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Metabolismo de los nucleótidos de purina y pirimidina

jueves, 23 de julio de 2026 07:59

La importancia biomédica mejor lo coloco al último LOS DESOXIRRIBONUCLEÓSIDOS DE URACILO Y CITOSINA SON SALVADOS
Purinas y pirimidinas en la dieta Regulación de la biosíntesis de purinas Vías de salvamento de pirimidinas
No son nutrientes esenciales Generalidades Durante la degradación de los ácidos nucleicos se liberan bases y nucleósidos. En las purinas, la
El organismo puede sintetizarlas completamente. adenina, guanina e hipoxantina pueden reutilizarse mediante vías de salvamento. En las pirimidinas,
La síntesis de novo de purinas consume una gran cantidad de energía y sustratos:
Por ello: aunque las bases libres se reutilizan poco, sí se recuperan sus nucleósidos.
• ATP.
○ Los nucleótidos dietarios no son indispensables. • Glicina. Nucleósidos de pirimidina que se reutilizan
Destino de los nucleótidos ingeridos • Glutamina. • Uridina → UMP
Después de la digestión: • Aspartato. • Citidina → CMP
a. Se degradan en el intestino. • Derivados del tetrahidrofolato (THF). • Timidina → TMP
b. Forman mononucleótidos. Por ello, el hígado regula estrictamente esta vía para evitar un gasto energético • Desoxicitidina → dCMP
c. Se convierten en bases nitrogenadas. innecesario. Estas conversiones permiten ahorrar energía, ya que evitan sintetizar nuevamente el nucleótido
Purinas desde el inicio.
Finalmente se transforman en: Ácido úrico , que se elimina por la orina. Regulación por el PRPP Formación de nucleótidos trifosfato
Aplicación biomédica El principal determinante de la velocidad de la síntesis de purinas es la concentración de Las quinasas (fosforiltransferasas) agregan grupos fosfato utilizando ATP.
La timidina marcada con tritio (³H-timidina) se incorpora al DNA recién sintetizado. PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato) . Reacciones:
Se utiliza para medir: La velocidad de síntesis del DNA y la proliferación celular. Su concentración depende de: • NDP + ATP → NTP + ADP
• Su velocidad de síntesis. • dNDP + ATP → dNTP + ADP
Biosíntesis de nucleótidos de purina • Su utilización. De esta manera se forman los nucleótidos trifosfato necesarios para:
Generalidades • Su degradación. • Síntesis de RNA (NTP)
La mayoría de los organismos sintetizan purinas y pirimidinas. • Su regulación. • Síntesis de DNA (dNTP)
La producción aumenta cuando existe:
○ Crecimiento. Regulación de la PRPP sintetasa BIOSÍNTESIS DE PIRIMIDINAS (Figura 33-9)
○ Regeneración tisular. La PRPP sintetasa sintetiza PRPP a partir de ribosa-5-fosfato. La vía ocurre en el siguiente orden:
○ División celular. Inhibición por retroalimentación 1. Carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II)
Todo esto se regula para mantener la homeostasis de los nucleótidos. Es inhibida por: 2. Aspartato transcarbamoilasa
Vías de biosíntesis de purinas • AMP 3. Dihidroorotasa
Existen tres mecanismos , en orden de importancia: • ADP 4. Dihidroorotato deshidrogenasa
1. Síntesis de novo (principal) • GMP 5. Orotato fosforribosiltransferasa
○ Forma purinas desde intermediarios anfibólicos. • GDP 6. Orotidilato descarboxilasa
Es la vía más importante. Significado 7. UMP
2. Fosforribosilación (vía de rescate) Cuando existen suficientes nucleótidos de purina, la célula disminuye automáticamente la 8. UDP
○ Reutiliza bases púricas libres. producción de PRPP y, por tanto, la síntesis de nuevas purinas. 9. UTP
○ Ahorra energía. 10. CTP sintetasa → CTP
3. Fosforilación de nucleósidos 11. Ribonucleótido reductasa → dUDP
○ Convierte nucleósidos en nucleótidos mediante fosforilación. 12. Timidilato sintasa → dTMP
Es la vía menos importante.
Formación del IMP (Inosina Monofosfato) EL METOTREXATO BLOQUEA LA REDUCCIÓN DEL DIHIDROFOLATO
El IMP es el primer nucleótido de purina completo que se forma durante la síntesis de La timidilato sintasa cataliza la formación de TMP utilizando como donador de un carbono al N⁵,N¹⁰-
novo. metilentetrahidrofolato .
Es el precursor común de: Durante esta reacción:
○ AMP (adenosina monofosfato) • El grupo metileno se transforma en grupo metilo.
○ GMP (guanosina monofosfato) • El tetrahidrofolato se oxida a dihidrofolato.
Para seguir sintetizando timidina, el dihidrofolato debe volver a convertirse en tetrahidrofolato
Paso inicial: Formación del PRPP mediante la enzima:
La síntesis comienza con la conversión de: • Dihidrofolato reductasa (DHFR)
Ribosa-5-fosfato --> PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato) Acción del metotrexato
Enzima El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa.
PRPP sintetasa Como consecuencia:
Reacción • ↓ Tetrahidrofolato.
○ Utiliza ATP. • ↓ Síntesis de TMP.
○ Transfiere dos grupos fosforilo al carbono 1 de la ribosa-5-fosfato. • ↓ Síntesis de DNA.
El PRPP es la molécula activada que inicia la síntesis de purinas. • Se afectan especialmente las células que se dividen rápidamente, motivo por el cual se utiliza
como fármaco anticancerígeno.
Formación del IMP
A partir del PRPP, ocurren aproximadamente 10 reacciones consecutivas hasta formar ALGUNOS ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA
el IMP. Algunos medicamentos actúan como sustratos alternativos de la:
El IMP constituye el punto de ramificación para sintetizar las dos purinas principales. • Orotato fosforribosiltransferasa.
Entre ellos destacan:
• Alopurinol.
• 5-Fluorouracilo.
Ambos son fosforribosilados por la enzima e ingresan a la vía metabólica como análogos de
nucleótidos.
Regulación del IMP
El IMP es el precursor común de: REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE PIRIMIDINAS
• AMP. Proteína CAD
• GMP. La principal regulación ocurre sobre la proteína CAD, una enzima trifuncional que cataliza las tres
Cada uno regula su propia formación mediante retroalimentación negativa. primeras reacciones de la vía.
Su regulación ocurre a dos niveles:
Formación de AMP 1. Regulación de la expresión génica
Enzima: • Transcripción.
Adenilosuccinato sintetasa • Traducción.
Inhibidor--> AMP 2. Regulación de la actividad enzimática
La carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II):
Formación de GMP Se activa por:
Enzima: • PRPP.
IMP deshidrogenasa Se inhibe por retroalimentación:
Inhibidor --> GMP • UTP.
La inhibición por UTP desaparece cuando la serina 1406 de la proteína CAD es fosforilada.
Regulación cruzada
Existe una regulación que mantiene el equilibrio entre AMP y GMP. COORDINACIÓN ENTRE LA SÍNTESIS DE PURINAS Y PIRIMIDINAS
Conversión del IMP Para formar AMP La síntesis de purinas y pirimidinas ocurre de forma coordinada para producir cantidades
Formación de AMP Se necesita: GTP equivalentes de nucleótidos.
IMP → AMP Regulación cruzada
Posteriormente: Para formar GMP La PRPP sintetasa produce un precursor común para ambas vías.
AMP → ADP → ATP Se necesita: ATP Esta enzima es inhibida por retroalimentación tanto por:
Importancia • Nucleótidos de purina.
Formación de GMP Si disminuye ATP, también disminuye la síntesis de GMP. • Nucleótidos de pirimidina.
IMP → GMP Si disminuye GTP, también disminuye la síntesis de AMP. También existe regulación durante la conversión de:
Posteriormente: Este mecanismo mantiene un equilibrio entre ambos nucleótidos. • NDP → NTP.
GMP → GDP → GTP Esto mantiene el equilibrio entre ambos tipos de nucleótidos.

Obtención de ATP y GTP

○ GDP → GTP: mediante transferencia de un fosfato desde ATP.
○ ADP → ATP: principalmente mediante fosforilación oxidativa .

CATABOLISMO DE LAS PURINAS

Otras regulaciones En el ser humano:
HGPRT Adenosina → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico.
La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) es inhibida por: La primera reacción es catalizada por:
○ AMP. • Adenosina desaminasa.
○ GMP. La conversión final a ácido úrico ocurre mediante:
• Xantina oxidasa.
Enzimas multifuncionales PRPP glutamil amidotransferasa Importancia
Procariotas También recibe inhibición por: GMP En la mayoría de mamíferos existe la enzima:
Cada reacción es catalizada por una enzima diferente . • Uricasa.
Eucariotas Formación de desoxirribonucleótidos (dNDP) Esta convierte el ácido úrico en alantoína (muy soluble).
Varias reacciones son catalizadas por enzimas multifuncionales . Función Los seres humanos carecen de uricasa, por lo que el producto final del catabolismo de las purinas es
Ventaja Los desoxirribonucleótidos (dNDP) son indispensables para: el ácido úrico.
Los sitios catalíticos están próximos, permitiendo la canalización de ○ Síntesis de DNA.
intermediarios , lo que: ○ Reparación del DNA.
§ aumenta la eficiencia,
§ disminuye pérdidas,
§ acelera la síntesis.

Inhibidores de la biosíntesis de purinas

Durante la síntesis del IMP se requieren derivados del tetrahidrofolato (THF) para
aportar carbonos.
Por ello:
Una deficiencia de ácido fólico disminuye la síntesis de purinas.

Antifolatos
Bloquean la formación de THF.
Consecuencia --> Disminuye la síntesis de purinas.
Se utilizan como: Fármacos antineoplásicos (quimioterapia).

Fármacos importantes
Fármaco Acción
Azaserina Inhibe una reacción de la síntesis de novo de
purinas.
Diazanorleucina Inhibe otra etapa de la síntesis de novo.
6-Mercaptopurina Inhibe la formación de AMP y GMP a partir del IMP.
Ácido micofenólico Inhibe la síntesis de GMP.

Vía de salvamento (Salvage pathway)

Es una vía que recicla bases y nucleósidos de purina , evitando sintetizarlos nuevamente.
Ventaja
✔ Consume mucha menos energía que la síntesis de novo.

Primer mecanismo
Consiste en unir una base púrica libre al PRPP.
Enzima principal
Reacción general
Ribonucleótido reductasa
Purina + PRPP → Mononucleótido de purina + PPi
Convierte:
NDP --> dNDP

Cofactores necesarios
La reducción requiere:
○ Tiorredoxina reducida.
○ Tiorredoxina reductasa.
○ NADPH.

Regulación
La ribonucleótido reductasa solo funciona cuando la célula necesita sintetizar o reparar TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE PURINAS
DNA.
1. Gota
Además, está regulada para producir cantidades equilibradas de cada Se produce por alteraciones de la PRPP sintetasa.
desoxirribonucleótido.
Los defectos incluyen:
• Mayor Vmáx.
Biosíntesis de nucleótidos de pirimidina • Mayor afinidad por ribosa-5-fosfato.
Diferencia principal con las purinas • Resistencia a la inhibición por retroalimentación.
Purinas Consecuencias
Primero se forma el anillo sobre el PRPP . • Superproducción de purinas.
• Exceso de ácido úrico.
Pirimidinas • Formación de cristales de urato monosódico.
Primero se sintetiza completamente el anillo de pirimidina. • Artritis gotosa.
Enzimas principales
Después se une al PRPP. La mayoría de casos se relacionan con alteraciones en la excreción renal del ácido úrico.
○ APRT (adenina fosforribosiltransferasa)
Esta es la diferencia más importante entre ambas vías.
§ Adenina → AMP.
○ HGPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa) 2. Síndrome de Lesch-Nyhan
Primera reacción Se debe a un defecto de la:
§ Hipoxantina → IMP.
La síntesis comienza con la formación de carbamoil fosfato. • Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT).
§ Guanina → GMP.
Enzima Consecuencias
HGPRT es una enzima clásica de examen , ya que su déficit produce el síndrome
de Lesch-Nyhan . Carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II) • Aumento de PRPP.
Características: • Superproducción de purinas.
• Citosólica. • Hiperuricemia.
Segundo mecanismo
• Participa únicamente en la síntesis de pirimidinas. • Litiasis por ácido úrico.
Consiste en fosforilar directamente un nucleósido utilizando ATP.
Reacción general • Conducta de automutilación.
Diferencia entre CPS I y CPS II Las mutaciones incluyen:
Nucleósido + ATP --> Nucleótido + ADP
CPS I CPS II • Deleciones.
Enzimas Mitocondrial Citosólica • Sustituciones de bases.
Adenosina quinasa • Desplazamientos del marco de lectura.
Ciclo de la urea Biosíntesis de
Convierte: pirimidinas • Empalme anormal del mRNA.
○ Adenosina --> AMP.
○ Desoxiadenosina --> dAMP. Aunque ambas producen carbamoil fosfato, participan en procesos diferentes gracias 3. Enfermedad de Von Gierke
a su localización celular.
La deficiencia de glucosa-6-fosfatasa provoca:
 Desoxicitidina quinasa • Aumento de ribosa-5-fosfato.
Convierte: Enzimas multifuncionales • Mayor producción de PRPP.
○ Desoxicitidina → dCMP. La biosíntesis de pirimidinas también utiliza enzimas multifuncionales. • Superproducción de purinas.
○ Desoxiguanosina → dGMP. • Hiperuricemia.
Complejo CAD Además, la acidosis láctica disminuye la eliminación renal de urato.
Importancia fisiológica de la vía de salvamento Es un único polipéptido con tres actividades enzimáticas.
El hígado es el principal órgano donde ocurre la síntesis de novo de purinas. El nombre CAD proviene de: 4. Hipouricemia
Después distribuye: • C --> Carbamoil fosfato sintetasa II. Se produce por deficiencia de:
• Purinas. • A --> Aspartato transcarbamoilasa. • Xantina oxidasa.
• Nucleósidos. • D --> Dihidroorotasa. Puede deberse a:
a otros tejidos. Estas enzimas catalizan las tres primeras reacciones de la síntesis de pirimidinas. • Defecto genético.
• Daño hepático severo.
Tejidos que dependen de la vía de salvamento Segunda enzima multifuncional Consecuencias
Cerebro Cataliza las reacciones 5 y 6 de la vía. • Hipouricemia.
Posee poca actividad de: • Xantinuria.
PRPP glutamil amidotransferasa Ventaja • Litiasis por xantina.
Por ello depende parcialmente de purinas provenientes del hígado. La cercanía entre los sitios activos permite la canalización de intermediarios , haciendo la
síntesis más rápida y eficiente.
5. Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
Eritrocitos y neutrófilos Produce una inmunodeficiencia grave.
No pueden sintetizar: Características:
5-fosforribosilamina • Disminución de linfocitos T.
Por ello también dependen de la reutilización de purinas. • Disminución de linfocitos B.
• Infecciones graves.
Sin tratamiento (reemplazo enzimático o trasplante de médula ósea) puede ser mortal.

6. Deficiencia de nucleósido purina fosforilasa

Produce principalmente:
• Déficit de linfocitos T.
La función de los linfocitos B suele mantenerse.
La acumulación de:
• dATP.
• dGTP.
Inhibe la ribonucleótido reductasa y reduce la síntesis de DNA.

CATABOLISMO DE PIRIMIDINAS
A diferencia de las purinas, las pirimidinas se degradan a productos muy solubles:
• CO₂.
• NH₃.
• β-alanina.
• β-aminoisobutirato.
β-aminoisobutirato
Su excreción aumenta en:
• Leucemia.
• Exposición intensa a radiación.
También puede encontrarse de forma habitual en algunas personas de ascendencia china o
japonesa.

TRASTORNOS DEL CATABOLISMO DE PIRIMIDINAS

Resumen para examen Aciduria β-hidroxibutírica
Regulación de purinas Se debe a deficiencia parcial o total de:
• La síntesis de purinas consume: • Dihidropirimidina deshidrogenasa.
○ ATP. Consecuencias:
○ Glicina. • Alteración en la formación de β-alanina.
○ Glutamina. • Alteración en la formación de β-aminoisobutirato.
○ Aspartato. • Complicaciones neurológicas cuando el defecto es genético.
○ Tetrahidrofolato. Si el paciente recibe 5-fluorouracilo y tiene poca actividad de esta enzima, puede desarrollar
• El principal regulador es la concentración de PRPP. toxicidad grave.
• PRPP sintetasa es inhibida por:
○ AMP. Aciduria orótica
○ ADP. Tipo I
○ GMP. Deficiencia de:
○ GDP. • Orotato fosforribosiltransferasa.
• Orotidilato descarboxilasa.
Regulación del IMP Se asocia con:
• AMP inhibe la adenilosuccinato sintetasa . • Anemia megaloblástica.
• GMP inhibe la IMP deshidrogenasa. Tipo II
• Existe regulación cruzada: Deficiencia únicamente de:
○ AMP necesita GTP para sintetizarse. • Orotidilato descarboxilasa.
○ GMP necesita ATP para sintetizarse.
PSEUDOURIDINA
Desoxirribonucleótidos La pseudouridina procede de la degradación del RNA.
• Ribonucleótido reductasa convierte: Los seres humanos carecen de enzimas capaces de degradarla, por lo que:
○ NDP → dNDP. • Se elimina intacta por la orina.
• Requiere:
○ Tiorredoxina. SUPERPRODUCCIÓN DE CATABOLITOS DE PIRIMIDINA
○ Tiorredoxina reductasa. Generalmente produce pocos síntomas porque sus productos finales son muy solubles.
○ NADPH. Sin embargo:
• Solo actúa cuando la célula sintetiza o repara DNA. • En la hiperproducción de PRPP aumenta también la síntesis de pirimidinas.
• Aumenta la excreción de β-alanina.
• Las alteraciones del metabolismo del folato y de la vitamina B₁₂ disminuyen la síntesis de TMP.

ACIDURIA ORÓTICA SECUNDARIA

Puede aparecer por deficiencia de:
• Ornitina transcarbamoilasa.
Mecanismo
• Se acumula carbamoil fosfato.
• Este pasa al citosol.
• Estimula la síntesis de pirimidinas.
• Aumenta la excreción de ácido orótico, uracilo y uridina.
La excreción aumenta con dietas ricas en nitrógeno.

FÁRMACOS QUE PRODUCEN ACIDURIA ORÓTICA

Alopurinol
• Compite con el ácido orótico por la orotato fosforribosiltransferasa.
• Inhibe indirectamente la orotidilato descarboxilasa.
• Produce aciduria orótica y orotidinuria.
6-Azauridina
• Se convierte en 6-azauridilato.
• Inhibe competitivamente la orotidilato descarboxilasa.
• Aumenta la excreción de ácido orótico y orotidina.