in vivo O
H N N
CH3 CH3 S N CH3
ampicillin (antimicrobiano)
CH3 CO2H
O hetacillin
CH3 CO2H
O OH HN O N S CH3 O O piroxicam (antiinflamatorio) in vivo N O N O N S CH3 O O droxicam N
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD Y ESTABILIDAD QUMICA 17
PROFARMACOS
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PROFRMACOS DISEADOS PARA REALIZAR SU ACCIN EN LUGARES ESPECFICOS ACCESO a zonas especficas LIBERACION en zonas especficas
18
PROFARMACOS
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H3C
CH 3 N O O O H3C N O
OH
H N
CH 3 CH CH 3 3
OH HO
H N
in vivo
OH
CH 3 CH CH 3 3
CH 3 Terbutalina
Bambuterol
Elevada afinidad por tejido pulmonar t1/2= 20 horas
t1/2= 3-4 horas
ACCESO A ZONAS ESPECIFICAS Y LIBERACION SOSTENIDA 19
PROFARMACOS
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gamma glutamyl transpeptidasa
Abundante en rin
OH -O H O O OH N H COOH NH2 OH -O H -CO2 O OH DOPA NH2 NH2 dopamina -O H OH Produce vasodilatacion renal y aumento del flujo plasmtico renal (60% en rata)
glutamil-dopa
2 O HO COOH NH2 ac. glutamico dopa decarboxylase
LIBERACION EN ZONAS ESPECIFICAS 20
PROFARMACOS
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-glutamyl transpeptidase
O HN HN
O OH CH3 O HN
O OH NH2 O2S NH2 HO
O OH NH2
O2S N
NH
O2S N
NH
NH N O O CH3 CH3
CH3
N-acetilglutamato de Sulfametoxazol
N-acylamino acid deacylase
Sulfametoxazol (se libera en rin y tracto urinario)
Muy abundante en el rin
LIBERACION EN ZONAS ESPECIFICAS
21
PROFARMACOS
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Profrmaco de estradiol como estrgeno de larga duracin (2-3 semanas), en vehiculo oleoso. (antimenopusico)
H3C O O EBCO O H3C
O in vivo
H3C OH
HO Estradiol CH3 OH in vivo H3C HO pentagestrone progesterone
O H3C
CH3 OH
Profrmaco derivado de progesterona (progestgeno)
H3C O
LIBERACION PROLONGADA
22
PROFARMACOS
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H3C N Cl N Ph O
H3C N O Cl N Ph O
O
+
H3C N Cl Ph N
O
+
Ansioltico de larga duracin t1/2 = 26-200 h
O O
H3C Ketazolam H3C N Cl N O
H3C
H3C
Ansioltico t1/2 = 20-100 h
Diazepam
LIBERACION PROLONGADA
23
PROFARMACOS
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O A: DRUG NH O R O O DRUG H3C B: O O O O
O DRUG NH OH
O O DRUG-NH2
O DRUG H3C O HO O OH O
H3C O
CH3 O CO2
DRUG-CO2H
PROFARMACOS EN CASCADA: MECANISMOS HABITUALES 24
PROFARMACOS
O Drug OH
NH2
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Drug
XH
Drug Drug
NH2 OH
O
H N N O
NH2 S CH3 CH3 O O O CH3 CH3 CH3 O
H N N O
S CH3 CH3 O O O O O
Bacampicilina
Pivampicilina O
H3C
Drug X O O in vivo Drug X OH Espntaneo R1 H2O
Drug X O O O R1
O O Ampicilina O NH2 H N N
H3C
S CH3 CH3 OH
in vivo
H2O Drug
X OH
HO O Espntaneo O
R1
R1 HO CO2
Drug
XH
H H
Drug
XH
H H
PROFARMACOS EN CASCADA: MECANISMOS HABITUALES
25
PROFARMACOS
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AcO H3C O O H N Ph O Ph R OH CH3 CH3
CH3 OH
O H OBz OAc
Water solubility (mg/ml) R= O H (Taxol) < 0.004
O M O O
O S H H
O Ar M BASE O H
O M O X
O OH BASE
X = O, S, SO, SO2
PROFARMACOS EN CASCADA: PROFARMACOS DE TAXOL
26
PROFARMACOS
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OH OH
Se reordena espontneamente
- S OH R-S O H3C S S O O H OH
O O
NH2 OH
OH compound 2 NH2 OH O OH O H OH NH2 OH compound 1
compound 3
Penetra al interior de la clula, liberndose el grupo tiolato
Inhibidor de la CMP-KDO sintetasa (sintesis de la pared de los gram-)
PROFARMACOS EN CASCADA: UN NUEVO ANTIBACTERIANO 27
PROFARMACOS
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H3C RO O
H3C N N O R O H3C enzymatic RO OO H
H3C N N general catalysis H3C O O
H3C N N pilocarpine
(mitico) Puede suministrarse localmente sobre la crnea PROFARMACOS EN CASCADA
28
PROFARMACOS
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Ar
CH3 N N H
Ar H NH2 Amidasas -Lys Cl
CH3 N O
NH2
Cl
LDZ
NH2 HO Ar N CH3 Cl Cl Diazepam H N O Ar N O N CH3
LDZ enmascara toxicidad y efectos secundarios debidos a los altos niveles Plasmticos iniciales de diazepam
PROFARMACOS EN CASCADA 29
PROFARMACOS
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H N N O Fosfenitona
O O O
Fosfatasa O P OH O
H N N
H-CHO O OH O H N N H O
Fenitona
Profarmaco inyectable Absorcin ultrarrpida y Semivida de conversin de 15 minutos
Absorcin muy lenta, efectos aparecen a la semana de administrar
Fosfenitona es una forma inyectable y soluble que genera fenitona
PROFARMACOS EN CASCADA 30
PROFARMACOS
TRANSPORTE MACROMOLECULAR
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FARMACO
POLIMERO S.
H 3C
n
Polioxietileno O CH3 O CH3 O
n
O O CH3
CH3 CH3
O O O Aspirina CH3
Forma Depot Igual potencia Menor toxicidad
Ibuprofeno Forma depot Liberacin sostenida
31
PROFARMACOS
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PROFARMACOS BIOPRECURSORES BIOACTIVACION METABOLICA
H3C O
H N
H3C O
H N OH
Acetanilida
Paracetamol
1. BIOACTIVACIONES OXIDATIVAS 2. BIOACTIVACIONES REDUCTIVAS 3. MECANISMOS MIXTOS
32
PROFARMACOS
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HO HO H3C
H H N
Ox OH
HO HO H3C
H H N O
OH
CH3O dexpanthenol
CH3O
pantothenoic acid
MAS ESTABLE
O N 3-pyridine-methanol H O Ox O N nicotinic acid H
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION 33
PROFARMACOS
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N N OH H N N N N N N H N N N O
OH
Losartan
10-40 veces ms potente que losartan
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION 34
PROFARMACOS
PIRROLINAS COMO PRECURSORES DE GABA
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R1 R2
R1 R2
OH
R1 R2
N H
R1 R2
CO2H NH2
a: R1= R2= H; b: R1= H, R2= CH3; c: R1= R2= CH3
PUTRESCINA COMO PRECURSOR DE GABA
diamine-oxidase H 2N NH2 H2 N CHO N
Putrescina
hydroxylation N OH N H H2 O H2 N COOH GABA
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION
35
PROFARMACOS
N H2N HO 8-hydroxy-6-deoxy-acyclovir N N OH N
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+ N H2N HO N N in vivo N H2N HO P 6-deoxy-acyclovir acyclovir P N N OH N N Timidina Kinasa vrica H2N O P N
OH N N N
Biodisponibilidad oral 5-6 veces mayor
Antiherpes baja biodisponibilidad oral (10-20% dsis)
Acyclovir trifosfato: farmaco activo
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION
36
PROFARMACOS
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b N N
c N
N Cl - + CH3
OH
Oxidacin en SNC
N CH3
OH
+ N Cl - CH3 Pro-2-PAM
OH
2-PAM
Reactivador de acetilcolinesterasa despues de intoxicacin por organofosforados
Lipfilo, atraviesa la barrera hematoenceflica
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION
37
PROFARMACOS
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H3C N Cl
H3C N N CH3 in vivo O N CH3 1. N-dealkylation 2. Ring closure X Cl N
N N O X NH2 Cl
H3 C N
N N
N X
X = H; alprazolam X = Cl; triazolam
Sedante, relajante muscular, anticonvulsivante
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR OXIDACION
38
PROFARMACOS
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H3 C
O S H CH3 F CO2H
Sulindac antiinflamatorio
H3 C
S H CH3 F CO2H
Metabolito activo menos estable
in vivo
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR REDUCCION
39
PROFARMACOS
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Este es un producto estable
Br CH3 CH3 CO2H N N N CH3 Br
Este es un producto alquilante reactivo activo sobre tumores hepaticos
Br CH3 CH3 N H2N CH3
+
OH CH3 CH3 N H2N CH3 OH
Br
inactive azomustard
Br CH3
inactive hydrolysis product
active metabolite (half-life in water at 37 C and pH 7.0 = 0.68 min)
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR REDUCCION
40
PROFARMACOS
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O H3C N HN
+
CH3 CH3 H+ S NH O H3C H N
CH3 CH3 H3C
CH3 CH3 H3C
CH3 CH3 H3C Enz-SH N S N
CH3 CH3
N HN
N N S OH N
S N
enzyme
S NH O
O CH3
H3C
O CH 3
O CH 3
O CH3
Omeprazol inhibidor de la H+ATPasa
Forma activa
PROFARMACOS BIOPRECURSORES POR REDUCCION
41
PROFARMACOS
O Ar O Enoyl-CoA hidratasa deshidrogenasa Ar OH O SCoA Ar O O SCoA HSCoA Ar O O SCoA OH Ar O OH SCoA Ar O
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SCoA Ar O
SCoA
SCoA
Ar O
SCoA
H3C O
SCoA
-oxidacin
Ar O
OH
Cl CO2H O bucloxic acid CO2H O fenbufene Ar Metabolito activo antiinflamatorio CO2H O furobufene O O OH
MECANISMOS MIXTOS DE BIOACTIVACION
42
PROFARMACOS
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H3C N H3C N N S CHO S NH2
OH (a) R= (b) R= R CH2-CH2-CH3 CH2 H3C N N
H3C N SCHO NH2
OH
Profrmaco lipfilo
N H3C N
+ N
CH3
OH
NH2 S
tiamina (mala absorcin oral)
PROFARMACOS DE TIPO MIXTO 43
PROFARMACOS
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R O
H N N
CH3 CH3 O O
R H3 C N O
H N N
CH3 CH3 O O
H3C N
O Atraviesa barrera hematoenceflica R
O O
H N O O N
O S CH3 CH3
CO2H
+
O OH
+
H
N + CH3
X-
Posible frmaco
trigonelline
PROFARMACOS DE TIPO MIXTO
44
PROFARMACOS
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FARMACOS DUROS (Arins, 1975) Frmacos diseados para resistir reacciones metablicas mas habituales
Cinnaricina
Flunaricina
Antihistamnicos Vasodilatadores cerebrales y perifricos
45
PROFARMACOS
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FARMACOS BLANDOS (Bodor, 1977) Frmacos diseados para que tengan metabolismo controlado, preferentemente hidroltico, para reducir su toxicidad
+ N
(CH2)12-CH3
UNCHANGED(and thus also polluting)
Sales de cetilpiridinio antispticos de uso local
O + N O (CH2)12-CH3 enzymatic step + CH3-(CH2)12-CO2H H H + N OH non-enzymatic step + N
46
PROFARMACOS
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CONCEPTOS REVISADOS
PROFARMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR PROFARMACOS BIOPRECURSORES FARMACOS DUROS FARMACOS BLANDOS
47