ORDEN PRESENTACIÓN

Objetivos - falta poner FRAN

Introducción- FRAN
IMAOS- FRAN
TRICICLICOS- FRAN
ISRS- ALLI
DUALES- ALLI
BUPROPION- ALLI
TRAZO- FRAN
MIRTA- FRAN
CONCLU- FRAN

Introducción
- Los antidepresivos son un grupo variado de psicofármacos, utilizados principalmente
en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, aunque, también son ampliamente
utilizados en el trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de
estrés post traumático, dolor neuropático, entre otros.
- Los primeros antidepresivos desarrollados fueron los inhibidores de la enzima
monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos (ATC), conocidos como
antidepresivos tradicionales o clásicos.
- En la década de los 70, cuando surgieron estos antidepresivos, se postula la
hipótesis monoaminérgica de las depresiones, en la que se propone que la
depresión sería la consecuencia, de la disminución en la biodisponibilidad de aminas
(noradrenalina, serotonina y/o dopamina) en el SNC, por ende, los antidepresivos,
actúan, aumentando la biodisponibilidad de estos neurotransmisores.
- Estos antidepresivos demostraron ser eficaces en alrededor de un 70% de
los pacientes deprimidos (ATC e IMAO), tener una latencia para la aparición
del efecto terapéutico de entre 2 y 6 semanas (ATC e IMAO), ser peligrosos
en sobredosis (ATC e IMAO) y presentar numerosos efectos adversos por
bloqueo de receptores, principalmente histaminérgicos H1, colinérgicos M1 y
adrenérgicos α1 (ATC)-
- Estas drogas, además, son cardiotóxicas (ATC), descienden el umbral
convulsivo (ATC) y presentan numerosas y peligrosas interacciones con
otras drogas (ATC e IMAO) y con los alimentos (IMAO).
- Sin embargo, la mejoría clínica no se observa de forma aguda, sino que suele
aparecer en un transcurso de 2-6 semanas desde el inicio del tratamiento, esto se
explica dado que el efecto terapéutico depende principalmente de una serie de
adaptaciones neurológicas progresivas, entre las cuales destacan:
- desensibilización de autorreceptores y heterorreceptores
- cambios de sensibilidad y expresión de receptores postsinapticos
- activación de vias de señalización intracelular
- modificación de expresión genetica
- aumento de factores neurotroficos, especialmente el factor neurotrofico
derivado del cerebro (BDNF)
Estos cambios favorecen la neuroplasticidad, la neurogénesis —particularmente en el
hipocampo— y la reorganización funcional de los circuitos neuronales implicados en la
regulación del estado de ánimo.
- Esto quiere decir, que con el tratamiento prolongado, se producen
adaptaciones como, disminución (down regulation) de receptores B-
adrenérgicos, disminución de receptores alfa 2, desensibilización de autor
receptores 5HT1A y 5HT1B, modificaciones en receptores 5HT2, estos
cambios permiten que aumente de manera mas estable la neurotransmisión
serotoninergica y dopaminergica (RESUMEN)
- Esta hipótesis postula, que con la administración crónica de los
antidepresivos, se produce una alteración en la sensibilidad de varios
receptores, y que esto se correlaciona directamente con la acción
antidepresiva.
- Con respecto al sistema noradrenérgico, se observó que la administración
crónica de varios antidepresivos químicamente distintos puede disminuir la
densidad de los receptores β adrenérgicos y/o la capacidad de respuesta del
sistema de adenililciclasa acoplado a los mismos; que la utilización crónica (2
semanas) de IMAO en ratas se asocia con una reducción del número de
receptores β1, que se acompaña de una disminución de la activación de la
adenililciclasa por la NA.
- Muchos antidepresivos también producen una regulación cuesta abajo (down
regulation) de los receptores α2. Estos cambios han sido pensados como
fenómenos adaptativos, y el tiempo que tardan en producirse coincide con el
tiempo que tarda en aparecer el efecto antidepresivo. También es interesante
la observación de que otros dos tratamientos antidepresivos no
farmacológicos (la terapia electroconvulsiva TEC- y la deprivación de sueño
REM) también disminuyen los receptores β en el cerebro de animales, y más
rápidamente que los fármacos antidepresivos.
- Con respecto al sistema serotonérgico, se observó que los ATC (así como
los ISRS y los IMAO) también parecen alterar el número y/o la función de los
receptores serotonérgicos en varias regiones cerebrales. Hay numerosos
subtipos de estos receptores, y todavía no está claro cuál o cuáles de ellos
están principalmente involucrados en el mecanismo de acción de los
antidepresivos, pero sí se sabe que son importantes los 5-HT2, y los 5-HT1A.
- Luego del tratamiento antidepresivo crónico se ha detectado que parece
haber un aumento de la actividad en los receptores 5-HT1A en varias
regiones del cerebro (por ejemplo en el hipocampo) sin que haya
alteraciones consistentes en la densidad de los mismos, lo que sugiere que
habría un aumento del acople de los receptores con los sistemas
generadores de segundos mensajeros. Además, la administración crónica de
antidepresivos en ratas disminuye el número de receptores 5-HT2
cerebrales. En realidad, varios antidepresivos son mucho más potentes para
disminuir los receptores 5-HT2 que los β (posiblemente la excepción sea la
desipramina). Pero como la TEC produce un aumento en la densidad de los
receptores 5-HT2 corticales en ratas, no se pueden relacionar claramente las
propiedades antidepresivas de los fármacos con una disminución en el
número de receptores 5-HT2. Por todo esto, actualmente los cambios en el
número de receptores son vistos como correlatos de la administración a largo
plazo de un antidepresivo, y no como mecanismos de acción, ya que no hay
ninguna teoría convincente que explique cómo la regulación de los
receptores a monoaminas podría tener efecto sobre los trastornos del humor.
 - El desarrollo de nuevos antidepresivos, tuvo como objetivo, mantener la eficacia.
antidepresiva, disminuir los efectos adversos, reducir la toxicidad en sobredosis, y
mejorar la tolerabilidad en los pacientes.
- Los antidepresivos aumentan la neurotransmisión de:
- Serotonina 5-HT- se sintetiza principalmente en nucleos del rafe
- Noradrenalina NA- se sintetiza en varios nucleos, el mas grande el locus
coeruleus
- Dopamina DA- se sintetiza principalmente en sustancia nigra y area
tegmental ventral.
- a traves de sus extensas proyecciones alcanzan un gran numero de
neuronas blanco en la corteza cerebral, ganglios de la base, sistema
limbico, tallo cerebral, donde interactua con diversos receptores para
regular variedad de procesos, como vigilia, atención, procesamiento
sensorial, emociones, funciones cognitivas.
- Mediante:
- Inhibición de la recaptación de neurotransmisores
- Inhibición de MAO:
- bloqueo de receptores alfa 2
- agonismo parcial serotoninérgico
- antagonismo de receptores serotoninergicos especificos
Clasificación general de los antidepresivos
- Inhibidores de la monoaminooxidasa: Tranilcipromina, fenelzina. Moclobemida,
Selegilina.
- Antidepresivos tricíclicos: Imipramina / Amitriptilina
- Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina: Fluoxetina, Sertralina,
Paroxetina, Escitalopram, Citalopram.
- Antidepresivos duales: Duloxetina, Venlafaxina, Desvenlafaxina
- Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina y noradrenalina: Bupropion
- Mirtazapina (hay que ver bien cómo se clasifica) Bloqueantes de los receptores 5-
HT2A, 5-HT3 y α2
- Trazodona (hay que ver bien cómo se clasifica)
1. IMAOS
Inhibidores de la monoaminooxidasa
- Son uno de los grupos más antiguos de los antidepresivos.
- La monoaminooxidasa se encarga de destruir aminas y está en la membrana
externa de las mitocondrias, dentro de las neuronas, degradando neurotransmisores
intracelular (responsable del metabolismo intracelular de las aminas biogénicas)
- En el terminal presinaptico la MAO metaboliza a las catecolaminas que estan afuera
de las vesiculas, en el higado e intestino, metaboliza a las aminas que se ingieren
con las comidas, cumpliendo importante funcion protectora.
- serotonina
- noradrenalina
- dopamina
- pero tambien: tiramina, feniletilamina, octopamina
- La monooxidasa en condiciones normales, realiza desaminación oxidativa, quita un
grupo amino de los monoaminas, MAO-A se encuentra en SNC, terminales
sinapticos, intestino y piel degrada: serotonina, noradrenalina, adrenalina, tiramina.
 MAO-B, se encuentra en SNC, higado y plaquetas, y degrada: dopamina,
feniletilamina
- El primer IMAO que se sintetizo fue la iproniazida, como droga antituberculosa,
descubriendose que tenia propiedades estimulantes y antidepresivas, pero era
hepatotoxica
- Tienen una latencia de efecto de 2 a 6 semanas. La mejor respuesta a los IMAO se
produce con dosis que reducen por lo menos en un 80% la actividad de la MAO
plaquetaria, que se usa como marcador de la MAO cerebral.. Luego de un tiempo de
administración continuada y que coincide temporalmente con la latencia, estos
antidepresivos producen una regulación cuesta abajo de los receptores adrenérgicos
α1, α2, y β, y serotonérgicos 5-HT1 y 5-HT2. Estos efectos son similares a los que
se observan tras la administración crónica de ATC y otros antidepresivos.
- Clasificacion
- No selectivos: Inhiben tanto MAO A como MAO B Ej: Tranilcipromina,
Fenelzina.
- Irreversibles: vuelve a ser activa luego de 2 semanas retirado el IMAO
- reversibles: retoma su actividad a los 3-4 dias
- Selectivos: tiene menos interacciones a nivel farmacocinetico con otros
medicamentos y con los alimentos
- IMAO A: Moclobemida,
- IMAO B: selegilina, inhibidor irreversible, se utiliza como
antiparkinsoniano.
Indicaciones: Depresión refractaria o atipica, como ultima opción, cuando existe mala
respuesta o tolerancia a otros antidepresivos.
Farmacocinética
IMAO no selectivos
- Absorción: buena por via oral. Biodisponibilidad 90%
- Distribución: generalizada. El pico plasmático para la tranilcipromina aparece en 1
a 2 horas y puede coincidir con la aparición de hipotensión arterial y taquicardia. La
T1/2 de la tranilcipromina es de 2,4 hs, por lo que se la administra en varias tomas
diarias.
- Metabolismo: Hepatico, por acetilación Con el uso prolongado los IMAO
irreversibles pueden alterar su propio metabolismo y pasar a tener una
farmacocinética no lineal, lo que favorece la acumulación de la droga. La
tranilcipromina inhibe a las isoenzimas 2D6, 2019 y 2A6 del CYP450. / IMAO
selectivo, Moclobemida, vida media 1 a 3 hrs, se metaboliza por CYP2C19, baja
union a proteinas plasmaticas 50%
- Excreción: Via renal
Efectos colaterales y adversos asociados a afinidad por receptores
- Hipotensión ortostatica: Dado una disminución del tono simpatico reflejo, por exceso
cronico de NA
- el más frecuente, y mas importante ya que limita el tratamiento, es dosis-
dependiente. (tranilcipromina)
- Insomnio y agitación: aumento de NA y DA, sobre todo con tranilcipromina
- Viraje a la mania o hipomania: hasta en un 35% de los casos y en depresivos
unipolares en 4% de los casos
- Parestesias deficit de B6 se tratan con 50 a 150 mg/día de piridoxina; mioclonías,
especialmente durante el sueño (incidencia del 10 al 15%) que se pueden tratar con
 clonazepam o ácido valproico; temblor, tensión muscular, calambres (se pueden
tratar con ciproheptadina), acatisia (rara y dosis-dependiente). No producen
convulsiones, e incluso podrían tener actividad antiepiléptica.
- Disfuncion sexual: estimulación serotoninergica
- GI: sequedad bucal, constipacion, anorexia, vomitos.
- Retencion urinaria, sedacion, cefalea, mareos, alopecia
En el caso de los IMAO selectivos, como moclobemida, el unico efecto adverso
estadisticamente significativo son las nauseas.

Formas de uso
- Eficacia similar a los ATC, se usan solo en pacientes que no respondieron o no
toleraron otros antidepresivos.
- Se inicia con dosis bajas,
- tranilcipromina se debe administrar en 2 tomas diarias, en la mañana y al
medio dia o primeras horas de la tarde por efecto estimulante. 10 mg dos
veces al dia. se aumenta luego a 10 mg por semana hasta llegar por lo
menos a 30 0 40 mg dia.
- Cuando se decida retirar el IMAO no debe hacerse abruptamente, y las
restricciones en la dieta y los medicamentos deben mantenerse hasta por lo
menos 7 a 10 días después de haberlo suspendido.
- En caso de IMAO selectivo
- puede comenzarse con dosis terapeutica 300-450 mg/día repartida en 2-3
tomas debido a su vida media corta. Luego de una semana se puede
considerar el 163 aumento de la dosis hasta 600 mg/día. Es conveniente
administrarla despues de las comidas, y que la ultima toma no sea despues
de las 16 hrs para disminuir la posibilidad de insomnio.
intoxicación aguda
- La sobredosis con IMAO es muy peligrosa. Se produce un cuadro de taquicardia,
disminución o elevación de la tensión arterial, hipertermia y síntomas neurológicos
como rigidez muscular, agitación, delirium y convulsiones. Los síntomas pueden
tardar entre 6 y 12 horas en aparecer luego de la ingesta. El tratamiento es de
sostén y sintomático.
Precauciones y contraindicaciones
Precaución
- Hipertiroidismo
- Epilepsia
- Sindrome parkinsoniano
- Alimentos: ricos en tiramina, que son los alimentos fermentados, la tiramina en MAO
intestinal generalmente es destruida, al no haber MAO intestinal, entra a circulación
general, ingresa a las vesiculas presinapticas y produce liberacion de NA (efecto
tiraminico). Liberación brusca de NA y estimula intensamente alfa 1 y b1: genera una
crisis hipertensiva, cefalea, y otras manifestaciones por hiperactividad simpatica:
hiperpirexia, taquicardia, diaforesis, temblor, arritmias. Puede llegar a producirse una
hemorragia intracraneal, fallo cardíaco agudo y muerte. Se piensa que este efecto
podría producirse solo en los acetiladores lentos, ya que los rápidos parecen
controlar la tiramina y otras aminas.
- Lacteos: quesos cremosos
- embutidos: salame, jamón, pepperoni
 - frutas demasiado maduras, higos, habas, berenjenas tomate y chucrut
- caviar, pescados crudos, pasta de camarones
- bebidas alcoholicas: vino, cerveza
- salsa de soja, tofu
- IMAO selectivos no requieren dieta estricta.
Contraindicaciones absolutas
- Antecedente de enfermedad cerebrovascular o cardiovascular
- Antecedentes de hipertensión arterial
- Enfermedad hepática
Poblaciones especiales
Embarazo
- Evitar.
Lactancia
- Evitar.
Adultos mayores
- Se prefiere usar moclobemida por menores efectos adversos asociados.
Niños
- Se los podría utilizar para trastorno de pánico y agorafobia, ansiedad de separación,
depresión y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Se debe estar
seguro de que se respeten las restricciones alimentarias y de medicamentos; se
debe aumentar la dosis cuidadosamente, y llegar hasta 0,3 a 1 mg/kg.
Epilepsia
- Los IMAO podrían ser los antidepresivos más seguros en la epilepsia, y ser incluso
ligeramente anticonvulsivantes.
Enfermedad Hepática
- Hepatotóxicos, se desaconseja su uso.
Síndrome de discontinuación
- Dentro de los 4 días posteriores a la suspensión abrupta de un IMAO puede
aparecer un síndrome de discontinuación que puede incluir debilidad muscular,
agitación, pesadillas, cefaleas, palpitaciones, náuseas, sudoración, irritabilidad y
hasta un síndrome confusional.

2. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
Imipramina-Amitriptilina
- Los antidepresivos tricíclicos constituyen unas de las primeras familias de
antidepresivos desarrolladas para el tratamiento de los trastornos del ánimo, siendo
la imipramina, la primera droga de este grupo.
- Reciben el nombre de tricíclicos, debido a que comparten una estructura química
formada por tres anillos fusionados, característica que los diferencia
estructuralmente de otras familias de antidepresivos.
- Desde el punto de vista farmacológico, pertenecen al grupo de los inhibidores de la
recaptación de monoaminas, específicamente de serotonina (5-HT) y noradrenalina
 (NA), aunque presentan una farmacología compleja debido a su interacción con
múltiples receptores y canales iónicos.
Indicaciones:
- Depresión Mayor
- Dolor neuropático: off- label
- mayor serotonina en vías descendentes inhibitorias: mayor inhibición de
neuronas nociceptivas medulares
- mayor noradrenalina: activacion de receptores alfa2 espinales, inhibe
liberación de glutamato y sustancia P, disminuye transmision del dolor
- menor hiperexcitacion neuronal: disminuyen dolor espontaneo.
- TOC: clomipramina
- Enuresis nocturna infantil (Imipramina)
- dado su efecto anticolinergico, disminuye contractibilidad del ms detrusor,
permitiendo que vejiga pueda almacenar un mayor volumen de orina
- Sindrome de intestino irritable: Off label
- al aumentar serotonina y noradrenalina, disminuye la percepcion del dolor
visceral:
- bloqueo muscarinico: disminuye motilidad intestinal reduciendo diarrea
sobretodo en SII con diarrea.
- TAG: off- label, amitriptilina es poco utilizado.
Mecanismo de acción y farmacodinamia
- Su mecanismo de acción principal consiste en inhibir los transportadores de
recaptación de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) localizados en la
membrana presináptica.
- Como consecuencia, aumenta la concentración de ambos neurotransmisores en la
hendidura sináptica, prolongando su acción sobre los receptores postsinápticos y
favoreciendo la neurotransmisión monoaminérgica.
- Sin embargo, el efecto antidepresivo no aparece de forma inmediata, sino tras varias
semanas de tratamiento, debido a que depende de adaptaciones neurológicas
progresivas, entre ellas la desensibilización de autorreceptores presinápticos,
modificaciones en la expresión génica, aumento de factores neurotróficos
fenómenos de neuroplasticidad, particularmente en el hipocampo.
- A diferencia de los antidepresivos más modernos, los ATC poseen escasa
selectividad farmacológica. Además de inhibir SERT y NET, antagonizan
receptores muscarínicos colinérgicos (M1-M5), histaminérgicos H1 y adrenérgicos
α1, e incluso bloquean canales rápidos de sodio dependientes de voltaje en el
miocardio y el sistema nervioso.
- Esta falta de selectividad explica tanto parte de sus efectos terapéuticos como la
elevada incidencia de efectos adversos, entre ellos sedación, efectos
anticolinérgicos, hipotensión ortostática y cardiotoxicidad, factores que han limitado
su uso como tratamiento de primera línea en la actualidad.
- Dentro de esta familia destacan la amitriptilina y la imipramina, ambas clasificadas
como aminas terciarias, caracterizadas por inhibir tanto la recaptación de
serotonina como la de noradrenalina.
- La amitriptilina presenta mayor afinidad por receptores histaminérgicos y
muscarínicos, lo que le confiere un perfil más sedante y anticolinérgico, mientras que
la imipramina posee una acción relativamente más noradrenérgica, especialmente a
través de su metabolito activo, la desipramina.
 - Aminas secundarias: Inhiben principalmente recaptacion de NA
- Aminas terciarias: inhiben recaptación de NA y 5-HT
- Algunos ATC (como la amitriptilina y la nortriptilina) también
inhiben la recaptación de glicina bloqueando los
transportadores de glicina GLYT1b y GLYT2a, pero se
desconoce la vinculación de esta acción con el efecto
antidepresivo.
Afinidad por receptores
- Amitriptilina (150-300 mg) > Imipramina M1. (150-300mg)
- Amitriptilina > Imipramina alfa 1
- Amitriptilina > Imipramina H1
Farmacocinética
- Drogas liposolubles.
- Absorción: Rápida y completa por vía oral. Dado actividad anticolinergica,
enlentecen vaciamiento gastrico y motilidad intestinal, y al absorberse en
duodeno e intestino delgado, retrasan su propia absorcion. Pico: 1-8 hrs
- Efecto de primer paso hepatico, 30-70%, si se administra con
comidas este efecto disminuye por aumento del flujo sanguineo
hepatico.
- Distribución: la unión a proteínas es muy alta (> 90%), y el volumen de
distribución también. La distribución es generalizada; atraviesan la placenta y
pasan a la leche materna. Los ATC se concentran en tejidos como cerebro,
hígado, miocardio y riñón.
- Metabolismo: Hepatico. El metabolismo de la cadena lateral se realiza
principalmente por desmetilación, donde interviene la isoenzima 1A2 del
Citocromo P450. mecanismo por el cual las aminas terciarias se convierten
en secundarias. Así, en los tratamientos continuados con imipramina, la
cantidad de desipramina en plasma suele ser igual o mayor que la de
imipramina, El metabolismo del núcleo se realiza por hidroxilación (a través
de enzimas microsomales, entre las que es importante el CYP2D6) y
conjugación con glucurónico. Los metabolitos hidroxilados de imipramina y
desipramina son tan potentes farmacológicamente como las drogas
originales, y también podrían ser responsables de los efectos cardiológicos
de estos medicamentos. Por este motivo, se ha propuesto que los
metabolitos hidroxilados de los ATC deberían también ser medidos en
plasma (ver Dosaje plasmático de los ATC).
- Excreción: Vía renal. la mitad de la dosis se excreta en 2-3 dias y el resto en
semanas debido a su alta union a proteinas plasmaticas.
Dosaje de niveles plasmáticos””
Para estas drogas existe una alta variación interindividual en la velocidad de metabolización
(basada en factores genéticos, edad, uso concomitante de otros fármacos), y cuando estas
diferencias se combinan con las diferencias en la unión a proteínas la cantidad de ATC libre
en plasma puede variar, de una persona a otra, hasta 300 veces.
Rango terapeutico para imipramina: 100-300 ng/ml. efectos toxicos 500 ng/ml. Se
recomienda hacerlo una vez al menos, al iniciar el tto.
Efectos colaterales y adversos asociados a afinidad por receptores
- Son más frecuentes al comienzo del tto, en pacientes ancianos y desnutridos y peor
tolerados, que los de los nuevos antidepresivos.
- Se originan de los bloqueos de los receptores alfa 1, H1 y M1 y estimulación de los
receptores como consecuencia de la inhibición de la recaptura de 5-HT y NA.
- Aminas secundarias tienen menos efectos adversos que las aminas terciarias.
Bloqueo H1
- Sedación, somnolencia, por lo que se recomienda administrar de manera nocturna.
Disminuyen sueño REM. pesadillas
- Aumento del peso y del peso: puede ser significativo en el uso cronico, se ve en el
30% de los pacientes.
- Potenciación de otros depresores del SNC como alcohol, benzodiacepinas y
opiodeas.
Inhibición de recaptura de NA
- temblor rapido, fino y persistente, en lengua y extremidades superiores. Inquietud.
Responde a tto con betabloqueadores o benzodiacepinas.
- Insomnio de conciliación, en este caso se recomienda administrar durante las
mañanas.
- Sudoración.
Convulsiones: en pacientes epilepticos, con trastornos de la conducta alimentaria o daño
cerebral preexistente, incidencia de 0.5-1.5%, incidencia alta, mayor con imiprimina
Viraje a la manía o a la hipomanía: se produce con una frecuencia reportada del 10 al 50%
de los pacientes. Es más frecuente en depresivos bipolares. Si bien el uso concomitante de
estabilizadores del ánimo puede disminuir el riesgo, no siempre se lo puede evitar. Es uno
de los antidepresivos con más riesgo de viraje.
Inhibición de recaptura de 5-HT y bloqueo de los receptores DA
- Sintomas extrapiramidales: diskinesia tardia, distonia, temblor, rigidez en rueda
dentada. Hiperprolactinemia.
- Disfunción sexual: anorgasmia, disfunción erectil, pero tambien eyaculación dolorosa
o retrograda. priapismo.
Bloqueo M1
 - Sequedad bucal. Sabor agrio o metálico. Constipación. Visión borrosa. Aumento de
la presión intraocular, por ende, estan contraindicadas en pacientes con glaucoma
de angulo cerrado. Retención urinaria y delirium. ocurre en pacientes con
predisposición y uso concomitante con otros anticolinergicos. Taquicardia
Bloqueo alfa 1 adrenérgico
- Hipotension ortostatica: riesgo de caidas, mareo y fracturas en AM.
Bloqueocanales rápidos de sodio:
- se traduce en un enlentecimiento de la conducción cardiaca, generando arritmias
fatales. ECG: aplanamiento ondat T, depresión segmento ST, ensanchamiento QRS,
alargamiento PR, ondas U prominentes, y retardo en conducción riesgo de arritmias,
TV, FV. Esto ocurre en concentraciones toxicas.
- Canales de potasio cardiacos: Prolongacion QT- torsión de punta, mayor riesgo con
amitriptilina.

Formas de uso
- Previo al inicio requiere una buena anamnesis y examen fisico, particularmente para
descartar trastornos de la conducción cardiaca.
- Paciente con antecedentes cardiacos o > 40 años requiere ECG previo a inicio de
tto.
- Interconsulta con cardiologo si tiene trastorno cardiaco menor.
- Peso, glicemia, perfil lipidico y control periodo durante el tto.
- El inicio del tto debe ser de forma muy lenta y progresiva dado sus efectos adversos
- 25-50 mg/dia de imipramina y se va aumentando de a 25 mg cada 24 o 48
hs, o más lentamente (dependiendo de la aparición y la intensidad de los
efectos adversos).
- rango de dosis: 75-300 mg/día
- Amitriptilina
- rango de dosis: 75-300 mg/día
- Hipnotico: 12.5-25 mg/noche.
 Intoxicación aguda
- Son drogas con bajo índice terapéutico. La dosis tóxica mínima es de 500 mg de
imipramina o equivalente en una sola toma, y la dosis letal es de alrededor de 2500
mg. Por lo tanto, cuando se utilizan estos antidepresivos, es conveniente tener la
precaución de no darle al paciente una cantidad de comprimidos mayor a la que va a
necesitar en una semana.
- Se debe sospechar una intoxicación aguda con ATC ante la tríada de arritmias
cardíacas, convulsiones (o síntomas neurológicos) y síntomas anticolinérgicos.
- El cuadro clínico generalmente comienza 1 a 4 horas después de la ingesta y se
desarrolla completamente en las primeras 12 horas, pero por la acumulación en los
tejidos algunos de los efectos pueden aparecer recién varios días después.
- Hay primero una breve fase de excitación, que progresa a convulsiones y a coma.
- Aparecen síntomas de intoxicación atropínica (sequedad bucal, visión borrosa,
abolición del peristaltismo intestinal, midriasis, distermia, retención urinaria, delirium)
y alteraciones cardiovasculares (hipotensión, taquicardia, arritmias cardíacas,
ensanchamiento del QRS). Los efectos sobre el corazón dependen de la dosis: a
dosis menores prevalecen los de tipo atropínico, y a dosis mayores predominan los
quinidínicos. Posteriormente se llega al coma, con convulsiones desencadenadas
por estímulos débiles (táctiles o auditivos), hiperreflexia y signo de Babinsky
bilateral. En la fase precomatosa puede aparecer depresión respiratoria.
- Tratamiento
- Medidas de soporte
- Realizar lavado gastrico + administración de carbon activado y laxantes para
disminuir la absorcion de droga residual. Dada la alta liposolubilidad y la alta
unión a proteínas plasmáticas de estas drogas, no sirve intentar removerlas
por diálisis ni forzar la diuresis.
- Se puede determinar el nivel plasmático del ATC, pero es igualmente útil la
medición del QRS, ya que un QRS mayor de 100 mseg se corresponde con
un nivel plasmático mayor a 1000 ng/ml, e indica una sobredosis severa. El
control del QRS sirve para vigilar la evolución. Además, se deben ir tratando
los síntomas como las convulsiones, las arritmias cardíacas y los síntomas
anticolinérgicos. Si el paciente se recupera, no suele haber secuelas
irreversibles.
Precauciones y contraindicaciones
Contraindicaciones absolutas
- Hipersensibilidad al fármaco
 - Uso concomitante con IMAO: por riesgo de síndrome serotoninérgico.
- Triada de disfunción autonomica
- fiebre, diaforesis, enrojecimiento, temblor, diarrea
- alteraciones del estado mental: desorientación, confusion, letargo,
inquietud motriz
- neuromuscular: ataxia, hiperreflexia, mioclonias
- Infarto agudo de miocardio reciente
- Trastornos graves de la conducción cardiaca
- Glaucoma agudo de ángulo cerrado: Aumento de la presión intraocular
Contraindicaciones relativas
- Cardiopatías y trastornos del ritmo cardiaco: requiere interconsulta con cardiología
previo al inicio del tratamiento
- Hiperplasia prostática benigna: por riesgo de retención urinaria
- Glaucoma de ángulo abierto: por aumento de presión intraocular, requiere monitoreo
- Dificultad respiratoria: por sequedad de mucosa bronquial
- epilepsia y otros trastornos que predisponen a convulsiones
- DM: Hipoglicemia enmascarada, ver esto bien”” requiere control glicemico y del peso
Poblaciones especiales
Embarazo
- no se ha establecido si son seguros, por lo que se deben evitar. si se los utiliza, para
alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos pueden llegar a ser necesarias dosis
mayores que las habituales (hasta 1,6 veces), posiblemente por el aumento del
metabolismo hepático y del volumen de distribución durante el embarazo.
Amitriptilina categoria C, imiprimina categoria D. Uso en RNC durante tercer
trimestre: irritabilidad, taquipnea, retencion urinaria, temblor, hipotonia
Lactancia
- Imipramina, amitriptilina y clorimipramina: tienen riesgo muy bajo, son compatibles
con la lactancia. Se excretan en leche materna en cantidades clínicamente no
significativas
Adultos mayores
- Tto debe iniciarse con dosis más bajas y aumentos más lentos, que en los jovenes, y
llegar a dosis finales menores. respuesta terapeutica puede tardar hasta 12
semanas. evitar ACT mas hipotensores y anticolinergicos.
Niños
- Su metabolización es más rapida. No se recomienda su uso en menores de 12 años.
Se los puede utilizar para tratar enuresis, o conductas hiperactivas/impulsivas. Se
los debe utilizar con cuidado, estando alerta a la aparición de fenómenos de
activación de un trastorno bipolar desconocido y/o de ideación suicida, e informar de
este riesgo a los padres o cuidadores para que puedan ayudar a observarlo. Durante
las primeras semanas es conveniente hacer un seguimiento diario. Se comienza con
dosis bajas (10 a 25 mg) y se aumenta gradualmente de a 10 a 25 mg cada 4 o 5
días hasta una dosis máxima de 3 a 5 mg/kg. Se recomienda realizar un ECG previo
al inicio del tratamiento y luego de que se alcanzó la meseta plasmática.
Epilepsia
- Se ha reportado una incidencia de convulsiones del 0,5 al 1,5%, se considera una
incidencia alta, mayor con imiprimina.
Enfermedad hepática
- Se recomienda una disminución de la dosis, pero no existe una pauta establecida.
Enfermedad renal
- suelen administrarse en dosis habituales, aunque puede ser necesaria una
disminución de la dosis, por su eliminación principal por vía renal.

Síndrome de discontinuación
- Con los ATC (principalmente con las aminas terciarias) es posible observar en esos
casos un síndrome de rebote colinérgico caracterizado por hipersalivación, diarrea,
calambres abdominales, urgencia miccional, cefaleas y sudoración.
- Pero ocasionalmente la suspensión brusca de un ATC o la disminución abrupta de la
dosis pueden provocar, en 24 a 48 hs, un síndrome “tipo gripal”, con ansiedad,
agitación, insomnio, sueños vívidos, fiebre, sudoración, mialgias, cefaleas, mareos,
náuseas y vómitos.
- Puede aparecer depresión de rebote, incluso en pacientes que no habían tenido
depresión y tomaban el antidepresivo por otras causas (por ej. un trastorno
obsesivo-compulsivo).
- También se han reportado, como parte de la abstinencia, cambios paradójicos en el
humor, incluyendo hipomanías y manías. Por todo esto, el retiro de un ATC luego de
un uso prolongado debe ser paulatino, con una velocidad que no supere los 25 a 50
mg cada 2 o 3 días

3. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

Ejemplos:
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Indicaciones:
● Trastorno depresivo mayor
● Trastorno de ansiedad generalizado (TAG)
● Trastorno de pánico
● Trastorno obsesivo- compulsivo (TOC)
● Trastorno de estrés postraumático (TEPT)
● Trastorno de ansiedad social
● Bulimia Nerviosa
Mecanismo de acción y farmacodinamia
 - Bloquean la recaptación de la serotonina (5 HT), produciendo un aumento agudo de
la neurotransmisión serotoninérgica, permitiendo que la serotonina actúa por un
mayor tiempo en los sitios sinápticos.
Fase aguda:
- Estimulan los autorreceptores presinápticos 5HT1A, que inhiben la liberación de as
5HT, limitando así el grado de estimulación del receptor postsináptico que se pueda
alcanzar
Fase crónica:
- El tratamiento a largo plazo con los ISRS induce una desensibilización de los
autorreceptores serotonérgicos 5-HT1D, del terminal y 5-HT1A del soma neuronal, lo
que permite que las neuronas restablezcan una tasa de firing normal a pesar de que
continúe bloqueada la recaptación. Así, las neuronas pueden liberar una mayor
cantidad de 5-HT por impulso.
- Esta modificación se produce en un plazo de tiempo compatible con la respuesta
antidepresiva.
- Pero cuando la 5-HT actúa sobre todos los subtipos de receptores serotonérgicos se
produce no solo los deseados efectos ansiolítico y antidepresivo, sino también los
efectos adversos indeseables como insomnio, disfunción sexual y náuseas.

- Los ISRS producen un aumento de 5HT virtualmente en todas las vías y receptores
serotoninergicos y algunas de estas acciones traen efectos indeseables.
- Efectos terapeuticos: estimulacion de receptores 5HT1A, en cuatro vias que parten
desde los nucleos del rafe, en depresión se estimula vía que va de corteza
prefrontal, para TOC, la que va en corteza orbito-frontal, para trastorno de panico,
via corteza limbica e hipocampo, y para bulimia, la que va a hipocampo y centros de
apetito y alimentacion.
- En animales, se ha visto que la administración sostenida en el tiempo tambien
aumenta el tono basal inhibitorio de 5HT sobre neuronas del locus coeruleus, es
indirecto y mediado por aumento de la activación de receptores 5HT2A, en las
interneuronas GABAERGICAS, disminuyendo el firing de las neuronas
noradrenergicas, pudiendo contribuir al efecto ansiolitico de los ISRS, pero tambien
a fatiga y astenia residual.
- La administración de ISRS también disminuye el firing de las neuronas
dopaminérgicas, pero este efecto es de una magnitud muy inferior al que se produce
sobre la NA. Sin embargo, se piensa que en personas con una baja reserva de DA
este fenómeno puede contribuir a la aparición de síntomas extrapiramidales que
ocasionalmente se observan como efecto adverso de estos antidepresivos.
- A pesar de que se los tiende a agrupar en una misma clase, existen entre los ISRS
diferencias estructurales y de actividad..
- Sertralina
- inhibidor debil de la recaptación de DA y posee afinidad por
receptores sigma, contribuyendo a efecto ansiolitico
- Paroxetina
- inhibe la recaptación de NA, inhibe enzima oxido nitrico sintetasa,
generando disfunción sexual, sobretodo en hombres
- bloqueante debil muscarinico
- Fluoxetina
 - isomero R, actividad debil como antagonista de los receptores 5HT2c,
generando aumento en la neurotransmisión noradrenergica y
dopaminergica cortical, reduciendo sintomas de fatiga, y mejoraria
concentración y atencion.
- El citalopram también es un leve bloqueante de los receptores H1. Su
isómero R, que es el inactivo, podría interferir con las acciones terapéuticas
del isómero activo S (escitalopram) sobre el transportador de 5-HT. Por este
motivo, el isómero S (escitalopram) tendría más del doble de potencia que el
R, S-citalopram (citalopram), y es necesaria solo la mitad de la dosis o
menos (ver Tabla 2-11).

Farmacocinética
- Liberación: Se administra por vía oral: Buena absorción oral.
- Absorción: Se absorbe en el tracto gastrointestinal y alcanza la circulación
sistémica. Su absorción no es modificada por los alimentos.
- Distribución: Se distribuye hacia los tejidos, y es capaz de atravesar la barrera
hematoencefálica, actuando en el SNC.
- Metabolismo: hepático, por medio del citocromo P450.
- Eliminación: Se elimina por vía renal. Dependiendo tanto de su metabolismo
hepático, y de la vida media de cada fármaco. Siendo la fluoxetina, aquella con
mayor vida media.
Fluoxetina: tiene metabolito activo, norfluoxetina, su uso prolongado parece disminuir su
propio metabolismo, y prolongar su vida media.
Citalopram: es una mezcla racemira de dos enantiomeros, R-citalopram y S-citalopram, se
sugiere que su eficacia, reside principalmente en el isomero S, que es 30 veces mas afin
por el transportador de 5HT.
Paroxetina: su metabolito tiene muy poca o ninguna actividad farmacologica.

La vida media larga, implica, por un lado, mayor protección contra incumplimiento o la
aparición de un síndrome de discontinuación, pero por otro lado, significa, que de
presentarse un efecto adverso, que motive interrupción del tto, el efecto durara mas tiempo
luego de la suspension.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS “”

No se ha demostrado una correlación entre los niveles plasmáticos de los ISRS y la
eficacia, por lo que no parece ser útil el monitoreo plasmático, excepto para determinar el
cumplimiento de las tomas, descartar la presencia de un metabolismo ultrarrápido, realizar
un seguimiento de poblaciones especiales (embarazadas, pacientes con enfermedad
hepática, ancianos) o evitar un síndrome serotonérgico con el uso simultáneo de fármacos
que modifican los niveles plasmáticos del ISRS.

Efectos colaterales y adversos según afinidad por receptores

- Los ISRS son drogas que prácticamente carecen de afinidad por los receptores H1,
muscarinicos M1 y adrenergicos a1. Por lo tanto, entre sus ventajas con respecto a
los antidepresivos tradicionales se encuentran el no producir efectos anticolinérgicos
ni hipotensión ortostática o alteraciones de la conducción cardíaca de manera
significativa. Pero el aumento de la actividad serotonérgica que inducen en todo el
organismo puede dar como resultado una serie de efectos adversos, particularmente
por la estimulación de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 (ver Tablas 2-1 y 2-2).
- Si bien, la mayoria de los efectos adversos estan relacionados con los ISRS como
grupo, algunos pacientes pueden tolerar un ISRS en particular mejor que otro.
Respecto a la incidencia de efectos adversos, solo existe mayor riesgo de aumento
de peso con paroxetina.
- Sobre SNC: Estimulación 5-HT2
- Agitación y Ansiedad Estimulación 5-HT2
- en el caso de la fluoxetina y su consiguiente aumento en
neurotransmisión noradrenergica y dopaminergica, podrían
contribuir a la agitación y ansiedad ocasionalmente al inicio del
tratamiento, la cual deberia disminuir con el tiempo. Puede
tener que ver con el pico plasmatico, se pueden fraccionar las
dosis en varias tomas, o bien agregar un farmaco que
contrarreste los efectos, al menos transitoriamente, como las
benzodiacepinas, los betabloqueadores (propanolol a 10-30
mg 2-3 veces al dia) los antiepilepticos (gabapentina 100 a
300 mg 2 veces por dia)
- Alteraciones del sueño: disminuyen el sueño REM, incrementan la
latencia REM y pueden producir un aumento de los sueños o las
pesadillas. Por eso, se prefiere una toma matinal. Puede tratarse el
insomnio con benzodiacepinas o hipnoticos no benzodiazepinicos o
antidepresivos con efecto hiptonico como trazodona. en algunos
pacientes puede aparecer hipersomnia, en ese caso, se debe
administrar el antidepresivo durante la noche.-- Somnolencia, Bloqueo
H1
- Mareos: pueden aparecer al inicio del tratamiento, y mejorar en unos
dias o en una semana. Bloqueo alfa 1
- Mania o hipomania: viraje en el 30% de los pacientes, principalmente
bipolares, menos frecuente con paroxetina.
 - Letargia o apatia: luego de semanas o meses de uso, algunos
pacientes desarrollan un sindrome de apatia con falta de iniciativa y
de respuesta emocional. Parece ser dependiente de la dosis y es
reversible tras la discontinuación del tratamiento, se cree que se debe
a que la 5HT disminuye tono dopaminergico en algunas regiones
cerebrales.
- Alteraciones cognitivas: 10-30% de los pacientes, disminución de la
atención y de la memoria a corto plazo. se utiliza cafeina, donepecilo,
agonistas dopaminergicos modafinilo para corregirlas.
- cefaleas: pueden aparecer al principio el tratamiento, son de tipo
tensional y se tratan con analgesicos.
- Síntomas extrapiramidales: 5HT2A, disminuye liberacion de dopamina
nigroestrial, efecto antidopaminergico. El más común es la acatisia,
apareciendo en pacientes a cualquier edad. Se maneja disminuyendo
la dosis del antidepresivo o agregado dosis bajas de propranolol o de
benzodiacepinas. Los efectos de tipo parkinsoniano pueden
generarse por la inhibición de la producción neuronal y liberación de
DA causada por un aumento en la 5-HT sináptica, mas frecuente en
ancianos, que se sospeche de parkinson o con antecedente anterior a
una respuesta a ISRS similar.
- Otros: convulsiones, en px con antecedentes de epilepsia, disfagia,
bruxismo nocturno, parestesias, tinittus, tartamudeo.
- En cuanto al síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS), si bien se han reportado casos con el uso exclusivo de un
ISRS, es mucho más frecuente que se produzca como consecuencia
de la asociación de alguno de estos con otro fármaco que tenga
efecto serotonérgico.
- Sexuales: Estimulación 5- HT2: disfunción sexual, caracterizada por cambio del
libido, problemas en erección, retardo en eyaculación o anorgasmia. parecen ser
dependientes de la dosis y se observa con todos los ISRS, mas frecuentemente con
paroxetina. Se sugiere esperar un algunas semanas a mejoría espontanea, luego
reducir dosis manteniendo rango terapeutico, y si esto no funciona, agregar un
segundo farmaco o sustituirlo por otro antidepreisov. Primera opcion Bupropion, 150
mg en forma de liberación prolongada 2 veces por dia.
- Gastrointestinales: Estimulacion 5-HT3: Motivo más frecuente de abandono del
tratamiento, y tienden a disminuir a lo largo de las primeras 2-4 semanas. Más
frecuentemente con sertralina. La paroxetina de liberación controlada produce
menos efectos adversos que la de liberación inmediata.
- Nauseas y vomitos: activación de 5-HT en tronco encefalico, zona
quimiorreceptora gatillo, mejora administrando antidepresivo con las
comidas, o agregando mirtazapina, bloqueante 5-HT3
- Diarrea: estimulación de receptores 5HT3, dependientes de la dosis y
transitorios, son mas frecuentes en administración con la fluoxetina.
- Hemorragia digestiva alta: sobretodo cuando se combinan ISRS con
antiinflamatorios no esteroideos.
- Metabolicos:
- cambios en el peso: anorexia en pacientes obsesos y con apetencia por
carbohidratos, en los primeros 2-3 meses.
 - remision del episodio depresivo, anhelo por carbohidratos,
- cambios en actividad del receptor 5HT2c
- aumento superior 7% del peso., es de mayor magnitud y mas
frecuente en mujeres y en tto con paroxetina.
- tto con bupropion, modafinilo, bloqueantes H, agentes
dopaminergicos.
Cardiovasculares: bradicardia es el mas frecuente. pero hay reportes de taquicardia,
palpitaciones, hipertension, y FV.
- enlentecimiento del nodo sinusal con fluoxetina.
- vasoconstricción coronaria: cuidado en enfermedad cardiaca
isquemica.
- Prolongación de intervalo QTc, uso de citalopram en dosis superiores
a 40 mg, y aparicion de torsion de punta.
- se recomienda utilizar dosis que no superen los 20 mg/día en
pacientes mayores de 60 años, en pacientes con enfermedad
hepática, en metabolizadores lentos del CYP2C19, y en
pacientes en tratamiento concomitante con otras drogas
inhibidoras del CYP2C19.
Endocrinos
- aumento de prolactina por aumento de neurotransmisión
dopaminergica
- sindrome de secreción inadecuada de hormona antidiuretica e
hiponatremia incidencia de 0.5-32%, mayor riesgo en mujeres,
tabaquismo, esquizofrenia, uso concomitante de diureticos, aumenta
riesgo con la edad. (sospechar: inestabilidad, caidas, trastornos
cognitivos, osteoporosis en ocasion de hiponatremia cronica, letargo y
cefalea, confusion y coma)- mas frecuente con citalopram
- Hematologico: anemia aplasica, neutropenia. trastornos de coagualción,
sangrado intestinal alto, petequias, purpura riesgo 1% con fluoxetina,
epistaxis. debido a alteración de agregación plaquetaria, por disminucion en
recaptación de 5HT por las plaquetas. POCO FRECUENTE
Formas de uso
- Antes de iniciar el tratamiento con un ISRS no se requiere ningun estudio de
laboratorio en particular.
- Algunos autores sugieren realizar un ECG, antes de efectuar aumentos de dosis
superiores a 40mg/día de citalopram o 20 mg/día en pacientes con riesgo de
presentar niveles plasmaticos elevados de la droga y/o que se encuentren en tto
concomitante con otros farmacos que alarguen el QTc.
- Se inicia con la dosis minima del rango terapéutico, administrandose en la mañana,
en pacientes que experimentan importante sedación, puede recibirse la dosis en
toma nocturna. Todos los ISRS pueden administrarse en una unica toma diaria.
- Para el tto del trastorno de pánico es necesario comenzar en dosis mucho mas
bajas, por ej 2.5 a 5 mg de fluoxetina, debido al aumento de la sensibilidad de estos
pacientes. Tambien suele iniciarse con dosis menores al rango terapeutico para
minimizar el riesgo de aparicion de efectos adversos y abandono del tratamiento.
- Aproximadamente el 75% de los pacientes responde a las dosis minimas de los
ISRS, por lo tanto, no se debe aumentar la dosis, al menos por una semana, excepto
la fluoxetina, que alcanza la meseta plasmatica en 4 semanas. En TOC se pueden
necesitar dosis mayores que en depresion.
 Intoxicación aguda
- Los ISRS son los antidepresivos con menor toxicidad en sobredosis, el curso suele
ser leve y autolimitado. Se reportaron casos fatales tras la ingesta de 6000 mg de
fluoxetina, y de 840 a 3920 mg de citalopram.
- Se debe descartar en estos pacientes un sindrome serotoninergico, frente a la triada
clasica:
- hiperactividad autonomica: fiebre, diaforesis, enrojecimiento, temblor, diarrea
- alteraciones del estado mental: desorientación, confusión, letargo, inquietud
motriz
- neuromuscular: ataxia, hiperreflexia, mioclonías
- El tratamiento de la intoxicación aguda es sintomático y de soporte.
- En intoxicación por citalopram y escitalopram se recomienda monitorización con
ECG por riesgo de prolongación de QT y arritmias.

Precauciones y contraindicaciones
Contraindicaciones absolutas
- Uso concomitante con IMAO
- producen acumulación masiva de serotonina- Riesgo de síndrome
serotoninérgico
- Hipersensibilidad al fármaco
Contraindicaciones relativas
- Trastorno bipolar por riesgo de viraje farmacológico, al aumentar neurotransmisión
serotoninérgica, y secundariamente, dopaminergica y noradrenergica, pueden
precipitar un cambio de fase. Nunca debe iniciarse sin un estabilizador del ánimo
- Antecedentes personales de Epilepsia: pequeño riesgo de disminuir umbral
convulsivo.
- Enfermedad hepática, ERC, puede requerir ajustes de dosis.
- Cardiopatía, antecedentes de QTc largo, sobre todo con uso de citalopram, y otros
medicamentos que alargan QT, por riesgo de torsión de punta. bloquean canales de
potasio.
Precauciones:
- Varios antidepresivos han sido asociados con aumento de la hostilidad, la agresión y
la suicidalidad (pensamientos, conductas suicidas y muerte) en niños, adolescentes
y adultos. Los pacientes entre los 18 y 24 años deben ser informados sobre este
riesgo durante la etapa inicial del tratamiento. No está contraindicado su uso para las
indicaciones aprobadas
- Riesgo de sangrado: disminuye la captación de serotonina en plaquetas. Sobre todo
en uso de AINES, aspirina, anticoagulantes.

Poblaciones especiales
- Embarazo
- Se asocian a un pequeño aumento del riesgo de malformaciones
cardiovasculares, sobre todo con exposición a paroxetina en el primer
trimestre de embarazo. Se sugiere en el primer trimestre el uso de sertralina,
citalopram o escitalopram.
- El uso de ISRS durante el tercer trimestre de embarazo se asocia a partos
prematuros y efectos neonatales en hasta un 30% de los RN, como
abstinencia de antidepresivos y sindrome de pobre adaptacion (agitacion,
irritabilidad, trastornos del sueño, vomitos, diarrea, hipoglicemia, hipotermia,
distress respiratorio, hipertonia muscular, hiperreflexia, temblor,
convulsiones, son sintomas leves, autolimitados y que duran menos de 2
semanas).
- Hemorragia postparto
- Lactancia
- Fluoxetina: se considera de bajo riesgo. Excreción en la leche materna
parece ser mayor que para otros ISRS. Puede provocar galactorrea e
hiperprolactinemia.
- Sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram: son farmacos con riesgo
muy bajo y compatibles con la lactancia. se excretan en leche materna en
cantidad clinicamente no significativa. La sertralina produce menos
galactorrea que los otros y es la droga mas segura durante la lactancia.
- Adultos mayores:
- ISRS son drogas seguras.
- Iniciar a dosis bajas y titular según tolerancia, dado el riesgo de caidas. La
respuesta terapeutica puede aparecer luego de 12 semanas de tratamiento.
Por los reportes de hiponatremia, conviene monitorizar los electrolitos sericos
al menos a las dos semanas de comenzado el tto.
- Niños
- En menores de 18 años tomando paroxetina, se reportaron episodios de
autolesiones y de conductas potencialmente suicidas con una frecuencia 1.5
a 3.2 veces mayor que en la población de mayor edad, por lo que requieren
seguimiento cercano. El escitalopram esta aprobado en el tto de la depresion
entre los 12 y 17 años.
- Enfermedad hepática
- Disminuir la dosis de los ISRS al 50%
- Enfermedad renal
- Disminuir la dosis de los ISRS. en paroxetina, si TFG < 10 ml/min se debe
usar el 25% de la dosis.
- Epilepsia
- Se recomienda ser cautelosos al utilizar ISRS en pacientes epilépticos
Síndrome de discontinuación
- El síndrome de discontinuación se caracteriza por un conjunto de síntomas físicos y
psicológicos que aparecen tras la suspensión brusca, la reducción rápida de la
 dosis, o en ocasiones, el olvido de varias dosis consecutivas de un fármaco, en
especial, después de un tratamiento mantenido por al menos 4 a 6 semanas.
- Los ISRS con mayor riesgo son aquellos con vida media corta como la paroxetina.
- Los síntomas suelen aparecer en la primera semana tras la suspensión de los ISRS.
- Dentro de los síntomas característicos se encuentran: malestar general, cefalea,
fatiga, insomnio, vómitos, mareos, parestesias, ansiedad, irritabilidad y labilidad
emocional.
- En la mayoría de los casos, los sintomas suelen ser leves y autolimitados, si estos
persisten, se recomienda reiniciar los ISRS y realizar una reducción de manera
gradual (reducciones del 10-25% cada 2-4 semanas), en sindrome de
discontinuación importante podria realizarse cambio transitorio a fluoxetina, dado su
vida media más prolongada, para luego suspenderla gradualmente.

4. ANTIDEPRESIVOS DUALES
Mecanismo de acción general
- inhiben de manera selectiva la recaptación presináptica de 5-HT y de NA, lo que
lleva a un aumento de la concentración de ambos neurotransmisores en el espacio
sináptico.
- La administración prolongada de venlafaxina y de duloxetina produce cambios
adaptativos similares a los que se observan con los ISRS y con los ISRNA.
- La venlafaxina, la desvenlafaxina y la duloxetina demostraron producir una
regulación cuesta abajo de los receptores β más rápidamente que los ISRS, y esto
podría asociarse con un comienzo de la acción antidepresiva más rápido.
- A pesar de que a los ISRSNA comúnmente se los categoriza como antidepresivos
“duales” (mecanismo de acción serotonérgico-noradrenérgico), en realidad tienen
una tercera acción sobre la DA en la corteza prefrontal (no en otros lugares del
cerebro). Como no inhiben al transportador de DA no son antidepresivos de “triple
acción”, sino que podrían ser considerados de “doble acción y media”.
- Este tercer mecanismo, el de estimular la neurotransmisión DA en un área
del cerebro que se asocia con varios síntomas de la depresión, podría
aportarles una ventaja teórica. La explicación de este fenómeno podría ser
que en la corteza prefrontal (CPF) el transportador de NA y el de 5-HT están
presentes en una abundante cantidad de terminales nerviosas, pero hay muy
pocos transportadores de DA. Por eso, una vez que se libera DA, está libre
para alejarse e interactuar con receptores no solo en su propia sinapsis, sino
también a distancia, quizás aumentando la capacidad de la DA para regular
la cognición dentro de su radio de difusión.
Venlafaxina
Mecanismo de acción
- Feniletilamina, a dosis bajas, menos de 150 mg/día, produce inhibición selectiva de
la recaptación de 5-HT, y a dosis moderadas inhibe tambien la recaptación de NA.
- También se ha encontrado que la venlafaxina es un bloqueante débil de los
receptores colinérgicos nicotínicos, pero se desconoce la vinculación de esta acción
con el efecto antidepresivo.
Farmacocinética
- Absorción: buena absorción por vía oral, la cual no es influenciada por las comidas.
- Distribución: Baja union a proteinas plasmaticas. 35%. Es capaz de cruzar barrera
hematoencefalica.
 - Metabolismo: En higado, atraves del citocromo P450, principalmente por isoenzima
206, dando origen a su metabolito activo.
- Excreción: Principalmente por vía renal.

Formas de uso:
- La dosis habitual de Venlafaxina es de 75 a 225 mg/día, aunque algunos pacientes
requirieron hasta 450 mg/día. Debido a su vida media corta, debe administrarse en 2
o 3 tomas diarias.
- Se comienza con 37,5 mg una o dos veces a dia, y luego de una semana se puede ir
aumentando no mas de 75 mg cada 4 dias, siempre en dosis repartidas.
- La presentación XR se administra en una sola toma diaria. Aunque la forma XR se
comercializa para usarla en dosis de hasta 225 mg/día, no habría razones
farmacológicas para no utilizarla en las dosis más altas.
Indicaciones
- Trastorno depresivo mayor
- TAG
- Trastorno de panico: iniciar dosis de manera mucho mas lenta
- Trastorno de ansiedad social: muchos pacientes mejoran con dosis 75 mg.
Se prefiere en paciente con depresion + fatiga + apatia, especialmente a dosis 150-225m
por componente noradrenertico mejora energia, motivacion, concentración, enlentecimiento
psicomotor.
PACIENTES CON DEPRESION RESISTENTE A ISRS, eficacia ligeramente superior a
ISRS en depresión grave o melancolica
Este es el que mas eleva la presión arterial.
Desvenlafaxina
Mecanismo de acción
- La desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina-ODV-) es el principal metabolito activo de
la venlafaxina (ver Metabolismo de la venlafaxina).
- En dosis altas inhibe la recaptación I de NA y 5-HT. No tiene acción bloqueante
significativa sobre receptores colinérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos α1.
- Al tener mayor potencia que la venlafaxina para inhibir al transportador de NA,
parece ser un fármaco preferible para condiciones en las que teóricamente estaría
indicado apuntar a acciones noradrenérgicas, como los síntomas vasomotores
(sofocos en mujeres perimenopausicas) y la fibromialgia, independientemente de la
presencia o no de un episodio depresivo mayor.
Farmacocinética
- Absorción: Buena absorción por via oral, tiene una biodisponibilidad del 80%.
- Distribución: Unión a proteinas plasmáticas 30%,
- Metabolismo: Hepatico, por conjugación, mediada por isoformas UGT y en menor
grado por metabolismo oxidativo por el CYP3A4.
- Excreción: Renal.
- Vida media: 11 horas.
Formas de uso
- La dosis usual está entre 50 y 100 mg/día, administrados en una sola toma diaria.
En pacientes que no responden a la dosis habitual, esta puede aumentarse hasta
400 mg/día.
- Inicio: 50 mg/día, no requiere iniciar con 25 mg/día, excepto en pacientes muy
sensibles. no existe cambio significativo al aumentar dosis
Indicaciones
- Trastorno depresivo mayor

Paciente con HTA preferir duloxetina o desvenlafaxina

Paciente con polifarmacia preferir desvenlafaxina: escaso metabolismo CYP, produce
menos interacciones: es mas atractiva en AM, pacientes con múltiples medicamentos
Duloxetina
Mecanismo de acción
- La duloxetina produce una inhibición selectiva de la recaptación de NA y 5-HT,
desde las dosis más bajas y sin manifestar afinidad por otros receptores. En dosis
altas inhibe la recaptación de dopamina.
Farmacocinética
- Absorción: Posee una buena absorción por vía oral, alcanzando su concentración
plasmatica maxima en 6 horas. Vida media: 12 hrs.
- Distribución: Union a proteinas plasmaticas: 90%
- Metabolismo: Hepatico, atraves de CYP1A2 y 2D6, es inbibidora moderada de 2D6
- Excreción: Principalmente renal 80% y el resto por las heces.
Formas de uso
- La dosis usual como antidepresivo y para la neuropatia diabetica esta entre 60 y 120
mg/día, en toma unica o repartida e independiente de las comidas.
- Se comienza con 60 mg, aun que algunos pacientes pueden requerir un comienzo
más suave, con 20 0 30 mg. Si se saltan una toma es conveniente no sumarla a la
siguiente.
- Para fibromialgia y TAG se suelen utilizar 60 mg/día.
- Recomiendan iniciar 30 mg diarios, luego subir a 60 mg diarios para reducir
nauseas.
Indicaciones
- Trastorno depresivo mayor
- TAG
- Neuropatia diabetica
- Fibromialgia
Se prefiere en paciente con depresión y dolor crónico

PARA REVISAR””

Efectos colaterales y adversos según afinidad por receptores

- Los efectos adversos suelen ser dosis-dependientes, y suelen ser producto de la
inhibición de la recaptación de 5-HT y NA.
 - Por aumento de los niveles de 5-HT sinápticos:
- náuseas y vómitos, son los más frecuentes, sobre todo al inicio del
tratamiento.
- Disminución del libido, anorgasmia, disfunción eréctil.
- agitación, nerviosismo, ansiedad, cefalea, insomnio, sueños vividos en el
caso de duloxetina.
- El riesgo de viraje es bajo.
- Por aumento de los niveles NA sinápticos:
- aumento leve pero sostenido de PA diastólica, dosis-dependiente.
Taquicardia. Prolongación de QTc
- Sequedad bucal, constipación, retención urinaria, sudoración excesiva,
temblor fino.
- En dosis altas: por aumento de los niveles de DA sinápticos
- agitación, nerviosismo e inquietud.
Intoxicación aguda
- La intoxicación aguda por antidepresivos duales puede ser letal.
- El exceso de serotonina por hiperestimulación de receptores 5HT1 y 5HT2 puede
producir: agitación, hipertermia, hiperreflexia, clonus.
- El exceso de estimulación noradrenérgica con taquicardia, hipertensión, midriasis,
sudoración.
- La venlafaxina bloquea los canales rápidos de sodio y en menor medida
canales de potasio en miocardio: ensanchamiento del QRS y prolongacion
del QTc, arritmias cardiacas, prolongación del QTc
- disminución del nivel de conciencia, y convulsiones.
- Mas tardíamente puede aparecer rabdomiolisis o síndrome serotoninérgico.
- El tratamiento es sintomático.
- La intoxicación aguda suele ser más grave con venlafaxina, en el caso de
desvenlafaxina y duloxetina los sintomas suelen ser mas leves (duloxetina no causa
alteraciones del ECG)

Precauciones y contraindicaciones
Contraindicaciones absolutas
- Hipersensibilidad al fármaco.
- Uso concomitante con Fenelzina, Tranilcipromina u otros IMAO (por riesgo sindrome
serotoninérgico)
- Uso dentro de los 14 días posteriores a la suspensión de IMAO
Precauciones
- Es conveniente realizar un control de la PA antes de iniciar el tto, y luego de manera
periódica, sobretodo en pacientes HTA que se iniciara tto con venlafaxina.
- Mayor riesgo de sangrado en uso concomitante con AINES y anticoagulantes
- Se debe recordar al paciente, que en caso de que olvide una toma, esta no debe
sumarse a la siguiente.
Poblaciones especiales
Embarazo
- Venlafaxina: No se han demostrado efectos teratógenos en humanos, pero no se
aconseja su uso. Los RN expuestos a venlafaxina durante el tercer trimestre
desarrollaron complicaciones al momento del parto como distres respiratorio,
trastornos de la alimentacion, agitacion irritabilidad y convulsiones.
- Duloxetina: categoria C de riesgo en embarazo. No hay reporte de toxicidad en los
RN expuestos a la droga durante el tercer trimestre.
- Desvenlafaxina: categoria C, faltan datos por lo que no se recomienda. tambien su
exposición en tercer trimestre genera lo mismo que venlafaxina.
Lactancia
- Venlafaxina: riesgo muy bajo para lactancia. Se excreta en leche materna en
cantidad clinicamente no significativa. Puede producir galactorrea.
- Duloxetina: compatible con la lactancia, galactorrea pero con menor frecuencia que
otros antidepresivos.
- Desvenlafaxina: compatible con lactancia.
Adultos mayores
- Venlafaxina: Es más frecuente la aparición de efectos adversos como hipotensión
ortostatica y prolongación del QTc
- Duloxetina: no requiere ajuste de dosis. Se han reportado efectos adversos
extrapiramidales independiente de las dosis.
- Desvenlafaxina: no requiere ajuste de dosis, pero puede haber mayor incidencia de
episodios de hipotension.
Niños
- Venlafaxina: No se ha demostrado eficacia antidepresiva en menores de 18 años; sí
hay datos que sugieren eficacia en el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, pero puede producir activación conductual y empeoramiento de la
hiperactividad. Se ha recomendado, entonces, no utilizar venlafaxina en pacientes
pediátricos debido a que no se ha comprobado su eficacia y a la preocupación
respecto al aumento de la hostilidad y la ideación suicida (con una tasa del 2% en
comparación del 1% con el placebo).
- Duloxetina: no se recomienda su uso
- Desvenlafaxina: no se recomienda su uso
Epilepsia
- En general, para los tres antidepresivos duales, el riesgo de convulsiones es muy
bajo 0.3%
Enfermedad hepática
- Venlafaxina: Reducción del 50% de la dosis. No se recomienda usar en insuficiencia
hepática.
- Duloxetina: no se recomienda su uso en pacientes que consumen alcohol o en
enfermedad hepatica cronica
- Desvenlafaxina: Se ve una disminución del clearance del 20 al 36% en personas con
compromiso hepático moderado y severo respectivamente. Sin embargo, no es
necesario modificar la posología en pacientes con enfermedad hepática.
Enfermedad renal
- Por eso en la insuficiencia renal leve o moderada (FG 10 a 30 ml/min) el clearance
de la venlafaxina se encuentra disminuido en un 35%, por lo que se debería realizar
una disminución de la dosis del 25 o del 50% respectivamente. Para el paciente en
 diálisis se aconseja administrar una única toma diaria con una dosis reducida al 50%
y separada de la diálisis.
- Duloxetina esta contraindicada en insuficiencia renal severa. cl < 30 ml/min
- Desvenlafaxina: La eliminación se correlaciona con el clearance de creatinina. En
comparación con sujetos sanos, se ve una reducción del clearance del 29% en
insuficiencia renal leve, 39% en la moderada, 51% en la severa y 58% en la terminal.
Por lo tanto, se recomienda que si el clearance de creatinina está entre 30 y 50
ml/min se utilice una dosis máxima de 50 mg/día, y si es menor de 30 ml/min se
usen 50 mg día por medio. Los pacientes en diálisis no deberían recibir la dosis
siguiente hasta no haber completado la diálisis.

Síndrome de discontinuación
- Se puede producir luego de la suspensión brusca de un tratamiento prolongado o de
la reducción drástica de la dosis.
- El mayor riesgo ocurre con la venlafaxina, dado su vida media más corta.
- En general aparece entre 8 y 16 horas luego de la interrupción y puede durar hasta 8
días.
- En el caso de la duloxetina, el síndrome de discontinuación suele ocurrir
luego de 1 a 7 días de la reducción o suspensión.
- Los síntomas más frecuentes son náuseas, mareos, astenia, cefaleas, insomnio,
tinnitus, nerviosismo, confusión, pesadillas, alucinaciones auditivas, escalofríos,
diarreas y calambres.
- Con la venlafaxina de liberación común se han reportado casos de aparición
de síntomas de discontinuación entre dosis.
- Se han reportado casos de aparición de manía luego del retiro de
venlafaxina, a pesar de un adecuado tratamiento estabilizador del ánimo.
Para evitar el síndrome de discontinuación se debe disminuir lentamente el
antidepresivo a lo largo de 4 semanas (algunos autores sugieren hasta 6
semanas). Estas precauciones son válidas también cuando se utiliza la
preparación XR.
- Para minimizar el riesgo, se sugiere discontinuarla lentamente, a lo largo de 2-4
semanas, si hubo tratamiento por mas de 2 meses.

para revisar””

5. Bupropion
Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina y noradrenalina
Mecanismo de acción y farmacodinamia
 - El bupropión es un antidepresivo diferente al resto de los antidepresivos modernos,
dado que la mayoría actuan sobre la serotonina.
- El bupropion bloquea parcialmente los transportadores de dopamina y
noradrenalina, es un inhibidor debil.
- aumenta discretamente la disponibilidad dopaminergica durante muchas
horas.
- via mesolimbica: area tegmental ventral- nucleo accumbens:
recompensa- placer- motivacion
- via mesocortical: corteza prefrontal- concentracion, iniciativa,
funciones ejecutivas, memoria de trabajo, energia
- via nigroestriada: sustancia negra- estriado- control del mov
- via tuberoinfudibular: hipotalamo-hipofisis- regulacion de prolactina
- bupropion bloquea receptores nicotinicos de acetilcolina, actua como antagonista
competitivo, reduciendo la respuesta a nicotina, disminuye deseos de fumar,
abstinencia y fumar produce menos recompensa.
- Tiene una estructura feniletilaminica está relacionado estructuralmente con la
anfetamina y el dietilpropion), y su mecanismo de acción no está claramente
definido, aunque parece ser predominantemente noradrenérgico.
- Se sabe que es un inhibidor relativamente débil de la recaptación presináptica de
DA, con un efecto modesto sobre la recaptación de NA y sin efecto sobre la de 5-HT.
- Se biotransforma en 3 metabolitos activos: el hidroxi-bupropión, el treo-hidro-
bupropión y el eritro-hidro-bupropión, y los tres han demostrado actividad
antidepresiva en modelos animales.
Indicaciones: depresión asociado a fatiga, hipersomnia.
Como antidepresivo asociado en tto con ISRS en pacientes con disfunción erectil.
Pacientes que requieren cede de tabaquismo.
Farmacocinética
- Absorción: cercana al 100%, pero su biodisponibilidad sistemica es menor por efecto
del primer paso hepatico. SR absorción es rapida y pico es a las 3 hrs. 5 hrs en XL.
alimentos no afecta la velocidad de absorcion.
- Distribución: Union a proteinas plasmaticas 85%. vida media promedio 20 hrs
- Metabolismo: extenso metabolismo hepatico, con importante efecto del primer paso
y utilizando isoenzimas del citocromo P450.
- Eliminación: principalmente por via renal.
Preparados de liberación lenta SR
Liberación extendida XL
Efectos colaterales y adversos asociados a afinidad por receptores
- Bloqueo NET: efectos dosis-dependientes, relacionados con la magnitud de la dosis
de inicio y rapidez con la que se aumenta.
- Insomnio, sueños vívidos y pesadillas (los mas frecuentes) dosis altas:
alucinaciones, delirios, confusión.
- agitación, temblor fino
- ansiedad, taquicardia, HTA, boca seca, disminución del apetito, perdida de
peso, sudoración
- convulsiones: disminuye el umbral convulsivo por aumento de la excitabilidad
neuronal. > 450 mg/día incidencia 4/100, el riesgo es menor en aquellas de
liberación lenta.
- sequedad bucal, constipación, dolor abdominal, nauseas.
 - Hipotension ortostatica,vertigos, mareos, eleva PA en pacientes HTA.
Formas de uso
- Dosis habitual: 150-300 mg/día
- Liberación lenta: comenzar 150 mg/día, aumentar a 300 mg/día a partir del cuarto
dia, dividido en 2 tomas separadas por un intervalo de al menos 8 hrs.
- XL: los 300 mg pueden administrarse en una sola toma diaria matinal
- no se recomiendan mas de 450 mg porque aumenta riesgo de convulsiones
- En adultos con TDAH se comienza con 150 mg/día y se aumenta la dosis
gradualmente hasta un máximo de 450 mg/día en tomas repartidas; para que
aparezca el efecto máximo se pueden necesitar hasta 4 semanas.

Intoxicación aguda
- En dosis muy altas, pueden presentar confusión, alucinaciones y otros sintomas
psicoticos. sintomas extrapiramidales: acatasia, distonia aguda, parkinsonismo,
diskinesia tardia, convulsiones (hasta 18 hrs despues), bradicardia y paro cardiaco.
- Muerte en sobredosis masiva.
Precauciones y contraindicaciones (relativas y absolutas)
Contraindicaciones absolutas
- Hipersensibilidad al fármaco
- Epilepsia
- Tumores en SNC
- Cirrosis hepática grave
- Episodios de abstinencia alcohólica o de benzodiacepinas
- Dg actual o pasado de Anorexia o Bulimia (por reportes de convulsiones)
Precauciones
- Se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca
isquemica (reportes de infarto de miocardio)
- Antes de iniciar el tto descartar factores de riesgo de convulsiones: antecedentes de
TEC, tratamiento concomitante con otras drogas que disminuyan umbral convulsivo,
historia de enf cerebral, diabetes tratada con hipoglucemiantes orales o insulina
- Si se utiliza la forma de liberación inmediata, aumentar la dosis cuidadosamente, con
un máximo de 450 mg/día repartidos en 2 a 3 veces por día y evitando tomas
superiores a 150 mg. Si se utiliza la forma de liberación sostenida en dosis de 300
mg/día se la debe fraccionar en 2 tomas dejando transcurrir por lo menos 8 horas
entre una y otra ya que el riesgo de convulsiones está relacionado, en parte, con los
niveles plasmáticos de bupropión y sus metabolitos.
Poblaciones especiales
Embarazo
- Se desaconseja su uso en el primer trimestre
Lactancia
- Aparece hasta un 2-7% de la dosis materna y se desconocen sus efectos sobre
lactante.
Adultos mayores
- no requiere ajuste de dosis. precaucion con hipotension ortostatica o mareos que
predisponen a caidas
Niños
- no ha demostrado seguridad o eficacia en menores de 18 años. Podría ser de
utilidad para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en
niños y adolescentes, y para la cesación tabáquica en adolescentes. Puede
exacerbar tics en pacientes con TDAH. Para los adolescentes se propone una
dosificación similar a la de los adultos; los niños podrían requerir dosis iniciales más
bajas, llegando a un máximo de 300 mg/día.
Epilepsia
- Contraindicado
Enfermedad hepatica
- se recomienda disminuir la dosis. En la enfermedad leve a moderada se sugiere
comenzar con 100 mg/día, y en la severa no utilizar dosis superiores a 150 mg cada
2 días.
Enfermedad renal
- Se debe reducir la dosis o disminuir la frecuencia de las tomas y monitorear
cuidadosamente la aparición de efectos adversos.
Síndrome de discontinuación
- La discontinuación abrupta puede producir letargo, náuseas, vómitos, diarrea,
cefaleas, fiebre, insomnio, sueños vívidos, mialgias, parestesias y desorientación. El
cuadro comienza entre 1 y 7 días a partir de la discontinuación de la droga, y dura 3
semanas. Por ello se recomienda retirar la droga de manera gradual. Se ha
reportado un caso de aparición de manía 2 semanas después de la suspensión
abrupta de 300 mg/día de bupropión que se habían utilizado durante 5 días como
tratamiento para dejar de fumar.

6. Trazodona
Antagonista de receptores 5-HT2; agonista parcial de receptores 5-HT1A
Pertenece al dominio, serotonina.
Mecanismo de acción
- La trazodona es una triazolopiridina que tiene una farmacología muy compleja.
Bloquea de manera selectiva y dosis-dependiente, pero bastante débil, la
recaptación de 5-HT y también la de NA; además, es un bloqueante potente de los
receptores serotoninérgicos 5-HT2, agonista parcial 5 HT, antagonista de los
receptores adrenérgicos α1 e histaminérgicos H1, con muy poca afinidad por los
receptores M. Al inhibir la recaptación I de 5-HT se produce un aumento en la
 concentración de este neurotransmisor en el espacio sináptico, pero al estar
bloqueados los receptores 5-HT2 este antidepresivo no genera efectos adversos
sexuales, agitación y ansiedad como los ISRS.
- su principal caracteristica farmacologica es que su mecanismo de acción es dosis-
dependiente
- a dosis bajas: 25-100 mg: predominan los efectos antagonistas sobre los
receptores 5-HT2A, H1 y alfa 1 adrenergicos, utilizada ampliamente en estas
dosis para el tto del insomnio, cuando se asocia a ansiedad o depresion
- a dosis intermedias y altas: 150-400 mg aparece efecto antidepresivo, inhibe
el transportador de serotonina, impidiendo la recaptacion de serotonina hacia
la neurona presinaptica.
- aumenta la concentración de serotonina en la hendidura sináptica,
- se prolonga el tiempo durante el cual la serotonina puede actuar
sobre los receptores postsinápticos,
- se incrementa progresivamente la neurotransmisión serotoninérgica.
- sin embargo, la mejoria clinica aparece tras varias semanas, debido a
una seria de adaptaciones neurobiológicas, como la desensibilización
de autorreceptores serotoninergicos, incremento sostenido de la
liberacion de serotonina ect ect (lo mismo de siempre)
Farmacocinética
- Absorción: se absorbe rápidamente por via oral. alcanza su pico plasmático en 1-2
horas. las comidas disminuyen su absorción. Sufre un importante efecto del primer
paso. Biodisponibilidad del 100%
- Distribución: alta unión a proteínas plasmáticas. Vida media corta: 3-9 horas.
- Metabolismo: Hígado, isoenzimas 1A2 y principalmente 3A4 del Citocromo P450, a
su metabolito activo, m-clorofenilpiperazina.
- Eliminación: Se excreta principalmente por vía renal.
Efectos colaterales y adversos asociados a afinidad por receptores
- Bloqueo H1
- Sedación, somnolencia: efecto adverso más frecuente.
- cefalea, astenia, mareos y mioclonias y ser mas intensa en la noche, tinittus.
- Efectos extrapiramidales: temblor
- Poca disminución del umbral convulsivo
- Bloqueo alfa1:
- Hipotensión ortostática, mareos, sincope, priapismo, eyaculación dolorosa
- Efectos cardiacos (bloqueo de canales de sodio y potasio)
- La prolongación del QTc y arritmias es mayor en dosis antidepresivas.
- Inhibición de SERT
- náuseas, vómitos, xerostomia.

Formas de uso
- La dosis diaria es muy variable y esta entre 150-600 mg/día.
- comenzando con 50mg noche y aumentado de 50 mg cada 3-4 días segun
tolerabilidad.
- Pese a su corta T1/2, como el efecto antidepresivo es producto de cambios
neuroquímicos cerebrales a largo plazo, es eficaz como antidepresivo administrada
en una sola toma diaria (nocturna, por su efecto sedante).
 - Además, en dosis de 25 a 100 mg/noche en toma única es ampliamente utilizada
como hipnótico, inclusive en el insomnio inducido por otros antidepresivos con perfil
estimulante como la fluoxetina, el bupropión o los IMAO. Conviene administrarlo en
su uso hipnotico con el estomago vacio.
- Por ende: indicaciones son insomnio y depresión.
Intoxicación aguda
- Se ha observado la aparición de sedación, ataxia, náuseas, vómitos, bloqueo A-V,
arritmias cardíacas (incluso torsión de punta) y coma. No se han reportado muertes
por sobredosis de trazodona sola, pero sí en combinación con otros fármacos. El
tratamiento es sintomático e incluye lavado gástrico.
Precauciones y contraindicaciones
Contraindicaciones absolutas
- Hipersensibilidad al fármaco
- Bloqueo de conducción cardiaca
- Infarto agudo de miocardio reciente
Precauciones generales
- Precipitación de virajes a mania o hipomania en px bipolares
Poblaciones especiales
Embarazo
- En dosis muy altas produjo toxicidad fetal y teratogenesis en animales. Evitar su uso
en primer trimester.
Lactancia
- se excreta en leche materna en cantidades clinicamente no significativas. Hay poca
informacion disponible, por lo que se prefieren otras alternativas.
Adultos Mayores
- Se debe iniciar el tratamiento más lentamente y con dosis más bajas que en los
jóvenes. En esta población se debe tener especial precaución con la acción
anticolinérgica y con la hipotensión ortostática.
Niños
- No ha sido establecida su eficacia y seguridad en menores de 18 años
Epilepsia
- minimo efecto sobre el umbral para las convulsiones
Enfermedad Hepática y renal
- no requiere ajuste de dosis en enfermedad renal, se recomienda utilizar con
precaucion en enfermedad hepatica.
Síndrome de discontinuación
- En un plazo de 24 horas a 7 días tras la suspensión brusca de altas dosis de
trazodona se puede producir un síndrome de tipo gripal, con ansiedad, fiebre,
sudoración, coriza, mialgia, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos, acatisia,
disquinesia, insomnio, pesadillas, pánico y priapismo.
- Pueden aparecer convulsiones. Puede aparecer depresión de rebote en individuos
medicados con la droga por otro motivo, y también pueden aparecer cambios
paradójicos en el humor, como manía e hipomanía. Por lo tanto, la suspensión del
tratamiento debe ser gradual.

7. Mirtazapina (se incluye dentro de antidepresivos duales)

- Antidepresivo noradrenergico y serotoninergico especifico
 - es un antagonista de los receptores alfa 2 adrenergicos (autorreceptor inhibitorio)
- normalmente: la neurona libera NA, la NA activa alfa2, se cierran canales de
calcio presinapticos— entra menos calcio— se fusionan menos vesiculas– se
libera menos neurotransmisor (retroalimentacion negativa)
- por ende, al bloquear el freno, se libera mas NA
- estos receptores tambien existen en terminales serotoninergicas,
heterorreceptores alfa2, por ende genera que neurona
serotoninergica tambien libere mas serotonina.
- Antagonista del receptor 5HT2A se asocia con ansiedad, insomnio, activacion
cortical, disfuncion sexual
- Antagonista del receptor 5HT2C: aumentando liberacion de DA cortical y NA cortical
- mejora animo, cognicion y disminuye anhedonia
Mecanismo de acción y farmacodinamia
- es una piperazinoazepina que actúa bloqueando los autorreceptores a, presinápticos
en el cuerpo celular y en las terminales de las neuronas noradrenérgicas.
- La acción sobre el cuerpo celular lleva a un aumento de la velocidad de descarga de
las neuronas, y la acción sobre las terminales trae como consecuencia la
interrupción de los mecanismos de retroalimentación negativa y el aumento de la
liberación de NA al espacio sináptico.
- Bloquea además receptores heterogéneos alfa 2 ubicados en la terminales de las
neuronas serotoninergicas, aumentando la liberación de 5-HT.
- Genera aumento de NA y 5-HT en el espacio sináptico, sin bloquear la recaptación
de aminas.
- Bloquea con alta afinidad, los receptores H1 y tiene baja afinidad por los
muscarinicos.
Indicaciones: Trastorno depresivo mayor (aprobado por FDA)
OTROS: TAG, TP, TEPT, depresion + insomnio, ansiedad + insomnio. depresión con
anorexia, o disminucion del apetito, paciente con disfuncion sexual

Farmacocinética
- Absorción: rápida por via oral, sin ser modificada por las comidas. alcanza pico
plasmatico a las 2hrs. Biodisponibilidad solo del 50%
- Distribución: union 80% a proteinas plasmaticas.
- Metabolismo: Hepatico, CYP450, isoenzimas 1A2, 2D6, 3A4. Vida media: 20-40 hrs.
- Excreción: Principalmente vía renal.
Efectos colaterales y adversos asociados a afinidad por receptores
- SNC
- Bloqueo H1: sedación, somnolencia diurna. 30% de los pacientes
- insomnio, agitacion, despersonalizacion cuando dosis supera 15 mg
- efecto hipnótico por bloqueo 5HT2A: 7,5 mg, dado que a medida que se
aumenta la dosis, aumenta liberacion de NA
- Metabolicos
- Bloqueo H1: aumento del apetito y del peso por bloqueo H1 y 5-HT2c y es
dosis-dependiente, mas frecuente durante las primeras 6 semanas
- aumento del colesterol y trigliceridos
- Digestivos
- sequedad bucal, constipacion
- dispepsia, nauseas, vomitos, diarrea
 - cardiovasculares: Bloqueo parcial alfa 1
- raro hipotension vertigo y taquicardia
- Hematológicos
- neutropenia severa 1:1000 pacientes, se recomienda hemograma en px con
discrasia sanguinea, leucopenia o granulocitopenia, y si aparecen signos de
infeccion.
Formas de uso
- Se administra en una toma única nocturna.
- Se comienza con 15 mg durante 4 a 7 días, y luego se la aumenta a 30 mg. El rango
de dosis es de 15 a 45 mg/día, aunque en casos refractarios se han utilizado hasta
90 mg/día.
- También se la puede utilizar como hipnótico en dosis de 7,5 a 15 mg.
Intoxicación aguda
- Con sobredosis de 900 mg no se han detectado efectos peligrosos; ha habido
escasos reportes de muertes, y solo en casos donde se la combinó con otros
medicamentos.
Precauciones y contraindicaciones
Absolutas
- Hipersensibilidad al fármaco
- Uso concomitante con IMAO
Precauciones generales
- se recomienda hemograma en px con discrasia sanguinea, leucopenia o
granulocitopenia, y si aparecen signos de infeccion.
- En pacientes con alteraciones hepáticas, puede ser conveniente realizar un control
del funcionamiento hepático antes de comenzar el tratamiento.
- Hay reportes de prolongación del intervalo QTc y de TDP en pacientes con
antecedentes de enfermedad cardíaca, o que presentan factores de riesgo para la
aparición de prolongación del intervalo QTc.
- Como la mirtazapina puede generar aumento de peso, algunos autores proponen
pesar al paciente antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia y los lípidos
séricos en ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente durante el
tratamiento.
- Riesgo de viraje
- ideacion suicida en pacientes jovenes
 Poblaciones especiales
Embarazo
- Se ha informado tasa mas alta de abortos espontaneos y nacimientos prematuros
Lactancia
- Compatible con la lactancia.
Adultos mayores
- El clearance puede estar reducido hasta un 40% en los hombres y un 10% en las
mujeres. Se comienza con 7,5 mg y luego de 1 o 2 semanas se aumenta a 15 mg,
dependiendo de la respuesta y de los efectos adversos. La dosis final puede ser la
misma que en los adultos jóvenes. Se debe prestar atención a la aparición de
hipotensión, sedación y efectos anticolinérgicos.
Niños
- No se ha establecido su seguridad
Epilepsia
- La mirtazapina no induce convulsiones en poblaciones de alto riesgo, aunque se ha
descrito un caso de convulsión en un paciente con antecedentes y que tomaba altas
dosis de este antidepresivo.
Enfermedad hepatica
- Se debe disminuir la dosis, ya que el clearance hepático está disminuido en un 40%
en los pacientes con cirrosis.
Enfermedad renal
- Se debe tener precaución con las dosis altas, ya que el clearance está disminuido en
un 30 a un 50% en los pacientes con alteraciones renales.
Síndrome de discontinuación
- Durante la primera semana luego de la suspensión brusca se han reportado (aunque
la relación con la discontinuación no es confiable) náuseas, ansiedad, mareos,
insomnio y parestesias, por lo que se sugiere no discontinuar abruptamente.
También se ha reportado un caso de hipomanía y de ataque de pánico.

Arsenal COSAM
Amitriptilina 25 mg
Bupropión LP 150 mg Ges depresion y TAB
Duloxetina comprimidos o capsulas 30 mg Uso dolor neuropatico y fibromialgia
Escitalopram 10 mg Citalopram 10 mg
Fluoxetina 20 mg comprimidos
Imipramina 25 mg comprimidos
Mirtazapina 30 mg comprimidos, en depresion con psicosis o alto riesgo suicida
Paroxetina 20 mg
Sertralina 50 mg - 100 mg comprimidos
Trazodona 25-100 mg comprimidos
Venlafaxina capsulas, comprimidos de liberacion prolongada 75 y 150 mg solo para dosis
diaria 225 mg
PRINCIPALES EFECTOS RESULTANTES DE BLOQUEO DE RECEPTORES