CITOCINAS

Dra. Ilse Arely Reyes Razo Dr. Gerardo Patio Ruiz Coordinacin de Enseanza de Inmunologa

DEFINICIN
CITOCINAS
Son polipptidos sintetizados en respuesta a microorganismos y otros antgenos que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias

PROPIEDADES GENERALES
Se sintetizan a travs de transcripcin gnica, como consecuencia de la activacin celular:
Transitoria. RNAm inestables Escisin proteoltica

PROPIEDADES GENERALES
De acuerdo a sus acciones:

Pleiotropismo:
Una citocina tiene mltiples efectos sobre diversos tipos celulares Permite que una citocina medie diversos efectos biolgicos

Redundancia :
Mltiples citocinas tienen la misma accin o acciones superpuestas

PROPIEDADES GENERALES
De acuerdo a sus acciones:

Sinergia:
Dos o ms citocinas tienen efectos mayores o aditivos

Antagonismo:
Una citocina inhibe la accin de la otra

PROPIEDADES GENERALES
Favorecen la sntesis y acciones de otras citocinas, dando lugar a cascadas de activacin

PROPIEDADES GENERALES
Accin autocrina

Accin paracrina

Accin endocrina

PROPIEDADES GENERALES
Sus acciones son mediadas por receptores presentes en clulas diana:
Su expresin depende de seales externas y de las inducidas por las propias citocinas.
La unin del Ag-TCR aumenta la expresin de receptores de citocinas

Estn asociados a vas de traduccin de seales.

PROPIEDADES GENERALES
Actan modificando los patrones de expresin gnica en las clulas diana, lo que da como consecuencia :
Expresin de nuevas funciones
Activacin
Activacin de mecanismos microbicinas en los fagocitos

Linfocitos vrgenes y/o efectores, macrfagos

Linfocitos TH en subpoblaciones: TH1 y TH2 Cambio de isotipo en linfocitos B

Diferenciacin

Proliferacin

PROPIEDADES GENERALES
Estn reguladas por mecanismos inhibidores de retroalimentacin
Receptores seuelo de citocinas

Molculas que bloquean las interacciones de las cinasas de transduccin de seales Fosfatasas
Molculas que bloquean las interacciones entre los factores de transcripcin

CLASIFICACIN

CLASIFICACIN

CLASIFICACIN
ESTIMULADORES DE LA HEMATOPOYESIS
Sintetizadas por clulas del estroma de la mdula sea, leucocitos

Estimulan el crecimiento y diferenciacin de los leucocitos inmadutos

RECEPTORES
Formados por una o ms protenas transmembrana
Porcin extracelular unin de las citocinas

Porcin citoplsmatica inicio de las vas de traduccin de seales intracelulares

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES

Receptores de citocinas tipo 1 (hemopoyetina):
Se une a citocinas que se pliegan en 4 cadenas helicoidales (citocinas de tipo 1)

Activan vas de traduccin de seales Jak-STAT

Fosforilacin y activacin, mediadas por Jak, de factores de transcripcin STAT
Triptfano-Serina-X-Triptfano-serina (WSXWS)

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES

Receptores de citocinas tipo II:
Dos dominios de cistena conservados Activan vas de traduccin de seales Jak-STAT
Fosforilacin y activacin, mediadas por Jak, de factores de transcripcin STAT

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES

Receptores de la familia de la IL-1:
Dominio citoplsmatico del receptor de tipo toll/de IL-1(TIR) Unin de las cinasas de la familia IRAK a los dominios TIR, activacin de factores de transcripcin.

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES

Receptores del TNF:
Dominio extracelulares trimricos ricos en cistena conservados Inducen apoptosis
Activacin de caspasas

Estimulan la expresin gnica

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES

Receptores con 7 hlices- transmembrana (serpentina):
Receptores acoplados a protenas G
Activan protenas de unin a GTP

Quimiocinas

CITOCINAS

INMUNIDAD INNATA

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a bacterias gramnegativas Origen celular:
Macrfagos activados Linfocitos T activados NK Mastocitos

Estmulos:
Interaccin de LPS-TLR-4 INF- (macrfagos)

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

SNTESIS RECEPTORES

Homotrmero transmembrana no glucosilado de tipo II

Se escinde por una metaloproteinasa
Polipptido de 17 kD

Receptor tipo I (TNF-RI) y tipo II (TNF-RII) Presentes en la mayora de los tipos celulares Reclutan protenas llamadas factores asociados al receptor de TNF (TRAF) Activan factores de transcripcin
NF-B AP-1

Se polimerizan tres polipptidos = TNF circulante de 51 kD (forma triangular)

MACRFAGOS

PIRGENO ENDGENO

FC y el tono

SELECTINAS I-CAM

Protena A del amiloide srico Fibringeno

RECLUTA MONOCITOS Y NEUTRFILOS

Factor tisular Trombomodulina

ESTMULAN ACTIVIDADES MICROBICIDAD

A C C I O N E S

B I O L G I C A S

INTERLEUCINA 1
Sus principales funciones son similares con el TNF-
ORIGEN CELULAR
Macrfagos activados Neutrfilos Queratinocitos Clulas endoteliales Estmulos: LPS-TLR-4 TNF- Se sintetiza en forma de precursor (33kD) inactivo, y la caspasa-1 la activa ISOFORMAS IL-1 (17kD) IL-1 (17kD) IL-1ra (-)

RECEPTORES

Dos tipos: IL-1RI (+)

Factores de transcripcin NF-B yAP-1

IL-1RII(-)

Cinasas asociadas al receptor de IL-1

Protenas adaptadora

FUNCIONES BIOLGICAS
Incrementa la expresin de molculas de adhesin Estimula la produccin de protenas de fase aguda en los hepatocitos. Estimula la produccin de IL-6 y quimiocinas. Estimula la produccin de neutrfilos y plaquetas en la medula sea.

Induce fiebre Sntesis de prostaglandinas

Diferenciacin a TH17

Produccin de IL-2 y IL2-R

QUIMIOCINAS
Estimulan el movimiento de leucocitos y regulan su migracin
SNTESIS Y CLASIFICACIN

Familia de 50 quimiocinas humanas Polipptidos de 8 a 12 kD Se clasifican segn el nmero y localizacin de las cistenas Nterminales Leucocitos, clulas endoteliales, CC Estmulo: PAMPS-TLR, TNF, IL-1 epiteliales, fibroblastos, rganos CXC linfticos C CX3C

QUIMIOCINAS
Estimulan el movimiento de leucocitos y regulan su migracin
RECEPTORES

Receptores acoplados a protena G con 7 dominios helicoidales- transmembrana Actan como protenas de intercambio de GTP

Activan enzimas celulares que modulan la configuracin de las protenas del citoesqueleto y la afinidad de las integrinas
Se expresan en leucocitos 10 receptores para CC 6 receptores para CXC

ACCIONES BIOLGICAS
Inducen el movimiento del leucocito y su migracin hacia el gradiente qumico de la citocina Estimula la polimerizacin y despolimerizacin alternantes de los filamentos de actina Aumenta la expresin de ligandos de las integrinas Ayudan al rodamiento de los leucocitos
MCP-1: atraccin de monocitos Eatoxina: atraccin de eosinfilos CXCL1, CXCL2, CXCL3.- atraccin de neutrfilos CXCL9, CXCL10, CXCL11.- Atraccin de linfocitos TH1

ACCIONES BIOLGICAS
Regula el trnsito de linfocitos y/o leucocitos a travs de los tejidos linfticos o no linfticos

Favorecen la angiogenia y la curacin de heridas

Participan en el desarrollo de diversos rganos no linfticos

INTERLEUCINA-12
Es la principal mediadora entre las respuestas inmune innata y adaptativa a patgenos intracelulares

ESTRUCTURA Y SNTESIS

Heterodmero de dos subunidades : 35kD (p35) y de 40kD (p40), unidos por fuentes disulfuro ORGENES CELULARES Clulas dentrticas activadas Macrfagos activados Estmulo: LPS-TLR-4 Bacterias intracelulares Infecciones vricas
Linfocitos TH inducen su sntesis a travs de la unin CD40L-CD40 La produccin de INF- por NK

RECEPTOR
IL-12R es miembro de la familia del receptor de citocinas de tipo 1
Un heterodmero formado por subunidades 1 (p40) y 2 (p35) Traducen seales mediante la va Jak-STAT

F U N C I O N E S

B I O L G I C A S

APLICACIONES CLNICAS
SEPTICEMIA GRAVE POR GRAM NEGATIVOS IL-12 INF- TNF MUTACIONES EN LA CADENA DEL RECEPTOR
SALMONELLA MICOBACTERIAS ATPICAS

INTERFERONES DE TIPO I
Familia de citocinas relacionadas estructuralmente:
Codificados por genes en el cromosoma 9

INF-

INF-

INF-

INF-

INF

ESTRUCTURA, SNTESIS Y RECEPTORES

ESTRUCTURA Y SNTESIS RECEPTORES

Clulas de origen: Clulas dentrticas plasmocticas y macrfagos INF- Fibroblastos INF

Estmulos: cidos nucleicos vricos TLR3, TLR4, TLR9, RIG-1 CD40-CD40L

Receptor de citocinas tipo II: Heterodmero de dos polipptidos Asociadas tirosin cinasas de la familia Jano (TyK2 y Jak1) Activa la familia de factores de transcripcin del factor regulador de interfern (IRF)

1.- Unin del INF tipo 1 al receptor

2.- Activacin de las cinasas TyK2 y Jak1

3.- Fosforilacin de STAT 1 y STAT 2 por las cinasas

4.- Formacin de un heterodmero y reclutamiento de IRF9 5.- El complejo STAT-1/2-IRF9 se translocan hasta el ncleo Activa las vas de las MAP cinasas

ACCIONES BIOLGICAS
Protege frente a infecciones vricas y favorece la inmunidad celular frente a microorganismos intracelulares

INHIBE LA REPLICACIN VRICA Sintetiza enzimas que inhiben la transcripcin de ARN o ADN vrico

Serina/treonina cinasa activada por ARNbc (PKR16) 25-oligoadenilato sintetasa RNAasa L18,19 (degradacin de RNA vrico) Protege a las clulas vecinas que todava no estn infectadas Estado antivrico Inhibe la replicacin del virus en la clula

Accin paracrina:

Accin autocrina:

ACCIONES BIOLGICAS
AUMENTA LA EXPRESIN DEL MCH I Potencia el reconocimiento de los antgenos vricos asociados al MCH I
Eficacia de la muerte de estas clulas por LTC

Aumenta la actividad citotxica de los NK

ACCIONES BIOLGICAS
Estimula el desarrollo de linfocitos TH1
Favorece en los linfocitos T la expresin de receptores funcionales para la principal citocina inductora de TH1 (IL-12)

Favorece el secuestro de linfocitos en ganglios linfticos

Potenciando la activacin de los linfocitos por los antgenos concentrados en los ganglios

APLICACIONES CLNICAS
INF-
Hepatitis tipo B o C Neoplasias malignas hematlogicas

INF-
Esclerosis mltiple

INTERLEUCINA-6
Importante en las respuestas inmunes innata y adaptativa. Homodmero, forman un dominio globular con cuatro hlices

Es sintetizada por macrfagos, clulas endoteliales, fibroblastos y otras clulas.

Estmulo: Microorganismos, IL-1, TNF Receptor tipo 1 de citocinas
Va de traduccin se seales Jak1/STAT3

ACCIONES BIOLGICAS
Estimula la produccin de IL-17 (linfocitos Th17). Estimula la produccin de neutrfilos en concierto con factores estimulantes de colonias. Estimula el crecimiento de linfocitos B y su diferenciacin a clulas plasmticas. Estimula produccin de protenas de fase aguda en los hepatocitos. Acta como factor de crecimiento para clulas neoplsicas plasmticas (mieloma).

ACCIONES BIOLGICAS
SNC:
ACTH (pituitaria) Temperatura (hipotalamo) Factor de crecimiento y desarrollo de neuronas (astrocitos).

Suprarenales: glucorticoides.
Rin: clulas mesangiales.

Linfocitos B: sntesis de anticuerpos.

Linfocitos T: expresin de IL-2R.

IL-15
Factor estimulante de crecimiento y sobrevivencia de linfocitos T y clulas NK. Estructuralmente es homologa a IL-2.

Es producida principalmente por macrfagos.

Estmulo: Infeccin vrica, LPS

Receptor de citocinas tipo 1:

Jak5, STAT5, Akt

ACCIONES BIOLGICAS
Supervivencia de los linfocitos T CD8+ de memoria, NK, y los NKT

Diferenciacin y activacin de los linfocitos NK

IL-18
Estructuralmente parecida a IL-1. Es activada por caspasa 1.

Clulas de origen: clulas dendrticas y macrfagos.

Su receptor pertenece a la familia de IL-1/RTT
IRAK/TRAF NF-B y AP-1

ACCIONES BIOLGICAS
Principal funcin: Incrementa la produccin de IFN-. Favorece la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ productores de INF-

IL-23
Protena dimrica:
Una cadena de 19 kD (p19) La cadena p40 de la IL-12

ACCIONES BIOLGICAS: Importante en la inmunidad contra patgenos Gram(Klebsiella pneumoniae). Promueve y estabiliza la diferenciacin de los linfocitos Th17. Contribuye a la patologa inflamatoria en las enfermedades autoinmunes.

Clulas de origen:
Macrfagos activados Clulas dentrticas activadas

Receptor de citocinas tipo 1:

IL-23R IL-12R1 Se expresa en linfocitos T y NK

IL-27
Heterodmero
Subunidad helicoidal p28 Subunidad homloga al receptor de IL-6

ACCIONES BIOLGICAS Promueve la diferenciacin de linfocitos TH a TH1. Estimula la produccin de IFN-

Clulas de origen:
Macrfagos Clulas dendrticas.

Receptor de citocinas tipo 1

Se expresa en linfocitos T efectores, NK, NKT en reposo, linfocitos T reguladores

INTERLEUCINA 10
ESTRUCTURA Y SNTESIS RECEPTOR

Trmero

Clula de origen: Macrfagos activados (retroalimentacin negativa) Linfocitos T reguladores Queratinocitos

Receptor de citocinas tipo II Va de traduccin de seales es a travs de las molculas Jak1/Tyk2-STAT3

ACCIONES BIOLGICAS
INHIBIDOR DE LOS MACRFAGOS Y CLULAS DENTRTICAS ACTIVADAS Inhibe la sntesis de IL-12 por las APC (INF-)

Inhibe la expresin de molculas coestimuladoras y de MCH II en las APC

CITOCINAS

INMUNIDAD ADAPTATIVA

INTERLEUCINA-2
SNTESIS Y ESTRUCTURA
Glucoprotena de 14 a 17 kD Se pliega en forma de protena globular que contiene 4 hlices Se sintetizan principalmente por: Linfocitos T CD4+ Su sntesis ocurre de manera transitoria Alcanza concentraciones maximas 8-12 hrs Se secreta hacia la sinapsis inmunitaria

RECEPTORES Receptor de citocinas tipo 1: Formado por tres cadenas asociadas:

IL-2R (CD25) IL-2/15R IL-2Rc

Vas de activacin de seales con dependientes: Jak3-STAT5 MAP cinasas Para su expresin se requiere la activacin celular Es necesaria la produccin de IL-2

Los linfocitos T reguladores expresan IL-2R e IL-2/15R incluso sin activacin evidente por el antgeno

ACCIONES BIOLGICAS
Necesaria para la supervivencia y funcin de los linfocitos T reguladores
Constituye su principal funcin no redundante Supresin de la respuesta de los linfocitos T

Estimula la supervivencia, proliferacin y diferenciacin de los linfocitos T activados por el antgeno

Induccin de la protena antiapoptsica Bcl-2 Sntesis de ciclinas y degradacin de p27 de sntesis de IL-4 y INF-

ACCIONES BIOLGICAS
Favorece la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos NK; y potencia su funcin citoltica.
Los NK expresan IL-2Rc, estos slo pueden ser estimulados por concentraciones elevadas de IL-2

Inducen el crecimiento y la produccin de anticuerpos por los linfocitos B

ACCIONES BIOLGICAS

INTERLEUCINA -4
Principal estmulo para la produccin de IgE y para el desarrollo de TH2
ESTRUCTURA Y SNTESIS RECEPTORES

Pertenece a la familia de citocinas tipo 1 FUENTES CELULARES: Linfocitos CD4+, subpoblacin TH2 Mastocitos activados

Consta de dos cadenas: IL-4R IL-4Rc Traduce las seales mediante la va Jak3-STAT6

ACCIONES BIOLGICAS
Estimula el cambio de clase del linfocito B al isotipo IgE
Defensa por eosinfilos contra parsitos Media las reacciones de hipersensibilidad tipo I

Favorece el cambio de clase del linfocito B al IgG4 e inhibe el cambio de IgG2 e IgG3
Efecto antagnico con INF-

ACCIONES BIOLGICAS
Estmula el desarrollo de linfocitos TH2 a partir de CD4+ vrgenes Acta como factor de crecimiento autocrino para los linfocitos TH2 diferenciados Inhibe el desarrollo de linfocitos TH1 y TH17 Contribuye a la activacin de macrfagos (IL-13)
Induccin de arginasa Sntesis de colgeno en la expresin del receptor de manosa

INTERLEUCINA-5
ESTRUCTURA Y SNTESIS RECEPTOR

Homodmero Citocinas tipo 1 Clulas de origen: Linfocitos T CD4+ subpoblacin TH2 Mastocitos

Heterodmero Cadena
Unin a la citocina

Cadena c (IL-3 y GM-CSF)

Jak2/STAT3

ACCIONES BIOLGICAS
Estimula el crecimiento, desarrollo y la activacin de eosinfilos
Expresen receptores de la Fc para IgG e IgA (capacidad de unirse a los mO opzonizados)

Estimula la proliferacin de los linfocitos B Cambio de isotipo al IgA por los linfocitos B

INTERLEUCINA -13
Funcin fundamental en la defensa frente a los helmintos y en las enfermedades alrgicas
ESTRUCTURA Y SNTESIS Pertenece a la familia de citocinas tipo 1 Cromosoma 5 FUENTES CELULARES: Linfocitos CD4+, subpoblacin TH2 Linfocitos T CD8+ Linfocitos NKT Basfilos Eosinfilos RECEPTORES
Heterodmero
Consta de dos cadenas: IL-4R IL-13R

IL-13R2 (receptor seuelo)

Linfocitos B, fagocitos mononuclares, eosinfilos, basfilos, fibroblastos, clulas endoteliales y clulas epiteliales bronquiales Traduce las seales mediante la va Jak1 y Tyk2 de STAT6

ACCIONES BIOLGICAS
Favorece la fibrosis en la fase de reparacin tisular en los estados inflamatorios crnicos.
Estimula los fibroblastos y los macrfagos para que sinteticen colgeno

Estimula la secrecin de TGF- por los macrfagos

Alteraciones anatomopatolgicas del asma crnico, neumopatas intersticiales y las infecciones parasitarias.

ACCIONES BIOLGICAS
Estimula la produccin de moco por las clulas epiteliales pulmonares (IL-4)
Promueven la proliferacin, diferenciacin y funcin secretora de las clulas caliciformes Patogenia del asma

Induce el cambio de clase a IgE en los linfocitos B (IL-4) la expresin de molculas de adhesin endotelial y quimiocinas

INTERFERN- (Tipo II)

Principal citocina activadora de macrfagos Participa en inmunidad innata y adaptativa frente a mO intracelulares
ESTRUCTURA Y SNTESIS RECEPTORES

Homodmero
Clulas de origen: NK Linfocitos T CD4+ TH1 Linfocitos T CD8+

Heterodmero
Consta de dos cadenas: INFR1 INFR2 Traduce seales a travs de la va Jak1 y 2 /STAT1

ACCIONES BIOLGICAS
Activa a los macrfagos para la destruccin de microorganismos fagocitados
Activa la transcripcin de genes que codifican la oxidasa fagoctica y la xido nitrco sintasa

Favorece la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ vrgenes en subpoblacin TH1 e inhibe la diferenciacin a TH2
Estimulan la sntesis de IL-12 por los macrfagos

ACCIONES BIOLGICAS
Favorece el cambio de isotipo IgG a subclases IgG2 e IgG3
Favorecen la fagocitosis y activan complemento

Estimula la expresin de MCH clase I y II, y de molculas coestimuladoras sobre las APC. Favorece la sntesis de protenas que participan en el procesamiento del antgeno:
TAP Componentes LMP-2 y LMP-7 del proteosoma HLA-DM

ACCIONES BIOLGICAS
Efecto sinrgico con TNF
Induce la expresin de molculas de adhesin

EFECTO NETO
Favorecer las reacciones inflamatorias ricas en macrfagos a la vez que inhibe las reacciones ricas en eosinfilos dependientes de IgE

TGF-
Inhibe la proliferacin y la activacin de los linfocitos y otros leucocito.
ESTRUCTURA Y SNTESIS RECEPTORES

Homodmero
Clulas de origen: Macrfagos activados (LPS) Linfocitos T activados Linfocitos T reguladores Se sintetiza en forma de precursor inactivo Se escinde en complejo de Golgi

Heterodmero Consta de dos cadenas: Cinasa 5 similar al receptor de activina (ALK5) TGF-RII Traduce seales a travs de un dominio serin/treonina

ACCIONES BIOLGICAS
Inhibe la proliferacin y las funciones receptoras de los linfocitos T y la activacin de macrfagos Inhibe los efectos de citocinas proinflamatorias en neutrfilos y clulas endoteliales Estimula la diferenciacin y la supervivencia de linfocitos T reguladores Bloque el desarrollo de subpoblacin TH1 y TH2 Favorece la diferenciacin de subpoblacin TH17 (IL-6)

ACCIONES BIOLGICAS
Induce el cambio de isotipo IgA por los linfocitos B Regula la reparacin tisular
Estimula la sntesis de colgeno y enzimas modificadoras de matriz por los macrfagos y los fibroblastos Contribuye a la angiogenia

TNF- o Linfotoxina
Producida principalmente por linfocitos T.

Activa clulas endoteliales y neutrfilos (mediador en la respuesta inflamatoria aguda).

INTERLEUCINA 17
Familia de 6 citocinas Sintetizada por linfocitos T CD4+ subpoblacin TH17
TGF-, IL-6, IL-23

Estimula a los macrfagos y a las clulas endoteliales a que sinteticen IL-1, TNF, quimiocinas Induce la sntesis de citocinas hematopoyticas Estimula la produccin de neutrfilos por la MO Enfermedad inflamatoria intestinal

INTERLEUCINA 21
Es producida por linfocitos T activados.
Ejerce accin sobre Linfocitos T y B, al igual que en clulas NK. Estimulacin de la proliferacin de linfocitos T CD8+.

Incrementa el cambio de isotpos de las inmunoglobulinas.

Induccin de la diferenciacin e incremento de las funciones efectoras de las clulas NK.

CITOCINAS HEMATOPOYETICAS
Factor de clulas madre (Stem Cell Factor) o cKit ligando: Es producido por las clulas del estroma de la medula sea y acta sobre las clulas pluripotenciales. IL-3: Factor estimulante de colonias multilinaje. Lo producen los linfocitos T. Acta sobre clulas progenitoras inmaduras. IL-7: Es producida por clulas del estroma de mdula sea y fibroblastos. Estimula la sobrevivencia de los precursores inmaduros de los linfocitos B y T.

CITOCINAS HEMATOPOYETICAS
GM-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrfagos. M-CSF: Factor estimulante de colonias de monocitos. G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos. IL-9: Favorece el crecimiento de algunas poblaciones de linfocitos T y clulas progenitoras de mastocitos en medula sea. IL-11: Es producida por las clulas del estroma de la medula sea. Estimula la produccin de megacariocitos.