Tema 1.

Enfermedad tumoral
Oncología médica: especialidad troncal de la medicina para la que se requiere una formación
básica y fundamental en medicina interna, y que capacita al especialista en la evaluación y el
manejo de los pacientes con cáncer.

El oncólogo médico se especializa en la atención del enfermo con cáncer como un todo. Su
objetivo es el cuidado del enfermo desde el diagnóstico, incluyendo el tratamiento y el
seguimiento, hasta la curación o la muerte (cuidados paliativos sintomáticos).

Cáncer: grupo numeroso de enfermedades que se caracterizan por el desarrollo de células

anormales que se dividen, crecen y se diseminan sin control en cualquier parte del cuerpo.

La célula cancerosa pierde la capacidad de morir de

forma programada (apoptosis) y se divide de forma
incontrolada. Este incremento del número de células
llega a formar tumores o neoplasias, que en su expansión
pueden destruir y sustituir a los tejidos circundantes y
tiene la capacidad de desplazarse a lugares lejanos a
través del sistema circulatorio o linfático y formar
metástasis lejos del tumor inicial.

Fases de la carcinogénesis
Inducción o iniciación: acúmulo de mutaciones del ADN que dotan a las células de características
propias de la célula cancerosa – pérdida del control de crecimiento e inhibición por contacto.

Invasividad: capacidad de romper la membrana basal y degradar la matriz del tejido circundante,
permitiendo el desplazamiento celular (migración).

Neoangiogénesis: inducción del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, que aportarán los
nutrientes y oxígeno necesarios para que las células tumorales puedan desarrollarse y
diseminarse a su través (intravasación).

Metastatización: capacidad de formar nuevos tumores en sitios distantes. Una vez están en el
interior de los vasos, se adhieren a sus paredes y salen de ellos mediante extravasación para
establecerse en otros órganos y tejidos con microambiente propio.

Tipos de cáncer: los tumores pueden aparecer en cualquier tejido y célula del cuerpo.
Carcinoma – células epiteliales.
Sarcoma – tejido conectivo o conjuntivo.
Linfoma o leucemia – tejido linfático y médula ósea.
Glioma – glía.

1
Epidemiología
Incidencia: número de casos en una población y periodo determinado.
• Puede expresarse como número absoluto de casos nuevos en un año o en forma de
tasas (casos por cada 100.000 personas y año).
• En 2020 se registraron 19.292.789 casis a nivel mundial, 4.573.972 en Europa y 282.421
en España.

A nivel mundial, la incidencia está muy igualada entre cáncer de mama (11’7%) y de pulmón
(11’4%), aunque se asocia mayor mortalidad al cáncer de pulmón (18% frente al 6’9% en el de
mama).

La única curva de mortalidad en la que siguen aumentando los casos es en el cáncer de páncreas
– pasa desapercibido hasta que se diagnostica (cuando se detecta ya está muy extendido).
En las mujeres, además del cáncer de páncreas también aumenta la mortalidad en el cáncer de
pulmón.

Cifras de incidencia en Aragón:

Hombres: mayor incidencia próstata seguido de colorrectal.
Mujeres: mayor incidencia mama seguido de colorrectal.

La supervivencia de los pacientes con cáncer se expresa como la proporción de casos que
sobreviven un tiempo preestablecido (normalmente 1, 3 y 5 años).
Es un indicador que refleja la eficacia del sistema sanitario (capacidad diagnóstica en etapas
precoces y efectividad de las terapias).

En Europa, la principal fuente para evaluar la supervivencia del cáncer poblacionalmente es el

proyecto Eurocare.
• Utiliza datos de los registros de países europeos.
• Incluye pacientes adultos y niños, diagnosticados entre 1980 y 2007, con seguimiento
hasta finales de 2012.
Es un proyecto de análisis de la supervivencia desde 1980. Analizan la supervivencia a 5 años
por localización, sexo y grupo de edad. No se tiene en cuenta el tipo de cáncer ni el estadío.

La prevalencia es la proporción de población está diagnosticada de la enfermedad en un

periodo o momento determinado.
• Incluye a todas las personas que, habiendo sido diagnosticadas en el pasado (reciente
o lejano) están vivas, estén curadas o no.
• Está determinada por la supervivencia (la prevalencia es más alta en los tumores que
tienen mayor supervivencia).
Dentro de los casos prevalentes, el subgrupo de pacientes que sobrevive cinco años o más el
diagnóstico se denomina largos supervivientes.
• Este término incluye personas que han sido tratadas con intención curativa de su cáncer,
no presentan recaída local ni a distancia del tumor y no están recibiendo tratamiento
antitumoral adyuvante.

2
 • Requisito para ser largo superviviente: haber sobrevivido más de 5 años desde el
tratamiento radical del cáncer.

El seguimiento es el acto médico que se realiza para valorar la situación de un paciente

oncológico, cuando no está en tratamiento activo antineoplásico. Se pueden considerar varias
situaciones:
A. Tras finalizar los tratamientos curativos, para evaluar la evolución de la enfermedad y los
efectos secundarios del tratamiento.
• Recaída de la enfermedad (local o a distancia).
• Duración y evolución de los efectos secundarios.
• Prevención y detección temprana de segundos tumores.
• Efectos físicos o psicosociales tardíos secundarios al tratamiento.
B. Largos supervivientes: examen de salud, segundos tumores…

Etiología y factores de riesgo

La etiología del cáncer es multifactorial.

Clasificación de los factores de riesgo

Modificables o exógenos: pueden ser modificados por intervenciones humanas, y son los
causantes de la mayoría de cánceres (90% de los casos).
- Tabaco, alimentación, obesidad, sedentarismo, alcohol, exposición al sol, carcinógenos
ambientales, agentes infecciosos, fármacos, radiación.

No modificables o endógenos: factores biológicos y genéticos.

Otros factores: reproductivos, hormonales y socioeconómicos.

Tabaco y cáncer
El tabaco es el factor exógeno más importante en el desarrollo del cáncer.
- Responsable del 30% de mortalidad por neoplasias.
- 80% de cáncer de pulmón en hombres y 60% de mujeres se asocian con el consumo de
tabaco.
- Se asocia a otros tumores como: cavidad oral, laringe, faringe, esófago, estómago,
hígado, páncreas, riñón, uréter, vejiga… (además de aparato respiratorio también se ven
afectadas las vías urinarias porque parte de los componentes del tabaco se elimina por
la orina).

Dieta y cáncer
Se ha reconocido la dieta como un factor determinante en la incidencia del cáncer.
- Consumo de frutas, verduras se asocia con una reducción de tumores como faringe,
laringe, esófago, estómago, colorrectal…
- Sal, conservas y ahumados se asocian con mayor riesgo de cáncer gástrico, y nasofaringe.
- Carne roja procesada se asocia con cáncer colorrectal.
- No hay relación entre leche, suplementos vitamínicos y micronutrientes con el cáncer.

3
Obesidad, ejercicio físico y cáncer
La obesidad provoca desarrollo de enfermedades como diabetes, problemas cardiovasculares
y cáncer.
- Se relaciona con el 20% total de cánceres, sobre todo colorrectal, mama en mujeres
postmenopáusicas, endometrio y renal.

El mecanismo fisiopatológico depende de localización anatómica del tumor:

• Esófago y reflujo gastroesofágico.
• Mama en mujer postmenopáusica: la grasa es la mayor fuente de estrógenos.
• Hiperinsulinemia: cáncer de colon y endometrio.

El sedentarismo se asocia con la obesidad. La realización de ejercicio físico en sí mismo reduce

el riesgo de varias neoplasias (mama, colon y endometrio).

Alcohol y cáncer
El alcohol es el causante del 3% de los cánceres, y tiene efecto sinérgico con el tabaco,
multiplicando x10-100 veces el riesgo de cáncer.
- Se relaciona con tumores de cavidad oral, faringe, laringe, esófago, hígado, páncreas,
colon y mama.
Mecanismo de carcinogénesis: el acetaldehído, con el metabolismo del etanol, daña el ADN.
- Hay una relación entre la dosis, y una respuesta lineal entre le consumo de alcohol y el
cáncer.

Exposición al sol y cáncer

Es el principal causante de tumores de piel (basocelular, espinocelular y melanoma). Se produce
por exposición solar acumulada durante la vida o por exposiciones intensas y repetidas
(quemaduras).

Infecciones y cáncer
Las infecciones se relacionan con el 15-20% de los tumores malignos (virus, bacterias y parásitos
se han identificado como factores de riesgo).

Virus:
• HPV: infección de transmisión sexual que en la mayoría de los casos es curada por el sistema
inmune. Contribuye al desarrollo de cáncer de cérvix, ano y orofaríngeo. Hay vacunas como
forma de prevención primaria.
• Hepatitis:
Hepatitis B: el 5% de la población presenta una infección crónica. Puede evolucionar a
cirrosis y hepatocarcinoma. Hay vacuna como forma de prevención.
Hepatitis C: prevalencia del 2%. Puede dar lugar a infección crónica, que puede provocar
cirrosis y hepatocarcinoma. Con tratamiento antiviral la curación es del 90%.
• Herpes virus humano 8 (HHV-8): relacionado con el VIH y el sarcoma de Kaposi.
• Virus de Epstein-Barr: linfomas y carcinoma de nasofaringe.

4
Parásitos: Schistosoma hematobium, de la familia de los helmintos, causa una infección
sanguínea llamada esquistomatosis, en la que se eliminan huevos a través de la orina y heces.
En zonas endémicas causa el 75% de los cánceres de vejiga.

Prevención del cáncer

La OMS en 1998 definió prevención como las medidas destinadas no solamente a la aparición
de la enfermedad (como la reducción de los factores de riesgo) sino también a detener su avance
y atenuar las consecuencias una vez establecida.

Prevención primaria
Evitar la aparición.
Son actividades sanitarias dirigidas a la población general, encaminadas a evitar el inicio de una
dolencia. Su objetivo es disminuir la incidencia de la enfermedad, mediante el control de los
agentes causales y los factores predisponentes o condicionantes.
• No fumar, adoptar dieta saludable, realizar ejercicio físico diario…
Se considera que podrían llegarse a evitar un 50% de las muertes por cáncer en Europa.

Prevención secundaria
Cuanto antes (asintomáticos).
Son medidas destinadas al diagnóstico precoz de la enfermedad incipiente, sin manifestaciones
clínicas. Consiste en la búsqueda de enfermedad en sujetos aparentemente sanos.
• Programas de diagnóstico precoz, cribado, screening…
Se aplican a la población general o a grupos seleccionados para detectar la enfermedad en fase
precoz, con el objetivo de disminuir la tasa de mortalidad.

Prevención terciaria
Medidas para recuperar a quien padece la enfermedad.

Prevención cuaternaria
Actividades sanitarias para evitar, reducir y paliar el daño provocado por las intervenciones
médicas, diagnósticas o preventivas.

5
Código europeo contra el cáncer
1. No fume. No consuma ningún tipo de tabaco.
2. Haga que su hogar esté libre de humo. Apoye las políticas de libre humo en su lugar de
trabajo.
3. Mantenga un peso saludable.
4. Haga ejercicio a diario. Limite el tiempo que pasa sentado.
5. Consuma saludablemente.
a. Consuma cereales integrales, legumbres, frutas y verduras.
b. Limite alimentos hipercalóricos (ricos en azúcar y grasa) y evite bebidas azucaradas.
c. Evite la carne procesada, limite el consumo de carne roja y alimentos con mucha sal.
6. Limite el consumo de alcohol (aunque lo mejor para la prevención del cáncer es evitar las
bebidas alcohólicas).
7. Evite la exposición excesiva al sol, sobre todo en niños. Utilice protección solar. No use
cabinas de rayos UVA.
8. En el trabajo, protéjase de las sustancias cancerígenas cumpliendo las instrucciones de la
normativa de protección de la salud y seguridad laboral.
9. Averigüe si está expuesto a la radiación procedente de altos niveles de radón en su domicilio
y tome medidas para reducirlo.
10. Para mujeres:
a. La lactancia materna reduce el riesgo de cáncer de la madre.
b. La terapia hormonal sustitutiva (TSH) aumenta el riesgo de determinados tipos de cáncer.
Limite el tratamiento con TSH.
11. Asegúrese de que sus hijos participan en los programas de vacunación de la hepatitis B
(recién nacidos) y HPV (para niñas).
12. Participe en programas organizados de cribado de cáncer: colorrectal (hombres y mujeres),
mama (mujeres) y cervicouterino (mujeres).

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Tema 2. Diagnóstico de cáncer
Los síntomas y signos de alarma están potencialmente relacionados con un cáncer.
Son menos frecuentes que los e la enfermedad benigna.

No son patognomónicos, pero si muy sospechosos. Es importante tenerlos en cuenta en

pacientes de riesgo y controlar su persistencia o aumento progresivo.

Se deben solicitar pruebas diagnósticas. La derivación al especialista o a los circuitos de

diagnóstico rápido no deben hacerse sin criterio – los criterios de diagnóstico rápido no son
programas de cribado.

El objetivo es reducir el tiempo hasta que se obtiene un diagnóstico y se establece un

tratamiento, lo que pretende aumentar la supervivencia.

Síntomas y signos de alarma

Tumoración (bulto) más de 7 días: dolor, en cualquier parte del cuerpo, adenopatías, mamas,
testículos…
Sangrado: hemoptisis, hematemesis, melenas, rectorragia, hematuria, metrorragia (sangre
vaginal postmenopáusica).
Herida tópica que no cicatriza.
Lunar con cambio de color y tamaño.
Ronquera persistente y disfonía.
Cambios en la tos (tos irritativa).
Disnea, disfagia.
Alteraciones del ritmo intestinal: digestiones pesadas, dispepsia, hinchazón abdominal.
Polaquiuria, disuria.
Síndrome constitucional: astenia, pérdida de peso, anorexia.
Pacientes fumadores.
Inmunodepresiones.
Dolor persistente, sudoración.
Carga familiar y consejo genético.

Tipos de estudios diagnósticos

Se precisa confirmación patológica con:
PAAF (punción-aspiración con aguja fina): solo se obtienen células. Puede ser:
• Directa: tumor palpable (mamas, ganglios...).
• Citología líquida: derrames, ascitis… se obtiene un bloque celular.
• Guiada por imagen (ecografía, TAC): lesiones en órganos o hueso.

BAG (biopsia con aguja gruesa): se obtiene un cilindro de tejido. Es preferible a la PAAF ya que
tiene similar iatrogenia y mayor rentabilidad (se obtiene tejido suficiente como para hacer un
diagnóstico).

7
Endoscopia: colonoscopia, cistoscopia, laringoscopia.
Técnicas complementarias: EBUS, EUS, biopsias endoscópicas.

Ecoendoscopia: endoscopia + ecografía, es mejor para páncreas y ganglios mediastínicos

traqueobronquiales.

Biopsias quirúrgicas: biopsias incisionales y excisionales.

Laparoscopia: acceso a cavidad peritoneal.

Biopsia líquida: extracción de sangre. Contenido del plasma: agua (91%), proteínas (7%),
metabolitos, DNA circulante.
Contenido celular: glóbulos blancos (2—3%), plaquetas (2—3%), eritrocitos (90%), células
tumorales circulantes.

El estudio de extensión determina la extensión loco-regional y a distancia del tumor. Permite

clasificar, pronosticar, estudiar y planificar terapias.
Incluye un conjunto de exploraciones y técnicas destinadas a estadificar el tumor (local, regional
y sistémico). Se sigue una metodología reglada (para ahorrar tiempo, recursos y molestias al
paciente).

Las pruebas complementarias incluyen:

• Analítica: general, marcadores tumorales y serología.
• Radiología: TAC, RM; ecografía…
• Medicina nuclear: PET/TAC, gammagrafía, ganglio centinela.
• Endoscopias.
• Pruebas funcionales.
• Cirugía: laparoscopia.

Sistemas de clasificación
La clasificación sistemática permite un lenguaje común, resumido, para comparar la eficacia de
los tratamientos y la evolución de las diferentes enfermedades.

Sistema TNM
Es el principal sistema de clasificación. Resume la extensión anatómica y es aplicable a la mayoría
de las neoplasias, excepto tumores hematológicos.
Se forma por tres componentes:
Tumor (T): tamaño y relación con estructuras vecinas.
Ganglio (N, node): afectación a ganglios linfáticos regionales.
Metástasis (M): presencia o ausencia de metástasis.

Cada uno de estos se describe con modificadores como: x (no se conoce), is (in situ, no rompe
la membrana basal) y estadiaje 1—4 (según el tamaño y la invasión a tejidos adyacentes).
Mx (no se sabe si hay metástasis), M0 (sin metástasis), M1 (no hay metástasis).

8
También hay subgrupos a—d, y prefijos como y (estadiaje después del tratamiento adyuvante),
c (diagnóstico clínico) y p (diagnóstico patológico).
• cT1b pN1 M0
• ypT2 N1b M0
• ypT2b N2 M0

Cada tumor es diferente, por lo que se deben conocer

los límites y los detalles de cada uno.

Una vez clasificada la extensión TNM se pueden formar

grupos pronósticos, que dependen de cada tumor. Sirven para establecer el pronóstico de la
enfermedad y su mejor tratamiento, teniendo en cuenta el riesgo de recaída.

Ver PPT – no hay que saberse los ejemplos, revisar los cuadrantes del cáncer de mama, pero sin
saber clasificación.

Marcadores tumorales
Son sustancias producidas o inducidas en mayor cantidad por las células tumorales y deberían
reflejar su volumen, crecimiento y/o actividad.

Se puede realizar una medición cualitativa o cuantitativa en suero o líquidos orgánicos. El

marcador ideal debería tener una serie de características:
• Especificidad: específico de células tumorales.
• Sensibilidad: detectable con mínima enfermedad.
• Reproducible y económico.
• Se correlaciona con el volumen tumoral.
• Semivida corta para valorar una respuesta.

Utilidades de los marcadores tumorales: diagnóstico, diagnóstico diferencial, estadificación,

estadificación (LDH melanoma, tumores germinales), pronóstico, predicción de respuesta,
pronóstico y seguimiento.

Hay que tener cuidado con los marcadores tumorales porque pueden estar elevados sin qu sea
indicativo de cáncer. Marcadores tumorales más frecuentes: antígenos oncofetales, enzimas,
hormonas, glucoproteínas y proteínas séricas.

Antígenos oncofetales
Son proteínas expresadas en la vida feral y que apenas se expresan en el adulto.
CEA: glicoproteína del tubo digestivo fetal y epitelios productores de mucina en el adulto.
• Puede estar elevada en fumadores, insuficiencia renal, hepatopatías, pancreatitis, EPOC o
infecciones pulmonares.
• Se utiliza en el diagnóstico, estadificación, pronóstico y decisión terapéutica del cáncer de
colon.
• Típico de cáncer colorrectal, mama, pulmón y gástrico.

9
aFP: proteína sintetizada por el citotrofoblasto, hígado, intestino fetal y saco vitelino. Tiene una
vida media de 5 días.
• Puede estar elevada en el embarazo y en hepatopatías.
• Se utiliza en el diagnóstico, estadificación, pronóstico y decisión terapéutica del cáncer de
colon.
• Típico de tumores germinales, hepatocarcinoma (cuantificación), colangiocarcinomas,
cáncer gástrico y páncreas.

b-HCG: glicoproteína cuya subunidad se sintetiza en el sincitiotrofoblasto. Tiene una vida media
de 18—48 horas.
• Típico de tumores trofoblásticos.

Enzimas
NSE (enolasa neuronal específica): es una isoenzima presente en tejido neuronal y cerebro.
• Típica de tumores neuroendocrinos.

Hormonas
En condiciones normales están en pequeñas cantidades, pero pueden enervarse por tumores.
Calcitonina: producida por las células C de la tiroides.
• Se utiliza para el diagnóstico y seguimiento del carcinoma medular de tiroides.
• Puede aparecer en otros tumores (carcinoide, mama, hígado, cáncer microcítico pulmonar
CMP) y enfermedades benignas (Paget, pancreatitis).

Catecolaminas y metabolitos:
• El ácido vanilmandélico y homovanílico están aumentados en los feocromocitomas (90%),
neuroblastomas (70%) y carcinoides.
• Se debe hacer una determinación en 34 horas y se utiliza para el diagnóstico, pronóstico y
seguimiento.

Glucoproteínas
Son marcadores detectados por MAB (anticuerpos monoclonales) contra antígenos tumorales.
CA15.3: elevado en hepatopatías, enfermedades autoinmunes y patología benigna mamaria.
• Se utiliza en diagnóstico y seguimiento de cáncer de mama (en el 40% de os casos el
marcador se eleva entre 3-18 meses antes de que aparezca evidencia clínica de recaída).
• Puede haber elevaciones transitorias (aumentos temporales en el 15—25% de los pacientes)
durante el tratamiento.

CA19.9: elevado en pancreatitis, serositis, enfermedades autoinmunes y enfermedad benigna

mamaria. También aparece en adenocarcinoma gástrico, de páncreas y de vías biliares.
• Se utiliza para hacer diagnóstico diferencial (valores de corte) y sospecha de enfermedad
residual.

CA12.5: elevado en enfermedades benignas (endometriosis, hepatopatías y nefropatías) y en

tumores epiteliales serosos (ovario, endometrio y pulmón).

10
• Tiene una semivida de 5 días y se utiliza para establecer un diagnóstico diferencial
(predictor).

Proteínas séricas
PSA (antígeno prostático específico): aumenta con la edad (<4 ng/mL) y tiene una vida media
de 2—3 días.
• Aumenta en cáncer de próstata.
• Es predictor y monitor de respuesta.

Biomarcadores
Son determinantes biológicos en superficie, citoplasma, núcleo o estroma que se utilizan como
diana o como pronóstico.
• Predice la respuesta, lo que permite una oncología personalizada.

11
Tema 3. Principios generales del tratamiento del cáncer

Tratamiento según el estadio de la neoplasia

Cirugía
Es un tipo de tratamiento local.

Cirugía curativa
Resección del tumor primario confinado en su localización anatómica original. Se pretende una
extirpación completa del tumor con los bordes libres.

- Cirugía R0: con un margen quirúrgico suficiente de tejido sano – no queda enfermedad
residual. Es la que tiene mayor probabilidad de curación.
- Cirugía R1: cuando queda enfermedad microscópica residual – márgenes quirúrgicos
afectados por el tumor.
- Cirugía R2: cuando queda enfermedad macroscópica residual (nunca es cirugía curativa R2).

Cirugía paliativa
Realizada con la intención de aliviar síntomas en el contexto de un cáncer incurable.
• Típica de enfermedad metastásica en la que el paciente no se cura, pero la cirugía puede
aliviar.

Cirugía diagnóstica
Cuando se requiere exploración quirúrgica para obtener un diagnóstico histológico definitivo o
conocer la extensión de una enfermedad.
Por ejemplo, cirugía laparoscópica para el diagnóstico de cáncer de páncreas, no accesible por vía endoscópica ni por
punción ecoguiada.

Cirugía profiláctica
Cuando ciertas condiciones congénitas o genéticas se asocian a una elevada incidencia de
cáncer. Se hace en pacientes que no tienen cáncer, pero si predisposición a tenerlo.
Por ejemplo, mutaciones hereditarias del gen BRCA y mastectomía bilateral profiláctica.

Cirugía reconstructiva / rehabilitadora

Destinada a recuperar la función o la apariencia cosmética tras un tratamiento curativo. Puede
ser inmediata o diferida.
• Típica de las cirugías que conllevan una amputación como en sarcomas, cáncer de mama…

Radioterapia
Es un tipo de tratamiento loco-regional que trata el área del tumor.

12
Quimioterapia
Las células en replicación pueden ser inhibidas por quimioterápicos en distintas fases del ciclo.
Las células que no se encuentran en replicación suelen ser resistentes a la quimioterapia.

Hay tumores que se replican muy rápido y otros que tardan más. Cuanto más rápido se replica
un cáncer, mayor sensibilidad tiene al tratamiento quimioterápico.
Carga tumoral: cantidad de células tumorales que tiene un paciente.

La quimioterapia tiene un efecto potenciador local de la radioterapia.

Normalmente, la quimioterapia y la radioterapia no son un tratamiento erradicador radical – la

cirugía si.

Agentes biológicos e inmunoterapia

Es un tipo de tratamiento sistémico. Normalmente se utilizan anticuerpos.

Tipos de tratamiento por la extensión del área tratada

La clasificación de los tumores se realiza mediante el sistema TNM. La M (metástasis) marca la
diferencia entre un paciente curable o no:
M0: paciente curable.
M1: paciente incurable (tratamiento paliativo).

El valor de la T también suele ser importante porque T4 indica que está infiltrando en estructuras
vecinas (irresecables, tratamiento paliativo).

Ejemplos:
• T3 N0 M0: tumor localmente avanzado – tratamiento con quimioterapia y radioterapia.
Aunque la radioterapia se administra IV, no tiene un efecto sistémico. Es más efectivo dar
quimioterapia asociada a radioterapia porque la quimio sensibiliza al tumor de la radioterapia.

Según la extensión del área tratada, se diferencias varios tipos de tratamiento:

Local o loco-regional
Aplicado directamente a la región anatómica donde se localiza el tumor primario y las estaciones
ganglionares regionales.
• Cirugía.
• Radioterapia (sola o combinada con quimioterapia como sensibilizador).
• Otros: inyecciones tumorales de etanol, quimioembolización transarterial 1 , ablación por
radiofrecuencia2, inyecciones intratumorales de interferón.

1
Se realiza en algunos tumores para cortar el suministro de sangre y nutrientes que llegan al tumor.
2
Se genera una necrosis en tumores localizados, normalmente menores a 3 cm.

13
Sistémico
Se administra por vía sistémica (vía oral, intravenosa, intramuscular) y tiene efecto sobre todo el
organismo.
• Hormonoterapia.
• Inmunoterapia.
• Quimioterapia.

Tratamiento según la intención terapéutica

Según la intención se diferencian tratamientos curativos o paliativos.
En ambos casos es importante el tratamiento de soporte (alivio de síntomas) porque aumenta la
supervivencia – control del dolor,
transfusiones de sangre, paracentesis…
También es importante el soporte
psicológico.

Un paciente puede pasar por varias fases: puede tener

un tumor local y recibir tratamiento curativo, luego
recidivar y pasar a ser un paciente con metástasis que
recibe tratamiento paliativo.

Tratamiento curativo
En tumores sólidos se distinguen varios tipos de tratamiento:

Neoadyuvante
Tratamiento que se administra antes de la cirugía curativa, con la finalidad de aumentar la
supervivencia y/o mejorar la resecabilidad del tumor. Puede ser:
• Quimioterapia sola (cáncer gástrico)
• Quimio + radioterapia (cáncer mama, pulmón, recto y esófago).
• Hormonoterapia (cáncer mama y próstata).
• Quimiosensibilización (tumores hepáticos).

Permite explorar en vivo la respuesta de un tumor a la quimioterapia. Además, facilita la cirugía

si disminuye el tamaño del tumor…

Adyuvante
Se administra después de la cirugía curativa, con la finalidad de aumentar la supervivencia y
reducir el riesgo de recaída. Puede ser:
• Quimioterapia sola.
• Quimio + radioterapia.
• Hormonoterapia.
• Inmunoterapia (melanoma).
Todo paciente que está con tratamiento adyuvante implica que previamente se ha realizado una cirugía curativa, y que
ahora está con un tratamiento complementario.

14
Perioperatorio
Se administra antes y después de la cirugía curativa, con la finalidad de aumentar la
supervivencia. Suele ser:
• Quimioterapia (cáncer gástrico).
• Tratamientos multimodales (quimio y radioterapia perioperatorio, seguida de quimioterapia
tras la cirugía).

En tumores hematológicos los tipos de tratamiento son diferentes porque no hay cirugía,
pero los conceptos son los mismos:

De inducción
Se administra de inicio con intención de conseguir citorreducción e, idealmente, remisión
completa de la enfermedad.

Consolidación o intensificación
Se administra tras el tratamiento de inducción para aumentar el periodo libre de enfermedad y
la supervivencia.
Consolidación: se emplean los mismos agentes utilizados en inducción.
Intensificación: se utilizan agentes sin resistencia cruzada con los empleados en inducción,
habitualmente en dosis altas y suelen requerir trasplante de médula.

De mantenimiento
Tratamiento prolongado, habitualmente a dosis bajas de fármacos y/o monoterapia.
Se administra tras la terapia de inducción para prolongar la duración de la remisión y la
supervivencia.

Tratamiento paliativo
Pretende aliviar síntomas, prolongar la supervivencia o retrasar la aparición de nuevos síntomas.
En pacientes con metástasis, la quimioterapia es paliativa.

Tratamiento de primera línea

Tratamiento de inicio que se administra con intención paliativa.
- Puede ser sistémico (quimioterapia, hormonoterapia, agente biológico o inmunoterapia) o
combinación con un tratamiento local (quimioterapia y radioterapia).

Tratamiento de segunda línea

Son subsiguientes a la primera línea. Suele tratarse de terapias sistémicas.

De mantenimiento
Tratamientos de larga duración que emplea dosis bajas de fármacos, administrado
habitualmente tras una terapia de primera línea que ha conseguido respuesta o estabilización
de la enfermedad.
Su finalidad es prolongar la duración de la remisión y aumentar la supervivencia.

15
Tratamiento de rescate
Se realiza con la intención de controlar la enfermedad o de paliar síntomas tras el fallo de otro
tratamiento.
- Puede ser sistémico o local.

La quimioterapia de primera línea, segunda y tercera indica que el paciente es incurable –

metástasis o estadios muy avanzados.

Comité multidisciplinar de tumores (CMT)

Es importante que en el CMT se establezca el estadio del tumor (TNM) por la implicación que
tiene en la estrategia terapéutica.
En este estadiaje es importante la labor de los radiólogos.

Funciones del CMT

• Participación de todos los profesionales implicados en el proceso diagnóstico y terapéutico.
• Decisión consensuada de la secuencias de exploraciones diagnósticas y tratamiento.
• Elaboración y actualización de las guías clínicas de cada proceso.
• Registro y discusión de los casos.
• Presentación y discusión de nuevos protocolos de diagnóstico y tratamiento.

El CMT decide las estrategias (radioterapia, cirugía…). La táctica (técnicas especializadas) las
decide el especialista. Por ejemplo, el CMT decide que se realice cirugía, pero la técnica la decide el cirujano.

16
Tema 4. Tratamiento sistémico del cáncer (quimioterapia)

Introducción
El origen de la quimioterapia se basa en la observación de que la mostaza nitrogenada producía
hipoplasia medular. Su uso comenzó en tumores hematológicos y después se extendió a
tumores sólidos.
Los primeros fármacos empleados fueron los alquilantes y antimetabolitos.
• 1970 se desarrollan múltiples fármacos (cisplatino).
• 2000 se utilizan tratamientos dirigidos (desde entonces).

ABDC (anticuerpo cargado con droga) – se utiliza para administrar la quimioterapia:

- Entra en contacto con la célula tumoral (receptores específicos) y se libera la quimioterapia
en el interior. Evita el efecto tóxico de la quimio en células sanas.
Efecto de vecindad: puede afectar a células sanas que estén cerca.

Utilización de la quimioterapia
• Tratamiento de enfermedad extendida, no susceptible de tratamiento local. También
utilizada para el control de la enfermedad (respuesta y aumento del tiempo hasta recaídas)
y tratamiento paliativo (mejora de los síntomas).
• Complemento de tratamiento local (aumento de tasa de curación, se utiliza como adyuvante
para evitar recaídas).
• Monoterapia.
• Combinaciones: pueden maximizar la eficacia (en mecanismos de acción diferentes). En
tumores heterogéneos se utilizan fármacos activos con toxicidades no solapadas La
administración en ciclos permite la recuperación de los efectos secundarios (sobre todo
hematológicos).
• Excepcionalmente curativa en tumores germinales y hematológicos (se replica todo tan
rápido que son sensibles al tratamiento).
Los ciclos se dan cada 21—28 días. Tienen que normalizarse las cifras hematológicas para poder
aplicar otro ciclo (por cuestiones de eficacia y toxicidad).

Quimioterapia clásica
Se administra generalmente intravenosa. Tiene estrecho margen terapéutico (sobre todo por la
toxicidad hematológica) y relación dosis—respuesta (a altas dosis hay altas respuestas).

La célula tumoral tiene mecanismos de supervivencia, por lo que es importante la intensidad de

dosis:
• Dosis / tiempo (mg/m2/semana).
• Quimioterapia de intensificación (se utiliza en hematología, escasa utilización en tumores
sólidos).

17
Resistencias
Es posible que aparezcan, dado que el tumor no suele ser homogéneo. La resistencia a la
quimioterapia es:
• Proporcional al número de células tumorales.
• Dependiente del ritmo del crecimiento tumoral: tumores que crecen más lentos son menos
sensibles a la quimio y pueden tener más resistencia.

Tipos de resistencia:
Intrínseca: selección del fármaco según el tipo tumoral.
Adquirida: la quimioterapia hace efecto a ese tipo de tumor, pero éste desarrolla un mecanismo
de resistencia. Incluye la amplificación génica, desarrollo de vías alternativas y resistencia
pleiotrópica (sobreexpresión de glicoproteína P, que hace que se excrete el fármaco de la
célula).

Tumores y quimiosensibilidad
No es lo mismo sensibilidad que curabilidad.

Ejemplo 1: el tumor microcítico de pulmón, por definición, responde a QT en un 90% de los

casos, pero reaparece igual de fácil (alta sensibilidad, baja curabilidad).
Ejemplo 2: el cáncer gástrico es el de mayor mortalidad dentro de los cánceres digestivos, pero
también es el más sensible a quimioterapia.

Mecanismos de acción

Relacionados con el ADN

Los alquilantes forman una unión irreversible con el ADN, que impiden que se siga leyendo el
ADN. Tienen escasa selectividad por las células tumorales (estrecho margen terapéutico) y alta
toxicidad (mielosupresión).
La ciclofosfamida e isofosfamida son derivados de la mostaza nitrogenada. Pueden causar cistitis
hemorrágica y toxicidad neurológica.

18
Los platinos tienen un desarrollo inicial lento, con alta toxicidad de metales pesados. Tienen
riesgo grave de toxicidad renal, reversible con hidratación adecuada.
El carboplatino es menos tóxico a nivel renal, pero más tóxico hematológicamente.
Se utilizan como tratamiento en la curación de tumores germinales y en la actividad de multiples
tipos tumorales.

Los inhibidores del huso mitótico bloquean la fase M del ciclo celular (mitosis).
Los taxanos son hematotóxicos, alopécicos y producen neurotoxicidad (también dan mucha
alergia).

Los antimetabolitos son quimioterápicos muy típicos que bloquean la fase S del ciclo celular.

Selección de fármacos
Para la selección de fármacos se siguen una serie de criterios:
• Tipo tumoral (en empíricos se da quimioterapia convencional, si es dirigido biológicamente
se dan nuevos fármacos).
• Estado general (ECOG).
• Comorbilidades (muchos pacientes ancianos).
• Deseos del paciente
• Contraindicaciones (infecciones activas, embarazo, cirugía mayor, alteraciones psicológicas).

Dosificación
Dosis por superficie corporal (mg/m2): tiene uso amplio, más utilizado en quimioterapia
convencional. Permite ajustar la dosis a las dimensiones corporales del paciente. Presenta mejor
correlación con los resultados obtenidos en experimentación animal en comparación con la
dosificación basada solo en el peso corporal.

Dosis calculada farmacocinéticamente: en algunos fármacos la dosis se ajusta según parámetros

farmacocinéticos individuales.
Se utiliza en área bajo la curva (AUC, representa la exposición total del organismo al fármaco).
También puede basarse en la concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo.
• Útil en fármacos de eliminación exclusivamente renal, donde las variaciones en la función
renal influyen directamente en la concentración plasmática.

Dosis de carboplatino (mg) = AUC objetivo x (claramiento creatinina x 25).

Normalmente son 5—7 mg/mL por minuto

19
Criterios de respuesta
Se tienen en cuenta los criterios estándar (Recist – reponse evaluation criterio in solid tumors).
Se seleccionan lesiones representativas y se miden y suman diámetros mayores.

Tipos de respuesta (RECIST):

Completa: desaparición de todas las lesiones.
Respuesta parcial: reducción ≥ 30% en la suma de los diámetros mayores de las lesiones.
- Indica una respuesta significativa, aunque persisten lesiones residuales.
Enfermedad estable: redicción < 30% o incremento < 20% en la suma de los diámetros.
- No hay progresión significativa ni reducción notable del tumor.
Progresión de la enfermedad: aumento ≥ 20% en la suma de los diámetros o aparición de
nuevas lesiones.
- Indica falta de respuesta o empeoramiento de la enfermedad.

Los criterios utilizados para evaluar la enfermedad oncológica y la respuesta terapéutica deben
ser herramientas cuantitativas, objetivables y reproducibles.
Los criterios por imagen más usados actualmente son aquellos que se basan únicamente en la
valoración del tamaño tumoral (sistema TNM).

Estado general del paciente

El estado general del paciente limita la tolerancia y el beneficio de la quimioterapia.
Para valorar el estado general se utiliza la escala Karnofsky Performance Status Scale.

(tablas importantes, saber)

20
Efectos secundarios más frecuentes
Afectan sobre todo a las células de rápida división (células sanguíneas).
Existen efectos específicos de cada fármaco, diferentes en la terapia inmunodirigida y en
inmunoterapia.
Importante diferenciar los síntomas de los efectos secundarios de otras causas.

Náuseas y vómitos
Son síntomas tradicionalmente temidos por los pacientes. Aparecen náuseas (sensación
subjetiva) con arcadas y vómitos (reflejo motor).

Otras causas de náuseas y vómitos: hipercalcemia, obstrucción intestinal, metástasis cerebrales,

fármacos (opioides). (importante).

Tipos:
• Agudo – primeras 24h.
• Tardío – más de 24h.
• Anticipados – antes o durante la quimioterapia. Son un reflejo condicionado.

Factores predictivos:
Dependientes de la QT: fármaco, monoterapia o combinación, dosis.
Dependientes del paciente: sexo (más en mujeres), edad (más en jóvenes), consumo de alcohol
(menos), control de emesis (vómitos) previa (menos).

Objetivo del tratamiento: prevenir las náuseas y vómitos, estimar el riesgo y seleccionar el tto
más adecuado. Son síntomas que hay que tratar y prevenir.

El centro del vómito es un coordinador eferente

Neurotransmisores implicados
(respiratorio, digestivo y autónomo). La zona Serotonina Agudos Periférico
quimiorreceptora gatillo está en el núcleo del Sustancia P Tardíos Central
tracto solitario y el área postrema, externa a la Dopamina Tardíos Central
BHE.

El mecanismo desencadenante suele ser el daño en la mucosa intestinal.

• Los fármacos quimioterápicos estimulan las
células enterocromafines de la mucosa
gastrointestinal. Éstas segregan
neurotransmisores que activan diferentes
receptores localizados en las terminaciones
aferentes del nervio vago.
• Por medio de vías vagales estas señales son
vehiculadas a las áreas del troncoencéfalo
donde se activan un arco reflejo que
desencadena el vómito.

21
El cisplatino es una sustancia con alto nivel emetógeno (provoca el vómito).
• Provoca nauseas y vómitos en una frecuencia > 90%.

Fármacos: anti NK-1, anti serotoninérgicos (5-HT3), antidopaminérgicos, otros (glucocorticoides,

benzodiazepinas).

Diarreas:
Aumento del número de deposiciones o disminución de la consistencia.
Los fármacos QT que habitualmente causan diarrea son:
• Fluorpirimidinas – daño en la mucosa intestinal.
• Irinotecan – acetilcolina y daño en la mucosa.

Consecuencias: depleción del volumen (insuficiencia renal y alteración de electrolitos) y riesgo

de infección.
Tratamiento: cuando la diarrea es complicada – ingreso.
Cuando la diarrea no es complicada: dieta, hidratación oral, Loperamida (antidiarreico).

Anemia por QT:

La quimioterapia causa anemia subaguda (la vida media de los hematíes son 120 días).
• Significativa si la Hb < 10 g/dL.

Causa multifactorial: anemia de enfermedad crónica, sangrado y déficit de hierro, inflamación

de la médula ósea,, asociación con radioterapia.

La anemia tiene repercusión clínica y puede reducir la eficacia del tto.

Fármacos que producen anemia: Platinos, Taxanos, Topotecan.

Tratamiento: eritropoyetina (60—70% respuestas) – reduce la necesidad de transfusiones, el

objetivo es mantener la hemoglobina en 11 g/dL (evita el riesgo de trombosis).

Trombopenia por QT:

Es aguda. Se define por plaquetas < 100.000 / 109 / L.
• Riesgo de sangrado < 25.000 / 109 / L.
• Transfusiones de plaquetas 10—15.000 / 109 / L.

Neutropenia por QT:

• Se define como: fiebre < 38’3 o <38 tres veces en 24h. + Neutrófilos < 1.000 / 109 / L.

Diagnóstico: anamnesis, hemograma, bioquímica, cultivos (sangre, orina, catéter), RX tórax,

pruebas específicas.

Requiere intervención precoz por el riesgo de shock séptico (G-) con tto antibiótico empírico.
Muchas veces requiere ingreso.
Los factores estimuladores de crecimiento de granulocitos se pueden utilizar como profilaxis.

22
Neutropenia febril:
Es aguda (vida media de leucocitos 5—7 días) y se puede clasificar como:
• Significativa < 1.500 neutrófilos / 109 / L.
• Riesgo de infección < 1.000 neutrófilos / 109 / L.
• Alto riesgo <500 neutrófilos / 109 / L.
El riesgo aumenta con la profundidad y la duración.

Puede producirse por infección de G+, G-, hongos y virus.

Neurotoxicidad:
Neuropatía periférica: fundamentalmente sensitiva.
Fármacos relacionados: Cisplatino (puede incluir ototoxicidad), Oxaliplatino (desencadenada
por el frío), Taxanos y Vincristina (limitante de la dosis).

Neuropatía central: Ifosfamida (importante) – encefalopatía.

No es frecuente la toxicidad, pero si peligrosa.

Toxicidad cutáneo-mucosa:
Incluye diversas reacciones: hipersensibilidad, fotosensibilización, hiperpigmentación,
alteraciones ungueales.

Aparece eritema palmo-plantar con edema, descamación y ampollas.

Si un agente vesicante (como antraciclinas o alcaloides de la vinca) se escapa del vaso durante
la infusión, puede causar daño local grave: eritema, necrosis, ulceración profunda…

Alopecia
Efecto secundario frecuente en tratamiento con Ciclofosfamida, Taxanos, Antraciclinas y
Etopósidos. Existen gorros hipotérmicos que pueden frenar la caída del cabello durante la
quimioterapia.

Otros efectos secundarios

Renales: Cisplatino, falta de hidratación.
Hepáticos: vigilar función.
Cardiacos: antraciclinas y trastuzumab.
Pulmonares.
Gonadales: en hombres (hipo-azoospermia y criopreservación del semen), en mujeres
(amenorrea, fecundación in vitro, criopreservación de ovarios).

Tanto en mujeres como en hombres hay que tener en cuenta la infecundidad. La QT tiene riesgo
de esterilidad, pero no la garantiza – deben utilizarse métodos anticonceptivos ya que se puede
producir un embarazo teratogénico.

23
Largos supervivientes
Suponen un gran número de personas en cánceres de mama, colon, próstata, tumores
infantiles…

Pueden aparecer efectos secundarios a largo plazo como riesgo cardiovascular (HTA,
hipercolesterolemia), menopausia prematura (disminución de la masa ósea), deterioro cognitivo
(“chemo brain”). Además hay riesgo de aparición de segundos tumores.

24
Tema 5. Tratamiento sistémico del cáncer (hormonoterapia)
Las hormonas son sustancias químicas que actúan como mensajeros intracelulares modificando
el comportamiento, metabolismo y crecimiento de muchas células normales.

Hormonoterapia: tratamiento de cáncer que utiliza fármacos que actúan modificando las
hormonas (evitando su síntesis o afectando sus efectos sobre determinadas células) para frenar
el crecimiento de ciertos tumores.
• Para que sea efectiva las células del tumor deben tener en su superficie receptores para
hormonas. Los receptores suelen actuar como estimulantes del crecimiento, por lo que estos
fármacos intentan bloquearlos para detener el avance del cáncer.

Los tumores que presentan receptores hormonales y son hormono-dependientes son

fundamentalmente el cáncer de mama y el cáncer de próstata.

Hormonoterapia en cáncer de mama

Dianas terapéuticas
En el cáncer de mama son importantes dos biomarcadores – presencia de receptores
hormonales y una proteína de membrana celular (HER2).

También es importante el receptor de estrógenos ya que, cuando es positivo, se genera Luminal

A y Luminal B (subtipos moleculares de cáncer de mama).
• Los tumores de este subgrupo (receptor de estrógenos) son los mayoritarios y de mejor
pronóstico. Los HER2 positivos tienen peor pronóstico en cuanto a supervivencia y los triple
negativo (ni HER2 ni receptor de estrógenos – sin receptores hormonales) son los que peor
pronóstico tienen de todos.

Subtipos moleculares de cáncer de mama

RE: receptor de estrógenos.
RP: receptor de progesterona.
HER2: proteína de membrana celular (receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2).
Ki-67: proteína nuclear que solo aparece en células en fase de mitosis (no se encuentra en células
en reposo G0). Al medir el porcentaje de células que expresan la Ki-67 se puede estimar la
rapidez de crecimiento de un tumor.
Subtipo molecular RE RP HER2 Ki-67
Luminal A + ≥20% - <20%
Luminal B HER2 - + <20% - ≥20%
Luminal B
Luminal B HER2 + + Cualquiera + Cualquiera
HER2- enriched HER2 + - - + Cualquiera
Basal-like Triple negativo - - - Cualquiera

25
Cáncer de mama y estrógenos
Los estrógenos son macromoléculas esteroideas, derivadas del colesterol, que desarrollan y
mantienen las características femeninas y la reproducción sexual.
• Tanto en mujer como en hombre tienen funciones no sexuales (hueso, hígado, SNC,
cardiovascular).

Las dos moléculas más prevalentes en la mujer son el estradiol (E1) y la estrona (E2). Ambas se
producen en los ovarios (también en glándulas suprarrenales y tejido adiposo), pero E2 también
se produce en las suprarrenales y en otros tejidos por vía aromatasa.
• En tejido adiposo hay conversión de andrógenos a estrógenos – obesidad favorece aumento
de estrógenos.

Por el ciclo ovárico se producen picos altos

(ovulación) y picos bajos (menstruación) de E1 y
E2.
A la inversa ocurre con la progesterona (inhibe
la proliferación glandular ovárica).

Favorecen la mutabilidad
Situaciones con alta exposición hormonal
Menarquia precoz (<12 años).
Menopausia tardía (>55 años).
Terapia hormonal sustitutiva.
Primer embarazo después de los 30 años.
No lactancia.
Obesidad

Mecanismos de acción
Los estrógenos circulantes son los principales ligandos de los receptores de estrógeno (RE).
Estos RE están en el citoplasma y, tras la unión H-R sufren cambios conformacionales
(dimerización) que provoca su
activación, traslocación al núcleo y
unión al ADN.
Finalmente se produce un aumento de
la transcripción de proteínas específicas
y regula los procesos de proliferación y
diferenciación celular.

La hormonoterapia tiene como objetivo impedir el estímulo hormonal sobre la proliferación

celular tumoral, actuando de forma directa sobre los receptores bloqueándolos o sobre las rutas
metabólicas de producción de hormonas (reduciendo sus niveles).

FA1 y FA2 son los sitios de activación del receptor.

26
Hormonoterapia

Tipos de hormonoterapia:
Terapias de supresión ovárica: quirúrgica (ooforectomía), radiación o farmacológica (análogos
LH-RH).

Terapias competitivas:
• Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs): Tamoxifeno, Toremifeno,
Raloxifeno.
• Bloqueo selectivo del receptor de estrógenos (SERDs): Fulverstrant.

Terapias inhibidoras:
• Inhibidores de la aromatasa, tercera generación: Anastrozol, Letrozol, Exemestano.
• Inhibidores CD4/6: Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib.

En hormonoterapia, los
tratamientos hormonales actúan a
diferentes niveles
Inhibidores LH-RH: bloquean la
estimulación ovárica al suprimir LH y
FSH en la hipófisis, reduciendo la
producción de estrógenos en la mujer
premenopáusica.

Tamoxifeno (SERM): antagoniza el

receptor de estrógenos en células
tumorales – impide la activación de
genes proliferativos.

Fulvestrant (SERD, degradador selectivo del receptor de estrógenos): degrada el receptor de

estrógeno, reduciendo el número de receptores disponibles e impidiendo la señalización
hormonal.

Inhibidores de la aromatasa: bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos en tejidos

periféricos, reduciendo la disponibilidad de estrógenos circulantes.

Inhibidores de la LH-RH
Los agonistas LH-RH (goserelina) estimulan inicialmente la hipófisis produciendo un flare (pico)
transitorio de LH/FSH. Después de pocos días se produce desensibilización del receptor – la
liberación de gonadotropinas cae de forma sostenida, suprimiendo la función ovárica y la
producción de estrógenos.

El resultado es una supresión ovárica farmacológica, equivalente a una menopausia inducida,

con un descenso marcado de estrógenos circulantes y, por tanto, inhibición de la estimulación
de los RE en las células tumorales.

27
Tamoxifeno (SERM)
Mecanismo de acción: unión al RE intracitoplasmático y posterior unión al ADN, bloqueando
parcialmente la transcripción (agonista parcial) y, por tanto, el crecimiento tumoral.
El receptor permanece en la célula pero inactivo.
• Efecto antagonista a nivel mamario.
• Efecto agonista en hueso y metabolismo lipídico.

Beneficios: en el hueso aumenta la densidad ósea en mujer postmenopáusica. Sobre el perfil

lipídico, reduce la mortalidad por causa cardiovascular.

Toxicidad: eventos tromboembólicos, riesgo de desarrollar cáncer de endometrio (se hace

screening).

Potencial clínico: eficaz en adyuvancia (sobre todo en mujeres premenopáusicas).

Fulvestrant (SERD)
Mecanismo de acción: forma un complejo con el RE en el que no está activo ninguno de los
sitios. Degradación del RE por vía proteosómica.
Desaparece el receptor de la célula. No tiene actividad agonista en otros tejidos.

Potencial clínico: más eficaz en enfermedad avanzada y en resistencia a otras hormonoterapias.

Inhibidores de la aromatasa
Se utiliza en mujeres postmenopáusicas, en las que la principal fuente de estrógenos viene de
la transformación de andrógenos suprarrenales (androstenediona y testosterona) a E1 y E2, por
la enzima aromatasa (presente en tejido graso, muscular y en el propio estroma tumoral).

Al inhibir la aromatasa, se reduce de forma drástica la producción de estrógenos circulantes –

disminuye la estimulación de RE en células tumorales de mama hormonodependientes.
• Terapia no eficaz en mujeres premenopáusicas sin supresión ovárica ya que los ovarios
producen altos niveles de estrógenos.
No esteroideos, reversibles – Anastrozol, Letrozol.
Esteroideos, irreversibles – Exemestano.

28
• El Exemestano se une de forma fuerte e irreversible a la aromatasa.
• Anastrozol y Letrozol se unen de forma reversible.

Efectos secundarios: disminución de densidad ósea, aumento de riesgo de fractura

osteoporótica, síntomas musculo-esqueléticos. Exemestano puede producir efecto androgénico
leve.

Inhibidores de las ciclinas CD4/6

Las CDKs son proteínas con actividad quinasa implicadas en la regulación del ciclo celular.
CD4/6 es un regulador crucial que forma complejos con ciclina D, que fosforila Rb, y éste
favorece la acción del factor de transcripción E2F, promoviendo la transcripción de genes
relacionados con el ciclo celular y favoreciendo que las células entren en la fase S.

29
Los inhibidores de CD4/6 bloquean este paso de fase G1 a S. La supresión de CD4/6 y RE tiene
efecto sinérgico en el cáncer de mama RE+, restaurando el control del ciclo celular y bloqueando
la proliferación de las células en cáncer de mama.

Texto del ppt: Los estrógenos, a través de la activación del receptor

de estrógeno (ER), inducen la expresión de ciclina D1, clave en la
activación del complejo CDK4/6. Por tanto, la hormonoterapia
(tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, fulvestrant) reduce la señal
estrogénica → menos estímulo para producir ciclina D1. Al mismo
tiempo, los inhibidores de CDK4/6 bloquean la actividad de las
ciclinas ya presentes.
Esta combinación ataca dos niveles complementarios de la misma
vía proliferativa:
Upstream (hormonoterapia): frena la inducción de ciclina D1.
Downstream (CDK4/6i): bloquea la función del complejo ciclina D-
CDK4/6, impidiendo la progresión del ciclo celular.
Resultado: sinergia terapéutica, con una inhibición más profunda y
prolongada de la proliferación celular tumoral, lo que se traduce en
beneficio clínico en supervivencia libre de progresión.

Hormonoterapia como tratamiento adyuvante (indicaciones)

Análogos LH-RH (Goserelin): tratamiento adyuvante tras cirugía de cáncer de mama localizado
en pacientes premenopáusicas (casi siempre asociado a otros tratamientos).
• Supresión ovárica en mujeres premenopáusicas en combinación con tamoxifeno o
inhibidores de la aromatasa.

Tamoxifeno: tratamiento adyuvante durante 5 años tras cirugía de cáncer de mama localizado
RE+. Prolongarlo hasta 10 años es aun más beneficioso que 5 años.
• Premenopáusicas y postmenopáusicas en cáncer de
mama RE+. Es la opción estándar en premenopáusicas.

Inhibidores de la aromatasa:
• Tratamiento adyuvante tras 5 años de Tamoxifeno tras la
cirugía de cáncer de mama RE+ en mujeres
postmenopáusicas. No sería beneficioso en pacientes de
riesgo bajo.
• Tratamiento adyuvante con supresión ovárica en
pacientes premenopáusicas.
• Tratamiento con inhibidores de la aromatasa más de 5
años sería beneficioso, pero con toxicidad limitante
(osteoporosis y fracturas).

30
Hormonoterapia como tratamiento de la enfermedad avanzada
En general, la hormonoterapia es siempre el tratamiento de elección frente a quimioterapia en
pacientes con cáncer de mama avanzado con RE+, excepto cuando hay gran afectación visceral.

El tratamiento de elección de terapia

hormonal en primera línea es la terapia
endocrina en combinación con inhibidores
CDK4.
• En enfermedad avanzada es más
efectivo los inhibidores de la
aromatasa que el tamoxifeno.

En general, se considera combinación de

inhibidores de la aromatasa + inhibidores
de CDK4 en enfermedad endocrino-
sensible. En enfermedad endocrino-
resistente se utiliza combinación
Fulvestrant + inhibidores de CDK4.

Hormonoterapia en cáncer de próstata

En el eje hipotálamo-hipófisis-testículo el GnRH o LHRH estimula la liberación de LH. Ésta
estimula la producción de testosterona en los testículos.
• La testosterona libre penetra en la célula prostática y se convierte en dihidrotestosterona
(DHT).
• La unión de DHT al receptor de andrógenos (AR) induce la fosforilación del receptor, que
produce la activación o inactivación de genes diana implicados en respuestas biológicas
como el crecimiento y supervivencia celular, y producción de PSA (antígeno prostático
específico).

Desde el punto de vista hormonal, existen dos

tipos de pacientes:
• Cáncer de próstata sensible a terapia
hormonal: se aplica terapia local. Se puede
inhibir el crecimiento tumoral con terapia
hormonal.
• Cáncer de próstata resistente a la castración:
se administra quimioterapia.

31
Mecanismos hormonales en cáncer de próstata
Supresión hormonal (ADT – terapia de deprivación androgénica)
Antagonistas LH-RH: bloquean la liberación de LH – disminuyen la testosterona.
Orquiectomía: castración irreversible.

Inhibición enzimática
Inhibidores CYP17A1: impiden la conversión pregnenolona/progesterona a
DHEA/androstenediona, disminuyendo la testosterona y la DHT.
Antagonistas del receptor androgénico:
• Primera generación (bicalutamida): bloquean la unión al AR, pero permiten translocación
nuclear.
• Segunda generación (enzalutamida, apalutamida, darolutamida): bloquean la unión al AR,
su translocación y la activación génica.

Resistencia y progresión: al tumor puede sintetizar andrógenos intratumorales o mostrar

mutaciones en los AR. También existen vías alternativas.

Maniobras hormonales cáncer de próstata

Principales efectos secundarios (importante)

Agudos: ginecomastia, sofocos, disfunción eréctil, dolor óseo, dolor musculo-esquelético.
Largo plazo: osteoporosis, obesidad, disminución masa muscular, resistencia a la insulina,
enfermedad cardiovascular.

Efecto flare en el tratamiento hormonal de cáncer de próstata

El tumor flare es un fenómeno transitorio que ocurre en los primeros días tras iniciar el
tratamiento agonistas LH-RH (leuprorelina, goserelina, triptorelina).
Se produce porque estos fármacos inicialmente estimulan el receptor hipofisario de LH-RH, lo
que genera un aumento agudo de LH y FSH, con un pico de testosterona en suero antes de que
se instaure la desensibilización y la depresión gonadal.
Suele durar 1—2 semanas tras la primera dosis.

32
Manifestaciones clínicas del efecto flare: el aumento transitorio de la testosterona puede
provocar exacerbación de los síntomas relacionados con la enfermedad metastásica.

Prevención del flare: antiandrógenos de 1ª generación (bicalutamida) administrados durante 1—

2 semanas antes y después de iniciar un agonista LH-RH, para bloquear el receptor y evitar las
manifestaciones clínicas.
Alternativamente, el uso de antagonistas LH-RH (degarelix, regulolix) evita el componente flare,
ya que actúan de forma directa bloqueando el receptor sin una estimulación inicial.

Hormonoterapia en otros tumores

Tumores neuroendocrinos (TNE) gastro-entero-pancreáticos
La somatostatina es una hormona peptídica producida por el hipotálamo y por las células delta
de los islotes de Langerhans del páncreas. Inhibe la producción de la hormona de crecimiento
por la hipófisis y tiene efectos sobre el páncreas inhibiendo la secreción de insulina y glucagón.

Los tumores neuroendocrinos son tumores poco frecuentes, gastrointestinales, capaces de

segregar en el 40% hormonas y sustancias vasoactivas responsables de síntomas como el
síndrome carcinoide (flushing3, diarrea, silbancias).

La mayoría de estos tumores expresan receptores somatostatina (SSRT 1—5). La somatostatina

inhibe la secreción hormonal en el área gastrointestinal.
Los fármacos llamados análogos de la somatostatina inhiben de forma estable esa secreción,
aliviando síntomas y disminuyendo la proliferación tumoral. Los más conocidos son Octeotride
y Lanreotide.

3
Flushing: enrojecimiento súbito, difuso y pasajero de la piel, sobre todo en la cara, cuello y parte superior del tórax,
que puede venir acompañado de sensación de calor o ardor. Se produce en el síndrome carcinoide por la secreción de
sustancias vasoactivas (histamina, prostaglandinas, serotonina, bradiquinina…) que dilatan los vasos sanguíneos de la
piel.

33
Cáncer de tiroides
La terapia de supresión de la hormona tiroidea está diseñada para reducir los niveles séricos de
tirotropina /TSH) utilizando dosis de hormona tiroidea superiores a las que normalmente se
requerirían para mantener un estado eutiroideo.

La razón de este tratamiento es que se sabe que la TSH es un factor de crecimiento para el
cáncer diferenciado de tiroides, por lo que los niveles séricos más bajos de TSH podrían estar
relacionados con una menor actividad de la enfermedad.

Otros tumores que expresan receptores hormonales

Receptores de estrógeno
• Carcinoma epitelial de ovario
• Carcinoma epitelial de endometrio
• Sarcoma estromal uterino
• Leiomiosarcoma uterino
• Fibromatosis desmoide

Receptores de progesterona
• Carcinoma epitelial de ovario
• Carcinoma epitelial de endometrio

Receptores de andrógenos
• Carcinoma de ovario
• Carcinoma de mama
• Adenocarcinoma de páncreas
• Tumores de la glándula salival
• Tumor desmoplásico de célula redonda

34
Tema 6. Tratamiento sistémico del cáncer (terapias biológicas)
Hallmarks of cancer: the fundamental "biological capabilities" that cells acquire during the development of a
tumor, allowing them to grow and thrive.

Microambiente tumoral
Además de las características intrínsecas del
tumor, hay un ecosistema tumoral modificado
para facilitar la supervivencia del tumor.
• Existe una doble comunicación entre la
célula tumoral y el microambiente.
Las células, una vez desarrolladas, son capaces
de modificar el microambiente que las rodea.

Signos distintivos del cáncer

Hay una serie de características y cambios que
aparecen en las células tumorales que impulsan
su crecimiento y proliferación (a estos cambios
se les llama hallmarks of cancer).

Terapias biológicas e inmunoterapia

Inhibidores de la vía de señalización

Se puede actuar a distintos niveles:
• Vías de reparación del ADN: mBRCA1 y mBRCA2.
• Receptores de las vías de señalización: anticuerpos anti-HER2 y anti-EGFR.
• Inmunoterapia: anticuerpos anti-PD1 y anti-CTLA4.
• Anti angiogénicos.

En el cáncer se producen mutaciones en genes que codifican proteínas de las vías de

señalización intracelular, lo que provoca la activación anómala de mecanismos de proliferación,
supervivencia y metástasis.
• En las células tumorales hay receptores que activan una cascada enzimática intracelular
cuando se activa el receptor.
• Sin embargo, en los genes mutados, las proteínas resultantes permanecen acxtivas de
forma constitutiva, es decir, no necesitan señal externa para mantener activos los
procesos de crecimiento y división.

Los fármacos inhibidores de tirosin-kinasa (TKI) inhiben las proteínas mutadas o hiperactivadas,
interrumpiendo así la señal de proliferación celular.
En condiciones normales, las TK activan cascadas de señalización. Con los inhibidores, se bloquean estas proteínas y se
interrumpe la cascada de señalización.

35
Muchas mutaciones se detectan mediante NGS (next generation sequency). Estas técnicas
permiten conocer la secuencia de nucleótidos de una muestra, que permite detectar:
mutaciones puntuales (cambios de una base), inserciones o deleciones de fragmentos,
reordenamientos cromosómicos o cambios en la expresión génica (si se analiza el ARN).

Actualmente hay técnicas que permiten detectar alteraciones génicas en la sangre (las células
tumorales cuando mueren vierten restos de ADN a la sangre), aunque la secuenciación en sangre
es menos informativa que la secuenciación en tejido.

1 2

Ejemplo 1: paciente con melanoma y metástasis hepáticas. Con tratamiento TKI en el TAC se
muestran disminución del tamaño del tumor – respuesta metabólica completa.
Ejemplo 2: paciente con adenopatías cervicales. La actividad metabólica se ha reducido, sin
llegar a desaparecer – respuesta metabólica parcial.

Existen receptores de membrana que, al activarse, desencadenan vías de señalización

intracelular que regulan la proliferación,
diferenciación y supervivencia celular. Un
receptor no necesita estar mutado para
activar estas vías, basta con que esté
amplificado o sobreexpresado, que provoca
una activación excesiva de la señal.
La terapia con inhibidores tirosin kinasa (TKI)
o con anticuerpos monoclonales puede
bloquear estos receptores y su actividad,
reduciendo la señal proliferativa anómala.
• TKI inhibe la porción intracelular del receptor.
• Anticuerpos se unen a receptor HER2 en su porción extracelular – impide que la porción
extracelular dimerice con HER3 y se activen cascadas de señalización.

Los anticuerpos monoclonales no entran dentro de la célula: actúan en la porción extracelular

del receptor.
La terapia con TKI cruzan al dominio intracelular, bloqueando la vía de señalización.

36
Con técnicas inmunohistoquímicas se puede ver la sobreexpresión de un receptor
(imagen de sobreexpresión de HER2).
Con hibridación in situ se puede ver la amplificación de
un gen (imagen de amplificación de HER2).

Hay gran cantidad de vías alternativas de señalización en

la vía tumoral para saltarse los stop que aportan los
inhibidores y los anticuerpos – esto se conoce como resistencia intrínseca del
tumor.

Heterogeneidad intratumoral
Dentro de un mismo tumor, no todas las células son iguales. Hay subpoblaciones de células con
diferentes mutaciones, características genéticas o patrones de expresión de proteínas.
• Esto implica medicina personalizada y uso de biomarcadores, ya que un marcador
puede funcionar para ciertas células del tumor y no para otras.

Heterogeneidad intertumoral
Entre distintos tumores (en diferentes pacientes, o en diferentes focos del mismo paciente)
existen grandes diferencias en las proteínas, genes y funciones celulares.
• Esta variabilidad favorece la adaptación del tumor y el fracaso terapéutico, porque
algunas variantes sobreviven al tratamiento.

Antiangiogénicos
Cuando el tumor empieza a crecer, sus necesidades cambian y necesita nutrientes.

Características favorables para el crecimiento de u tumor:

- Hipoxia – estimula el factor HIF-a que activan genes pro-angiogénicos como VEGF, que
estimulan la angiogénesis.
- Acidificación metabólica – los linfocitos T no actúan en acidosis.
- Remodelación de la matriz extracelular – las enzimas tumorales degradan la MEC para
invadir tejidos vecinos y facilitar la metástasis.
- Inmunotolerancia – el tumor libera sustancias que inhiben al sistema inmune, para evitar que
lo ataque.

La hemorragia de muchos tumores se explica por la formación de neovasos muy frágiles. A

medida que crece el tumor y se forman neovasos cambian las condiciones del microambiente
tumoral.
Los fármacos anti-angiogénicos – anti-VEGF y anti-VEGFR – producen un efecto transitorio de
normalización de la vasculatura asociada al tumor.
• Mejora la llegada de agentes quimioterápicos.
• La oxigenación reduce el efecto angiogénico.
• Bloquea la intravasación de células tumorales porque se restaura la barrera endotelial.

37
Inmunoterapia
Los tumores se pueden clasificar en
función de la carga tumoral que
tengan. Su valor se da en mutaciones
por megabase – a partir de 10
mutaciones por megabase se
considera elevada (tumores
inmunológicamente calientes). Los
tumores con poca carga se consideran
inmunológicamente fríos.

Las mutaciones se traducen en proteínas anómalas – antígenos tumorales – potencialmente

atacables por el sistema inmune.

Proceso de inmunoterapia y cáncer

• La célula tumoral puede eliminar proteínas
antigénicas tumorales por producción propia
o como consecuencia a la quimioterapia.
• Los antígenos tumorales son captados por las
células dendríticas y otras células
presentadoras de antígenos.
• Las células dendríticas presentan los antígenos
unidos a su receptor HLA, a los linfocitos T.
• A través de la circulación sanguínea, el
linfocito T alcanza el tumor y desencadena una
respuesta específica contra esa proteína
tumoral – ataca todas las células que tienen
esa proteína.

Las células T modificadas (CAR-T) tienen un receptor quimérico antigénico 4 . Consiste en la

extracción del paciente de células de sangre periférica. Los linfocitos se trabajan en el laboratorio
– se multiplican y se modifica el receptor de membrana para introducir un R específico para la
proteína del tumor.
• Es un proceso que lleva 2-3 meses.
• Una vez completado, se perfunden al paciente mediante aféresis5.
Es un tratamiento establecido en tumores hematológicos. En tumores sólidos sigue siendo
experimental.

4
Receptor quimérico (CAR): es un receptor especial creado en el laboratorio que se une a proteínas específicas en las
células cancerosas.
5
Aféresis: proceso médico que puede ser de dos tipos: como donación selectiva de componentes sanguíneos (como
plaquetas o plasma) utilizando una máquina que separa estos elementos y devuelve el resto de la sangre al donante, o
como un tratamiento terapéutico para extraer células o sustancias anómalas del torrente sanguíneo de un paciente.

38
Los antiangiogénicos disminuyen la presión
física del edema intersticial y permiten la
entrada de linfocitos T al tumor. También
disminuyen la acidosis que hay en el tejido
tumoral, por lo que facilitan la inmunoterapia.

Los anticuerpos inhibidores de los puntos de

control anti-PDL1 y anti-PD1 actúan cuando
los linfocitos T se activan (cuando llegan al
tumor).

Mecanismo de acción de ANTI-CTLA4 y

ANTI-PD1:
Cuando la célula dendrítica capta un antígeno tumoral, lo presenta al linfocito T en su membrana
unido al HLA.
El linfocito T tiene un receptor de membrana que reconoce específicamente esta proteína HLA
+ antígeno. Esta es la primera señal de activación del linfocito T.
Para que el linfocito T se active completamente necesita una segunda señal:
• Cuando la molécula CTLA4 del linfocito T se une a B7 de la célula dendrítica se inhibe la
activación del linfocito T – es un mecanismo de control para evitar la respuesta autoinmune.
CTLA4 es el freno – lo que utiliza la célula tumoral para decirle al linfocito T que el antígeno que
está presentando es bueno y que no lo ataque – CTLA4 frena la respuesta inmune contra el
tumor. Anti CTLA4 bloquea el freno contra el tumor.

Esta tolerancia del tumor se puede evitar con anticuerpos anti-CTLA4, que bloquean el receptor
para que el linfocito solo reciba la primera señal de activación. Esto induce la proliferación de
linfocitos T que reconocen la proteína tumoral y viajan por sangre hasta el tumor para atacarlo y
destruirlo.

En las membranas de algunas células tumorales se expresa PDL1 (ligando de muerte celular
programada). Cuando llega el linfocito T, si hay mucho PDL1, se produce inhibición del linfocito
(no solo no ataca al tumor, sino que puede llegar a inducir la muerte del propio linfocito T).
Esto se puede tratar con anti-PDL1, que evita la señal de freno y facilita la respuesta inmune.

39
Hay veces que el tumor crece en las
semanas con el tratamiento anti-CTLA4.
Este crecimiento no es por el
empeoramiento del tumor, sino porque
los linfocitos T están atacando el tumor,
lo que genera un incremento de la masa.

Parece que en la semana 12 ha crecido el tumor,

pero en realidad son infiltraciones de linfocitos que
están destruyendo el tumor – lo que parece una
recidiva es en realidad una muy buena respuesta.
En la semana 16 ya se ve una mejoría respecto a la
primera semana.

La inmunoterapia puede dar muchos efectos

secundarios: miocarditis, hepatitis, mucositis,
tiroiditis…

Medicina personalizada
Los tratamientos con quimioterapia y
radioterapia son poco específicos. Sin
embargo, los ttos se pueden individualizar con:
• Sobreexpresión de proteínas mediante
inmunohistoquímica.
• Secuenciación genética que permite
detectar mutaciones genéticas del tumor
de un paciente para tratarlas específicamente.

El comité de tumores decide el estadiaje del paciente y selecciona el mejor tratamiento para él.
Cada vez cobra más importancia el comité molecular de tumores.

40
 Preguntas de repaso
1. Elige de entre las siguientes el enunciado FALSO:
a. En las células cancerosas los receptores de la membrana celular (como HER2) que
activan vías de proliferación pueden ser bloqueados en su porción extracelular por
anticuerpos monoclonales (administrados por vía intravenosa) y en su porción
intracelular por moléculas inhibidoras (administradas por vía oral).
b. Las nuevas terapias biológicas pretenden no sólo identificar dianas terapéuticas en la
célula cancerosa si no también modificar el microambiente tumoral que soporta a esa
célula.
c. Ciertas mutaciones en oncogenes dan lugar a proteínas que están activas de forma
constitutiva ([Link] BRAF, EGFR, BRCA) convirtiéndose en dianas de fármacos inhibidores.
d. En un paciente con cáncer la determinación de la presencia de mutaciones activadoras
que puedan ser diana de un tratamiento se hace en el DNA circulante en sangre
exclusivamente.
e. Algunas causas de la aparición de resistencia a los fármacos dirigidos contra una diana
molecular son la existencia de múltiples vías de señalización intracelulares accesorias,
así como la heterogeneidad tumoral.

2. Elige de entre las siguientes el enunciado VERDADERO:

a. A medida que proliferan las células cancerosas y aumenta el volumen de un tumor
mejora la oxigenación de las células tumorales.
b. Los fármacos antiangiogénicos son anticuerpos de administración intravenosa, no
existiendo antiangiogénicos orales.
c. Los antiangiogénicos tienen un efecto antitumoral directo al inhibir los neovasos y un
posible efecto indirecto al modular el microambiente tumoral favoreciendo la respuesta
inmune antitumoral.
d. Los neovasos inducidos por un cáncer son similares en estructura y composición a los
vasos sanguíneos fisiológicos del resto del organismo.
e. El “switch” angiogénico es el efecto de los fármacos antiangiogénicos sobre el tumor.

3. Elige de entre las siguientes el enunciado FALSO:

a. Los linfocitos T tienen un papel central en la respuesta inmune antitumoral.
b. Los anticuerpos anti-CTLA4 potencian la respuesta antitumoral de los linfocitos T a nivel
de los ganglios periféricos.
c. Los anticuerpos anticuerpos anti-PDL1 potencian la respuesta antitumoral de los
linfocitos T en el interior del tumor.
d. Las células T modificadas (CARs) portan un receptor de membrana diseñado para
seleccionar a los antígenos tumores que identifican a la célula cancerosa que los CAR
deben destruir.
e. Los fármacos antiangiogénicos no tienen influencia biológica en la modulación de la
respuesta inmune antitumoral.

41
4. Elige de entre las siguientes el enunciado VERDADERO:
a. El microbioma intestinal modula la respuesta inmune antitumoral pero no modula la
respuesta a los anticuerpos empleados en inmunoterapia (anti-CTLA4 / anti-PD-L1).
b. Los tratamientos tradicionales de quimioterapia y radioterapia carecen habitualmente
de efectos sobre la respuesta inmune antitumoral.
c. La expresión elevada de la proteína PD-L1 en la membrana de las células cancerosas no
puede es nunca predictiva de buena respuesta a los anticuerpos dirigidos a bloquearla.
d. En la sinapsis inmune linfocito T - célula cancerosa no tienen efecto los anticuerpos
inmunomoduladores antitumorales.
e. Los efectos tóxicos de la inmunoterapia consisten en fenómenos inflamatorios
autoinmunes que pueden afectar a distintos órganos y sistemas.

5. Elige de entre los siguientes el enunciado FALSO referido a la "Medicina Personalizada”:

a. Es una nueva especialidad de la oncología.
b. Pretende buscar el tratamiento más eficaz para cada paciente.
c. Individualiza la terapia en función de las características biológicas del tumor de cada
paciente.
d. Puede emplear biomarcadores predictivos de respuesta a un tratamiento.
e. Puede emplear biomarcadores pronósticos de supervivencia.

Solución 1: D.
Solución 2: C.
Solución 3: E.
Solución 4: E.
Solución 5: A.

42
Tema 7. Cáncer de pulmón

Epidemiología
Es la primera causa de muerte por cáncer – tiene una alta incidencia.
Hasta hace poco no había un método diagnóstico precoz, por lo que 2/3 de los casos aparecen
como estadios avanzados al diagnóstico.
• Es una enfermedad muy heterogénea a nivel histológico y molecular.

Es la mayor epidemia del siglo XX: la primera causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres
en muchos países. En la UE iguala a la mortalidad por enfermedades cardiovasculares.
• No es el cáncer más incidente, pero si el de mayor mortalidad.

El pronóstico de este cáncer no es bueno: tiene una supervivencia a 5 años < 15%.
• A medida que el tumor se extiende, la supervivencia baja bastante.

Aunque el cáncer es una enfermedad genética, no tiene por qué ser hereditaria, de hecho, muy
pocas veces lo es (aunque si hay componente hereditario habrá genes alterados en la línea
germinal).
• Intervienen factores como la predisposición genética (y el componente hereditario), el estilo
de vida (carcinógenos y protectores) y los factores replicativos (aleatorio).
• Hay un elemento aleatorio en el cáncer – cada segundo se replican millones de células y en
cualquier momento puede producirse una alteración.
• En cada réplica hay posibilidad y riesgo de mutaciones carcinogénicas de 1/1.000.000.

Características de la célula tumoral:

- Ausencia de muerte programada
- Capacidad de Invasividad
- Capacidad de angiogénesis
- Capacidad de metastatización

Factores de riesgo
Tabaco: principal factor de riesgo. 85-90% de cánceres de pulmón están causados por el tabaco
(en fumadores activos o pasivos).
El incremento del riesgo está relacionado con:
• Duración del hábito tabáquico.
• Consumo (nº de cigarrillos al día).
• Edad de comienzo del hábito tabáquico.
• Intensidad de inhalación.
• Tipo de cigarrillo (contenido de nicotina, filtro…).
• Susceptibilidad individual (historia familiar…).
El tabaco también es causante de otros tumores – vías aéreas, esófago, vejiga…

Edad: 2/3 aproximadamente tienen más de 65 años (edad media de diagnóstico son 70 años).
Radón: causa de cáncer de pulmón en no fumadores.

43
Exposición a entornos cancerígenos: asbesto, químicos o minerales.
Radioterapia en la zona del pecho: linfoma de Hodking o después de mastectomía.
Contaminación del aire: se estima que causa 5% de cánceres de pulmón mundiales.
Historia personal o familiar: individuos con mutaciones en cromosoma 6q tienen más riesgo de
desarrollar cáncer de pulmón.

Síntomas
Algunos síntomas pueden ser confundidos por los efectos a largo plazo de los fumadores:
• Tos persistente
• Hemoptisis (tos con sangre)
• Dolor de pecho
• Disnea (falta de aire)
• Pérdida de peso inexplicable (síndrome constitucional – astenia, pérdida de peso y apetito).
• Astenia

Los síntomas a menudo aparecen en estadios avanzados.

Diagnóstico
Pruebas de imagen: RX (pruebas anatómicas), PET-TAC (pruebas dinámicas para ver si es activo
o inactivo), RMN…
Diagnóstico histopatológico: citología de esputo, biopsia con aguja, broncoscopia, ecografía
endobronquial, endoscopia esofágica, toracocentesis…
Biología molecular y genética: inmunohistoquímica y pruebas moleculares para detectar
cambios genéticos específicos en células tumorales para orientar la decisión terapéutica.
Análisis de sangre y test de función pulmonar.

Tipos de cáncer de pulmón

Existen 2 grandes tipos de cáncer de pulmón: cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) o
microcítico, y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNCP) o no microcítico.

CPNCP es el tipo de cáncer de pulmón más común (85-90%).

- Más del 65% de los pacientes con CPNCP tienen tumor localmente avanzado o metastásico.
- 55% de los pacientes con CPNCP tienen enfermedad no localizada al diagnóstico.
- Edad de aparición – 70 años. El 15% nunca ha fumado.

CPCP representa el 15-20% de los cánceres de pulmón.

- 75% de los pacientes tienen enfermedad localizada al diagnóstico.
- Edad de aparición – 65 años. Solo el 2% nunca ha fumado.

44
CPNCP
Éste se clasifica en 3 tipos, en función de la localización del tumor:
• Carcinoma escamoso o epidermoide: suele localizarse en la parte central de los pulmones.
Crecimiento más lento. Asociado al consumo de tabaco.
• Adenocarcinoma: tipo más frecuente de cáncer de pulmón. Su incidencia está aumentando,
especialmente en mujeres y en personas no fumadoras. No suele localizarse en la parte
central de los pulmones.
• Carcinoma de células grandes: células grandes y redondeadas al microscopio. Crece
rápidamente y puede desarrollarse en cualquier parte de los pulmones.

Aproximadamente el 40% de los

cánceres de pulmón son
adenocarcinomas.

• El adenocarcinoma está frecuentemente relacionado con el tejido alveolar. Aparece en la

parte más periférica del pulmón. Crece más y no está tan relacionado con el tabaquismo.
• El escamoso (o epidermoide) viene de células epiteliales (normalmente epitelio bronquial).
Aparece en la parte más central del pulmón. Crecimiento más lento.
• El microcítico (CPCP) es el más relacionado con el tabaco.

La mejora de las pruebas de análisis molecular nos ha dado más información sobre la
complejidad del tumor: tradicionalmente se clasificaban según el tipo histológico. Actualmente
se consideran alteraciones genómicas específicas y biomarcadores.

Mutaciones driver: Una mutación driver es un cambio en la secuencia de ADN de un gen que
impulsa el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas. En cáncer de pulmón se han
identificado EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico, proteína en la superficie de

45
las células que participa en el crecimiento y supervivencia celular. Una mutación hace que
produzca demasiada proteína, lo que lleva a la proliferación incontrolada) y ALK (codifica una
proteína que en células sanas ayuda a controlar la multiplicación celular).
Detección de mutaciones driver pueden servir como dianas terapéuticas (terapias dirigidas) en
CPNCP EGFR+ o ALK+.

Estadificación
Se clasifica en función del sistema TNM. La determinación de la etapa de la enfermedad es
importante para la decisión del tratamiento.
T: tamaño del tumor y extensión a zonas cercanas.
N: propagación del cáncer a ganglios linfáticos más cercanos.
M: indica metástasis del tumor a otros órganos del cuerpo.

TX: citología positiva, se desconoce tamaño del tumor.

T T1—4: indica tamaño del tumor y/o presencia de nódulos separados.
T1 y T2: se dividen en A y B proporcionando detalles adicionales sobre el tamaño.
N0: sin afectación ganglionar.
N2: se divide en N2a y N2b en función si hay una estación ganglionar afectada o
N varias estaciones ganglionares afectadas.
N creciente indica la afectación de ganglios que están cada vez más alejados del
tumor.
M0: sin metástasis.
M1: metástasis a distancia (pulmón contralateral).
M1a: nódulos tumorales separados en lóbulo contralateral o derrame pleural /
M
pericárdico maligno.
M1b: metástasis única extratorácica.
M1c: múltiples metástasis extratorácicas.

Las categorías T, N y M se combinan para

determinar una etapa general del cáncer.

Tratamiento (muy importante)

Tratamientos locales: utilizados en regiones
localizadas, normalmente en estadios
tempranos.
Cirugía: neumonectomía o lobectomía.
• Con o sin linfadenectomía.
• Abierta o guiada por videotoracoscopia.

Radioterapia: RX dirigidos a una región

específica, que destruyen las células tumorales.

46
Tratamientos sistémicos: van por sangre y activan todo el organismo. Normalmente en
enfermedad avanzada.
Quimioterapia: fármacos inespecíficos contra células que se multiplican rápidamente (tumorales
y sanas).

Terapia dirigida: fármacos específicos contra dianas que intervienen en el crecimiento tumoral o
en su diseminación.

Inmunoterapia: fármacos que ayudan a las células del cuerpo a reconocer y destruir las células
tumorales.

El enfoque del tratamiento en CPNCP cambia en función la etapa de la enfermedad:

Estadio Localización Estándar de tratamiento actual
Selección genómica de
Ia Pulmón (N0) Cirugía pacientes para aplicar
terapias dirigidas
Añadir terapias dirigidas si
Ib—IIa Pulmón (N0) Cirugía ± QT
EGFR+ o ALK+
Inmunoterapia + QT seguido de cirugía
IIa—IIIb Pulmón y ganglios linfáticos
o
resecable pulmonares
Cirugía seguido de QT ± inmunoterapia
Inmunoterapia si hay
IIa—IIIb Pulmón y ganglios linfáticos
QT + RT respuesta y PDL1+ o
irresecable fuera del pulmón (N2/N3)
terapia dirigida si EGFR+
Metástasis (M1, hígado QT ± terapias
Terapias dirigidas,
IV suprarrenales, hueso, dirigidas
tratamiento personalizado
cerebro) ± inmunoterapia

Evolución
Respuesta completa: Desaparición completa del cáncer o del tumor; no hay evidencias de la
enfermedad. Si existía un marcador tumoral que estaba elevado, este habrá descendido hasta
el rango normal.

Respuesta parcial: El tamaño del cáncer ha disminuido en un porcentaje mayor o menor, pero
la enfermedad sigue presente en el cuerpo. El marcador tumoral (si corresponde) puede haber
descendido algo, pero sigue estando por encima de la normalidad.

Enfermedad estable: El cáncer no ha aumentado ni disminuido de tamaño; el estado de la

enfermedad no ha cambiado. El marcador tumoral (si corresponde) no ha variado de manera
significativa.

Progresión de la enfermedad: el cáncer ha crecido, la enfermedad es mayor que antes del

tratamiento (hay progresión). Si existe marcador tumoral habrán aumentado sus valores.

47
Tema 8. Cáncer de mama

Factores de riesgo
Edad: el riesgo aumenta al aumentar la edad.
• La mayoría de casos se dan en mujeres de +60 años.

Factores hormonales y reproductivos: menarquia temprana, menopausia tardía, primer

embarazo tardío (+30 años), terapia hormonal sustitutiva, anticonceptivos orales.

Historia familiar:
• Si familiar de primer grado (madre, hermana, hija) ha padecido la enfermedad.
• Presencia de factores genéticos – BRCA1 y BRCA2.

Estilo de vida: obesidad, alcohol.

Antecedentes personales:
• Diagnóstico previo de cáncer de mama – más riesgo de cáncer de mama contralateral.
• Enfermedades previas de la mama – hiperplasia ductal atípica, hiperplasia lobulillar atípica,
carcinoma lobulillar in situ.
• Radioterapia torácica.
• Densidad mamaria elevada.

La densidad mamaria se mide por la escala

BI-RADS, en la que se establecen cuatro
modelos de mama según la densidad que se
observa en mamografía.
Tipo 1: mamas de predominio graso.
Densidad baja, menor riesgo de padecer
cáncer de mama.
Tipo 2: densidad media, con densidades
fibroglandulares aisladas.
Tipo 3: mamas heterogéneamente densas.
Tipo 4: mamas con tejido extremadamente
denso.

Desde los 90s existe en España un programa de detección precoz (screening) dirigido a la
población femenina entre 50—69 años (varía según las comunidades autónomas) con el objetivo
de detectar cáncer en etapas más tempranas.
• Es un programa de cribado en mujeres asintomáticas a partir de la realización periódica—
cada 2 años—de mamografías bilaterales en dos proyecciones (cráneo-caudal y oblicua-
medio-lateral).

48
Diagnóstico
Signos y síntomas:
• Tumor mamario o tumoración en la axila – de consistencia dura, bordes irregulares. No suele
ser doloroso, salvo en tumores de gran tamaño.
• Cambio en el tamaño, forma o textura de la mama o de la areola-pezón.
• Telorrea (secreción en el pezón).

El diagnóstico incluye exploración física (inspección y palpación) y pruebas de imagen

(mamografía, ecografía, RMN mamaria) y diagnóstico histológico.
Inspección: debe realizarse en ambas mamas, se valora la forma, tamaño, asimetrías,
retracciones, aspecto de la piel, ulceraciones, eccemas…

Palpación: debe hacerse en ambas mamas, en posición

sentada y en decúbito, para establecer el tamaño y
forma de los nódulos, localización, movilidad, dolor
provocado, retracción provocada por la palpación.
Además deben palparse las cadenas ganglionares de la
axila, supraclavicular, infraclavicular y cervical.

Mamografía: la sensibilidad es aproximadamente del 79%, pero es inferior en mujeres jóvenes

y en mujeres con tejido mamario denso.
El American College of Radiology creó una manera estándar de describir los hallazgos y
resultados de las mamografías – BIRADS (breast imaging reporting and data system). En este
sistema los valores se organizan en categorías que van desde 0 hasta 6.
• BIRADS 0: valoración incompleta, necesita evaluación adicional.
• BIRADS 1: negativa.
• BIRADS 2: benigna.
• BIRADS 3: probablemente benigna, se recomienda seguimiento
con intervalo corto.
• BIRADS 4: anormalidad sospechosa, se recomienda biopsia.
• BIRADS 5: altamente sugestiva de malignidad, se recomienda
biopsia.

Ecografía: permite la evaluación diagnóstica de masas palpables o identificadas en mamografía.

No es una modalidad primaria como examen de detección.
• Por si sola tiene poca utilidad, se utiliza para complementar los resultados de la mamografía.
Es útil en biopsias dirigidas.
Es el método de elección a la hora de realizar procedimientos intervencionistas en la mama ante
hallazgos de lesiones visibles en ecografía. Es una técnica precisa y relativamente rápida que
permite la visualización continua de la lesión durante el procedimiento.

RMN: exploración inocua de primer orden en el diagnóstico de la patología mamaria, que tiene
en cuenta tanto criterios morfológicos de las lesiones como criterios funcionales.

49
Es una técnica con alta sensibilidad (casi 95%) para el diagnóstico de cáncer de mama invasor,
aunque es poco específico, tiene elevado coste y disponibilidad limitada. No se considera una
prueba adecuada para el screening.

Indicaciones de RMN mamaria:

• Cribado en pacientes con alto riesgo familiar (BRCA 1 y 2 o antecedentes de RT en tórax).
• Estudio en pacientes con alta sospecha de carcinoma de mama oculto (ganglios axilares
patológicos, metástasis con tumor primario desconocido).
• Hallazgos por pruebas de imagen convencionales (mamografía, ecografía) que no son
concluyentes.
• Estadificación prequirúrgica del cáncer de mama:
Detección de posibles lesiones multifocales, multicéntricas y en la mama contralateral.
En casos de carcinoma lobulillar.
Estudio previo al tratamiento neoadyuvante.
• Seguimiento de pacientes tras la cirugía conservadora.

Diagnóstico histológico: incluye PAAF, frotis de exudado de pezón, biopsia con aguja gruesa
(BAG), biopsia por vacío (BAV).
• BAG y BAV son las de elección.
BAG: se practica ante cualquier lesión mamaria desde BIRADS 3 en adelante.
• En lesiones palpables se puede realizar sin guía radiológica en consultas externas, con
anestesia local.
• En lesiones no palpables visibles en ecografía se utiliza ésta como guía.
• En lesiones no palpables no visibles en ecografía pero si en mamografía se utiliza ésta como
guía.
• Si la lesión solo se observa en RMN se utiliza como guía para hacer la biopsia.

BAV: tiene las mismas indicaciones que BAG, pero obtiene una mayor muestra de tejido.
Permite la toma de cilindros tisulares de gran tamaño.
• Aunque el propósito inicial es el diagnóstico, las lesiones pequeñas pueden ser
completamente extirpadas tras múltiples pases con la aguja.
• Puede utilizarse en el diagnóstico de masas y de microcalcificaciones, evitando
procedimientos quirúrgicos.

Clasificación
Clasificación del carcinoma infiltrante de mama:
Frecuentes: ductal, 70%.
Menos frecuentes: lobulillar (10%), tubular, cribiforme, mucinoso, micropapilar, papilar,
apocrino, neuroendocrino.
Muy infrecuentes: rico en lípidos, secretor, oncocítico, adenoide quístico, células acinares, rico
en glucógeno, sebáceo, metapásico y medular.

50
Caracterización molecular del cáncer de mama: importante.
Incluye el estudio de los siguientes biomarcadores:
Expresión del receptor de estrógenos (ER): se mide por pruebas IHQ.
• La tinción del 1% o más de las células se considera ER+.

Expresión del receptor de progesterona (PR): se mide por IHQ.

• Tinción del 1% o más de las células se considera PR+.

Expresión HER2: se mide por IHQ, para calcular la expresión de la proteína HER2, o mediante
hibridación in situ (HIS) para calcular el número de copias del gen.

A partir de los resultados de estas pruebas, el cáncer se clasifica en uno de los siguientes
subtipos:
• Luminal A o B: cáncer de mama positivo para receptores hormonales (ER+ o PR+).
• Cáncer de mama HER2/neu+: sobreexpresión de HER2.
• Cáncer de mama triple negativo: sin expresión anormal de ER, PR o HER2.

Las pruebas de perfil génico (oncotype dx) analizan 21 genes en cáncer de mama intraluminal.
• Proporcionan información pronóstica y predictiva, con el fin de orientar las decisiones de
tratameinto sistémico hormonal o con QT para pacientes con diagnóstico de cáncer de
mama invasivo luminal.

Estudio de extensión
Se hace de acuerdo al tipo de tumor y el estadiaje (TNM).
• Historia clínica y exploración física.
• Valoración del consejo genético.
• Mamografía bilateral con o sin ecografía.
• RMN mamaria (según las indicaciones).
• Analítica sanguínea, que incluya hemograma, función renal y hepática, fosfatasa alcalina,
iones, LDH.
• RX y TAC de tórax.
• Ecografía y TAC de abdomen.
• Gammagrafía ósea si hay dolor óseo o fosfatasa alcalina elevada.

TAC, RMN y gammagrafía ósea están indicadas si: ganglios axilares son clínicamente positivos,
tumores grandes, biología agresiva y signos clínicos, síntomas o valores de laboratorio que
sugieren la presencia de metástasis.
PET-TAC suele ser útil cuando los métodos convencionales no son concluyentes. También
puede reemplazar imágenes tradicionales para la estadificación en pacientes de alto riesgo.

51
Tratamiento
Depende de:
• Características del tumor: estadio, grado, tipo histológico, expresión de receptores
hormonales y de HER2.
• Características del paciente: estado menopáusico, edad, comorbilidades, preferencias…

Posibilidades de tratamiento
• Loco-regional – cirugía, RT.
• Sistémico – adyuvante, neoadyuvante, paliativo, hormonoterapia, QT y terapia dirigida.

En el tratamiento quirúrgico, la selección de un abordaje terapéutico local depende de los

siguientes aspectos:
• Ubicación y tamaño de la lesión.
• Unifocal / multifocal / multicéntrico.
• Tamaño de la mama.
• Deseo de la paciente de conservar la mama.

La biopsia del ganglio centinela consiste en la extracción y examen de uno o varios ganglios
centinelas, que son los primeros ganglios linfáticos a los que es probable que las células
cancerosas se diseminen desde el tumor primario.
• Si el ganglio centinela es negativo, no es necesario el vaciamiento axilar.

La radioterapia externa está indicada:

• Después de la cirugía con conservación de la mama.
• Pacientes de alto riesgo después de mastectomía.
El objetivo principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y reducir
la recidiva local.
Otras opciones: RT intraoperatoria, braquiterapia.

Cáncer de mama precoz (estadios I—III).

- El tratamiento adyuvante se realiza después de la cirugía y/o radioterapia, con el fin de
eliminar micrometástasis.
- El tratamiento neoadyuvante se realiza antes de la cirugía con el fin de facilitar la cirugía
(disminución del tamaño tumoral) y eliminar micrometástasis.

Bases generales y objetivo del tratamiento antineoplásico:

1. La QT debe administrarse durante 12—24 semanas (4—8 ciclos).
2. El régimen secuencial basado en antraciclina y taxano es el estándar para la mayoría de los
pacientes.
3. En cáncer de mama luminal: la hormonoterapia se administra secuencial tras la QT.
En pacientes de alto riesgo, la hormonoterapia se asocia a inhibidores de CDK4/6.
4. En cáncer de mama HER2+: a la QT se asocia terapia antiHer2 (trastuzumab, pertuzumab).
5. En cáncer de mama triple negativo: a QT se asocia inmunoterapia.

52
Importancia de la neoadyuvancia:
- Posibilita el tratamiento local conservador – mejora el control local, aumenta la
resecabilidad, mejora el resultado estético.
- Aporta información sobre el pronóstico – el objetivo es la respuesta completa (ypT0ypN0).

Cáncer de mama metastásico

El cáncer de mama luminal es menos agresivo, tiene
un patrón de recaída mucho mayor (hasta 20 años
después de la aparición del tumor primario).

Objetivos del tratamiento de cáncer de mama

metastásico:
• Paliación – alivio sintomático y mejorar la calidad
de vida.
• Aumento de la supervivencia.
• Curación.

Estrategia terapéutica en cáncer de mama

metastásico:

El tratamiento sistémico incluye:

- Terapia endocrina (tamoxifeno,
inhibidores de la aromatasa, SERD).
- Terapia dirigida a HER2.
- Inhibidores CDK4/6.
- Inhibidores PI3K, AKT, mTOR.
- QT
- Inmunoterapia
- Terapia ósea modificadora.

Las dianas de los inhibidores de

PI3K, AKT y mTOR son todo
proteínas que forman parte de la
vía de la señalización de la
expresión de genes encargados
de la supervivencia,
proliferación, invasión y
angiogénesis.

53
 Tratamiento en cáncer de mama
metastásico (tabla importante):
• Las ADC (drogas combinadas con
anticuerpos) funcionan muy bien en lugares
muy selectivos: inhibición de microtúbulos,
inhibición de replicación de DNA…

Quimioterapia en cáncer de mama

metastásico: conocer los siguientes
fármacos:
Muy activos: Docetaxel, Doxorrubicina,
Epirrubicina, Paclitaxel.
Moderadamente activos: Capecitabina,
Vinorelbina, Ciclofosfamida, Eribulina.

Tratamiento de cáncer de mama metastásico RH+: los inhibidores de las CDK4/6 en

combinación con hormonoterapia (Fulvestrant) son la opción preferida en primera y segunda
línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico RH+.

El cáncer de mama triple negativo metastásico es muy agresivo y carece de receptores diana
clásicos.
• La QT sigue siendo la base.
• Los principales objetivos es paliar los síntomas de la enfermedad y mejorar la calidad de la
supervivencia.
• Inhibidores PARP son útiles si hay mutaciones germinales en BRCA.

54
Tema 9. Cáncer colorrectal (CCR)
El cáncer colorrectal es un problema epidemiológico de salud pública, por su alta incidencia y
mortalidad.
• Globalmente, segundo tumor más frecuente en hombres y en mujeres.
• Segunda causa de muerte por cáncer en España, detrás del cáncer de pulmón.

Mortalidad por cáncer colorrectal: 14’6%

• 14’2% hombres.
• 15’1% mujeres.

Factores de riesgo
Síndromes genéticos:
- Poliposis adenomatosa familiar (aparecen pólipos adenomatosis en colon y recto).
- Cáncer colorrectal no polipósico (Síndrome de Lynch).
- Pleutz-Jegher (pólipos hamartomatosos).
Historia familiar: cáncer colorrectal.
Enfermedades previas:
- Enfermedad inflamatoria intestinal.
- Irradiación pélvica previa.
- Pólipos adenomatosos.
General: edad >50 años (riesgo aumenta con la edad), dieta rica en grasas y pobre en fibra.

Desarrollo de cáncer colorrectal

80—90% se inician en un pólipo
adenomatoso.
Tiempo de evolución: 10 años.

Los pólipos adenomatosos aparecen

en el 20% de la población.
• Asintomáticos (<5% sangre oculta
en heces).
• Malignizan 1%, tardan 10—15 años.
Las fases de evolución y tiempo de evolución de los pólipos depende de su aspecto,
histología y tamaño.
El 90% se extirpan con colonoscopia. El 30—50% presentarán nuevos adenomas.

Manifestaciones clínicas
Es importante el diagnóstico precoz. Se establece una valoración en grupos de riesgo: riesgo
normal, intermedio y alto.
Manifestaciones sistémicas: suelen depender de la existencia de metástasis. Los síntomas más
frecuentes son:
• Hepatomegalia.
• Fiebre / febrícula no relacionada a aspectos infecciosos.

55
• Clínica respiratoria – puede indicar derrame pleural o nódulo pulmonar secundario al cáncer
colorrectal.
• Síndrome constitucional – astenia, anorexia, pérdida de peso.

En la gráfica aparecen los síntomas por

localización:
Rojo: lado derecho.
Amarillo: lado izquierdo.

Principales síntomas derechos: dolor, debilidad,

anemia secundaria a sangrados prolongados que
pasan desapercibidos.
Es raro que aparezca oclusión, salvo que
aparezcan en la válvula íleocecal.

Principales síntomas izquierdos: sangrado (es

evidente, de sangre roja), cambio en
movimientos intestinales y oclusión.
El dolor puede aparecer secundario a la oclusión.

Diagnóstico
1. El diagnóstico comienza por las pruebas de
screening o por consultas clínicas.
2. El principal método de diagnóstico es la
colonoscopia (se realiza con sedación).
3. La exploración incluye examen físico, tacto
rectal (muchos tumores rectales son
accesibles), analítica (bioquímica,
hemograma y marcadores tumorales).
4. Para completar el diagnóstico es importante
conocer el estado del tórax y del abdomen (sobre todo si hay sospecha de metástasis) – se
hace mediante TAC de tórax, abdomen y pelvis (en caso de cáncer de recto TAC de tórax y
pelvis solamente).
Pruebas opcionales: ecoendoscopia, RMN y PET-TAC.
Diagnóstico final: colonoscopia y biopsia.

Anatomía patológica:
- 95% son adenocarcinomas.
- 5% restante incluye varios tipos: carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células en anillo
de sello, carcinoma escamoso, sarcomas, linfomas, melanomas en la unión ano-rectal.

56
Patología molecular
RAS: 55% de los tumores tienen mutaciones en RAS.
• Estas mutaciones predicen la respuesta a los anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) –
tratamiento anti-EGFR es perjudicial en los mutados con RAS. RAS es una proteína intracelular que
regula el crecimiento, proliferación y supervivencia celular. Solo se activa cuando recibe señales extracelulares. El
receptor EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) activa la señal que llega a la célula. Como RAS está
mutada, está permanentemente activada – bloqueo de EGFR no tiene efecto.
• Mutación RAS es un factor pronóstico, y su determinación es recomendable en el
diagnóstico de enfermedad metastásica.

B-RAF: presente en un 5—10%. Cuando BRAF se muta recibe constantemente señales de

crecimiento (en ausencia de estímulos externos).
• Mutaciones BRAF tienen valor terapéutico – pueden beneficiarse de terapias dirigidas que
inhiben la vía.

Otros biomarcadores: PDL1, MSI (Microsatellite Instability) ocurre cuando hay fallos en los genes
de reparación del ADN – provoca acumulación de mutaciones en regiones repetitivas del ADN,
los microsatélites).

Considerar durante el diagnóstico

Valoración del estado del paciente: ECOG (estado funcional), estado nutricional, riesgo de
anestesia, exploración clínica…

Estudio de extensión de la enfermedad: realizar una serie de pruebas y análisis para valorar la
extensión de la enfermedad y descartar la existencia de metástasis. Incluye análisis con
marcadores tumorales (CEA), RX tórax, ecografía abdominal, TAC toraco-abdomino-pélvico,
RMN, eco-colonoscopia y PET-TAC.
• Estadio limitado: tratamiento indicado es la cirugía (excepto en cáncer de recto).
• Estadio metastásico: tratamiento de elección es sistémico.

Localizaciones metastásicas
60—71% Hígado.
25—40% Pulmón.
5—7% Peritoneo.
4—6% Hueso.
3—5% Ovario.

La Sociedad Europea de Oncología

Médica (ESMO) divide a los pacientes en
grupos de riesgo con una serie de
características que permiten clasificarlos
(tienen diferente evolución).

57
- Mejor pronóstico: pacientes con tumores resecables. La mayoría tienen supervivencia a 5
años.
- Pacientes con tumores potencialmente resecables incluye situaciones en las que se puede
reducir el tamaño de la metástasis para que sea resecable.
Es un subgrupo intermedio con supervivencia a largo plazo (33% a 5 años y 23% a 10 años).
- Pacientes con metástasis irresecables (como múltiples nódulos pulmonares, afectación
pulmonar) son los de peor pronóstico, casi sin supervivencia a los 5 años.

Tratamiento
Debe ser multidisciplinar: cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Quimioterapia
Cáncer colorrectal avanzado: fármacos activos.
Quimioterapia.
• 5-fluourouracilo.
• Fluoropirimidinas orales
• Irinotecan
• Oxaliplatino
Fármacos biológicos:
• Anti-EFGR: cetuximab, panitumumab.
• Antiangiogénicos.
• Inhibidores B-RAF.

De los cánceres colorrectales avanzados:

- 20% son enfermedad metastásica al diagnóstico.
- 20—30% presentan metástasis en la evolución.
El tratamiento estándar hasta mediados de los 90s eran 5-fluorouracilo, con una supervivencia
mediana del 15—40% en un año.
Actualmente se utiliza Paclitaxel (taxano), con una supervivencia de 40—60% en 20 meses.
• Si se utiliza asociado a fármacos biológicos, la supervivencia aumenta a 30 meses.

Resultado de la QT en metástasis hepáticas:

• 1/4 parte de las metástasis hepáticas son
resecables.
• La resección de la metástasis hepática tiene
un beneficio en la supervivencia de los
pacientes.

58
Tratamiento quirúrgico
Es el pilar básico del tratamiento de cáncer colorrectal (único método potencialmente curativo
en la mayoría de los casos).
Objetivos:
• Se reseca en bloque el segmento intestinal con los márgenes necesarios (proximal y distal
para evitar dejar tejido tumoral residual).
• Resección de los ganglios regionales (al menos 12 ganglios).
• En los tumores del recto, además de márgenes longitudinales, debe dejarse un margen
circunferencial libre de tumor (importante porque el recto está cerca de estructuras pélvicas
y los límites son más estrechos).

Cirugías más frecuentes:

Hemicolectomía derecha o izquierda con
anastomosis (termino-terminal, termino
lateral o latero-lateral – dependiendo de
las zonas donde se corta y se une).

Segmentomías (colon sigmoideo, se hace

resección segmentaria).

Recto medio y superior: resección anterior baja con

anastomosis termino-terminal.

Recto inferior: depende de la distancia del tumor con

el margen anal:
• Si el margen distal está libre (>2 cm) – resección
anterior ultrabaja con anastomosis termino-terminal. Si no es
posible asegurar la continuidad intestinal inmediata se hace
colostomía tipo Hartmann (imagen).
• Si el tumor invade el esfínter o está muy recto del margen anal
– se hace amputación abdominoperineal con colostomía definitiva (se extirpa todo el recto,
canal anal y esfínter.

Cirugía de urgencia: aproximadamente el 20—25% de los pacientes con cáncer colorrectal son
diagnosticados en situación de urgencia (tumor pone complicación aguda que pone en riesgo
la vida).
Principales causas de cirugía urgente:
• Obstrucción (complicación más frecuente, 15—20%): de ángulo esplénico, colon
descendente, colon sigma.
• Perforación (3—7%): el tumor ulcera la pared intestinal. La localización más frecuente es el
ciego, que es el que tiene la pared más delgada.
• Sangrados (menos frecuente como urgencia quirúrgica).

59
Estas situaciones dan mayor mortalidad (15%) y morbilidad. Colocación de Stent (tubo
autoexpandible que descomprime el colon – alivia la obstrucción – en pacientes no operables
sirve como tratamiento paliativo.

Estadificación y tasa de supervivencia

El 20% de lo cánceres colorrectales se presentan como enfermedad avanzada. La supervivencia

a los 5 años depende del estadio en el que se encuentre:
• Estadio I (14%) – supervivencia 90%
• Estadio II (28%) – supervivencia del 75%. Potencial candidato a QT adyuvante (25% presenta
mejoría).
• Estadio III (37%) – supervivencia del 40%. Potencial candidato a QT adyuvante (60% presenta
mejoría).
• Estadio IV (21%) – supervivencia menor al 5%.

El 80% de las recaídas ocurren en los 3 primeros años, el lugar más frecuente de recurrencia es
el hígado.

Tratamiento adyuvante
Es un tratamiento aplicado a un paciente sin evidencia de enfermedad residual tras una cirugía
con intención curativa.
• El 80% de los cánceres colorrectales no evidencian enfermedad después de hacer la cirugía.
Sin embargo, hasta un 50% recaen. Es el resultado del desarrollo de células tumorales
ocultas (micrometástasis).
• El tratamiento sistémico complementario (adyuvante) se suele basar en los tratamientos
estudiados y desarrollados en la enfermedad avanzada: quimioterapia con 5-fuorouracilo,
capecitabina y oxaliplatino.

60
Estadio III:
En el estadio III (cáncer diseminado a ganglios regionales pero sin metástasis a distancia) la
cirugía no es suficiente por si sola – se requiere QT adyuvante (después de la cirugía) para
eliminar las células microscópicas residuales y reducir el riesgo de recaída.

• Combinaciones de Oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5-FU) son superiores al 5-FU en

monoterapia para tratamiento adyuvante de cáncer de colon.
Actualmente es el tratamiento estándar para cáncer de colon estadio III.
• Aquellos pacientes que no pueden recibir Paclitaxel se recomienda tratamiento con
Capecitabina, UFT/LV o 5-FU/LV (de Garamont).

Estadio II:
En el estadio III no se administra QT rutinaria (beneficio absoluto <4%).
• En un estadio inadecuado (estadificado pocos ganglios) la QT está justificada.

Estadio II alto riesgo: T4, perforación, obstrucción, pobremente diferenciado, invasión vascular
y linfática. Evidencia indirecta de beneficio similar al estadio III.
Estadio II con inestabilidad microsatélites: tiene muy buen pronóstico, no se beneficia de la QT.

En la práctica clínica diaria:

• Individualización del riesgo/beneficio por parte del oncólogo responsable del paciente.
• Información al paciente de los pros y los contras del tratamiento de quimioterapia
adyuvante.
• Involucrar al paciente en la toma de decisiones.
• En la medida de lo posible, participar en ensayos clínicos prospectivos.

Desde el punto de vista patológico se diferencian el carcinoma de recto y el carcinoma de colon.

Cáncer de recto
El cáncer de recto comparte con el cáncer de colon los factores etiológicos, las técnicas de
diagnóstico, anatomía patológica, biología molecular, estrategias preventivas y el tratamiento
de la enfermedad.
• Nos centramos en las manifestaciones clínicas, las técnicas utilizadas para la estadificación
local, el tratamiento local, adyuvante y neoadyuvante.

Anatomía
El recto es la zona del intestino grueso localizada por debajo del repliegue peritoneal. Termina
en la línea pectínea, a 1—2 cm por debajo del anillo anorrectal. Se divide en tres partes en
función de la localización de las válvulas de Houston:
1/3 inferior – situado entre 3—5 cm del margen anal.
1/3 medio – entre 5—10 cm del margen anal.
1/3 superior – entre 10—15 cm del margen anal.

61
Clínica del cáncer de recto
• Rectorragia
• Cambios en el ritmo defecatorio (estreñimiento, diarrea)
• Heces acintadas
• Tenesmo o dolor al defecar
• Síntomas urinarios
• Fístulas entero-vesicales o entero-vaginales
• Dolor perineal

Estadiaje
En el cáncer de recto, el estadiaje inicial es siempre clínico, y
debe ser riguroso, ya que el tratamiento difiere
considerablemente. Se estadia mediante dos técnicas: RMN
de pelvis o ecografía transrectal.
• El estadiaje tras la cirugía difiere del clínico muchas veces,
por la realización de tratamientos de QT+RT
prequirúrgicos.

RMN pélvica Ecografía endorrectal

Localización tumoral Estadios iniciales.
Estadiaje TNM 1/3 inferior del recto
Opciones quirúrgicas
Tratamiento preoperatorio
Capacidad de detectar invasión en la fascia mesorrectal

Pilares del tratamiento

Cirugía: laparoscópica o abierta.
• Escisión local – resección anterior baja – amputación abdominoperineal – excisión
mesorrectal total.
Radioterapia: preoperatoria o postoperatoria.
Quimioterapia: concomitante con radioterapia, neoadyuvante o adyuvante.
Inmunoterapia.

Objetivos del tto del cáncer de recto

• Control local
• Supervivencia a largo plazo
• Conservación de la función esfinteriana, vesical y sexual.
• Mantenimiento o mejoría de la calidad de vida.

Radioterapia
Postoperatoria: ciclo largo, con o sin quimioterapia.
Preoperatoria: ciclo corto o ciclo largo, con o sin quimioterapia.

62
Tema 10. Cáncer gastro-esofágico. Cáncer hepato-bilio-pancreático.
Cáncer de esófago
Todos los tumores
gástricos se asocian a
procesos inflamatorios
crónicos como esofagitis,
gastritis, hepatitis,
colangitis y pancreatitis.

Cuadro típico:
Mujer de 65 años con
• Hiporexia (pérdida de
unos 5 kg de peso en
dos meses).
• Astenia, fatigabilidad y deposiciones melénicas.
• Anemia ferropénica severa (Hb 6’5).
En la endoscopia se encuentra adenocarcinoma gástrico (curvatura menor y fundus) de tipo
intestinal.

Signos y síntomas típicos

• Disfagia, odinofagia, dificultad para tragar.
• Sangrado crónico, deposiciones melénicas.
• Síntomas generales: pérdida de peso y de apetito.
• Dolor gástrico, sensación de plenitud gástica precoz, presión en el pecho.
• Náuseas, vómitos, reflujo gastrointestinal.
• Tos. Anemia ferropénica.

Tipos
Carcinoma escamoso: afecta al esófago y se relaciona con el tabaco y el alcohol.
Adenocarcinoma: en la unión gastroesofágica, se relaciona con el esófago de Barret, obesidad,
y H. pylori.

Diagnóstico
Se hace mediante endoscopia. Permite estudiar el tumor (TNM) y ver la
afectación de ganglios regionales.
En la endoscopia se puede ver la altura a la que está el tumor.
- Entre los 15—20 cm se localizan en esófago cervical y se consideran
irresecables. Suelen ser carcinomas escamosos.
- A partir de los 20 cm está el esófago torácico. La mayoría son
carcinomas escamosos.
- En el tercio inferior está la unión gastroesofágica y suele haber
adenocarcinomas.

63
En algunos casos, el primer tratamiento en estos cánceres
es colocar un Stent de esófago (prótesis) – cuando hay un
problema mecánico y de motilidad de la pared porque el
cáncer hace que se vuelva muy rígida.
Normalmente se coloca como cuidado paliativo para la
disfagia de los pacientes.

Etiología e incidencia
Los factores hereditarios son poco frecuentes en el cáncer
de esófago.
Tiene mayor incidencia en América del sur y Asia.

Estadiaje (TNM)
T0: se queda en la mucosa.
T1: afecta a submucosa.
T2: afecta a muscular.
T3: afecta a tejido periesofágico.
T4: invade órganos vecinos.
N expresa cuántos ganglios hay afectados.

En tumores localmente avanzados no hay

metástasis, pero penetran la pared.

Tratamiento
Depende de la histología del tumor.

Carcinoma escamoso: tratamiento con QT y RT, seguidas de cirugía.

• Si la cirugía está contraindicada se da QT y RT con intención curativa.

Adenocarcinoma: QT antes y después de la intervención quirúrgica.

Biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento:

Si es cáncer gástrico HER2+ se hace tratamiento anti-HER2.
Sobreexpresión de PDL1 en carcinomas gastroesofágicos predispone a sensibilidad a
inmunoterapia (se asocia a QT para una mejor respuesta).

La intervención quirúrgica se llama esofagectomía.

64
Tumores gástricos
Existen varios tipos de cirugía para los localizados en el antro gástrico:

Billroth I: en desuso por los problemas que se asocia de reflujo alcalino, segundos tumores,
síndrome de Dumping…

Billroth II (gastro-yeyunostomía): se deja un reservorio gástrico que se anastomosa con el yeyuno.

Cuando está afectado el estómago proximal no tiene sentido dejar solo la parte distal del
estómago – se hace gastrectomía completa.

Y de Roux: consiste en subir el asa del yeyuno al muñón gástrico (gastro-yeyunostomía) y a unos
50-60 cm de esta anastomosis realizar la yeyuno-yeyunostomía.
• Se secciona el duodeno y la rama que lleva la bilis y se anastomosa al yeyuno.

Síndrome post-gastrectomía: el vaciamiento gástrico rápido (síndrome de Dumping) es un

trastorno en el que los alimentos pasan demasiado rápido del estómago al duodeno,
provocando síntomas después de comer. Puede conllevar pérdida de peso y desnutrición.
Hay 2 presentaciones:
Temprana: los síntomas se presentan 30 minutos después de comer.
• Síntomas vagales: diarreas explosivas, sensación de plenitud abdominal/distensión
abdominal, náuseas, cólico abdominal, astenia, mareo, cefalea.
Tardía: los síntomas aparecen 1—3 horas después de comer.

Como hay vaciamiento gástrico rápido, el páncreas secreta mucha insulina y los pacientes hacen
hipoglucemias: mareo, inestabilidad, astenia, alteración de la concentración, sudoración…

65
Es frecuente que haya problemas de anemia ferropénica y déficit de B12 por problemas de
malabsorción. Puede requerir tratamiento de hierro intravenoso o vitamina B12 intramuscular.

Carcinoma hepatocelular
Incidencia:
1. Hepatocarcinoma
2. Colangiocarcinoma

Causas
En Asia es por infección crónica de hepatitis B6.
En países occidentales la causa más frecuente es la hepatitis C, esteatohepatitis alcohólica y
esteatohepatitis grasa no alcohólica (asociada a obesidad, ingesta grasa, diabetes).

Es importante el seguimiento. Si
hay un nódulo de 1 cm o más
tamaño hay que hacer escáner para
ver si hay comportamiento maligno.

Estadiaje (TNM)
Se utiliza la clasificación de
Barcelona, asocia datos de la
extensión (estadiaje) con la función
hepática. Este dato es importante
porque normalmente en el cáncer
de hígado se asocian dos
enfermedades – cáncer y cirrosis.

6
Hepatitis B se integra en el ADN y hay mayor riesgo de hepatocarcinoma – puede generar hepatocarcinoma en un
hígado sano. A diferencia de hepatitis C, que una vez curado ya no hay riesgo – normalmente afecta a hígado cirrótico,
no al sano.

66
Interpretación de imágenes (TAC, RM) con contraste para diagnóstico de hepatocarcinoma
En tomografía (TC) o resonancia magnética (RM) con contraste dinámico, el patrón de
realce (“wash-in” y “wash-out”) es característico del HCC y se evalúa en distintas fases de la
perfusión hepática.

El hígado recibe sangre de dos fuentes:

• Arteria hepática (25%)
• Vena porta (75%)

Las lesiones hepáticas pueden perfundirse de manera anormal, lo que se observa en las
diferentes fases del contraste:
1. Fase arterial (20-25 seg después de la inyección).
El contraste está principalmente en la arteria hepática.
El HCC suele tener “hiperrealce arterial” – se ve más brillante que el parénquima hepático
normal porque el tumor se alimenta principalmente de arterias (neovascularización tumoral).
A esto se le llama realce en fase arterial o wash-in.

2. Fase portal o venosa (60-70 seg después de la inyección).

El contraste se distribuye por la vena porta, realzando el hígado normal.
El HCC, que no tiene aporte portal normal, pierde el realce más rápido y aparece hipodenso
respecto al hígado normal.
Esto se le llama lavado o wash-out.

Fase Hígado normal HCC típico Interpretación

Arterial Realce leve u homogéneo Hiperrealce intenso (wash-in) Vascularización arterial tumoral
Drenaje rápido del contraste,
Portal Parénquima realzado. Pérdida de realce (wash-out)
sin aporte portal

El patrón típico de HCC es: realce arteriañ + lavado en

fase portal o tardía.
Este patrón en un paciente con cirrosis o hepatitis
crónica es diagnóstico de hepatocarcinoma sin
necesidad de biopsia, según los criterios LI-RADS (Liver
Imaging Reporting and Data System).

Tratamiento
Los estadios precoces son los que tienen 1—2 nódulos
y son susceptibles a tratamiento con intención curativa.
En estadios intermedios no hay enfermedad fuera del hígado pero hay
muchos nódulos, que contraindican el trasplante hepático, por lo que el
tratamiento consiste en QT.

La abolición por radiofrecuencia es un tratamiento local. Se utiliza en

tumores de hasta 3—4 cm. Consiste en introducir un trócar por el que se
administran microondas o calor para destruir las células.

67
En estadio intermedio la cantidad de nódulos contraindica el trasplante y la radiofrecuencia.
• La mayoría de la sangre que llega a hígado normal lo hace por sangre portal, pero la que
llega al hepatocarcinoma llega por vía arterial, por lo que puede administrarse tratamiento
por esta vía.
Por vía femoral se accede a la vía hepática, y por arteriografía se localiza el tumor y su
irrigación para poder realizar quimioembolización transarterial.

Regla up to 7: tumores > 7 cm o

presencia de > 7 nódulos indica
que la respuesta a
quimioembolización es mala.

En hepatocarcinoma avanzado
hay metástasis en otros órganos.
El tratamiento actual se basa en
inhibidores tirosin-kinasa
(bloquean los factores de
crecimiento del endotelio
vascular) e inmunoterapia
(primera línea en hepatocarcinoma avanzado).
• La inmunoterapia puede administrarse sola o en asociación con antiangiogénicos (anti-PDL1
o anti-CTLA4).

En el tratamiento durante
meses de inhibidores tirosin-
kinasa no hay un cambio de
tamaño – no es un fármaco
citolítico – sino que cambian
sus características. Se produce
isquemia y necrosis por
hipoperfusión del tumor,
pudiendo desaparecer las
zonas más sólidas (se convierte
en zona isquémica).

68
Cáncer de tracto biliar
Incluye la vía biliar intra y extrahepática, la vesícula biliar y la ampolla de Vater.

Tratamiento
En este tipo de cáncer no hay cirugía. Se hace inmunoterapia asociada a quimioterapia.
• Suele afectar a estructuras vecinas. Tienen muy mal pronóstico.

En segunda línea de tratamiento se hace quimioterapia asociada con fármacos contra las
posibles alteraciones genéticas.
• Identificación de posibles dianas moleculares – se inicia tratamiento de primera línea – se
pide secuenciación del tumor e identificación de dianas terapéuticas alternativas.

Cáncer de páncreas
Es un tumor con incidencia creciente.
Factores de riesgo: edad, obesidad, tabaco, alcohol…
No suele dar muchos síntomas hasta que la enfermedad está muy avanzada.
• Los cánceres de cabeza de páncreas suelen dar síntomas algo antes, por lo que tienen mejor
pronóstico que los de cola.

Síntomas más frecuentes:

• Dolor abdominal muy intenso que irradia en cinturón (se
alivia al flexionar hacia delante).
• Pérdida de peso.
• Esteatorrea (pérdida de grasa por las heces).
• Ictericia obstructiva (por obstrucción del conducto biliar),
diabetes…
Son síntomas muy inespecíficos.

Diagnóstico
A veces se encuentran lesiones quísticas premalignas al
realizar un TAC por otros motivos.

Estas lesiones quísticas deben hacer pensar que hay algún

tumor asociado cuando:
- Producen algún síntoma.
- Son mayores de 3 cm.
- Cuando aparece algún nódulo en la pared de la
lesión quística.

69
Tipos de cáncer pancreático:
Páncreas exocrino: adenocarcinoma pancreático.
Páncreas endocrino: tumor neuroendocrino.

• Adenocarcinoma de páncreas exocrino

(90%). Produce esteatorrea.
• Cáncer neuroendocrino de páncreas
endocrino (10%): tumor productor de hormonas que cursan con síntomas muy variados.

Si el tumor está cerca de estructuras vasculares (mesentérica superior y tronco celiaco) puede
ser irresecable (aunque por tamaño si que lo sea). Se considera prácticamente como
metastásico.

Hay una minoría de tumores que se consideran resecables (10%), otro 10% se considera
resecabilidad borderline, 25% son localmente avanzados (irresecables) y más de la mitad (55%)
de los pacientes debutan ya con enfermedad metastásica.

El cáncer de páncreas tiene mucha capacidad metastásica (diseminación

precoz).
• Un tumor de 2 cm tiene 75% de probabilidad de metastatizar. Si alcanza
4 cm la probabilidad es del 100%.

El cáncer de páncreas tiene un estroma desmoplásico

que lo hace resistente al tratamiento.

La pancreato-duodenectomía o
técnica de Whipple es la cirugía más
usada en tumores de la cabeza del
páncreas. Se estirpa la cabeza del
páncreas, duodeno, 15 cm de yeyuno,
colédoco, vesícula y parte del
estómago.

70
Tema 11. Tumores urológicos (vejiga y riñón)

Cáncer de vejiga
Se diagnostican más de 100.000 casos nuevos de cáncer de vejiga al año en Europa
• Aumenta con la edad: 20/100.000 en >40 años.
• Más frecuente en hombres (2-3:1). Es el 6’6% de cánceres en hombres y 2’1% en mujeres.
Es el 4º cáncer más frecuente en hombres.
Mortalidad: 4’1% de muertes por cáncer en hombres, 1’8% en mujeres.
Frecuencia según la histología:
• Carcinoma de células transicionales – 93%
• Carcinoma epidermoide – 5%
• Adenocarcinoma – 1%

Factores de riesgo
• Sustancias químicas y aminas aromáticas (sustancias que se eliminan por el riñón).
• Trabajadores de imprentas, industrias de hierro y aluminio, pinturas, gas, alquitrán.
• Tabaco (triplica el riesgo y aumenta la mortalidad).
• Esquistomatosis
• Ciclofosfamida
• Predisposición genética (síndrome de cáncer de mama y ovario BRCA, síndrome de Lynch).

Epidemiología
70% de los casos se diagnostican cuando aún no hay invasión muscular (Ta, cis o T1).
30% se diagnostican con invasión muscular.

Diagnóstico
Clínico: La hematuria es el hallazgo más común. También polaquiuria, disuria o urgencia
miccional.

Pruebas complementarias:
• Urografía intravenosa (UIV): se administra contraste que se elimina por la orina. Se dibuja la
silueta del tumor cuando es grande – escasa repleción vesical (poco llenado).
• TAC: para ver metástasis, adenopatías, lesiones en la pared vesical…
• Ecografía: lesiones en la pared vesical.
• Cirugía urinaria: alta sensibilidad para tumores de alto grado y cis, pero no excluye tumores
de bajo grado (poco sensible).
• Test moleculares: poco específicos (falsos positivos y negativos).
• Cistoscopia: permite detectar y biopsiar el tumor – es la prueba de elección para valorar el
cáncer de vejiga.
• Resección transuretral (RTU): para realizar el diagnóstico, puede ser curativa y es esencial
para el pronóstico. Se realiza con un cistoscopio más ancho, que permite la extirpación o
hacer biopsia.

71
Estadiaje
En la clasificación TNM del cáncer de vejiga no se
hace por tamaño, sino por la afectación de capas.
Ta: afecta al epitelio.
T1: afecta a la lámina propia (no al músculo).
A partir de T2 afecta a la capa muscular, y todos los
pacientes van a cistectomía porque hay riesgo de que
se afecten los vasos y haya metástasis.
T3 ya está prácticamente afectando a la última capa
visceral.

Estadio I: El cáncer se disemina al tejido conjuntivo, pero no al tejido

muscular de la vejiga.

Estadio II: El cáncer se disemina al tejido muscular a través de las

capas de tejido conjuntivo.

Estadio III: El cáncer se disemina a la capa grasa que rodea la vejiga

con posibilidad de que afecte a órganos genitales (próstata,
vesículas seminales, útero, vagina) sin afectación de ganglios / se
disemina a ganglio cerca de las arterias iliacas comunes / se disemina
a más de un ganglio que no está cerca de las iliacas comunes.

Estadio IV: El cáncer se disemina a ganglios por encima de las iliacas

comunes / se disemina a pulmón (29%), hueso (25%) o hígado (15%).

72
Cáncer de vejiga que sin invasión muscular
El tratamiento de tumores superficiales incluye:
• Resección transuretral (RTU) – resección quirúrgica del tumor.
Tratamientos postoperatorios:
• Quimioterapia intravesical con Mitomicina (lavado con QT justo después de la cirugía).
• Inmunoterapia con BCG un mes después de la cirugía – mecanismo de prevención más
eficaz de los tumores superficiales.
• Cistectomía (extirpación de la vejiga) – cuando hay áreas de carcinoma in situ o en tumores
de alto grado.

Abordaje inicial del tratamiento

Hematuria inexplicable en >40 años indica posibilidad de cáncer urinario.
• La cistoscopia flexible y la citología de orina son los pasos iniciales en el diagnóstico.
• Se requiere RTU para determinar la histología y la profundidad de la invasión.
• Tumores primarios sin invasión muscular (Ta y T1) se tratan inicialmente con RTU. Pacientes
con alto riesgo pueden requerir terapia intravesical.
• Cistectomía radical es el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad de invasión
muscular y en algunos casos de enfermedad recidivante.

Tratamiento adyuvante: según el grado

Aunque el pronostico de tumores superficiales es bueno, 50 – 70% recidivan y 10% son
invasores.
• T1 Grado 1: tratamiento adyuvante no es preciso.
• T1 Grado 2: lavado intravesical con QT (Mitomicina).
Hipertermia: calentamiento del lavado, que aumenta la eficacia de la mitomicina (aunque
también los efectos secundarios).
• T1 Grado 2 – 3, multicéntricos o recidivados: se prefiere BCG (más eficacia).
En cáncer de vejiga, la QT es un tratamiento menos fuerte que la inmunoterapia con BCG.

Manejo loco-regional
Sin factor de riesgo: Mitomicina 40 mg intravesical semanal durante 4 semanas.
Mantenimiento con 40 mg intravesical mensual durante 1 año.

Con factores de riesgo (alto grado, CIS, recurrentes, multicéntricos): considerar cistectomía. BCG
semanal durante 6 semanas (inducción), mantenimiento hasta 3 años.

Tratamiento inmediato con Mitomicina tras RTU: en tumores no músculo invasores de medio
riesgo, diversos estudios sugieren que una instilación (lavado) intravesical inmediata con un
quimioterápico disminuye el riesgo de recidiva después de la RTU.

Quimio-hipertermia: ha demostrado ser eficaz en varios casos:

• En riesgo intermedio es preferible a Mitomicina sola o BCG.
• Es el único tratamiento no quirúrgico eficaz en pacientes con recidiva tras BCG o con
intolerancia a éste tratamiento.

73
Cáncer de vejiga con invasión muscular
Manejo loco-regional: cistectomía radical – incluye vejiga, próstata, vesículas seminales, pared
anterior vaginal, útero y ovarios con linfadenectomía desde la zona presacra a la bifurcación
aórtica.

Tras la cistectomía hay que hacer una

reconstrucción:
• Studer: neovejiga.
• Bricker: ligar uréteres al asa del íleon y éste
a una ostomía a la piel.

Tratamiento de estadios II, III y IV:

Cistectomía radical: para T2, T3 y T4.
Existe la opción de realizar cistectomía simple paliativa en tumores localmente avanzados.

QT con doble platino: eficaz neoadyuvante (antes de cistectomía), poco eficacia adyuvante.

QT neoadyuvante: se realizará siempre que sea posible.

• Cisplatino + Gemcitabina.

Radioterapia: no es una técnica estándar.

• Pretende la preservación del órgano en pacientes no aptos a cistectomía.

Tratamiento estándar: QT neoadyuvante + cistectomía.

Tratamiento neoadyuvante en cáncer de vejiga:

• El tratamiento habitual de pacientes con invasión muscular es la cistectomía radical. Sin
embargo, este tratamiento tiene una supervivencia de solo el 50% a los 5 años.
• La QT neoadyuvante combinada basada en cisplatino mejora un 5 – 7% la supervivencia
global a 5 años.

Tratamiento QT adyuvante: sigue siendo un tema de debate en el cáncer de vejiga.

• No hay suficiente evidencia para su uso rutinario.
• Sobre todo se recomienda si no se ha recibido neoadyuvancia.

Resumen: neoadyuvancia si es efectiva, adyuvancia no se ha demostrado.

74
Cáncer de vejiga con metástasis
Primera línea (a día de hoy está financiado) — Quimioterapia: prolonga la supervivencia y mejora
la calidad de vida.
• En pacientes con buen estado funcional y función renal adecuada, el tratamiento inicial es
QT combinada basada en cisplatino.
• De elección: Gemcitabina + Cisplatino.
Si no es adecuado el cisplatino: Carboplatino + Gemcitabina.

Inmunoterapia (no financiado actualmente): con inhibidores PDL1. Se da en pacientes a los que
no se les puede poner QT basada en platino.
• Avelumab (anti-PDL1): usado como mantenimiento en primera línea. En pacientes que han
respondido a QT con platino.
• Nivolumab (anti-PD1): combinado con QT y posteriormente en, mantenimiento (es otra
alternativa pendiente de financiación).

Segunda línea: inmunoterapia con inhibidores PDL1. Atezolizumab es el único financiado en

España en segunda línea.

Tercera línea: Enfortumab-Vedotin. Es un anticuerpo monoclonal biespecífico dirigido a la

nectina-4 (está sobreexpresada en muchas células tumorales) que se conjuga con un agente anti-
microtúbulo (se inhibe la polimerización de microtúbulos, estructuras necesarias para la
proliferación celular – la alteración de los microtúbulos impide la mitosis y provoca la muerte de
la célula tumoral).

Opciones para el futuro:

• Pembrolizumab + Enfortumab-Vedotin en 1ª línea: estudio positivo frente a QT en primera
línea con Cisplatino-Gemcitabina. Todavía no financiado
• Inhibidores FGFR (receptor de crecimiento fibroblástico) – Erdafitinib en 3ª línea (en
pacientes con alteraciones moleculares). Ya financiado.

75
 Cáncer renal
El cáncer de riñón no es muy frecuente a nivel mundial: 2’4%. En España es un 3% de todos los
cánceres.

Factores de riesgo: tabaco, obesidad, HTA.

Anatomía patológica
El tipo de cáncer más frecuente es el carcinoma renal de células claras (CCR). El segundo más
frecuente es el papilar, seguido del cromófobo.

Cada tipo de cáncer renal se asocia a la mutación de unos genes concretos.

• Tengo que saber que la mutación asociada al carcinoma de células claras se llama Von
Hippel-Lindau (VHL).

Patogenia
La función del VHL es proteger el organismo en situación de hipoxia, estableciendo mecanismos
de compensación.
• En ausencia de oxígeno, la proteína VHL tiene que estar separada del factor inducible por
hipoxia (HIF-𝛼). Si no hay O2 el factor inducible por hipoxia estimula vías metabólicas para
que haya mecanismos de compensación (proliferación, activación de vasos…).
• Cuando hay oxígeno, el HIF-𝛼 debe estar inactivo (porque genera más células, más vasos…),
VHL actúa como “seguro”. Si el gen VHL está mutado, no se une al HIF-𝛼 y éste está activo
– el organismo está en normoxia con procesos compensadores de hipoxia (manifestaciones
oncogénicas)
La mayoría de mutaciones producidas en este gen son esporádicas (90%), no heredables.

Diagnóstico
Suele ser clínicamente oculto, cuando aparece la presentación clínica suele estar avanzado. La
presentación clásica es una triada:
1. Dolor
2. Hematuria
3. Sensación de masa
Al detectar el cáncer nos podemos encontrar con enfermedad metastásica (30%), carcinoma
localmente avanzado (20%) o enfermedad localizada (50%).

76
Evaluación radiográfica
El TAC es la prueba principal, pero también puede realizarse ecografía, RMN y punción
percutánea.

Ecografía: utilizada para dar información del estadio tumoral, diagnóstico, extensión extrarrenal,
afectación adrenal y afectación de ganglios linfáticos.

TAC (estándar de diagnóstico): es el mejor medio para mostrar la afectación nodal local. Con
contraste se pueden apreciar pequeños cambios de densidad renal.

Punción percutánea: se utiliza poco ya que,

ante sospecha radiológica, se hace
directamente nefrectomía. Se utiliza en
casos irresecables como herramienta
diagnóstica en cáncer metastásico.

Estadio TNM
Para valorar la T:
Se pueden generar troncos tumorales desde
la vena renal hacia la vena cava
(característico del tumor renal). Dependiendo de hasta donde llega
se determina un estadio u otro.
• Se considera grado IIIB cuando no llega al diafragma y grado
IIIC cuando lo sobrepasa.

Estadios y supervivencia
Estadio I (T1 N0 M0): supervivencia global a 5 años del 96%.
• T1: tumor <7 cm limitado al riñón.
Estadio II (T2 N0 M0): supervivencia global a 5 años de 82%.
• Tumor >7 cm limitado al riñón.
Estadio III (T1 o T2 N1 M0) / (T3 N0 o N1 M0): supervivencia global a 5 años del 64%.
• Tumor invade venas, glándula adrenal y tejido perirrenal (no la fascia de Gerota) o afectación
ganglionar local.
Estadio IV (T4 cualquier N M0) o (cualquier T cualquier N M1): supervivencia global 5 años del
23%.
• El tumor se encuentra más allá de la fascia de Gerota, hay más de un territorio ganglionar
afecto o hay metástasis a distancia.

77
Factores de riegso para RCC avanzado:
3 criterior o más son mal pronóstico, 1 – 2 son pronóstico intermedio y 0 es buen pronóstico.

Factor pronóstico Criterios MSKCC

Índice de Karnofsky7 <80 (↓)
Hemoglobina Inferior de la normal (↓)
Lactato deshidrogenasa (LDH) x 1’5 límite superior (↑)
Calcio sérico > 10’0 mg/dL (↑)

Criterios MSKCC
Grupos de riesgo
Supervivencia global
Favorable 29’6 meses
Intermedio 13’8 meses
Pobre 4’9 meses

Tratamiento
Cirugía de cáncer renal
Nefrectomía parcial: en casos de pequeño tamaño lejos del hilio.
Nefrectomía radical: abierta o laparoscópica.

La linfadenectomía o suprarrenalectomía no se realiza de manera sistemática, siempre debe

estar justificada en estadios N+.

Tratamiento adyuvante: Pembrolizumab (estándar de tratamiento adyuvante) en pacientes con

alto riesgo de recaídas.

Tratamiento de cáncer renal metastásico: la nefrectomía citorreductora no se recomienda,

salvo si es paliativa para evitar sangrado, dolor… si hay pocas metástasis y son resecables se
hace nefrectomía y metastasectomía.

Primera línea: tratamiento en función del pronóstico.

Buen pronóstico: antiangiogénicos. Bloquean las tirosin-kinasas.
• Opción A: Sunitinib
• Opción B: Pazopanib

Riesgo intermedio / mal pronóstico: doble inmunoterapia – Nivolumab + Ipilimumab (anti PDL1
y anti CTLA4).

7
Índice de Karnofsky: s una escala clínica que se usa para evaluar el estado general y la capacidad funcional de un
paciente. Mide qué tan capaz es una persona de realizar sus actividades diarias (100 es que tiene vida normal, 80 es
actividad normal con esfuerzo, 70 es se cuida solo pero no puede llevar vida normal activa…).

78
Segunda línea (independientemente del pronóstico): depende de lo que el paciente haya
llevado en primera línea.
Opción A: Nivolumab (inmunoterapia anti PD1)
Opción B: Cabozatinib (antiangiogénico, bloquea tirosin kinasa)
Opción C: Axitinib (antiangiogénico, bloquea tirosin kinasa)
Elección del tratamiento en segunda línea:
• Si el paciente ha llevado antiangiogénicos en primera línea, se pueden volver a poner en
segunda.
• Si ha llevado QT e inmunoterapia en primera línea, en segunda hay que poner
obligatoriamente antiangiogénicos.

79
Tema 12. Tumores germinales y cáncer de próstata

Cáncer de próstata
Es un tumor importante por su alta incidencia a nivel mundial – 7’8% de todos los cánceres
(hombres y mujeres), y su alta mortalidad – 3’8% del total de cánceres.

En España y en hombres, representa el 20’3% de los cánceres y el 8’4% de muertes por cáncer.

La próstata es un órgano glandular que se encarga de producir el semen, situada debajo de la

vejiga y delante del recto.

El cáncer de próstata no debe

confundirse con la hiperplasia
benigna de próstata, que es un
aumento del tamaño de la
próstata producida por el
aumento del número de células,
que no se disemina a otras zonas
del cuerpo y sus síntomas se
asocian a la compresión de
estructuras adyacentes (como la
uretra).

Factores de riesgo
Edad: principal factor de riesgo. Aumenta a partir de los 50 en raza blanca y a partir de los 40
en raza negra o con historia familiar (padre o hermano) con cáncer de próstata.
Etnia: más frecuente en raza negra.
Genética: está relacionado con el gen BRCA (como en mama y ovario).
Antecedentes familiares.
Alimentación: alto consumo de grasas animales. Vitamina E, selenio y licopenos podría tener
efecto protector.
Estilo de vida.
Hormonas: el cáncer de próstata puede estar favorecido por tratamientos hormonales (el tumor
tiene receptores androgénicos).

Clínica
En las primeras fases, cuando el tumor está limitado a la próstata, puede ser asintomático o
acompañarse de síntomas obstructivos leves atribuibles a una hiperplasia benigna: disminución
del calibre o interrupción del chorro de orina, aumento de la frecuencia de la micción, sobre
todo nocturna, dificultad para orinar o escozor durante la micción.

Cuando los tumores localmente avanzados se acompañan de síntomas obstructivos claros,

además puede haber hematuria, sangre en la eyaculación y signos de infección.

80
En tumores avanzados: edema en EEII (por el crecimiento de los ganglios
linfáticos regionales), dolor óseo (por metástasis óseas) e incluso
debilidad o parestesia (por compresión de la medula espinal).

Diagnóstico
Tacto rectal: prueba diagnóstica fundamental para diagnosticar y
diferenciar tumor benigno del maligno.

Antígeno prostático específico (PSA): PSA es una sustancia elaborada

mayoritariamente en la próstata, presente en concentraciones elevadas
en sangre en pacientes con cáncer de próstata.
• Poco específica – PSA aumenta también con otros procesos como infecciones, inflamación
de la próstata o hiperplasia benigna de próstata. Si se realiza
analítica tras el tacto rectal, puede causar aumento de la PSA.
• No está claro si hacer PSA como screening aumenta la
supervivencia global – muchos falsos positivos, mucho gasto. El
estudio debe realizarse cuando hay síntomas.

Ecografía transrectal: es complicado ver la próstata con un ecógrafo

normal por su ubicación. Se realiza transrectal que además permite
la inserción de agujas para hacer biopsia si se ha observado algún
nódulo.

Grado histológico
La mayoría de los tumores de próstata son adenocarcinomas.

Para evaluar el grado histológico se utiliza la escala de Gleason,

que se basa en el grado de diferenciación y describe la
posibilidad de que el tumor se disemine o se extienda.
• Gleason 2 – 4: bajo grado (bien diferenciado).
• Gleason 5 – 7: grado intermedio (moderadamente
diferenciado).
• Gleason 8 – 10: alto grado (indiferenciados).

Esta clasificación se asocia con la malignidad – grado de 10 de Gleason es más agresivo

porque tiene menor grado de diferenciación.

81
Estudio de extensión: una vez diagnosticado el cáncer de próstata, se realizan exámenes para
determinar si las células cancerosas se han diseminado dentro de la próstata o a otras zonas del
cuerpo. Las pruebas indicadas son:
Gammagrafía ósea: ver si hay metástasis óseas.
TAC toraco-abdominal.

Estadiaje
Depende de la localización (relación con las estructuras de
alrededor).
Estadio I: localizado en el interior de la próstata.
Estadio II: afecta al otro lóbulo.
Estadio III: afecta a la glándula seminal.
Estadio IV: invasión de estructuras vecinas.

Pronóstico
Se utiliza la PSA, el Gleason y la T del TNM para predecir la
posibilidad de que el paciente esté libre de enfermedad tras
tratamiento local. Se crean 3 grupos pronósticos:
• Bajo riesgo: T1 – T2a, Gleason <6, PSA < 10 ng/mL.
Más del 85% de los pacientes están libres de enfermedad a los 5 años tras el tratamiento
con cirugía o RT.
• Riesgo intermedio: T2b o Gleason 7 o PSA 10-20 ng/mL.
50 – 70% libres de enfermedad a los 5 años.
• Alto riesgo: T2c o más, Gleason 8 -10, PSA > 20 ng/mL.
Solo el 33% libres de enfermedad tras tratamiento local.

Tratamiento
Depende del estadio del cáncer, las características del tumor y el riesgo del paciente. La elección
del tratamiento depende de:
• Probabilidad de que el tumor esté limitado a la gl prostática (y sea potencialmente curable).
• Tamaño tumoral y grado histológico (agresividad del tumor).
• Edad del paciente, estado general, enfermedades asociadas.
• Potenciales efectos secundarios de las diferentes formas de tratamiento.

Cirugía: la prostatectomía es una cirugía muy agresiva por las estructuras que rodean la próstata.
• Prostatectomía retropúbica: incisión en la pared del abdomen. Mejor opción si hay que
extirpar ganglios linfáticos pélvicos.
• Prostatectomía perineal: incisión entre el escroto y el ano.

Complicaciones: incontinencia urinaria, disfunción eréctil, impotencia. Suelen aparecer

inmediatamente después de la cirugía y mejoran con el tiempo.

82
Radioterapia: se hace externa y braquiterapia.
• RT externa: acelerador lineal que dirige la radiación a la pelvis. Puede ser sola o combinada
con braquiterapia. No requiere hospitalización.
• Braquitareapia: administración de fuente radiactiva dentro de la próstata, guiada por
ecografía.
En tumores de riesgo intermedio y alto los resultados hasta la fecha son mejores con RT externa sola que con
braquiterapia sola, aunque la aplicación de radioterapia externa y una sobredosis adicional de braquiterapia está siendo
evaluada en estudios con resultados prometedores para tumores de alto riesgo.

Complicaciones braquiterapia: ocasiona un síndrome urinario agudo provocado por la

inflamación de la próstata, que incluso puede llegar a retención aguda de orina.
Provoca menos incontinencia que la RT externa y menos problemas en el recto.

Tratamiento hormonal en paciente metastásico:

El tratamiento hormonal en pacientes metastásicos se administra de por vida (castración química)
• Se les da LHRH a pacientes metastásicos → feedback negativo → bloquea testosterona.

Los pacientes pueden ser sensibles a la castración (hormonosensibilidad) cuando responden al

tratamiento. Si el PSA sigue ascendiendo, es un cáncer metastásico resistente a castración
porque el paciente no responde al tto hormonal – mal pronóstico, fallecimiento en 2 – 3 años.

Clasificación de pacientes en función de la respuesta

al tratamiento hormonal:
• Hormonosensible no metastásico: paciente en
tratamiento hormonal con PSA alto (recidiva
bioquímica).
Solo se administra bloqueo hormonal (análogo
LHRH) y se buscan metástasis para hacer
tratamiento local si son pocas o localizadas.

• Paciente resistente a castración M0: PSA sigue

subiendo a pesar del bloqueo hormonal, no se encuentran metástasis en las pruebas.
Hay 3 fármacos efectivos en estas situaciones: Darolutamida, Enzalutamida y Apalutamida
(son bloqueadores de andrógenos).

• Paciente hormonosensible metastásico: paciente mantiene buena respuesta de PSA y y

clínica al bloqueo hormonal.
Se añade QT o antiandrógenos o inhibidores de la síntesis de testosterona según el riesgo
de progresión del paciente. En función del volumen de enfermedad y del momento de
aparición de la metastasis se dan:
Dobletes: análogo LHRH + antiandrógenos.
Triplete: análogo LHRH + antiandrógeno + QT.

83
• Paciente resistente a castración metastásico: se conoce como cáncer de próstata resistente
a castración (CPRC). Aparecen altos niveles de PSA, metástasis óseas, dolor intenso y
metástasis de partes blandas y ganglios linfáticos.
El tratamiento en estos casos depende de lo que se haya administrado anteriormente.
Inhibidor PARP es efectivo en mutaciones del BRCA.

84
 Tumores germinales

Incidencia
Es la neoplasia sólida más frecuente entre los 15 – 35 años.
- Representa 1% de todos los tumores en el varón-
- Tiene altas tasas de curación a los 5 años: 95%.
- El 95% procede de las células germinales y la mayoría son seminomas.

Factores de riesgo
• Criptorquidia (mal descenso testicular).
• Hipospadia (localización errónea de la apertura de la uretra en el pene).
• Hernia inguinal.
• Historia familiar y predisposición genética.

Es característico de estos tumores que elevan la LDH, 𝛽-hCG y 𝛼-fetoproteína (AFP).

Tipos histológicos: seminomas, no seminomas y tumores mixtos.

Los tumores mixtos (características de seminoma y de no seminoma) se tratan como no
seminomas.
Seminoma: suelen presentarse como enfermedad localizada (80% en estadio I, menos del 5%
presentan diseminación al diagnóstico).
• Generalmente no se eleva mucho la 𝛽-hCG y nunca la AFP.
• Seminoma con AFP sérica elevada se considera mixto y se trata como un no seminomatoso.
• Sensibles a RT (los no seminomatosos son más resistentes).

No seminoma: más frecuencia de metástasis.

• La 𝛽-hCG y la AFP están elevadas en la mayoría.

Diagnóstico:
Pruebas mínimas obligatorias:
• Ecografía testicular bilateral
• Analítica general (hemograma, BQ, perfil hepático).
• Marcadores tumorales pre y post-orquiectomía
• RX de tórax y abdomen
• TAC pélvico para estadiaje.

Otras: Gammagradía ósea o RMN si hay síntomas, TAC o RM craneal, PET-TAC para evaluación
de masas residuales.

Seguimiento: TAC con contraste de abdomen y pelvis + RX tórax.

85
Marcadores tumorales
Seminomas: no elevan AFP, elevación de BhCG en el 20% de los casos.
No seminomas: elevación AFP y BhCG en 80% de los casos.
Estos marcadores se utilizan para el seguimiento.

Orquiectomía inguinal radical: utilidad diagnostica y terapéutica a la vez.

Carcinoma de testículos en etapa temprana (estadio I y II):

Seminoma
Estadio I:
• En ausencia de tratamiento adyuvante, 15 – 20% desarrollarán recurrencia.
Factores de riesgo de recaída: invasión tumoral > 4 cm o invasión de rete testis.
• Recurrencia según los factores de riesgo: 12% en ausencia de factores de riesgo, 16% con
un factor, 32% con dos factores.
• Adyuvancia con carboplatino reduce recurrencias en un 60%.

Estadio II: afectación ganglionar.

Después de la orquiectomía el tratamiento depende de la afectación a los ganglios linfáticos.
IIA: ganglios linfáticos retroperitoneales < 2 cm.
• Se recomienda RT y QT.

IIB o IIC: ganglios linfáticos > 2 cm.

• Se hace QT basada en Cisplatino

No seminoma
Estadio I: el tumor está limitado al testículo, sin evidencia de metástasis ganglionar o a distancia
y con marcadores tumorales normales después de la orquiectomía.
• Principal factor de riesgo de recaída: invasión linfovascular (células tumorales dentro de
vasos sanguíneos y linfáticos del testículo.
Manejo:
• Vigilancia activa en pacientes con bajo riesgo (sin invasión linfovascular).
• QT ayuvante (BEP – bleomicina + etopósido + cisplatino) – 1 ciclo en pacientes con
afectación linfovascular.
• Linfadenectomía retroperitoneal: opción alternativa.

Estadio IS (in situ): significa que después de la orquiectomía, los marcadores tumorales (BhCG,
AFP, LDH) siguen elevados, aunque no se ve tumor residual en TAC.
• Indica enfermedad microscópica persistente.
• Se trata como un estadio III de buen pronóstico – QT sistémica completa (3 ciclos de BEP).

86
 Seminoma No seminoma
Buen pronóstico Origen testicular o extragonadal. Origen testicular o retroperitoneal.
Supervivencia media a Metástasis solo en pulmones y ganglios Metástasis solo en pulmones o linfáticos.
5 años > 90% linfáticos (sin afectación de órganos como
hueso, hígado o cerebro). BhCG < 5000 + AFP < 1000 + LDH < 1’5 x
Cualquier nivel de BhCG o LDH (AFP no se el límite superior normal.
utiliza pq en seminoma no se eleva).
Pronóstico intermedio Origen testicular o extragonadal. Origen testicular o retroperitoneal.
Supervivencia media a Metástasis más allá de pulmones o linfáticos. Metástasis solo en pulmones o linfáticos.
5 años ~ 80% Cualquier nivel de BhCG o LDH. BhCG 5 000—50 000 + AFP 1 000—10 000
(seminoma), 75% (no + LDH 1’5—10 x el límite superior normal.
seminoma)
Mal pronóstico No existe esta categoría en el seminoma. Origen mediastínico primario (tumor
Supervivencia media a extragonadal del mediastino).
5 años en no Metástasis diferente a pulmones y linfático.
seminoma ~ 45—50% Marcadores muy elevados:
BhCG > 50 000 + AFP > 10 000 + LDH >10
x el límite superior normal.

Enfermedad avanzada
En enfermedad avanzada, el tratamiento no cambia entre seminomas y no seminomas.
• Se selecciona según el sistema de estratificación de riesgo (tabla anterior).

Enfermedad de buen pronóstico: BEP 3 ciclos o EP 4 ciclos (para pacientes con función pulmonar
comprometida, insuficiencia renal y mayores de 50 años, ya que la Bleomicina puede producir
fibrosis pulmonar).

Enfermedad de riesgo intermedio o mal pronóstico: BEP 4 ciclos o VIP 4 ciclos (alternativa para
pacientes con riesgo de lesión pulmonar inducida por Bleomicina).

Tratamiento de rescate
Le tratamiento en la recaída depende del tratamiento inicial, la respuesta a la terapia anterior,
la ubicación y el momento de recaída y la histología del tumor.
• Pacientes sin QT previa: se les da QT basada en Cisplatino.
• Pacientes que recaen tras QT previa basada en Cisplatino: deben ser referidos a centros con
experiencia. Se les da QT de rescate (como VIP).

Tratamiento de masas residuales

El manejo después de la orquiectomía depende del tipo histológico y si se identifica o no masa
residual
Seminoma:
• Masa residual < 3 cm – vigilancia.
• Masa residual > 3 cm – PET.
PET (-): vigilancia.
PET (+) – resección y QT después.

No seminoma: resección de la masa residual siempre.

87
Metástasis normales con evidencia de +1 adenopatía retroperitoneal de > 1 cm –
linfadenectomía retroperitoneal.

Toxicidad y efectos tardíos en supervivientes a largo plazo

Fertilidad: se ofrece crioconservación a todos los pacientes antes de la QT.
Toxicidad cardiovascular: debe iniciarse control de presión arterial, colesterol, consumo de
tabaco y actividad física.
Secuelas específicas de la QT: neurotoxicidad crónica, pérdida auditiva, fibrosis pulmonar.
Segundas neoplasias.

88
Tema 13. Tumores ginecológicos.
Cáncer de útero se
da más en países
desarrollados y el
cáncer de
endometrio más en
países
subdesarrollados.
Esto es porque el cáncer
de útero se asocia con la
obesidad. La incidencia
está en aumento.

• En países
desarrollados el cáncer ginecológico más frecuente es el de útero – obesidad como factor
de riesgo.
El más letal es el cáncer de ovario.
A nivel global, sobre todo en países subdesarrollados, el cáncer de cérvix es el más
importante.

Cáncer de endometrio
Es el cáncer ginecológico más diagnosticado en países desarrollados.
• Tiene poca mortalidad asociada porque el 80% se diagnostican en estadios iniciales.
• La mortalidad afecta principalmente a mujeres postmenopáusicas si se diagnostica cuando
la enfermedad está avanzada.

Factores de riesgo
Hiperestrogenismo no balanceado por progesterona: obesidad, menarquia precoz, menopausia
tardía, síndrome de ovario poliquístico.

Terapia hormonal (estrógenos sin progesterona) – Tamoxifeno (tratamiento antiestrógeno en cáncer de

mama ER+, pero actúa como estrógeno en el endometrio).

Síndromes hereditarios: solo explican 5 – 10% de los cánceres de endometrio.

• Síndrome de Lynch, síndrome de Cowen, síndrome de ovario y mama hereditario.

Estilo de vida (importantes medidas de prevención): obesidad, HTA, diabetes.

IMC > 30 explica el 80% de los cánceres de endometrio.

Síntomas de sospecha
Mujer postmenopáusica: cualquier sangrado vaginal.
Mujer premenopáusica: desregulaciones menstruales.
• <45 años: sangrado persistente y factor de riesgo.
• Perimenopausia (45 – 55): pérdidas intermenstruales, menstruación frecuente (abundante o
prolongada).

89
Estadios avanzados: dolor abdominal, aumento del perímetro abdominal, obstrucción intestinal.

En caso de sospecha:
Remitir a ginecología para hacer una exploración / eco ginecológica.
Tomar biopsia para completar el estadiaje con TAC y RM pélvica.

Biopsia diagnóstica
Confirma el diagnóstico y establece un pronóstico.
• Expresión de receptores hormonales.
• Invasión linfovascular.
• Tipo histológico:
Endometroide 80%
Seroso papilar 5 – 10%
De células claras 1%
• Grado I, II o III.
• Subgrupo molecular.

Durante el tratamiento, la biopsia permite estimar el riesgo de afectación ganglionar, planificar

la cirugía y evitar sobretratamientos.
• Cirugía: histerectomía total + salpingooforectomía bilateral +/- linfadenectomía.

Clasificación FIGO 2023

Aporta un factor pronóstico muy importante. Se
clasifica por perfil molecular en 4 grupos:
• POLE: mutaciones patogénicas del dominio
exonucleasa de la DNA-polimerasa.
• MMRd: deficiencia del sistema MMR
(sistema de reparación del DNA).
• p53 mutado: peor pronóstico.
• NSMP: non-specific molecular profile.

También es importante la estadificación ganglionar en riesgo intermedio/alto.

• El ganglio centinela es una alternativa adecuada y además puede considerarse en pacientes
de riesgo intermedio/bajo para descartar metástasis ganglionar oculta.

Factores a tener en cuenta para la estadificación

EEC: carcinoma endometroide
de endometrio.

90
 Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
Tumores confinados al cuerpo uterino y Invasión del estroma del Diseminación local o regional. IVA: invasión mucosa vesical y/o
ovario (ambos tipo endometroide G1) cérvix. IIIA1: afectación anexial. rectal.
Histologías no agresivas sin infiltración Invasión linfovascular. IIIA2: afectación serosa uterina. IVB: afectación peritoneal
linfovascular (tipo endometroide) Histología agresiva con IIIB1: vagina o parametrio. extrapélvica o ganglios
Histologías agresivas pero sin invasión invasión miometrial. IIIB2: afectación peritoneo pélvico inguinales.
del miometrio. IIIC: afectación ganglionar. IVC: m1 a distancia.

Incorporación de la estadificación molecular:

• Tumores POLE estadios I-II tienen muy buen pronóstico y no requieren tratamiento
adyuvante, independientemente de otros factores de riesgo.
• Tumores con p53 mutado requieren tratamiento complementario siempre: adyuvancia tras
cirugía con QT y RT – son de alto riesgo de recaída.

Inestabilidad microsatélites: cuando se detecta una alteración del MMR hay que descartar que
pertenezca a la línea germinal del tumor (si pertenece quiere decir que todas las células tienen
esa mutación) – afecta a la sensibilidad del tratamiento con inmunoterapia. Es biomarcador de
la respuesta a inmunoterapia.

Avances en el tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada gracias al conocimiento de

los subtipos moleculares:
• Opción de tratamiento hormonal en pacientes con expresión de receptores hormonales.
• Combinaciones de quimioterapia con inmunoterapia (importante): la incorporación de la
inmunoterapia ha supuesto un aumento de la supervivencia en el cáncer de endometrio.
Aunque en todos subtipos moleculares hay efecto, la magnitud del efecto de la
inmunoterapia es mayor en MMRd.

Cáncer de ovario
Aunque es un tumor mucho más infrecuente que el cáncer de endometrio y de cérvix, supone
la primera causa de muerte por tumores ginecológicos en los países desarrollados.
• Es clave el momento del diagnóstico: cuando se hace en
estadios iniciales la supervivencia a 5 años es +90%, pero si
es en un estadio III es del 30 -35%.
• No tenemos métodos de diagnóstico precoz.
El 90% son tumores epiteliales (células de la superficie ovárica,
edad adulta) y el 10% a tumores germinales (células germinales,
edad joven).

El 90% son esporádicos y el 10% son hereditarios.

Dentro de los hereditarios:
• 2/3 son asociados a mutaciones BRCA1
• 1/3 asociados a mutaciones BRCA 2
Son responsables del 35% de los casos en menores de 40 años.

91
Las guías actuales recomiendan hacer estudio genético a toda paciente diagnosticada de cáncer
de ovario, independientemente de la historia familiar: la mutación de BRCA es relevante por las
implicaciones pronósticas y terapéuticas.

Tipos histológicos
Carcinoma seroso de alto grado: 70%
Carcinoma endometroide: 10%
Carcinoma de células claras: 6 – 10%
Carcinoma seroso de bajo grado: 5%
Carcinoma mucinoso: 3 – 4%

El mantenimiento con iPARP solo es útil

en histologías de alto grado,
especialmente en el seroso de alto
grado.

Diagnóstico
En mayoría de los casos del diagnóstico precoz de cáncer de ovario es cuestión de suerte.
• Su comienzo es insidioso, con molestias vagas abdominales (pueden prolongarse durante
un largo tiempo antes del diagnóstico).
• Puede o no acompañarse de ascitis (sensación de plenitud, presión y dolor).
• Hay anorexia, sensación de saciedad, vómitos cuando hay obstrucción abdominal por
implantes peritoneales, disnea por ascitis o por derrame pleural.

Sospecha por el cuadro clínico → exploración física → marcadores tumorales (no son
diagnósticos) → ecografía ginecológica → TAC tórax-abdomen-pelvis → colonoscopia si se
sospecha afectación de la mucosa del colon.
Los marcadores tumorales no son
diagnósticos. Una vez hecho el
diagnóstico sirven para el seguimiento
durante el tratamiento.

El diagnóstico requiere
confirmación histológica
siempre.

La estadificación da el factor
pronostico más importante.

92
Tratamiento
El manejo del cáncer de ovario se puede dividir en:
1. Cirugía: primaria / de intervalo / de rescate a la recidiva.
2. Terapia sistémica: neoadyuvante / adyuvante / paliativa.
• Quimioterapia: Carboplatino o Paclitaxel.
• Terapias de mantenimiento tras la quimioterapia: antiangiogénicos, inhibidores
PARP.
iPARP: inhibidores de las enzimas (ADP-ribosa) polimerasa

En este cáncer hay que dar QT adyuvante siempre, incluso en estadio I.

Siempre se hace cirugía, incluso en estadios avanzados.

Cirugía primaria en cáncer de ovario

Incisión de la sínfisis púbica hasta el esternón – hay que hacer una exploración de toda la cavidad
abdominal. Esta cirugía no se realiza solo por el ginecólogo, se necesitan cirujanos generales.
• Estudio de ascitis y, en su ausencia, hacer lavados peritoneales.
• Estudio cuidadoso de la cavidad peritoneal y espacio subdiafragmático. Revisión de la
superficie hepática. Hacer biopsia de cualquier lesión sospechosa.
• Extirpación del epiplón, histerectomía y doble anexectomía, linfadenectomía pélvica y
retroperitoneal.
• Extirpación de cualquier lesión sospechosa, intentando no dejar lesiones
macroscópicamente visibles (debulking – sin residuo tumoral – cirugía óptima).
En ocasiones es necesario realizar
segmentación intestinal.
Finalidad: conseguir una resección
tumoral completa – cirugía óptima, sin
enfermedad macroscópica. Mejora muy
notablemente el pronóstico.

Indicaciones de QT en cáncer de ovario

Adyuvante: tras la cirugía primaria en
todos los casos.
• Excepciones: estadios IA y IB grado 1-2 (localizados y sin rotura de cápsula) con cirugía
reglada.

Neoadyuvante: estadios III o IVA que no puede conseguir de entrada cirugía óptima.
• Aun se puede curar: se hace cirugía de intervalo tras 3 – 4 ciclos de QT.

Paliativa: no se puede curar, se usa en la recaída o en pacientes que nunca fueron candidatas a
cirugía citorreductora primaria.

93
Terapias de mantenimiento tras QT
Se utiliza tras quimioterapia de primera línea en cáncer de ovario de alto grado (estadio III y IV),
con el fin de incrementar la supervivencia.
• Bevacizumab (antiangiogénico).
• iPARP.
• Tener en cuenta si es HRD+
HRD: sistema de recombinación homóloga
deficiente.

Los inhibidores PARP inducen la

muerte de la célula tumoral sintética al
inhibir el sistema de reparación de
daño en el ADN – letalidad sintética.

La presencia de HR deficiente está

presente en el 50% del cancer de ovario epitelial de alto grado. Este tipo de cánceres son más
sensibles a terapia con platino y a iPARP.
• Se suma la presencia de mutación BRCA + Score de inestabilidad genómica para dar un
perfil de HR.
• Es un factor pronóstico favorable y predictivo de la respuesta a iPARP.
• No es lo mismo que detectar una mutación puntual en un panel de genes.

Se produce un gran incremento

de la supervivencia en la
población de BRCA mutadas
tratadas con iPARP (Olaparib).

94
 Cáncer de cérvix
Es el 4º cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial. Es la 4ª causa de muerte por cáncer.
• Más del 85% de casos se dan en países en vías de desarrollo: en el desarrollo de este cáncer están
implicados factores ambientales que podemos modificar en prevención primaria.
• En España es el 15º cáncer en incidencia y en mortalidad.

Medidas preventivas:
• Prevención primaria: vacuna contra el VPH (solo es útil si la vacuna se pone antes de la
infección por VPH).
Actualmente se pone la vacuna Gardasil 9 (para los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y
58)
• Prevención secundaria: programas de citología (Papanicolau) – son la principal herramienta
de diagnóstico precoz.
La vacunación no excluye el programa de cribado con citología.

Etiología y factores de riesgo

• Infección de VPH tiene una gran relación con CIN (neoplasia intraepitelial cervical) y cáncer
invasor.
El ADN del VPH se identifica en más del 95% de cánceres de cérvix.
La integración de este ADN en el genoma causa una transcripción persistente de genes que
inactivan la p53 t Rb (retinoblastoma) – se altera el ciclo celular.
Existe más de 100 subtipos de VPH, siendo algunos altamente oncogénicos (VPH 16 y 18).
El virus desarrolla mecanismos de evasión del sistema inmune – importante para el desarrollo
de fármacos inmunoterápicos.
El tipo histológico más frecuente es el carcinoma escamoso (>80%) y el adenocarcinoma (12%).

• Los patrones de actividad sexual y el tabaquismo se relacionan con un mayor riesgo de

desarrollo tumoral a partir de la infección.

Prevención primaria: indicación de la vacuna nonavalente

• Niñas y niños a los 12 años – 1 sola dosis.
• Captación de hombres y mujeres no vacunados hasta los 18 años (1 sola dosis).
• Personas no vacunadas hasta los 45 años en situación de riesgo (1 dosis hasta los 25 años,
2 dosis a partir de los 26 años, con separación de 6 meses) – hombres que tienen relaciones
sexuales con hombres, situaciones de prostitución.
• Situación de inmunosupresión no vacunados (3 dosis)
• Mujeres, independientemente de la edad, que hayan recibido cualquier tratamiento por
lesión intraepitelial de alto grado en cérvix (CIN2+) (3 dosis).

95
Diagnóstico
No hay programa poblacional de cribado en España.
Cribado oportunista:
- Mujeres > 18 años con actividad sexual deberían visitar anualmente el ginecólogo: citología
y exploración.
- Tras 3 años de visita normal, distanciar la visita a 2 – 3 años.
- Si la citología es anormal: hacer colonoscopia y biopsia.

Signos y síntomas:
• Asintomáticas
• Cuando hay síntomas la enfermedad está evolucionada:
Metrorragia postcoital (roja y escasa)
Leucorrea
Dolor hipogastrio
Trastornos urinarios, rectales, ureterohidronefrosis…

Estudio de extensión y estadiaje

Una vez diagnosticada de cáncer:
- En la exploración ginecológica el tacto rectal detecta afectación parametrial.
- TAC toraco-abdominopélvico para descartar metástasis a distancia.
PET-TAC para valorar la afectación ganglionar y planificar RT radical.
- RM pelvis: valorar la afectación locorregional y parametrios.
- Cistoscopioa y/o rectoscopia si se sospecha de afectación de la mucosa rectal o vesical.

Para el estadiaje se utiliza el sistema FIGO

IB3 (>4 cm) o IIB (afectación parametrial) o afectación ganglionar
son criterios para indicar QTRT con intención curativa (radical).

Tratamiento
Estadios iniciales
Cirugía es el tratamiento de elección en estadios iniciales.
• FIGO IA1, IA2, IB1, IB2, IIA (<4 cm de diámetro)
Histerectomía radical con linfadenectomía pélvica bilateral.
Traquelectomía radical es un procedimiento radical que
permite conservar el útero.

Histerectomía radical: extirpación del útero con parametrios y

paracolpos (estructuras que sujetan la vagina).
Se incluye linfadenectomía pélvica (bajo biopsia del ganglio
centinela).
• La extirpación anexial no es imprescindible – se pueden
conservar los ovarios en jóvenes y en estadios iniciales.
Es el tratamiento de elección en estadios iniciales <4 cm sin
afectación de parametrios ni afectación ganglionar.

96
Estadios localmente avanzados IIB, III, IVA
Radioterapia externa + quimioterapia concomitante
(cisplatino semanal) con intención radical (curativa), seguido
de braquiterapia intracavitaria (vaginal).
• Es el tratamiento estándar desde 1999.
• La adición de QT a la RT aumenta la supervivencia frente
a la RT sola.

Se hace una valoración de la respuesta tras la RT 8 – 12

semanas tras finalizar.
• Si la respuesta es completa – seguimiento.
• Persistencia tumoral – valoración por equipo
multidisciplinar para la posibilidad de la extirpación pélvica anterior / posterior / total.

Avances para el estadio III y IVA: añadir Pembolizumab (inmunoterapia) a QTRT en escenario
curativo – se ha visto que aumenta la supervivencia.

Quimioterapia: indicaciones
• Adyuvancia tras intervención quirúrgica con radioterapia si hay factores de risgo:
N+, margen afecto, parametrios afectados.

• Enfermedad localmente avanzada – tratamiento radical.

QT: cisplatino + RT concomitante.
Ya está aprobado el Pembrolizumab (inmunoterapia) conjunto con QTRT seguido de 2 años
de mantenimiento en estadios III y IV – hay un incremento de la supervivencia.

• Enfermedad metastásica y con recidivas locales no está indicada la cirugía.

Combinación de QT + Bevacizumab + Inmunoterapia (Pembolizumab)
Aprobados 2 inmunoterápicos en cáncer de cérvix avanzados (en combinación con QT y
monoterapia): Pembrolizumab y Cemiplimab.

97
Tema 14. Tumores de la piel

Generalidades
El cáncer de piel es el tipo de tumor más frecuente.
• En España, 17’8% de todos los cánceres. Se calcula que la incidencia ha aumentado en
España en un 40% los últimos 4 años.
Principal factor de riesgo: exposición solar aguda o crónica – suelen aparecer en áreas expuestas
a la luz solar.
• Suelen ser asintomáticos al inicio.
• Suelen presentarse como una lesión irregular, eritematosa o pigmentada que no se cura.
• Se debe biopsiar toda aquella lesión que crezca, tenga inflamación, costras que no curan o
sangren, independientemente si se acompañan o no de dolor.
Diagnosticados a tiempo, la mayoría de los tumores de la piel son curables.

Clasificación
A) Lesiones cutáneas tumorales primarias
- Lesiones de origen epitelial: Carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular.
- Lesiones de origen melanocítico: melanoma.
B) Lesiones cutáneas no tumorales asociadas a tratamiento oncológico
- Radiodermitis
- Lesiones por extravasación

Carcinoma basocelular (CBC)

Tumor maligno más frecuente. Supone el 60% de las neoplasias cutáneas.

Factor de riesgo principal: exposición solar crónica. La mayoría aparecen en la cara a partir de
los 40 años.
• No se conoce bien la relación entre el sistema inmune y el CBC, pero se ha visto un ligero
incremento de la incidencia en pacientes con inmunosupresión.
• Antecedente heredofamiliar presente en un 30 – 60% de los casos.
Antecedente personal: riesgo de segundo CBC en 35 – 50%.

Origen: células pluripotentes de la capa basal de la epidermis.

- Más frecuente en hombres.
- Suele diagnosticarse sobre los 60 años, aunque actualmente hay un incremento entre
jóvenes < 40, especialmente mujeres.
- Localizaciones mas frecuentes: zonas expuestas – nariz y surco nasogeniano.
Suelen aparecer en piel sana. Raro que aparezca en palmas, plantas o mucosas.

98
Tipos
Nodular (60%): es el más frecuente. Suele aparecer en áreas de la cabeza expuestas al
sol.
• Se presenta como una pápula o nódulo con aspecto perlado, de color piel o rojo,
con teleangiectasias.

Superficial (30%): suelen aparecer en el tronco.

• Placa de poco grosor, eritematosa y escamosa. Puede tener teleangiectasias.

Otros (10%): incluye CBC pigmentados y esclerodermiforme, esclerosante y

fibrótico.
• Placa blanquecina marfil, indurada con teleangiectasias.
Los esclerofermiformes suelen ser subtipos agresivos.

Diagnóstico
Es necesaria la toma de biopsia.
Existen procedimientos no invasivos:
Dermatoscopia: luz polarizada que se basa en la evaluación
microscópica de una lesión.
• Criterios diagnósticos CBC: teleangiectasias superficiales
(rojo), múltiples glóbulos gris-azulados (verde), áreas en
forma de hoja de arce (azul), ulceración (amarillo).

Tomografía de coherencia óptica (OCT): técnica de imagen

donde se visualizan en alta resolución tejidos en cortes transversales.
• En CBC se observan lesiones subepidérmicas y delimitadas, con intensidad de señal menor
que en tejido no afectado.

Tratamiento
Existen múltiples opciones, la elección se basa en las características clínicas e histológicas.
Las múltiples guías internacionales recomiendan la cirugía como tratamiento de elección – se
consigue mayor % de curación comparado con otras técnicas. Existen dos posibilidades:
• Escisión quirúrgica convencional: recomendado en CBC primarios de crecimiento lento y no
agresivos en tronco o extremidades. Se puede valorar en neoplasias agresivas.
• Cirugía micrográfica o cirugía de Mohs (CM): permite visualización de los márgenes
intraoperatoriamente, lo que permite conseguir
márgenes no afectos conservando la mayor parte de
tejido posible. Se utiliza en CBC de márgenes no claros,
agresivos, recidivantes y los que se encuentran en áreas
complejas como el rostro.
Se estima % de curación del 99% en CBC primarios, 94 –
96% en neoplasias recidivantes – es la técnica con mayor
porcentaje de curación.

99
Raspado y desecación: extirpar la superficie del tumor de piel con un instrumento de rascado
(cureta) y luego sellar el lecho con calor mediante una aguja eléctrica.
• Puede ser una opción en CBC pequeños con poco riesgo de recidiva.

Criocirugía: se destruye el tejido con nitrógeno líquido. Se recomienda en CBC múltiples y

superficiales.
• Buen resultado estético, pero no se obtiene muestras histológicas.

Tratamientos tópicos: aplicación de antineoplásicos (5-FU) sobre el tumor o inmunomoduladores

(Imiquimod).
• Indicado cuando existe contraindicación para cirugía en CBC de muy bajo riesgo,
superficiales y < 2 cm.

Terapia fotodinámica: aplicación de medicamento fotosensibilizador que al entrar en contacto

con luz visible es capaz de destruir células tumorales, actuando mediante respuesta inmune
antitumoral.
• Utilizado en CBC superficiales en zonas de bajo riesgo o cuando hay contraindicación para
resección quirúrgica.
Tiene alto % de recidivas y poca evidencia de eficacia a largo plazo.

Radioterapia: puede ser de gran utilidad en CBC primarios irresecables.

• En CBC resecados con márgenes postquirúrgicos positivos o cuando hay invasión perineural
– RT adyuvante.
• El CBC de tipo nodular es el más sensible a la RT, y el tipo morfeiforme el más resistente.

Evolución
Tratados a tiempo tienen excelente pronóstico.
- 0’6% de subgrupo que invade estructuras vecinas, agresivo y recidivante.
- Escaso % aparecen metástasis (ganglionares, pulmonares, óseas, hepáticas o a tejidos
blandos). Requiere biopsia para confirmar metástasis.
- CB localmente avanzado o mixtos – inhibidores Hedgehog (Vismodegib, Sonidegib).
En células normales patched y smoothened están inhibidos. En células tumorales estác activsdos (se altera la vía
Hedgehog) – aumenta la división celular.

Carcinoma epidermoide cutáneo o espinocelular (CEC)

Son los segundos tumores cutáneos más frecuentes. Representa el 20% de todos los cánceres
de piel.
• El principal factor de riesgo es la exposición solar crónica, por lo que con frecuencia
aparecen en la cara.
Otro factor de riesgo es la inmunosupresión – pacientes trasplantados tienen mayor riesgo
y aparecen tumores más agresivos y recidivantes.
• El 80% de los casos se originan sobre piel dañada previamente: queratosis actínica,
quemaduras, úlceras, cicatrices, leucoplasia.
Los genes que se dañan con más frecuencia por la radiación UV en el CEC son: p-53 y n-RAS.

100
Son tumores epiteliales malignos procedentes de los queratinocitos del estrato espinoso de
Malpighi.
Las uniones intercelulares tipo desmosoma, que anteriormente se llamaban espinas, son las que dan el nombre al tumor.
Las células muestran cierto grado de diferenciación hacia la queratinización.
• Puede aparecer sobre piel o mucosas.

CEC: Queratosis actínica

La queratosis actínica es la displasia epidérmica precancerosa más frecuente.
• Su aparición se relaciona con la exposición solar crónica en personas con fototipos bajos
(piel clara, ojos azules…), por lo que se localizan principalmente en zonas fotoexpuestas.
Clínicamente son lesiones de base eritematosa con escamas rasposas al tacto de la
superficie.
• Un porcentaje variable 2 – 20% puede progresar a carcinoma.
• La variedad hipertrófica o hiperquística de la queratosis actínica es lo que se
conoce como cuerno cutáneo.

CEC in situ o enfermedad de Bowen

Cuando los queratinocitos atípicos están limitados a la epidermis y respetan la integridad de la
membrana basal se habla de enfermedad de Bowen o carcinoma epidermoide in situ.
• Suele manifestarse como placas eritemo-descamativas escasamente infiltradas.
• Cuando el carcinoma in situ asienta en mucosas se conoce como eritroplasia de Queyrat.
Posteriormente el tumor rompe la membrana basal, pudiendo dar metástasis, principalmente
por vía linfática. Es mayor el riesgo de metástasis en CEC de mucosas y especialmente en
inmunodeprimidos.

Clínica del CEC

Inicialmente: lesiones en placa, descamativas, que progresivamente infiltran en profundidad y
se hacen excrecentes (formas nodulares).
• Pueden ulcerarse, sangrar y recubrirse de costras (formas úlcero-vegetantes).
• Pueden metastatizar por vía linfática o hematógenal, con mayor riesgo en:
- Inmunodeprimidos
- Tumores de gran tamaño (>2 cm)
- Localización en mucosa oral, genital, semimucosa labial o pabellón auricular.
- Invasión en profundidad > 6 mm
- Cuando se asientan sobre cicatrices (quemaduras o áreas de radiodermatitis).

Variantes especiales de CEC

Carcinoma espinocelular del labio y cavidad oral: suele presentarse como una úlcera, nódulo o
placa indurada en el labio inferior o dentro de la cavidad oral (suelo de la boca y lengua lateral
son los lugares más frecuentes).
• Las lesiones suelen asentar sobre áreas de queratitis actínica (labio inferior) o de eritroplasia
(áreas eritematosas premalignas persistentes en la cavidad oral) o leucoplasia (placas
blanquecinas papilomatosas persistentes).
• Relacionado con el consumo prolongado de alcohol y tabaco, también por infección VPH.

101
 CEC del labio Carcinoma verrucoso

Queratoacantoma

Queratoacantoma: son tumores queratósicos epiteliales, bien diferenciados, de crecimiento

rápido. Clínica e histológicamente se parecen al CEC (resulta controvertido concretar si representa un

subtipo de este carcinoma o es una entidad diferente).

• Aparecen en adultos de mediana edad o edad avanzada, en zonas fotoexpuestas, con forma
de nódulo queratósico con su parte central que tiende a la ulceración (adopta morfología
crateriforme).
• Tienden a la resolución espontánea dejando una cicatriz atrófica.

Carcinoma verrucoso: se presenta como lesiones nodulares o en placa bien definidas, exofíticas,
con crecimiento en forma de coliflor y aspecto verrucoso.
• Etiopatologicamente se relaciona con la infección por VPH.
• Se distinguen variantes:
- Papilomatosis oral florida: carcinoma verrucoso en la mucosa oral.
- Ano-genital: carcinoma que afecta el pene, escroto o región perianal.
- Epitelioma cuniculatum: carcinoma verrucoso en la planta del pie.

Diagnóstico
Suele ser clínico. Obligatoria la biopsia diagnóstica.
• En alto riesgo: estudio de extensión con ecografía ganglionar o TAC.
• Para valorar extensión local: RM o TAC.

Estadiaje según TNM.

Tratamiento
CEC localizado
• Cirugía por escisión o cirugía de Mohs.
• Raspado y electrodesecación.
• RT en tumores irresecables.
• RT adyuvante en CEC desecado con invasión perineural, margen afecto, o afectación
ganglionar.
• Terapia fotodinámica.
• Criocirugía.
• Cirugía con láser.
• Tratamientos tópicos (5FU o Imiquimod).

102
CEC diseminado
• RT con o sin QT con platinos o Cetuximab (inhibidor EGFR)
• Cemiplimab (anti-PD1)
• QT con Carboplatino + Paclitaxel con o sin Cetuximab.

Melanoma
Es el tercer tumor cutáneo en frecuencia, pero el
más letal (representa más del 50% de las muertes
por tumores cutáneos.
• Es un tumor agresivo, derivado de los
melanocitos de la epidermis. Estas células se
originan en la cresta neural y migran a la piel,
meninges, mucosas, esófago y ojos.
• La mayor parte se originan en la piel pero un
5 – 10% aparecen en mucosas o en coroides.

Su incidencia está aumentando en los últimos

años, aunque no la mortalidad.
• Principal factor etiológico: exposición a luz UV.
Otros factores de riesgo: antecedentes personales de melanoma, nevus atípico,
inmunosupresión, nevus melanocítico congénito > 20 cm, antecedentes familiares, piel
clara, mutaciones de BRCA2 o p-16.

El melanoma de las mucosas no tiene relación clara con la exposición solar.

El melanoma de coroides no está relacionado con la exposición solar. Desde el punto de vista
biológico, son una entidad diferente. Este presenta mutaciones en GNAQ y GNA11.

Diagnóstico
Clínico (regla ABCDE): Asimetría, Bordes irregulares, Color (negro o varios colores), Diámetro
(>6 mm), Evolución (color, forma y tamaño).

Dermatoscopio: técnica de luz polarizada que se basa

en la evolución microscópica de una lesión pigmentada.
Criterios de lesión melanocítica: retículo, glóbulos,
manchas de pigmento y proyecciones con patrón
irregular y atípico.

• Exéresis de la lesión con margen lateral y profundo

justo → Valoración de las áreas ganglionares y de
drenaje y TAC según el TNM
• Melanoma con Breslow (escala de profundidad del melanoma) >0’8 mm: ampliación y
ganglio centinela.

103
T: valora grosor y ulceración. N: nº de ganglios afectos y presencia de microsatélites (pequeñas
lesiones situadas a 2 cm de la masa tumoral primaria). M: presencia y localización de metástasis
y nivel de LDH.
El estadiaje se hace según el TNM.

Tratamiento
Adyuvante: se da en estadios IIB, IIC, IIIC, IIID y IV resecados.
• Anti-PD1: Nivolumab o Pembrolizumab 1 año.

Melanoma metastásico
Hay varias opciones de tratamiento
• Inmunoterapia con anti-PD1: Nivolumab o Pembrolizumab.
• Anti-CTLA4 (Ipilimumab) o anti-CTLA4 + anti-PD1 (Ipilimumab + Nivolumab).
• Inhibidores BRAF + inhibidores MEK: cuando BRAF está mutado.
Los inhibidores BRAF-MEK atacan la siguiente vía:
RAS → mutBRAF → MEK → pERK → proliferación, supervivencia, invasión, metástasis.

La elección del tratamiento en melanoma metastásico depende de muchos factores:

• Mutación BRAF (40 – 50%).
• Número de localizaciones metastásicas.
• Carga tumoral.
• Niveles de LDH.
• Localización de metástasis en SNC (sintomáticos o no).
• Estado general (ECOG).
• Comorbilidades (no dar inmunoterapia en
trasplantados de órgano sólido).

Los inhibidores BRAF y MEK tienen alto porcentaje

de respuestas (65 – 70%) y respuestas rápidas,
mientras que la inmunoterapia tiene tasas de
respuesta de 40 – 58% pero son más duraderas.

Otros tumores cutáneos

Origen glandular: adenocarcinomas cutáneo-

mucosos.
Enfermedad de Paget: forma poco frecuente del
adenocarcinoma intraepitelial, que puede ser primaria (en la zona anogenital) o
secundaria (en la zona mamaria, en cuyo caso suele asociarse a carcinoma de
mama en el 50% de los casos).
• Lesiones en placas eritematosas infiltradas, generalmente únicas, con bordes
bien definidos, ocasionalmente edematosas y exudativas.
• Pueden ocasionar dolor, prurito, escozor o ser asintomáticas.

104
Origen neuroendocrino: carcinoma de las células de Merkel.
Es un carcinoma neuroendocrino primitivo, muy agresivo, maligno y de
crecimiento rápido.
• Suele aparecer en hombres adultos y ancianos.
• Predomina (50%) en áreas expuestas a radiación UV como cara y cuello.
• Aspecto clínico en forma de nódulo eritematoso de crecimiento rápido
que puede ulcerarse.
• Alta tasa de recidivas locales y potencial metastásico.

Origen vascular: sarcoma de Kaposi.

Neoplasia cutánea de origen vascular, en ocasiones asocia afectación
visceral.
• Forma clásica: suele aparecer en hombres ancianos como placas o
nódulos rojo-violáceos, principalmente en EEII.
• Forma asociada a VIH: se relaciona con infección por VHH-8, con
lesiones similares frecuentemente en el tronco, área facial o cavidad
oral. Posible ulceración, aunque es poco frecuente.

Lesiones cutáneas neoplásicas secundarias

La causa más frecuente de metástasis cutáneas son el cáncer de mama (50%), melanoma (18%),
carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (7%) y colon (4%).
• La forma clínica de presentación más frecuente es la de uno o varios nódulos eritematosos
firmes e indoloros que pueden confluir en placas y ulcerarse.
• Aparecen como úlceras por contigüidad o por diseminación hematógena o linfática.

Lesiones cutáneas no tumorales asociadas al tratamiento

Radiodermitis: alteraciones cutáneas secundarias al tratamiento con radioterapia.
• Fase aguda (horas – semanas): dosis-dependiente. Incluye eritema, edema, cambios
pigmentarios, pérdida de pelo, sequedad, descamación, ulceración.
• Fase crónica (meses – años): suele haber fibrosis, teleangiectasias, zonas de necrosis dérmica
con ulceración tardía.

105
Tema 15. Tumores del SNC
Representa el 3% de los tumores en el adulto y el 15% en menores de 15 años.
Primarios: en España tienen una incidencia de 8’73/100 000 en hombres y 5’4/100 000 en
mujeres. La tasa de ortalidad es de 6/100 000 en hombres y de 4/100 000 en mujeres.
Secundario (metastásico): tienen mayor incidencia que los primarios.
Son más frecuentes en cáncer de pulmón y de mama.

Factores de riesgo: se desconoce el origen, probablemente multifactorial.

• Factores genéticos: antecedentes familiares, neurofibromatosis y otros síndromes
genéticos.
• Radiaciones, traumatismos, factores ambientales (compuestos nitrosos)…

Signos y síntomas de sospecha

Frontal: alteraciones del razonamiento, cambios de humor, alteraciones motoras, alteraciones
del habla…
Temporal: alteraciones visuales, auditivas, del equilibrio, olfativas y del gusto. Alteraciones
emocionales y de conducta.
Parietal: manifestaciones más complejas porque no tiene una clara separación del resto de
lóbulos.
Occipital: alteraciones visuales.
Cerebelo: coordinación y equilibrio.

Síntomas generales: crisis convulsivas, cefalea, vómitos, falta de concentración, bradipsiquia,

alteraciones del comportamiento…

Diagnóstico
Sospecha clínica: hacer exploración clínica y neurológica.
TAC: ante una tumoración cerebral hacer TAC completo (la mayoría son metástasis).
RMN: prueba de diagnóstico de primera elección. Contraindicada en pacientes con dispositivos
metálicos.
SPECT: no sirve para el diagnóstico pero si para valorar la evolución. Hace un análisis funcional
del grado de malignidad. No sustituye la biopsia.
Punción lumbar: muestra el LCR. Es útil en algunos tumores por diseminación a través del LCR.

Diagnóstico de certeza – biopsia (neurocirugía).

• Biopsia estereotáxica: pequeña incisión del cráneo a través de la cual, guiada por una corona
de estereotáxica, se introduce una aguja para realizar con exactitud la toma de una muestra
en una localización tumoral, determinada previamente con técnicas de imagen.
• Biopsia con cirugía abierta: se toma durante el mismo acto de la cirugía. En ocasiones se
analiza la muestra durante el mismo acto quirúrgico (biopsia intraoperatoria).

En algunas ocasiones no es posible la biopsia, por la localización (bulbo raquídeo) o por el

estado del paciente.

106
Principales tumores primarios del SNC
• Glioblastoma y astrocitoma primario de alto grado – 38%
• Meningiomas (27%)
• Tumores de la glándula pineal
• Schwannomas
• Linfomas del SNC

Meningioma
El meningioma grado 1 es el tumor benigno más frecuente del SNC. La mayoría son un hallazgo
casual.
• Supervivencia global: 90% grado 1; 14% grado 3.
• Tratamiento fundamental: cirugía y/o RT. No tiene eficacia el tratamiento sistémico.

Subtipos histológicos (clasificación 2021): se tiene en cuenta el tipo de célula de origen y el

grado histológico (1 – 4). Actualmente se integra la biología molecular en el diagnóstico.

Según el tipo histológico + grado + biología molecular:

1. Glioma difuso del adulto (lo más frecuente en el adulto).
2. Gliomas de bajo grados difusos pediátricos
3. Glioma de alto grado difuso pediátrico
4. Gliomas astrocíticos curcunscritos
5. Tumores glioneuronales
6. Ependimoma

Los glioma difusos del adulto suponen el 80% de los tumores primarios en el SNC. Se clasifican
en:
• Astrocitomas – 5% de los gliomas. Originado en los astrocitos. Se da en jóvenes.
• Glioblastoma – es el más frecuente de los gliomas del alto grado en el adulto.
Agresivos. Siempre tienen IDH no mutado. La incidencia aumenta con la edad.
• Oligodendrogliomas con IDH mutado. Tienen codelección 1p/19q.

Características moleculares de los gliomas

Astrocitomas: se les asigna un grado de la OMS (2, 3 o 4) según las características histológicas,
las mutaciones del gen ATRX e inactivación del gen supresor de tumores p53.
• La detección del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A/B se les asigna grado 4.
• Mutaciones de IDH y ATRX confieren mejor pronóstico.

Oligodendrogliomas: es característica la mutacion de IDH1/2 y la codelección 1p/19q (pérdida

simultánea del brazo corto del cromosoma 1 (1p) y del brazo largo del 19 (19q).
Se asigna un grado 2 o 3 de la OMS basándose principalmente en las características histológicas.
• Los tumores con deleción CDKN2A/B corresponden a un grado 3.
• Tienen mejor pronóstico que los astrocitomas, con un grado de diferenciación comparable.

107
Glioblastomas: no tienen mutación IDH.
Otras alteraciones: amplificación del EGFR, mutación de la transcriptasa inversa de la telomerasa
(TERT), ganancia de cromosoma 7 o pérdida de cromosoma 10.

Ependimomas: surgen de las células ependimarias que revisten los ventrículos y la médula
espinal. Se clasifican según el sitio anatómico (supratentorial, fosa posterior, espinal), la
histología y varias alteraciones moleculares clave.
• Tienden a presentarse como tumores intracraneales malignos en niños, y como neoplasias
intraespinales en adultos.
• Ependimoma de la médula espinal: variante con amplificación MYCN, comportamiento
agresivo.

Factores pronósticos
Tipo histológico: aporta diferente pronóstico y tratamiento.
Grado histológico: grados 1 – 4 siendo 3 y 4 los más agresivos (menor supervivencia). Los grado
2 son de comportamiento intermedio y pueden progresar a grado 3 o 4 con el tiempo.
Alteraciones genéticas y moleculares: metilación MGMT, mutación IDH, codelección
cromosomas 1p/19q.
Estado funcional del paciente.
Edad: en adultos, cuanto más joven, pronóstico más favorable.
Tumor residual tras la cirugía: peor pronóstico si hay enfermedad residual.
Extensión metastásica de la enfermedad: la extensión de tumores cerebrales a otros órganos o
a ganglios linfáticos no suele ocurrir, salvo en casos concretos como el meduloblastoma.

Importancia del estudio molecular para el diagnóstico

IDH 1/2: en gliomas difusos grado 2 y 3 está mutado en el 60 – 80% de los casos.
• IDH1 y 2 son mutuamente excluyentes (o está mutado uno o el otro).
• Detección por IHQ.
• Glioblastoma siempre es IDH no mutado.

ATRX: se determina con IHQ.

• Si tiene expresión nuclear perdida + IDH mutado – astrocitoma.
• Si tiene la expresión conservada – glioblastoma.

1p/19q codelección: se determina con FISH.

• Se asocia a oligodendrogliomas y mutaciones en IDH y del promotor TERT.
• Ausencia de codelección se asocia a mutaciones en p53 y ATRX – peor pronóstico.

Mutación en promotor de TERT: relacionado con el mantenimiento de la longitud de los

telómeros.
• Se ha detectado en oligodendrogliomas y glioblastomas.
• Se determina por secuenciación.

108
MGMT (metil-guanina-o-metiltransferasa)
Es una enzima fundamental para la reparación del daño inducido al DNA por fármacos
alquilantes.
La metilación del promotor MGMT induce el silenciamiento en su expresión – es frecuente en
gliomas.
• No está implicado en el diagnóstico, pero si en la respuesta terapéutica. Importancia:
respuesta a Temozolamida.
MGMT metilado – quimiosensibilidad.
MGMT no metilado – peor respuesta a QT.

Tratamiento
Es variable según el tipo. Se necesita un comité multidisciplinar.
Generalidades en gliomas difusos del adulto:
• Cirugía: fundamental, a veces es el único tratamiento a realizar.
Resección incompleta – peor pronóstico.

• Radioterapia: se mandan partículas ionizadas de alta energía contra las células del tumor –
se daña el ADN de la célula tumoral – se induce a la muerte celular.
RT externa: varias semanas seguidas, tras cirugía resectiva o biopsia.
RT externa hiperfraccionada: mayor número de fracciones y dosis por día.
RT externa o esterotáxica: irradiación externa en la que el volumen de la irradiación es
pequeño y sobre él se alcanzan dosis más altas en una sola sesión. Se utiliza para la limitación
del tamaño y número de las lesiones.
Protonterapia: tipo de radiación que permite tratar los tumores con la misma eficacia pero
con menos toxicidad porque afecta menos a los tejidos sanos de alrededor del tumor.
Limitación: pocos centros en España, las indicaciones son limitadas (mayor uso en niños).

• Quimioterapia: nunca es el único tratamiento en gliomas del adulto.

Después de la cirugía, puede ser asociado o no a RT según el tipo de tumor.
En glioblastoma (tumor cerebral de alto grado más frecuente) la QT con Temozolamida
demostró beneficio en supervivencia asociado a RT tras la cirugía resectiva (incluso en
cirugías R0).
En oligodendrogliomas (más quimiosensibles que el glioblastoma), la quimioterapia PVC es
el estándar de tratamiento.
Actualmente, ni la adición de anti-EGFR ni inmunoterapia han mejorado los resultados.
Los antiangiogénicos (Bevacizumab) solo está aprobado en la FDA (america) para su uro en
glioblastoma.

Inhibición de la señalización de IDH (isocitrato deshidrogenasa)

Las células cancerosas con mutación IDH cierran una vía metabólica que las células normalmente
usan para crear una molécula llamada NAD.
• Esto las hace altamente dependientes de una vía alternativa que requiere una enzima
llamada NAMPT.

109
Se han iniciado investigaciones para la inhibición de la NAMPT.
Avances en el tratamiento de tumores gliales del adulto: en gliomas grado 2 IDH mutados
(astrocitomas y oligodendrogliomas grado 2) se da Vorasidenib – inhibidor dual IDH1/2.
La IDH es una diana de tratamietno, pero no en glioblastoma (nunca tiene esta mutación).

Como manejar recaída de glioma de alto grado

Los gliomas de alto grado, a pesar de su manejo multidisciplinar, recaerán.
• Es esencial un diagnóstico preciso de enfermedad recurrente o progresiva.
Importancia del seguimiento con imagen.
Comentar casos en el comité de tumores multidisciplinar.
- Dificultad de valorar imágenes tras tratamiento de RT (cambios inflamatorios hasta
8 semanas tras finalizar la RT).
- Posibilidad de opción local: rescate quirúrgico / reirradiación.
- En glioblastoma no disponemos de ningún fármaco aprobado a la progresión del
temodal (QT, es decir, cuando el glioblastoma progresa o recidiva después de la temozolomida, no
existe un fármaco aprobado de forma clara y universal como estándar de segunda línea).

110
Tema 16. Tumores de cabeza y cuello

Epidemiología
Sexta neoplasia más común a nivel mundial (6% de todos los cánceres).
1 – 2% de todas las muertes por cáncer.
• Cavidad oral y laringe son los más comunes.
Cavidad oral 44%, laringe 31%, faringe 25% (incluye orofaringe e hipofaringe).

Causas
Tabaco: 90% de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello tiene antecedentes de consumo
de tabaco. Fumadores tienen x4 – 5 veces más riesgo de hacer cáncer de cavidad oral,
orofaringe e hipofaringe; y x10 más riesgo de cáncer de laringe.

Alcohol: aumenta el riesgo de cáncer de cabeza y cuello (1 – 4% de los casos se atribuyen solo
al alcohol). Aumentan especialmente el riesgo de hipofaringe.
• Si se sinergia con el tabaco, el riesgo x35.

VPH: aumenta principalmente el de orofaringe (80%). EL VPH16 es responsable de más del 90%
de cáncer de orofaringe VPH positivo.
• La conducta sexual, nº de parejas y antecedentes de verrugas genitales se han asociado a
mayor riesgo de cáncer de orofaringe VPH+
El cáncer de orofaringe VPH+ se caracteriza por tener un estadio más precoz, con afectación
ganglionar extensa. Sin embargo, el pronostico es mejor que el cáncer de cabeza y cuello
relacionado con el tabaco.
• 20 – 25% de cáncer de cabeza y cuello son VPH+. Está en aumento.

Pronóstico
Depende de:
Localización: supervivencia a 5 años es más baja en cáncer de hipofaringe (25%) y más alta en
cáncer de laringe (59%).
Estadio: cavidad oral y faringe 31% son localizados en el momento del diagnóstico, laringe el
55%. Los estadios localizados tienen alta tasa de curación. La supervivencia general a 3 años es
menor al 40%.
Estado del VPH: VPH+ presenta mejor respuesta al tratamiento y mayor supervivencia (en un
50%). Fumadores tienen peor pronóstico.

El cáncer de cabeza y cuello la supervivencia ha aumentado de 57% a 65’1% desde 1992 hasta
2003.
• Cáncer de laringe: la supervivencia no ha cambiado significativamente en los últimos 30
años.
• Cáncer de orofaringe: mayor mejora de la supervivencia (de 39’7% a 69’8%). Está mejora se
atribuye al VPH.

111
En este tipo de cánceres hay que tener presentes las peculiaridades del paciente: comorbilidad, problemas sociales,
mal estado nutricional, así como las peculiaridades del tumor (órganos con funciones importantes, problemas funcionales
muy visibles y tratamientos agresivos con toxicidad y secuelas importantes).

Síntomas
La mayoría de los síntomas se descubren tarde.

Síntomas generales: odinofagia (dificultad y dolor al tragar), dolor irradiado al oido (zumbidos),
dolor de cabeza y cuello, sangrado y dificultad en la respiración.

Síntomas de cavidad nasal: sinusitis y congestión constante, dolor de cabeza, inflamación

ocular, epistaxis.

Síntomas de cavidad oral: lesiones premalignas, parálisis de la musculatura, parestesia de

encías, disartrias (lengua), inflamación y sangrado.

Síntomas de glándulas salivares: masa no dolorosa en la glándula, hinchazón alrededor de la

mandíbula.

Síntomas de laringe: afonía.

Diagnóstico
Se realiza en una serie de fases:
Examen clínico → confirmación del diagnóstico → estadiaje del diagnóstico → discusión en
comité de tumores → plan de tratamiento.

Diagnóstico de imagen:
• Panendoscopia (exploración de cavidad oral, faringe, hasta la desembocadura del esófago).
• TAC (ver afectación de ganglios loco-regionales).
• RMN (sobre todo en tumores que afectan a la base del cráneo y nasofaringe y para ver la
afectación de los vasos alrededor del cuello).
• PET/TAC (se utiliza después de QT y RT para ver si hay enfermedad residual).

Diagnóstico histológico: incluye datos que el patólogo da e interesan para el plan de

tratamiento.
• Grado de diferenciación: pronóstico.
• VPH+: da información pronóstica y predictora de respuesta. Se hace por
inmunohistoquímica de la proteína p16 o por detección del ADN del VPH.
• Status PD-L1: importante de cara al tratamiento con anti-PD1 o anti-PD-L1
Es un biomarcador predictivo. Se mide con CPS (Combined Positive Score). Hay unas tablas
que sirven para la elección del tratamiento.

Tratamiento
Puede ser curativo o paliativo. Se decide de forma multidisciplinar junto con cirujano
maxilofacial, oncólogo, radiólogo, patólogo y otorrino.

112
Criterios para elegir el tratamiento: localización, edad, comorbilidad, VPH y p53, estado general,
estado nutricional, deseo de conservación del órgano, situación social y medios disponibles.

En cirugía cada vez se utilizan más técnicas de cirugía funcional menos mutilantes, con técnicas
que incluyen robótica, ganglio centinela…

Radioterapia ha hecho grandes mejoras tecnológicas: IMRT (radioterapia de intensidad

modulada, es la que más se utiliza), braquiterapia.

El tratamiento sistémico se utiliza en tumores muy quimiosensibles, con tratamientos cada vez
menos tóxicos. Hay nuevos tratamientos como la terapia dirigida o la inmunoterapia.

Cirugía
La cirugía de cavidad oral se utiliza en estadios limitados a nivel loco-regional.
• Se realiza resección compartimental de la lengua o la mandíbula, con reconstrucción ósea y
de tejidos blandos (con colgajos libres y autoinjertos óseos).
• Se hace linfadenectomía cervical selectiva en casi todos los casos.

Por los buenos resultados obtenidos con QT y RT, la mayor parte de los casos el tratamiento
utilizado no es quirúrgico, especialmente en los casos asociados a VPH.

En laringe e hipofaringe la técnica más utilizada es la cirugía láser endoscópica en estadios

precoces. El límite para realizarse es cuando no puede preservarse la integridad de la laringe:
• Infiltración del cartílago laríngeo.
• Infiltración de la unión cricotiroidea.
• Infiltración del área postcricoidea a interaritenoidea.
En casos límite como los tumores T2-T3 hay técnicas de cirugía abierta que preservan la laringe,
como la laringectomía parcial supracricoidea.
En general, los pacientes son tratados inicialmente con QT y RT combinadas.

Radioterapia
Beneficios de IMRT (hiperfraccionada) frente a la RT convencional:
• Disminuye la toxicidad a corto y a largo plazo.
Principales consecuencias por toxicidad: xerostomía y mucositis.
• La superviviencia es mayor o igual a la RT convencional.

Tratamientos sistémicos
Están disponibles la quimioterapia, terapia dirigida (anticuerpos) y la inmunoterapia.

Quimioterapia
La terapia citotóxica más utilizada en cáncer de cabeza y cuello incluye: Derivados del pletino
(Cisplatino, Carboplatino), taxanos y antimetabolitos (5FU).

113
Indicaciones para este tipo de tratamiento:
• Enfermedad localmente avanzada:
Como QT de inducción o neoadyuvante, previo a un tratamiento local.
Como QT concomitante con RT (se utilizan principalmente derivados del platino).
• Enfermedad avanzada (recurrente o metastásica) como tratamiento paliativo.

Terapia dirigida
Se utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra vías de señalización activas,
principalmente EGFR. El único en indicación es el Cetuximab (alternativa a Cisplatino en
enfermedad localmente avanzada cuando el paciente no puede tolerar el cisplatino).

Indicaciones para el tratamiento:

• Enfermedad localmente avanzada: como tratamiento concomitante a RT, tanto en
adyuvancia (a cirugía) como en enfermedad localmente avanzada.
• Enfermedad avanzada: tratamiento paliativo, generalmente combinado con QT.

Inmunoterapia
Se utilizan inhibidores del punto de control inmune: Pembrolizumab y Nivolumab.

Indicaciones para este tratamiento:

• Enfermedad localmente avanzada: todavía en investigación.
• Enfermedad avanzada: tratamiento paliativo para prolongar la supervivencia.

Importantes estas tablas:

Modalidades de
quimioterapia de
inducción:
• Previo al tratamiento
local (RT) dejando la
cirugía como opción de
rescate.

• Previa a la quimio-
radioterapia
concomitante, dejando la
cirugía como opción de
rescate.

114
Tratamiento sistémico en enfermedad recurrente / metastásica:
Cerca del 50% de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello tienen recidivas (20 – 30%
recidiva local y 10 – 15% recidiva loco-regional).
• La QT en combinación aumenta la tasa de respuesta en comparación con monoterapia,
aunque no se ha visto incremento de la supervivencia.

Tipos de tumores de cabeza y cuello

Saber solo estos dos:
Adenocarcinoma nasosinusal:
múltiples variantes, menos
agresivos. Tratamiento basado en
la cirugía.

Carcinoma de nasofaringe: es el
más frecuente. No relacionado
con el tabaco, pero si se relaciona
con el virus de Epstein-Barr (VEB).
Tratamiento combinado de QT
con RT.

Carcinoma de nasofaringe
Tiene dos variantes:
No queratinizante: el más frecuente, relacionado en el 95% de los casos con el VEB.
Queratinizante: menos frecuente, a veces se relaciona con el VPH.

El tratamiento se basa en la combinación de QT con RT.

• El estándar más utilizado es el tratamiento secuencial de Cisplatino-Gemcitabina como
quimioterapia de inducción, seguida de quimioterapia-radioterapia concomitante.
En la enfermedad recurrente / metastásica tiene un papel la inmunoterapia.

115
Sarcomas
So un grupo heterogéneo de tumores de origen mesenquimal, que se localizan principalmente
en hueso y en partes blandas.
• Se han descrito 100 subtipos diferentes en la clasificación de la OMS.
• Son de etiología desconocida. Algunos pocos casos se relacionan con casos genéticos
hereditarios (Neurofibroma tipo I, Li-Fraumeni…).
• El pronóstico es muy variado en función del subtipo.
• Puede afectar a cualquier edad.
• Al ser poco frecuentes, puede haber un retraso en el diagnóstico. Además, están poco
investigados (porque no son muy comunes).
• En general, el tratamiento se basa en la cirugía siempre que sea resecable. Más allá de la
cirugía el tratamiento es muy variado en función del subtipo histológico.

Cuestiones a considerar en el manejo de sarcomas

• Reconocer signos de alarma antes del diagnóstico.
- Bulto que crece, muchas veces no duele. Puede afectar a tronco o a extremidades.
• Remitir a centro de referencia (personas que se dedican a tumores poco frecuentes).
• Diagnóstico por patólogo.
• Importancia de una cirugía bien hecha.
• Suele requerir QT y RT neoadyuvante y adyuvante.

Tipos de sarcomas
Sarcomas del desarrollo: son tumores muy agresivos, que se dan mayoritariamente en niños y
jóvenes. El tratamiento se basa en protocolos complejos de QT y RT con cirugía.

Sarcomas frecuentes: tumores agresivos con capacidad de metastatizar. Tienen un cariotipo

molecular complejo. Son sensibles a QT basada en antraciclinas y al tratamiento con RT.

Sarcomas localmente agresivos: son agresivos localmente pero no suponen compromiso vital.
Requieren tratamientos dirigidos sobre alteraciones moleculares específicas.

Sarcomas infrecuentes: tumores muy variados. La mayoría son portadores de translocaciones

cromosómicas específicas. Son poco sensibles a QT. Cada uno tiene tratamientos específicos.

GIST: sarcoma de tracto gastrointestinal. Son los sarcomas más frecuentes del tracto
gastrointestinal (sobre todo afectan a estómago y a intestino delgado). Tienen mutaciones en
KIT y en PDGFR. Prototipo de tratamiento dirigido sobre diana molecular (Imatinib).

116
Tema 17. Cáncer hereditario y consejo genético

Asesoramiento genético en el cáncer hereditario y familiar

Proceso de comunicación que se ocupa de los problemas asociados con la aparición o con el
riesgo de aparición de una enfermedad genética en una familia.
• Construye y evalúa el árbol genealógico.
• Obtiene la historia personal y familiar, proporcionando información sobre el riesgo genético.

Ejemplos de oncogenes y genes supresores de tumores en cáncer hereditario

Mecanismo de tumorogénesis propuesto por

Knudson
El modelo de tumorogénesis propuesto por
Knudson para genes supresores de tumores como el
retinoblastoma contempla una herencia autosómica
dominante. Esto quiere decir que basta con la
presencia de la mutación en uno de los alelos para
heredar un alto riesgo de padecer la enfermedad.
• El cáncer no se hereda como tal, se hereda la
mutación que aumenta el riesgo de padecer la
enfermedad.

Indicaciones para hacer pruebas genéticas

La ASCO recomienda que se hagan pruebas
genéticas cuando:
• El individuo tiene antecedentes personales o familiares que sugieren una condición genética
de susceptibilidad al cáncer.
• La prueba puede interpretarse adecuadamente.
• Los resultados ayudarán en el diagnóstico o influirán en el manejo médico-quirúrgico del
paciente o miembros de la familia con riesgo hereditario de cáncer.

117
Criterios generales de sospecha de predisposición hereditaria al cáncer
• Historia familiar de un mismo tumor: el mismo tumor o tumores relacionados que se repiten
en una misma rama de familia.
• Diagnóstico a temprana edad: el tumor se diagnostica a una edad inusual, mucho antes de
lo habitual para ese tumor.
• Múltiples tumores primarios diagnosticados en un mismo paciente.
• Afectación bilateral o multifocal: en los órganos dobles como la mama.
• Alta incidencia de cáncer en la familia: un gran número de familiares directos han sido
diagnosticados de cáncer.
• Varios tumores que se asocian a síndromes de cáncer hereditarios específicos (colon,
endometrio, SNC…).
• Evidencia de transmisión autosómica dominante: el mismo tumor se presenta generación
tras generación.

Pleitropismo
Múltiples efectos fenotípicos, en distintas áreas o tejidos del organismo, caudadas por la
alteración de un único gen.
• Síndrome de Gardner: poliposis crónica adenomatosa, tumores en tejidos blandos,
osteomas, anomalías dentales, hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina, riesgo
elevado de cáncer de colon, intestino delgado, estómago, tiroides y SNC.

NSG (Next Generation Squency)

• Aborda la heterogeneidad genética y clínica.
• Menor coste de la prueba por gen.
• Tiempo de respuesta reducido para la entrega de resultados.
• Oprimizado el uso de los recursos.

Síndrome de cáncer de mama-ovario

El síndrome de mama y ovario hereditario es la base del 10% de los cánceres de mama.
• Molecularmente, el 50% de las pacientes con cáncer de mama tienen la variante fenotípica
en genes de síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario.
13% tienen mutaciones en el BRCA1 y BRCA2.
• El otro 50% tienen factores no identificados que pueden ser genéticos, ambientales o
ambos.
Cuando realizamos un estudio genético, solo se pueden detectar las variantes que están en al menos 10% de las células
analizadas. Las mutaciones en menor proporción no son detectadas – quedan dentro del ruido de fondo de la técnica.

A nivel poblacional, la frecuencia en la que nos encontramos mutaciones las clasificamos en

función del riesgo de desarrollar cáncer:
• Alto riesgo: mutación BRCA 1 y 2 tienen riesgo del 50%.
• Riesgo intermedio: genes NBBC: p53, ATM, CHD1… (no saber).
• Bajo riesgo: genes relativamente frecuentes en la población y que de forma aislada no
provocan cáncer.

118
Biomarcadores genéticos en el cáncer de ovario
En el caso del cáncer de ovario las causas son más conocidas:
2/3 de los casos son por mutaciones en BRCA1 y 2.
También está aumentando en el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal, cáncer de útero y cáncer
de ovario.

Estudio: cáncer de mama, ovario y mama contralateral

en portadores de mutación BRCA 1 y BRCA 2. Este
estudio en pacientes con cáncer de ovario demostró que:
• 63’5% tenían mutación en BRCA 1 o 2.
• 10% tenían mutaciones en genes Lynch (genes
sistema MMR – MSH1 y 2).
• 27% tenían mutaciones en otros genes.

Comparando riesgo de
cáncer de mama y de
ovario, en el ovario
aparece más tarde.
BCRA 1 tiene más
riesgo en cáncer de
ovario.

Guías clínicas SEOM en cáncer hereditario de mama y ovario

Detección precoz en pacientes de riesgo:
• RM anual a partir de los 25 años.
• Mamografía a partir de los 30 años.
Cirugía reductora de riesgo:
• Mastectomía profiláctica: en pacientes sanas o que hayan pasado por un cáncer previo. Es
una cirugía conservadora.

Recomendaciones de diagnóstico precoz y cirugía reductora en portadores de BRCA 1 y 2:

• Autoexploración mamaria mensual a partir de os 18 años.
• Exploración clínica cada 6 meses a partir de los 25 años.
• RMN mamaria a partir de los 25 años. Mamografía a partir de los 30 años.
• Mastectomía reductora de riesgo.
• Salpingooforectmía bilateral a partir de los 35 años para BRCA 1 y a partir de los 40 para
BRCA 2 una vez completados los deseos reproductivos. Hasta su realización, ecografía
transvaginal y Ca 125 cada 6 meses a partir de los 25 – 35 años.

No hay método de screening en cáncer de ovario en estadios tempranos. Se puede quitar y les produce menopausia
precoz – más osteoporosis, riesgo cardiovascular y pérdida de fertilidad. Se intenta evitar o alargar lo máximo posible.

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Síndrome de Lynch: síndrome de cáncer colorrectal hereditario no polipósico
Entre las causas de susceptibilidad a CCR
encontramos:
• La mayoría son esporádicos.
• 10 – 20% familiares.
• 5% CCR hereditario no polipósico.
• 1% poliposis familiar adenomatosa.

El cáncer colorrectal hereditario no

polipósico (CCHNP, síndrome de Lynch)
tiene una herencia autosómica dominante
de alta penetrancia.
• Se inicia en edad temprana (<45).
• Desarrollo de lesiones neoplásicas en varios tejidos: colon, recto, endometrio, ovario, pelvis
renal y uréter, cerebro, intestino delgado, vías biliares y piel.

Bases moleculares del síndrome de Lynch

Los genes implicados son los del sistema MMR (Missmatch Repair), encargados de reparar el
ADN. La mayoría de las mutaciones se encuentran en MSH1 y MLH1.

Los microsatélites son secuencias cortas de ADN repetidas varias veces. Intervienen en el sistema
de reparación de errores de ADN (corrige los fallos de emparejamiento qye la ADN-polimerasa
no repara durante la replicación).
• Cuando el sistema MMR falla (como ocurre en el Lynch), aumenta mucho la inestabilidad de
estas secuencias repetitivas – inestabilidad microsatélites.
• Esta inestabilidad provoca mutaciones puntuales en los microsatélites y puede estudiarse
directamente en el tumor, ya que las alteraciones aparecen solo en las células tumorales, no
en las células normales.

Se utilizan técnicas de IHQ para

detectar las alteraciones en los
genes del sistema MMR.

Izq arriba: pérdida de expresión MHL1.

Dcha abajo: pérdida de expresión MSH2.

Como la pérdida de MSH2 casi

siemore se asocia a una mutación
germinal, podemos asegurar que
este caso es un síndrome de Lynch.
En caso de MLH1 puede deberse a
una metilación y que sea un caso
esporádico.

120
La inestabilidad microsatélites se da en 15% de todos los CCR esporádicos (ausencia de
expresión MLH1), y en el 85% de los CCHNP.

Mutaciones en la línea germinal: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3.

En el síndrome de Lynch, se utilizan exclusivamente criterios moleculares para el diagnóstico, se

han dejado de lado los criterios clínicos (a diferencia de en mama y ovario).

Algoritmo para el
cribado de síndrome de
Lynch y CCR familiar
tipo X:

Síndrome de Lynch y riesgo de cáncer

Aparte del CCR y el de endometrio, hay un
incremento de incidencia de otros tumores
como los de ovario o los gástricos.
El útero es la localización extracolónica más
frecuente. Otras localizaciones incluyen
estómago, ovario, riñones, vías urinarias, vías
biliares e intestino delgado.

Cáncer colorrectal
Los que aparecen en el síndrome de Lynch se caracterizan por:
• Edad temprana de inicio (45 años).
• Colon derecho (70%).
• Tumores sincrónicos y metacrónicos (es frecuente la aparición de varios tumores en el
paciente).
• Puede haber pólipos en un número escaso (suelen ser adenomas vellosos con alto grado de
displasia) – se le conoce como no polipósico para diferenciarlo de los síndromes asociados a poliposis, pero no
significa que no pueda aparecer ningún pólipo.

Screening y manejo quirúrgico para la prevención de CCR en síndrome de Lynch

La colonoscopia reduce significativamente la incidencia de CCR, la mortalidad asociada y la
mortalidad global.
• Se recomienda hacer colonoscopia comenzando a los 20 – 25 años o 2 – 5 años antes de la
edad más joven en que se haya diagnosticado de CCR en la familia.

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La colectomía subtotal en lugar de la resección segmentaria podría ser el tratamiento de
preferencia en pacientes con síndrome de Lynch que presentan un tumor primario.

Screening y reducción de riesgo de cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio a menudo se puede detectar de forma temprana en función de los
síntomas.
• Se debe informar a las mujeres de la importancia de informar y evaluar rápidamente
cualquier sangrado uterino anormal o sangrado posmenopáusico.
La biopsia endometrial es muy sensible y muy específica como procedimiento diagnóstico.
• Se puede considerar el cribado mediante biopsia endometrial cada 1 – 2 años a partir de
los 30 – 35 años.
No se ha demostrado que la ecografía transvaginal sea lo suficiente sensible o específica
como para respaldar una recomendación positiva, pero puede ser considerada.
• La histerectomía reduce la incidencia de cáncer de endometrio. Es una opción que se puede
considerar. El momento de la histerectomía se puede individualizar en función de si la
maternidad es completa, las comorbilidades, los antecedentes familiares y el gen LS, ya que
los riesgos de cáncer de endometrio varían según la variante patogénica.

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